Las hormonas hidrofílicas no pueden penetrar la membrana celular y, por lo tanto, la transmisión de señales se realiza a través de proteínas receptoras de membrana.

Hay tres tipos de estos receptores.

El primer tipo son las proteínas que tienen una cadena polipeptídica transmembrana.

A receptores de este tipo están conectadas hormonas como la hormona somatotrópica, la prolactina, la insulina y una serie de sustancias similares a las hormonas (factores de crecimiento). Cuando una hormona se combina con un receptor de este tipo, se produce la fosforilación de la parte citoplasmática de este receptor, lo que da como resultado la activación de proteínas intermediarias (mensajeros) que tienen actividad enzimática. Esta propiedad permite que la proteína mensajera penetre en el núcleo celular y allí active las proteínas nucleares implicadas en la transcripción de los genes y ARNm correspondientes. En última instancia, la célula comienza a sintetizar proteínas específicas que modifican su metabolismo. Un diagrama que ilustra este mecanismo se presenta en la Fig. 10.

Arroz. 10. El mecanismo de acción de las hormonas hidrofílicas sobre la célula diana.

tener receptores del primer tipo

El segundo tipo de receptores que perciben los efectos de las hormonas hidrófilas en las células diana son los llamados "receptores de canales iónicos". Los receptores de este tipo son proteínas que tienen cuatro fragmentos transmembrana. La conexión de una molécula hormonal con dicho receptor conduce a la apertura de canales iónicos transmembrana, por lo que los iones electrolitos pueden ingresar al protoplasma de la célula a lo largo de un gradiente de concentración. Por un lado, esto puede provocar una despolarización. membrana celular(esto, por ejemplo, sucede con la membrana postsináptica de las células músculo esquelético al transmitir una señal desde una fibra motora nerviosa a un músculo), y por otro lado, los iones electrolíticos (por ejemplo, Ca ++) pueden activar las serina-tirosina quinasas y, debido a su acción enzimática sobre las proteínas intracelulares, provocar cambios en Metabolismo celular.

Un diagrama que ilustra este mecanismo se presenta en la Fig. 11.

Arroz. 11. El mecanismo de acción de las hormonas hidrofílicas sobre la célula diana.

tener receptores del segundo tipo

El tercer tipo de receptores que detectan los efectos de las hormonas hidrofílicas en las células diana se define como "receptores acoplados a proteína G" (abreviados como GPCR).

Con la ayuda de los receptores G, se emiten señales excitadas por neurotransmisores y neurotransmisores (adrenalina, norepinefrina, acetilcolina, serotonina, histamina, etc.), hormonas y opioides (adrenocorticotropina, somatostatina, vasopresina, angiotensina, gonadotropina, algunos factores de crecimiento y neuropéptidos). transmitido al aparato celular ejecutivo, etc.). Además, los receptores G proporcionan la transmisión de señales químicas percibidas por los receptores gustativos y olfativos.

Los receptores G, como la mayoría de los receptores de membrana, constan de tres partes: una parte extracelular, una parte del receptor sumergida en la membrana celular y una parte intracelular en contacto con la proteína G. En este caso, la parte intramembrana del receptor es una cadena polipeptídica que cruza la membrana siete veces.

La función de las proteínas G es abrir canales iónicos (es decir, cambiar la concentración de iones electrolitos en el protoplasma de las células diana) y activar proteínas mediadoras (mensajeros intracelulares). Como resultado, por un lado, se activan los sistemas enzimáticos correspondientes de la célula (proteínas quinasas, proteínas fosfatasas, fosfolipasas) y, por otro lado, las proteínas fosforiladas con una potente actividad enzimática adquieren la capacidad de penetrar en el núcleo celular y allí. Fosforilar y activar proteínas implicadas en la transcripción de genes y ARNm. En última instancia, el metabolismo celular cambia tanto por transformaciones enzimáticas de proteínas intracelulares como por la biosíntesis de nuevas proteínas. En la figura se muestra un diagrama que ilustra los mecanismos de interacción de una molécula hormonal con el receptor G de una célula diana. 12.

Las hormonas tienen un efecto sobre las células diana.

Células objetivo- Estas son células que interactúan específicamente con las hormonas utilizando proteínas receptoras especiales. Estas proteínas receptoras se encuentran en la membrana externa de la célula, en el citoplasma o en la membrana nuclear y otros orgánulos de la célula.

Mecanismos bioquímicos de transmisión de señales de una hormona a una célula diana.

Cualquier proteína receptora consta de al menos dos dominios (regiones) que proporcionan dos funciones:

reconocimiento hormonal;

transformación y transmisión de la señal recibida a la célula.

¿Cómo reconoce la proteína receptora la molécula hormonal con la que puede interactuar?

Uno de los dominios de la proteína receptora contiene una región que es complementaria a alguna parte de la molécula señal. El proceso de unión del receptor a una molécula de señalización es similar al proceso de formación de un complejo enzima-sustrato y puede determinarse mediante el valor de la constante de afinidad.

La mayoría de los receptores no han sido suficientemente estudiados porque su aislamiento y purificación son muy difíciles y el contenido de cada tipo de receptor en las células es muy bajo. Pero se sabe que las hormonas interactúan con sus receptores por medios físicos y químicos. Se forman interacciones electrostáticas e hidrofóbicas entre la molécula de la hormona y el receptor. Cuando el receptor se une a la hormona, se producen cambios conformacionales en la proteína receptora y se activa el complejo de la molécula de señalización con la proteína receptora. En su estado activo, puede provocar reacciones intracelulares específicas en respuesta a una señal recibida. Si se altera la síntesis o la capacidad de las proteínas receptoras para unirse a las moléculas de señalización, se producen enfermedades (trastornos endocrinos).

Hay tres tipos de tales enfermedades.

Asociado con una síntesis insuficiente de proteínas receptoras.

Defectos genéticos asociados con cambios en la estructura del receptor.

Asociado con el bloqueo de proteínas receptoras por anticuerpos.

Mecanismos de acción de las hormonas sobre las células diana.

Dependiendo de la estructura de la hormona, existen dos tipos de interacción. Si la molécula de la hormona es lipófila (por ejemplo, hormonas esteroides), entonces puede penetrar la capa lipídica de la membrana externa de las células diana. Si una molécula tiene tallas grandes o es polar, entonces su penetración en la célula es imposible. Por lo tanto, para las hormonas lipófilas, los receptores están ubicados dentro de las células diana, y para las hormonas hidrófilas, los receptores están ubicados en la membrana externa.

Para obtener una respuesta celular a una señal hormonal en el caso de moléculas hidrófilas, opera un mecanismo de transducción de señales intracelulares. Esto ocurre con la participación de sustancias llamadas segundos mensajeros. Las moléculas hormonales tienen formas muy diversas, pero los “segundos mensajeros” no.

La fiabilidad de la transmisión de señales está garantizada por la muy alta afinidad de la hormona por su proteína receptora.

¿Cuáles son los intermediarios que intervienen en la transmisión intracelular de señales humorales?

Estos son nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc), trifosfato de inositol, proteína fijadora de calcio (calmodulina), iones de calcio, enzimas involucradas en la síntesis de nucleótidos cíclicos, así como proteínas quinasas (enzimas de fosforilación de proteínas). Todas estas sustancias participan en la regulación de la actividad de sistemas enzimáticos individuales en las células diana.

Examinemos con más detalle los mecanismos de acción de las hormonas y mediadores intracelulares.

Hay dos formas principales de transmitir una señal a las células diana a partir de moléculas de señalización con un mecanismo de acción de membrana:

sistemas de adenilato ciclasa (o guanilato ciclasa);

Mecanismo de fosfoinositida.

Sistema de adenilato ciclasa.

Componentes principales: proteína receptora de membrana, proteína G, enzima adenilato ciclasa, trifosfato de guanosina, proteínas quinasas.

Además, para el funcionamiento normal del sistema de adenilato ciclasa, se requiere ATP.

La proteína receptora, la proteína G, junto a la cual se encuentran el GTP y la enzima (adenilato ciclasa), está integrada en la membrana celular.

Hasta que la hormona actúa, estos componentes se encuentran en un estado disociado, y después de la formación de un complejo de la molécula señal con la proteína receptora, se producen cambios en la conformación de la proteína G. Como resultado, una de las subunidades de la proteína G adquiere la capacidad de unirse al GTP.

El complejo proteína G-GTP activa la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa comienza a convertir activamente las moléculas de ATP en c-AMP.

c-AMP tiene la capacidad de activar enzimas especiales: proteínas quinasas, que catalizan las reacciones de fosforilación de varias proteínas con la participación de ATP. En este caso, los residuos de ácido fosfórico se incluyen en las moléculas de proteínas. El principal resultado de este proceso de fosforilación es un cambio en la actividad de la proteína fosforilada. En diferentes tipos de células, proteínas con diferentes actividades funcionales se fosforilan como resultado de la activación del sistema de adenilato ciclasa. Por ejemplo, podrían ser enzimas, proteínas nucleares o proteínas de membrana. Como resultado de la reacción de fosforilación, las proteínas pueden volverse funcionalmente activas o inactivas.

Dichos procesos conducirán a cambios en la tasa de procesos bioquímicos en la célula diana.

La activación del sistema de adenilato ciclasa dura mucho tiempo. poco tiempo, porque la proteína G, después de unirse a la adenilato ciclasa, comienza a exhibir actividad GTPasa. Después de la hidrólisis del GTP, la proteína G restaura su conformación y deja de activar la adenilato ciclasa. Como resultado, se detiene la reacción de formación de AMPc.

Además de los participantes en el sistema de adenilato ciclasa, algunas células diana contienen proteínas receptoras acopladas a proteína G, que conducen a la inhibición de la adenilato ciclasa. En este caso, el complejo proteico GTP-G inhibe la adenilato ciclasa.

Cuando se detiene la formación de AMPc, las reacciones de fosforilación en la célula no se detienen inmediatamente: mientras sigan existiendo moléculas de AMPc, continuará el proceso de activación de las proteínas quinasas. Para detener la acción del AMPc, existe una enzima especial en las células: la fosfodiesterasa, que cataliza la reacción de hidrólisis del 3′,5′-ciclo-AMP a AMP.

Algunas sustancias que tienen un efecto inhibidor sobre la fosfodiesterasa (por ejemplo, los alcaloides cafeína, teofilina) ayudan a mantener y aumentar la concentración de ciclo-AMP en la célula. Bajo la influencia de estas sustancias en el cuerpo, la duración de la activación del sistema de adenilato ciclasa se prolonga, es decir, aumenta el efecto de la hormona.

Además de los sistemas de adenilato ciclasa o guanilato ciclasa, también existe un mecanismo para transmitir información dentro de la célula diana con la participación de iones de calcio y trifosfato de inositol.

trifosfato de inositol es una sustancia que es un derivado de un lípido complejo: fosfátido de inositol. Se forma como resultado de la acción de una enzima especial: la fosfolipasa "C", que se activa como resultado de cambios conformacionales en el dominio intracelular de la proteína receptora de membrana.

Esta enzima hidroliza el enlace fosfoéster en la molécula de fosfatidil-inositol 4,5-bifosfato para formar diacilglicerol y trifosfato de inositol.

Se sabe que la formación de diacilglicerol y trifosfato de inositol conduce a un aumento de la concentración de calcio ionizado en el interior de la célula. Esto conduce a la activación de muchas proteínas dependientes del calcio dentro de la célula, incluida la activación de varias proteínas quinasas. Y aquí, como ocurre con la activación del sistema de adenilato ciclasa, una de las etapas de transmisión de señales dentro de la célula es la fosforilación de proteínas, que conduce a una respuesta fisiológica de la célula a la acción de la hormona.

Una proteína especial fijadora de calcio, la calmodulina, participa en el mecanismo de señalización de fosfoinositida en la célula diana. Se trata de una proteína de bajo peso molecular (17 kDa), compuesta en un 30% por aminoácidos cargados negativamente (Glu, Asp) y, por tanto, capaz de unirse activamente a Ca+2. Una molécula de calmodulina tiene 4 sitios de unión al calcio. Después de la interacción con Ca+2, se producen cambios conformacionales en la molécula de calmodulina y el complejo “Ca+2-calmodulina” se vuelve capaz de regular la actividad (inhibiendo o activando alostéricamente) muchas enzimas: adenilato ciclasa, fosfodiesterasa, Ca+2,Mg+. 2-ATPasa y diversas proteínas quinasas.

En diferentes células, cuando el complejo Ca+2-calmodulina actúa sobre isoenzimas de la misma enzima (por ejemplo, adenilato ciclasa diferentes tipos) en algunos casos se observa activación y en otros se observa inhibición de la reacción de formación de AMPc. Estos diferentes efectos ocurren porque los centros alostéricos de las isoenzimas pueden incluir diferentes radicales de aminoácidos y su respuesta a la acción del complejo Ca+2-calmodulina será diferente.

Por tanto, el papel de los "segundos mensajeros" para transmitir señales de hormonas a las células diana puede ser:

nucleótidos cíclicos (c-AMP y c-GMP);

1. complejo "Ca-calmodulina";

   diacilglicerol;

   trifosfato de inositol.

Los mecanismos para transmitir información desde las hormonas dentro de las células diana utilizando los intermediarios enumerados tienen características comunes:

una de las etapas de la transmisión de señales es la fosforilación de proteínas;

El cese de la activación se produce como resultado de mecanismos especiales iniciados por los propios participantes en los procesos: existen mecanismos de retroalimentación negativa.

Las hormonas son las principales. reguladores humorales Las funciones fisiológicas del cuerpo, sus propiedades, los procesos de biosíntesis y los mecanismos de acción son ahora bien conocidos.

Las formas en que las hormonas se diferencian de otras moléculas de señalización son las siguientes.

La síntesis de hormonas se produce en células especiales. sistema endocrino. En este caso, la síntesis de hormonas es la función principal de las células endocrinas.

Las hormonas se secretan en la sangre, a menudo en las venas y a veces en la linfa. Otras moléculas de señalización pueden llegar a las células diana sin secreción en los líquidos circulantes.

Efecto telecrino (o acción a distancia)- las hormonas actúan sobre las células diana a gran distancia del lugar de síntesis.

Las hormonas son sustancias muy específicas en relación con las células diana y tienen una actividad biológica muy elevada.

Los efectos finales de las hormonas a nivel celular pueden ser cambios en el metabolismo, permeabilidad de las membranas a diversas sustancias (iones, glucosa, etc.), procesos de crecimiento, diferenciación y división celular, actividad contráctil o secretora, etc. La implementación de estos efectos Comienza con la unión de la hormona a proteínas receptoras celulares específicas: de membrana o intracelulares (citoplasmáticas y nucleares). El efecto de las hormonas a través de los receptores de membrana aparece relativamente rápido (en unos pocos minutos) y a través de los receptores intracelulares, lentamente (a partir de media hora o más).

La acción a través de receptores de membrana es típica de las hormonas proteicas peptídicas y los derivados de aminoácidos. Estas hormonas (a excepción de las hormonas tiroideas) son hidrófilas y no pueden penetrar la capa bilípida del plasmalema. Por lo tanto, la señal hormonal se transmite al interior de la célula a lo largo de una cadena relativamente larga, que en general se ve así: hormona -> receptor de membrana -> enzima de membrana -> mensajero secundario -> proteína quinasa -> proteínas funcionales intracelulares -> efecto fisiológico.

En consecuencia, la acción de la hormona a través de los receptores de membrana se realiza en varias etapas:

1) la interacción de la hormona con el receptor de membrana conduce a un cambio en la conformación del receptor y su activación;

2) el receptor activa (más raramente inhibe) la enzima de membrana asociada a él;

3) la enzima cambia la concentración en el citoplasma de una u otra sustancia de bajo peso molecular: un mensajero secundario",

4) el segundo mensajero activa cierta proteína quinasa citoplasmática, una enzima que cataliza la fosforilación y cambios en las propiedades funcionales de las proteínas;

5) la proteína quinasa cambia la actividad de las proteínas funcionales intracelulares que regulan los procesos intracelulares (enzimas, canales iónicos, proteínas contráctiles, etc.), lo que resulta en uno u otro efecto final de la hormona, por ejemplo, aceleración de la síntesis o descomposición del glucógeno. , desencadenando la contracción muscular, etc.

Actualmente, se conocen cuatro tipos de enzimas asociadas con los receptores de hormonas de membrana y cinco segundos mensajeros principales (Fig. 1, Tabla 1).

Arroz. 1. Los principales sistemas de transmisión transmembrana de señales hormonales.

Designaciones: G - hormonas; R - receptores de membrana; Proteínas G - G; F - tirosina-

quinasa; GC - guanilato ciclasa; A C ~ adenilato ciclasa; F.P S - fosfolipasa C; fl - fosfolípidos de membrana; ITP - trifosfato de inositol, D AT - diacilglicerol; ER - retículo endoplásmico; PC: varias proteínas quinasas.

Tabla 1

Enzimas de membrana y segundos mensajeros que median la acción de las hormonas a través de receptores de membrana.

Dependiendo de cómo se produzca la conexión entre el receptor y la enzima de membrana, se distinguen dos tipos de receptores: 1) receptores catalíticos; 2) receptores acoplados a proteínas G.

Receptores catalíticos: el receptor y la enzima están directamente unidos (puede ser una molécula con dos sitios funcionales). Las enzimas de membrana para estos receptores pueden ser:

Tirosina quinasa (un tipo de proteína quinasa); la acción de las hormonas a través de los receptores de tirosina quinasa no requiere necesariamente la presencia de segundos mensajeros;

Guanilato ciclasa: cataliza la formación del segundo mensajero GMP cíclico (cGMP) a partir de GTP.

Receptores acoplados a proteína G: la señal de la molécula receptora se transmite primero a una proteína G de membrana especial1, que luego activa o inhibe una enzima de membrana específica, que puede ser:

Adenilato ciclasa: cataliza la formación del segundo mensajero AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP;

Fosfolipasa C: cataliza la formación de dos mensajeros secundarios a partir de fosfolípidos de membrana: trifosfato de inositol (ITP) y diacilglicerol (DAG). DAG estimula la proteína quinasa y también es un precursor de prostaglandinas y sustancias biológicamente activas similares. El efecto principal de la ITP es aumentar el contenido en el citoplasma de otro mensajero secundario: los iones Ca 2+, que ingresan al citosol a través de canales iónicos de la membrana plasmática (desde el entorno extracelular) o depósitos intracelulares de Ca 2+ (retículo endoplásmico y mitocondrias). Los iones Ca2+ llevan a cabo su acción fisiológica, por regla general, en combinación con la proteína calmodulina.

La acción a través de receptores intracelulares es típica de las hormonas esteroides y tiroideas, que, debido a su liposolubilidad, son capaces de penetrar a través de las membranas celulares hasta el interior de la célula y su núcleo (fig. 2).

Al interactuar con los receptores nucleares, estas hormonas influyen en los procesos de división celular y la implementación de información genética (expresión genética), en particular, regulan la tasa de biosíntesis de proteínas celulares funcionales: enzimas, receptores, hormonas peptídicas, etc.

Como resultado de la acción de las hormonas sobre los receptores citoplasmáticos, la actividad de los orgánulos celulares cambia, por ejemplo, la intensidad de la oxidación biológica en las mitocondrias o la síntesis de proteínas en los ribosomas.

En combinación con los receptores citoplasmáticos, las hormonas pueden penetrar el núcleo, actuando de la misma forma que a través de los receptores nucleares.

Fig.2. Mecanismos de acción intracelular de las hormonas.

Designaciones: G - hormonas; Rh - receptores nucleares; Rif - receptores citoplasmáticos.

Las hormonas esteroides son relativamente simples. compuestos orgánicos con bajo peso molecular. Actualmente se sabe más sobre su mecanismo de acción que sobre la acción de otras hormonas. El esqueleto de las hormonas esteroides está formado por cuatro anillos de hidrocarburos, y toda la diversidad se logra gracias a los grupos laterales: metilo, hidroxilo, etc. Aunque ahora se conocen docenas de hormonas esteroides y sus análogos activos, número total Estos compuestos, que en principio pueden existir, no superan los doscientos. Sin embargo, este número en los vertebrados incluye hormonas con acciones completamente diferentes: hormonas sexuales masculinas (androsteronas), hormonas sexuales femeninas (estrógenos), así como hormonas esteroides no sexuales de las glándulas suprarrenales, corticosteroides.

Las hormonas esteroides sexuales en los vertebrados se sintetizan en las gónadas y se estimula su síntesis. hormonas gonadotrópicas glándula pituitaria En larvas de insectos hormona esteroide muda: la ecdisona (ecdysterona) es sintetizada por las glándulas paratorácicas.

Un buen modelo de la acción de las hormonas esteroides sexuales femeninas (por ejemplo, estradiol) es la síntesis de la proteína de la yema de los ovocitos: vitelogenina en el hígado de las gallinas u ovoalbúmina en el oviducto de las gallinas. A menudo se utilizan gallos o ranas macho para estudiar el inicio de la síntesis de vitelogenina. Normalmente no tienen estrógenos, la vitelogenina no se sintetiza y el gen que la codifica aparentemente está completamente inactivo. Sin embargo, cuando se administra estradiol, la síntesis de esta proteína comienza en el hígado de los machos. Además de los genes de la vitelogenina, también se activa la transcripción del ARN ribosomal y la formación de nuevos ribosomas, mientras que disminuye la actividad de otros genes. La vitelogenina se sintetiza intensivamente en nuevos ARNm y nuevos ribosomas y se libera rápidamente al torrente sanguíneo. Sin embargo, como los machos no tienen ovocitos, esta proteína mucho tiempo permanece en el plasma sanguíneo.

La administración de estradiol a gallinas jóvenes e incluso a polluelos estimula la diferenciación de las células de sus oviductos. Algunas de las células epiteliales del oviducto, bajo la influencia del estradiol, se diferencian en células glandulares en las que se activan los genes de ovoalbúmina. Al cabo de unos días comienza la síntesis de la propia ovoalbúmina.

EN glándulas salivales Larvas de Drosophila o mosquito Chironomus (sus larvas son gusanos de sangre, alimento vivo para peces de acuario), el efecto de la hormona esteroide de la muda, la ecdisona, sobre la actividad genética se puede observar directamente bajo un microscopio. Los cromosomas politénicos son mucho más largos y gruesos de lo habitual y sus genes activos parecen un engrosamiento del cromosoma. Se llaman pufs. Ya entre 5 y 10 minutos después de la administración de ecdisona a las larvas, se puede observar la aparición de varias bocanadas nuevas (una en Chironomus, dos en Drosophila). Pero sólo después de unas horas desarrollan varias decenas de nuevas bocanadas, cuyo aspecto es característico de una larva que ha entrado en metamorfosis. Se puede suponer que los primeros pufs son el resultado acción directa ecdisona. Recientemente, cuando se administró ecdisona radiactiva, se demostró que se concentraba en las primeras bocanadas activadas. La posterior activación de los genes restantes ya no requiere la influencia directa de la ecdisona y probablemente esté regulada por aquellos genes que son activados por la ecdisona en los primeros minutos. El mecanismo de influencia “gen sobre gen” es todavía prácticamente desconocido, aunque tales influencias encajan bien en muchos esquemas de regulación genética. Los inhibidores de la síntesis de ARN inhiben la inclusión de la segunda línea de nuevas bocanadas, pero no impiden la aparición de las primeras bocanadas.

Los mecanismos de acción de las hormonas esteroides están actualmente bien estudiados. Estas hormonas ingresan a las células. En el citoplasma de las células diana hay una proteína receptora específica que "reconoce" la hormona para la cual la célula es competente, se une a ella y forma un complejo hormona-receptor. Estos complejos migran al núcleo y se unen, como era de esperar, a aquellas regiones de los cromosomas donde se encuentran los genes que activa la hormona en estas células. La misma hormona esteroide en diferentes tipos Las células activan diferentes genes, por ejemplo, el estradiol activa los genes de vitelogenina en el hígado y los genes de ovoalbúmina en el oviducto. En consecuencia, estas células deben diferir en sus receptores o en el estado de sus cromosomas. La opinión predominante ahora es que los receptores en diferentes tipos de células son los mismos. Si esto es así, entonces los cromosomas son diferentes. Se supone que en los núcleos de las células diana de los genes correspondientes hay proteínas especiales, aceptores, con las que el complejo hormona-receptor puede unirse y de alguna manera (aún no está clara) activar este gen.