Mukowiscydoza - Choroba genetyczna które jest dziedziczone. Wyizolowano specjalny gen – gen mukowiscydozy. Co dwudziesta osoba na planecie ma defekt (mutację) w tym genie i taka osoba jest nosicielem choroby. Choroba występuje u dziecka, jeśli otrzymało gen z mutacją od obojga rodziców. W tym przypadku sytuacja środowiskowa, wiek rodziców, palenie tytoniu i akceptacja rodziców nie odgrywają żadnej roli. napoje alkoholowe, wszelkie leki, stres w czasie ciąży. Mukowiscydoza występuje równie często u chłopców i dziewcząt.
Małżeństwa będące nosicielami wadliwy gen powinny wiedzieć, że mogą mieć zdrowe dziecko. Prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka w takiej parze wynosi tylko 25% podczas każdej ciąży.

Objawy mukowiscydozy u dzieci w pierwszym roku życia

U 20% dzieci w chwili urodzenia występuje mukowiscydoza z objawami niedrożności jelit. Ten stan nazywa się niedrożnością smółkową. Rozwija się na skutek upośledzonego wchłaniania sodu, chloru i wody w jelicie cienkim. W rezultacie proces trawienia zostaje zakłócony, a w efekcie jelito cienkie zostaje zatkane gęstą i lepką smółką (oryginalnym kałem). Z nielicznymi wyjątkami obecność niedrożności smółkowej wskazuje na mukowiscydozę.
Przedłużającą się żółtaczkę po urodzeniu stwierdza się u 50% dzieci z niedrożnością smółkową. Jednak samo w sobie może być pierwszą oznaką choroby. Żółtaczka rozwija się na skutek zagęszczenia żółci, co utrudnia jej odpływ z pęcherzyka żółciowego.
W pierwszym roku życia u niemowlęcia chorego na mukowiscydozę rozwija się uporczywy suchy kaszel. Wytwarzają je gruczoły błony śluzowej wyściełającej drogi oddechowe duża liczba lepki śluz, który gromadząc się w oskrzelach zamyka ich światło i uniemożliwia normalne oddychanie. Ponieważ śluz ulega stagnacji, patogenne mikroorganizmy zaczynają się w nim rozmnażać, co powoduje ropne zapalenie. Dlatego takie dzieci często mają zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc. Jeśli w objawach mukowiscydozy dominują zaburzenia układu oddechowego, wówczas mówi się o płucnej postaci choroby.
Dziecko często ma opóźnienie rozwój fizyczny- dziecko nie przybiera na wadze, jest bardzo słabo rozwinięte tłuszcz podskórny, zauważalne opóźnienie wzrostu w porównaniu do rówieśników. W tym przypadku stałym objawem choroby są bardzo częste, obfite, śmierdzące, tłuste stolce zawierające niestrawione resztki jedzenia. Odchody z pieluszek są trudne do zmycia, a zanieczyszczenia tłuszczowe mogą być wyraźnie widoczne. Takie objawy rozwijają się w wyniku zagęszczenia soku trzustkowego: skrzepy zatykają jego kanały. W rezultacie enzymy trzustkowe, które aktywnie wpływają na procesy trawienne, nie docierają do jelit - obserwuje się niestrawność i spowolnienie metabolizmu, szczególnie tłuszczów i białek. W przypadku braku odpowiedniego leczenia nieuchronnie prowadzi to do opóźnienia rozwoju fizycznego dziecka. Enzymy trzustkowe, nie przedostając się do jelit, rozkładają samą trzustkę, gromadząc się w niej. Dlatego często już w pierwszym miesiącu życia tkanka trzustki zostaje zastąpiona tkanką łączną (stąd druga nazwa choroby – cystofibroza). Jeśli w przebiegu choroby dominują zaburzenia układu trawiennego, wówczas mówi się o jelitowej postaci mukowiscydozy.
Najczęściej obserwuje się mieszaną postać choroby, gdy występują zaburzenia zarówno w układzie oddechowym, jak i trawiennym.
Bardzo ważnym objawem mukowiscydozy jest zmiana składu potu.
Zawartość sodu i chloru w pocie jest kilkukrotnie większa. Czasami podczas całowania rodzice zauważają słony smak skóry dziecka, rzadziej można zobaczyć na jego skórze kryształki soli.
U 5% dzieci chorych na mukowiscydozę może wystąpić wypadanie odbytnicy (podczas defekacji błona śluzowa odbytnicy „wychodzi” z odbyt, któremu towarzyszy niepokój dziecka). W przypadku wystąpienia takich objawów należy zgłosić się do lekarza, m.in. w celu wykluczenia mukowiscydozy.

Jak potwierdzić diagnozę?

1. Diagnostyka noworodkowa. Wykonuje się go u noworodków w pierwszym miesiącu życia. Metoda polega na określeniu poziomu immunoreaktywnej trypsyny (IRT), enzymu trzustkowego, we krwi dziecka. We krwi noworodków chorych na mukowiscydozę jego zawartość wzrasta prawie 5-10 razy. Badanie to wykonuje się w przypadku podejrzenia mukowiscydozy.
2. Jeżeli lekarz podejrzewa mukowiscydozę, skieruje Twoje dziecko na badanie potu – główne badanie pozwalające zdiagnozować tę chorobę. Badanie polega na określeniu zawartości chlorków w wydzielinie potu. Do wykonania testu potu stosuje się lek pilokarpinę – za pomocą słabego prądu elektrycznego (elektroforeza) lek wstrzykuje się w skórę i pobudza gruczoły potowe. Zebrany pot jest ważony, następnie oznaczane jest stężenie jonów sodu i chloru. Aby wyciągnąć ostateczny wniosek, wymagane są 2-3 testy potu.
3. Badania w kierunku niewydolności trzustki. Przed przepisaniem leczenia konieczne jest przeprowadzenie badania koprologicznego - badanie kału pod kątem zawartości tłuszczu. Najbardziej dostępnym i dokładnym obecnie testem jest test na oznaczenie elastazy-1, enzymu wytwarzanego przez trzustkę.
4. Diagnostyka prenatalna mukowiscydozy. Obecnie, dzięki możliwości indywidualnej diagnostyki DNA każdego pacjenta chorego na mukowiscydozę i jego rodziców, realna jest diagnostyka prenatalna tej choroby u płodu. Rodziny z obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku mukowiscydozy, które chcą mieć dziecko, w niemal 96-100% przypadków mają gwarancję urodzenia dziecka bez mukowiscydozy. Aby to zrobić, przyszli rodzice już na etapie planowania ciąży muszą przeprowadzić diagnostykę DNA i skonsultować się z genetykiem. W przypadku wystąpienia każdej ciąży należy niezwłocznie (nie później niż w 8 tygodniu ciąży) zgłosić się do ośrodka diagnostyki prenatalnej, gdzie w 8-12 tygodniu ciąży lekarz przeprowadzi diagnostykę genetyczną mukowiscydozy płodu. Diagnostyka prenatalna to przede wszystkim profilaktyka tej choroby.

Leczenie mukowiscydozy

Terapia mukowiscydozy jest kompleksowa, trwa przez całe życie i ma na celu rozrzedzenie i usunięcie lepkiej plwociny z oskrzeli, zwalczanie infekcji w płucach, uzupełnienie brakujących enzymów trzustkowych, uzupełnienie niedoborów witamin i mikroelementów oraz rozcieńczenie żółci. Leki są przepisywane w dawkach, czasami większych niż zwykle (ponieważ leki wchłaniają się trudno).

Enzymatyczna terapia zastępcza preparatami trzustkowymi.
Dzieci chore na mukowiscydozę muszą przyjmować leki takie jak Creon lub Pancitrate. To, co czyni je wyjątkowymi, to fakt, że są mikrosferyczne, co oznacza, że ​​są to kapsułki żelatynowe wypełnione setkami powlekanych mikrosfer enzymatycznych. Po uwolnieniu z kapsułki, która rozpuszcza się w ciągu 1-2 minut w żołądku, mikrosfery są równomiernie rozmieszczone w całym żołądku. Zapewnia to wymieszanie enzymów z strawionym pokarmem i przywraca prawidłowy proces trawienia. Leki zażywa się przez całe życie, przy każdym posiłku. Każde dziecko ma swoją własną dawkę enzymów, którą dobiera indywidualnie specjalista. Dzieci, które ostrożnie i konsekwentnie przyjmują odpowiednią dawkę leku, dobrze rosną i przybierają na wadze.

Terapia antybakteryjna.
Ma na celu zwalczanie infekcji oskrzeli i płuc. Antybiotyki są przepisywane przy pierwszych oznakach zaostrzenia lub profilaktycznie w przypadku ostrych infekcji wirusowych dróg oddechowych (aby uniknąć infekcja bakteryjna). O wyborze antybiotyku decydują wyniki posiewu plwociny, które określają rodzaj patogenu i jego wrażliwość na leki. Posiew plwociny należy wykonywać raz na 3 miesiące, nawet poza zaostrzeniami. Kursy terapii przeciwbakteryjnej po zidentyfikowaniu patogenów trwają co najmniej 2-3 tygodnie. Leki są przyjmowane w tabletkach, w roztworach podanie dożylne i inhalacja (o wyborze metody decyduje lekarz w zależności od objawów choroby).

Terapia mukolityczna.
Ma na celu rozrzedzenie śluzu. Dla dzieci chorych na mukowiscydozę najodpowiedniejszym lekiem jest Pulmozyme, który jest kilkukrotnie skuteczniejszy od leków konwencjonalnych (takich jak ACC, Fluimucil, Lazolvan, Ambrosan). Mukolityki przyjmuje się zarówno wziewnie, jak i w postaci tabletek.

Kinezyterapia.
Leczenie mukowiscydozy jest nieskuteczne bez stosowania nowoczesne metody kinezyterapia - specjalny kompleksćwiczenia oddechowe. Zajęcia powinny być codzienne, przez całe życie i trwać od 20 minut do 2 godzin dziennie (w zależności od stanu dziecka). Kinezyterapię należy opanować zaraz po postawieniu diagnozy w objętości odpowiedniej do wieku dziecka. Technik kinezyterapii uczą specjaliści we wszystkich ośrodkach mukowiscydozy oraz pediatrzy.

Hepatoprotektory.
Są to leki rozrzedzające żółć i poprawiające czynność wątroby. Leki takie jak Urosan, Ursofalk pomagają wątrobie pozbyć się gęstej żółci, spowalniają lub zapobiegają rozwojowi marskości wątroby i kamicy żółciowej.

Terapia witaminowa.
Niezbędna ze względu na słabe wchłanianie witamin (zwłaszcza A, D, E i K), ich utratę z kałem, a także zwiększone zapotrzebowanie na nie w przypadku przewlekłych stanów zapalnych układu oskrzelowo-płucnego i uszkodzeń wątroby. Witaminy należy przyjmować stale, podczas posiłków.

Codzienna terapia.
Wdychanie i/lub przyjmowanie tabletek mukolitycznych.
Po 10-15 minutach - ćwiczenia oddechowe (kinezyterapia).
Po ćwiczeniach oddechowych - kaszel (w celu usunięcia flegmy).
Następnie (jeśli nastąpi zaostrzenie) - podanie antybiotyku.

Objawy początkowego zaostrzenia procesu oskrzelowo-płucnego.
Wskazane jest, aby rodzice prowadzili dzienniczek stanu dziecka, który będzie odzwierciedlał zmiany w dobrostanie dziecka. Informacje te pomogą Tobie i Twojemu lekarzowi zauważyć najmniejsze odchylenia od normy. Prowadząc pamiętnik, rodzice uczą się wyczuwać swoje dziecko i rozpoznawać pierwsze oznaki rozpoczynającego się zaostrzenia.
Objawy: letarg, zmniejszony apetyt, podwyższona temperatura ciała, wzmożony kaszel (szczególnie w nocy), zmiany koloru i ilości plwociny, przyspieszony oddech. Jeśli pojawią się takie objawy, rodzice powinni skontaktować się z lokalnym lekarzem.

Jak karmić swoje dziecko
Optymalne odżywianie dziecka w pierwszym roku życia to mleko matki. Przy karmieniu sztucznym można stosować specjalne mieszanki – zaleci je lekarz. Dieta dziecka chorego na mukowiscydozę powinna stanowić 120-150% normy wiekowej. Jednocześnie 30% składu żywności należy przeznaczyć na tłuszcze.
Dziecko otrzymujące specjalne enzymy trzustkowe może jeść wszystko, co jest odpowiednie dla jego wieku. Małe dziecko nie może połknąć kapsułki w całości, dlatego granulat z kapsułki wysypuje się na łyżkę, miesza z mlekiem, mlekiem modyfikowanym lub sokiem i podaje dziecku na początku posiłku. Kiedy Twoje dziecko zacznie ząbkować, upewnij się, że nie gryzie granulek.
Wprowadzając nowe produkty do diety dziecka, staraj się skupiać na produktach wysokokalorycznych: kwaśnej śmietanie, śmietanie, kremowym jogurcie, miodzie, maśle. Przykładowo, po przygotowaniu na śniadanie owsianki z mlekiem, dodaj do niej masło i 1-2 łyżki śmietany.
Dziecko powinno otrzymywać dużo płynu, 2 razy więcej niż norma wiekowa. Jeśli u Twojego dziecka występują nieprawidłowe stolce (częste, tłuste, nieuformowane, śmierdzące) lub bóle brzucha, należy natychmiast zgłosić to specjalistom.
Dziecko chore na mukowiscydozę traci wraz z potem dużą ilość soli mineralnych. W ciężkie przypadki może to prowadzić do utraty przytomności. Dlatego zarówno w sezonie gorącym, jak i podczas podniesiona temperatura Ciało dziecka należy dodatkowo posolić jedzeniem (od 1 do 5 gramów soli dziennie).

Specjalne warunki wymagane dla dziecka

Lepiej, jeśli dziecko chore na mukowiscydozę ma swój własny, wydzielony, dobrze wentylowany pokój. Wynika to z konieczności zapewnienia warunków do kinezyterapii i inhalacji. Wskazane jest, aby w proces udzielania wszelkiej pomocy rodzicom zaangażowani byli wszyscy członkowie rodziny (dziecka nawet w wieku dorosłym nie można zostawiać samego, konieczne są częste konsultacje z lekarzem prowadzącym, sześciokrotny schemat karmienia dziecka po ukończeniu osiąga 1 rok życia, wymaga regularnego stosowania leków stałe monitorowanie). Należy całkowicie wyeliminować palenie wśród członków rodziny.

Przeprowadzanie szczepień profilaktycznych

Szczepienia profilaktyczne dziecka należy wykonywać według obowiązującego harmonogramu – zgodnie z kalendarz szczepień. W przypadku zaostrzenia wyrostka oskrzelowo-płucnego harmonogram szczepień należy uzgodnić z pediatrą. Jesienią zaleca się zaszczepienie przeciwko grypie.
Świadczenia społeczne dla pacjentów chorych na mukowiscydozę w Rosji
Leczenie mukowiscydozy wymaga dużych nakładów finansowych leki, sprzęt medyczny, dojazd do miejsca leczenia. Osoby cierpiące na tę chorobę w Rosji są niepełnosprawne od dzieciństwa i korzystają z szeregu świadczeń socjalnych. Dlatego też niezwłocznie po postawieniu tej diagnozy konieczne jest zarejestrowanie niepełnosprawności w miejscu zamieszkania i uzyskanie orzeczenia. Dzieci chore na mukowiscydozę wszystkie niezbędne do leczenia leki otrzymują bezpłatnie za pośrednictwem sieci aptek.

Najczęstszą chorobą wieku dziecięcego dziedziczoną autosomalnie recesywnie wśród rasy białej jest mukowiscydoza lub mukowiscydoza trzustki. Chorobę po raz pierwszy opisał w 1938 roku amerykański patolog D. Anderson. Według zagranicznych statystyk częstość występowania mukowiscydozy u mieszkańców Zachodnia Europaśrednio wynosi 1 na 2-3 tysiące noworodków, w Rosji mniej - 1 na 3-5 tysięcy. Istnieją znaczne różnice geograficzne i etniczne w częstości występowania mukowiscydozy. W krajach Afryki i Azji mukowiscydoza prawie nie występuje, natomiast co 20 (5%) mieszkaniec Europy Zachodniej jest heterozygotycznym nosicielem mutacji w genie mukowiscydozy ( CFTR). Tak duża częstość występowania zmutowanych alleli w genie CFTR wiąże się zarówno z „efektem założyciela”, jak i selektywną przewagą heterozygot ze względu na odporność na cholerę, gruźlicę i toksyczne formy grypy. Z drugiej strony u heterozygot występuje dwukrotnie większa częstość występowania przewlekłego zapalenia trzustki.

Głównym patogenetycznym mechanizmem choroby jest wzrost lepkości wydzieliny wydzielanej przez śluzotwórcze gruczoły oskrzeli, jelit, trzustki i kanalików nasiennych, któremu towarzyszy zamknięcie wielu przewodów w tych narządach. W szczególności jest to naruszane naturalny proces oczyszczenie oskrzeli, co prowadzi do ich zapalenia. Zapaleniu towarzyszy obrzęk płuc i zwiększone wytwarzanie nienormalnie lepkiej wydzieliny. Zwiększonej lepkości wydzieliny w przewodzie pokarmowym towarzyszy zmiana składu wodno-elektrolitowego soku trzustkowego, jego zagęszczenie i trudność w uwalnianiu do światła jelita. W rezultacie formacja zostaje zakłócona kał z późniejszą niedrożnością jelit następuje zmiana włóknisto-torbielowata w tkance trzustki.

Minimalnymi objawami diagnostycznymi mukowiscydozy są nawroty płuc, najczęściej zakażenia Pseudomonas, dysfunkcja jelit i trzustki oraz opóźnienie rozwoju fizycznego. Charakterystycznymi objawami choroby są duża ilość niestrawnego tłuszczu w coprogramie pacjenta oraz wzrost stężenia jonów sodu i chloru w czasie próby potu. Niektórzy pacjenci już od urodzenia mają niedrożność jelit z powodu obecności smółki jelitowej. Tacy pacjenci wymagają pilnej interwencji chirurgicznej. Czasami niedrożność smółkową u płodu chorego na mukowiscydozę można wykryć w badaniu ultrasonograficznym już w 2-3 trymestrze ciąży. Wyróżnia się trzy postacie kliniczne mukowiscydozy: płucną (15-20% przypadków), jelitową (10%) i mieszaną. Większość dzieci chorych na mukowiscydozę w naszym kraju umiera dzieciństwo, ale opisano również usunięte formy choroby występujące u dorosłych.

Konieczne jest wykonanie badania na obecność mukowiscydozy następujące grupy osoby: (1) pacjenci z nawracającymi chorobami oskrzelowo-płucnymi, infekcją Pseudomonas aeruginosa, astmą, alergiami; (2) osoby z chorobami przewodu pokarmowego (skłonność do zaparć, zapalenie okrężnicy, przewlekłe zapalenie trzustki, nawracająca niedrożność jelit; noworodki z niedrożnością smółkową, zapaleniem otrzewnej; dzieci z dużym brzuchem i małą masą ciała (z prawidłowym apetytem); pacjenci z marskością wątroby wątroba nieznane pochodzenie; (3) mężczyźni z niepłodnością po wykluczeniu innych przyczyn (98% mężczyzn chorych na mukowiscydozę ma zwężenie nasieniowodu).

Gen mukowiscydozy zmapowano w 1985 roku na długim ramieniu chromosomu 7 pod adresem 7q31.2. W 1989 roku został zidentyfikowany, a odkryciu temu towarzyszyła jednoczesna publikacja trzech artykułów w jednym z najbardziej prestiżowych czasopism na świecie (Science). Pierwszy artykuł został poświęcony samemu genie mukowiscydozy. Grupie kanadyjskich badaczy pod przewodnictwem L. Ch. Tsui udało się wyizolować i sklonować cDNA genu mukowiscydozy ( СFTR), określono jego sekwencję nukleotydową, granice ekson-intron oraz regiony regulatorowe genu. Drugi artykuł poświęcony był białku kodowanemu przez gen СFTR i jest głównym defektem biochemicznym u pacjentów z mukowiscydozą. Okazało się, że jest to białko regulujące przezbłonowe przewodnictwo jonów chloru, zlokalizowane na wierzchołkowych błonach gruczołów zewnątrzwydzielniczych nabłonka i pełniące funkcje kanału chlorkowego. W trzecim artykule analizowano mutacje w genie СFTR. Gdy tylko znana będzie sekwencja nukleotydów regionu kodującego gen, od razu można zadać pytanie: co się stało z pacjentem, czym różni się gen chorego od genu normalnego? Użycie normalnego cDNA genu СFTR Jako sondę udało się wyizolować i zsekwencjonować zmutowany cDNA z nabłonka oskrzeli jednej dziewczynki chorej na mukowiscydozę. Okazało się, że pacjent ten jest homozygotą pod względem specyficznej mutacji – delecji trzech nukleotydów w 10. eksonie genu, której towarzyszy brak fenyloalaniny w pozycji 508 białka – delF508. Częstotliwość tej mutacji u chorych na mukowiscydozę w Kanadzie, Ameryce Północnej i Europie Północnej sięga 80%.

Obecnie u pacjentów chorych na mukowiscydozę zidentyfikowano ponad 1000 różnych mutacji w genie CFTR, głównie typu missense. Jednak delF508 pozostaje najpowszechniejszym. Częstość jego występowania u chorych na mukowiscydozę w różnych populacjach waha się od 30% do 80%. W Europie występuje pewien gradient w rozprzestrzenianiu się tej mutacji z północy na południe: w Danii jej częstotliwość sięga 85%, we Włoszech spada do 50%, a w Turcji do 20-30%. W populacjach słowiańskich częstość delF508 wśród pacjentów z mukowiscydozą wynosi około 50%. Główne mutacje obejmują mutacje zmiany sensu W1272X (stwierdzane w ponad 30% przypadków u pacjentów z mukowiscydozą należących do grupy etnicznej Żydów aszkenazyjskich), G542X, G551D, R117H, R334W itp. Zatem w 70-80% przypadków molekularne diagnostyka mutacji w genie CFTR okazuje się sukcesem. Pozwala to na przeprowadzenie diagnostyki prenatalnej mukowiscydozy już w pierwszym trymestrze ciąży, aby zapobiec ponownemu urodzeniu się chorego dziecka w rodzinie wysokiego ryzyka.

W przypadkach, gdy nie ma możliwości przeprowadzenia molekularnej identyfikacji mutacji w genie CFTR u pacjenta lub jego heterozygotycznych rodziców diagnostykę prenatalną mukowiscydozy można przeprowadzić w wieku ciążowym 17-18 tygodni, analizując aktywność w płynie owodniowym szeregu enzymów pochodzenia jelitowego - transpeptydazy gammaglutamylowej, aminopeptydazy i jelit postać alkalicznej fosfatazy. Obecność czopów śluzowych w jelitach płodu chorego na mukowiscydozę na tym etapie prowadzi do zmniejszenia zawartości tych enzymów w płynie owodniowym kobiety ciężarnej.

Obecnie prowadzone są intensywne badania mające na celu identyfikację powiązań pomiędzy typami mutacji w genie CFTR i kliniczny polimorfizm choroby. Zidentyfikowano mutacje związane z ciężkimi i łagodnymi postaciami choroby. Stwierdzono, że niektóre mutacje, w tym delF508, zakłócają przetwarzanie białka, w wyniku czego nie dociera ono do błony wierzchołkowej i nie tworzy się kanał chlorkowy. Wyjaśnia to ciężki obraz kliniczny mukowiscydozy z takimi zaburzeniami. Inne mutacje (R117H, R334W, R347P), identyfikowane w łagodniejszych postaciach mukowiscydozy, nie wpływają na przetwarzanie białek, powstaje kanał chlorkowy, ale działa on mniej intensywnie. Na przykład mutację zmiany sensu R117H stwierdzono u mężczyzn cierpiących na niepłodność z powodu zablokowania kanalików nasiennych. Jednocześnie obraz kliniczny mukowiscydozy u tych pacjentów jest zwykle nieobecny lub bardzo niewyraźny. Oznacza to, że u nosicieli mutacji R117H lepkość nieprawidłowej wydzieliny wydzielanej przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze nabłonka wzrasta na tyle nieznacznie, że nie prowadzi to do nieprawidłowych procesów w płucach, trzustce czy jelitach, ale wzrost ten jest wystarczający do tworzą niedrożność nasieniowodu.

Wykorzystując technikę transgenozy, w różnych laboratoriach w USA i Wielkiej Brytanii skonstruowano linie modelowe myszy z mutacjami w genie mukowiscydozy, w tym te, które zidentyfikowano u pacjentów. Wykazano, że różne mutacje mają różny wpływ na fenotyp zwierząt. U myszy niektórych linii transgenicznych zaobserwowano dominujące uszkodzenia płuc, u pozostałych – trzustki i jelit. Śmierć zaobserwowano w jednej linii duża liczba zarodki z przyczyn podobnych do niedrożności smółki. Zatem linie te stanowią idealne modele nie tylko do badania molekularnych podstaw patogenezy mukowiscydozy, ale także do testowania różnych programów terapeutycznych dla tej poważnej choroby.

Obecnie opracowano skuteczne metody leczenia etiopatogenetycznego, które mogą znacząco wydłużyć życie chorych na mukowiscydozę. Leczenie chorych na mukowiscydozę wskazane jest w wyspecjalizowanych ośrodkach regionalnych. Schemat ogólny leczenie obejmuje stosowanie środków mukolitycznych, leków przeciwdrobnoustrojowych, enzymów trzustkowych, witamin, a na pewno stosowanie kinezyterapii i fizjoterapii. Postępowanie z pacjentami chorymi na mukowiscydozę odbywa się zgodnie z zaleceniami krajowymi .

Mukowiscydoza (synonim: mukowiscydoza). Jest to choroba autosomalna recesywna, której patogeneza opiera się na naruszeniu transportu jonów CI - i Na + przez błony komórkowe. Gen mukowiscydozy determinuje syntezę białka zwanego transbłonowym regulatorem przewodnictwa mukowiscydozy.

Patogeneza choroby wynika z faktu, że w przypadku braku syntezy pierwotnego produktu genu (regulatora przezbłonowego) transport chlorków w komórkach nabłonkowych zostaje zakłócony. Prowadzi to do nadmiernego wydalania chlorków, co skutkuje nadmiernym wydzielaniem gęstego śluzu w komórkach gruczołu wydzielania wewnętrznego trzustki, nabłonku oskrzeli i błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Przewody wydalnicze trzustki zatykają się, śluz nie jest wydalany i tworzą się cysty (stąd druga nazwa mukowiscydozy – mukowiscydoza). Enzymy trzustkowe nie dostają się do światła jelita. Nadprodukcja śluzu w drzewie oskrzelowym prowadzi do jego zablokowania małe oskrzela i późniejsza infekcja. Podobne procesy rozwijają się w Zatoki przynosowe, w kanalikach jąder. W płynie potu wzrasta stężenie jonów Na+ i CI – główne badanie laboratoryjne diagnostyczne.

Klinicznie choroba objawia się czterema postaciami (czasami w tym samym rodowodzie kilku postaci) z szerokim zakresem polimorfizmu klinicznego – od schorzeń wrodzonych po łagodne postacie u dorosłych.

Niedrożność smółkowa noworodków- wrodzona postać choroby, charakteryzująca się nadmiernym wypełnieniem jelit gęstą smółką w chwili urodzenia. W pierwszych dniach życia pozamacicznego choroba objawia się objawami całkowitej niedrożności jelit, którą trudno usunąć bez interwencji chirurgicznej. Postać wrodzona Jest to rzadkie - nie więcej niż 1% wszystkich przypadków.

Forma jelitowa zaczyna się we wczesnym dzieciństwie, często już po przeniesieniu dziecka do placówki sztuczne karmienie z powodu niedoboru enzymów trzustkowych. Zaburzenia trawienia prowadzą do złego odżywiania, opóźnień w rozwoju, obfitych, cuchnących stolców, jasnych i zawierających dużo tłuszczu. Brzuchy dzieci są zawsze wzdęte. Z biegiem czasu wątroba zostaje zaangażowana w proces patologiczny (naciek tłuszczowy, cholestatyczne zapalenie wątroby, marskość wątroby). Częstotliwość postaci jelitowej wynosi 5-10% Łączna chorych na mukowiscydozę.

Postać oskrzelowo-płucna spowodowane nadmierną produkcją lepkiej wydzieliny w układzie oskrzelowo-płucnym. Pierwsze objawy kliniczne obserwuje się na tle ostrym infekcja drog oddechowych. Lepka wydzielina prowadzi do zespołu obturacyjnego i wtórnej infekcji. Nawracający przewlekły proces infekcyjno-zapalny jest powikłany ropniem obturacyjne zapalenie oskrzeli ciężkie zapalenie płuc występujące kilka razy w roku. Zmiany wtórne obejmują rozstrzenie oskrzeli, rozedmę płuc, stwardnienie płuc, serce płucne. W treści oskrzeli wykrywane są głównie Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae, często w połączeniu. Flora jest często odporna na antybiotyki. Dzieci umierają z powodu ciężkiej niewydolności oddechowej i serca. Postać oskrzelowo-płucna występuje u 15–20% wszystkich chorych na mukowiscydozę.

Postać mieszana (płucno-jelitowa).- najczęstszy (65-75% wszystkich pacjentów z mukowiscydozą). W tym wariancie obrazu klinicznego obserwuje się połączenie objawów jelitowych i oskrzelowo-płucnych o różnym nasileniu.

Rokowanie w przypadku mukowiscydozy jest zawsze poważne. Wymagana jest duża uwaga ze strony lekarza i duża cierpliwość ze strony pacjenta (lub jego krewnych). Prawie 50 lat temu, kiedy opisano mukowiscydozę, pacjenci umierali w pierwszych latach życia. Obecnie, dzięki skutecznej antybiotykoterapii, regularnemu płukaniu układu oskrzelowo-płucnego i systematycznemu stosowaniu enzymów trawiennych, długość życia pacjentów sięga średnio 30 lat.

Nie wszystkie mutacje w genie mukowiscydozy prowadzą do odpowiednich mutacji obraz kliniczny. Oczywiście wiele mutacji ma charakter neutralny, podobnie jak w przypadku wielu innych genów (globiny, receptor LDL itp.). Jednocześnie ustalono, że ponad 10 mutacji, które nie prowadzą do obrazu klinicznego mukowiscydozy, przyczynia się do rozwoju rozsianych rozstrzeni oskrzeli o nieznanym charakterze i procesów marskości wątroby. Możliwe jest również powiązanie z rozedmą płuc. Heterozygotyczność pod względem mutacji patologicznych występuje 2 razy częściej u pacjentów z przewlekłe zapalenie trzustki. Rozpoznanie mukowiscydozy opiera się na obrazie klinicznym, wynikach analiza biochemiczna Jony Na + i CI - w pocie (Na + powyżej 70 mmol/l, CI - 60 mmol/l). W trudnych przypadkach stosuje się technologię genetyki molekularnej. Do badań przesiewowych (przesiewowych) przedklinicznej diagnostyki mukowiscydozy najlepsza metoda- pomiar poziomu immunoreaktywnej trypsyny w kroplach krwi wysuszonych na bibule filtracyjnej, co pozwala ocenić poziom aktywności trypsynogenu. Rozwinięty specjalne zestawy do takiej diagnostyki. Istnieją jednak dwa punkty widzenia na temat przeprowadzania masowych badań w kierunku mukowiscydozy: przeprowadzać je w pierwszym miesiącu życia i nie przeprowadzać ich w ogóle. Drugi punkt widzenia argumentuje fakt, że wczesne wykrycie Mukowiscydoza nie ma żadnego wpływu na pacjentów. Leczenie zasadniczo rozpoczyna się od zaostrzenia choroby, które można łatwo rozpoznać klinicznie. Oczywiście z tego powodu w żadnym kraju nie ma programów masowych badań przesiewowych wykrywających mukowiscydozę.

Genetyka mukowiscydozy została szczegółowo zbadana (formalna, kliniczna, molekularna, populacyjna). Gen mukowiscydozy zlokalizowany jest na chromosomie 7 (7q31-32), jego wielkość wynosi 250 000 par nukleotydów, gen zawiera 27 eksonów. Dojrzały informacyjny RNA składa się z 6500 zasad, kodujących łańcuch polipeptydowy o długości 1480 reszt aminokwasowych. Dobrze poznano fizjologiczną rolę i strukturę białka pierwotnego (regulatora przewodnictwa transbłonowego), co umożliwiło rozszyfrowanie wielu aspektów patogenezy mukowiscydozy. Ekspresja genu jest ograniczona głównie do komórek nabłonkowych. Ekspresja jest największa w gruczołach zewnątrzwydzielniczych (gruczoły ślinowe, trzustkowe i potowe), jądrach i jelitach. W nabłonku płuc gen działa słabo, chociaż wyraźnie wyraża się tam defekt w transporcie chlorków.

W genie mukowiscydozy stwierdzono około 900 mutacji, z czego około 200-300 ma efekt patologiczny (zmiana sensu, delecje, nonsens, przesunięcie ramki odczytu, zaburzenia splicingu). Najczęstszą mutacją (do 70% wszystkich przypadków) jest delecja 3 par nukleotydów, prowadząca do braku reszty aminokwasowej w pozycji 508 (stąd nazwa tej mutacji – AF508) łańcucha polipeptydowego.

Różnice geograficzne i etniczne w częstości występowania mukowiscydozy i wariantów mutacji genu mukowiscydozy są bardzo znaczące. W Europie zapadalność na mukowiscydozę wynosi średnio 1:2500 noworodków. Jednocześnie mukowiscydoza występuje rzadko w populacjach wschodnich i czarnej populacji Afryki (1:100 000). Przyczyna tych różnic w populacji jest niejasna. Częstość występowania heterozygot w Europie jest bardzo wysoka (do 5% populacji), co można wytłumaczyć selektywną przewagą heterozygot. Na czym polega ta przewaga, nie zostało jeszcze wyjaśnione. Jest możliwe, że heterozygoty chore na mukowiscydozę są odporne na gruźlicę. W wielu populacjach efekt założyciela opisano jako przyczynę wysokiego stężenia zmutowanych alleli.

Molekularna diagnostyka genetyczna mukowiscydozy i obecność odpowiedniego genu jest możliwa w przypadku większości mutacji opartych na polimerazie reakcja łańcuchowa(PCR). Diagnostyka prenatalna mukowiscydozy stała się powszechną praktyką.

– ciężka choroba wrodzona, objawiająca się uszkodzeniem tkanek i zaburzeniem czynności wydzielniczej gruczołów zewnątrzwydzielniczych, a także zaburzeniami czynnościowymi, przede wszystkim układu oddechowego i pokarmowego. Odrębnie wyróżnia się postać płucną mukowiscydozy. Oprócz tego występują formy jelitowe, mieszane, nietypowe i mekoniczna niedrożność jelit. Mukowiscydoza płuc objawia się w dzieciństwie jako napadowy kaszel z gęstą plwociną, zespół obturacyjny, powtarzający się przewlekłe zapalenie oskrzeli oraz zapalenie płuc – postępujące zaburzenie czynności układu oddechowego prowadzące do deformacji klatki piersiowej i objawów przewlekłego niedotlenienia. Rozpoznanie ustala się na podstawie wywiadu, radiografii klatki piersiowej, bronchoskopii i bronchografii, spirometrii oraz molekularnych badań genetycznych.

ICD-10

E84 Mukowiscydoza

Informacje ogólne

– ciężka choroba wrodzona, objawiająca się uszkodzeniem tkanek i zaburzeniem czynności wydzielniczej gruczołów zewnątrzwydzielniczych, a także zaburzeniami czynnościowymi, przede wszystkim układu oddechowego i pokarmowego.

Zmiany w mukowiscydozie dotyczą trzustki, wątroby, potu, ślinianki, jelita, układ oskrzelowo-płucny. Choroba jest dziedziczna, dziedziczona jest autosomalnie recesywnie (od obojga rodziców będących nosicielami zmutowanego genu). Zaburzenia w narządach u chorych na mukowiscydozę występują już w wewnątrzmacicznej fazie rozwoju i stopniowo nasilają się wraz z wiekiem pacjentki. Im wcześniej ujawni się mukowiscydoza, tym cięższy przebieg choroby i poważniejsze rokowanie. Ze względu na przewlekły przebieg proces patologiczny, pacjenci z mukowiscydozą potrzebują stałe leczenie i nadzór specjalistyczny.

Przyczyny i mechanizm rozwoju mukowiscydozy

W rozwoju mukowiscydozy występują trzy główne czynniki: uszkodzenie gruczołów zewnątrzwydzielniczych, zmiany w tkance łącznej, zaburzenia wodno-elektrolitowe. Przyczyną mukowiscydozy jest mutacja genu, która zaburza strukturę i funkcję białka CFTR (ang. metabolizm wodno-elektrolitowy nabłonek wyściełający układ oskrzelowo-płucny, trzustkę, wątrobę, przewód pokarmowy, narządy układu rozrodczego.

W przypadku mukowiscydozy zmieniają się właściwości fizykochemiczne wydzieliny gruczołów zewnątrzwydzielniczych (śluz, płyn łzowy, pot): staje się gęsty, ze zwiększoną zawartością elektrolitów i białka i praktycznie nie jest ewakuowany z przewody wydalnicze. Zatrzymanie lepkiej wydzieliny w przewodach powoduje ich rozszerzanie i powstawanie małych cyst, zwłaszcza w układzie oskrzelowo-płucnym i trawiennym.

Zaburzenia elektrolitowe związane są z wysokim stężeniem wapnia, sodu i chloru w wydzielinach. Zastój śluzu prowadzi do atrofii (skurczu) tkanka gruczołowa i postępujące zwłóknienie (stopniowe zastępowanie tkanki gruczołowej tkanką łączną), wczesny wygląd zmiany sklerotyczne w narządach. Rozwój komplikuje sytuację ropne zapalenie w przypadku wtórnej infekcji.

Uszkodzenie układu oskrzelowo-płucnego w mukowiscydozie następuje z powodu trudności w wydalaniu plwociny (lepki śluz, dysfunkcja nabłonka rzęskowego), rozwoju mukostazy (zastoju śluzu) i przewlekłe zapalenie. U podłoża zmian patologicznych w układzie oddechowym w przebiegu mukowiscydozy leży upośledzenie drożności małych oskrzeli i oskrzelików. Gruczoły oskrzelowe z zawartością śluzowo-ropną, powiększające się, wystają i blokują światło oskrzeli. Tworzą się workowate, cylindryczne i „łzowate” rozstrzenie oskrzeli, tworzą się rozedmowe obszary płuc, z całkowitym niedrożnością oskrzeli plwociną - strefy niedodmy, zmiany sklerotyczne w tkance płucnej (rozproszona pneumoskleroza).

W mukowiscydozie zmiany patologiczne w oskrzelach i płucach są powikłane dodatkowo infekcją bakteryjną ( Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), powstawanie ropni (ropień płuc), rozwój destrukcyjne zmiany. Dzieje się tak na skutek zaburzeń miejscowego układu odpornościowego (obniżony poziom przeciwciał, interferonu, aktywność fagocytarna, zmiany w stanie funkcjonalnym nabłonka oskrzeli).

Oprócz układu oskrzelowo-płucnego mukowiscydoza powoduje uszkodzenie żołądka, jelit, trzustki i wątroby.

Kliniczne postacie mukowiscydozy

Mukowiscydoza charakteryzuje się różnorodnymi objawami, które zależą od nasilenia zmian w niektórych narządach (gruczołach zewnątrzwydzielniczych), obecności powikłań i wieku pacjenta. Występują następujące formy mukowiscydozy:

• płuca (mukowiscydoza);
• jelitowy;
• mieszane (jednocześnie dotknięte są narządy oddechowe i przewód pokarmowy);
• niedrożność smółkowa;
• formy nietypowe związane z izolowanymi zmianami poszczególnych gruczołów zewnątrzwydzielniczych (marskość, obrzękowo-niedokrwistość), a także formy wymazane.

Podział mukowiscydozy na formy jest dowolny, ponieważ przy dominującym uszkodzeniu dróg oddechowych obserwuje się również zaburzenia narządów trawiennych, a wraz z postacią jelitową rozwijają się zmiany w układzie oskrzelowo-płucnym.

Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju mukowiscydozy jest dziedziczność (przenoszenie defektu białka CFTR – transbłonowego regulatora mukowiscydozy). Początkowe objawy Mukowiscydozę obserwuje się zwykle w samym sercu wczesny okresżycia dziecka: w 70% przypadków wykrycie następuje w pierwszych 2 latach życia, w starszym wieku jest to znacznie rzadsze.

Płucna (oddechowa) postać mukowiscydozy

Oddechowa postać mukowiscydozy objawia się młodym wieku i charakteryzuje się bladością skóry, letargiem, osłabieniem, niewielkim przyrostem masy ciała przy prawidłowym apetycie i częstymi ostrymi infekcjami wirusowymi dróg oddechowych. Dzieci mają ciągły napadowy, krztusiec z gęstą śluzowo-ropną plwociną, powtarzające się długotrwałe (zawsze obustronne) zapalenie płuc i oskrzeli, z ciężkim zespołem obturacyjnym. Oddech jest trudny, słychać suche i wilgotne rzężenia, a przy niedrożności oskrzeli - suchy świszczący oddech. Istnieje możliwość rozwoju astmy oskrzelowej na tle infekcyjnym.

Dysfunkcja układu oddechowego może stale postępować, powodując częste zaostrzenia, wzrost niedotlenienia, objawy płucne (duszność spoczynkowa, sinica) i niewydolność serca (tachykardia, serce płucne, obrzęki). Występuje deformacja klatki piersiowej (wygięta, beczkowata lub lejkowata), zmiany w paznokciach w postaci szkieł zegarkowych i końcowych paliczków palców w kształcie podudzia. Przy długim przebiegu mukowiscydozy u dzieci wykrywa się zapalenie nosogardzieli: przewlekłe zapalenie zatok, zapalenie migdałków, polipy i migdałki. Przy znacznych zaburzeniach funkcji oddychania zewnętrznego obserwuje się przesunięcie równowagi kwasowo-zasadowej w kierunku kwasicy.

Jeśli objawy płucne łączą się z objawami pozapłucnymi, wówczas mówią forma mieszana mukowiscydoza. Charakteryzuje się ciężkim przebiegiem, występuje częściej niż inne i łączy w sobie objawy płucne i jelitowe choroby. Od pierwszych dni życia obserwuje się ciężkie, powtarzające się zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli o przewlekłym charakterze, uporczywy kaszel, niestrawność.

Kryterium ciężkości mukowiscydozy jest charakter i stopień uszkodzenia dróg oddechowych. W związku z tym kryterium w mukowiscydozie wyróżnia się cztery etapy uszkodzenia układu oddechowego:

• Etap I charakteryzuje się okresowymi zmianami czynnościowymi: suchym kaszlem bez plwociny, lekką lub umiarkowaną dusznością podczas wysiłku.
• Etap II wiąże się z rozwojem przewlekłego zapalenia oskrzeli i objawia się kaszlem z odkrztuszaniem plwociny, umiarkowaną dusznością, nasilaną wysiłkiem, deformacją paliczków palców, wilgotnymi rzężeniami słyszalnymi na tle ciężkiego oddechu.
• Etap III wiąże się z postępem zmian chorobowych układu oskrzelowo-płucnego i rozwojem powikłań (ograniczone stwardnienie płuc i rozsiane zwłóknienie płuc, torbiele, rozstrzenie oskrzeli, ciężka niewydolność oddechowa i serca typu prawokomorowego („serce płucne”).
• IV etap charakteryzuje się ciężką niewydolnością krążeniowo-oddechową, prowadzącą do śmierci.

Powikłania mukowiscydozy

Diagnostyka mukowiscydozy

Terminowe rozpoznanie mukowiscydozy jest bardzo ważne z punktu widzenia rokowania na życie chorego dziecka. Postać płucną mukowiscydozy odróżnia się od obturacyjnego zapalenia oskrzeli, krztuśca, przewlekłego zapalenia płuc innego pochodzenia, astmy oskrzelowej; postać jelitowa - z upośledzonym wchłanianiem jelitowym, które występuje przy celiakii, enteropatii, dysbiozie jelitowej, niedoborze disacharydazy.

Diagnostyka mukowiscydozy obejmuje:

• Studium historii rodziny i dziedziczności, wczesne objawy choroby, objawy kliniczne;
• Ogólna analiza krwi i moczu;
• Coprogram - badanie kału na obecność i zawartość tłuszczu, błonnika, włókien mięśniowych, skrobi (określa stopień zaburzeń enzymatycznych gruczołów przewodu pokarmowego);
• Badanie mikrobiologiczne plwociny;
• Bronchografia (wykrywa obecność charakterystycznych rozstrzeni oskrzeli „kropelkowych”, ubytków oskrzeli)
• Bronchoskopia (wykrywa obecność gęstej i lepkiej plwociny w postaci nici w oskrzelach);
• Rentgen płuc (ukazuje zmiany naciekowe i sklerotyczne w oskrzelach i płucach);
• Spirometria (określa stan funkcjonalny płuca poprzez pomiar objętości i prędkości wydychanego powietrza);
• Test potu - badanie elektrolitów potu - główna i najbardziej pouczająca analiza w kierunku mukowiscydozy (pozwala wykryć wysoką zawartość jonów chloru i sodu w pocie pacjenta z mukowiscydozą);
• Molekularne badania genetyczne (badanie próbek krwi lub DNA na obecność mutacji w genie mukowiscydozy);
• Diagnostyka prenatalna - badanie noworodków pod kątem chorób genetycznych i wrodzonych.

Leczenie mukowiscydozy

Ponieważ mukowiscydozy, jako choroby dziedzicznej, nie da się uniknąć, niezwykle ważna jest wczesna diagnostyka i terapia wyrównawcza. Im szybciej rozpocznie się odpowiednie leczenie mukowiscydozy, tym większa szansa na przeżycie chorego dziecka.

Intensywna terapia mukowiscydozy prowadzona jest u pacjentów z niewydolność oddechowa II-III stopień, zniszczenie płuc, dekompensacja „serca płucnego”, krwioplucie. Interwencja chirurgiczna wskazany w przypadku ciężkich postaci niedrożności jelit, podejrzenia zapalenia otrzewnej i krwotoku płucnego.

Leczenie mukowiscydozy przez większą część objawowe, mające na celu przywrócenie funkcji układu oddechowego i żołądkowo-jelitowego, prowadzone przez całe życie pacjenta. Jeśli dominuje jelitowa postać mukowiscydozy, zaleca się dietę bogatą w białko (mięso, ryby, twarożek, jaja) z ograniczeniem węglowodanów i tłuszczów (tylko łatwo przyswajalnych). Wyklucza się włókno grube, w przypadku niedoboru laktazy wyklucza się mleko. Zawsze konieczne jest dodawanie soli do potraw, spożywanie większej ilości płynów (szczególnie w okresie upałów) oraz przyjmowanie witamin.

Terapia zastępcza jelitowej postaci mukowiscydozy obejmuje przyjmowanie leków zawierających enzymy trawienne: pankreatynę itp. (dawkowanie zależy od ciężkości zmiany i jest przepisywane indywidualnie). Skuteczność leczenia ocenia się na podstawie normalizacji stolca, ustąpienia bólu, braku obojętnego tłuszczu w kale i normalizacji masy ciała. Aby zmniejszyć lepkość wydzieliny trawienne i poprawiając ich odpływ, przepisuje się acetylocysteinę.

Leczenie płucnej postaci mukowiscydozy ma na celu zmniejszenie grubości plwociny i przywrócenie drożności oskrzeli, eliminując proces zakaźny i zapalny. Środki mukolityczne (acetylocysteina) są przepisywane w postaci aerozoli lub inhalacji, czasami inhalacji z preparatami enzymatycznymi (chymotrypsyna, fibrynolizyna) codziennie przez całe życie. Równolegle z fizykoterapią stosuje się fizykoterapię, masaż wibracyjny klatki piersiowej i drenaż pozycyjny (posturalny). W celach terapeutycznych bronchoskopową sanitację drzewa oskrzelowego przeprowadza się za pomocą środków mukolitycznych (płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe).

W obecności ostre objawy zapalenie płuc i oskrzeli leczy się terapią antybakteryjną. Stosuje się również leki metaboliczne poprawiające odżywienie mięśnia sercowego: stosuje się kokarboksylazę, orotan potasu, glukokortykoidy, glikozydy nasercowe.

Pacjenci z mukowiscydozą podlegają obserwacji ambulatoryjnej prowadzonej przez pulmonologa i miejscowego terapeutę. Bliscy lub rodzice dziecka zostają przeszkoleni z technik masażu wibracyjnego oraz zasad opieki nad pacjentem. Kwestia szczepień ochronnych dzieci chorych na mukowiscydozę jest ustalana indywidualnie.

Dzieci z łagodnymi postaciami mukowiscydozy leczone są sanatoryjnie. Pobyt dzieci chorych na mukowiscydozę w placówki przedszkolne lepiej wykluczyć. Możliwość uczęszczania do szkoły uzależniona jest od stanu dziecka, przy czym przysługuje mu dodatkowy dzień odpoczynku w tygodniu szkolnym, czas na leczenie i badania oraz zwolnienie z zaliczeń egzaminacyjnych.

Prognozowanie i zapobieganie mukowiscydozie

Rokowanie w mukowiscydozie jest niezwykle poważne i zależy od ciężkości choroby (zwłaszcza zespołu płucnego), czasu wystąpienia pierwszych objawów, terminowości rozpoznania i adekwatności leczenia. Występuje duży odsetek zgonów (szczególnie u chorych dzieci w 1. roku życia). Im szybciej u dziecka zostanie rozpoznana mukowiscydoza i rozpocznie się terapię celowaną, tym większe prawdopodobieństwo, że przebieg choroby będzie korzystny. W ostatnich latach średnia długość życia chorych na mukowiscydozę wzrosła i w krajach rozwiniętych wynosi 40 lat.

Duże znaczenie mają zagadnienia planowania rodziny, poradnictwa medycznego i genetycznego par chorych na mukowiscydozę oraz badań lekarskich pacjentów cierpiących na tę poważną chorobę.

Od lat 60. XX w. mukowiscydoza- jeden z najbardziej sławnych choroby monogenowe osoba. Jest to najczęstsza śmiertelna choroba genetyczna, dziedziczona autosomalnie recesywnie, występująca u dzieci w populacjach rasy kaukaskiej, z częstością występowania około 1 na 2500 urodzeń i częstością nosicieli około 1 na 25. Klonowanie pozycyjne (patrz rozdział 10) genu mukowiscydozy (nazwanego CFTR ) w 1989 r. i izolacja trzy lata wcześniej, geny dystrofii mięśniowej Duchenne'a stały się pierwszymi przykładami możliwości metod genetyki molekularnej w identyfikacji genów chorobowych.

Wkrótce po klonowaniu genów mukowiscydoza używając badania fizjologiczne Wykazano, że białko kodowane przez gen CFTR reguluje kanał chlorkowy zlokalizowany w wierzchołkowej błonie komórek nabłonkowych.

Fenotypy mukowiscydozy

Choroba wpływa na płuca i zewnątrzwydzielniczą czynność trzustki, ale głównym objawem diagnostycznym jest zwiększone stężenie chlorków i sodu w pocie (często zauważane po raz pierwszy, gdy rodzice całują swoje dzieci). U większości pacjentów z mukowiscydozą rozpoznanie można postawić na podstawie objawów płucnych lub trzustkowych oraz podwyższonego poziomu chlorków w pocie. Mniej niż 2% pacjentów ma prawidłowe stężenie chlorków w pocie pomimo typowych objawów klinicznych; w takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie analizy molekularnej w celu ustalenia obecności mutacji w genie CFTR.

Patologia płuc z mukowiscydoza rozwija się w wyniku nadmiernego wydzielania wydzieliny oskrzelowej i powtarzających się infekcji; początkowo opisywano ją jako przewlekłą obturacyjną chorobę płuc postępującą do rozstrzeni oskrzeli. Chociaż intensywne leczenie płuc przedłuża życie, śmierć ostatecznie następuje w wyniku infekcji i niewydolność płuc. Obecnie około połowa pacjentów dożywa 33. roku życia, a przebieg kliniczny jest bardzo zmienny.

Dysfunkcja trzustki spowodowana zespołem złego wchłaniania wynikającym z niedostatecznego wydzielania enzymów trzustkowych (lipazy, trypsyny, chymotrypsyny). Normalne trawienie i odżywianie można zazwyczaj przywrócić poprzez przyjmowanie enzymów trzustkowych. U około 5 do 10% pacjentów z mukowiscydozą trzustka ma resztkową funkcję niezbędną do prawidłowego trawienia i określa się ją jako trzustkę wystarczającą.

Pacjenci z mukowiscydoza przy wystarczającej funkcji trzustki rosną lepiej i mają więcej korzystne rokowanie niż większość pacjentów z niedoborem. Niejednorodność kliniczna patologii trzustki wg co najmniej częściowo z powodu heterogeniczności alleli, co omówiono poniżej.

U pacjentów mukowiscydoza obserwuje się wiele różnych fenotypów. Na przykład 10-20% noworodków chorych na mukowiscydozę ma niski poziom niedrożność jelit(niedrożność smółkowa), której obecność wyklucza rozpoznanie mukowiscydozy. Dotyczy to również dróg rodnych. Chociaż u kobiet chorych na mukowiscydozę płodność jest tylko nieznacznie zmniejszona, ponad 95% mężczyzn chorych na mukowiscydozę jest niepłodnych z powodu braku nasieniowodów, co jest fenotypem określanym jako wrodzona obustronna atrezja nasieniowodów.

W uderzającym przykładzie alleli niejednorodność powodując częściowy fenotyp, u niektórych niepłodnych mężczyzn, którzy poza tym są zdrowi (tj. nie mają objawów płucnych ani trzustkowych), stwierdzono wrodzoną obustronną atrezję nasieniowodów powiązaną ze specyficznymi zmutowanymi allelami w genie mukowiscydozy. Podobnie u niektórych pacjentów z idiopatycznym przewlekłym zapaleniem trzustki występują mutacje w genie CFTR przy braku innych mutacji objawy kliniczne mukowiscydoza.

Gen i białko CFTR w mukowiscydozie

CFTR- gen na chromosomie 7q31 związany z mukowiscydozą zawiera około 190 kilozasad DNA; region kodujący z 27 egzonami; przewiduje się, że koduje duże białko transbłonowe o wielkości około 170 kilodaltonów. W oparciu o przewidywaną funkcję białko kodowane przez CFTR zostało nazwane transbłonowym regulatorem przewodnictwa w mukowiscydozie.

Jego hipotetyczny Struktura wskazali, że białko to musi należeć do tak zwanej rodziny białek transportowych ABC (połączonych z ATP). Co najmniej 18 białek transportowych z tej rodziny bierze udział w rozwoju chorób mendlowskich i złożonych.

Kanał chlorowy CFTR ma pięć regionów: dwa regiony związane z przyłączeniem do błony, każdy z sześcioma sekwencjami transbłonowymi; dwa obszary połączenia z ATP; oraz region regulatorowy z licznymi miejscami fosforylacji. Znaczenie każdego regionu wykazano poprzez identyfikację mutacji zmiany sensu powodujących mukowiscydozę w każdym z nich.

Otwór kanału chlorkowego tworzy 12 transbłonowych segmenty. ATP wiąże się i hydrolizuje w regionie nukleotydowym, a uzyskana energia jest wykorzystywana do otwierania i zamykania kanału. Kontrola kanału jest powiązana, przynajmniej częściowo, z fosforylacją domeny regulatorowej.

Patofizjologia mukowiscydozy

Mukowiscydoza- konsekwencja nieprawidłowego transportu płynów i elektrolitów przez wierzchołkowe błony nabłonka. Anomalia ta prowadzi do patologii płuc, trzustki, jelit, drzewa wątrobowo-żółciowego i męskich dróg rodnych. Nieprawidłowości patofizjologiczne najlepiej wytłumaczyć gruczołami potowymi.

Zmniejszona funkcja CFTR oznacza, że ​​chlorek nie może zostać ponownie wchłonięty w przewodzie gruczołu potowego, co powoduje zmniejszenie gradientu elektrochemicznego, który normalnie napędza ruch sodu przez błonę wierzchołkową. Wada ta z kolei prowadzi do zwiększonego stężenia chlorków i sodu w pocie. Wpływ nieprawidłowości w białku CFTR na transport elektrolitów był również szeroko badany w drogach oddechowych i nabłonku trzustki.

W płucach zwiększone wchłanianie sodu i zmniejszone wydzielanie chlorki prowadzić do zmniejszenia ilości płynu powierzchniowego drogi oddechowe. W rezultacie warstwa śluzu może przylegać do powierzchni komórek, zakłócając kaszel i wydzielanie śluzu, zapewniając korzystne warunki dla Pseudomonas aeruginosa, głównego czynnika wywołującego przewlekłe zakażenie płuc w mukowiscydozie.

Genetyka mukowiscydozy

Mutacje w polipeptydzie CFTR w mukowiscydozie. Pierwsza zidentyfikowana mutacja w mukowiscydozie, delecja reszty fenyloalaniny w pozycji 508 (F508), w pierwszym regionie wiązania ATP (NBD1), jest najczęstszym defektem, stanowiącym do 70% wszystkich alleli mukowiscydozy w populacjach kaukaskich . W tych populacjach tylko siedem innych mutacji występuje z częstotliwością powyżej 0,5%. Opisano wszystkie typy mutacji, ale największą grupę (prawie połowę) stanowią substytucje zmiany sensu.

Reszta reprezentuje mutacje punktowe inne typy, mniej niż 1% - rearanżacje genomowe. Chociaż zidentyfikowano ponad 1200 wariantów sekwencji genów mukowiscydozy związanych z chorobą, rzeczywista liczba patogennych mutacji zmiany sensu pozostaje częściowo niepewna, ponieważ nie wszystkie zostały poddane analizie funkcjonalnej.

Choć biochemiczny anomalie, związane z większością mutacji w mukowiscydozie, są nieznane, opisano cztery wspólny mechanizm zaburzenia funkcji białek. Mutacje klasy 1 powodują zaburzenia w syntezie białek, np. związane z przedwczesnymi kodonami stop lub mutacjami prowadzącymi do niestabilności RNA. Ponieważ CFTR jest glikozylowanym białkiem przezbłonowym, musi zostać przetworzony i glikozylowany w retikulum endoplazmatycznym i kompleksie Golgiego; Mutacje klasy 2 są wynikiem defektu białka, który powoduje naruszenie jego trzeciorzędowej struktury.

Ta klasa ilustruje mutację F508, zmutowane białko nie fałduje się normalnie i nie może opuścić retikulum endoplazmatycznego. Jednakże fenotyp białka F508 jest złożony: oprócz zaburzenia fałdowania białko ma również defekty w stabilności i aktywacji.

Niezbędne funkcje regiony połączone nukleotydami i region regulatorowy ilustruje przypadek mutacji powodujących mukowiscydozę, które zaburzają regulację białek (mutacje klasy 3). Mutacje czwartej klasy zlokalizowane są w obszarze błonowym i zgodnie z tą lokalizacją prowadzą do zakłócenia przewodzenia chlorków. Mutacje klasy 5 zmniejszają liczbę kopii CFTR. Zmutowane białka klasy 6 są syntetyzowane normalnie, ale są niestabilne na powierzchni komórki.

Kopiowanie genów w mukowiscydozie: mutacje w genie nabłonkowego kanału sodowego SCNN1

Chociaż CFTR- jedyny gen związany z klasyczną mukowiscydozą. W kilku rodzinach z nieklasycznymi objawami (w tym infekcjami płuc podobnymi do mukowiscydozy z mniej poważnymi zaburzeniami trawienia i podwyższonym poziomem chlorku w pocie) stwierdzono mutacje w genie nabłonkowego kanału sodowego SCNN1.

Odpowiada to funkcjonalnemu oddziaływaniu białka CFTR i nabłonkowy kanał sodowy. Jego główne znaczenie kliniczne w chwili obecnej polega na wykazaniu, że u pacjentów z nieklasyczną mukowiscydozą może występować niejednorodność locus i w przypadku nie stwierdzenia mutacji w genie CFTR należy szukać nieprawidłowości w genie SCNN1.

Korelacje genotyp-fenotyp w mukowiscydozie. Ponieważ wszyscy pacjenci z klasyczny kształt mukowiscydoza ma mutacje w genie mukowiscydozy, heterogeniczność kliniczna mukowiscydozy wynika z heterogeniczności alleli, wpływu innych loci modyfikujących lub czynników niegenetycznych. Z genetycznych i analiza kliniczna pacjentów chorych na mukowiscydozę, pojawiły się dwa uogólnienia.