IDIOPATYCZNA AUTOimmunologiczna trombocytopenia

IAT jest chorobą charakteryzującą się izolowanym zmniejszeniem liczby płytek krwi obwodowej (poniżej 150x10*9/l) w wyniku reakcji autoprzeciwciał z antygenami płytkowymi i późniejszym zniszczeniem w RES, szczególnie w śledzionie, oraz zmniejszeniem żywotność płytek krwi.

Epidemiologia.
Częstość występowania IAT wynosi średnio 60 przypadków na 1 milion mieszkańców. Kobiety chorują częściej niż mężczyźni.

Etiologia nie zainstalowany.
Istnieje związek pomiędzy występowaniem IAT a chorobą wirusową lub rzadziej infekcja bakteryjna.

Patogeneza.
IAT jest chorobą związaną z przeciwciałami (autoimmunologiczną) i kompleksami immunologicznymi (heteroimmunologiczną). Rozwija się w wyniku działania na płytki krwi przeciwpłytkowych AT, które należą do klasy Fg G.
Głównym miejscem wytwarzania przeciwzakrzepowych AT jest śledziona.
Służy również jako główne miejsce niszczenia płytek krwi obciążonych AT.
Żywotność płytek krwi z IAT skraca się do kilku godzin, podczas gdy normalnie wynosi 8-10 dni.

Objawy kliniczne skaza krwotoczna typu wybroczynowego rozwija się z małopłytkowością mniejszą niż 30x10*9/l.
Charakterystyczne jest pojawienie się na skórze i błonach śluzowych bezbolesnych, bez oznak stanu zapalnego, punktowych wysypek krwotocznych - wybroczyn i (lub) plamistych (około 1-2 cm średnicy), nie napiętych, nie rozwarstwiających tkanek krwotoków - „siniaków ”.
Występują powtarzające się krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienie z macicy, krwiomocz, krwotoki do siatkówki z utratą wzroku i krwotoki w mózgu i jego błonach, inne krwawienia wewnętrzne.
Typowa lokalizacja wysypek krwotocznych dolne kończyny i dolną połowę korpusu, głównie wzdłuż przedniej powierzchni ściana jamy brzusznej. Szczególnie często krwotoki pojawiają się po raz pierwszy w miejscach, gdzie skóra jest uciskana lub pocierana ubraniem.
IAT może być ostra (zwykle u dzieci) lub przewlekła (dorośli).

Diagnostyka.
Objawy skazy krwotocznej typu wybroczynowego. Krew obwodowa: na obecność IAT będzie wskazywał izolowany spadek liczby płytek krwi, bez zmian innych parametrów hemogramu, często zwiększa się wielkość płytek krwi.
W przypadku masywnej utraty krwi może rozwinąć się retikulocytoza i niedokrwistość hipochromiczna (mikrocytarna).
ESR jest zwykle podwyższone.
Czas trwania krwawienia według Duke’a jest wydłużony.
Czas krzepnięcia krwi według metody Lee-White’a mieści się w granicach normy. Cofanie się skrzepu krwi jest spowolnione.
Należy mieć świadomość możliwości wystąpienia pseudotrombocytopenii (artefaktu) podczas automatycznego zliczania liczby płytek krwi w analizatorze przy użyciu EDTA.

Obecność krążących autoprzeciwciał wykrywa się u mniej niż 50% pacjentów.
Brak przeciwciał płytkowych nie podważa rozpoznania IAT.
W celu ostatecznej weryfikacji diagnozy konieczne jest wykonanie badania morfologicznego szpik kostny i badania immunologiczne.

Patomorfologia szpik kostny: rozrost elementów megakariocytowych bez cech dysplazji.
Nie ma zmian w liniach erytroidalnych i mieloidalnych.
Zwiększa się liczba dojrzałych megakariocytów, wśród nich dominują komórki o dużym jądrze i szerokiej cytoplazmie, od których aktywnie „odrywają się” płytki krwi.
W przypadku IT, w którym liczba płytek krwi jest mniejsza niż (20-10)x10*9/l, w szpiku kostnym dominują megakariocyty bez cech aktywnego „odwarstwienia”, co nie jest związane z dysfunkcją megakariocytów, ale z efektem zwiększonej konsumpcji.

Diagnostyka różnicowa.
Rozpoznanie IAT stawia się na podstawie małopłytkowości, jeśli wszystkie inne możliwe przyczyny wyłączony:
1. Wrodzona małopłytkowość nieimmunologiczna.
2. Wtórna małopłytkowość autoimmunologiczna w zakażeniu wirusem HIV, inne choroby autoimmunologiczne(kolagenoza, zwłaszcza SLE, WNP), przewlekła limfoproliferacja podczas przyjmowania leki, wywołując trombocytopenię autoimmunologiczną (trombocytopenię indukowaną heparyną).
3. Nabyta małopłytkowość immunologiczna (trombocytopenia potransfuzyjna wywołana lekami - kininą, kinidyną, złotem, sulfonamidami, digoksyną, tiazydami itp.).
4. Małopłytkowość nabyta nieimmunologiczna (ciężkie zakażenia, zakrzepowa plamica małopłytkowa, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, ukąszenia węży, niedotlenienie, wady serca, oparzenia, hipersplenizm, leki).
5. Małopłytkowość spowodowana chorobami nowotworowymi.

Leczenie.
Konieczne jest przeszukanie i odkażanie ognisk infekcji.
Pacjenci z liczbą płytek krwi powyżej 30x10*9/L nie wymagają leczenia, chyba że zostaną poddani zabiegom interwencyjnym możliwy rozwój krwawienie (operacja, ekstrakcja zęba, poród).

Dopuszczalne poziomy płytek krwi dla różnych interwencji:
1. Stomatologia - powyżej 10x10*9/l
2. Ekstrakcja zęba - powyżej 30x10*9/l
3. Małe operacje - powyżej 50x10*9/l
4. Duże operacje - ponad 80x10*9/l.
Jednak stosując powyższe kryteria, należy wziąć pod uwagę indywidualne podejście dla pacjenta i obecność objawów skazy krwotocznej.

Jako lek pierwszego rzutu przepisywany jest GCS – doustny prednizolon w dawce 2 mg/kg masy ciała na dobę przez 2-4 tygodnie. Oznakami skuteczności terapii jest brak nowych wysypek krwotocznych i (lub) ustanie krwawienia. Liczba płytek krwi zaczyna wzrastać w 5-6 dniu po rozpoczęciu leczenia.

Po normalizacji parametrów krwi obwodowej dawkę prednizolonu zaczyna się powoli zmniejszać, aż do całkowitego odstawienia.
Na podawanie pozajelitowe należy zwiększyć dawkę GCS (przy podaniu dożylnym dawka zwiększa się trzykrotnie w porównaniu z dawką przyjmowaną doustnie).
Domięśniowa metoda podawania jakichkolwiek leków na małopłytkowość o dowolnej etiologii jest niedopuszczalna ze względu na duże ryzyko powstania krwiaków śródmięśniowych.
Jeśli w wyznaczonym czasie nie zaobserwowano żadnego efektu terapii lub wynik jest niezadowalający, dawkę prednizolonu zwiększa się półtora do dwóch razy.
Po osiągnięciu efektu jest on zmniejszany, aż do całkowitego anulowania.
U 2/3 pacjentów terapia GCS pozwala uzyskać całkowitą odpowiedź.
Jeżeli po odstawieniu leku lub przy próbie zmniejszenia dawki nastąpi nawrót choroby, konieczny jest powrót do pierwotnych lub wyższych dawek hormonów.
Leczenie kortykosteroidami należy przerwać u pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie po 4 tygodniach leczenia.

Jeżeli efekt terapii GCS jest niepełny lub niezadowalający przez kilka miesięcy (zwykle 3-4), istnieją wskazania do zastosowania terapii drugiej linii – splenektomii, która daje trwały pozytywny efekt u ponad 3/4 pacjentów z IT .

Prognostycznie korzystnym sygnałem skuteczności splenektomii jest dobry, choć niestabilny efekt terapii GCS.
Miejsce splenektomii w terapii IAT budzi obecnie kontrowersje. Wiele klinik nadal stosuje splenektomię jako terapię drugiego rzutu u pacjentów opornych na leczenie kortykosteroidami lub z wczesnymi nawrotami po leczeniu kortykosteroidami.

Inni autorzy wolą stosować splenektomię jako trzecią, a nawet czwartą linię leczenia po zastosowaniu leku MabThera i immunoglobulin.
Splenektomię wykonuje się, gdy liczba płytek krwi wynosi 30x10*9/l lub więcej.
W przypadku pacjentów z mniejszą częstością wymagana jest terapia kortykosteroidami (prednizolon 1-2 mg/kg/dzień lub deksametazon 40 mg/dzień x 4 dni) lub immunoglobuliną dożylną.

W niektórych przypadkach jest to konieczne Terapia zastępcza zawiesina płytek krwi lub świeżo mrożone osocze podczas operacji.

Podczas splenektomii wzrost liczby płytek krwi obserwuje się niemal natychmiast po podwiązaniu naczyń śledziony, a w pierwszych dniach po splenektomii często obserwuje się trombocytozę, co jest objawem korzystnym prognostycznie.

Immunoglobuliny.
W niektórych krajach jako pierwszą linię leczenia stosuje się immunoglobuliny w połączeniu z GCS.
Wskazane jest również zastosowanie immunoglobulin jako drugiej linii.
Immunoglobuliny dożylne są skuteczne u 75% chorych, niestety efekt monoterapii immunoglobulinami u większości chorych nie przekracza 3-4 tygodni, dlatego też głównym wskazaniem do tej terapii jest konieczność szybkiego zwiększenia liczby płytek krwi przed planowanymi operacjami.

Rytuksymab (mabthera) to mAb przeciwko antygenowi limfocytów B CD20, obecnie coraz częściej stosowany jako druga lub trzecia linia przed splenektomią: kroplówka dożylna 375 mg/m2 raz dziennie do 4 infuzji.
Leczenie pacjentów z nawracającym IAT po splenektomii lub w przypadku istnienia przeciwwskazań (odmowy) do splenektomii obejmuje:
1. Wysokie dawki GCS
A. Deksametazon 40 mg x 4 dni doustnie co 28 dni x 6 kursów. B. Metyloprednizolon 30 mg/kg/dzień dożylnie x 3 dni, następnie dawka zmniejszona do 20 mg/kg/dzień przez 4 dni; 5 mg/kg/dzień x 1 tydzień; 2 mg/kg/dzień x 1 tydzień; 1 mg/kg/dzień x 1 tydzień.
U wszystkich pacjentów liczba płytek krwi wzrasta w dniach 3-5, ale czas trwania efektu nie przekracza kilku tygodni i jest porównywalny z immunoglobulinami.
Zalecany w przypadku szybkiego, przejściowego wzrostu liczby płytek krwi.

2. Wysokie dawki immunoglobulin IV: 1 g/kg dziennie x 2 dni, często w połączeniu z GCS.
Dożylna immunoglobulina anty-D jest wskazana tylko u pacjentów z Rh+ i zwiększa liczbę płytek krwi u 79-90% dorosłych pacjentów.

3. Alkaloidy różowego barwinka (winkrystyna, winblastyna).
Winkrystyna 1 mg dożylnie raz w tygodniu x 4-6 tygodni.
Winblastyna 5-10 mg IV co tydzień x 4-6 tygodni.

4. Danazol 200 mg x 2-4 razy dziennie przez co najmniej 2 miesiące.
Odpowiedź obserwuje się u 60% pacjentów.
Przy ciągłym stosowaniu przez ponad rok remisje utrzymują się nawet po odstawieniu leku.
Przy stosowaniu przez 6 miesięcy lub krócej obserwuje się częste nawroty.
5. Leki immunosupresyjne: azatiopryna 2 mg/kg (maksymalnie 150 mg/dzień) lub cyklofosfamid 200-400 mg/dzień w dawce kursowej 6-8 g.
Cyklosporyna A; dapson – 75-100 mg/dzień doustnie, odpowiedź obserwowano u 50% pacjentów.

6. Interferon-a.
7. mAb rytuksymabu (mabthera) przeciwko CD20.
8. Campath (campath-lH) MCA do CD 56.
9. Sept komórkowy (mekofenolan mofetylu).

Możliwe jest również przeprowadzenie immunoadsorpcji i laserferezy.
Leczenie objawowe skaza krwotoczna obejmuje głównie środki miejscowe: gąbkę hemostatyczną, krioterapię, elektrokoagulację, tampony z kwasem e-aminokapronowym.
W niektórych przypadkach można zastosować leki poprawiające agregację płytek krwi - etamsylan lub dicynon.

Transfuzję płytek krwi należy wykonywać wyłącznie w przypadku ściśle określonych wskazań, takich jak ryzyko krwotoku mózgowego lub ciężkiego, nieuleczalnego krwawienia.

Konieczne jest wykorzystanie wysokiej jakości (maksymalnie oczyszczonej z innych elementów komórkowych krwi obwodowej) masy płytkowej uzyskanej metodą instrumentalnej płytek krwi od minimalnej liczby dawców.

Prognoza.
Przy odpowiednim leczeniu rokowanie u pacjentów z IAT jest korzystne. Śmiertelność wynosi około 10%.
Główną przyczyną zgonów pacjentów jest krwotok mózgowy.
Zapobieganie. Skuteczna profilaktyka Nie ma IAT.
Ryzyko rozwoju IAT w wyniku przyjmowania leków można zmniejszyć racjonalne wykorzystanie leki, o których wiadomo, że to powodują efekt uboczny, jak IAT.

Kuźmich A.

9. Miejski Szpital Kliniczny w Mińsku, Białoruś

Nowoczesne metody leczenia małopłytkowości immunologicznej

Streszczenie. Dokonano krótkiej krytycznej oceny bazy dowodowej dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa terapii pierwszego i drugiego rzutu. małopłytkowość immunologiczna(I TAK DALEJ). Stwierdzono, że konieczne jest wprowadzenie nowych strategii leczenia o lepszym profilu skuteczności/bezpieczeństwa, w oparciu o obiektywne informacje uzyskane w wysokiej jakości badaniach klinicznych. Przedstawiono współczesne dane dotyczące wyników badań klinicznych innowacyjnego, aktywnego doustnie leku o unikalnym mechanizmie działania (agonisty receptora trombopoetyny) – eltrombopagu – dotyczącego ITP. Wniosek jest uzasadniony, że eltrombopag, który ma wysoka wydajność i korzystny profil bezpieczeństwa, otwiera nowe możliwości krótko- i długoterminowego leczenia pacjentów z ITP, co wymaga priorytetowego rozważenia włączenia eltrombopagu do krajowych standardów monitorowania i leczenia ITP.

Słowa kluczowe: przewlekła małopłytkowość immunologiczna, skuteczność kliniczna, bezpieczeństwo, eltrombopag, rytuksymab, splenektomia, medycyna oparta na faktach.

Streszczenie. Przegląd poświęcony jest głównym problemom i sposobom udoskonalenia programu leczenia przewlekłej małopłytkowości immunologicznej (CIT) u dorosłych pacjentów. Dokonano krótkiej oceny bazy dowodowej dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa metod leczenia stosowanych w pierwotnej i wtórnej terapii CIT. Stwierdzono, że istotne jest wprowadzenie nowych strategii leczenia o lepszym profilu skuteczności/bezpieczeństwa. Strategie te powinny opierać się na obiektywnych informacjach uzyskanych w badaniach klinicznych. Podano współczesne dane na temat wyników badań klinicznych innowacyjnego, aktywnego doustnie leku o unikalnym mechanizmie działania (antagonisty receptora trombopoetyny) – eltrombopagu. Udowodniono, że eltrombopag jest lekiem bardzo skutecznym i bezpiecznym. Otwiera to nowe możliwości w postępowaniu z pacjentami z CIT, co oznacza możliwość włączenia eltrombopagu do krajowych standardów postępowania z CIT.

Słowa kluczowe: przewlekła małopłytkowość immunologiczna, skuteczność kliniczna, bezpieczeństwo, eltrombopag, rytuksymab, splenektomia, medycyna oparta na faktach.

Wiadomości z Meditsinskiego. - 2014. - N3. - s. 11-14.

Przewlekła małopłytkowość immunologiczna (idiopatyczna) (ITP) jest chorobą o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się zwiększonym niszczeniem i upośledzoną produkcją płytek krwi, czemu towarzyszy przejściowy lub trwały spadek liczby płytek krwi poniżej 100×10 9 /l. Każdego roku w Europie odnotowuje się około 50 nowych przypadków ITP na milion osób.

Wyróżnia się nowo zdiagnozowaną ITP, trwałą (od 3 do 12 miesięcy) i przewlekłą, definiowaną jako jej obecność powyżej 12 miesięcy od daty rozpoznania. U 50–60% pacjentów z ITP płytki krwi są wiązane przez przeciwciała immunoglobuliny G (IgG), które rozpoznają jedną z wielu glikoprotein na powierzchni błony płytek krwi. Płytki związane z przeciwciałami są rozpoznawane przez receptory na makrofagach tkankowych, w których następnie ulegają fagocytozie. Limfocyty T i B płytek krwi reagujące na autoantygeny można znaleźć we krwi obwodowej i śledzionie pacjentów z ITP. Wykazano także wytwarzanie autoprzeciwciał przez komórki śledziony, krwi i szpiku kostnego. Uczenie się koło życia liczba płytek krwi u pacjentów z ITP częściej wykazuje prawidłową lub zmniejszoną produkcję płytek krwi. Wskazuje to zarówno na zahamowanie produkcji, jak i zwiększone niszczenie płytek krwi. Najnowsze badania in vitro wykazali spadek produkcji i dojrzewania megakariocytów w obecności osocza pacjentów z ITP, co prawdopodobnie wspiera supresję megakariocytów indukowaną przez przeciwciała.

Pierwotną ITP rozpoznaje się na podstawie wykluczenia. Podczas zbierania wywiadu należy wykluczyć zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C, trombocytopenię wrodzoną, plamicę potransfuzyjną, a także przyjmowanie leków mogących powodować wtórną małopłytkowość. ITP może rozwinąć się u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, zespołem antyfosfolipidowym, nowotworami z limfocytów B oraz u pacjentów, którzy przeszli autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.

Istnieją różne opinie na temat konieczności oznaczania przeciwciał przeciwpłytkowych. Metody swoiste dla antygenu stosowane do wykrywania przeciwciał przeciwpłytkowych mają czułość około 49–66%, swoistość 78–92% i wydajność diagnostyczną 80–83% przy porównywaniu pacjentów z ITP i zdrową grupą kontrolną. Dodatni wynik testu swoistego dla antygenu jednoznacznie potwierdza rozpoznanie małopłytkowości immunologicznej, ale wynik negatywny nie może temu zaprzeczyć.

AktualnyProblemy poprawaprogramy leczenieI TAK DALEJ

Głównym celem terapeutycznym ITP jest przeprowadzenie minimalnych niezbędnych działań terapeutycznych w celu utrzymania wystarczającej ilości do wyeliminowania zespół krwotoczny poziom płytek krwi (ponad 30'10 9 /l) przy najmniejszej liczbie skutków ubocznych. W wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego liczbę płytek krwi wynoszącą 30–50 × 10 9 /l bez innych czynników ryzyka uważa się za wystarczającą, aby zapobiec poważnym powikłaniom ITP (śródmózgowej lub ciężkiej krwawienie z przewodu pokarmowego), a poziom płytek krwi powyżej 50'10 9 /l określa się jako „bezpieczny” w przypadku interwencji inwazyjnych.

Różne grupy badawcze i wytyczne kliniczne zalecają glikokortykosteroidy (GCS) jako terapię pierwszego rzutu. Ogólnie przyjętą dawką początkową dla pacjentów z ITP jest prednizolon w dawce 0,5–2 mg/kg/dobę. Gdy liczba płytek krwi osiągnie 50´10 9 /l, zaleca się zmniejszenie dawki do minimalnej skutecznej dawki, wystarczającej do utrzymania poziomu płytek krwi na poziomie 30-50'10 9 /l. Preferowanym schematem leczenia glikokortykosteroidami jest jeden do czterech cykli deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez 4 dni, a odsetek odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną samoistną małopłytkowością immunologiczną wynosi 50–80%. Zgodnie z międzynarodowym konsensusem w sprawie badań i leczenia ITP, prednizolon, deksametazon lub metyloprednizolon są równie akceptowalne jako leki pierwszego rzutu. W przypadku oporności na GCS czas trwania terapii nie powinien przekraczać 4 tygodni.

Dożylne immunoglobuliny i immunoglobuliny anty-Rhesus (anty-D) skutecznie zwiększają liczbę płytek krwi, ale efekt jest zwykle przejściowy. Leki te są zalecane jako leczenie pierwszego rzutu w sytuacje awaryjne.

U pacjentów z przewlekłą ITP, którzy nie zareagowali na leczenie kortykosteroidami lub mają poważne działania niepożądane, jako leczenie drugiego rzutu akceptowana jest splenektomia. Jednakże u około 15–20% pacjentów nie występuje odpowiedź na splenektomię, a u dodatkowych 15–20% respondentów dochodzi do nawrotów po tygodniach, miesiącach lub latach. Ponadto wielu pacjentów z przewlekłą ITP odmawia splenektomii z powodu możliwe komplikacje, takie jak krwawienie, infekcja, zakrzepica i ryzyko śmierci (0,2-1,0%), a także religia (Świadkowie Jehowy).

Na całym świecie dostępne są doświadczenia w stosowaniu winkrystyny, cyklofosfamidu, azatiopryny, dapsonu, cyklosporyny A, mykofenolanu mofetylu i rytuksymabu u pacjentów opornych na splenektomię, z nawrotem choroby po splenektomii lub u których występowały przeciwwskazania do splenektomii. interwencja chirurgiczna. Wskaźnik odpowiedzi na powyższe rodzaje terapii wahał się od 20 do 80%. Jednakże większość badań oceniających skuteczność leków immunosupresyjnych nie miała charakteru randomizowanego, co wskazuje, że rygorystyczna baza dowodowa dotycząca skuteczności i bezpieczeństwa takich leków jest niewystarczająca. Ponadto długotrwałemu stosowaniu mogą towarzyszyć poważne skutki uboczne, w szczególności rozwój nowotworów wtórnych i powikłań infekcyjnych.

Zatem w perspektywie badanie kliniczne U pacjentów fazy II z ITP, stosowanie rytuksymabu w dawce 375 mg/m2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie pozwoliło jednej trzeciej pacjentów na osiągnięcie liczby płytek krwi wynoszącej 50×10 9 / l lub wyższej. W badaniu N. Coopera i in. U jednej trzeciej chorych uzyskano stabilną, całkowitą lub częściową remisję, nie odnotowano jednak długiego okresu wolnego od nawrotów. Rytuksymab nie ma obecnie zatwierdzonego wskazania do leczenia przewlekłej ITP. Według Fianchi i wsp. rytuksymab może powodować piorunujące zapalenie wątroby u nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Ponadto zgłoszono ponad 50 przypadków postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej ze stosowaniem rytuksymabu u pacjentów z chłoniakiem i toczniem rumieniowatym układowym. Zanim rytuksymab zostanie zarekomendowany jako standardowa terapia ITP, konieczne jest uzyskanie wyników dodatkowych badań oceniających jego skuteczność i bezpieczeństwo w tej patologii.

Wymienione powyżej problemy i ograniczenia w leczeniu chorych na ITP spowodowały konieczność poszukiwania nowych rozwiązań leki o najlepszym profilu potwierdzonej skuteczności i bezpieczeństwa, w tym opartych na nowych podejściach patofizjologicznych i farmakologicznych.

Według licznych badań u wielu pacjentów z ITP występuje upośledzona produkcja płytek krwi. Dlatego też stymulacja megakariocytopoezy trombopoetyną lub środkami trombopoetynopodobnymi może być patogenetycznie uzasadniona w leczeniu ITP. Wykazano, że stosowanie rekombinowanej trombopoetyny może zwiększać liczbę płytek krwi u pacjentów z ITP, ale wiąże się to z wytwarzaniem autoprzeciwciał, które neutralizują endogenną trombopoetynę, prowadząc w ten sposób do ciężkiej małopłytkowości.

Na początku XXI wieku do leczenia przewlekłej ITP dopuszczono dwóch agonistów receptora trombopoetyny (TPO-R), romiplostym (Nplate; Amgen) i eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline). Zgodnie z zaleceniami powyższego międzynarodowego konsensusu, agoniści receptora trombopoetyny są wskazani u pacjentów po nawracającej splenektomii z przewlekłą małopłytkowością małopłytkową oporną na inne terapie lub u dorosłych pacjentów, u których splenektomia jest przeciwwskazana.

Eltrombopag- pierwszy doustny, niskocząsteczkowy, syntetyczny, niepeptydowy agonista receptora trombopoetyny zarejestrowany na Białorusi. Lek charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym, maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-6 godzinach, a okres półtrwania wynosi 21-32 godzin. Mechanizm działania eltrombopagu polega na wzmaganiu wytwarzania płytek krwi poprzez indukcję proliferacji i różnicowania komórek progenitorowych linii megakariocytów w szpiku kostnym. Ma wysokie powinowactwo do białek ludzkiego osocza (>99%). W przeciwieństwie do natywnej trombopoetyny, która wiąże się z domeną zewnątrzkomórkową receptora trombopoetyny, eltrombopag selektywnie wiąże się z obszarem przezbłonowym receptora i nie konkuruje z endogenną trombopoetyną. Lek jest wskazany u pacjentów z ITP po splenektomii, którzy są oporni na inne metody leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny). Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. Jeżeli po 2-3 tygodniach stosowania nie nastąpi wzrost liczby płytek krwi, dawkę można zwiększyć. Po osiągnięciu stabilnego poziomu płytek krwi dawkę należy dalej dostosowywać do najniższego możliwego poziomu, aby utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie około 50×10 9 /l przy minimalnych objawach krwotocznych.

Krótki recenzja główny kliniczny badania Przez aplikacja eltrombopag Na I TAK DALEJ

Skuteczność kliniczną eltrombopagu w przewlekłej ITP oceniano w 6-tygodniowym badaniu, 6-tygodniowym i 6-miesięcznym badaniu III fazy, dodatkowym trwającym badaniu oraz badaniu wykonalności leczenia przerywanego ITP.

Celem pierwszego 6-tygodniowego badania było określenie optymalnej skutecznej dawki eltrombopagu. W sumie 118 pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną przydzielono losowo do czterech grup, które otrzymywały eltrombopag w dawce 30 mg, 50 mg, 75 mg lub placebo codziennie przez 6 tygodni. Kryteriami włączenia do badania była obecność ITP u pacjentów w okresie co najmniej 6 miesięcy i wyjściowa liczba płytek krwi poniżej 30´10 9 /l. Historycznie rzecz biorąc, pacjenci ci nie reagowali na wcześniejsze leczenie, w tym splenektomię, lub choroba miała nawrót w ciągu 3 miesięcy od poprzedniego leczenia. Głównym celem przepisania eltrombopagu było osiągnięcie liczby płytek krwi powyżej 50×10 9 /l. Średnio w 43. dniu liczba płytek krwi u pacjentów otrzymujących eltrombopag w dawkach 50 i 75 mg/dobę wynosiła odpowiednio 128×10 9 /l i 183×10 9 /l, w grupie placebo – 16×10 9 /l . Zwiększeniu liczby płytek krwi w grupach otrzymujących eltrombopag towarzyszyło istotne zmniejszenie objawów krwawień. Stężenie trombopoetyny mieściło się w zakresie normy we wszystkich czterech grupach (54–57 ng/l) i pozostało niezmienione podczas leczenia eltrombopagiem.

Wyniki stały się podstawą do zaprojektowania 6-tygodniowego badania III fazy, w którym 114 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag w dawce 50 mg/dobę lub placebo, stosując podobne kryteria włączenia. Znacząco więcej pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag (n=73) wykazało odpowiedź przy liczbie płytek krwi większej niż 50×109/l na dzień w porównaniu z grupą placebo (n=37) (59% vs 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

W obu 6-tygodniowych badaniach zaobserwowano podobną odpowiedź na leczenie eltrombopagiem, niezależnie od przebytej splenektomii, jednoczesnego leczenia pierwotną małopłytkowością immunologiczną lub wyjściowej liczby płytek krwi wynoszącej mniej niż 15×10 9 /l. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, liczba płytek krwi zaczęła wzrastać po 1. tygodniu leczenia i osiągnęła maksimum po 2. tygodniu.

W podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, trwającym 6 miesięcy badaniu III fazy RAISE oceniano bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego stosowania eltrombopagu u pacjentów z samoistną małopłytkowością immunologiczną. Łącznie 197 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag w dawce 50 mg/dobę (n=135) lub placebo (n=62). Około 80% pacjentów w grupach otrzymujących placebo i eltrombopag otrzymało wcześniej co najmniej dwa rodzaje leczenia, a ponad 50% w każdej grupie otrzymało wcześniej trzy lub więcej terapii. W badaniu u pacjentów otrzymujących eltrombopag ryzyko osiągnięcia liczby płytek krwi w zakresie od 50 do 400 × 10 9 /l było 8 razy większe w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Celem wieloośrodkowego, trwającego, otwartego badania EXTEND była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji eltrombopagu na podstawie klinicznych testów laboratoryjnych i częstości występowania zdarzeń niepożądanych. Dostępna jest analiza danych od 299 pacjentów otrzymujących leczenie eltrombopagiem przez maksymalnie 3 lata. Częstość występowania liczby płytek krwi wynoszącej 50,10 9 /l lub więcej wśród pacjentów po splenektomii i bez splenektomii wynosiła odpowiednio 80 i 88%. Efekt ten pozostawał stabilny podczas długotrwałego stosowania eltrombopagu, co umożliwiło niektórym pacjentom (69 na 100 otrzymujących dodatkową terapię) podjęcie próby zaprzestania lub zmniejszenia dawek jednocześnie stosowanych leków, co w 65% przypadków zakończyło się sukcesem. Częstość występowania objawów krwawień, która w momencie włączenia do badania wynosiła 56%, spadła do 20% po 2 latach leczenia i do 11% po 3 latach leczenia.

Jednoramienne badanie REPEAT oceniające podawanie eltrombopagu w sposób przerywany obejmowało pacjentów z wcześniej leczoną przewlekłą małopłytkowością małopłytkową i wyjściową liczbą płytek krwi wynoszącą 20–50×109/l (n=66). Pacjenci otrzymywali 3 cykle eltrombopagu w dawce 50 mg/dobę przez okres do 6 tygodni z przerwami w terapii trwającymi do 4 tygodni. Odpowiedź na terapię zdefiniowano jako osiągnięcie poziomu płytek krwi powyżej 50×10 9 /l. Z badania wyłączono pacjentów, którzy nie zareagowali na terapię w I cyklu. Końcowym punktem badania było ustalenie istnienia prawidłowości – zachowania się odsetka pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w 1. cyklu oraz którzy odpowiedzieli również w 2. lub 3. cyklu. W sumie 80% pacjentów odpowiedziało na cykl 1 i pozwolono im kontynuować badanie, a 87% respondentów z cyklu 1 odpowiedziało również na cykl 2 lub 3. Średnia liczba płytek krwi utrzymywała się na poziomie powyżej 70–109/l po 8. dniu przyjmowania eltrombopag we wszystkich trzech cyklach.

W badaniu przeprowadzonym przez G. Chenga i wsp. u 13 z 301 pacjentów (4,5%) uzyskano długoterminową remisję (mediana 50 tygodni) bez dodatkowego leczenia ITP po odstawieniu eltrombopagu.

Recenzjamożliwy klinicznieistotne stronaefektyeltrombopag

U około 10% pacjentów otrzymujących eltrombopag w badaniach opisanych powyżej doświadczyło trzykrotnego zwiększenia GGN aktywności AlAT w porównaniu z 3% w grupie placebo (p>0,05). U tych pacjentów podwyższone poziomy AlAT powróciły do ​​normy w trakcie przyjmowania eltrombopagu lub wkrótce po jego zaprzestaniu. W badaniu EXTEND epizody zwiększonego stężenia bilirubiny wynikały z frakcji pośredniej, która nie jest wskaźnikiem ciężkiego uszkodzenia wątroby.

Podsumowując, obecnie nie ma dowodów klinicznych na to, że eltrombopag w zalecanej dawce może powodować poważne, nieodwracalne uszkodzenie wątroby. Należy jednak regularnie wykonywać badania czynności wątroby i w przypadku postępującego wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy należy odstawić lek.

W badaniu RAISE u trzech pacjentów (2%) otrzymujących eltrombopag wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane z leczeniem. U wszystkich trzech pacjentów występowały czynniki ryzyka rozwoju zakrzepicy żylnej, a liczba płytek krwi w okresie zdarzeń zakrzepowych była mniejsza niż 50×10 9 /l. W badaniu EXTEND u 16 pacjentów (5%) wystąpiło 20 potwierdzonych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych; Najczęściej występowała zakrzepica żył głębokich (n=9) i zakrzepica naczyń mózgowych (n=5). U wszystkich 16 pacjentów występował co najmniej jeden czynnik ryzyka zakrzepicy, taki jak nadciśnienie, palenie tytoniu lub otyłość. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących eltrombopag w badaniu EXTEND była porównywalna z częstością w populacji pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

Dane z badań światowych nie pozwalają zatem na stwierdzenie, że podczas stosowania eltrombopagu występuje istotne zwiększenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Jednakże u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zakrzepicy eltrombopag należy stosować ostrożnie, dokładnie monitorując liczbę płytek krwi i osiągając minimalną liczbę płytek krwi wystarczającą do złagodzenia zespołu krwotocznego.

Istnieją teoretyczne rozważania dotyczące możliwości zwiększenia ryzyka odkładania się włókien retikuliny w szpiku kostnym podczas przyjmowania agonistów receptora trombopoetyny. W badaniu EXTEND przeanalizowano 147 próbek szpiku kostnego pobranych od ponad 100 pacjentów długoterminowo leczonych eltrombopagiem. Nie było przekonujących dowodów na rozwój lub postęp zwłóknienia.

Wniosek

Według światowych badań oceniających różne metody leczenia pacjentów z przewlekłą ITP, jedynie dwie metody mają wysoką potwierdzoną skuteczność: splenektomia i leczenie zachowawcze agonistami receptora trombopoetyny. Jednak ryzyko operacji, powikłań pooperacyjnych i ryzyko infekcji w ciągu całego życia ograniczają stosowanie splenektomii. Zatem eltrombopag, pierwszy agonista receptora trombopoetyny zarejestrowany w Republice Białorusi i zalecany w leczeniu przewlekłej ITP u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na poprzednią terapię, otwiera nowe możliwości leczenia tej złożonej grupy pacjentów, w oparciu o ścisłe dowody- medycyna oparta.

Głównymi zaletami leczenia zachowawczego eltrombopagiem jest wyraźna skuteczność kliniczna (do 80%) i wysokie bezpieczeństwo, w tym brak działania immunosupresyjnego i nowotworowego, potwierdzone w wysokiej jakości kontrolowanych randomizowanych badaniach. Ponadto ważnymi pozytywnymi cechami tej nowej strategii leczenia ITP jest możliwość doustnego podawania leku raz dziennie, stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki w zależności od potrzeb klinicznych oraz brak dowodów na zmniejszenie skuteczności przy długotrwałym stosowaniu. Jednakże, biorąc pod uwagę wysokie koszty tego nowego podejścia farmakoterapeutycznego, czołowi światowi eksperci farmakoekonomiczni zalecają zindywidualizowane podejście do leczenia pacjentów z ITP, oparte na dokładnej ocenie sytuacji klinicznej i potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem najnowszych dowodów naukowych i biorąc pod uwagę wszystkie obecne możliwości leczenia, w tym agonistów receptorów trombopoetyny.

W tym miejscu pragnę zwrócić uwagę specjalistów na fakt, że u większości pacjentów odpowiadających na terapię eltrombopagiem liczba płytek krwi zaczyna wzrastać już po pierwszym tygodniu terapii i osiąga maksimum w drugim tygodniu, tj. Strategia ta nie stanowi sposobu zapewnienia opieki w nagłych przypadkach ani leczenia w nagłych przypadkach. Jednocześnie eltrombopag można stosować w celu wywołania remisji podczas przygotowywania pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną na 2 tygodnie przed planowaną operacją.

Przedstawione współczesne informacje naukowe pozwalają nam podejmować świadome decyzje dotyczące włączenia innowacyjnego leku eltrombopag (Revolade) do krajowych standardów monitorowania i leczenia ITP, z ich późniejszą aktualizacją w miarę pojawiania się nowych danych.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Tam. Adw. Hematol. - 2012. - Tom 3 (3). - s. 155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Krew. -1999. - Tom 94. - s. 909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. i in. // Krew. - 2008. - Tom 113. - str. 2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Hematol. - 2000. - Tom 37. - s. 239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Inwestować. - 1998. - Tom 102. - str. 1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. i in. // J. Immunol. - 2003. - Tom 168. - str. 3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Produkcja przeciwciał przeciwpłytkowych przez śledzionę i szpik kostny w immunologicznej plamicy małopłytkowej / Immunoaspects of the Spleen, wyd. J. R. Battisto, J. W. Streinlein. - Amsterdam: Holandia Północna Biomed. - 1976. - s. 227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. i in. // Krew. - 1985. - Tom 65. - s. 584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. i in. // Krew. - 2004. - Tom 103. - str. 1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. i in. // br. J. Hematol. - 2003. - Tom 122. - s. 966-974.

11.Drachman J.G.// Krew. - 2004. - Tom 103. - s. 390-398.

12. Brighton TA, Evans S., Castaldi PA i in. // Krew. - 1996. - Tom 88. - s. 194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. i in. // br. J. Hematol. - 1999. - Tom 104. - str. 442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Heemostas. - 2003. - Vol.1. - s. 485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. i in. // Krew. - 2010. - Tom 115 (2). - s. 168-186.

16. George J.N.//Klew. Clin. J. Med. - 2004. - Tom 71 (4). - s. 277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. ang. J. Med. - 2002. - Tom 346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. i in. // N. ang. J. Med. - 2003. - Tom 349. - s. 831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. i in. // Krew. - 2007. - Vol.109. - str. 1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. i in. // Am. J. Hematol - 2003. - tom 74. - s. 161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.//Jestem. J. Hematol. - 2008. - Tom 83. - s. 122-125.

22.Schwartz J., Leber MD, Gillis S. i in. //Jestem. J. Hematol. - 2003. - Tom 72. - s. 94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N.. // Krew. - 2004. - Vol.104. - str. 2623-2634.

24. Hernaá ndez F., Linares M., Colomina P. i in. // br. J. Hematol. - 1995. - Tom 90. - str. 473-475.

25.Reiner A., ​​​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Krew. - 1995. - Tom 85. - s. 351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van’t Veer M.B.. // br. J. Hematol. - 2001. - Vol.114. - s. 121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. i in. //Jestem. J. Med. - 2004. - Cz. 116. - s. 590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C.. i in. //Eur. J. Hematol. - 2005. - Tom 75. - s. 60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Krew. - 2007. - Vol.110. - str. 3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Krew. - 2008. - Vol.112. - s. 999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. i in. // br. J. Hematol. - 2004. - Tom 124. - s. 511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.//Anna. Hematol. - 2007. - Tom 86. - s. 225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Krew. - 2009. - Vol.113. - str. 4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. i in. // Krew. - 2004. - Tom 103. - s. 500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. i in. // Krew. - 2002. - Tom 100. - s. 728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M.. i in. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol.43. - s. 608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. i in. // Krew. - 2001. - Cz. 98. - P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Krew. - 2002. - Tom 99. - str. 2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// Klin. Farmakol. Tam. - 2004. - Tom 76. - s. 628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.// Do potęgi. Hematol. - 2005. - Tom 33. - s. 85-93.

41. Promacta (tabletki eltrombopagu): Informacje dotyczące przepisywania leku w USA. Dostępne ohttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. i in. // N. ang. J. Med. - 2007. - Tom 357. - str. 2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. i in. // Nazwa naukowego czasopisma medycznego. - 2009. - Tom 373. - s. 641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// Nazwa naukowego czasopisma medycznego. - 2011. - Tom 377. - s. 393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. i in. // Krew. - 2013. - Vol.121. - s. 537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M.. i in. // Krew. - 2008. - Vol.112. - s. 1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. i in. // Hematologia. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - s. 331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. i in. // Hematologia. - 2010. - Tom 95. - str. 1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C.. //Jestem. J. Clin. Patol. -2002. - Tom 117. - s. 844-850.

Wiadomości medyczne. - 2014. - nr 3. - s. 11-14.

Uwaga!Artykuł adresowany jest do lekarzy specjalistów. Przedruk tego artykułu lub jego fragmentów w Internecie bez hiperłącza do źródła jest uważany za naruszenie praw autorskich

Przeciwnowotworowy lek immunomodulujący. Przeciwciała monoklonalne

Substancja aktywna

Rytuksymab

Forma wydania, skład i opakowanie

Substancje pomocnicze: cytrynian sodu dwuwodny – 7,35 mg, polisorbat 80 – 0,7 mg, – 9 mg, kwas solny lub wodorotlenek sodu (do pH 6,5), woda do wstrzykiwań – do 1 ml.

10 ml - butelki szklane klasy hydrolitycznej 1 EF (2) - opakowania kartonowe.

Koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub jasnożółty.

Substancje pomocnicze: cytrynian sodu dwuwodny – 7,35 mg, polisorbat 80 – 0,7 mg, chlorek sodu – 9 mg, kwas solny lub wodorotlenek sodu (do pH 6,5), woda do wstrzykiwań – do 1 ml.

50 ml - butelki szklane klasy hydrolitycznej 1 EF (1) - opakowania kartonowe.

efekt farmakologiczny

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący. Rytuksymab jest mysim/ludzkim chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, które specyficznie wiąże się z antygenem transbłonowym CD20. Antygen ten znajduje się na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B, ale nie występuje na hematopoetycznych komórkach macierzystych, komórkach pro-B, prawidłowych komórkach plazmatycznych i komórkach innych tkanek i ulega ekspresji w ponad 95% przypadków limfocytów B chłoniak nieziarniczy. CD20 eksprymowany na komórce po związaniu z przeciwciałem nie ulega internalizacji i przestaje przepływać z błony komórkowej do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. CD20 nie krąży jako wolny antygen i dlatego nie konkuruje o wiązanie przeciwciał.

Rytuksymab wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i inicjuje odpowiedź immunologiczną, która pośredniczy w lizie limfocytów B. Możliwe mechanizmy lizy komórek obejmują cytotoksyczność zależną od dopełniacza, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał i indukcję apoptozy. Rytuksymab uwrażliwia linie ludzkiego chłoniaka B-komórkowego na cytotoksyczne działanie niektórych leków chemioterapeutycznych in vitro.

Liczba limfocytów B we krwi obwodowej po pierwszym podaniu leku zmniejsza się poniżej normy i zaczyna odrastać u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego po 6 miesiącach, osiągając wartości prawidłowe po 12 miesiącach od zakończenia terapii, jednak w niektórych przypadkach czas trwania okresu odzyskiwania liczby komórek B może być dłuższy.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czas trwania spadku liczby limfocytów B jest różny i większość pacjentów otrzymuje leczenie uzupełniające do czasu całkowitego przywrócenia ich liczby. U niewielkiej liczby pacjentów występuje długotrwały spadek liczby limfocytów B (przez 2 lata lub dłużej od ostatniej dawki leku).

U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, po pierwszych dwóch infuzjach rytuksymabu następuje zmniejszenie liczby limfocytów B CD19-dodatnich do wartości poniżej 10 komórek/µl i u większości pacjentów utrzymuje się ono na tym poziomie przez 6 miesięcy.

Przeciwciała antychimeryczne wykryto u 1,1% badanych chorych na chłoniaka nieziarniczego i u 10% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. U badanych pacjentów nie wykryto przeciwciał antymysich.

Farmakokinetyka

Chłoniak nieziarniczy

Według analizy farmakokinetyki populacyjnej u chorych na chłoniaka nieziarniczego, przy jednorazowym lub wielokrotnym podaniu leku w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP (cyklosporyna, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon), klirens nieswoisty (CL 1 ), klirens właściwy (CL 2) (prawdopodobnie związany z limfocytami B lub masą nowotworu) i objętość dystrybucji w osoczu (V 1) wynoszą odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę i 2,7 l. Mediana terminala T1/2 wynosi 22 dni. Początkowy poziom komórek CD19-dodatnich i wielkość zmiany nowotworowej wpływają na CL 2 rytuksymabu podawanego dożylnie w dawce 375 mg/m2 pc. raz w tygodniu przez 4 tygodnie. CL 2 jest wyższy u pacjentów z wyższym poziomem komórek CD19-dodatnich lub większym rozmiarem guza. Indywidualna zmienność CL 2 utrzymuje się nawet po skorygowaniu o wielkość zmiany nowotworowej i poziom komórek CD19-dodatnich. Stosunkowo niewielkie zmiany wskaźnika V 1 zależą od wielkości powierzchni ciała (1,53-2,32 m 2 ) oraz od chemioterapii według schematu CHOP i wynoszą odpowiednio 27,1% i 19%. Wiek, płeć, rasa i stan ogólny według skali WHO nie mają wpływu na farmakokinetykę rytuksymabu. Zatem dostosowanie dawki rytuksymabu w zależności od powyższych czynników nie wpływa znacząco na zmienność farmakokinetyczną.

Średnie Cmax wzrasta po każdym wlewie: po pierwszym wlewie – 243 µg/ml, po czwartym wlewie – 486 µg/ml, po ósmym – 550 µg/ml. Cmin i Cmax leku są odwrotnie skorelowane z początkową liczbą limfocytów B CD19-dodatnich i wielkością obciążenia nowotworem. Przy skutecznym leczeniu mediana Css leku jest wyższa. Mediana C ss leku jest wyższa u pacjentów z nowotworem histologicznym podtypami B, C i D (klasyfikacja IWF – International Working Formulation) niż z podtypem A. Ślady rytuksymabu można wykryć w organizmie przez 3-6 miesięcy od ostatniej napar.

Profil farmakokinetyczny rytuksymabu (6 wlewów po 375 mg/m2) w skojarzeniu z 6 cyklami chemioterapii CHOP był prawie taki sam jak w przypadku monoterapii.

Przewlekła białaczka limfatyczna

Średnie Cmax po piątej infuzji rytuksymabu w dawce 500 mg/m2 wynosi 408 mcg/ml.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Po dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg z 2-tygodniową przerwą średnie Cmax rytuksymabu wyniosło 369 mcg/ml, średnie T1/2 wyniosło 19,2-20,8 dnia, średni klirens ogólnoustrojowy wyniósł 0,23 l/dobę, a Vd w stanie stacjonarnym stan wynosił 4,6 l. Po drugiej infuzji średnie Cmax jest o 16-19% wyższe w porównaniu do pierwszej infuzji. W przypadku przeprowadzenia drugiego cyklu leczenia parametry farmakokinetyczne rytuksymabu są porównywalne z pierwszym cyklem leczenia.

Według analizy farmakokinetyki populacyjnej, po czterech wlewach rytuksymabu w dawce 375 mg/m2 pc. raz w tygodniu mediana T1/2 wyniosła 23 dni, średni klirens wyniósł 0,313 l/dobę, a Vd wyniósł 4,5 l. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniu naczyń były prawie takie same jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Vd i klirens rytuksymabu dostosowany do powierzchni ciała u mężczyzn są nieco większe niż u kobiet; nie jest konieczne dostosowanie dawki rytuksymabu.

Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby nie są dostępne.

Wskazania

Chłoniak nieziarniczy:

- nawrotowy lub chemiooporny chłoniak nieziarniczy z komórek B, CD20-dodatni, o niskim stopniu złośliwości lub grudkowy;

- chłoniak grudkowy w stopniu III-IV w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych;

- chłoniak grudkowy w leczeniu podtrzymującym po odpowiedzi na terapię indukcyjną;

— chłoniak nieziarniczy rozlany z dużych limfocytów B CD20-dodatni w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP.

Przewlekła białaczka limfatyczna:

— przewlekła białaczka limfatyczna w skojarzeniu z chemioterapią u chorych, którzy nie byli wcześniej leczeni standardowo;

- nawracająca lub oporna na chemioterapię przewlekła białaczka limfatyczna w skojarzeniu z chemioterapią.

Reumatoidalne zapalenie stawów:

- umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (postać aktywna) u dorosłych w połączeniu z nietolerancją lub niewystarczającą odpowiedzią na aktualne schematy leczenia, w tym jeden lub więcej inhibitorów TNF-α, m.in. hamuje potwierdzone radiologicznie zniszczenie stawów.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń

- ciężkie postacie czynnej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń w skojarzeniu z GCS.

Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na rytuksymab, którykolwiek składnik leku lub białka mysie;

— ostre choroby zakaźne;

- ciężki pierwotny lub wtórny niedobór odporności;

— 8 cykli (cykl: 28 dni) według schematu R-MCP (rytuksymab, mitoksantron, chlorambucyl, prednizolon);

- 8 cykli (cykl: 21 dni) według schematu R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon); jeśli całkowita remisja zostanie osiągnięta po 4 cyklach, można ją ograniczyć do 6 cykli;

- 6 cykli (cykl: 21 dni) według schematu R-CHVP-Interferon (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, tenipozyd, prednizolon + interferon).

Ponowne użycie w przypadku nawrotu(u pacjentów, którzy odpowiedzieli na pierwszy cykl terapii): 375 mg/m2 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Terapia podtrzymująca(po odpowiedzi na terapię indukcyjną):

- u pacjentów wcześniej nieleczonych: 375 mg/m2 1 raz na 2 miesiące, nie dłużej niż 2 lata (12 wlewów). W przypadku pojawienia się oznak progresji choroby należy przerwać leczenie lekiem MabThera;

- w przypadku chłoniaka nawrotowego lub opornego na chemioterapię: 375 mg/m2 raz na 3 miesiące, nie dłużej niż 2 lata. W przypadku pojawienia się oznak progresji choroby, należy przerwać leczenie produktem MabThera.

Rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych komórek B

W połączeniu z chemioterapią CHOP: 375 mg/m2 w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu GCS, 8 cykli. Pozostałe składniki schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna i winkrystyna) podaje się po przepisaniu leku MabThera.

Przewlekła białaczka limfatyczna

Przed każdą infuzją leku MabThera należy zastosować premedykację (środek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy, np. paracetamol); lek przeciwhistaminowy np. difenhydramina). Jeśli lek MabThera nie jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą kortykosteroidy, wówczas w premedykacji uwzględnia się także kortykosteroidy.

W skojarzeniu z chemioterapią (u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej standardowego leczenia i z nawracającą/chemoooporną białaczką limfatyczną): 375 mg/m2 pierwszego dnia pierwszego cyklu, następnie 500 mg/m2 pierwszego dnia każdego kolejnego cyklu, 6 cykli. Chemioterapię stosuje się po podaniu leku MabThera.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza, zaleca się profilaktyczne zapewnienie odpowiedniego nawodnienia i podanie urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną i liczbą limfocytów >25 000/µl zaleca się dożylne podanie prednizonu/prednizolonu w dawce 100 mg na 1 godzinę przed infuzją produktu MabThera w celu zmniejszenia częstości i nasilenia ostrych reakcji na wlew i (lub) zespołu uwalniania cytokin.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Przed każdą infuzją leku MabThera należy zastosować premedykację (środek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy, np. paracetamol; lek przeciwhistaminowy, np. difenhydramina). Ponadto należy zastosować premedykację GCS, aby zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji na wlew. Pacjenci powinni otrzymać 100 mg metyloprednizolonu dożylnie na 30 minut przed każdą infuzją produktu MabThera.

Terapia wstępna: 1000 mg kroplówka dożylna, powoli, raz na 2 tygodnie, kurs - 2 wlewy.

Ponowne użycie: Zaleca się ocenę konieczności powtarzania terapii po 24 tygodniach od poprzedniego kursu. Powtórne podanie przeprowadza się, jeśli występuje resztkowa aktywność choroby lub jeśli aktywność choroby wzrasta do więcej niż 2,6 zgodnie z DAS28-ESR (wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów i szybkość sedymentacji erytrocytów). Powtarzane kursy można przepisać nie wcześniej niż 16 tygodni po poprzednim kursie.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń

Przed każdą infuzją leku MabThera należy zastosować premedykację (środek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy, np. paracetamol; lek przeciwhistaminowy, np. difenhydramina).

- Zaleca się rozpoczęcie terapii GCS w ciągu 2 tygodni przed pierwszym wlewem leku MabThera lub bezpośrednio w dniu pierwszego wlewu leku MabThera: metyloprednizolon (iv) w dawce 1000 mg/dobę przez 1 do 3 dni, następnie prednizolon doustnie o godz. dawka 1 mg/dobę kg/dobę (ale nie więcej niż 80 mg/dobę) ze stopniowym zmniejszaniem dawki tej ostatniej aż do całkowitego odstawienia (tempo zmniejszania dawki zależy od konkretnej sytuacji klinicznej). Leczenie doustnymi kortykosteroidami można kontynuować w trakcie i po zaprzestaniu stosowania leku MabThera;

- Lek MabThera - 375 mg/m2 1 raz w tygodniu, przez 4 tygodnie.

W trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowym zapaleniem naczyń zaleca się profilaktykę przeciwko Pneumocystis jiroveci.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach

U pacjentów powyżej 65. roku życia nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Skutki uboczne

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następujące kryteria: bardzo często (≥10%), często (≥1% -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Doświadczenie w stosowaniu leku w chorobach onkohematologicznych

MabThera w leczeniu chłoniaka nieziarniczego o niskim stopniu złośliwości lub grudkowego – monoterapia/terapia podtrzymująca

Działania niepożądane zgłaszano do 12 miesięcy po monoterapii i do 1 miesiąca po leczeniu podtrzymującym lekiem MabThera.

bardzo często - leukopenia, neutropenia; często - trombocytopenia, niedokrwistość; niezbyt często – powiększenie węzłów chłonnych, zaburzenia krwawienia, przemijająca częściowa niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna.

często - nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, kaszel, choroby układu oddechowego, duszność, ból w klatce piersiowej; niezbyt często – niedotlenienie, zaburzenia czynności płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików, astma oskrzelowa.

Z układu odpornościowego: bardzo często - obrzęk naczynioruchowy; często - reakcje nadwrażliwości.

Metabolizm i odżywianie: często - hiperglikemia, utrata masy ciała, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, zwiększona aktywność LDH, hipokalcemia.

bardzo często - ból głowy, gorączka, dreszcze, osłabienie; często - ból w ogniskach nowotworowych, zespół grypopodobny, uderzenia gorąca, osłabienie; rzadko - ból w miejscu wstrzyknięcia.

Z przewodu żołądkowo-jelitowego: bardzo często - nudności; często - wymioty, biegunka, niestrawność, brak apetytu, dysfagia, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, ból brzucha, ból gardła; rzadko - powiększenie brzucha.

często - obniżone ciśnienie krwi, podwyższone ciśnienie krwi, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków*, zawał mięśnia sercowego*, patologia serca*; niezbyt często - niewydolność lewokomorowa*, częstoskurcz komorowy i nadkomorowy*, bradykardia, niedokrwienie mięśnia sercowego*, dławica piersiowa*.

Z układu nerwowego: często - zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia snu, niepokój, pobudzenie, rozszerzenie naczyń; rzadko - wypaczenie smaku.

Od strony mentalnej: rzadko - nerwowość, depresja.

Od strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często - bóle mięśni, bóle stawów, hipertoniczność mięśni, ból pleców, ból szyi, ból.

bardzo często - swędzenie, wysypka; często - pokrzywka, wzmożona potliwość nocna, pocenie się, łysienie*.

Od strony narządu wzroku: często - zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek.

Zaburzenia słuchu i błędnika: często - ból i hałas w uszach.

bardzo często - zmniejszenie stężenia immunoglobuliny G (IgG).

*częstości podano wyłącznie dla działań niepożądanych o nasileniu ≥3 zgodnie z kryteriami toksyczności National Cancer Institute (NCI-CTC).

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią (R-CHOP, R-CVP, R-FC) w leczeniu chłoniaka nieziarniczego i przewlekłej białaczki limfatycznej

Poniżej przedstawiono ciężkie działania niepożądane, dodatkowe do tych obserwowanych podczas monoterapii/leczenia podtrzymującego i (lub) występujących z większą częstością.

Z krwi i układu limfatycznego: bardzo często - neutropenia**, neutropenia z gorączką, trombocytopenia; często - pancytopenia, granulocytopenia.

Dla skóry i tkanki podskórnej: bardzo często - łysienie; często - choroby skóry.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: często - zmęczenie, dreszcze.

*częstotliwość podana jest na podstawie obserwacji podczas leczenia nawrotowej/chemoopornej przewlekłej białaczki limfatycznej zgodnie ze schematem R-FC.

** Po zakończeniu terapii R-FC obserwowano przedłużoną i (lub) opóźnioną neutropenię u pacjentów wcześniej nieleczonych lub u pacjentów z nawrotową/chemoooporną przewlekłą białaczką limfatyczną.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia lekiem MabThera z taką samą częstością (lub mniejszą częstotliwością) w porównaniu z grupą kontrolną: hematotoksyczność, zakażenia neutropeniczne, zakażenia dróg moczowych, wstrząs septyczny, nadkażenia płuc, zakażenia implantów, posocznica gronkowcowa, śluzowa wydzielina z nosa , obrzęk płuc, niewydolność serca, zaburzenia czucia, zakrzepica żylna, m.in. zakrzepica żył głębokich kończyn, zapalenie błon śluzowych, obrzęki kończyn dolnych, zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory, podwyższona temperatura ciała, pogorszenie ogólnego stanu zdrowia, upadki, niewydolność wielonarządowa, bakteriemia, zaostrzenie cukrzycy.

Profil bezpieczeństwa preparatu MabThera w skojarzeniu ze schematami chemioterapii MCP, CHVP-IFN nie różni się od profilu bezpieczeństwa leku MabThera w skojarzeniu z CVP, CHOP lub FC w odpowiednich populacjach.

Reakcje na infuzję

U ponad 50% pacjentów wystąpiły zdarzenia przypominające reakcje na wlew, najczęściej podczas pierwszych wlewów. Reakcje na wlew obejmują dreszcze, drżenie, osłabienie, duszność, nudności, wysypkę, uderzenia gorąca, niskie ciśnienie krwi, gorączkę, swędzenie, pokrzywkę, podrażnienie języka lub obrzęk krtani (obrzęk naczynioruchowy), nieżyt nosa, wymioty, ból guza okolice, ból głowy, skurcz oskrzeli. Zgłaszano występowanie objawów zespołu rozpadu guza.

Reakcje na wlew stopnia 3. i 4. podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po infuzji produktu MabThera obserwowano podczas pierwszego cyklu chemioterapii u 12% pacjentów. Częstość występowania reakcji na wlew zmniejszała się z każdym kolejnym cyklem, a do ósmego cyklu chemioterapii częstość występowania reakcji na wlew osiągnęła mniej niż 1%. Reakcje na wlew, oprócz wymienionych powyżej (przy monoterapii lekiem MabThera), obejmowały: niestrawność, wysypkę, podwyższone ciśnienie krwi, tachykardię, objawy zespołu rozpadu guza, w niektórych przypadkach - zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostrą odwracalną małopłytkowość .

Infekcje

Monoterapia lekiem MabThera (przez 4 tygodnie)

MabThera powoduje zmniejszenie puli limfocytów B u 70–80% pacjentów i zmniejszenie stężenia immunoglobulin w surowicy u niewielkiej liczby pacjentów. U 30,3% chorych rozwijają się zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze oraz zakażenia o nieokreślonej etiologii (wszystkie, niezależnie od przyczyny). Ciężkie zakażenia (stopnia 3. i 4.), w tym posocznicę, stwierdzono u 3,9% pacjentów.

W trakcie leczenia lekiem MabThera zaobserwowano wzrost ogólnej częstości występowania zakażeń m.in. infekcje o nasileniu 3-4. Podczas leczenia podtrzymującego trwającego 2 lata nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania powikłań infekcyjnych. U pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym po progresji choroby i ponownym leczeniu zgłaszano śmiertelną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML).

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP na chłoniaka nieziarniczego; R-CHOP w leczeniu chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B; R-FC na przewlekłą białaczkę limfatyczną

Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania zakażeń lub infestacji podczas stosowania schematu MabThera R-CVP. Najczęściej występowały infekcje górnych dróg oddechowych (12,3% w grupie R-CVP). Poważne zakażenia wystąpiły u 4,3% pacjentów otrzymujących chemioterapię R-CVP; Nie zgłoszono żadnych zakażeń zagrażających życiu.

Odsetek pacjentów z zakażeniami stopnia 2-4 i/lub neutropenią z gorączką w grupie R-CHOP wyniósł 55,4%. Całkowita częstość występowania zakażeń stopnia 2-4 w grupie R-CHOP wyniosła 45,5%. Częstość występowania zakażeń grzybiczych stopnia 2-4 w grupie R-CHOP była większa niż w grupie CHOP ze względu na większą częstość występowania kandydozy miejscowej i wyniosła 4,5%. Częstość występowania zakażenia opryszczką stopnia 2-4 była większa w grupie R-CHOP w porównaniu z grupą CHOP i wyniosła 4,5%.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną częstość występowania wirusowego zapalenia wątroby typu B (reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B i pierwotna infekcja) stopnia 3-4 w grupie R-FC wynosiła 2%.

Z układu krwiotwórczego

Monoterapia lekiem MabThera (przez 4 tygodnie)

1,7% - ciężka małopłytkowość (stopień 3 i 4); 4,2% - ciężka neutropenia; 1,1% - ciężka niedokrwistość (stopień 3 i 4).

Leczenie podtrzymujące (chłoniak nieziarniczy) do 2 lat

Leukopenię (stopień 3. i 4.) zaobserwowano u 5% pacjentów, neutropenię (stopień 3. i 4.) u 10% pacjentów otrzymujących MabThera. Częstość występowania trombocytopenii (stopnia 3-4) podczas leczenia lekiem MabThera była niska i wynosiła<1%.

U około 50% pacjentów, dla których dostępne były dane dotyczące odzysku limfocytów B, powrót liczby limfocytów B do normalnego poziomu po zakończeniu leczenia indukcyjnego produktem MabThera trwał 12 miesięcy lub dłużej.

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP na chłoniaka nieziarniczego; R-CHOP w leczeniu chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B; R-FC na przewlekłą białaczkę limfatyczną

Ciężka neutropenia i leukopenia (stopień 3. i 4.): U pacjentów otrzymujących lek MabThera w skojarzeniu z chemioterapią leukopenię stopnia 3. i 4. obserwowano częściej niż u pacjentów otrzymujących samą chemioterapię. Częstość występowania ciężkiej leukopenii wynosiła 88% u pacjentów otrzymujących R-CHOP i 23% u pacjentów otrzymujących R-FC. Częstość występowania ciężkiej neutropenii w przypadku wcześniej nieleczonej przewlekłej białaczki limfatycznej wynosiła 24% w grupie R-CVP, 97% w grupie R-CHOP i 30% w grupie R-FC. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią nie była związana ze zwiększoną częstością występowania zakażeń i zarażenia pasożytniczego w porównaniu z pacjentami otrzymującymi samą chemioterapię. U chorych na nawrotową lub chemiooporną przewlekłą białaczkę limfatyczną po leczeniu według schematu R-FC, w niektórych przypadkach neutropenia charakteryzowała się długim przebiegiem lub późniejszymi objawami.

Ciężka niedokrwistość i małopłytkowość (stopień 3 i 4): Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania niedokrwistości 3. i 4. stopnia w obu grupach. W grupie R-FC w pierwszej linii leczenia przewlekłej białaczki limfatycznej niedokrwistość 3. i 4. stopnia wystąpiła u 4% chorych, małopłytkowość 3. i 4. stopnia – u 7% chorych. W grupie R-FC z nawrotową lub chemiooporną przewlekłą białaczką limfatyczną niedokrwistość 3. i 4. stopnia wystąpiła u 12% chorych, małopłytkowość 3. i 4. stopnia – u 11% chorych.

Z układu sercowo-naczyniowego

Monoterapia lekiem MabThera (przez 4 tygodnie)

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego odnotowano w 18,8% przypadków. Najczęściej - wzrost i spadek ciśnienia krwi; w pojedynczych przypadkach - zaburzenia rytmu serca stopnia 3 i 4 (w tym częstoskurcz komorowy i nadkomorowy), dławica piersiowa.

Leczenie podtrzymujące (chłoniak nieziarniczy) do 2 lat

Częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była podobna u pacjentów otrzymujących lek MabThera i u pacjentów, którzy go nie otrzymywali. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów nieotrzymujących leku MabThera i u 3% pacjentów otrzymujących lek (migotanie przedsionków u 1%, zawał mięśnia sercowego u 1%, niewydolność lewej komory u<1%, ишемия миокарда - у <1%).

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP na chłoniaka nieziarniczego; R-CHOP w leczeniu chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B; R-FC na przewlekłą białaczkę limfatyczną

Częstość występowania zaburzeń rytmu serca 3. i 4. stopnia, głównie arytmii nadkomorowych (tachykardia, trzepotanie i migotanie przedsionków), była większa w grupie R-CHOP niż w grupie CHOP i wyniosła 6,9%. Wszystkie zaburzenia rytmu powstały w związku z wlewem leku MabThera lub były związane ze stanami predysponującymi, takimi jak gorączka, infekcja, ostry zawał mięśnia sercowego lub współistniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Grupy R-CHOP i CHOP nie różniły się pod względem częstości występowania innych kardiologicznych zdarzeń niepożądanych 3. i 4. stopnia, w tym niewydolności serca, choroby mięśnia sercowego i objawów choroby wieńcowej.

Ogólna częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była niska zarówno w leczeniu pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfatycznej (4% w grupie R-FC), jak i w leczeniu nawrotowej/chemooopornej przewlekłej białaczki limfatycznej (4% w grupie R-FC) grupa FC).

Z układu nerwowego

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią według następujących schematów: R-CVP na chłoniaka nieziarniczego; R-CHOP w leczeniu chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B; R-FC na przewlekłą białaczkę limfatyczną

U pacjentów (2%) w grupie R-CHOP z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego wystąpiły zdarzenia mózgowo-zatorowe podczas pierwszego cyklu terapii, w przeciwieństwie do pacjentów w grupie CHOP, u których wystąpiły zdarzenia mózgowo-zatorowe w okresie obserwacji bez leczenia. Nie było różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości występowania innych chorób zakrzepowo-zatorowych.

Ogólna częstość występowania zaburzeń neurologicznych stopnia 3. i 4. była niska zarówno w leczeniu pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfatycznej (4% w grupie R-FC), jak i w leczeniu nawrotowej/chemooopornej przewlekłej białaczki limfatycznej (3% w grupie R -grupa FC).

Stężenie IgG

Leczenie podtrzymujące (chłoniak nieziarniczy) do 2 lat

Po leczeniu indukcyjnym stężenie IgG było poniżej dolnej granicy normy (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Monoterapia lekiem MabThera (przez 4 tygodnie)

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starsi) częstość i nasilenie wszystkich działań niepożądanych i działań niepożądanych stopnia 3. i 4. nie różni się od obserwowanych u młodszych pacjentów.

Terapia skojarzona

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) podczas leczenia pierwszego rzutu, a także w trakcie leczenia nawrotowej/chemoopornej przewlekłej białaczki limfatycznej, częstość występowania działań niepożądanych ze strony krwi i układu limfatycznego 3. i 4. stopnia była większa w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Przy dużym obciążeniu nowotworem (średnica pojedynczych zmian przekracza 10 cm) zwiększa się częstość występowania działań niepożądanych 3. i 4. stopnia.

W przypadku powtarzanego leczenia częstość i nasilenie działań niepożądanych nie różnią się od występujących podczas leczenia początkowego.

Doświadczenie w stosowaniu leku w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia lekiem MabThera z częstością co najmniej 2% iz co najmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną.

Z układu odpornościowego, zaburzeń ogólnych i zaburzeń w miejscu wstrzyknięcia: bardzo często - reakcje na wlew* (często - wzrost i spadek ciśnienia krwi, uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, swędzenie, dreszcze, gorączka, nudności, nieżyt nosa, ból gardła, tachykardia, osłabienie, ból jamy ustnej i gardła, obrzęki obwodowe, rumień).

* - Rzadko obserwowano także następujące klinicznie istotne reakcje na wlew: uogólniony obrzęk, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, uogólniony świąd, anafilaksję, reakcję rzekomoanafilaktyczną.

Z układu pokarmowego: często - niestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha.

Z układu nerwowego: bardzo często - ból głowy; często - migrena, parestezje, zawroty głowy, rwa kulszowa.

Zaburzenia psychiczne: często - depresja, stany lękowe.

często - bóle stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie kaletki.

Dla skóry i tkanki podskórnej: często - łysienie.

Dane laboratoryjne i instrumentalne: często - hipercholesterolemia.

Powtarzana terapia. Profil działań niepożądanych po wielokrotnym zastosowaniu nie różni się od profilu występującego podczas terapii początkowej. Profil bezpieczeństwa poprawiał się z każdym kolejnym cyklem terapii i charakteryzował się spadkiem częstości występowania reakcji na wlew, infekcji i zaostrzeń choroby, które najczęściej występowały w pierwszych 6 miesiącach terapii.

Reakcje na infuzję. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym leku MabThera były reakcje związane z infuzją. U 35% pacjentów wystąpiła co najmniej jedna reakcja na wlew, przy czym poważne reakcje na wlew wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów, niezależnie od dawki. W większości przypadków reakcje na wlew były stopnia 1. i 2. Odsetek reakcji na wlew 3. stopnia i reakcji na wlew prowadzących do przerwania leczenia zmniejszał się z każdym kolejnym cyklem leczenia, a począwszy od kursu 3. reakcje te obserwowano rzadko. Nie stwierdzono reakcji na wlew ani zgonów stopnia 4. z powodu ich rozwoju.

U 23% pacjentów po pierwszej dawce leku MabThera wystąpiły następujące objawy reakcji na wlew: nudności, swędzenie, gorączka, pokrzywka/wysypka, dreszcze, drżenie, kichanie, obrzęk naczynioruchowy, podrażnienie gardła, kaszel i skurcz oskrzeli z nasileniem lub bez lub spadek ciśnienia krwi. Premedykacja dożylnymi kortykosteroidami znacznie zmniejsza częstość i nasilenie takich zdarzeń.

Infekcje. Podczas leczenia lekiem MabThera całkowita częstość występowania zakażeń, głównie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (najczęściej zakażenia górnych dróg oddechowych i zakażenia dróg moczowych), wynosiła 97 na 100 pacjentolat. Częstość występowania ciężkich zakażeń, z których część zakończyła się zgonem, wynosiła 4 na 100 pacjentolat. Klinicznie istotne poważne zdarzenia niepożądane obejmowały także zapalenie płuc (1,9%).

Choroby złośliwe. Częstość występowania chorób nowotworowych po przepisaniu produktu MabThera nie przekracza częstości występowania w populacji dopasowanej pod względem wieku i płci i wynosi 0,8 na 100 pacjentolat.

Hipogammaglobulinemia (spadek stężenia immunoglobulin IgG i IgM poniżej dolnej granicy normy), któremu nie towarzyszy wzrost ogólnej częstości infekcji ani częstości poważnych infekcji. Podczas pierwszego cyklu terapii lekiem MabThera m.in. kilka miesięcy po zakończeniu leczenia zgłaszano przypadki neutropenii, w większości przemijającej, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Jednocześnie częstość występowania ciężkiej neutropenii (stopnia 3. i 4.) wyniosła 0,94% w porównaniu do 0,27% w grupie, która nie otrzymywała leku.

Biorąc pod uwagę, że po pierwszym cyklu leczenia lekiem MabThera częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła 1,06 na 100 pacjentolat w porównaniu z 0,53 na 100 pacjentolat w przypadku braku takiej terapii, a po wielokrotnym stosowaniu częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła 0,97 na 100 pacjentolat W porównaniu z 0,88 na 100 pacjentolat w przypadku braku takiego leczenia, ciężką neutropenię można uznać za działanie niepożądane tylko w przypadku pierwszego cyklu leczenia lekiem MabThera. Czas ujawnienia się neutropenii był zróżnicowany. Neutropenia nie była związana ze zwiększoną częstością występowania poważnych zakażeń i w większości przypadków pacjenci otrzymywali powtarzane kursy leku MabThera po epizodach neutropenii.

Doświadczenie w stosowaniu leku w leczeniu ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowym zapaleniu naczyń

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które zaobserwowano podczas stosowania leku MabThera z częstością ≥10% (bardzo często) w porównaniu z częstością występowania działań niepożądanych po zastosowaniu cyklofosfamidu (zmiana leku lub zamiana leku była dozwolona na podstawie świadomej oceny klinicznej).

Z przewodu żołądkowo-jelitowego: nudności – 18,2% (w grupie porównawczej – 20,4%), biegunka – 17,2% (w grupie porównawczej – 12,2%).

Z układu nerwowego: ból głowy – 17,2% (w grupie porównawczej – 19,4%).

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni – 17,2% (w grupie porównawczej – 15,3%), bóle stawów – 13,1% (w grupie porównawczej – 9,2%).

Z krwi i układu limfatycznego: niedokrwistość – 16,2% (w grupie porównawczej – 20,4%), leukopenia – 10,1% (w grupie porównawczej – 26,5%).

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: obrzęki obwodowe – 16,2% (w grupie porównawczej – 6,1%), osłabienie – 13,1% (w grupie porównawczej – 21,4%).

Z układu odpornościowego: reakcje na wlew, w tym najczęściej zespół uwolnienia cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła, drżenie – 12,1% (w grupie porównawczej – 11,2%).

Zaburzenia psychiczne: bezsenność – 14,1% (w grupie porównawczej – 12,2%).

Dane laboratoryjne i instrumentalne: wzrost aktywności ALT – 13,1% (w grupie porównawczej – 15,3%).

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i narządów śródpiersia: kaszel – 13,1% (w grupie porównawczej – 11,2%), krwawienia z nosa 11,1% (w grupie porównawczej – 6,1%), duszność – 10,1% (w grupie porównawczej – 11,2%).

Z układu sercowo-naczyniowego: wzrost ciśnienia krwi – 12,1% (w grupie porównawczej – 5,1%).

Dla skóry i tkanki podskórnej: wysypka – 10,1% (w grupie porównawczej – 17,3%).

Reakcje na infuzję. Wszystkie reakcje na wlew zaobserwowane w trakcie lub w ciągu 24 godzin od wlewu leku MabThera miały stopień 1. lub 2. Najczęściej obserwowanymi objawami były zespół uwalniania cytokin, uderzenia gorąca, podrażnienie gardła i drżenie. Stosowanie leku MabThera w skojarzeniu z dożylnymi kortykosteroidami może zmniejszyć częstość i nasilenie opisanych działań niepożądanych.

Infekcje. Całkowita częstość występowania zakażeń związanych ze stosowaniem preparatu MabThera wynosiła 210 na 100 pacjentolat. Zakażenia były przeważnie łagodne do umiarkowanych i najczęściej obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych i półpasiec. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania leku MabThera wynosiła 25 na 100 pacjentolat. Wśród poważnych zakażeń związanych ze stosowaniem preparatu MabThera najczęściej zgłaszanym zakażeniem było zapalenie płuc (4%).

Choroby złośliwe. Częstość występowania nowych przypadków chorób nowotworowych po zastosowaniu preparatu MabThera odpowiada częstości występowania w populacji i wynosi 2,05 na 100 pacjentolat.

Z parametrów laboratoryjnych. Hipogammaglobulinemia (spadek stężenia immunoglobulin poniżej dolnej granicy normy) IgA, IgG i IgM po 6 miesiącach terapii w grupie MabThera wyniosła odpowiednio 27%, 58% i 51% w porównaniu z 25%, 50% i W grupie porównawczej 46%. U pacjentów z niskim stężeniem IgA, IgG i IgM nie stwierdzono zwiększenia ogólnej częstości występowania zakażeń ani częstości występowania poważnych zakażeń.

Neutropenię stopnia 3. i 4. zaobserwowano u 24% pacjentów w grupie otrzymującej MabThera i u 23% pacjentów w grupie porównawczej. Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania poważnych zakażeń związanych z neutropenią u pacjentów otrzymujących rytuksymab. Nie badano wpływu rytuksymabu na rozwój neuropenii w przypadku wielokrotnego stosowania.

Stosowanie leku MabThera po rejestracji w leczeniu chłoniaka nieziarniczego i przewlekłej białaczki limfatycznej

Z układu sercowo-naczyniowego: ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe związane z reakcjami na wlew, takie jak niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z chorobami układu krążenia w wywiadzie i (lub) otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną; bardzo rzadko - zapalenie naczyń, głównie skóry (leukocytoklastyczne).

Z układu oddechowego: niewydolność oddechowa i nacieki płucne spowodowane reakcjami na wlew; Oprócz niepożądanych reakcji płucnych spowodowanych reakcjami na wlew, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc, w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu.

Z układu krążenia i limfatycznego: odwracalna ostra małopłytkowość związana z reakcjami na wlew.

rzadko - ciężkie reakcje pęcherzowe, w tym toksyczna martwica naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

Z układu nerwowego: rzadko - neuropatia nerwów czaszkowych w połączeniu z neuropatią obwodową lub bez niej (wyraźne pogorszenie ostrości wzroku, słuchu, uszkodzenie innych narządów zmysłów, niedowład nerwu twarzowego) w różnych okresach terapii do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia MabThera. U pacjentów leczonych lekiem MabThera zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)/zespołu tylnej odwracalnej leukoencefalopatii (PRLS).

Objawy obejmowały niewyraźne widzenie, ból głowy, drgawki i zaburzenia psychiczne, z lub bez podwyższonego ciśnienia krwi. Rozpoznanie PRES/PRLS można potwierdzić za pomocą technik obrazowania mózgu. W opisanych przypadkach u pacjentów występowały czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, takie jak choroba podstawowa, podwyższone ciśnienie krwi, leczenie immunosupresyjne i/lub chemioterapia.

Z ciała jako całości i reakcji w miejscu wstrzyknięcia: rzadko - choroba posurowicza.

Infekcje: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (w większości przypadków po skojarzeniu leku MabThera z chemioterapią cytotoksyczną); a także inne ciężkie zakażenia wirusowe (infekcja pierwotna, reaktywacja wirusa lub zaostrzenie), niektóre ze skutkiem śmiertelnym, wywołane przez wirusa cytomegalii, półpaśca, opryszczkę pospolitą, poliomawirusa JC (PML), wirusa zapalenia wątroby typu C.

Kiedy lek MabThera był przepisywany ze wskazań nieobjętych instrukcją użycia medycznego, obserwowano progresję mięsaka u pacjentów z wcześniej rozpoznanym mięsakiem Kaposiego (większość pacjentów była nosicielami wirusa HIV).

Z przewodu żołądkowo-jelitowego: perforacja żołądka i (lub) jelit (możliwa śmierć), gdy lek MabThera jest skojarzony z chemioterapią stosowaną w leczeniu chłoniaka nieziarniczego.

rzadko - neutropenia, która wystąpiła 4 tygodnie po ostatnim podaniu rytuksymabu; przejściowy wzrost stężenia IgM u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, po którym następuje powrót do pierwotnej wartości po 4 miesiącach.

Stosowanie leku MabThera po wprowadzeniu do obrotu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowego zapalenia naczyń

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które zaobserwowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów po wprowadzeniu leku MabThera do obrotu, a także spodziewane lub obserwowane u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowym zapaleniem naczyń.

Infekcje: PML, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Z ciała jako całości reakcje w miejscu wstrzyknięcia: reakcje przypominające chorobę posurowiczą; ciężkie reakcje na wlew, w niektórych przypadkach śmiertelne.

Ze skóry i jej przydatków: bardzo rzadko - toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

Z krwi i układu limfatycznego: rzadko - neutropenia (w tym ciężkie przypadki z późnymi objawami i przypadki przedłużającej się neutropenii), z których część była związana z zakażeniami prowadzącymi do zgonu.

Z układu nerwowego: U pacjentów leczonych lekiem MabThera obserwowano przypadki PRES/PRLS. Objawy obejmowały niewyraźne widzenie, ból głowy, drgawki i zaburzenia psychiczne, z lub bez podwyższonego ciśnienia krwi. Rozpoznanie PRES/PRLS można potwierdzić za pomocą technik obrazowania mózgu. W opisanych przypadkach u pacjentów występowały czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, takie jak podwyższone ciśnienie krwi, terapia immunosupresyjna i/lub inna terapia towarzysząca.

Przedawkować

Nie obserwowano przypadków przedawkowania u ludzi. Nie badano stosowania pojedynczych dawek rytuksymabu większych niż 1000 mg. Pacjentom z przewlekłą białaczką limfatyczną przepisano maksymalną dawkę 5000 mg; nie uzyskano dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Ze względu na zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych w przypadku wyczerpania się puli limfocytów B, należy przerwać wlew leku MabThera, monitorować stan pacjenta i zlecić wykonanie morfologii krwi.

Interakcje leków

Dane dotyczące interakcji leków z lekiem MabThera są ograniczone.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną, przy jednoczesnym stosowaniu leku MabThera, fludarabiny i cyklofosfamidu, parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu nie wpływa na farmakokinetykę rytuksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

W przypadku przepisania leku razem z innymi przeciwciałami monoklonalnymi w celach diagnostycznych lub terapeutycznych pacjentom, u których występują przeciwciała przeciwko białkom mysim lub przeciwciała antychimeryczne, zwiększa się ryzyko reakcji alergicznych.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów częstość występowania poważnych zakażeń w trakcie leczenia lekiem MabThera (przed leczeniem innymi biologicznymi lekami przeciwzapalnymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD)) wynosi 6,1 na 100 pacjentolat, natomiast podczas późniejszej terapii innymi DMARD – 4,9 na 100 pacjentolat. 100 pacjentolat.

Podczas podawania leku MabThera można stosować systemy lub worki infuzyjne z polichlorku winylu lub polietylenu ze względu na zgodność materiału z lekiem.

Specjalne instrukcje

Dokumentacja medyczna pacjenta powinna zawierać nazwę handlową leku (MabThera). Zastąpienie leku innym lekiem biologicznym wymaga zgody lekarza prowadzącego. Informacje zawarte w tej ulotce dotyczą wyłącznie leku MabThera.

Preparat MabThera podaje się pod ścisłym nadzorem lekarza onkologa, hematologa lub reumatologa, jeżeli istnieją warunki niezbędne do resuscytacji.

Chłoniak nieziarniczy i przewlekła białaczka limfatyczna

Reakcje na infuzję. Rozwój reakcji na wlew może być spowodowany uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów. Ciężkie reakcje na wlew trudno odróżnić od reakcji nadwrażliwości lub zespołu uwalniania cytokin. Istnieją doniesienia o śmiertelnych reakcjach na wlew, które wystąpiły po wprowadzeniu leku do obrotu. U większości pacjentów w ciągu 0,5–2 godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji leku MabThera pojawia się gorączka z dreszczami lub drżeniem. Ciężkie reakcje obejmują objawy płucne, niskie ciśnienie krwi, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, nudności, wymioty, osłabienie, ból głowy, swędzenie, podrażnienie języka lub obrzęk gardła (obrzęk naczyniowy), nieżyt nosa, uderzenia gorąca, ból w obszarach chorobowych oraz, w niektórych przypadkach, objawy zespołu szybkiego rozpadu guza. Reakcje na wlew ustępują po przerwaniu podawania leku MabThera i terapii lekowej (w tym dożylnym podaniu 0,9% roztworu chlorku sodu, difenhydraminy i acetaminofenu, leków rozszerzających oskrzela, kortykosteroidów itp.). W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można wznowić z szybkością 50% poprzedniej szybkości (np. 50 mg/godzinę zamiast 100 mg/godzinę). U większości pacjentów, u których wystąpiły niezagrażające życiu reakcje na wlew, leczenie rytuksymabem zostało całkowicie zakończone. Kontynuowaniu leczenia po całkowitym ustąpieniu objawów rzadko towarzyszy nawrót ciężkich reakcji na wlew.

Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych i innych reakcji nadwrażliwości po dożylnym podaniu leków białkowych, konieczne jest posiadanie środków łagodzących: adrenalinę, leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy.

Skutki uboczne z płuc. Niedotlenienie, nacieki w płucach i ostra niewydolność oddechowa. Niektóre z tych zdarzeń były poprzedzone silnym skurczem oskrzeli i dusznością. Objawy mogą z czasem się nasilić lub po początkowej poprawie może nastąpić pogorszenie stanu klinicznego. Należy ściśle monitorować pacjentów z objawami płucnymi lub innymi ciężkimi reakcjami na wlew, aż do całkowitego ustąpienia objawów. Ostrej niewydolności oddechowej może towarzyszyć tworzenie się nacieków śródmiąższowych w płucach lub obrzęk płuc, często objawiający się w ciągu pierwszych 1-2 godzin po rozpoczęciu pierwszego wlewu. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji ze strony płuc należy natychmiast przerwać wlew rytuksymabu i zalecić intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowej poprawie objawów klinicznych może nastąpić ich pogorszenie, należy uważnie monitorować pacjentów do czasu ustąpienia objawów ze strony płuc.

Zespół szybkiej lizy guza. MabThera pośredniczy w szybkiej lizie łagodnych i złośliwych komórek CD20-dodatnich. Zespół rozpadu guza może wystąpić po pierwszym wlewie leku MabThera u pacjentów z dużą liczbą krążących limfocytów złośliwych. Zespół rozpadu guza obejmuje: hiperurykemię, hiperkaliemię, hipokalcemię, hiperfosfatemię, ostrą niewydolność nerek, zwiększoną aktywność LDH. Pacjenci z grupy ryzyka (pacjenci z dużą masą nowotworu lub liczbą krążących komórek złośliwych >25 000/mm3, jak na przykład przewlekła białaczka limfatyczna lub chłoniak z komórek płaszcza) wymagają ścisłego nadzoru lekarskiego i regularnych badań laboratoryjnych. W przypadku wystąpienia objawów szybkiej lizy guza stosuje się odpowiednie leczenie. Po całkowitym ustąpieniu objawów w ograniczonej liczbie przypadków kontynuowano terapię produktem MabThera w skojarzeniu z profilaktyką zespołu szybkiego rozpadu guza.

Pacjenci z dużą liczbą krążących komórek złośliwych(>25 000/µl) lub duże obciążenie nowotworem(np. przewlekła białaczka limfatyczna lub chłoniak z komórek płaszcza), u których ryzyko wystąpienia wyjątkowo ciężkich reakcji na wlew może być szczególnie wysokie, produkt MabThera należy podawać ze szczególną ostrożnością i ścisłym monitorowaniem. Pierwszą infuzję leku u takich pacjentów należy podawać z mniejszą szybkością lub podzielić na 2 dni podczas pierwszego cyklu terapii i każdego kolejnego cyklu, jeśli liczba krążących komórek nowotworowych utrzymuje się > 25 000/mm3.

Podczas infuzji konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentów z chorobami układu krążenia w wywiadzie ze względu na możliwość wystąpienia dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu (trzepotanie i migotanie przedsionków), niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego. Ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia, leki przeciwnadciśnieniowe należy odstawić co najmniej 12 godzin przed infuzją leku MabThera.

Kontrola komórek krwi. Chociaż monoterapia produktem MabThera nie ma działania mielosupresyjnego, należy zachować ostrożność przepisując lek w przypadku neutropenii poniżej 1500/mcL i (lub) trombocytopenii poniżej 75 000/mcL, ponieważ doświadczenie kliniczne dotyczące jego stosowania u takich pacjentów jest ograniczone. Preparat MabThera stosowano u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz w innych grupach ryzyka z możliwą dysfunkcją szpiku kostnego, która nie powodowała działania mielotoksycznego. W trakcie leczenia należy regularnie wykonywać szczegółową morfologię krwi obwodowej, w tym liczbę płytek krwi, zgodnie z rutynową praktyką.

Infekcje. Nie należy stosować leku MabThera u pacjentów z ciężkim, ostrym zakażeniem.

Zapalenie wątroby typu B. Kiedy lek MabThera był przepisywany w skojarzeniu z chemioterapią, obserwowano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B lub piorunujące zapalenie wątroby (w tym zakończone zgonem). Czynnikami predysponującymi były zarówno stadium choroby podstawowej, jak i chemioterapia cytotoksyczna.

Przed przepisaniem leku MabThera wszyscy pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B. Minimalny zestaw badań powinien obejmować oznaczenie HBsAg i HBcAb, zgodnie z lokalnymi zaleceniami lista badań może zostać rozszerzona. Nie należy stosować leku MabThera u pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Pacjenci z dodatnimi markerami serologicznymi zapalenia wątroby typu B powinni skonsultować się z hepatologiem przed zastosowaniem leku MabThera; W przypadku takich pacjentów należy podjąć odpowiednie monitorowanie i podjąć działania zapobiegające reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, zgodnie z lokalnymi standardami.

Podczas stosowania produktu MabThera obserwowano przypadki PML u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i przewlekłą białaczką limfatyczną. Większość pacjentów otrzymywała lek MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub w skojarzeniu z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Jeżeli u takich pacjentów wystąpią objawy neurologiczne, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową w celu wykluczenia PML i skonsultować się z neurologiem.

Reakcje skórne. Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem. W przypadku wykrycia takich reakcji należy przerwać stosowanie leku MabThera.

Immunizacja. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu lekiem MabThera. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi. Możliwe jest szczepienie szczepionkami inaktywowanymi, ale odsetek odpowiedzi może być zmniejszony. U pacjentów z nawrotowym chłoniakiem nieziarniczym o niskim stopniu złośliwości odsetek odpowiedzi na toksoid tężcowy i neoantygen KHL (fissurelia hemocyjaninowa KHL) był zmniejszony w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi leku MabThera (odpowiednio 16% w porównaniu z 81% i 4% w porównaniu z 76%; ocena kryterium jest ponad 2-krotny wzrost miana przeciwciał). Jednakże średnie miano przeciwciał przeciwko zestawowi antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, ospa wietrzna) nie zmieniło się przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu lekiem MabThera (w porównaniu z mianem przeciwciał przed leczeniem).

Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń

W przypadku innych chorób autoimmunologicznych nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku MabThera.

Reakcje na infuzję. Rozwój reakcji na wlew może być spowodowany uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów. Przed każdą infuzją produktu MabThera wymagana jest premedykacja lekiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i przeciwhistaminowym. Ponadto przed każdą infuzją leku MabThera pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów powinni otrzymać premedykację GCS w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji na infuzję.

W większości przypadków reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje na wlew zakończone zgonem. Konieczne jest uważne monitorowanie pacjentów z wcześniej zidentyfikowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, a także tych, u których wcześniej wystąpiły działania niepożądane ze strony serca i płuc. Najczęściej obserwowanymi reakcjami na wlew były: ból głowy, swędzenie, ból gardła, uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, podwyższone ciśnienie krwi i gorączka. Reakcje na wlew obserwowano częściej po pierwszym wlewie w dowolnym cyklu leczenia niż po drugim wlewie. Kolejne wlewy leku MabThera były lepiej tolerowane niż pierwsze. Poważne reakcje na wlew obserwowano u mniej niż 1% pacjentów, najczęściej podczas pierwszego wlewu pierwszego cyklu. Reakcje na wlew ustępują po spowolnieniu lub przerwaniu podawania leku MabThera i leczeniu farmakologicznym (leki przeciwgorączkowe, przeciwhistaminowe, czasami tlen, dożylne podanie 0,9% roztworu chlorku sodu, leki rozszerzające oskrzela i w razie potrzeby kortykosteroidy). Jeżeli wystąpią reakcje na wlew, w zależności od ich nasilenia i wymaganego leczenia, należy tymczasowo wstrzymać lub przerwać podawanie leku MabThera.

W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można wznowić z szybkością 50% poprzedniej szybkości (na przykład 50 mg/godzinę zamiast 100 mg/godzinę).

Reakcje na wlew obserwowane w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniu naczyń były zgodne z reakcjami opisanymi już w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów. Mniejsza częstość i nasilenie reakcji na wlew w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniu naczyń może być związana ze stosowaniem dużych dawek kortykosteroidów.

Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych i innych natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po dożylnym podaniu leków białkowych, konieczne jest posiadanie środków łagodzących: adrenalinę, leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy.

Skutki uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego. Ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, leki przeciwnadciśnieniowe należy odstawić co najmniej 12 godzin przed infuzją leku MabThera.

Konieczne jest uważne monitorowanie pacjentów z chorobami układu krążenia w wywiadzie ze względu na możliwość wystąpienia dławicy piersiowej lub zaburzeń rytmu (trzepotanie i migotanie przedsionków), niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego.

Infekcje. Ze względu na możliwe zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych leku MabThera nie należy podawać pacjentom z ostrym zakażeniem lub ciężkim niedoborem odporności (hipogammaglobulinemia lub niski poziom CD4, CD8). Należy zachować ostrożność przepisując lek MabThera pacjentom z przewlekłymi zakażeniami lub schorzeniami predysponującymi do poważnych zakażeń. W przypadku wystąpienia powikłań infekcyjnych należy zalecić odpowiednie leczenie.

Zapalenie wątroby typu B. Podczas stosowania leku MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń obserwowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym zakończone zgonem). Przed przepisaniem leku MabThera wszyscy pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B. Minimalny zestaw badań powinien obejmować oznaczenie HBsAg i HBcAb, zgodnie z lokalnymi zaleceniami lista badań może zostać rozszerzona. Nie należy stosować leku MabThera u pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Pacjenci z dodatnimi markerami serologicznymi zapalenia wątroby typu B powinni skonsultować się z hepatologiem przed zastosowaniem leku MabThera; W przypadku takich pacjentów należy podjąć odpowiednie monitorowanie i podjąć działania zapobiegające reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, zgodnie z lokalnymi standardami.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). W okresie porejestracyjnym lek MabThera stosowali pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi, m.in. w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów obserwowano śmiertelne przypadki PML. U niektórych pacjentów występowało wiele czynników ryzyka PML: choroby współistniejące, długotrwałe stosowanie terapii immunosupresyjnej lub chemioterapii. Zgłaszano także przypadki PML u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, którzy nie otrzymywali leku MabThera. Jeżeli u takich pacjentów wystąpią objawy neurologiczne, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową w celu wykluczenia PML i skonsultować się z neurologiem.

Reakcje skórne. Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem. W przypadku wykrycia takich reakcji należy przerwać stosowanie leku MabThera.

Immunizacja. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu lekiem MabThera. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi. Możliwe jest szczepienie szczepionkami inaktywowanymi, ale odsetek odpowiedzi może być zmniejszony.

Przed zastosowaniem leku MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów należy sprawdzić status szczepienia pacjenta i zastosować się do odpowiednich zaleceń. Szczepienia należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed podaniem rytuksymabu.

Po 6 miesiącach leczenia lekiem MabThera i metotreksatem zaobserwowano spadek odsetka odpowiedzi na podanie polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom (43% w porównaniu z 82%, co najmniej 2 serotypy przeciwciał przeciwko pneumokokom), neoantygen KHL (KHL-hemocyanin fissurelia mięczak) ( Zaobserwowano 34% w porównaniu z 80%) w porównaniu z monoterapią metotreksatem. Po leczeniu lekiem MabThera i metotreksatem odsetek odpowiedzi na toksoid tężcowy był podobny jak po monoterapii metotreksatem (39% w porównaniu z 42%).

W razie potrzeby szczepienie szczepionkami inaktywowanymi należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed drugim cyklem leczenia.

Liczba pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i dodatnim mianem przeciwciał przeciwko Streptococcus pneumoniae, grypie A, śwince, różyczce, ospie wietrznej i toksynie tężcowej nie uległa zmianie przed i 1 rok po rozpoczęciu leczenia lekiem MabThera.

Przeciwciała antychimeryczne. Pojawienie się przeciwciał antychimerycznych u większości pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie jest związane z objawami klinicznymi ani zwiększonym ryzykiem reakcji podczas kolejnych wlewów, ale rzadko ich obecność może wiązać się z poważniejszymi reakcjami alergicznymi lub reakcjami na wlew z powtarzaniem wlewów w kolejnych kursach i niewystarczającym efektem na redukcję puli komórek B podczas kolejnych cykli terapii.

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu. Nie zaleca się stosowania leku MabThera w leczeniu pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu, ponieważ nie potwierdzono korzystnego stosunku korzyści do ryzyka dla tej kategorii pacjentów.

Zastosowanie w pediatrii

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci.

Podczas stosowania leku MabThera u dzieci obserwowano hipogammaglobulinemię, w niektórych przypadkach w ciężkiej postaci, wymagającą długotrwałej terapii zastępczej immunoglobulinami. Konsekwencje utraty limfocytów B u dzieci są nieznane.

Sprzedaż

Produkt MabThera należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wiadomo, czy rytuksymab wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, chociaż aktywność farmakologiczna i zgłaszane działania niepożądane nie wskazują na taki wpływ.

Ciąża i laktacja

Immunoglobuliny G (IgG) są w stanie przenikać przez barierę łożyskową.

Nie badano poziomu limfocytów B u noworodków podczas podawania leku MabThera kobietom w czasie ciąży.

U niektórych noworodków, których matki otrzymywały rytuksymab w czasie ciąży, obserwowano przejściową utratę liczby limfocytów B i limfocytopenię. Dlatego leku MabThera nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko.

W trakcie leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem MabThera kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Nie wiadomo, czy rytuksymab przenika do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę, że immunoglobuliny klasy IgG krążące we krwi matki przenikają do mleka matki, leku MabThera nie należy stosować w okresie karmienia piersią.