Cytochrome p450 (CYP 450) - έτσι λέγεται μεγάλη οικογένειακαθολικά ένζυμα του ανθρώπινου σώματος υπεύθυνα για το μεταβολισμό των περισσότερων φαρμάκων και άλλων ξένων ουσιών οργανικές ενώσεις(ξενοβιοτικά).

Μεταβολισμός πολλών τάξεων φάρμακα(αντιισταμινικά, αναστολείς ρετροϊικής πρωτεάσης, βενζοδιαζεπίνες, αναστολείς διαύλων ασβεστίου κ.λπ.) εμφανίζεται με τη συμμετοχή κυτοχρωμάτων.

Επιπλέον, τα κυτοχρώματα παρέχουν διάφορα φυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της βιοσύνθεσης στεροειδών και χοληστερόλης, του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων και του μεταβολισμού του ασβεστίου (υδροξυλίωση της βιταμίνης D3, που είναι το πρώτο βήμα στο σχηματισμό της καλσιτριόλης).

Ιστορικό κυτοχρώματος p450

Το κυτόχρωμα P450 ανακαλύφθηκε στα τέλη της δεκαετίας του '50 του εικοστού αιώνα από τους M. Klingenberg και D. Garfinkel. Ο όρος «κυτόχρωμα» (cito – κύτταρο· c hromos – χρώμα) εμφανίστηκε το 1962 ως προσωρινή ονομασία μιας έγχρωμης ουσίας που βρίσκεται στα κύτταρα.

Όπως αποδείχθηκε, διάφοροι τύποι κυτοχρώματος P450 είναι ευρέως κατανεμημένοι στα κύτταρα μικροοργανισμών, φυτών και θηλαστικών. Αυτά τα ένζυμα απουσιάζουν μόνο στα αναερόβια βακτήρια.

Οι επιστήμονες προτείνουν ότι όλα τα γονίδια κωδικοποιούν διαφορετικών τύπωνΤο CYP450, προέρχεται από ένα μόνο πρόδρομο γονίδιο που υπήρχε πριν από δύο δισεκατομμύρια χρόνια. Η λειτουργία αυτού του «πρωτότυπου» γονιδίου ήταν να χρησιμοποιεί ενέργεια. Μέχρι σήμερα, περισσότερα από 1000 έχουν ανακαλυφθεί στη φύση. διάφορα είδηκυτόχρωμα CYP 450.

Ποικιλομορφία κυτοχρωμάτων

Μέχρι σήμερα, έχουν ανακαλυφθεί περίπου 55 διαφορετικοί τύποι κυτοχρωμάτων στα θηλαστικά και περισσότεροι από 100 στα φυτά.

Χάρη στην επιτυχία γενετική μηχανική, ήταν δυνατό να διαπιστωθεί ότι τα ένζυμα της οικογένειας του κυτοχρώματος λειτουργούν διάφορες λειτουργίες, που οδηγεί στη διαίρεση τους σε τρεις κύριες κατηγορίες:

• εμπλέκονται στο μεταβολισμό φάρμακακαι ξενοβιοτικά?
• εμπλέκονται στη σύνθεση στεροειδών.
• συμμετέχοντας σε άλλες σημαντικές ενδογενείς διεργασίες που συμβαίνουν στο σώμα.

Ταξινόμηση κυτοχρωμάτων

Όλα τα κυτοχρώματα και τα γονίδια που κωδικοποιούν τη σύνθεσή τους ονομάζονται σύμφωνα με τις ακόλουθες συστάσεις:

• το όνομα του κυτοχρώματος πρέπει να περιλαμβάνει τη ρίζα CYP.
• περιέχει επίσης το όνομα του γονιδίου που κωδικοποιεί τη σύνθεση του αντίστοιχου κυτοχρώματος CYP , αλλά γραμμένο με πλάγιους χαρακτήρες.
• Τα κυτοχρώματα χωρίζονται σε οικογένειες (που υποδεικνύονται με αριθμούς), υποοικογένειες (που υποδεικνύονται με γράμματα) και ισομορφές (που υποδεικνύονται με αριθμούς που αντικατοπτρίζουν τον αριθμό του κωδικοποιητικού γονιδίου).

Για παράδειγμα, το CYP 2 D 6 ανήκει στη 2η οικογένεια, την υποοικογένεια D, που κωδικοποιείται από το γονίδιο 6. Το όνομα του ίδιου του γονιδίου μοιάζει με CYP 2 ρε 6.

Βασικά κυτοχρώματα

Παρά την ποικιλομορφία των κυτοχρωμάτων στο ανθρώπινο σώμα, μεταβολισμό των φαρμάκωνεμφανίζεται με τη συμμετοχή ενός κυρίως περιορισμένου ποσού 450 CYP. Οι πιο συνηθισμένοι εκπρόσωποι αυτής της ομάδας είναι: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Αυτά τα ένζυμα καταλύουν ένα ευρύ φάσμα μεταβολικών αντιδράσεων:

• ένα κυτόχρωμα μπορεί να μεταβολίσει πολλά φάρμακα με διαφορετικά χημική δομή;
• Το ίδιο φάρμακο μπορεί να εκτεθεί σε διαφορετικά CYP 450 σε διαφορετικά όργανα και συστήματα του ανθρώπινου σώματος.

Δυαδικότητα της φύσης των κυτοχρωμάτων P450

Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα λιποδιαλυτά φάρμακα και άλλες χημικές ουσίες μετατρέπονται σε υδατοδιαλυτούς μεταβολίτες, οι οποίοι αποβάλλονται πιο εύκολα από τον οργανισμό. Η εισαγωγή ομάδων υδροξυλίου (χάρη στο κυτόχρωμα P450) αυξάνει την πολικότητα των μορίων και τη διαλυτότητά τους, γεγονός που συμβάλλει επίσης στην απομάκρυνσή τους από το σώμα. Σχεδόν όλα τα ξενοβιοτικά που εισέρχονται στο ήπαρ οξειδώνονται από κάποια ισομορφή του κυτοχρώματος p450.

Ωστόσο, τα ίδια ένζυμα που καταλύουν τις διαδικασίες «καθαρισμού» μπορούν να ενεργοποιήσουν αδρανή χημικά μόρια σε μια εξαιρετικά αντιδραστική κατάσταση. Τέτοια ενδιάμεσα μόρια μπορούν να αλληλεπιδράσουν με πρωτεΐνες και DNA.

Έτσι, η επίδραση του κυτοχρώματος p450s μπορεί να συμβεί μέσω μιας από τις δύο ανταγωνιστικές οδούς: μεταβολική αποτοξίνωση ή ενεργοποίηση.

Μεταβλητότητα της δράσης των κυτοχρωμάτων

Κάθε άτομο έχει τον δικό του μεταβολισμό φαρμακευτικές ουσίεςδιαφορετικά από αυτά των άλλων ανθρώπων. Τα ατομικά χαρακτηριστικά εξαρτώνται από γενετικοί παράγοντες, ηλικία, φύλο, κατάσταση υγείας, διατροφική κατάσταση, ταυτόχρονη φαρμακοθεραπεία κ.λπ.

Η γενετική διακύμανση στον μεταβολισμό των φαρμάκων ανακαλύφθηκε τυχαία: οι τυπικές δόσεις φαρμάκων προκάλεσαν απροσδόκητα ασυνήθιστες αντιδράσεις σε διαφορετικά άτομα.

Η ενζυμική δραστηριότητα είναι δύο (μερικές φορές τριών) κύριων τύπων: έντονη και ασθενής (μέτρια), αντίστοιχα, ο μεταβολισμός των φαρμακευτικών ουσιών μπορεί να συμβεί γρήγορα και αργά.

Κυτοχρώματα και μεταβολισμός φαρμάκων

Κυτόχρωμα CYP 1A2 εμπλέκεται στο μεταβολισμό πολλών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της αμινοφυλλίνης και της καφεΐνης. Η δραστηριότητα αυτού του ενζύμου αυξάνεται υπό την επίδραση του χημικάπου εισέρχονται στο ανθρώπινο σώμα κατά το κάπνισμα.

Κυτόχρωμα CYP 2A6 παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της κουμαρίνης (έμμεσο αντιπηκτικό) και της νικοτίνης.

Κυτόχρωμα CYP 2S9 εμπλέκονται στο μεταβολισμό της φαινυτοΐνης, της τολβουταμίδης, της βαρφαρίνης. Εάν τουλάχιστον ένα αμινοξύ αλλάξει στη δομή του γονιδίου που κωδικοποιεί τη σύνθεση ενός δεδομένου κυτοχρώματος, τότε ενζυματική δραστηριότητα. Η ανεπάρκεια ενζύμου αυτού του κυτοχρώματος προκαλεί συγγενή προδιάθεση για δηλητηρίαση από φαινυτοΐνη και επιπλοκές που προκύπτουν από τη θεραπεία με βαρφαρίνη.

Κυτόχρωμα CYP 2S19 συμμετέχει στο μεταβολισμό της ομεπραζόλης, της διαζεπάμης, της ιμιπραμίνης. Ωστόσο, η κλινική σημασία αυτού του ενζυμικού πολυμορφισμού παραμένει αμφιλεγόμενη. Οι αποτελεσματικές δόσεις πολλών φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP 2C9 δεν είναι τόσο τοξικές που οι πιθανές αποκλίσεις στη δραστηριότητα του κυτοχρώματος CYP 2C9 δεν παίζουν σημαντικό ρόλο.

Κυτόχρωμα CYP 2 ρε 6 είναι ένα παράδειγμα γονοτυπικών διαφορών μεταξύ διαφορετικών εθνοτικών ομάδων. Στη δεκαετία του '70 του περασμένου αιώνα, μελετήθηκε η φαρμακοκινητική του αντιυπερτασικού φαρμάκου debrisoquine και του αντιαρρυθμικού φαρμάκου σπαρτεΐνη. Λήφθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα: με μια γενική τάση προς τον εξαιρετικά γρήγορο μεταβολισμό της ντεμπρισοκίνης, στους Καυκάσιους, παρατηρήθηκε αργός μεταβολισμός στο 5–10% των περιπτώσεων, στους Ιάπωνες το ποσοστό αυτό ήταν μικρότερο από 1%.

Τα φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP2D6 (β-αναστολείς, αντιαρρυθμικά, ψυχαναληπτικά, αντικαταθλιπτικά και ναρκωτικά αναλγητικά) έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, π.χ. Υπάρχει μικρή διαφορά μεταξύ της δόσης που απαιτείται για την επίτευξη ενός θεραπευτικού αποτελέσματος και της τοξικής δόσης. Σε μια τέτοια κατάσταση, μεμονωμένες αποκλίσεις στο μεταβολισμό των φαρμάκων μπορούν να διαδραματίσουν δραματικό ρόλο: αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου σε τοξικό επίπεδο ή μείωση σε σημείο απώλειας αποτελεσματικότητας.

Το ιστορικό της χρήσης της περεξιλίνης (Αυστραλία) κατέδειξε ξεκάθαρα την τεράστια σημασία του πολυμορφισμού του CYP2D6. Μετά την πρώτη εμπειρία συνταγών, το φάρμακο αφαιρέθηκε από το οπλοστάσιο φαρμάκων για τη θεραπεία της στηθάγχης λόγω υψηλής ηπατο- και νεφροτοξικότητας. Αλλά επί του παρόντος, η περεξιλίνη χρησιμοποιείται ξανά και αναγνωρίζεται ως ένας εξαιρετικά αποτελεσματικός παράγοντας, καθώς είναι τοξική μόνο για ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6. Η ασφάλεια της συνταγογράφησης της υπερεξιλίνης διασφαλίζεται με προκαταρκτικό προσδιορισμό του ατομικού επιπέδου αυτού του κυτοχρώματος.

Κυτόχρωμα CYP 3A4 υποτίθεται ότι μεταβολίζει περίπου το 60% όλων των φαρμάκων. Αυτό είναι το κύριο κυτόχρωμα του ήπατος και των εντέρων (από συνολικός αριθμόςκυτοχρώματα αποτελεί το 60%). Η δραστηριότητά του μπορεί να αυξηθεί υπό την επίδραση της ριφαμπικίνης, της φαινοβαρβιτάλης, των μακρολιδίων και των στεροειδών.

Αναστολή του μεταβολισμού των φαρμάκων

Η αναστολή του μεταβολισμού των φαρμάκων είναι η μεγαλύτερη κοινή αιτίακλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκου, η οποία οδηγεί σε ανεπιθύμητη αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα. Αυτό συμβαίνει συχνότερα όταν δύο διαφορετικά φάρμακα ανταγωνίζονται για να συνδεθούν με το ίδιο ένζυμο. Ένα φάρμακο που «χάνει» σε αυτόν τον ανταγωνιστικό «αγώνα» χάνει την ικανότητα να μεταβολίζεται επαρκώς και συσσωρεύεται υπερβολικά στον οργανισμό. Είναι ευχάριστο ότι δεν υπάρχουν πολλά φάρμακα που να έχουν τα χαρακτηριστικά ενός έντονου αναστολέα. Τυπικοί αναστολείς είναι η σιμετιδίνη, η ερυθρομυκίνη, η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη. Μεταξύ των νεότερων φαρμάκων, οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και οι αναστολείς πρωτεάσης έχουν πιθανές ανασταλτικές ιδιότητες.

Ο ρυθμός αναστολής εξαρτάται από τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των «συγκρουσιακών» φαρμάκων. Εάν και ο αναστολέας και το φάρμακο υπόστρωμα έχουν σύντομο χρονικό διάστημαχρόνος ημιζωής (για παράδειγμα, σιμετιδίνη και ο αναστολέας του μεταβολισμού της θεοφυλλίνη), η αλληλεπίδραση θα είναι μέγιστη τις ημέρες 2-4. Θα χρειαστεί ο ίδιος χρόνος για να σταματήσει το φαινόμενο της αλληλεπίδρασης.

Στην περίπτωση της ταυτόχρονης χρήσης βαρφαρίνης και αμιωδαρόνης, θα χρειαστεί 1 μήνας ή περισσότερο για να σταματήσει η ανασταλτική δράση, η οποία σχετίζεται με τη μακρά ημιζωή της τελευταίας.

Παρά το γεγονός ότι η αναστολή του μεταβολισμού με τη μεσολάβηση του κυτοχρώματος είναι ένα μεγάλο πρόβλημα, στην κλινική πρακτική μερικές φορές δημιουργούνται συνθήκες που επιτρέπουν στοχευμένη χρήση αυτού του φαινομένου. Το αντιικό φάρμακο saquinavir έχει πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, η οποία σχετίζεται με τον εκτεταμένο μεταβολισμό του από το κυτόχρωμα CYP 3A4. Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου όταν λαμβάνεται από το στόμα είναι μόνο 4%. Η συγχορήγηση του σχετικού φαρμάκου ritinavir, το οποίο αναστέλλει τη δραστηριότητα του κυτοχρώματος, έχει ως αποτέλεσμα 50 φορές αύξηση των συγκεντρώσεων της saquinavir στο πλάσμα, γεγονός που επιτρέπει την επίτευξη θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Επαγωγή μεταβολισμού φαρμάκων

Η επαγωγή του μεταβολισμού συμβαίνει όταν ένα φάρμακο διεγείρει τη σύνθεση ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό ενός άλλου φαρμάκου (ή μειώνει τη φυσική διάσπαση αυτών των ενζύμων).

Ο πιο γνωστός επαγωγέας κυτοχρώματος είναι η ριφαμπικίνη, η οποία αυξάνει τα επίπεδα του CYP 3A4 και του CYP 2C στο ήπαρ, με αποτέλεσμα τον εντατικό μεταβολισμό ενός αριθμού φαρμάκων (πίνακας).

Είναι αρκετά λογικό να υποθέσουμε ότι οι επαγωγείς κυτοχρώματος μειώνουν την αποτελεσματικότητα των υποστρωμάτων του φαρμάκου. Ωστόσο, υπάρχει και μια άλλη πλευρά σε αυτό το φαινόμενο. Ξαφνική διακοπή ενός επαγωγικού φαρμάκου (ή διακοπή της έκθεσης σε επαγωγέα από περιβάλλο) μπορεί απροσδόκητα να οδηγήσει σε μεγάλη αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα ενός φαρμάκου που στο παρελθόν μεταβολιζόταν εκτενώς. Ένα παράδειγμα είναι μια κατάσταση όπου οι καπνιστές, συνηθισμένοι να πίνουν συνεχώς καφέ, αποφασίζουν ξαφνικά να κόψουν το κάπνισμα, με αποτέλεσμα να μειώνεται η δραστηριότητα του CYP 1A2 και να αυξάνεται η συγκέντρωση της καφεΐνης στο πλάσμα του αίματος. Αυτό μπορεί να επιδεινώσει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων στέρησης: πονοκέφαλοκαι ενθουσιασμό.

Αλληλεπίδραση των κυτοχρωμάτων με τα τρόφιμα

Μια μελέτη του 1991 διαπίστωσε ότι ένα ποτήρι χυμού γκρέιπφρουτ προκάλεσε τριπλάσια αύξηση στα επίπεδα της φελοδιπίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, άλλοι χυμοί δεν προκάλεσαν παρόμοιο αποτέλεσμα. Θεωρείται ότι τα συστατικά του γκρέιπφρουτ - φλαβονοειδή ή φουρανοκουμαρίνη - καταστέλλουν το μεταβολισμό της φελοδεπίνης στο έντερο, με τη μεσολάβηση του κυτοχρώματος CYP 3A4.

Η Φαρμακογονιδιωματική και οι πολλά υποσχόμενες κατευθύνσεις της

Η επιστήμη που μελετά τη γενετικά καθορισμένη απόκριση του σώματος στα φάρμακα πρόσφατα ονομάζεται φαρμακογονιδιωματική. Η ανάπτυξη αυτής της επιστήμης θα καταστήσει δυνατή την ακριβή πρόβλεψη της ατομικής ανταπόκρισης του οργανισμού σε μια συγκεκριμένη θεραπεία, καθώς και τον εντοπισμό ασθενών με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης τοξικών αντιδράσεων.

Τραπέζι. Οι κύριοι τύποι του κυτοχρώματος p450 στον άνθρωπο

Κυτόχρωμα	Υποστρώματα που επηρεάζονται	Απαγορευτής	Επαγωγέας
	Αμιτριπτυλίνη, καφεΐνη, κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη, κλοζαπίνη, μεξιλετίνη, οιστραδιόλη, παρακεταμόλη, προπρανολόλη, τακρίνη, θεοφυλλίνη, R-βαρφαρίνη	Σιμετιδίνη, φλουβοξαμίνη, αντιβιοτικά φθοριοκινολόνης (σιπροφλοξασίνη, νορφλοξασίνη), χυμός γκρέιπφρουτ	Ομεπραζόλη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, πολυκυκλικά αρωματικά διττανθρακικά (π.χ. κεμπάπ), κάπνισμα τσιγάρων
	Δικλοφενάκη, ινδομεθακίνη, λοσαρτάνη, ναπροξένη, φαινυτοΐνη, πιροξικάμη, τολβουταμίδη, S-βαρφαρίνη	Αμιοδαρόνη, χλωραμφενικόλη, σιμετιδίνη, φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη, ισονιαζίδη, ομεπραζόλη, σερτραλίνη, σουλφινπυραζόνη	Ριφαμπικίνη
	Κλομιπραμίνη, κλοζαπίνη, διαζεπάμη, ιμιπραμίνη, λανσοπραζόλη, ομεπραζόλη, φαινυτοΐνη, προπρανολόλη	Φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη, ισονιαζίδη, ομεπραζόλη, σερτραλίνη	Ριφαμπικίνη
	Αμιτριπτυλίνη, χλωροπρομαζίνη, κλομιπραμίνη, κλοζαπίνη, κωδεΐνη, δεσιπραμίνη, δεξτρομεθορφάνη, δοξεπίνη, φλουοξετίνη, αλοπεριδόλη, ιμιπραμίνη, λαβεταλόλη, μεθαδόνη, μετοπρολόλη, προκαϊναμίδη, προμεθαζίνη, προπαινολίνη, προπαφαινόλη, προπαινολ	Αμιοδαρόνη, σιμετιδίνη, αλοπεριδόλη, μιμπεφραδίλη, κινιδίνη, προπαφαινόνη, όλοι οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης
	Καφεΐνη, αιθανόλη, παρακεταμόλη, θεοφυλλίνη	Σιμετιδίνη, δισουλφιράμη	Αιθανόλη, ισονιαζίδη
	Αμιοδαρόνη, αμιτριπτυλίνη, ατορβαστατίνη, βουπρενορφίνη, καρβαμαζεπίνη, κλαριθρομυκίνη, κλομιπραμίνη, κλοναζεπάμη, κοκαΐνη, κορτιζόλη, κυκλοφωσφαμίδη, κυκλοσπορίνη, δεξαμεθαζόνη, διγιτοξίνη, διλτιαζέμη, διαζεπαμίνη, φελεθρορουμπίνη, δοξοπραμίνη κετοκοναζόλη, , μικοναζόλη, μιδαζολάμη, νιφεδιπίνη , οιστραδιόλη, ομεπραζόλη, προπαφαινόνη, κινιδίνη, σιμβαστατίνη, θεοφυλλίνη, βεραπαμίλη, βινκριστίνη, βαρφαρίνη	Αμιοδαρόνη, κανναβινοειδή, σιμετιδίνη, κλαριθρομυκίνη, κλοτριμαζόλη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ, κετοκοναζόλη, μετρονιδαζόλη, μικοναζόλη	Καρβαμαζεπίνη, γλυκοκορτικοειδή, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, σουλφαδιμιδίνη

Κυτόχρωμα P450(CYP450) - μεγάλη ομάδαένζυμα υπεύθυνα για το μεταβολισμό ξένων οργανικών ενώσεων και φαρμάκων. Ένζυμα της οικογένειας του κυτοχρώματος P450 πραγματοποιούν οξειδωτική βιομετατροπή φαρμάκων και ορισμένων άλλων ενδογενών βιοοργανικών ουσιών και, ως εκ τούτου, εκτελούν μια λειτουργία αποτοξίνωσης. Τα κυτοχρώματα εμπλέκονται στο μεταβολισμό πολλών κατηγοριών φαρμάκων, όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αντιισταμινικά, αναστολείς πρωτεάσης ρετροϊών, βενζοδιαζεπίνες, αναστολείς διαύλων ασβεστίου και άλλα.

Το κυτόχρωμα P450 είναι ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα με ομοιοπολικά συνδεδεμένη αίμη (μεταλλοπρωτεΐνη), η οποία εξασφαλίζει την προσθήκη οξυγόνου. Η αίμη, με τη σειρά της, είναι ένα σύμπλεγμα πρωτοπορφυρίνης IX και δισθενούς ατόμου σιδήρου. Ο αριθμός 450 υποδεικνύει ότι η ανηγμένη αίμη που σχετίζεται με το CO έχει μέγιστη απορρόφηση φωτός σε μήκος κύματος 450 nm.

Τα κυτοχρώματα P-450 εμπλέκονται όχι μόνο στο μεταβολισμό των φαρμάκων, αλλά και στη μετατροπή της αιμοσφαιρίνης σε χολερυθρίνη, στη σύνθεση στεροειδών κ.λπ. Όλες οι ισομορφές του κυτοχρώματος P-450 ομαδοποιούνται στις οικογένειες CYP1, CYP2, CYP3. Εντός των οικογενειών, διακρίνονται οι υποοικογένειες A, B, C, D, E Εντός των υποοικογενειών, χαρακτηρίζονται ισόμορφες αύξων αριθμός. Για παράδειγμα, το CYP2C19 είναι το όνομα του 19ου κατά σειρά κυτόχρωμα της υποοικογένειας «C», της οικογένειας «2». Συνολικά, υπάρχουν περίπου 250 διαφορετικοί τύποι κυτοχρώματος P-450, από τους οποίους περίπου 50 βρίσκονται στο ανθρώπινο σώμα και μόνο έξι από αυτούς (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) σχετίζονται με το μεταβολισμό των φαρμάκων.

Η δραστηριότητα των κυτοχρωμάτων P-450 επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες - κάπνισμα, αλκοόλ, ηλικία, γενετική, διατροφή, ασθένειες. Αυτοί οι παράγοντες είναι υπεύθυνοι για το σχηματισμό μεμονωμένων χαρακτηριστικών της εργασίας των ενζύμων P-450 και καθορίζουν τις επιπτώσεις αλληλεπιδράσεις φαρμάκωνγια συγκεκριμένο ασθενή.

Σημασία των κυτοχρωμάτων P450 για τη γαστρεντερολογία

Αυξήθηκε σημαντικά σε πρόσφαταΤο ενδιαφέρον των γαστρεντερολόγων για τις ισομορφές του κυτοχρώματος P450 CYP2C19 και του CYP3A4 οφείλεται στο ρόλο τους στο μεταβολισμό των παραγώγων της βενζιμιδαζόλης, τα οποία περιλαμβάνουν όλα τα φάρμακα από την ομάδα ATC A02BC «Αναστολείς αντλίας πρωτονίων» (ομεπραζόλη, πανθοραζελανοπραζοπραζόλη), . Είναι κλινικά σημαντικό ότι το γονίδιο CYP2C19 είναι πολυμορφικό και το μέγεθος της θεραπευτικής επίδρασης διαφόρων PPI εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την κατάσταση αυτού του γονιδίου στον ασθενή.

Μεταξύ των ΑΑΠ, η λανσοπραζόλη εμφανίζει τη μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στο CYP2C19, ακολουθούμενη από την ομεπραζόλη και την εσομεπραζόλη σε μικρότερο βαθμό. Η επίδραση της ραβεπραζόλης είναι ακόμη χαμηλότερη, αλλά ο θειοεστέρας της, που σχηματίζεται κατά τον μη ενζυματικό μεταβολισμό, έχει σημαντική ανασταλτική επίδραση στη δραστηριότητα του CYP2C19. Η παντοπραζόλη έχει τη μικρότερη επίδραση στο CYP2C19. Η παντοπραζόλη έχει τη μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στο CYP3A4 in vitro, ακολουθούμενη από (καθώς το αποτέλεσμα μειώνεται) η ομεπραζόλη, η εσομεπραζόλη, η ραμπεπραζόλη και η λανσοπραζόλη. Για ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα, η παντοπραζόλη είναι προτιμότερη μεταξύ των PPI (Bordin D.S.).

Μεταβολισμός πέντε αναστολέων αντλίας πρωτονίων.
Τα πιο σκούρα βέλη δείχνουν πιο σημαντικές μεταβολικές οδούς.
Εικόνα από το άρθρο Marelli S., Pace F.

Στο ενεργή συμμετοχήΤο CYP3A4 μεταβολίζει τη δομπεριδόνη, τη σισαπρίδη και μεγάλο αριθμόάλλα φάρμακα.

Ένας αριθμός γαστρεντερολογικών φαρμάκων αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP3A4, επηρεάζοντας έτσι τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων που λαμβάνονται μαζί.

Πρόβλημα αλληλεπίδρασης φαρμάκων

Στη σύγχρονη κλινική πρακτική είναι ευρέως διαδεδομένη η συνδυασμένη χρήση φαρμάκων, η οποία σχετίζεται με την παρουσία αρκετών ασθενειών στον ασθενή ή την ανεπαρκή αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας. Με τη συνδυαστική θεραπεία, είναι δυνατές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Περίπου το 56% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών και το 73% των ασθενών άνω των 65 ετών λαμβάνουν περισσότερα από ένα φάρμακα. Η λήψη δύο φαρμάκων οδηγεί στην αλληλεπίδρασή τους στο 6% των ασθενών. Η συνταγογράφηση 5 (ή 10) φαρμάκων αυξάνει το ποσοστό αλληλεπίδρασης έως και 50 (ή 100)%.

Οι δυνητικά επικίνδυνοι συνδυασμοί φαρμάκων είναι ένα σοβαρό κλινικό πρόβλημα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι από 17 έως 23% των συνδυασμών φαρμάκων που συνταγογραφούνται από γιατρούς είναι δυνητικά επικίνδυνοι. Μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, 48 χιλιάδες ασθενείς πεθαίνουν κάθε χρόνο λόγω ακούσιων αλληλεπιδράσεων με φάρμακα. Ο FDA έχει διαγράψει αρκετά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένου του προκινητικού φαρμάκου σισαπρίδη) λόγω των δυνητικά επικίνδυνων αλληλεπιδράσεων τους με άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων ατυχημάτων.

Οι κύριοι μηχανισμοί αλληλεπιδράσεων φαρμάκων σχετίζονται με αλλαγές στη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική τους. Το πιο σημαντικό, σύμφωνα με σύγχρονες ιδέες, είναι αλλαγές στη φαρμακοκινητική κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού του φαρμάκου που περιλαμβάνουν τα κυτοχρώματα P-450.

Ένα παράδειγμα επικίνδυνης αλληλεπίδρασης είναι η πρόσφατα ανακαλυφθείσα αλληλεπίδραση των PPI και της κλοπιδογρέλης, η οποία χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία ασθενών με στεφανιαία νόσοκαρδιές. Για να μειωθεί ο κίνδυνος γαστρεντερικών επιπλοκών, σε ασθενείς που λαμβάνουν ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε συνδυασμό με κλοπιδογρέλη συνταγογραφείται PPI. Δεδομένου ότι η βιοενεργοποίηση της κλοπιδογρέλης συμβαίνει με τη συμμετοχή του CYP2C19, η λήψη PPI που μεταβολίζονται από αυτό το κυτόχρωμα μπορεί να μειώσει την ενεργοποίηση και την αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης. Τον Μάιο του 2009, στο συνέδριο του Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), παρουσιάστηκαν δεδομένα που έδειξαν ότι η ταυτόχρονη χρήση κλοπιδογρέλης και PPIs αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, ασταθούς στηθάγχης, ανάγκης για επαναλαμβανόμενες στεφανιαίες παρεμβάσεις και στεφανιαίου θανάτου. (Bordin D .WITH.).

Κυτόχρωμα CYP2C19

Η ισομορφή του κυτοχρώματος P450 CYP2C19 (S-μεφαινυτοΐνη υδροξυλάση) καταλύει τις αντιδράσεις 5-υδροξυλίωσης του δακτυλίου πυριδίνης και 5"-απομεθυλίωσης στον δακτύλιο βενζιμιδαζόλης. ανθρώπινο σώμαΤο CYP2C19 βρίσκεται στα ηπατοκύτταρα.

Όλοι οι τύποι μεταλλάξεων του γονιδίου CYP2C19 μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες:

1. Χωρίς μεταλλάξεις (ομοζυγώτες), είναι επίσης γρήγοροι μεταβολιστές των PPI.
2. Έχοντας μια μετάλλαξη σε ένα αλληλόμορφο (ετεροζυγώτες), έναν ενδιάμεσο τύπο μεταβολισμού.
3. Έχοντας μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα, είναι επίσης αργοί μεταβολιστές των PPIs.

Ο επιπολασμός των γονότυπων του CYP2C19, ο τύπος του μεταβολισμού και η επίδραση των PPI στη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τα οξέα δίνονται στον πίνακα:

Γονότυπος CYP2C19	Επικράτηση (Tkach S.M. et al., 2006)			Τύπος μεταβολισμού	Χρόνος ημιζωής PPI, T½, ώρα (Lapina T.L.)	Οξέος ανασταλτική δράση των PPIs
		καυκάσιος	Μογγολοειδής φυλή
Χωρίς μεταλλάξεις (ομοζυγώτες)	90% Καυκάσιος πληθυσμός	50,6 %	34,0 %	Γρήγορα	1	Μικρός
Μετάλλαξη στο 1ο στενό (ετεροζυγώτες)	10% Καυκάσιος πληθυσμός	40,5 %	47,6 %	Ενδιάμεσος	-	Μέσος
Μετάλλαξη και στα δύο στενά	20-30% Ασιατικός πληθυσμός	3,3 %	18,4 %	Αργός	2–10	Ψηλά

Οι αργοί μεταβολιστές διακρίνονται από τους γρήγορους και ενδιάμεσους μεταβολιστές από διπλάσια συγκέντρωση PPI στο πλάσμα αίματος και χρόνο ημιζωής. Ο πολυμορφισμός του γονιδίου που κωδικοποιεί την ισομορφή 2C19 καθορίζει διαφορετικούς ρυθμούς μεταβολισμού PPI στους ασθενείς. Σε σχέση με τα παραπάνω, η επιλογή των PPI συνιστάται να γίνεται υπό επίβλεψη καθημερινή μέτρηση pH(Khavkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

• Το CYP2C19 μεταβολίζει ενεργά τα ακόλουθα φάρμακα: τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (αμιτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη), αντικαταθλιπτικό - εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης, σιταλοπράμη, αντικαταθλιπτικό - αναστολέας ΜΑΟ μοκλοβεμίδη, αντισπασμωδικά και αντιεπιληπτικά, πεπιληπτικά, π dazepam), αναστολείς αντλίας πρωτονίων s (ομεπραζόλη, πανθοραζόλη, λανσοπραζόλη, ραμπεπραζόλη και εσομεπραζόλη), το αντιελονοσιακό φάρμακο προγουανίλη, τα ΜΣΑΦ δικλοφενάκη και ινδομεθακίνη, καθώς και: βαρφαρίνη, γλικλαζίδη, κλοπιδογρέλη, προπρανολόλη, κυκλοφωσφαμίδη, τεϊδροβινροβιναζοη, νεφρονοσίδη, dol, βορικοναζόλη και άλλοι
• ισχυροί αναστολείς του CYP2C19: μοκλοβεμίδη, φλουβοξαμίνη, χλωραμφενικόλη (χλωραμφενικόλη)
• μη ειδικοί αναστολείς του CYP2C19: PPI ομεπραζόλη και λανσοπραζόλη, H2-αναστολέας σιμετιδίνη, ΜΣΑΦ ινδομεθακίνη, καθώς και φλουοξετίνη, φελμπαμάτη, κετοκοναζόλη, μοδαφινίλη, οξκαρβαζεπίνη, προβενεσίδη, τικλοπιδίνη, τοπιραμάτη
• Επαγωγείς του CYP2C19: ριφαμπικίνη, αρτεμισινίνη, καρβαμαζεπίνη, νορεθιστερόνη, πρεδνιζόνη, υπερικό.

Επίδραση διαφορετικών γονότυπων CYP2C19 στην αποτελεσματικότητα της εκρίζωσης Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού

Οι ασθενείς με τον γονότυπο των «ταχέων» μεταβολιστών έχουν γρήγορο μεταβολισμό των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, επομένως, η αντιεκκριτική δράση της λήψης των τελευταίων είναι λιγότερο έντονη σε αυτούς από ό,τι σε άτομα με τους φαινότυπους των «ενδιάμεσων» και «αργών» μεταβολιστών. Οι διαφορές στην αντιεκκριτική δράση μπορεί να καθορίσουν χαμηλότερα ποσοστά εκρίζωσης Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρούσε «ταχείς» μεταβολιστές. Έτσι, υπάρχουν περισσότερα υψηλή απόδοσηΗ θεραπεία εκρίζωσης σε ασθενείς με γονότυπους «αργών» (88,9%) και «ενδιάμεσων» (82,7%) μεταβολιστών είναι υψηλότερη σε σύγκριση με τους «γρήγορους» (βλ. σχήμα).

Η επίδραση διαφορετικών γονότυπων CYP2C19 στην αποτελεσματικότητα της εκρίζωσης του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού.
BM - "ταχείς" μεταβολιστές, PM - "ενδιάμεσοι" μεταβολιστές, MM - "αργοί" μεταβολιστές (Maev I.V. et al.)

Λόγω του γεγονότος ότι οι μελέτες μοριακής γενετικής είναι απρόσιτες σε έναν ιατρό, οι «γρήγοροι» μεταβολιστές μπορούν να υποπτευθούν με βάση την επιμονή του συνδρόμου κοιλιακού πόνου την 3-4η ημέρα από την έναρξη της λήψης PPIs, καθώς και λαμβάνοντας υπόψη αργή ενδοσκοπική δυναμική κατά τη διάρκεια της επιθηλιοποίησης των διαβρώσεων και των ελκωτικών ελαττωμάτων που προκαλούν ουλές στον ασθενή. Με τη σειρά του, η ανεπάρκεια της αντιεκκριτικής δράσης της θεραπείας με PPIs μπορεί να επαληθευτεί με τη μέθοδο της 24ωρης ενδογαστρικής pH-μετρίας (Maev I.V. et al.).

Κυτόχρωμα CYP3A4

Το ένζυμο CYP3A4 καταλύει την αντίδραση σουλφοξείδωσης, οδηγώντας στο σχηματισμό μιας σουλφονικής ομάδας. Το CYP3A4 είναι ένα από τα πιο σημαντικά κυτοχρώματα για τα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς βιομετασχηματίζεται από τουλάχιστον, εν μέρει, περίπου το 60% των οξειδωμένων φαρμάκων. Αν και η δραστηριότητα του CYP3A4 ποικίλλει ευρέως, δεν υπόκειται σε γενετικό πολυμορφισμό. Η θέση του CYP3A4 στις κορυφαίες μεμβράνες των εντεροκυττάρων και των ηπατοκυττάρων του λεπτού εντέρου διευκολύνει τον μεταβολισμό του φαρμάκου πριν το φάρμακο εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία, το οποίο είναι γνωστό ως «φαινόμενο της πρώτης διέλευσης».

Ένα γενετικό ελάττωμα στο CYP3A4 μπορεί να προκαλέσει δευτερογενές σύνδρομοεπίμηκες διάστημα QTκατά τη λήψη σιζαπρίδης και, κατά συνέπεια, την ανάπτυξη καρδιακής δυσρυθμίας (Khavkin A.I. et al.).

• Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό των ακόλουθων φαρμάκων: ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους), φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία (αναστροζόλη, κυκλοφωσφαμίδη, ντοσεταξέλη, ερλοτινίμπη, τυρφοστίνη, ετοποσίδη, ιφοσφαμίδη, πακλιτινοφενίνη, τεμπλαξέλη , gefitinib), αντιμυκητιακά (κλοτριμαζόλη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη),

Κυτοχρώματα P450

Η υπεροικογένεια του κυτοχρώματος P-450 (CYP-450) είναι υπεύθυνη για τη μικροσωμική οξείδωση και είναι μια ομάδα ενζύμων με πολλές ισομορφές (περισσότερες από 1000), που όχι μόνο μεταβολίζουν φάρμακα, αλλά συμμετέχουν και στη σύνθεση στεροειδών ορμονών, χοληστερόλης και άλλων ουσίες.

Η μεγαλύτερη ποσότητα κυτοχρωμάτων βρίσκεται στα ηπατοκύτταρα, καθώς και σε όργανα όπως τα έντερα, τα νεφρά, οι πνεύμονες, ο εγκέφαλος, η καρδιά. Με βάση την ομολογία αλληλουχιών νουκλεοτιδίων και αμινοξέων, τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος χωρίζονται σε οικογένειες, οι οποίες, με τη σειρά τους, χωρίζονται σε υποοικογένειες. Οι εκπρόσωποι διαφορετικών οικογενειών διαφέρουν ως προς την ειδικότητα του υποστρώματος και τους ρυθμιστές δραστηριότητας (επαγωγείς και αναστολείς). Αν και μεμονωμένα μέλη των οικογενειών μπορεί να έχουν «διασταυρούμενες» ιδιαιτερότητες και «διασταυρούμενους» επαγωγείς και αναστολείς. Έτσι, έχει αποδειχθεί ότι το αντιιικό φάρμακο ριτοναβίρη μεταβολίζεται από επτά ένζυμα (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) και η σιμετιδίνη αναστέλλει τέσσερα ένζυμα (CYP2P3YA2, CYP2P3YA2, CYP1P3YA2, CYP1P3YA2, CYP1P3YA2, CYP2PYA2, CYP2PYA2, CYP2C19). Τα πιο σημαντικά κυτοχρώματα για τον βιομετασχηματισμό των φαρμάκων είναι τα CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Η σχετική συνεισφορά διαφόρων κυτοχρωμάτων και άλλων ενζύμων αποτοξίνωσης φάσης Ι στον μεταβολισμό των φαρμάκων παρουσιάζεται στο Σχήμα 7.2.2.

Κάθε ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 κωδικοποιείται από το δικό του γονίδιο, το οποίο εντοπίζεται σε διαφορετικά χρωμοσώματα. Μερικά από αυτά τα γονίδια έχουν ψευδογονίδια (μη εκφρασμένα αντίγραφα) που βρίσκονται κοντά τους, γεγονός που περιπλέκει σημαντικά τον γενετικό έλεγχο.

Λόγω του πολυμορφισμού των μεταβολικών γονιδίων, η δραστηριότητα των αντίστοιχων ενζύμων μπορεί να ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ατόμων. Ανάλογα με αυτά τα ατομικά χαρακτηριστικά, διακρίνονται τρεις ομάδες ατόμων, που διαφέρουν στη δραστηριότητα του ενός ή του άλλου μεταβολικού ενζύμου. Αυτοί είναι οι λεγόμενοι «εκτεταμένοι» μεταβολιστές - άτομα με κανονική ταχύτηταμεταβολισμός φαρμάκων (το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού), «αργοί» μεταβολιστές (άτομα με μειωμένο ρυθμό μεταβολισμού ορισμένων φαρμάκων) και «γρήγοροι» («υπερδραστήριοι») μεταβολιστές - άτομα με αυξημένη ταχύτηταβιομετατροπή ορισμένων φαρμάκων. Η αναλογία των «αργών» και «ταχέων» μεταβολιστών για μεμονωμένα μεταβολικά ένζυμα αποκαλύπτει σημαντικές διαφορές μεταξύ των πληθυσμών. Ταυτόχρονα, δεν υπάρχει πάντα πλήρης συσχέτιση μεταξύ γονότυπου και φαινοτύπου στον ρυθμό μεταβολισμού του φαρμάκου, γεγονός που υποδεικνύει την ανάγκη χρήσης βιοχημικού ελέγχου κατά τον γονότυπο των μεταβολικών ενζύμων.

Ας αναλογιστούμε λειτουργικά χαρακτηριστικάπολυμορφισμός των κύριων γονιδίων των υπεροικογενειών του κυτοχρώματος CYP-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις ιδιότητες των μεταβολικών ενζύμων, τα χαρακτηριστικά του υποστρώματος τους και τον γενετικό πολυμορφισμό μπορούν να βρεθούν σε μια σειρά εγχώριων μονογραφιών και εγχειριδίων για την κλινική φαρμακογενετική.

Η οικογένεια P-450 CYP1 μεταβολίζει ένα σχετικά μικρό ποσοστό ξενοβιοτικών, οι σημαντικότεροι από τους οποίους είναι οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (PAH), τα κύρια συστατικά του καπνού του τσιγάρου.

Ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο σε αυτό έχουν τα γονίδια CYP1A1 και CYP1A2, που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 15. Η έκφραση και των δύο γονιδίων ρυθμίζεται από το σύμπλεγμα που σχηματίζεται από τον υποδοχέα Ah με το επαγωγικό μόριο PAH, το οποίο διεισδύει στον πυρήνα και διεγείρει συγκεκριμένα την έκφραση του αυτά τα γονίδια.

Το CYP1A1 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη με δραστικότητα αρυλοϋδροανθρακικής υδροξυλάσης, η οποία ελέγχει τον αρχικό μεταβολισμό των PAH που οδηγεί στον σχηματισμό καρκινογόνων παραγόντων (για παράδειγμα, βενζοπυρένιο, το οποίο σχηματίζεται κατά το κάπνισμα). Ο γονιδιακός πολυμορφισμός του CYP1A1 προκαλείται από μεταλλάξεις τριών σημείων: C4887A και A4889G στο εξόνιο 7 και T6235C στην 3'-πλευρική περιοχή. Η υποκατάσταση G4889(Val)+C6235 χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση του «γρήγορου» αλληλόμορφου *2B. Έχει 3 φορές μεγαλύτερη δραστηριότητα σε σύγκριση με το αλληλόμορφο άγριου τύπου. *2Β εμφανίζεται σχεδόν στο 7% των Καυκάσιων και θεωρείται παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα. Έχει αποδειχθεί ότι παρουσία του αλληλόμορφου *2Β στους καπνιστές, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με τους μη καπνιστές αυξάνεται κατά περισσότερο από επτά φορές. Ο κίνδυνος γίνεται ακόμη μεγαλύτερος εάν, εκτός από το αλληλόμορφο *2B του γονιδίου CYP1A1, το άτομο που καπνίζει έχει επίσης ένα «ελλιπές» αλληλόμορφο του γονιδίου GSTM1. Τα αλληλόμορφα *2A (C6235) και *4 (A4887(Asp) εμφανίζονται στον πληθυσμό με συχνότητα μόνο 1-3%.Επιπλέον, το αλληλόμορφο *2A σχετίζεται με κληρονομική προδιάθεση για λευχαιμία και αντίσταση στη φαρμακευτική θεραπεία για αυτήν την ασθένεια. .

Το προϊόν του γονιδίου CYP1A2 μεταβολίζει μόνο PAH, αλλά και ενώσεις όπως η καφεΐνη, η θεοφυλλίνη κ.λπ. Έχει αποδειχθεί ότι η παρουσία του αλληλόμορφου *1A του γονιδίου CYP1A2 αναστέλλει τον μεταβολισμό φαρμάκων όπως η καφεΐνη, η δεαζεπάμη, η βεραπαμίλη, η μεθαδόνη, θεοφυλλίνη, οιστραδιόλη.

Η οικογένεια P-450 CYP2 αντιπροσωπεύεται από μια ομάδα λειτουργικά πιο σημαντικών ενζύμων που μεταβολίζουν έναν τεράστιο αριθμό διαφορετικών φαρμάκων. Η δραστηριότητά τους δείχνει έντονη εξάρτηση από τον γενετικό πολυμορφισμό.

Η υποοικογένεια CYP2A είναι το πιο σημαντικό ισοένζυμο αυτής της υποοικογένειας. Συμμετέχει στη μετατροπή της νικοτίνης σε κοτινίνη, στην υδροξυλίωση της κουμαρίνης και της κυκλοφωσαμίδης και συμβάλλει στο μεταβολισμό της ριτοναβίρης, της παρακεταμόλης και του βαλπροϊκού οξέος. Το CYP2A6 εμπλέκεται στη βιοενεργοποίηση συστατικών του καπνού του τσιγάρου - νιτροζαμίνες, που προκαλούν καρκίνο του πνεύμονα. Το γονίδιο CYP1A6 εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19 στον τόπο 19q13.2. Το γονίδιο εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Έχει αποδειχθεί ότι το αλληλόμορφο *4 του γονιδίου CYP1A6 είναι προστατευτικό, δηλαδή σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Η παρουσία των αλληλόμορφων *2 και *3 σχετίζεται με μειωμένο μεταβολισμό της κουμαρίνης, ο οποίος είναι σημαντικός όταν χορηγείται αυτό το φάρμακο λόγω πιθανής ηπατοτοξικότητας.

Υποοικογένεια CYP2B. Όλα τα ένζυμα αυτής της υποοικογένειας επάγονται από τη φαινοβαρβιτάλη. Το πιο σημαντικό ένζυμο είναι το CYP2B6, το οποίο μεταβολίζει πολλά κυτταροτοξικά φάρμακα (κυκλοφωσφαμίδη), αντιιικά (εφαβιρένζη και νεβιραπίνη), αντικαταθλιπτικά (βουπροπιόνη), αναισθητικά (προποφόλη) και συνθετικά οπιοειδή (μεθαδόνη) και εμπλέκεται επίσης στον μεταβολισμό των ενδογενών στεροειδών. Το γονίδιο CYP2B6 εντοπίζεται στον ίδιο τόπο με το γονίδιο CYP2A6 και εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Η παρουσία αργών αλληλόμορφων του γονιδίου CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) μειώνει τον μεταβολικό ρυθμό αντιιικά φάρμακα, που οδηγεί σε μειωμένη κάθαρση και αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών από το κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η υποοικογένεια του CYP2C παίζει βασικό ρόλο στο μεταβολισμό πολλών φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα αυτών των ισοενζύμων είναι η παρουσία δραστικότητας 4-υδρολάσης έναντι του αντισπασμωδικού φαρμάκου μεφαινυτοΐνη.

Ιδιαίτερα σημαντικός για την κλινική φαρμακογενετική είναι ο έλεγχος του πολυμορφισμού του γονιδίου CYP2C9 που βρίσκεται στον τόπο 10q24. Το γονίδιο εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ και είναι ο κύριος μεταβολιστής των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (λοσαρτάνη και ιρμπερσαρτάνη). Τα υποστρώματά του περιλαμβάνουν επίσης αντιπηκτικά (βαρφαρίνη), φάρμακα μείωσης της γλυκόζης (γλιπιζίδη), αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, διαζεπάμη), αντικαταθλιπτικά (αμιτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη), αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη), μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιβουπροφαίνη, πιροξικάμη), τολβουταμίνη. Όπως αναφέρθηκε, η ανάλυση πολυμορφισμού γονιδίου CYP2C9 ήταν η πρώτη επίσημα εγκεκριμένη γενετική εξέταση (βλ. παραπάνω). Ο αριθμός των ατόμων με μειωμένη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου στον εγχώριο πληθυσμό είναι έως και 20%. Ταυτόχρονα, για την αποφυγή ανεπιθύμητων παρενεργειών, η θεραπευτική δόση των παραπάνω φαρμάκων σε φορείς των αλληλόμορφων *2 και *3 του γονιδίου CYP2C9 πρέπει να μειωθεί κατά 2-4 φορές.

Το γονίδιο CYP2C19 εντοπίζεται στον τόπο 10q24.1-q24.3 και εκφράζεται στο ήπαρ. Το πρωτεϊνικό του προϊόν είναι το κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη) και αντισπασμωδικά(προγουανίλη, βαλπροϊκό οξύ, διαζεπάμη, βαρβιτουρικά). Η συχνότητα του «αργού» αλληλίου του (*2) στον ευρωπαϊκό πληθυσμό κυμαίνεται από 5 έως 200%.

Υποοικογένεια CYP2D. Το κυτόχρωμα CYP2D6 μεταβολίζει περίπου το 20% όλων των γνωστών φαρμάκων. Το γονίδιο CYP2D6 εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 22 στον τόπο 22q13.1. Ο κύριος τόπος έκφρασής του είναι το συκώτι. Επί του παρόντος, περισσότερα από 36 αλληλόμορφα έχουν εντοπιστεί στο γονίδιο CYP2D6, μερικά από αυτά χαρακτηρίζονται από την απουσία προϊόν πρωτεΐνης, ενώ άλλα οδηγούν στην εμφάνιση ενός ενζύμου με αλλοιωμένες ιδιότητες. Τα υποστρώματα του ενζύμου CYP2D6 είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, όπως βήτα-αναστολείς, αντικαταθλιπτικά, αντιψυχοτρόπες ουσίες, αντιαρρυθμικά, αντιψυχωσικά, αντιυπερτασικά φάρμακα, αναστολείς αναγωγάσης μονοξειδίου, παράγωγα μορφίνης, νευροδιαβιβαστές (ντοπιοδιαβιβαστές), αναλγεπαμίνη. Λαμβάνοντας υπόψη ότι περίπου το 6-10% των Καυκάσιων είναι αργοί μεταβολιστές αυτού του ενζύμου, υπάρχει προφανής ανάγκη για γενετικό έλεγχο του CYP2D6 προκειμένου να προσαρμοστούν οι δόσεις αυτών των φαρμάκων. Επιπλέον, τα «λειτουργικά εξασθενημένα» αλληλόμορφα αυτού του γονιδίου σχετίζονται με κληρονομική προδιάθεση σε τέτοια σοβαρές ασθένειες, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος του εντέρου κ.λπ.

Υποοικογένεια CYP2E. Το κυτόχρωμα CYP2E1 είναι ένα επαγώγιμο από αιθανολίνη ένζυμο. Τα υποστρώματά του είναι τετραχλωράνθρακας, διμεθυλνιτροζαμίνη. Υπάρχουν ενδείξεις ότι το CYP2E1, μαζί με το CYP1A2, εμπλέκεται στη μετατροπή της παρακεταμόλης σε Ν-ακετυλοβενζοκινοϊμίνη, η οποία έχει ισχυρή ηπατοτοξική δράση. Επιπλέον, είναι το πιο σημαντικό ισοένζυμο της ομάδας των κυτοχρωμάτων που οξειδώνουν τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη, η οποία, με τη σειρά της, οδηγεί στο σχηματισμό αθηρωματικών πλακών. Το γονίδιο CYP2E1 εντοπίζεται στον τόπο 10q24,3-qter και εκφράζεται στο ήπαρ ενήλικων ανθρώπων. Ο πολυμορφισμός Taq1 στο γονίδιο CYP2E1 οδηγεί σε μείωση της δραστηριότητας αυτού του ενζύμου. Μ/Μ ομοζυγώτες για το εξασθενημένο αλληλόμορφο του γονιδίου CYP2E1 παρουσιάζουν αυξημένη ευαισθησίαστα παραπάνω φάρμακα λόγω της καθυστερημένης αποτοξίνωσής τους.

Οικογένεια Cytochrome P-450 CYP3

Η υποοικογένεια CYP3A είναι η πιο πολυάριθμη. Αντιπροσωπεύει περίπου το 30% όλων των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ήπαρ και το 70% όλων των ισοενζύμων στο τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Τα πιο σημαντικά ένζυμα είναι τα CYP3A4 και CYP3A5, τα γονίδια των οποίων εντοπίζονται στον τόπο 7q22.1. Το γονίδιο CYP3A4 εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ και σε γαστρεντερική οδό- CYP3A5.

Το ένζυμο CYP3A4 μεταβολίζει πάνω από το 60% όλων των φαρμάκων και παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της τεστοστερόνης και των οιστρογόνων. Οι αλληλόμορφες παραλλαγές του γονιδίου CYP3A4 είναι πολύ πολλές, αλλά τα δεδομένα σχετικά με την επίδρασή τους στη φαρμακοκινητική των αντίστοιχων φαρμάκων είναι αντιφατικά.

Το ένζυμο CYP3A5 μεταβολίζει ορισμένα από τα φάρμακα με τα οποία αλληλεπιδρά το CYP3A4. Έχει αποδειχθεί ότι η παρουσία του αλληλόμορφου *3 του γονιδίου CYP3A5 οδηγεί σε μείωση της κάθαρσης φαρμάκων όπως η αλπραζαλάμη, η μιδαζολάμη και η σακουιναβίρη.

Η παραοξονάση είναι ένα ένζυμο υπεύθυνο για τη σύνθεση της παραοξονάσης, μιας πρωτεΐνης του πλάσματος του αίματος. Επιπλέον, το ένζυμο απενεργοποιεί οργανοφωσφορικές ενώσεις, οργανοφωσφορικά, καρβαμιδικά και εστέρες οξικού οξέος. Μερικές από αυτές τις ουσίες είναι παράγοντες χημικού πολέμου - sarin, soman, tabun. Από τις τρεις γνωστές ισομορφές, το ένζυμο PON1 είναι το πιο σημαντικό. Το γονίδιο του εντοπίζεται στον τόπο 7q21.3. Ο πιο σημαντικός και μελετημένος πολυμορφισμός είναι η αντικατάσταση της γλουταμίνης με αργινίνη στη θέση 192 ​​(L/M πολυμορφισμός). Το αλληλόμορφο Μ έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με μειωμένο μεταβολισμό οργανοφωσφορικών ενώσεων.

Το αλληλόμορφο Μ και ο γονότυπος Μ/Μ αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον, ειδικά σε συνδυασμό με το αλληλόμορφο γονίδιο GSTP1 5, και σχετίζονται με το σχηματισμό αθηρωματικών πλακών.

Αλκοόλη και αλδεϋδο αφυδρογονάσες

Η αφυδρογονάση της αλκοόλης είναι ένα βασικό ένζυμο στον καταβολισμό της αιθανόλης και άλλων αλκοολών, οξειδώνοντας τις αλκοόλες σε αλδεΰδες. Στους ενήλικες, το γονίδιο ADH1B εκφράζεται στο ήπαρ. Υπάρχει μια ορισμένη δυναμική στο επίπεδο της έκφρασής του ανάλογα με την ηλικία. Το γονίδιο ADH1B (ADH2) εντοπίζεται στον τόπο 4q22. Ο πιο μελετημένος πολυμορφισμός είναι ο G141A. Έχει αποδειχθεί ότι το αλληλόμορφο Α σχετίζεται με αυξημένη ενζυμική δραστηριότητα, η οποία οδηγεί σε υπερβολική συσσώρευση ενδιάμεσων μεταβολικών προϊόντων - αλδεΰδων, που έχουν έντονη τοξική δράση. Τα άτομα με το αλληλόμορφο Α του γονιδίου ADH1B έχουν αυξημένη ευαισθησία στην αιθανόλη και είναι λιγότερο επιρρεπή στον αλκοολισμό.

Υπάρχουν επίσης δύο αφυδρογονάσες αλδεΰδης που υπάρχουν στα ηπατικά κύτταρα: η ALDH1 (κυτοσολική) και η ALDH2 (μιτοχονδριακή). Το γονίδιο ALDH2 εντοπίζεται στον τόπο 12q24.2, το προϊόν του παίζει βασικό ρόλο στη μετατροπή των τοξικών αλδεΰδων στα αντίστοιχα καρβοξυλικά οξέα, τα οποία απομακρύνονται εύκολα από το σώμα. Η ALDH2 παίζει σημαντικό ρόλο στον καταβολισμό του αλκοόλ. Είναι γνωστό ότι εκπρόσωποι της κίτρινης φυλής δηλητηρίαση από αλκοόλπροκαλείται από την απουσία ALDH2 σχεδόν στο 50% του πληθυσμού. Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο ALDH2 οδηγεί στην αντικατάσταση του Glu στη θέση 487 της πρωτεΐνης (ALDH2*1 αλληλόμορφο) με Lys (ALDH2*2 αλληλόμορφο). Το αλληλόμορφο ALDH2*2 κωδικοποιεί ένα ένζυμο με μειωμένη δραστηριότητα. Στους ετεροζυγώτες, η ενζυμική δραστηριότητα μειώνεται κατά 10 φορές. Το ένζυμο ALDH2 εμπλέκεται στην παθογένεση διαφόρων καρκίνων που σχετίζονται με την υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ - ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνος του οισοφάγου, του φάρυγγα και της στοματικής κοιλότητας.

Η εντατική πρόσληψη αλκοόλ σε άτομα με δυσμενείς αλληλικές παραλλαγές των γονιδίων ADH1B και ALDH2 μπορεί να οδηγήσει στην ταχεία ανάπτυξη ηπατικών επιπλοκών: νόσο του αλκοόλ και κίρρωση του ήπατος.

Πολυπεπτίδιο 9 υποοικογένειας C κυτοχρώματος P450 οικογένειας 2 (CYP2C9). Ανίχνευση της μετάλλαξης A1075C (Ile359Leu).

Όνομα γονιδίου -CYP2C9

Εντοπισμός του γονιδίου στο χρωμόσωμα– 10q23,33

• *1/*1
• *1/*3
• *3/*3

Εμφάνιση στον πληθυσμό

Αλληλόμορφο CYP2C9*3εμφανίζεται στους Ευρωπαίους με συχνότητα 6%.

Συσχέτιση δείκτη με μεταβολισμό φαρμάκων

Μελετάται για τον προσδιορισμό της φυσιολογικής αποτελεσματικότητας της χρήσης φαρμάκων: από του στόματος αντιπηκτικά από την κατηγορία κουμαρίνης (βαρφαρίνη), παράγωγα σουλφονυλουρίας, μη ναρκωτικά αναλγητικά (τενοξικάμη, φλουρβιπροφαίνη, λορνοξικάμη, πιροξικάμη), λοσαρτάνη και ιρβεσαρτάνη II (αγγειοτενιστές ).

Γενικές πληροφορίες για τη μελέτη

Το φάρμακο που χρησιμοποιείται πιο συχνά για την πρόληψη και τη θεραπεία θρομβοεμβολικών επιπλοκών είναι η βαρφαρίνη (Coumadin). Συνταγογραφείται για μακροχρόνια χρήση σε μια σειρά περιπτώσεων που σχετίζονται με αυξημένη πήξη του αίματος, καθώς και σε μετεγχειρητική περίοδοπροκειμένου να αποφευχθεί ο σχηματισμός θρόμβων αίματος λόγω χειρουργικής επέμβασης. Συχνά εφαρμόζεται η συνταγογράφηση του φαρμάκου σε άτομα που έχουν υποστεί εγκεφαλικά επεισόδια ή έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Για να επιτευχθεί η επίδραση των φαρμάκων, είναι απαραίτητη η βιοενεργοποίησή τους στον οργανισμό (μετατροπή σε ενεργή μορφή) στα ηπατικά κύτταρα (ηπατοκύτταρα) από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450 (CYP). Τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα είναι πολυμορφικά και συχνά ανευρίσκονται αλληλόμορφα που κωδικοποιούν τον σχηματισμό ενζύμων με μειωμένη ή απούσα λειτουργία.

Η δραστηριότητα των κυτοχρωμάτων, εκτός από τα δομικά χαρακτηριστικά των γονιδίων που τα κωδικοποιούν, επηρεάζεται από παράγοντες όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος, ο τρόπος ζωής, κακές συνήθειες, διατροφικά χαρακτηριστικά, συνοδά νοσήματα, φάρμακα. Αυτοί οι παράγοντες είναι υπεύθυνοι για το σχηματισμό μεμονωμένων χαρακτηριστικών της εργασίας των ενζύμων P450 και καθορίζουν τη φύση του μεταβολισμού των περισσότερων φαρμάκων. Το κύριο ένζυμο του βιομετασχηματισμού έμμεσα αντιπηκτικάείναι ένα ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 CYP2C9.

Γονίδιο CYP2C9εντοπισμένο στο χρωμόσωμα 10 στην περιοχή 10q23.33. Υπάρχουν παραλλαγές γονιδίων (αλληλόμορφα) CYP2C9, που κωδικοποιεί τον σχηματισμό ενός ενζύμου με μειωμένη ή απούσα λειτουργία. Η παραλλαγή γονιδίου που φέρει μια σημειακή υποκατάσταση της αδενίνης για την κυτοσίνη στη θέση 1075 (A1075C) οδηγεί σε μείωση της μεταβολικής δραστηριότητας του ενζύμου και ορίζεται ως CYP2C9*3. Μια απλή υποκατάσταση νουκλεοτιδίου έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση λευκίνης (Ile359Leu) του αμινοξέος ισολευκίνη στο ένζυμο CYP2C9. Έτσι, συντίθεται ένα ένζυμο με αλλοιωμένη λειτουργία, η δραστηριότητα του οποίου είναι μικρότερη από το 5% της δραστηριότητας του ενζύμου *1. Η κύρια (αμετάβλητη) παραλλαγή του γονιδίου ορίζεται ως CYP2C9*1.

Ο πιο κοινός γονότυπος προκαλεί φυσιολογικό μεταβολισμό της βαρφαρίνης και ονομάζεται CYP2C9 *1/*1.

Γενετικός δείκτης CYP2C9*3(γονότυποι *3/*3 και *3/*1) σχετίζεται με μια αλλαγή στη λειτουργική δραστηριότητα του ενζύμου του κυτοχρώματος P450, η οποία μειώνει τον ρυθμό αποβολής της βαρφαρίνης από τον οργανισμό. Η παρουσία του αλληλόμορφου *3 σε ​​έναν ασθενή οδηγεί σε σημαντική μείωση της δραστηριότητας του ισοενζύμου του κυτοχρώματος, το οποίο αυξάνει την αντιπηκτική δράση των φαρμάκων έως και 7 φορές και μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη επιπλοκών όπως εκτεταμένη εσωτερική αιμορραγία και επεισόδια υπερβολική υποπηκτικότητα.

Η μικροσωμική οξείδωση είναι μια αλληλουχία αντιδράσεων που περιλαμβάνει οξυγενάσεςΚαι NADPH, που οδηγεί στην εισαγωγή ενός ατόμου οξυγόνου στη σύνθεση ενός μη πολικού μορίου και στην εμφάνιση υδροφιλικότητας σε αυτό και αυξάνει την αντιδραστικότητά του.

Αντιδράσεις μικροσωμική οξείδωσηπραγματοποιείται από διάφορα ένζυμα που βρίσκονται στις μεμβράνες του ενδοπλασματικού δικτύου (στην περίπτωση in vitroονομάζονται μικροσωμικές μεμβράνες). Τα ένζυμα οργανώνουν μικρές αλυσίδες που τελειώνουν με το κυτόχρωμα P 450.

Οι μικροσωμικές αντιδράσεις οξείδωσης περιλαμβάνουν στις αντιδράσεις φάσης 1και προορίζονται να προσδώσουν πολικές ιδιότητες σε ένα υδρόφοβο μόριο και/ή να αυξήσουν την υδροφιλικότητά του, ενισχύοντας την αντιδραστικότητα των μορίων ώστε να συμμετέχουν σε αντιδράσεις φάσης 2. Στις αντιδράσεις οξείδωσης, εμφανίζεται ο σχηματισμός ή η απελευθέρωση υδροξυλικών, καρβοξυλικών, θειολικών και αμινο ομάδων, οι οποίες είναι υδρόφιλες.

Τα μικροσωμικά ένζυμα οξείδωσης βρίσκονται στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο και είναι οξειδάσες μικτής λειτουργίας(μονοοξυγενάσες).

Κυτόχρωμα P450

Η κύρια πρωτεΐνη της μικροσωμικής οξείδωσης είναι η αιμοπρωτεΐνη - κυτόχρωμα P 450.Στη φύση, υπάρχουν έως και 150 ισομορφές αυτής της πρωτεΐνης, οι οποίες οξειδώνουν περίπου 3000 διαφορετικά υποστρώματα. Η αναλογία των διαφορετικών ισομορφών του κυτοχρώματος P450 ποικίλλει λόγω γενετικών χαρακτηριστικών. Πιστεύεται ότι ορισμένες ισομορφές εμπλέκονται στον βιομετασχηματισμό των ξενοβιοτικών, ενώ άλλες μεταβολίζουν ενδογενείς ενώσεις (στεροειδή ορμόνες, προσταγλανδίνες, λιπαρά οξέα κ.λπ.).

Κυτόχρωμα P450αλληλεπιδρά με το μοριακό οξυγόνο και περιλαμβάνει ένα άτομο οξυγόνου στο μόριο του υποστρώματος, συμβάλλοντας στην εμφάνιση (αύξηση) της υδροφιλικότητας του και το άλλο - στο μόριο του νερού. Οι κύριες αντιδράσεις του είναι:

• οξειδωτική αποαλκυλίωση, συνοδευόμενη από την οξείδωση της αλκυλομάδας (στα άτομα N, O ή S) προς την αλδεΰδη και την απομάκρυνσή της,
• οξείδωση (υδροξυλίωση) μη πολικών ενώσεων με αλειφατικούς ή αρωματικούς δακτυλίους,
• οξείδωση αλκοολών στις αντίστοιχες αλδεΰδες.

Το έργο του κυτοχρώματος P 450 εξασφαλίζεται από δύο ένζυμα:

• NADH-κυτόχρωμα b 5 οξειδοαναγωγάση, περιέχει ΦΑΝΤΑΣΙΟΠΛΗΞΙΑ,
• Οξειδοαναγωγάση NADPH-κυτοχρώματος P 450, περιέχει FMNΚαι ΦΑΝΤΑΣΙΟΠΛΗΞΙΑ.

Σχήμα των σχετικών θέσεων των ενζύμων μικροσωμικής οξείδωσης και των λειτουργιών τους

Και οι δύο οξειδοαναγωγάσες λαμβάνουν ηλεκτρόνια από τα αντίστοιχα ανηγμένα ισοδύναμα και τα μεταφέρουν στο κυτόχρωμα P 450. Αυτή η πρωτεΐνη, έχοντας προηγουμένως προσκολλήσει ένα μόριο του ανηγμένου υποστρώματος, συνδέεται με ένα μόριο οξυγόνου. Έχοντας λάβει ένα άλλο ηλεκτρόνιο, το κυτόχρωμα P 450 ενσωματώνει το πρώτο άτομο οξυγόνου στο υδρόφοβο υπόστρωμα (οξείδωση υποστρώματος). Ταυτόχρονα, συμβαίνει η αναγωγή του δεύτερου ατόμου οξυγόνου σε νερό.

Αλληλουχία αντιδράσεων υδροξυλίωσης υποστρωμάτων με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P450

Ένα βασικό χαρακτηριστικό της μικροσωμικής οξείδωσης είναι η ικανότητα να προκαλεί ή να αναστέλλει, δηλ. σε μια αλλαγή στην ισχύ της διαδικασίας.

Οι επαγωγείς είναι ουσίες που ενεργοποιούν τη σύνθεση του κυτοχρώματος P 450 και τη μεταγραφή του αντίστοιχου mRNA. Συμβαίνουν

1. Ευρύ φάσμα δράσεις που έχουν την ικανότητα να διεγείρουν τη σύνθεση του κυτοχρώματος P 450, της οξειδορεδουκτάσης του NADPH-κυτοχρώματος P 450 και της γλυκουρονυλ τρανσφεράσης. Οι κλασικοί εκπρόσωποι είναι παράγωγα του βαρβιτουρικού οξέος - βαρβιτουρικά,Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει επίσης διαζεπάμη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνηκαι τα λοιπά.

2. Στενό φάσμακαι ενέργειες, δηλ. διεγείρουν μία από τις μορφές του κυτοχρώματος P 450 - αρωματικούς πολυκυκλικούς υδρογονάνθρακες ( μεθυλοχολανθρένιο, σπιρονολακτόνη), αιθανόλη.

Για παράδειγμα, αιθανόληδιεγείρει τη σύνθεση της ισομορφής P 450 2E1 (οξειδάση αλκοόλης), η οποία εμπλέκεται στο μεταβολισμό της αιθανόλης, των νιτροζαμινών, της παρακεταμόλης κ.λπ.
Γλυκοκορτικοειδήεπάγουν την ισομορφή P 450 3A.

Οι αναστολείς της μικροσωμικής οξείδωσης συνδέονται με το πρωτεϊνικό τμήμα του κυτοχρώματος ή του σιδήρου αίμης. Χωρίζονται σε:

1. Αναστρεπτός

• απευθείαςδράσεις- μονοξείδιο του άνθρακα ( CO), αντιοξειδωτικά,
• έμμεσοςδράσεις, δηλ. επιρροή μέσω ενδιάμεσων προϊόντων του μεταβολισμού τους, τα οποία σχηματίζουν σύμπλοκα με το κυτόχρωμα P 450 - ερυθρομυκίνη.

2. Αμετάκλητοςαναστολείς - αλλοπουρινόλη, αμιναζίνη, προγεστερόνη, προφορική αντισυλληπτικά, teturam, φθοριοουρακίλη,

Αξιολόγηση αντιδράσεων φάσης 1

Η μικροσωμική οξείδωση μπορεί να εκτιμηθεί με τους ακόλουθους τρόπους:

• προσδιορισμός της μικροσωμικής ενζυμικής δραστηριότητας μετά από βιοψία,
• σχετικά με τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων,
• χρησιμοποιώντας μεταβολικούς δείκτες ( δοκιμή αντιπυρίνης).

Δοκιμή αντιπυρίνης

Το υποκείμενο το παίρνει το πρωί με άδειο στομάχι αμιδοπυρίνημε ρυθμό 6 mg/kg σωματικού βάρους. Συλλέγονται 4 μερίδες ούρων στο μεσοδιάστημα, αντίστοιχα, από 1 έως 6 ώρες, 6-12, 12-24 και 45-48 ώρες. Μετράται ο όγκος των ούρων. Το αργότερο 24 ώρες αργότερα, τα ούρα φυγοκεντρούνται ή φιλτράρονται. Στη συνέχεια, εξετάζεται η συγκέντρωση της 4-αμινοαντιπυρίνης και του μεταβολίτη της Ν-ακετυλ-4-αμινοαντιπυρίνης στα ούρα.