450, метаболізуючої ТЦА. Тому при поєднанні ТЦА + СІОЗС, щоб уникнути розвитку побічних ефектів, ТЦА призначаються тільки в низьких дозах (наприклад, 50 мг/добу амітриптиліну або меліпраміну).

Комбінування СІОЗС та ІМАО

Ця комбінація до застосування на практиці не рекомендується через розвиток «серотонінового синдрому», який проявляється тривогою, шлунково-кишковими розладами, м'язовим гіпертонусом, тахікардією, гіпертензією (Д. І. Малін, 2000).

Комбінування двох або більше антидепресантів здатне покращити переносимість через клінічну ефективність менших дозувань. У той же час, різноманітність можливих фармакокінетичних взаємодій здатна збільшити ризик серйозних побічних ефектів. Це заслуговує на особливу увагу, оскільки моніторинг цих препаратів не так широко поширений. Крім того, ризик цей збільшується і у разі коморбідних соматичних захворювань, які потребують додаткової фармакотерапії.

Після опису можливих комбінацій антидепресантів згадаємо деякі альтернативні методикиборотьби з резистентними станами про які через їхню фармакологічність буде доречно нагадати саме на цьому етапі терапії. Йтиметься про

"Контрастної терапії".

Сутність «контрастної терапії» полягає у різкій зміні антидепресантів та їх дозувань у процесі терапевтичного процесу (Р. Я. Вовін, 1989). Показано доцільність застосування різкого підвищення доз антидепресантів (мегадози) та подальшого різкого зниження (методика «зигзага») або методика повного скасування антидепресантів при лікуванні ТРД.

Метод одномоментної відміни антидепресантів (ООА)

Методика ООА показана для обриву затяжних резистентних станів, коли у процесі терапії з'являються ознаки адаптації до ПФТ. Згідно з повідомленнями деяких авторів (Г. Я. Авруцький, 1988; С. Н. Мосолов, 1995), ця методика є досить потужним засобом подолання терапевтичної резистентності та у половини хворих призводить до різкого урвища депресивної симптоматики. Сутність методики полягає в тому, що протягом 10-14 днів проводять етап «насичення», який включає в себе

нарощування доз ТЦА з холінолітичною дією до максимально допустимих (поява побічних ефектів). Потім всю терапію різко скасовують (для посилення ефекту проводять інфузійну терапію, призначають діуретики). Редукція депресивної симптоматики настає на 5-10 день відміни. На ефективність ООА істотно впливає точний підбір часу проведення методики. Оптимальним відрізком є ​​період послаблення симптоматики, що почалося, не рекомендується відкладати проведення ООА на більш віддалені етапи, так як це може знизити клінічну ефективність методу.

Методика екстреної зміни часу призначення антидепресанту (МЕІВНА)

Даний підхід до лікування ТРД заснований на хронобіологічних підходах до розуміння. депресивних розладів. В основі методу лежить подолання терапевтичної резистентності за рахунок впливу на десинхроноз біологічних добових ритмів, який, як відомо, супроводжує практично будь-який депресивний розлад (В. Б. Яровицький, 1993). Суть МЕІВНА полягає в тому, що вся добова доза антидепресанту вводиться одноразово вранці або ввечері, після того, як проведена напередодні трьох-чотирьох тижнева терапія антидепресантами (призначається триразово протягом доби) не дала позитивних результатів. Дана методика проста у застосуванні, до того ж лікувальний ефект досягається без підвищення добової дози антидепресанту.

КРОК ЧЕТВЕРТИЙ: АНТИДЕПРЕСАНТ + «НЕАНТИДЕПРЕСАНТ»

(АУГМЕНТАЦІЯ)

Ще в 70-х роках минулого століття при лікуванні резистентних станів стали застосовуватися ліки, які не використовуються як специфічні препарати при лікуванні депресії, але здатні посилювати відповідь на антидепресант, що приймається. Насправді така тактика отримала назву «аугментація» (від англійського augmentation – збільшення, приріст). Препаратів, здатних посилювати антидепресивну дію тимоаналептиків, існує досить багато, але не всі вони отримали широке застосування на практиці. Тому нижче будуть розглянуті окремі фармакологічні групи, що представляють особливий

інтерес для практичної діяльності та мають доказову базу своєї терапевтичної ефективності.

Нормотиміки

Доведено, що препарати цієї групи згладжують прояви афективних порушень. Хоча застосування літію найбільш ефективно при маніакальних станах, депресивний компоненттеж піддається значній редукції. Вважається, що літій має як швидкі, так і довготривалі ефекти на вивільнення серотоніну та норадреналіну нервовими закінченнями. Виявлено суттєвий вплив літію на гіпоталамо – гіпофізарно – адренокортикальну систему, що полягає у збільшенні продукції кортизолу та АКТГ.

У міжнародних керівництвах лікування ТРД за допомогою додаткового призначення літію вважають стратегією першої лінії, приблизно 30–65 % пацієнтів із ТРД відповідають призначення літію протягом 2–6 тижнів терапії (М. Fava, 1995; М. Bauer, 2003). Ефективність потенціювання літієм різних груп антидепресантів підтверджено численними плацебоконтрольованими дослідженнями. Наприклад, результати метааналізу (М. Bauer, 1999) показали, що після додавання літію до антидепресанту шанс появи терапевтичної реакції підвищувався втричі порівняно з плацебо. У деяких випадках клінічні поліпшення у резистентних пацієнтівбули відзначені вже протягом 48 годин після початку терапії (С. de Montigny, 1994). Є дані (Дж. Арана, 2004), що стратегія потенціювання СІЗЗС літієм не така поширена, а ось стратегія літій + ТЦА має більш виражений ефект.

Концентрація літію в плазмі крові, необхідна для отримання антидепресивного ефекту у пацієнтів з ТРД, точно поки не встановлена, але, як правило, адекватними вважаються концентрації 0,5-0,8 ммоль/л. Рекомендації щодо терапевтичних доз літію при ТРД різні. Так, P. J. Cowen (1998) пропонує починати терапію з низьких доз, наприклад, 200-400 мг на добу, особливо якщо пацієнти приймають серотонінергічні антидепресанти, наприклад, СІООЗ та ІМАО, а надалі дозу літію слід підвищувати на 200 мг на тиждень. Дж. Арана (2004) рекомендує розпочинати лікування літієм у більш високих дозах: з 300

мг 2-3 рази на день. Проводити терапію комбінації антидепресантів із солями літію потрібно обережно, оскільки підвищення дозування може призвести до розвитку таких нейротоксичних реакцій, як атаксія, ажитація та міоклонічні м'язові посмикування.

Іноді до комбінації літій + антидепресант (з метою додаткової стимуляції антидепресивного ефекту) додають попередник серотоніну L-триптофан. Ця комбінація отримала назву "Ньюкаслський", або "серотоніновий", коктейль.

2. Протисудомні засоби

Показано ефективність додаткового призначення інших представників групи нормотиміків – протисудомних засобів, таких як карбамазепін та вальпроат натрію. У ряді повідомлень відмічено позитивний результат (у 20–40% випадків) при приєднанні до антидепресантів карбамазепіну (D. Kahn, 1990; М. Cullen, 1991). Рекомендована доза карбамазепіну 400-2000 мг/добу, тривалість терапії 3-4 тижні.

Гормони щитовидної залози

Ще у 70-х роках минулого століття було відомо, що підвищення рівня тиреоїдних гормонів у крові призводить до збільшення чутливості нервової тканини до антидепресантів. Механізм такої дії пояснюється тим, що тиреоїдні гормони заважають зв'язуванню антидепресантів з білками крові та підвищують їхню вільну фракцію в крові. Є припущення, що ефект тиреоїдних гормонів може бути зумовлений потенціюванням прихованого гіпотиреозу. Є дані, підтверджені експериментами на тваринах, що застосування гормонів щитовидної залози призводить до збільшення вивільнення серотоніну у кіркових структурах. Існує гіпотеза, згідно з якою трийодтиронін може виступати як сотрансмітер норадреналіну в адренергічних структурах нервової системи (Г. Е. Мазо, 2008).

Вважається, що гормональний трийодтиронін щитовидної залози (T3), більше ефективний засібдодаткової антидепресивної терапії, ніж тетрайодтиронін (T4) (R. T Joffe, 1990). Клінічні дослідження показали, що додавання T3 у добовій дозі 20–40 мг/добу до неефективного ТЦА може дати хороший результат у 50–60 % випадках (R. T Joffe, 1996; P. J. Cowen,

1998). За одними даними (М. Е. Thase, 1995), T3 може

використовуватися, щоб збільшити реакцію інших груп антидепресантів (ІМАО та СІЗЗС). За іншими даними (P. J. Cowen, 1998), у хворих з ТРД, Т3 як додатковий препарат є корисним засобом, що підвищує ефективність тільки ТЦА, і в даний час немає жодних порівняльних даних, які б продемонстрували, що Т3 може посилювати дію антидепресантів інших груп.

L-триптофан

L-триптофан має антидепресивний ефект при деяких формах депресії. Препарат є попередником серотоніну, застосовується у дозі 4–7 г/добу, курс терапії становить 3–4 тижні. Рекомендується одномоментно призначати нікотинамід (1–4 г/добу), який перешкоджає периферичному руйнуванню триптофану (С. Н. Мосолов, 1995). Є дані контрольованих випробувань про те, що додавання L-триптофану може посилювати терапевтичний ефект ІМАО (P. J Cowen, 1998). Нагадаємо, що призначення L-триптофану рекомендується для додаткового потенціювання серотонінергічних ефектів комбінацій «літій + ІМАО» та «літій + кломіпрамін» («серотоніновий коктейль»).

Дофаміностімулятори (L-дофа та інші)

Застосування дофаміностимулюючих препаратів у терапії ТРД відоме з 70-х років минулого століття та засноване на дофамінергічній гіпотезі афективних порушень. Відомо, що антидепресанти мають прямий вплив на дофамінергічну систему. Є припущення, що при тривалому застосуванні антидепресантів чутливість дофамінових рецепторів поступово знижується (С. Н. Мосолов, 1995). Тактика медикаментозного стимулювання дофамінової системи з метою антидепресивного ефекту одержала назву дофаміностимулюючої терапії (ДАСТ). Позитивний клінічний ефект дофамінових антидепресантів (бупропіон, амінептин) та іншої дофамінергічної терапії (L-дофа, бромокроіптин) виявляється при резистентних станах до ТЦА та СІОЗС. Дія ДАСТ розвивається досить швидко протягом кількох тижнів і переважно у хворих із загальмованими формами резистентних депресій. L-дофа є попередником дофаміну, застосовується в дозі до 3,5-4 г/добу,

курс терапії триває близько місяця. Можуть відзначатися побічні ефекти у вигляді нудоти, зниження артеріального тиску, головний біль і безсоння.

Нейролептики

Певним антидепресивним ефектом мають багато нейролептиків: хлорпротиксен (труксал), сульпірид (еглоніл), флупентиксол (флюанксол), левомепромазин (тизерцин), рисполепт (рисперидон), оланзапін (зіпрекса). Незважаючи на це, лікування нейролептиками резистентних депресій мають невелику ефективність - у середньому близько 20-30% (М. М. Robertson, 1982), до того ж емпіричних даних, що підтверджують ефективність нейролептиків при лікуванні ТРД, дуже мало. Тому застосування типових нейролептиків при терапії депресії сьогодні обмежується випадками з вираженими психотичними синдромами. Крім того, після приєднання нейролептиків є ризики розвитку екстрапірамідних розладів та пізньої дискінезії. Ці обставини послужили поштовхом до запровадження у практику лікування ТРД атипових нейролептиків. Антидепресивна активність атипових нейролептиків була виявлена ​​при лікуванні хворих на шизофренію, і зараз увага приділяється одночасному застосуванню атипових нейролептиків та СІОЗС (Г. Е. Мазо, 2007; 2008). Є припущення, що ефективність такого поєднаного виду терапії можна пояснити протилежними фармакологічними ефектами препаратів цих класів на норадренергічну активність.

Сьогодні виявляється інтерес до таких атипових антипсихотик як рисперидон та клозапін особливо при затяжних депресивних психозах. Про це свідчить поява низки повідомлень, що відображають позитивні результати лікування цими препаратами (P. J. Cowen 1998; 2005). Клінічними дослідженнями також оцінюється ефективність таких атипових нейролептиків, як сероквель, зипросидон, арипіпразол, що може зробити істотний внесок у терапію ТРД.

Психостимулятори

Психостимулятори можуть збільшувати рівень антидепресанту в плазмі крові, крім цього, можливе поліпшення у хворих може бути пов'язане з посиленням дофамінергічної та

норадренергічної нейротрансмісії (Дж. Арана, 2004). Відомо, що психостимулятори (сиднофен, сіднокарб) підвищують надійність окремих ТЦА при лікуванні ТРД, що протікають з іпохондрією та руховою загальмованістю (Е. Б. Арушанян, 2002). Використання психостимуляторів з групи амфетамінів показали ефективність і в поєднанні з ІМАО при резистентних станах, однак, на думку зарубіжних авторів (J. Fawcett, 1991; R. Fontaine, 1991) можливість розвитку залежності від цих препаратів заважає широкому впровадженню психостимуляторів у лікуванні ТР.

Поліфармакотерапевтичний підхід до лікування резистентних депресивних станів

(за М. В. Іванову, Г. Е. Мазо, 2007)

Цікавою, на наш погляд, є нова вдосконалена технологія, апробована на практиці у відділенні біологічної терапії психічно хворих на НІПНІ ім. В. М. Бехтерєва. Суть даного поліфармакотерапевтичного підходу полягає в декількох послідовних етапах, що є алгоритмом подолання ТРД шляхом монотерапії антидепресантами з групи СІОЗС.

Зазначені етапи в загальних рисахвже були описані нами в першому кроці подолання терапевтичної резистентності, але розглянемо їх детальніше щодо резистентності до монотерапії СІЗЗС.

Реєстрація резистентності депресії до монотерапії СІЗЗСОзнаки ТРД реєструються за відсутності адекватної відповіді на повноцінний за тривалістю курс монотерапії СІЗЗС, з використанням достатніх доз антидепресанту, включаючи субмаксимальні та максимальні, індивідуальні для кожного з них. При цьому тривалість лікування становила досить тривалий час (не менше 4-х тижнів) та виключала явища

псевдорезистентності.

Малюнок 1.

Етапи подолання терапевтичної резистентності з використанням поліфармакотерапевтичного підходу

Уточнення діагностичної приналежності депресій МКХ-10

Верифікація діагнозу депресивного розладу проводилася з допомогою діагностичних рубрик МКБ-10. З когорти пацієнтів виключалися випадки, що відповідають критеріям біполярного афективного розладу, невротичних депресій, шизоафективного розладу та постприступної депресії.

Визначення клінічної структури резистентної депресіїНа цьому етапі традиційно виділяється провідна структурна тріада депресивного афекту: меланхолійна, тривожна та апатична. Однак на цьому етапі автори пропонують більш диференційовано оцінити стан хворого, з виділенням психопатологічних порушень, що найбільш чітко контуруються в

психічний статус.

Вибір ефективного варіантупротирезистентної поліфармакотерапії депресій

Як уже зазначалося раніше, дана методика розроблена переважно з орієнтацією на СІЗЗС, завдяки доступності цієї групи антидепресантів для хворих та їх широкого застосування на практиці. Базуючись на групі СІЗЗС, описана авторами модель включає два види поліпрогмазії, з яких другий ділиться на варіанти з використанням атипового та традиційного нейролептика.

Комбінована терапія антидепресантами: СІОЗС та ТЦА (амітриптілін)

Тактика аугментації:

СІЗЗС та атиповий нейролептик (кветіапін та респіридон) СІЗЗ та типовий нейролептик (трифтазин)

Ця технологія була апробована на 174 пацієнтах з ознаками терапевтичної резистентності до СІЗЗС. Дози для групи антидепресантів СІЗЗС становили: флюоксетин 20-60 мг/добу, сертралін 50-150 мг/добу, флювоксамін 100-200 мг/добу, пароксетин 50-200 мг/добу. Аугментація здійснювалася: амітриптиліном у дозі 50–300 мг/добу, трифтазином 2,5–30 мг/добу, рисперидоном 1–6 мг/добу, кветіапіном 100–300 мг/добу.

Поліфармакологічне лікування ТРД з переважанням тривожних розладівдоцільно проводити з використанням аугментації СІЗЗЗ з призначенням трифтазину або рисперидону.

При діагностиці у структурі депресії коморбідних розладів (іпохондричних, знесивних)монотерапії СІОЗС, що важко подаються, показаний перехід до аугментації атиповими нейролептками (кветіапіном або рисполептом). Менш кращою є комбінація СІЗЗЗ і трифтазину.

Інсомнічні порушенняпри ТРД добре піддаються терапії СІЗЗЗ нашаруванням типових нейролептиків (трифтазину), менш ефективно із застосуванням атипових антипсихотиків (кветіапіну та респеридону).

Протягом 4-х тижнів протирезистентної поліфармакотерапевтичної терапії було показано редукцію психопатологічної симптоматики понад 50% за шкалою Гамільтона більш ніж у половини пацієнтів, що пролікувалися. При

використання даної технології тяжких ускладнень, пов'язаних зі скасуванням лікування, зареєстровано не було. Частота побічних ефектів при аугментації СІЗЗЗ та атипових нейролептиків у більшості випадків не перевищувала 10–20%.

Загалом наведені дані дозволяють розглядати комбіновану терапію та тактику аугментації як ефективний метод оптимізації терапії хворих на ТРД.

КРОК П'ЯТИЙ: НЕФАРМАКОЛОГІЧНІ МЕТОДИ ТЕРАПІЇ

Яким би потужним не був антидепресивний ефект у лікарських препаратів, на практиці буває так, що, незважаючи на всі наші терапевтичні зусилля (доза та тривалість терапії, різні комбінації препаратів), в окремих випадках нам все одно не вдається досягти позитивного результату. Це змушує нас звертатися до інших, тепер вже альтернативних (але не менш патогенетично обґрунтованих) методів лікування ТРД. Методики, які ми опишемо в цьому розділі, добре відомі в психіатрії вже не одне десятиліття, їх ефективність (а в більшості випадків і безпека) перевірені часом і сьогодні все менше викликають дискусій та розбіжностей серед лікарів. Зауважимо, що застосування класичних немедикаментозних методів для боротьби з резистентністю особливо популярно у російській психіатричній школі, чого не можна сказати про західні погляди, наприклад, єдиний біологічний метод, який прописується в алгоритмі терапії ТРД за кордоном, це ЕСТ (дивимося додаток

1. КЛАСИЧНІ НЕФАРМАКОЛОГІЧНІ МЕТОДИКИ

Електросудомна терапія (ЕСТ)

Ми не випадково розпочали цей розділ з опису саме цієї методики. Те, що ЕСТ абсолютно показанапри ТРД, сьогодні вже мало хто викликає сумніви. Адже недаремно ЕСТ називають «золотим стандартом» при лікуванні ТРД, тому що ця методика залишається найефективнішою і швидкодіючої терапією резистентних депресій.

Нагадаємо загальні сучасні характеристики ЕСТ (за А. І. Нельсоном, 2005). Суть методу полягає в лікувальному

А це означає, що схема була підібрана з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта і характеру його симптомів.

Загальна медична статистика показує, що проблема стає дедалі актуальнішою. Вперше проблема була помічена в другій половині 70-х років 20 століття. До цього медикаменти давали позитивний результат і виникла стійка ремісія у 50% хворих. Починаючи приблизно з 1975 року, стало збільшуватися кількість хворих, яким не допомогли кілька курсів антидепресантів. Тепер резистентними виявляються приблизно третина депресивних розладів.

Перегляд терапії

У такому випадку вдаються до цілком логічної переоцінки терапії, що проводиться раніше, і комплексного аналізуситуації. Що може її спричинити?

1. Діагноз поставлений не так. Хворого лікують від депресії, а насправді він має біполярний афективний розлад, шизофренію чи щось подібне.
2. Порушено метаболізм, що не дає виникнути потрібної концентрації тих чи інших речовин.
3. Існує генетична схильність до атипової реакції на антидепресанти.
4. Відбуваються якісь побічні ефекти, які знижують результативність антидепресантів.
5. Вони взагалі обрані неправильно.
6. Лікування проводиться без комплексної психотерапії.
7. Зберігається якийсь активний подразник. Це може бути бідність, борги, проблеми в особистому житті тощо.

Це далеко не повний перелік того, що необхідно розглянути, якщо депресія не піддається лікуванню.

Звернімо увагу на якийсь важливий факт. Резистентність досить часто пов'язують із переходом розладу у хронічну форму.

Клініку хворий залишає у трохи покращеному вигляді. Наприклад, зникло почуття пригніченості, але збереглася тривожність, можуть бути елементи інших емоційних порушень.

Однак згодом пацієнт знову повертається до медичного закладу, і історія повторюється. Поза стінами стаціонару він стикається зі звичайним для себе комплексом проблем і потрапляє в колишнє середовище, що робить депресію практично невиліковною.

Фармакологічні та інші методи

Зрозуміло, аналіз ситуації призводить до того, що змінюються медикаменти і спосіб їх застосування. Однак часто це лише запускає нове коло, а потім симптоми стають незмінними.

Остання ж ділиться на різні види впливів, які ближче до фізичного рівнята психотерапії у розумінні психоаналізу, гештальт-терапії та подібного. Не всі використовувані фізичні та близькі до них процедури мають високий рівеньнаукової доказовості своєї виправданості.

Це депривація сну, опромінення крові лазером, застосування спеціальних світлових ламп, електросудомні дії тощо.

Причини та варіанти резистентної депресії

Депресія вважається однією з найнебезпечніших недуг XXI століття. Багато форм захворювання рекомендується лікувати відповідними методами. Правильна діагностика та адекватне призначення препаратів – головне у лікуванні.

У разі комбінації несприятливих факторів існує ризик появи резистентної депресії.

Що таке резистентна депресія

Резистентною називають депресію, яка не піддається лікуванню загальноприйнятими методами. Фахівці зазначають, що відсутність ефективності лікування або його недостатність протягом двох послідовних курсів є основними ознаками резистентності.

Не можна ототожнювати затяжну, хронічну форми та резистентну депресію. 6-10 тижнів – це термін, протягом якого препарати мають проявити ефективність щонайменше на 50%.

Причини

1. Тяжкість захворювання. Рівень резистентності збільшує затяжний характер захворювання. У хронічній формі депресії може бути «депресивний спосіб життя» - зниження енергетичного потенціалу, слабкість організму, зміни особистості.
2. Неправильна діагностика. У разі не правильної діагностики, не всі симптоми беруть до уваги і трактуються правильно. Стійкість гетерохромних ознак захворювання заважає встановити справжній діагнозта розпочати лікування вчасно. Неадекватно призначені терапевтичні методи лікування не можуть бути ефективними.
3. Паралельне захворювання. Перебіг депресії може супроводжуватися іншими захворюваннями, які послаблюють організм та знижують ефективність лікування. За наявності серцево-судинних, психічних, ендокринних захворювань резистентність є однією із форм захисної реакції організму. Підсилюють несприйнятливість до лікування істеричні, паранояльні, шизоїдні риси особистості.
4. Зовнішні фактори. Підсилювати чи формувати резистентність може наявність несприятливого соціального середовища. Фахівцями встановлено, що розвиток суспільства та цивілізації вплинув на патоморфоз захворювання. Дослідження показали, що ефективність лікарських засобів, якими успішно користувалися ще 50 років тому, суттєво знизилася. Це потребує пошуку нових методів лікування. Зміни протікання депресії збіглися з розвитком масової культури – цей чинник не можна не враховувати. Загальноприйнятою є думка, що депресія – хвороба постмодерну. Культурні чинники вважаються важливими у формуванні невиліковності розладу психіки.
5. Схема прийому лікарських препаратів. У 11-18% хворих спостерігається стійкість до дії тих чи інших препаратів. Простіше кажучи, на людину лікарський препарат не діє чи немає необхідного рівня ефективності.
6. Резистентність може формуватися на генетичному рівні – це проявляється у толерантності організму до впливу медикаментів, які традиційно застосовуються для лікування депресії.
7. Знижувати ефективність лікування може конкурування медикаментів або взаємне зниження їхньої дієвості. На перебіг лікування негативно впливає недотримання хворим режиму прийому лікарських препаратів. У половини хворих із проявом резистентності лікарський препарат було призначено неправильно, тому перебіг лікування не приніс бажаних результатів.

Які причини суїцидальної депресії? Читай статтю.

Варіанти резистентності

1. Первинна або абсолютна - форма, що виникає по відношенню до всіх препаратів. Це базовий механізм організму, що працює на генетичному рівні. Первинна форма обумовлюється клінічною картиною захворювання.
2. Вторинна – є реакцією на певні препарати, які приймав хворий. Виявляється, як звичність до препарату – із цим пов'язане зниження його ефективності.
3. Псевдорезистентність – реакція на неадекватно призначені медикаменти, можливо проявом недостатності лікування чи неправильно поставленого діагнозу.
4. Негативна трапляється рідко. Є наслідком непереносимості та чутливості до препарату – у разі організм захищається від побічних ефектів ліки.

Методи психотерапії

Існує кілька напрямків психотерапії:

• розвантажувально-дієтична;
• рентгенотерапія;
• екстракорпоральна;
• біологічна;
• мікрохвильова;
• медикаментозна;
• електросудомна;
• психотерапевтична.

У разі відсутності ефективності кожного методу окремо використовуються комбінації. Об'єднання кількох способів боротьби з депресією показує високі результати, навіть у складних випадках.

Лікування

Найбільш популярним методом лікування є медикаментозний. Після діагностики, лікар повинен визначити ефективність препарату. Застосування антидепресантів має мати позитивний результат.

У разі низької ефективності або її відсутності необхідно призначити інший препарат. Важливою умовою лікування є дотримання режиму їхнього прийому.

За відсутності позитивного результату, рекомендується комбіноване лікування- Це використання поєднання різних медикаментів. Другим препаратом може бути антидепресант або літієвмісні препарати. Варіант комбінованої терапії є – антидепресант та кетіапін.

Що робити, якщо результатів немає. Альтернатива

Популярним методом лікування є психотерапія. Існує дві форми – поведінкова та раціональна. Фахівці рекомендують розпочинати курс лікування саме цим методом.

Чим небезпечна рекурентна депресія? Читай у статті.

У чому полягає діагностика депресивних станів? Відповідь тут.

Поступово курс лікування вводять медикаменти або комбінують кілька методик між собою у разі відсутності позитивного ефекту.

• Електрошоковий метод відрізняється високою ефективністю, тому застосовується вже багато років.
• Застосування антипсихотичних засобів. Цей спосіб лікування сучасний та дієвий. Ефективність відзначається дослідженнями вчених у цій галузі.
• Метод електричної стимуляції перебуває в стадії експериментальних досліджень. Фахівці наголошують на його ефективності, але ще не вивчені всі можливі наслідки.

Призначаючи лікування, необхідно враховувати особливості особистості хворого, наявність протипоказань та інших хвороб. Особливо, це стосується серцево-судинних захворювань та патологій.

Ключ до лікування від депресії – правильна діагностика та своєчасна допомога пацієнтові.

Відео: Самооцінка та депресивний розлад

Розкажіть друзям! Розкажіть про цю статтю своїм друзям у улюбленій соціальній мережі за допомогою кнопок у панелі зліва. Дякую!

Резистентна депресія: діагностування та лікування

Резистентна депресія, лікування якої має проходити лише під наглядом фахівця – досить тяжка хвороба. Резистентна депресія (не піддається лікуванню) є одним із різновидів депресії.

Її суть полягає в тому, що така депресія не зникає після стандартного методу лікування, а відновлюється через визначений час. Такий вид депресії зустрічається у людей, які переживали хворобу більше, ніж один раз у житті, або людей з хронічною депресією.

Супровідні фактори, пов'язані з резистентною депресією

Хвороба проявляється часто в молодому віці. Пацієнти погано реагують на лікування антидепресантами, і протягом життєвого циклуДепресія часто до них повертається.

Поганому результату в лікуванні сприяють рясне вживання наркотичних речовин та алкоголю. Є велика ймовірність рецидиву. Серед таких пацієнтів найчастіше виникають випадки суїциду чи його спроби.

Виникають розлади стравоходу, у пацієнтів з'являються булімія, анорексія. Показником тяжкої депресії є панічні розлади, які погано піддаються стандартним методам лікування хвороби.

Поганий результат лікування виникає за наявності соматичних захворювань у поєднанні з резистентною депресією, інколи ж і є причиною депресії.

Форми резистентності

Абсолютна (первинна) обумовлена клінічною хворобоюі проявляється до всіх препаратів.

Вторинна форма резистентності - це негативна реакція деякі лікарські препарати, раніше приймані пацієнтом. Виявляє себе як звикання до ліків, у своїй знижує ефективність лікування.

Негативна форма буває дуже рідко, виявляється у непереносимості призначених препаратів.

Псевдорезистентність – це реакція хворого на неправильно призначене лікування.

Симптоми резистентності

У пацієнтів спостерігаються постійна (хронічна) депресія чи психологічні патології. Хвора людина стає замкненою в собі, менше спілкується з близькими людьми. Той, хто страждає на депресію, постійно самотній і уникає великих галасливих компаній. Спостерігається відчуття туги, занижується самооцінка, людина завжди незадоволена собою, з'являється почуття занепокоєння. Серед усіх цих факторів часто виникає залежність від наркотичних речовин та алкоголю.

Крім емоційних розладів, супроводжують хвороби та фізіологічні симптоми. Виникають розлади у статевому житті. У пацієнта знижується апетит або навпаки, хворий «заїдає» всі переживання, тобто страждає від переїдання. З'являється відчуття втоми вже з ранку, як тільки прокидаєтеся. Виникають проблеми зі сном, підйоми вночі без причини, постійне безсоння. Порушується режим дня, і пацієнт не спить серед ночі, а вдень хоче спати. У разі ускладнення хвороби виникають спроби суїциду.

Причини хвороби

Причини резистентності різноманітні:

• поставлений діагноз неправильний. У цьому випадку лікар не врахував усі симптоми хвороби, і призначене лікування не підходить. Невідповідно призначене лікування не даватиме позитивного результату;
• тяжкість хвороби. Коли пацієнт часто страждає на депресію, перебуває в хронічної стадіїзахворювання, у нього з'являється так званий депресивний стиль життя. У цьому виникає ослаблення організму, знижується рівень енергії;
• Схема прийому ліків. Пацієнт не отримує потрібного результату від лікування через стійкість до деяких медикаментозних препаратів;
• зовнішні фактори. Розвитку та формуванню рефрактерної депресії сприяє навколишня соціальне середовище, яка завжди сприятлива;
• ефективність лікування знижується під час прийому інших медикаментів. При недотриманні призначеного режиму прийому лікарських засобів знижується результат всього лікування;
• резистентність формується на генетичному рівні. Організм виявляє толерантність до медикаментів, які використовуються при депресивному стані людини;
• паралельне захворювання. Депресія буває одночасно і з іншими захворюваннями, що призводить до ослаблення організму та неефективності її лікування.

Лікування депресивного стану

• психотерапевтична;
• мікрохвильова;
• розвантажувально-дієтична;
• медикаментозна;
• рентгенотерапія;
• електросудомна;
• біологічна.

Якщо один із методів не допомагає, їх поєднують, що дає хороший результат у лікуванні навіть при складних випадках.

Найпопулярнішим із методів лікування є медикаментозний. Після встановлення діагнозу лікар визначає ефективність призначеного препарату, часто це антидепресанти. Їх прийом має показати добрий результат.

Різні методи психотерапії застосовують при лікуванні резистентної депресії. Досить часто застосовується короткочасна терапія, спрямована на результат, що допомагає подолати проблему.

Якщо лікування курсом психотерапії не дало позитивного результату, спробуйте інший курс. Це може бути сімейна чи групова терапії. Спробуйте звернутися до іншого психотерапевта.

Коли вам не допомагають психотерапія та медикаментозний метод, можна скористатися альтернативними методамилікування, такими як нейротерапевтичні методи.

Глибока стимуляція мозку (ДБС). При цій терапії подаються до мозкової тканини високочастотні електричні сигнали за допомогою проводів, підключених до струму через череп.

Стимуляція блукаючого нерва. Відбувається електрична стимуляція мозку за допомогою електрода, що обертається навколо блукаючого нерва на шиї.

Електросудомна терапія (ЕСТ). Викликаються напади судоми за рахунок подразнення електричним струмом головного мозку людини. Така терапія є ефективною при полегшенні ознак депресії, але багато хто сумнівається у її безпеці.

Транскраніальна магнітна стимуляція мозку. Біля голови пацієнта знаходиться електромагнітна котушка.

У цей момент у сірій речовиніпороджується змінний електричний струм при проникненні вглиб на пару см потужного магнітного поля, що швидко змінюється.

Копіювання матеріалів сайту можливе без попереднього узгодження у разі встановлення активного індексованого посилання на наш сайт.

/ !Депресії / Резистентні до терапії депресії

УДК 616.895.4:615 ББК 56.14-324

Биков Ю. У. Резистентні до терапії депресії. - Ставрополь, 2009. - 77 с.

У книзі викладено сучасні погляди на лікування терапевтично-резистентних депресивних станів; розглянуто можливі механізми формування терапевтичної резистентності до антидепресантів, наведено основні класифікації та клінічні характеристики резистентних станів. Особливу увагуприділено можливим терапевтичним підходам, спрямованим на подолання терапевтичної резистентності у практичній діяльності лікаря. Описані як лікарські, так і немедикаментозні впливи, що мають певний лікувальним ефектому боротьбі з резистентними станами. Розібрано окремі групи антидепресантів, а також можливість їхньої безпечної взаємодії між собою.

Рецензент: доктор медичних наук, професор, Мазо Галина Елевна

РОЗДІЛ I. Терапевтична резистентність та депресія ……9

Трохи статистики……………………………. 9

Поняття про терапевтичну резистентність…………………10

Від історії – до сучасних критеріїв терапевтичної резистентності…………………………………………………11

Основні класифікації депресій, резистентних до терапії………………………………………………………….12

Деякі можливі механізми розвитку терапевтичної резистентності (чому організм не реагує на антидепресант?)………………………………………………17

Клініка та диференціальна діагностика затяжних депресивних станів………………………………………21

РОЗДІЛ ІІ. База лікувальної тактики …………………………. 23

Основні завдання, стадії та підходи до терапії резистентних депресій……………………………………………………….23

Загальна характеристика антидепресантів……………. ……25

РОЗДІЛ ІІІ. Основні етапи (кроки) подолання терапевтичної резистентності …………………………. 33

Крок перший: оптимізація терапії (що робити, якщо немає ефекту на первинний антидепресант?)………………………………………………33

Крок другий: міняємо антидепресант…………………………38

Крок третій: комбінуємо антидепресанти……………. 40 Крок четвертий: антидепресант + «неантидепресант»

Крок п'ятий: нефармакологічні методи терапії………. 51 1. Класичні нефармакологічні методики.……. 51

Електросудомна терапія ………………………………. 51 Атропінокоматозна терапія ……………………………. 53

Екстракорпоральна фармакотерапія ……………………. 56 Внутрішньовенне лазерне опромінення крові …………………….56

2. Нещодавно розроблені нефармакологічні методи терапії …………………………………………………..58

Магнітно-конвульсивна терапія …………………………. 59 Транскраніальна магнітна стимуляція ……………….…60

Стимуляція блукаючого нерва ………………………..…..60 Глибока стимуляція мозку …………………………………..61 Світлотерапія (фототерапія) ……………………… ……. 62

Зробимо висновки (замість укладання)……….. ……………. 63

РЕЦЕНЗІЯ НА КНИГУ

Вихід книги, орієнтованої висвітлення питань терапевтично резистентних депресивних станів, дуже своєчасний і важливий. Це пов'язано не тільки з неухильним зростанням поширеності депресій, але і з тим, що, незважаючи на стрімке збільшення кількості препаратів з тимоаналептичною активністю на ринку антидепресантів, проблема відсутності ефекту при їх використанні не наближається хоча б до часткового вирішення.

Концепція терапевтично резистентних депресій – одна з найбільш спірних та невирішених у сучасній психіатрії. На це вказує і відсутність консенсусу в дефініції цього поняття та безліч авторських підходів до класифікації. Дійсно, виділення цього поняття не пов'язане ні з клінічними характеристиками депресивних станів, ні із закономірностями їхнього розвитку чи течії. Виділення терапевтично резистентних депресій ґрунтується лише на оцінці відповіді на терапію антидепресантами. Саме тому терапевтично-резистентні депресії не є ні діагностичною, ні синдромальною характеристикою.

Важливим аспектом книги є висвітлення терапевтичних питань. У сучасній літературі пропонуються безліч різноманітних методів подолання терапевтичної резистентності, доказова база яких найчастіше недостатня. Крім цього, останніми роками описується велика кількість нелікарських методів подолання терапевтичної резистентності при депресивному розладі. У клінічній реальності лікар, який зіткнувся з відсутністю ефекту або недостатнім ефектом при використанні антидепресанту, має знайти відповідь на питання – який наступний крок? Запропонований докладний покроковий виклад рекомендованих терапевтичних підходів – безсумнівно, важлива перевага книги. Ця інформація чітко викладена мовою зрозумілою для практичних лікарів і, безумовно, створює необхідну основу для оптимізації ведення пацієнтів з депресією, резистентною до терапії антидепресантами.

доктор медичних наук, професор, Мазо Галина Елевна

АКТ – атропінокоматозна терапія АКТГ – адренокортикотропний гормон

ВЛОК – внутрішньовенне лазерне опромінення крові ГСН – глибока стимуляція мозку ГЦА – гетероциклічні антидепресанти

ДАС – дофаміностимулююча терапія ДС – депривація сну ІМАО – інгібітори моноамінооксидази

МКТ – магнітно-конвульсивна терапія МЕІВНА – методика екстреної зміни часу призначення антидепресанту

НАССА – норадренергічні та специфічні серотонінергічні антидепресанти ООА – одномоментне скасування антидепресантів ПА – плазмаферез

ПР – психореаніматологія ПФТ – психофармакотерапія

РКІ-рандомізовані клінічні дослідженняСБН – стимуляція блукаючого нерва СІОЗН – селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну

СІОЗС – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну СІОЗСіД – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та дофаміну СІОЗСіН – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну

ССА – специфічні серотонінергічні антидепресанти Т3 – трийодтиронін Т4 – тетрайодтиронін

ТМС – транскраніальна магнітна стимуляція ТРД – терапевтична резистентна депресія ТЦА – трициклічні антидепресанти УФОК – ультрафіолетове опромінення крові ЦНС – центральна нервова системаЕСТ – електросудомна терапія

ЕФТ – екстракорпоральна фармакотерапія

Присвячується моїм вчителям – Олександру Іллічу Нельсону та Володимиру Олександровичу Батуріну

Порушувати питання про депресії, резистентні до терапії, дуже цікаво, але далеко не просто. З одного боку, актуальність цієї проблеми давно не викликає сумнівів: згідно з численними літературним джерелам(як вітчизняним, так

і зарубіжним), частота терапевтично резистентних депресій (ТРД) практично збільшується з року в рік, що викликає все більший інтерес дослідників. З іншого боку, незважаючи на накопичений досвід боротьби з резистентними депресіями, межі цієї проблеми дуже розмиті. Так, можливі механізми розвитку ТРД ще далекі від дозволу, а критерії діагностики цього непростого стану знаходять більше питань, ніж відповідей. Не завжди успішні спроби впоратися з ТРД породили не один десяток протирезистентних методик, багато з яких вже стали історією, а ті методи, що залишилися і зароджуються знову, часто змушені зважати на сучасні канони. доказової медицини. Акцент цієї книги зроблено саме на резистентності як на причині хронофікації депресій. Опис класики самого депресивного епізоду (класифікація, клініка, діагностика) залишилося поза даного матеріалу, т.к. цьому на сьогоднішній день присвячено безліч літератури. Виняток становили лише питання фармакології та фармакокінетики сучасних антидепресантів, що цілком пояснюється тим, що знання у цій галузі дають пристойну фору на етапі вибору тактики боротьби з ТРД. Не ставили своїм завданням написання цієї монографії як повноцінного практичного керівництва. У зв'язку з невирішеністю багатьох питань, пов'язаних з ТРД (причинність, клінічні критерії, терапевтична тактика), дана книга несе більш рекомендаційний характер і є мікстом з огляду літератури та власного практичного досвіду автора.

та рекомендації щодо ходу підготовки цієї книги. Автор буде вдячний за будь-які критичні зауваження щодо цієї книги і сподівається, що ця публікація принесе певну користь лікарям при лікуванні пацієнтів з резистентними депресіями.

Щоб дійти мети, треба йти

Оноре де Бальзак

РОЗДІЛ I ТЕРАПЕВТИЧНА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ

Те, що зростання депресивних станів у всьому світі очевидне, добре відомий факт. Статистика, що підтверджує це, наведена у багатьох літературних джерелах і, щоб не повторюватися, не будемо переписувати цифри за такою невтішною динамікою депресій у загальній популяції, а докладніше зупинимося на «нашій» проблемі – резистентних станах. Ось дані цікаві саме для нас. Згідно з численними літературними джерелами, сьогодні найбільша проблема, пов'язана з депресивними розладами, полягає в тому, що, незважаючи на появу великої кількості нових антидепресантів та значний прогрес у галузі розуміння біологічних механізмів розвитку депресії, в середньому близько 30–60% хворих з патологією, що стосується розладів депресивного спектру,

виявляються резистентними до проведеної тимоаналептичної (тобто антидепресивної) терапії (В. В. Бондар, 1992; Є. Б. Любов

2006; О. Д. Пуговкіна, 2006). Не дивно, що прогресія затяжних і резистентних до терапії депресій, що базується на цих цифрах, вже давно представляє серйозну клінічну проблему як у нас, так і за кордоном. Сьогодні близько 60–75% пацієнтів із депресивними розладами після лікування мають залишкові ознаки депресивної симптоматики (С. Ballas, 2002), а 5–10% таких пацієнтів, незважаючи на багаторазові спроби пролікуватись антидепресантами, ефекту не мають зовсім (М. Е. Thase , 1987; А. А. Nierenberg, 1990). Часто використовуваний термін « хронічні депресії»(поняття, що багато в чому перетинається з резистентністю) зустрічається вже приблизно у 4% усієї популяції (О. Д. Пуговкіна, 2006), а за період з 1945 по 2000 рік Загальна кількістьЗатяжні депресії тривалістю до двох років збільшилися з 20 до 45% (Cross-national…, 1999). Безперечно, що зростання терапевтично резистентних станів викликає значні соціальноекономічні труднощі не тільки у пацієнтів, а й у суспільства

загалом. За даними зарубіжних авторів, витрати, що значно збільшилися, при лікуванні депресії відбуваються в основному за рахунок зростання на практиці саме резистентних до терапії форм (J. M. Russell, 2004). До того ж безуспішне використання антидепресантів (та й інших протирезистентних методик) при депресіях створюють ситуації, які важко переносяться не тільки пацієнтами, а й самими лікарями. До речі, серед факторів самогубства пацієнтів, які страждають затяжною депресією, Не останню роль займає саме неефективність лікування, що проводиться ним.

ПОНЯТТЯ ПРО ТЕРАПЕВТИЧНУ РЕЗИСТЕНТНІСТЬ

Для початку згадаємо поняття резистентності з позицій загальної патофізіології. Вважається, що резистентність є фундаментальною. біологічна характеристикаживий організм. Резистентність розуміється як ступінь стійкості організму до того чи іншого патогенного чи умовно-патогенного фактора, тобто це індивідуальна захисно-пристосувальна відповідь біосистеми. З резистентністю тісно пов'язане поняття толерантності, що проявляється індукцією певних ферментів, а також зниженням щільності рецепторів внаслідок введення в організм лікарських речовин.

Говорити про терапевтичну резистентність до лікарським препаратамзавжди складно, оскільки проблема досі далека від вирішення у психіатрії, а й у багатьох інших областях сучасної медицини. Однак серед усієї різноманітності нечутливості до ліків резистентність до ПФТ обговорюється найчастіше через фармакологічні особливості психотропних препаратів. Але, незважаючи на це, загальновизнаних визначень терапевтичної резистентності у психіатрії ще немає ні в нашій країні, ні за кордоном. Саме тому ухвалення рішення про нечутливість до психотропних препаратів досі несе у собі вагому частку невизначеності. Виною тому, мабуть, є надто розмиті межі інтерпретації цього стану, а також великий арсенал якісних характеристик поняття терапевтичної резистентності в психіатричній практиці.

Серед численних спроб охарактеризувати цей стан найбільш поширеною думкою в нашій країні (Р. Я. Вовін, 1975; С. Н. Мосолов, 2004) є таке:

терапевтично резистентні хворі психіатричного профілю

це ті пацієнти, у яких не виникає очікуваних (прогнозованих) позитивних зрушень у клінічній картині за досить активної (адекватної) ПФТ. У свою чергу під адекватною ПФТ прийнято розуміти призначення лікування відповідно до існуючих клінічних показань, тобто коли є диференційований підхід на основі правильної діагностики із застосуванням ефективного дозування психотропних засобів, що призначаються.

ВІД ІСТОРІЇ – ДО СУЧАСНИХ КРИТЕРІЙ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ РЕЗИСТЕНТНОСТІ

Безпосередньо визначити ТРД як явище, спроби робилися давно. Вже до початку 70-х років минулого століття (на підставі двадцятирічного застосування антидепресантів у психіатричній практиці) було накопичено великий клінічний матеріал про стійкість частини ендогенних депресивних станів до антидепресивного лікування. До кінця 70-х років у літературі дедалі частіше трапляється термін «резистентна до терапії депресія». Приблизно в той же час було виділено групу так званих «затяжних депресивних станів», куди були віднесені пацієнти, у яких, незважаючи на застосування всіх відомих методів лікування, депресивні проявине зникали зовсім. Існували й інші визначення ТРД (в розумінні того часу): протраговані депресії, хронічні депресії, незворотні депресії, невиліковні депресії. На той час депресія визнавалася терапевтично резистентною, якщо її клінічні проявитривали понад рік. Проте вже тоді вважалося, що поняття «резистентність» і «затяжна течія» (щодо депресивних розладів) – це не тотожні, а різні біологічні процеси (про це ми поговоримо нижче, бо сучасні погляди поділяють цю точку зору). У 1986 році ВООЗ охарактеризувало ТРД як «стан, лікування якого протягом не менше двох місяців, двома послідовними курсами антидепресантної терапії, адекватними стану, не дало результату».

Відповідно до сучасних загальноприйнятих критеріїв (С.М.

Мосолов, 1995; Ф. Яничак, 1999; Г. Е. Мазо, 2005; М. Н. Trivedi, 2003), депресія вважається резистентною, якщо протягом двох

Для продовження завантаження необхідно зібрати картинку:

Терапевтично-резистентна депресія

Терапевтично резистентна депресія (ТРД), або резистентна депресія, рефрактерна депресія - термін, що використовується в психіатрії для опису випадків великої депресії, які резистентні до лікування, тобто не реагують як мінімум на два адекватні курси лікування антидепресантами різних фармакологічних груп ( , тобто відзначається недостатність клінічного ефекту. Редукція депресивної симптоматики за шкалою Гамільтона у своїй вбирається у 50 %.

Під адекватністю терапії слід розуміти призначення антидепресанту відповідно до його клінічних показань та особливостей спектру його психотропної, нейротропної та соматотропної активності, застосування необхідного діапазону доз з їх нарощуванням при неефективності терапії до максимальних або з парентеральним введенням та дотримання термінів тривалості курсу лікування (не менше 3 -4 тижнів).

Термін «терапевтично резистентна депресія» був уперше використаний у психіатричній літературі разом із появою відповідної концепції 1974 року. У літературі також вживаються терміни «резистентна депресія», «лікарсько-резистентна депресія», «лікарсько стійка депресія», «стійка депресія», «терапевтично стійка депресія», «рефрактерна депресія», «стійка до лікування депресія» та ін. Всі ці терміни не є строго синонімічними та еквівалентними.

Класифікація ТРД та її причини

Існує велике число різних класифікаційТРД. Так, наприклад, І. О. Аксьонова в 1975 році запропонувала виділяти такі підтипи ТРД:

1. Депресивні стани, що спочатку мають затяжну течію.
2. Депресивні стани, що набувають більш тривалого та затяжного перебігу з нез'ясованих причин.
3. Депресивні стани з неповними ремісіями, тобто із «частковим виходом» (після лікування яких у хворих зберігалася залишкова, резидуальна депресивна симптоматика).

Залежно від причин виділяються такі види резистентності:

1. Первинна (справжня) терапевтична резистентність, яка пов'язана з поганою курабельністю стану пацієнта та несприятливим перебігом захворювання, а також залежить від інших біологічних факторів(Цей вид резистентності практично зустрічається вкрай рідко).
2. Вторинна терапевтична (відносна) резистентність, пов'язана з розвитком феномена адаптації до психофармакотерапії, тобто формується внаслідок вживання препарату (терапевтична відповідь розвивається набагато повільніше за очікуване, редукції піддаються лише окремі елементи психопатологічної симптоматики).
3. Псевдорезистентність, яка пов'язана з неадекватною терапією (цей вид резистентності зустрічається дуже часто).
4. Негативна терапевтична резистентність (інтолерантність) - підвищена чутливість до розвитку побічних ефектів, які в даному випадку перевищують основну дію препаратів, що призначаються.

Найпоширенішими причинами псевдорезистентності є неадекватність терапії, що проводиться (дози і тривалості прийому антидепресанту); недооцінка факторів, що сприяють хроніфікації стану; недостатність контролю над дотриманням режиму терапії; можливі також інші причини: соматогенні, фармакокінетичні та ін. Існує велика кількість експериментальних даних, що підтверджують значну роль психологічних та соціальних факторів у формуванні стійкості депресії до лікарських засобів.

Терапевтично-резистентна депресія часто розвивається також у хворих з гіпотиреозом. Поширеність гіпотиреозу у пацієнтів з резистентною депресією особливо висока і досягає 50%. У цих випадках необхідне лікування основного захворювання: як при гіпо-, так і при гіпертиреозі адекватно призначена терапія, спрямована на нормалізацію гормонального балансу, здебільшого призводить до радикального покращення психічного стану пацієнтів.

Первинна профілактика ТРД

Заходи первинної профілактики ТРД, тобто заходи щодо недопущення розвитку терапевтичної резистентності у процесі лікування депресивних станів, поділяються на:

1. Діагностичні заходи.
2. Лікувальні заходи.
3. Соціореабілітаційні заходи.

Лікування ТРД

Для подолання терапевтичної резистентності депресій розроблено безліч методів як фармакологічних, так і нефармакологічних. Однак першим значимим кроком у разі неефективності антидепресанту повинна бути повна переоцінка антидепресивної терапії, що проводилася раніше, що полягає в з'ясуванні можливих причинрезистентності, до яких можуть належати, зокрема:

• недостатня доза або тривалість прийому антидепресантів;
• порушення метаболізму, що впливають на концентрацію у крові антидепресанту;
• взаємодії ліків, які також можуть впливати на концентрацію антидепресанту у крові;
• побічні явища, що перешкоджали досягненню досить високої дози;
• коморбідність з іншими психічними розладами або з соматичною чи неврологічною патологією;
• неправильна діагностика (якщо, наприклад, насправді пацієнт має не депресію, а невроз або розлад особистості);
• зміна в ході лікування структури психопатологічної симптоматики - наприклад, лікування може викликати перехід хворого з депресивного в гіпоманіакальний стан, або можуть бути усунені біологічні симптомидепресії, а туга та тривога продовжують утримуватися;
• несприятливі життєві обставини;
• генетична схильність до тієї чи іншої реакції на антидепресант;
• недостатність контролю над дотриманням режиму терапії.

Майже 50 % випадків резистентним депресіям супроводжує прихована соматична патологія, велику роль їх розвитку грають психологічні і особистісні чинники. Тому одні лише психофармакологічні способи подолання резистентності без комплексного на соматическую сферу, впливу соціально-психологічну ситуацію та інтенсивної психотерапевтичної корекції навряд може бути повністю ефективні і призвести до стійкої ремісії.

Зокрема, при лікуванні депресії, спричиненої гіпотиреозом або гіпертиреозом (тиреотоксикозом), у більшості випадків достатньо призначення адекватної терапії для нормалізації гормонального балансу, що призводить до зникнення симптомів депресії. Терапія антидепресантами при гіпотиреозі, як правило, виявляється неефективною; крім того, у пацієнтів з порушеннями функції щитовидної залози підвищено ризик розвитку небажаних ефектівпсихотропних препаратів: так, трициклічні антидепресанти (і рідше – інгібітори МАО) можуть призводити у пацієнтів із гіпотиреозом до швидкої циклічності; застосування трициклічних антидепресантів при тиреотоксикозі підвищує ризик побічних ефектів соматичних.

Зміна препарату та комбінована терапія

Якщо вказані вище заходи не призвели до достатньої ефективності антидепресанту, застосовується другий крок – зміна препарату іншим антидепресантом (зазвичай інший фармакологічної групи). Третім кроком при неефективності другого може бути призначення комбінованої терапії антидепресантами різних груп. Наприклад, у поєднанні можна приймати бупропіон, міртазапін та один із препаратів групи СІОЗС, таких як флуоксетин, есциталопрам, пароксетин, сертралін; або ж бупропіон, міртазапін та антидепресант із групи СІОЗСН (венлафаксин, мілнаципран або дулоксетин).

Інгібітори моноаміноксидази, незважаючи на велику кількість побічних дій(Через це їх краще застосовувати, тільки якщо всі інші препарати не дали терапевтичного ефекту), продовжують залишатися самими ефективними препаратамидля лікування деяких форм депресій, які вважаються дуже резистентними до традиційної антидепресивної терапії, зокрема атипової депресії, а також депресій, коморбідних із соціофобією, панічним розладом.

Потенціювання

При неефективності комбінованої терапії антидепресантами застосовується потенціювання - додавання іншої речовини, яка сама по собі не використовується як специфічний препарат для лікування депресії, але здатна посилити відповідь на антидепресант, що приймається. Існує безліч препаратів, які можуть застосовуватися для потенціювання, проте більшість із них не мають належного рівня доказів для їх використання. Найбільшою мірою доказовості відрізняються солі літію, ламотриджин, кветіапін, деякі антиепілептичні препарати, трийодтиронін, мелатонін, тестостерон, клоназепам, скополамін та буспірон; вони є препаратами, що потенціюють, першої лінії. Проте препарати, що мають низький рівеньдоказовості, також можуть знайти застосування при резистентній депресії у разі неефективності потенціюючих агентів першої лінії. Зокрема, для потенціювання можуть застосовуватися бензодіазепіни, такі як алпразолам, які також знижують побічні ефекти антидепресантів. Деякі автори рекомендують додавання при терапевтично-резистентних депресіях низьких доз гормону щитовидної залози тироксину або трийодтироніну.

Згідно з результатами мета-аналізу, при ТРД додавання до лікування антидепресантами препаратів літію або атипових антипсихотиків, таких як кветіапін, оланзапін, арипіпразол, призводить до поліпшення стану пацієнтів приблизно однаково, проте лікування літієм обходиться дешевше. Оланзапін особливо ефективний у поєднанні з флуоксетином і виробляється в комбінації з ним під назвою Сімбіакс для лікування біполярних депресивних епізодів та резистентної депресії. Згідно з дослідженням, що включало 122 особи, при додатковому лікуванні пацієнтів з психотичною депресією кветіапін у поєднанні з венлафаксином дав значно кращий рівень терапевтичної відповіді (65,9 %), ніж венлафаксин як монотерапія, а рівень досягнення ремісії (42 %) був вищим у порівнянні з монотерапією іміпраміном (21%) та венлафаксином (28%). За іншими даними, хоча вплив на депресію при додаванні до основного препарату антипсихотичних препаратів і є клінічно значущим, воно зазвичай не дозволяє досягти ремісії, а пацієнти, які приймали антипсихотики, з більшою ймовірністю залишали дослідження заздалегідь через побічні дії. В основному є дані про ефективність при резистентній депресії атипових нейролептиків, типові згадуються набагато рідше. До того ж типові нейролептики самі мають депресогенний ефект, тобто здатні призводити до розвитку депресії.

Психостимулятори та опіоїди

Психостимулятори, такі як амфетамін, метамфетамін, метилфенідат, модафініл, мезокарб теж використовуються в лікуванні деяких форм терапевтично резистентних депресій, проте при цьому слід враховувати їх адиктивний потенціал і можливість розвитку лікарської залежності. Проте показано, що психостимулятори можуть бути ефективним і безпечним засобом лікування терапевтично резистентних депресій у тих хворих, які не мають схильності до адиктивної поведінки і не мають супутньої серцевої патології, що обмежує можливість застосування психостимуляторів.

Також у лікуванні деяких форм резистентних депресій використовуються опіоїди – бупренорфін, трамадол, NMDA-антагоністи – кетамін, декстрометорфан, мемантин, деякі центральні холінолітичні засоби – скополамін, біпериден та ін.

Нефармакологічні методи

При лікуванні терапевтично-резистентних депресій також може використовуватися електросудомна терапія. Сьогодні інтенсивно досліджуються нові методи лікування цих станів, такі як транскраніальна магнітна стимуляція. При лікуванні найбільш рефрактерних форм депресії можуть застосовуватися інвазивні психохірургічні техніки, наприклад, електростимуляція блукаючого нерва, глибока стимуляція мозку, цингулотомія, амігдалотомія, передня капсулотомія.

Стимуляція блукаючого нерва схвалена FDA у США як додатковий засібдля довгострокової терапії хронічної або рекурентної депресії у пацієнтів, які не дали належної відповіді на 4 або більше адекватно підібраних антидепресантів. Дані щодо антидепресивної активності цього методу обмежені.

У 2013 році в журналі The Lancet були опубліковані результати дослідження, яке показало, що у пацієнтів, яким не допомогло лікування антидепресантами, когнітивно-поведінкова терапія, що використовується на додаток до терапії цими препаратами, може зменшити симптоми депресії та сприяти покращенню якості життя пацієнтів.

Існують дані про ефективність фізичного навантаження як засобу потенціювання при терапевтично-резистентній депресії.

Ю.В.Биков1, М.К.Рєзніков2
1Ставропольська державна медична академія
2Воронезька державна медична академія ім. М.М.Бурденко

Терапевтично резистентні депресії на даний момент не мають чіткого визначення загальноприйнятої класифікації, затверджених діагностичних критеріїві надійних способів диференціальної діагностики, незважаючи на високу частоту народження на практиці. Терапевтичні підходи складаються з покрокової системи, яка включає поетапний виняток і лікування коморбідної патології, оцінку комплаентності хворого адекватності дози і тривалості призначення антидепресантів, комбінування антидепресантів, зміну антидепресантів, призначення потенціюючих агентів і перехід до нефармакологічних методів.
Ключові слова: депресія, резистентність, антидепресанти, покрокова терапія, агенти, що потенціюють, біологічна терапія.

Treatment-resistant depressions: current state of the issue
Yu.V.Bykov1, M.K.Reznikov2
1 Stavropol State Medicine Academy
2 N.N.Burdenko Voronezh State Medicine Academy

Важно до часу, повторення-резистентних розривів (TRD) є відомим як widely defined group of depressive disorders with no valid clinic definition, recognized classification, diagnostic criteria and no curtain approaches to differential diagnostics. Такий руйнівний негативно впливає на визначення і лікування TRD. Effective TRD treatment is supposed to include six serial steps called step-by-step therapy. Цю стратегію впроваджує якорбід психіатричний або емоційний ризик, асоціація з previous antidepressants therapy (комбінації, doses, duration, shifts, patient adherence), спрямована на подальше використання аутентифікаційних агентів і нефармакологіческій лікування.
Keywords: депресія, репресія, антидепресанти, Step-by-Step therapy, augmentation agents, biological therapy.

Відомості про авторів:
Биков Ю.В. – к.м.н. асистент кафедри анестезіології-реаніматології Ставропольської державної медичної академії
Резніков М.К. – к.м.н., асистент кафедри психіатрії з наркологією Воронезької державної медичної академії
ім. М.М.Бурденко

В даний час депресивні розлади займають четвертий рядок серед усіх причин захворюваності та смертності у загальносвітовій популяції. Незважаючи на прогрес у розумінні етіопатогенетичних аспектів депресивних розладів, а також великий спектр доступних терапевтичних впливів, лікування депресій залишається досить серйозною проблемою. Так, за даними деяких авторів, приблизно 1/3 пацієнтів не реагують на лікування першим призначеним антидепресантом (АТ), незалежно від обраного класу препарату, інша ж 1/3 пацієнтів дає лише часткове поліпшення при лікуванні АТ також незалежно від обраного класу препарату. . Пацієнтів, які повністю або частково не реагують на терапію, прийнято визначати як страждають «терапевтично резистентними депресіями» (ТРД).
На сьогоднішній день загальноприйнятого визначення ТРД немає, незважаючи на те, що в наукових фахових виданнях зустрічається близько 15 визначень ТРД. Проте сучасний аналіз літератури таки знаходить розмежування у двох підходах до інтерпретації ТРД, у разі йдеться про «м'які» і «жорсткі» значення терміна ТРД. Так, у «м'якому» значенні цього терміна під резистентною депресією мають на увазі недостатню клінічну відповідь після адекватного (з дозування, тривалості та комплаєнсу) курсу терапії АТ. Однак необхідна кількість адекватних курсів терапії (один або кілька) і час оцінки резистентності (тільки поточний епізод або попередній) залишаються неясними. Визначення, що зазвичай використовується в «жорсткому» варіанті, описує ТРД як «стан, який не відповідає на два курси АТ різних класів, застосованих в адекватній дозі і протягом адекватного часу».
У питаннях класифікацій ТРД також немає повної ясності, проте згідно з сучасними вітчизняними авторами ТРД прийнято розділяти на такі види:
1. Первинна (справжня) терапевтична резистентність. Вважається, що така резистентність пов'язана з поганою курабельністю стану пацієнта і несприятливим перебігом захворювання.
2. Вторинна терапевтична резистентність (відносна резистентність). Даний вид резистентності пов'язаний із зниженням терапевтичної ефективності психотропних ліків внаслідок розвитку десенситизації рецепторів до них, змін у кругообігу моноамінів та ін.
3. Псевдорезистентність. Цей вид резистентності справжньою резистентністю не є і пов'язаний або з неадекватною або недостатньо інтенсивною психофармакотерапією (ПФТ), яка проводиться без урахування характеру психопатологічної симптоматики та ступеня її тяжкості, провідного психопатологічного синдрому та нозології, а також без урахування супутніх захворювань.
4. Негативна терапевтична резистентність (або інтолерантність). У цьому випадку йдеться про підвищену чутливість хворого до розвитку побічних ефектів психотропних ліків.
Загальновизнаною світовою класифікацією ступенів терапевтичної резистентності депресій сьогодні прийнято вважати «п'ятиступінчасту модель» за M.E.Thase та A.J.Rush, запропоновану ними в
1997 р. При лікуванні ТРД практично найбільш оптимальною є так звана покрокова система , зміст якої полягає у етапному підході до виключення псевдорезистентності і визначенню наступної лікувальної тактики.
Першим кроком алгоритму лікування ТРД є обстеження хворого з метою виявлення та лікування супутньої психічної, наркологічної, неврологічної та загальносоматичної патології. Відомо, що маскувати та обтяжувати депресивні розлади може різна супутня психічна патологія: генералізований тривожний розлад, панічний розлад, соціальний тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, деперсоналізаційний розлад, особистісні розлади та ін. Немаловажну роль відіграє супутня неврологічна патологія, хвороба Паркінсона алкоголю, а також супутня соматична патологія, насамперед захворювання ендокринної системи, серцево-судинні захворювання .
Другим кроком є ​​оцінка адекватності дози та тривалості попереднього прийому артеріального тиску та комплаентності хворого до лікувального режиму. Згідно з деякими джерелами адекватною дозою АТ вважається доза, еквівалентна 200-300 мг іміпраміну або 200-300 мг амітриптиліну. За іншими даними, дози 150-300 мг на добу для кломіпраміну (трициклічний АТ) і 20-60 мг на добу для флуоксетину (селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) можна вважати адекватними. У будь-якому випадку слід орієнтуватися на дози не нижче середньотерапевтичних, а по можливості, на дозування, що максимально переносяться. Початок клінічного ефекту АТ слід очікувати не раніше ніж через 2-3 тижні після початку їх застосування в адекватних дозах. Згідно сучасним уявленнямвважається, що необхідно не менше 6-8 тижнів для проведення адекватної антидепресивної терапії. Наприклад, західні керівництва рекомендують призначати АТ при великому депресивному розладі (БДР) у гострій фазі протягом 6–12 тижнів.
Третій крок має на увазі під собою одночасне призначення відразу кількох АТ. Відомо, що для більшості пацієнтів з ТРД, резистентних до монотерапії АТ, вплив на різні нейромедіаторні системи може бути важливим у досягненні ремісії. На думку більшості авторів, стратегія поєднаного застосування АТ є ефективним методомлікування, особливо в тих випадках, коли хворі мають часткову відповідь на попередню монотерапію АТ.
Четвертий крок полягає у зміні АТ. Клінічно доведено, що заміна АТ однієї групи на препарат з іншої групи та з іншим механізмом дії при ТРД може приносити користь майже у 50% випадків. Однак деякі автори наводять дані, згідно з якими, у разі ТРД ефективність перемикання з одного класу АТ на інший не вище, ніж ефективність перемикання на інший АТ з того ж класу. Тут терапевтична тактика залежить від цього, який АТ був призначений спочатку .
П'ятий крок має на увазі необхідність підключення «потенціюючих агентів» - фармакологічних засобів, що мають здатність посилювати дію АТ, або мають власну антидепресивну активність. На сьогоднішній день досить велика кількість речовин можна віднести до агентів, що потенціюють. Слід коротко розглянути їх основних представників. Літій, як основний представник нормотимиків, показав 30-65% ефективність при лікуванні ТРД, його ефективність при ТРД доведена більшим числомрандомізованих клінічних досліджень (РКД). Поступово накопичуються і дані про ефективність як потенціюючих агентів низки протиепілептичних препаратів, зокрема ламотриджину, карбамазепіну та антагоністів кальцію. Високу ефективність, особливо при депресіях з психотичними симптомами, показує також стратегія поєднання АТ з деякими атиповими антипсихотиками, такими як кветіапін, оланзапін, можливо і арипіпразол. Деякі російські автори стверджують також про ефективність потенціювання АТ деякими типовими антипсихотиками, наприклад, трифлуоперазином, перфеназином. Зазвичай при ТРД застосовуються порівняно низькі дози антипсихотиків. Препарати з протилежною дією – дофаміностимулятори (L-дофа, амантадин, бромокриптин та ін.) також позитивно зарекомендували себе як потенціюючі агенти. Також при лікуванні ТРД з успіхом застосовують гормони щитовидної залози, мінералокортикоїди, глюкокортикоїди та їх антагоністи, представники статевих гормонів – естрогени, андрогени. Цікаві та перспективні дані про можливість застосування при лікуванні ТРД психостимуляторів, NMDA антагоністів та агоністів (кетамін, мемантин та ін), протизапальних та імуномодулюючих засобів, опіоїдних агоністів та антагоністів.
Шостий крок полягає у призначенні нефармакологічних методів лікування. Лідируюче та найбільш доведене місце тут займає електросудомна терапія (ЕСТ). Також є роботи про ефективність інших методів - транскраніальної магнітної стимуляції, магніто-судомної терапії, глибокої стимуляції мозку та ін.
Варто зазначити, що даний алгоритмподолання ТРД не є абсолютно жорстким і, при необхідності, використання ЕСТ, інших немедикаментозних методів терапії або потенціюючих агентів, а також комбінування АТ можливе і на ранніх етапах. Також на будь-якому з етапів можливе приєднання психотерапії на додаток до основних терапевтичних впливів.

Висновки
1. Резистентні депресії представляють актуальну проблему сучасної психіатрії з огляду на досить велику поширеність, відсутність чітких діагностичних критеріїв даного стану та складнощів вибору терапевтичної тактики.
2. Немає єдиного визначення і загальноприйнятої класифікації ТРД. Тим не менш, очевидно, що під ТРД повинен розумітися такий стан, коли не настає значущої редукції депресивної симптоматики за адекватної тривалості та інтенсивності лікування, і за наявності у хворого комплаєнсу до лікування.
3. Найбільш оптимальною стратегією подолання ТРД є покрокова, що включає обов'язкову оцінку загальносоматичного, неврологічного, ендокринного та імунного статусупацієнта.
4. У лікуванні ТРД використовуються, як правило, максимально переносні дози АТ, а також їх комбінації, призначаються агенти, що потенціюють, а також нефармакологічні методи лікування.

Література
1. Аведісова А. С. Нова стратегія підвищення ефективності терапії депресивних розладів, що визначається первинною відповіддю. Психіатрія та психофармакотерапія. 2011; 1 (13): 12–18.
2. Андрусенко М. П., Морозова М. А. Комбінація антидепресантів та нейролептиків при лікуванні афективних розладів та шизофренії: показання до призначення, побічні ефекти та ускладнення. Журнал неврології та психіатрії ім. С. С. Корсакова. 2000; 11 (100): 60-66.
3. Биков Ю. У. Резистентні до терапії депресії. Ставропіль. Видавництво "Ідея+", 2009; 77.
4. Биков Ю. В., Беккер Р. А., Резніков М. К. Депресії та резистентність (практичне керівництво). Видавництво "ІНФРА-М". М.: 2012; 380.
5. Любов Є. Б. Проблема недотримання лікарського режиму у психіатричній практиці. Соціальна та клінічна психіатрія. 2001; 1 (11): 89-101.
6. Мазо Г. Е. Іванов М. В. Терапевтично-резистентні депресії: підходи до лікування. Психіатрія та психофармакотерапія. 2007; 1 (9): 42-45.
7. Мазо Г. Е., Горбачов С. Є., Петрова Н. Н. Терапевтично резистентні депресії: сучасні підходи до діагностики та лікування. Вісник Санкт-Петербурзького університету. 2008; 2 (11): 87-95.
8. Мосолов С.М. Клінічне застосуваннясучасних антидепресантів. СПб, Медичне інформаційне агентство. 1995; 568.
9. Подкорит В. С., Чайка Ю. Ю. Депресії: сучасна терапія. Харків "Торнадо", 2003; 352.
10. Романовська М. В. Роль індивідуально-особистісного фактора при затяжних депресивних розладах. Дис. … канд. мед. наук. М: 2005.
11. Смулевич А. Б. Депресії при соматичних та психічні захворювання. М: Медичне інформаційне агентство. 2007; 432.
12. Снедкова Л. В. Досвід застосування ніфедипіну для профілактики рецидивів афективного та шизоафективного психозів. Журнал невропатології та психіатрії імені С. С. Корсакова. 1996; 1 (Т96): 61-66.
13. Allen L. B., White KS, Barlow D. H. et al. Cognitive-Behavior Therapy (CBT) для панічних дисодерів: Відношення до розбіжностей і зіткнення з якорбітитом з Treatment Outcome. J Psychopathol Behav Assess. 2010; 32 (2): 185-192.
14. American Psychiatric Association. Практика Guideline для перегляду пацієнтів з майором Depressive Disorder. Second Edition Am J Psychiatry. 2010; 167: Suppl: 1-152.
15. Barbosa L., Berk M., Vorster M. Двосторонній blind, randomized, placebo-контрольований тривалий зусилля з ламотрігіном або placebo в пацієнтів, що продовжують працювати з fluoxetine для резистентних глибоких депресивних епізодів. J Clin Psychiatry. 2003; 64 (4): 403-407.
16. Bares M., Novak T., Kopecek M. та ін. Чи є комбінований додаток більше ефективним, якщо перемикати до монотерапії в пацієнтів з репресійним звільненням? A retrospective study. Neuro Endocrinol Lett. 2009; 30 (6): 723-728.
17. Bauer M. Adli M. Baethge C, et al. Літію зростаючого терапію в рефракторному ушкодженні: клінічне випробування і neurobiological mechanisms. Can J Psychiatry. 2003; 48 (7): 440-448.
18. Berlim M. T., Turecki G. Definition, assessment, і staging of treatment-resistant refractory major depression: оцінка поточних concepts and methods. Can J Psychiatry. 2007; 52 (1): 46–54.
19. Берман RM, Narasimhan M., Charney D. S. Treatment-refractory depression: definitions and characteristics. Depress Anxiety. 1997; 5: 154-164.
20. Berman RM, Cappiello A., Anand A., et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000; 47 (4): 351-354.
21. Bodani M., Sheehan B., Philpot M. Використання дексаметасону в хворих пацієнтів з антидосліджуючим-резистентом знешкодження illness J Psychopharmacol. 1999; 13 (2): 196-197.
22. Bschor T., Adli M. Treatment of depressive disorders. Dtsch Arztebl Int. 2008; 105 (45): 782-92.
23. Кастанетада R., Sussman N., Westreich L., et al. Зображення результатів moderate alcohol intake on treatment of anxiety and mood disorders. J Clin Psychiatry. 1996; 57 (5): 207-212.
24. Chen J., Fang Y., Kemp D. E. та ін. Спричиняють hypomania і mania: різні neurochemical, neuropsychological, і фармакологічне triggers and їх mechanisms. Curr Psychiatry Rep. 2010; 12 (6): 512-521.
25. Demal U., Lenz G., Mayrhofer A., ​​et al. Obessive-compulsive disorder and depression. Психопатологія. 1993; 26: 145-150.
26. Depression guideline panel. Depression in primary care: Volume 2, Treatment of major depression. AHCPR publication No. 93-0550. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research; 1993.
27. Earle B. V. Thyroid hormone and tricyclic antidepressants in resistant depressions. Am J Psychiatry. 1970; 126 (11): 1667-1669.
28. Fagiolini A., Kupfer D. J. Чи є Treatment-resistant depression unique subtype of depression? Biol Psychiatry. 2003; 53: 640-648.
29. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2003; 15; 53 (8): 649-659.
30. Fornaro M., Giosuè P. Current nosology of treatment resistant depression: a controversy resistant to revision. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2010 May 4; 6: 20-4.
31. Gross M., Nakamura L., Pascual-Leone A., Fregni F. Чи маємо repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) treatment for depression improved? A systematic review and meta-analysis comparing the recent vs. earlier rTMS studies Acta Psychiatr Scand. 2007; 116 (3): 165-173.
32. Heuser I., Deuschle M., Weber B. та ін. Ускладнюється діяльність hypothalamus-pituitary-адреносистеми після лікування з mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone. Психоневроендокринологія. 2000; 25 (5): 513-518.
33. Howland R.H., Thase M.E. Mod Probl Pharmacopsychiatry. 1997; 25: 56-65.
34. Huffman J. C., Stern T. A. Using Psychostimulants до Treat Depression in the Medically Ill. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004; 6 (1): 44–46.
35. Joffe R. T., Singer W. A comparison of triiodothyronine and thyroxine in potentiation of tricyclic antidepressants. Psychiatry Research.1990; 32: 241-251.
36. Kelsey J. E. Dose-response відносини з venlafaxine. J Clin Psychopharmacol. 1996; 16 3: Suppl 2: 21–26.
37. Kornstein S. G., Sholar E., Gardner D. F. Endocrine disorders. У Stoudemire A, Fogel B (eds.), Psychiatric Care of the Medical Patient, second edition. Oxford University Press, 2000.
38. Lisanby S. H., Luber B., Schlaepfer T. E., Sackeim H. A. Здоров'я і здатність до magnetic seizure therapy (MST) в першу чергу: randomized within subject comparison with electroconvulsive therapy. Neuropsychopharmacology. 2003; 28 (10): 1852-1865.
39. Little A. Treatment-resistant depression. Am Fam Physician. 2009; 80 (2): 167-172.
40. Marrie R. A., Horwitz R., Cutter G. та ін. Світиться з розумової якорбітності в множинні склероз: frequent, underdiagnosed, і undertreated Mult Scler. 2009; 15 (3): 385-392.
41. Matthias S. D. Здоров'я, здоров'я, поставлене якість життя і функціональний статус пацієнтів з rheumatoid arthritis randomly asigned to receive etanercept or placebo. Clin Therap. 2000; 22: 128-139.
42. Michal M., Zwerenz R., Tschan R. et al. . Psychother Psychosom Med Psychol. 2010; 60 (5): 175-179.
43. Morgan M. L., Cook I. A., Rapkin A. J., Leuchter A. F. Estrogen збільшує антидепресанти в періодіально-паузальному розриві: pilot pilot. J Clin Psychiatry. 2005; 66 (6): 774-780.
44. Murphy B. E., Dhar V., Ghadirian AM, et al. Response to steroid suppression in major depression resistant to antidepressant therapy. J Clin Psychopharmacol. 1991; 11 (2): 121-126.
45. Murray CJ, Lopez A.D. від Global Burden of Disease Study.Science. 1996; 274 (5288): 740-743.
46. ​​Nelson J. C. Augmentation strategies with serotonergic-noradrenergic combinations. Journal of Clinical Psychiatry. 1998; 59 (5): 65-69.
47. Nierenberg A. A., Dougherty D., Rosenbaum J. F. Dopaminergic agents and stimulants як antidepressants as antidepressant augmentation strategies. J Clin Psychiatry. 1998; 59 (5): 60-63.
48. O'Reardon J. P., Amsterdam J. D. Treatment-resistant depression: progress and limitations. Psychiatr Ann. 1998; 28: 633-40.
49. Otte C., Hinkelmann K., Moritz S., et al. Модулювання мінеральногокортикоідного receptorу є додатковим дозуванням у здушенні: randomized, double-blind, placebo-контрольований proof-of-concept study J Psychiatr Res. 2010; 44 (6): 339-346.
50. Phillips K. A., Stout R. L. Асоціації в longinditional course of body dysmorphic disorder with major depression, obsessive-compulsive disorder, and social fobia. J Psychiatr Res. 2006; 40 (4): 360-369.
51. Pope H. G. Jr., Amiaz R., Brennan B. P., et al. Parallel-група placebo-контрольований тріал testosterone gel у хворих з великими нестерпними реабілітаціями, що відображаються в розповсюдженій відповіді до стандартного антидепресантного лікування J Clin Psychopharmacol. 2010; 30 (2): 126–134.
52. Prudic J., Haskett RF, Mulsant B., et al. Resistence до антидепресантних медичних препаратів і шорт-терм клінічну відповідь на ECT. Am J Psychiatry. 1996; 153:985–992.
53. Rush A. J., Thase M. E., Dube S. Research issues in study of difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry. 2003; 53: 743-753.
54. Serrano C.V. 2011; 7: 159-164.
55. Souery D. Treatment resistant depression: методологічна overview і operational criteria. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; 9: 83-91.
56. Souery D., Serretti A., Calati R., та інші. Перемикання Antidepressant Class Does No Improve Response або Remission в Treatment-Resistant Depression. J Clin Psychopharmacol. 2011; 31 (4): 512-516.
57. Tandberg E., Larsen J. P., Aarsland D., Cummings J. L.Терез депресії в Parkinson's disease. A community-based study. Clin Neurophysiol. 2007; 118 (10): 2189-2194.
58. Thase M. E. Therapeutic alternatives для difficult-to-treat depression: a narrative review of the state of the evidence. CNS Spectr. 2004; 9 (11): 808-816.
59. Thase M. E., Rush A. J. When при першому вам не вдасться: sequential stratégies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry. 1997; 58 (13): 23–29.

У цій роботі:

• наведено огляд сучасних методів лікування терапевтично-резистентної депресії (ТРД);
• коротко розглянуто питання дефініції, типології та епідеміології терапевтичної резистентності;
• розглянуто найбільш поширені клінічні рекомендації при ТРД, що включають методи комбінування психотропних засобів, заміни антидепресантів, їх аугментацію атиповими антипсихотиками, літієм, метилфенідатом, трийодтироніном, піндололом та іншими засобами;
• особливу увагу приділено сучасним нелікарським методам лікування ТРД, таким як транскраніальна магнітна стимуляція, стимуляція блукаючого нерва, глибока стимуляція мозку, електросудомна терапія.

Запропоновано оригінальний алгоритм лікування терапевтично-резистентної депресії.
За даними різних дослідників, приблизно 30-60% хворих на депресію залишаються резистентними до адекватної тимоаналептичної терапії, при цьому резистентність до першого препарату досягає 40-60% (Depression Guideline Panel, 1993; Nierenberg A. A., 1994; Будь-яке E. Б., 2). . Близько 10-15% депресій, незалежно від терапії, набувають хронічний (затяжний) перебіг, тобто. тривають понад 2 роки (OlieJ.P., 1987). Потрібно підкреслити, що резистентність і хроніфікація це не тотожні, але поняття, що взаємоперекриваються.

Схильність до затяжного перебігу відбиває особливості перебігу хворобливого процесу, тоді як резистентність, з погляду загальної патології, це фундаментальна біологічна характеристика організму, яка є окремим випадком реактивності і розуміється як індивідуальний набір адаптивних реакцій або захисно-пристосувальна реакція організму у відповідь на внутрішні та зовнішні впливи(Зайчик А. Ш., Чурілов Л. П., 1999).

Серед факторів, що сприяють виникненню резистентності (зміни реактивності), слід згадати пізній вік, особливості преморбідної особистості, несприятливий соціальний стан, тривалу психотравмувальну ситуацію, хронічні соматичні та неврологічні захворювання, коморбідні психічні розлади (насамперед пов'язані з вживанням психоактивних речовин), органічно неповноцінний „ґрунт” (Жислін С. Г., 1965) та інші.

У вітчизняній психіатрії вивчення резистентності проводилось у контексті клініко-психопатологічної структури депресії. У ряді досліджень (Вовін Р.Я., Аксьонова Л. І., 1989; Авруцький Г.Я., Мосолов С. Н. та співавт., 1991; Тиганов А. С., 1997) було показано, що високий ризик формування резистентності (у 50-70% випадків) пов'язаний з наявністю гетерономних депресивних синдромів: анестетичного, депресивно-фобічного та сенестоїпохондричного. Частка ж резистентних випадків при тужливих, тривожних, адинамічних, соматизованих та дисфоричних варіантах депресивного синдрому становить 20-40% (Мосолов С.Н., 1995; Тиганов А. С., 1997; Мішиєв В.Д., 1998).

Всі дослідники солідарні в тому, що торпідними до антидепресивної терапії частіше виявляються стани, відмінні від класичного депресивного симптомокомплексу, такі як анестетична, іпохондрична, обсесивно-фобічна та атипова депресії. В цілому, можна відзначити, що чим складніша структура депресивного синдрому, чим більше він відрізняється від класичної меланхолії з типовою добовою ритмікою, чим більше є симптомів інших психопатологічних регістрів, чим вища ймовірність коморбідного тривожного розладу та особистісної патології, тим депресія більш резистентна до патології. Бондар В. В. (1992) також припускає, що предиктором терапевтичної резистентності депресії є її синдромальний поліморфізм.

Згідно з сучасними загальноприйнятими критеріями (Мосолов С.Н., 1995; Trivedi М. Н., 2003; Мазо Г. Е., 2004), депресія вважається резистентною, якщо протягом двох послідовних курсів адекватної монотерапії (загальна тривалість, в середньому, 6 -8 тижнів) фармакологічно різними за структурою та нейрохімічною дією антидепресантами відзначається відсутність або недостатня вираженість клінічного ефекту, тобто. редукція симптоматики за шкалою Гамільтона становить трохи більше 50%. Під адекватністю розуміється правильний вибір антидепресанту відповідно до спектру психотропної, нейротропної та соматотропної активності, дози, еквівалентної 200-300 мг амітриптиліну, використання правильної схеми нарощування дози та проведення терапії адекватними за тривалістю курсами (3-4 тижні, для селективних інгібіторів). [СІОЗС] - 5-6 тижнів).

Розрізняють такі види резистентності:

• абсолютна (справжня, первинна) резистентність, яка пов'язана з прогнозованою поганою курабельністю та несприятливим перебігом захворювання. Вона обумовлена генетичними причинами, що визначають індивідуальні особливості метаболізму пацієнта, які у свою чергу порушують фармакокінетику та фармакодинаміку препарату;
• відносна (вторинна) резистентність, обумовлена ​​феноменом адаптації до психотропних засобів при їх тривалому застосуванні;
• псевдорезистентність, спричинена неадекватною або недостатньо інтенсивною фармакотерапією (вважається, що до цієї групи потрапляють до 60 % усіх випадків ТРД);
• негативна резистентність (інтолерантність), тобто підвищена чутливість до побічних ефектів психотропних препаратів, що перешкоджає проведенню адекватної терапії.

Розуміння факторів, що сприяють формуванню резистентності, дозволяє диференційовано підходити до подолання різних її типів та використовувати послідовність протирезистентних заходів.

Вовін Р.Я. та Аксьонова І. О. (1982) виділяють три рівні істинної резистентності:

1. резистентність, пов'язана з індивідуальними особливостями метаболізму пацієнта, що впливають на фармакокінетику та фармакодинаміку препарату (абсорбцію, розподіл, метаболізм, елімінацію). Для її подолання необхідно перейти до парентерального запровадження антидепресантів;
2. резистентність, пов'язана з формою перебігу власне ендогенної депресії, яка потребує проведення спеціальних протирезистентних заходів;
3. резистентність, пов'язана із фіксацією психопатологічних проявів, опосередкована особистісними механізмами. У цьому випадку медикаментозну терапію потрібно поєднувати з психотерапією та соціо-реабілітаційними заходами.

У теоретичному плані тяжкість терапевтичної резистентності може бути побудована в ряд за ступенем її наростання наступним чином:

1. тільки до одного препарату або групи близьких за хімічною структурою або дією препаратів,
2. до двох і більше антидепресантів різної хімічної структури та дії,
3. до додаткових засобів, що підвищують ефективність антидепресантів,
4. до поєднання двох антидепресантів,
5. до поєднання антидепресанту з нелікарськими методами терапії,
6. до електросудомної терапії,
7. до всіх видів терапії.

Відповідно до цієї схеми було запропоновано 5-етапний алгоритм терапії ТРД (Мосолов С. Н., 1995). Перший етап передбачає застосування трициклічного антидепресанту (ТЦА) з широким профілем нейрохімічної дії та потужним тимоаналептичним ефектом (амітриптилін, іміпрамін, кломіпрамін). За відсутності позитивного ефекту терапії ТЦА є підстави припускати псевдорезистентність і перейти до другого етапу використання антидепресанту виборчої дії.

• норадренергічного (дезіпрамін, мапротилін, ребоксетин та інші),
• серотонінергічного (флуоксетин, сертралін, флувоксамін та інші),
• дофамінергічного (бупропіон).

При недостатності клінічного ефекту вважається, що хворому властива відносна резистентність і потрібно переходити до третього етапу терапії, тобто власне протирезистентних заходів, які включають:

1. поєднану терапію кількома антидепресантами;
2. одномоментне скасування з діуретиками або терапією „прикриття”;
3. приєднання до антидепресанту засобів посилення ефекту: літію, трийодтироніну, L-триптофану, метилфенідату, L-дофи та інших дофамінових агоністів, імуномодуляторів, токоферолу, фолієвої кислоти, а також немедикаментозних методів (депривація сну, фототерапія, плазма , розвантажувально-дієтична терапія та інші);
4. монотерапію ІМАО протягом 3-4 тижнів.

У разі неефективності зазначених заходів після 1-2-тижневого скасування терапії переходять до четвертого етапу-курсу з 8-12 процедур білатеральної або унілатеральної ЕСТ.

У разі неефективності всіх перерахованих етапів слід думати про абсолютну резистентність і переходити до п'ятого етапу, що включає тривалі курси антидепресивної терапії, нові варіанти поєднаної терапії та протирезистентні заходи.

Використовуються інші алгоритми дій при ТРД. Відповідно до рекомендацій Cowen P.J. (1998) тактика при ТРД включає такі стадії:

1. доведення дози антидепресанту до максимальної залежно від переносимості (при депресії з психотичними симптомами – додавання нейролептика);
2. заміна антидепресанту (наприклад, ТЦА на СІЗЗС, і навпаки);
3. додавання солей літію;
4. додавання трийодтироніну;
5. підключення ІМАО (можна продовжувати разом із літієм);
6. інші комбінації (наприклад, ІМАО + ТЦА, літій + ІМАО + L-триптофан, літій + кломіпрамін + L-триптофан).

Цікавим є підхід, апробований у відділенні біологічної терапії психічно хворих на НІПНІ ім. Ст М. Бехтерева (Іванов М. Ст, Мазо Г. Е., 2007). Суть даного підходу полягає в послідовному алгоритмі подолання ТРД з упором на антидепресанти групи СІОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін, есцитолопрам). Перший етап полягає в реєстрації резистентності депресії після 4-тижневого курсу СІЗЗЗ у максимальних і субмаксимальних дозах. Другим етапом є уточнення діагностичної приналежності депресії з використанням рубрик МКБ-10, тобто виключення біполярного афективного розладу, шизоафективного розладу, постприступної шизофренічної депресії та ін. На третьому етапі визначається клінічна структура резистентної депресії з виділенням. На четвертому етапі виконується вибір ефективного варіанта протирезистентної поліфармакотерапії депресії. Пропонуються два види поліфармакотерапії: комбінована терапія антидепресантами (СІОЗС та ТЦА) та аугментація СІОЗС атиповим або типовим нейролептиком.

Автори також пропонують диференційований підхід до вибору протирезистентних заходів, залежно від клінічної структури депресивного синдрому. Так, при переважанні меланхолії та ідеомоторної загальмованості найбільш ефективним методом є комбінація СІОЗС і ТЦА, при переважанні тривожних розладів — аугментація СІОЗС трифтазином або рисперидоном, при наявності в структурі депресії обтяжуваних іпохондрічних і ихотиками (кветіапіном або рисперидоном), при наявності інсомнічних порушень -СІЗЗЗ типовими нейролептиками.

Одномоментне скасування

Одномоментне скасування є потужним засобом подолання терапевтичної резистентності і у половини хворих призводить до різкого обриву депресивної симптоматики або інверсії фази (Авруцький Г. Я., Недува А. А., 1981; Мосолов С.М., 1996). Етап „насичення” лікарськими препаратами при проведенні одномоментної відміни передбачає нарощування доз ТЦА та холінергічних коректорів до максимально переносимих (тобто до появи побічних ефектів) та триває 10-14 днів. У схему включається також класичний нейролептик (як правило трифлуоперазин). Потім виконується одномоментне скасування терапії. Для посилення ефекту відміни іноді використовують діуретики, Рясне пиття, внутрішньовенне вливання фізіологічного розчину. Критична редукція депресивної симптоматики зазвичай настає на 5-10 день після відміни. Для корекції виражених сомато-вегетативних розладів у цей період призначаються симптоматичні засоби та бензодіазепінові транквілізатори. Як терапія „прикриття” (профілактика інверсії фази) використовуються солі літію, карбамазепін та вальпроат натрію, а у хворих з органічно неповноцінним „ґрунтом” — нейрометаболічні засоби.

Заміна на антидепресант з іншим механізмом дії

При неефективності антидепресанту можливий перехід до іншого препарату всередині одного класу (тобто до препарату з ідентичним механізмом дії, наприклад, заміна одного СІЗЗС на інший СІЗЗС) або перехід до препарату з іншим механізмом дії (наприклад, заміна СІЗЗС на інгібітор зворотного захоплення норадреналіну , ІМАО, ТЦА або гетероциклічний антидепресант. У мета-аналізі Papakostas G. I. та співавт. (2008) показано невелику, але статистично значущу перевагу заміни на препарат з іншим механізмом дії (як препарати першої лінії застосовувалися СІОЗС) - див. рис. 2.

У великому рандомізованому проспективному мультицентровому дослідженні STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), проведеному NIMH ( Національний інститутпсихічного здоров'я, США), досліджувалися різні етапи та стратегії лікування великого депресивного розладу в умовах амбулаторної мережі. На 1-му етапі 2876 учасників отримували циталопрам протягом 14 тижнів. На 2-му етапі учасники, які не досягли ремісії, рандомізувалися в одну з 3 груп аугментації (N=565) протягом 14 тижнів (циталопрам + бупропіон, циталопрам + буспірон, циталопрам + КБТ [когнітивно-біхевіоральна терапія]) або одну з 4 групи заміни терапії (N=727) (бупропіон, венлафаксин, сертралін, КБТ у вигляді монотерапії). Частота ремісії на 2-му етапі у групах аугментації буспіроном та бупропіоном становила приблизно 30 %. Частота ремісії на 2-му етапі у групах заміни терапії склала 17,6% для сертраліну, 24,8% для венлафаксину та 21,3% для бупропіону. На 3-му етапі учасники, які не досягли ремісії, рандомізувалися в одну з 2 груп аугменатції (поточний АТ + трійодтиронін, АТ + літій) або в одну з 2 груп заміни терапії (монотерапія нортриптилином або міртазапіном).

Частота ремісії на 3-му етапі через 14 тижнів у групах аугментації літієм та трийодтироніном склала, відповідно, 15,9 % та 24,7 %. Частота ремісії через 14 тижнів на 3-му етапі в групах заміни терапії (N=235) склала 12,3% для міртазапіну та 19,8% для нортриптиліну. Нарешті, на останньому 4-му етапі, нонреспондери (N=58) включалися до групи комбінації венлафаксину з міртазапіном або до групи монотерапії транілципроміном (ІМАО). Через 14 тижнів частота ремісії у групі транілципроміну склала 6,9 %, а у групі венлафаксину з міртазапіном – 13,7 %. На кожному наступному етапі кількість респондерів зменшувалася. Таким чином, у дослідженні STAR*D (Mathys М., Mitchell B.G., 2011; Rush AJ, Trivedi MH і співавт., 2003,2006) заміна на антидепресант з іншим механізмом дії (зокрема, СІОЗС на СІОЗСН) була більш ефективною, чим заміна на антидепресант з тим самим механізмом дії (СІЗЗС на СІЗЗЗ).

УДК 616.895.4:615 ББК 56.14-324

Биков Ю. У. Резистентні до терапії депресії. - Ставрополь, 2009. - 77 с.

У книзі викладено сучасні погляди на лікування терапевтично-резистентних депресивних станів; розглянуто можливі механізми формування терапевтичної резистентності до антидепресантів, наведено основні класифікації та клінічні характеристики резистентних станів. Особливу увагу приділено можливим терапевтичним підходам, спрямованим на подолання терапевтичної резистентності у практичній діяльності лікаря. Описані як лікарські, так і немедикаментозні дії, що мають певний лікувальний ефект у боротьбі з резистентними станами. Розібрано окремі групи антидепресантів, а також можливість їхньої безпечної взаємодії між собою.

Рецензент: доктор медичних наук, професор, Мазо Галина Елевна

© Биков Ю. В., 2009

Рецензія на книгу………………………………………………………..5

Список скорочень…………………………………………………6

Передмова………..………………………………………………...8

РОЗДІЛ I. Терапевтична резистентність та депресія……9

Трохи статистики…………………………….........................9

Поняття про терапевтичну резистентність…………………10

Від історії – до сучасних критеріїв терапевтичної резистентності…………………………………………………11

Основні класифікації депресій, резистентних до терапії………………………………………………………….12

Деякі можливі механізми розвитку терапевтичної резистентності (чому організм не реагує на антидепресант?)………………………………………………17

Клініка та диференціальна діагностика затяжних депресивних станів………………………………………21

РОЗДІЛ ІІ. База лікувальної тактики ………………………….....23

Основні завдання, стадії та підходи до терапії резистентних депресій……………………………………………………….23

Загальна характеристика антидепресантів……………...……25

РОЗДІЛ ІІІ. Основні етапи (кроки) подолання терапевтичної резистентності …………………………...33

Крок перший: оптимізація терапії (що робити, якщо немає ефекту на первинний антидепресант?)………………………………………………33

Крок другий: міняємо антидепресант…………………………38

Крок третій: комбінуємо антидепресанти……………......40 Крок четвертий: антидепресант + «неантидепресант»

(аугментація)…………………………………………………..43

Крок п'ятий: нефармакологічні методи терапії………...51 1. Класичні нефармакологічні методики.……...51

Електросудомна терапія ………………………………...51 Атропінокоматозна терапія …………………………….....53

Плазмаферез …………………………………………………....54

Екстракорпоральна фармакотерапія……………………...56 Внутрішньовенне лазерне опромінення крові…………………….56

Депривація сну …………………………………………………57

Психотерапія ………………………………………………….58

2. Нещодавно розроблені нефармакологічні методи терапії…………………………………………………..58

Магнітно-конвульсивна терапія …………………………...59 Транскраніальна магнітна стимуляція ……………….…60

Стимуляція блукаючого нерва ………………………..…..60 Глибока стимуляція мозку …………………………………..61 Світлотерапія (фототерапія) …………………………….....62

Зробимо висновки (замість укладання)………..…………….....63

Додатки ……………………………………………………...65 Основна литература………..…………………...……………..68

РЕЦЕНЗІЯ НА КНИГУ

Вихід книги, орієнтованої висвітлення питань терапевтично резистентних депресивних станів, дуже своєчасний і важливий. Це пов'язано не тільки з неухильним зростанням поширеності депресій, але і з тим, що, незважаючи на стрімке збільшення кількості препаратів з тимоаналептичною активністю на ринку антидепресантів, проблема відсутності ефекту при їх використанні не наближається хоча б до часткового вирішення.

Концепція терапевтично резистентних депресій – одна з найбільш спірних та невирішених у сучасній психіатрії. На це вказує і відсутність консенсусу в дефініції цього поняття та безліч авторських підходів до класифікації. Дійсно, виділення цього поняття не пов'язане ні з клінічними характеристиками депресивних станів, ні із закономірностями їхнього розвитку чи течії. Виділення терапевтично резистентних депресій ґрунтується лише на оцінці відповіді на терапію антидепресантами. Саме тому терапевтично-резистентні депресії не є ні діагностичною, ні синдромальною характеристикою.

Важливим аспектом книги є висвітлення терапевтичних питань. У сучасній літературі пропонуються безліч різноманітних методів подолання терапевтичної резистентності, доказова база яких найчастіше недостатня. Крім цього, останніми роками описується велика кількість нелікарських методів подолання терапевтичної резистентності при депресивному розладі. У клінічній реальності лікар, який зіткнувся з відсутністю ефекту або недостатнім ефектом при використанні антидепресанту, має знайти відповідь на питання – який наступний крок? Запропонований докладний покроковий виклад рекомендованих терапевтичних підходів – безсумнівно, важлива перевага книги. Ця інформація чітко викладена мовою зрозумілою для практичних лікарів і, безумовно, створює необхідну основу для оптимізації ведення пацієнтів з депресією, резистентною до терапії антидепресантами.

доктор медичних наук, професор, Мазо Галина Елевна

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

АКТ – атропінокоматозна терапія АКТГ – адренокортикотропний гормон

ВЛОК – внутрішньовенне лазерне опромінення крові ГСН – глибока стимуляція мозку ГЦА – гетероциклічні антидепресанти

ДАС – дофаміностимулююча терапія ДС – депривація сну ІМАО – інгібітори моноамінооксидази

МКТ – магнітно-конвульсивна терапія МЕІВНА – методика екстреної зміни часу призначення антидепресанту

НАССА – норадренергічні та специфічні серотонінергічні антидепресанти ООА – одномоментне скасування антидепресантів ПА – плазмаферез

ПР – психореаніматологія ПФТ – психофармакотерапія

РКІ –рандомізовані клінічні дослідження СБН – стимуляція блукаючого нерва СІОЗН – селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну

СІОЗС – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну СІОЗСіД – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та дофаміну СІОЗСіН – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну

ССА – специфічні серотонінергічні антидепресанти Т3 – трийодтиронін Т4 – тетрайодтиронін

ТМС – транскраніальна магнітна стимуляція ТРД – терапевтична резистентна депресія ТЦА – трициклічні антидепресанти УФОК – ультрафіолетове опромінення крові ЦНС – центральна нервова система ЕСТ – електросудомна терапія

ЕФТ – екстракорпоральна фармакотерапія

Присвячується моїм вчителям – Олександру Іллічу Нельсону та Володимиру Олександровичу Батуріну

ПЕРЕДМОВА

Порушувати питання про депресії, резистентні до терапії, дуже цікаво, але далеко не просто. З одного боку, актуальність цієї проблеми давно не викликає сумнівів: згідно з численними літературними джерелами (як вітчизняними, так

і зарубіжним), частота терапевтично резистентних депресій (ТРД) практично збільшується рік у рік, що викликає дедалі більший інтерес дослідників. З іншого боку, незважаючи на накопичений досвід боротьби з резистентними депресіями, межі цієї проблеми дуже розмиті. Так, можливі механізми розвитку ТРД ще далекі від дозволу, а критерії діагностики цього непростого стану знаходять більше питань, ніж відповідей. Не завжди успішні спроби впоратися з ТРД породили не один десяток протирезистентних методик, багато з яких вже стали історією, а ті методи, що залишилися і зароджуються знову, часто змушені зважати на сучасні канони доказової медицини. Акцент цієї книги зроблено саме на резистентності як на причині хронофікації депресій. Опис класики самого депресивного епізоду (класифікація, клініка, діагностика) залишилося поза даного матеріалу, т.к. цьому на сьогоднішній день присвячено безліч літератури. Виняток становили лише питання фармакології та фармакокінетики сучасних антидепресантів, що цілком пояснюється тим, що знання у цій галузі дають пристойну фору на етапі вибору тактики боротьби з ТРД. Не ставили своїм завданням написання цієї монографії як повноцінного практичного керівництва. У зв'язку з невирішеністю багатьох питань, пов'язаних з ТРД (причинність, клінічні критерії, терапевтична тактика), дана книга несе більш рекомендаційний характер і є мікстом з огляду літератури та власного практичного досвіду автора.

і рекомендації щодо підготовки цієї книги. Автор буде вдячний за будь-які критичні зауваження щодо цієї книги і сподівається, що ця публікація принесе певну користь лікарям при лікуванні пацієнтів з резистентними депресіями.

Щоб дійти мети, треба йти

Оноре де Бальзак

РОЗДІЛ I ТЕРАПЕВТИЧНА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ

І ДЕПРЕСІЯ

ТРОХИ СТАТИСТИКИ

Те, що зростання депресивних станів у всьому світі очевидне, добре відомий факт. Статистика, що підтверджує це, наведена у багатьох літературних джерелах і, щоб не повторюватися, не будемо переписувати цифри за такою невтішною динамікою депресій у загальній популяції, а докладніше зупинимося на «нашій» проблемі – резистентних станах. Ось дані цікаві саме для нас. Згідно з численними літературними джерелами, сьогодні найбільша проблема, пов'язана з депресивними розладами, полягає в тому, що, незважаючи на появу великої кількості нових антидепресантів та значний прогрес у галузі розуміння біологічних механізмів розвитку депресії, в середньому близько 30–60% хворих з патологією, що стосується розладів депресивного спектру,

виявляються резистентними до проведеної тимоаналептичної (тобто антидепресивної) терапії. (В. В. Бондар, 1992; Є. Б. Любов

2006; О. Д. Пуговкіна, 2006). Не дивно, що прогресія затяжних і резистентних до терапії депресій, що базується на цих цифрах, вже давно представляє серйозну клінічну проблему як у нас, так і за кордоном. Сьогодні близько 60–75% пацієнтів із депресивними розладами після лікування мають залишкові ознаки депресивної симптоматики (С. Ballas, 2002), а 5–10% таких пацієнтів, незважаючи на багаторазові спроби пролікуватись антидепресантами, ефекту не мають зовсім (М. Е. Thase , 1987; А. А. Nierenberg, 1990). Часто використовуваний термін «хронічні депресії» (поняття, що багато в чому перетинається з резистентністю) зустрічається вже приблизно у 4% усієї популяції (О. Д. Пуговкіна, 2006), а за період з 1945 по 2000 загальна кількість затяжних депресій тривалістю до двох років збільшилося з 20 до 45% (Cross-national…, 1999). Безперечно, що зростання терапевтично резистентних станів викликає значні соціальноекономічні труднощі не тільки у пацієнтів, а й у суспільства

загалом. За даними зарубіжних авторів, витрати, що значно збільшилися, при лікуванні депресії відбуваються в основному за рахунок зростання на практиці саме резистентних до терапії форм (J. M. Russell, 2004). До того ж безуспішне використання антидепресантів (та й інших протирезистентних методик) при депресіях створюють ситуації, які важко переносяться не тільки пацієнтами, а й самими лікарями. До речі, серед факторів самогубства пацієнтів, які страждають на затяжну депресію, не останню роль займає саме неефективність лікування, яке він проводить.

ПОНЯТТЯ ПРО ТЕРАПЕВТИЧНУ РЕЗИСТЕНТНІСТЬ

Для початку згадаємо поняття резистентності з позицій загальної патофізіології. Вважається, що резистентність є фундаментальною біологічною характеристикою живого організму. Резистентність розуміється як ступінь стійкості організму до того чи іншого патогенного чи умовно-патогенного фактора, тобто це індивідуальна захисно-пристосувальна відповідь біосистеми. З резистентністю тісно пов'язане поняття толерантності, що проявляється індукцією певних ферментів, а також зниженням щільності рецепторів внаслідок введення в організм лікарських речовин.

Говорити про терапевтичну резистентність до лікарських препаратів завжди складно, оскільки проблема досі далека від вирішення у психіатрії, а й у багатьох інших галузях сучасної медицини. Однак серед усієї різноманітності нечутливості до ліків резистентність до ПФТ обговорюється найчастіше через фармакологічні особливості психотропних препаратів. Але, незважаючи на це, загальновизнаних визначень терапевтичної резистентності у психіатрії ще немає ні в нашій країні, ні за кордоном. Саме тому ухвалення рішення про нечутливість до психотропних препаратів досі несе у собі вагому частку невизначеності. Виною тому, мабуть, є надто розмиті межі інтерпретації цього стану, а також великий арсенал якісних характеристик поняття терапевтичної резистентності в психіатричній практиці.

Серед численних спроб охарактеризувати цей стан найбільш поширеною думкою в нашій країні (Р. Я. Вовін, 1975; С. Н. Мосолов, 2004) є таке:

терапевтично резистентні хворі психіатричного профілю

це ті пацієнти, у яких не виникає очікуваних (прогнозованих) позитивних зрушень у клінічній картині за досить активної (адекватної) ПФТ. У свою чергу під адекватною ПФТ прийнято розуміти призначення лікування відповідно до існуючих клінічних показань, тобто коли є диференційований підхід на основі правильної діагностики із застосуванням ефективного дозування психотропних засобів, що призначаються.

ВІД ІСТОРІЇ – ДО СУЧАСНИХ КРИТЕРІЙ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ РЕЗИСТЕНТНОСТІ

Безпосередньо визначити ТРД як явище, спроби робилися давно. Вже до початку 70-х років минулого століття (на підставі двадцятирічного застосування антидепресантів у психіатричній практиці) було накопичено великий клінічний матеріал про стійкість частини ендогенних депресивних станів до антидепресивного лікування. До кінця 70-х років у літературі дедалі частіше трапляється термін «резистентна до терапії депресія». Приблизно в той же час було виділено групу так званих «затяжних депресивних станів», куди були віднесені пацієнти, у яких, незважаючи на застосування всіх відомих методів лікування, депресивні прояви не зникали зовсім. Існували й інші визначення ТРД (в розумінні того часу): протраговані депресії, хронічні депресії, незворотні депресії, невиліковні депресії. Тоді депресія визнавалася терапевтично резистентною, якщо її клінічні прояви тривали більше року. Проте вже тоді вважалося, що поняття «резистентність» і «затяжна течія» (щодо депресивних розладів) – це не тотожні, а різні біологічні процеси (про це ми поговоримо нижче, бо сучасні погляди поділяють цю точку зору). У 1986 році ВООЗ охарактеризувало ТРД як «стан, лікування якого протягом не менше двох місяців, двома послідовними курсами антидепресантної терапії, адекватними стану, не дало результату».

Відповідно до сучасних загальноприйнятих критеріїв (С.М.

Мосолов, 1995; Ф. Яничак, 1999; Г. Е. Мазо, 2005; М. Н. Trivedi, 2003), депресія вважається резистентною,якщо протягом двох