Za citat: Meredith P.A. Zamenjava originalnih zdravil z generiki: bioekvivalenca in terapevtska enakovrednost različnih soli amlodipina // RMJ. 2009. št. 18. S. 1150

Generik je po definiciji zdravilo, katerega predpisovanje zdravilne učinkovine ni zaščiteno s patentom in/ali izključno pravico. Za potrditev dejstva medsebojne zamenljivosti inovativne blagovne znamke in generika je treba ugotoviti njuno bioekvivalenco. Na farmacevtskem trgu so generična zdravila precej konkurenčna. Toda tudi ob upoštevanju njihove bioekvivalence se te snovi lahko razlikujejo od registriranih zdravil, njihova uporaba pa je povezana s številnimi potencialno pomembnimi vidiki. Naslednji pregled predstavlja podatke o hipotetičnih razlikah med generičnimi in zaščitenimi formulami ter njihove posledice za klinično prakso. Kot primer je obravnavan antagonist kalcijevih kanalov amlodipin - zdravilo za zdravljenje bolezni srca in ožilja, na primer hipertenzije in angine pektoris, ki se uporablja v obliki dveh soli: besilata (Norvasc, Istin in Amlor *) in maleata. (nekateri geni -ricks).
Metode
Iskanje v literaturi znanstvenih podatkov Med-line in EMBASE je bilo izvedeno v avgustu 2008 brez omejitev glede datuma objave. Iskalni parametri so bili članki s polnim besedilom v angleščini, ki so vsebovali tako ključne besede (amlodipin, biološka uporabnost, stabilnost, toksičnost, generiki, terapevtska enakovrednost) kot od besedila neodvisne izraze (amlodipin besilat, amlodipin maleat, enakovrednost, smernice, soli). Poleg tega je bila analizirana bibliografija glede na seznam referenc. Rezultati iskanja »bioekvivalence« in »terapevtske enakovrednosti« niso bili upoštevani kot osnova za sistematični pregled. Kljub temu lahko spodnji pregled še vedno štejemo za sistematičnega, saj vključuje vse razpoložljive znanstvene podatke o amlodipinijevem maleatu (ob upoštevanju navedenih omejitev). Informacije so na voljo tudi na vodilnih evropskih in ameriških spletnih mestih, posvečenih tej problematiki.
Terminologija pojmov
"enakovrednost" in "podobnost"
Kljub nekaterim razlikam v besedilu strokovnjaki Evropske agencije za zdravila (EAMA) in ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) opredeljujejo pojma »farmacevtska alternativa« in »farmacevtska enakovrednost« na podoben način (tabela 1). Generična zdravila – alternativna ali enakovredna – imajo enako sestavo učinkovin kot originatorsko zdravilo. Od nje pa se lahko razlikujejo po obliki, velikosti, barvi, konfiguraciji zarez (oznak) na ravni površini, mehanizmu sproščanja (takojšnje, spremenjeno itd.), pomožnih snoveh (barvila, dišave, konzervansi, veziva, polnila, maziva, razgrajevala itd.), po načinu proizvodnje, roku uporabnosti, vrsti embalaže in z nekaterimi omejitvami označevanju. Dovoljene so različne sestave pomožnih snovi, ki naj bi bile inertne, vendar mora imeti generik enako razmerje učinkovin in pomožnih sestavin kot originalno zdravilo.
Bioekvivalenca po definiciji pomeni odsotnost bistvene razlike med zdravili glede hitrosti in stopnje absorpcije (t. i. biološke uporabnosti), kadar se uporabljajo v enakem molarnem odmerku (Tabela 1). Bioekvivalentna zdravila veljajo za "v bistvu homogena", kot priznava FDA. Imajo enako kakovostno in kvantitativno sestavo (kar pomeni vsebnost učinkovin), obliko odmerjanja in so bioekvivalentna, kolikor z znanstvenimi raziskavami ni dokazano, da se zdravilo na zdravniški recept po učinkovitosti razlikuje od originalnega. in varnost«. Paradoksalno je, da obstajata dve razlagi terapevtske enakovrednosti v smernicah EALS (tabela 1): farmacevtsko enakovredna zdravila veljajo za terapevtsko enakovredna, če je dokazana bioekvivalenca, toda v primeru farmacevtsko alternativnih zdravil so lahko dodatna (pred)klinična preskušanja. podatkov, ki bi nam omogočili govoriti o njihovi terapevtski enakovrednosti.
Vsi ti pogoji se odražajo v zakonskih zahtevah za uporabo generičnih zdravil. Če govorimo o farmacevtsko enakovrednih zdravilih, potem zanje velja skrajšani postopek registracije novih zdravil (ANDA). Pri vlogi za ANDA mora sponzor predložiti dokaze o bioekvivalenci med farmacevtsko enakovrednim generičnim in patentiranim izdelkom (slika 1), ki je opredeljen kot terapevtsko enakovredni. Za razliko od vloge za novo zdravilo (NDA), ki ima visoke zahteve glede kakovosti, ANDA ne zahteva podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti (slika 1).
Ocenjevanje in merila
bioekvivalenco
Čeprav se v različnih državah uporabljajo različne metode ocenjevanja bioekvivalence, smernice Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) podajajo splošno priporočilo - vključiti v presečno študijo vsaj 12 klinično zdravih odraslih prostovoljcev, starih od 18 do 55 let, z normalno telesno težo. telo . V praksi se bioekvivalenca preučuje v randomiziranih dvostopenjskih navzkrižnih študijah v skupinah 18-24 klinično zdravih in relativno mladih prostovoljcev. Običajno se enkratni odmerek generičnega ali originatorskega zdravila vzame pod standardnimi pogoji (upoštevajoč naravo prehrane, količino zaužite tekočine, stopnjo telesne aktivnosti in čas jemanja zdravila). Za zmanjšanje medpredmetne variabilnosti se oblikujejo standardni vzorci in uporabljajo standardizirani protokoli, zaradi česar morebitna odstopanja, ki se pojavijo izven statistično sprejemljivega obsega, lahko pripišemo razliki v recepturah in ne individualnim značilnostim predmetov. Poleg tega pridobljeni podatki kažejo, da je ocena sistemskega sproščanja učinkovine bolj občutljiva, če se študije izvajajo z enim odmerkom in ne z več odmerki. Ker lahko sočasno uživanje hrane in peroralnih zdravil vpliva na bioekvivalenco, je priporočljivo (pri zdravilih s podaljšanim delovanjem) ali celo potrebno (v primeru interakcije zdravila in sestavin živila) dodatno testiranje sestavin, ki tvorijo standardiziranega nabora živil.
Farmakokinetični učinki zdravil se ocenjujejo in statistično analizirajo glede na parametre, kot sta površina pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) in največja plazemska koncentracija (Cmax). Ti indikatorji omogočajo najnatančnejšo določitev stopnje in hitrosti absorpcije zdravila (tj. biološke uporabnosti) in njegove izpostavljenosti, končnega razpolovnega časa (t 1/2), konstante hitrosti izločanja (λ Z) in - v posebnih okoliščinah. - hitrost izločanja urina (AS). Bioekvivalenca se lahko upošteva, če je 90-odstotni interval zaupanja (CI) AUC in Cmax za razmerje generično/originalno zdravilo med 0,80 in 1,25. Ker so podatki za primerjavo vzeti logaritmično, obstaja asimetrija, imenovana pravilo -20 %/+25 %. Za zdravila s kritičnim odmerkom, ki imajo ozek terapevtski indeks (tj. majhno razliko med najmanjšo učinkovito koncentracijo in minimalno toksično koncentracijo) – imunosupresivi, antiepileptiki, srčni glikozidi (digoksin), antikoagulanti (varfarin) – so meje te vrednosti so zmanjšane. To je posledica dejstva, da lahko že sorazmerno majhna nihanja v sistemski ravni takšnih zdravil povzročijo opazno spremembo farmakodinamike, in sicer njihove učinkovitosti ali pogostosti neželenih učinkov. V primeru zdravil z visoko variabilnostjo znotraj subjekta (>30 %) in majhno toksičnostjo, ko je dosežena Cmax, EALS (vendar ne FDA) dovoljuje razširitev 90 % CI Cmax na 0,75-1,33. Potrebo po oceni tmax za določitev bioekvivalence določajo veljavni zakoni. To je deloma posledica pomanjkanja enotnih statističnih metod za analizo tmax – vrednosti, ki je (za razliko od zveznih spremenljivk AUC in Cmax) diskretna in odvisna od načrta vzorčenja, določenega v protokolu. Tako za razliko od FDA EALS zahteva določitev tmax le, če obstajajo klinično pomembni znaki hitrega sproščanja/začetka delovanja ali če se pojavijo znaki stranskih učinkov.
Razlike glede vprašanja
zamenljivost
EALS ne daje jasnih priporočil glede medsebojne zamenljivosti bioekvivalentnih zdravil. Po podatkih FDA v ZDA približno 20 % generičnih zdravil ni bioekvivalentov registriranim blagovnim znamkam, zato teh zdravil ni mogoče šteti za medsebojno zamenljiva. Toda paradoksalno je, da strokovnjaki FDA poudarjajo, da ni dokumentiranih dokazov, da določeno generično zdravilo ne more nadomestiti ustreznega patentiranega originalnega zdravila. Tako zdravnikom ni treba skrbeti, če bolnik zavrne originalno zdravilo in preide na generika (ali preide z enega generika na drugega).
Glede na razlike v terminologiji bioekvivalence in pristopih k njenemu ocenjevanju ter v merilih za terapevtsko enakovrednost (pri čemer se postavlja vprašanje terapevtske učinkovitosti zdravila) se zdi primerno razmisliti o različnih vidikih medsebojne zamenljivosti.
Raziskovalni dokazi
bioekvivalenco
Rezultate študij bioekvivalence zdravstvene organizacije praviloma uporabljajo za pripravo predpisov, vendar so objavljeni zelo redko. Običajno so ti podatki prosto dostopni na ustreznih spletnih straneh ali pa jih je mogoče pridobiti prek Freedom of Information Act (če gre za podatke ameriških raziskav), vendar delno omejen dostop še vedno onemogoča njihovo enostavno analizo in preverjanje s strani splošne znanstvene skupnosti.
Sklepi o bioekvivalenci nekaterih zdravil temeljijo predvsem na rezultatih sorazmerno majhnih preskušanj s fiksnimi odmerki, ki vključujejo klinično zdrave prostovoljce. Zato med takimi študijami ni dosežena ravnotežna koncentracija zdravil. Toda v primeru večine kroničnih bolezni je za doseganje terapevtskega učinka potrebno ne le doseči takšno koncentracijo zdravila, temveč jo tudi vzdrževati dolgo časa. Če je bolnik na vzdrževalni terapiji, je raven zdravila v njegovi krvi običajno višja kot po zaužitju enkratnega odmerka (včasih večkrat). Tako pridobljeni podatki med študijami, ki so vključevale klinično zdrave prostovoljce, ne odražajo resničnih situacij, opaženih v klinični praksi. To lahko povzroči določene težave, saj je možno, da se med vzdrževalnim zdravljenjem spremeni farmakokinetika zdravila pod vplivom hipotetično inertnih pomožnih snovi (polnil) in nečistoč in / ali kot posledica kopičenja aktivnih metabolitov. Poleg tega se verjetno razlikujejo značilnosti homogene skupine klinično zdravih prostovoljcev in vzorca bolnikov (v slednjem primeru so to starejši ljudje z različnimi sočasnimi obolenji, ki jemljejo različna zdravila za hipertenzijo in/ali koronarno bolezen) , zato je ekstrapolacija podatkov prepovedana. Farmakokinetika zdravila se lahko spremeni tudi v ozadju fizioloških procesov staranja, kot posledica interakcije z zdravili, ki se uporabljajo sočasno in / ali zaradi prisotnosti sočasnih bolezni. Zato ni mogoče primerjati delovanja zdravilne učinkovine na zdravega človeka in učinkov istega zdravila v vsakdanji klinični praksi. Tipična primera sta prokainijev klorid, katerega stopnja absorpcije pri klinično zdravih posameznikih in bolnikih z akutnim miokardnim infarktom je statistično pomembno različna, in generični verapamil, ki je bioekvivalenten originalnemu izdelku le pri mladih in klinično zdravih ljudeh, ne pa tudi pri starejših. bolniki.
Poleg tega so kritizirane vrednosti ekvivalence v razponu od 0,8 do 1,25, ker se teoretično lahko stopnja in / ali stopnja absorpcije primerjanih zdravil dejansko razlikujeta za 20% (slika 2). Za zdravila z registriranim trgovskim imenom so standardi precej strožji (5 %), za zdravila z ozkim terapevtskim indeksom pa so zahteve poenostavljene. Majhne razlike v biološki uporabnosti postanejo pomembne, ko je zdravilo slabo topno v vodi, ima nelinearno kinetiko in/ali spremenjen profil sproščanja.
Obstaja bolj temeljna težava, povezana z dejstvom, da imajo resnično bioekvivalentna zdravila enak učinek na določenega pacienta (tj. so terapevtsko enakovredna). Toda v praksi tega ni mogoče ugotoviti, saj študije bioekvivalence analizirajo povprečne vrednosti za generične in originalne izdelke, ki odražajo povprečno enakovrednost v smislu biološke uporabnosti. Vendar to ni dovolj za presojo, kako zamenljiva so zdravila. Za bolj zanesljive se lahko štejejo rezultati, pridobljeni z drugimi pristopi - populacijskimi ali individualnimi: omogočajo vam, da ocenite ne le povprečno bioekvivalenco, temveč tudi enakost v porazdelitvi biološke uporabnosti znotraj in med subjekti. Vendar pa regulatorji ne dovoljujejo alternativnih pristopov, njihovo izvajanje pa je dovoljeno le v posebnih situacijah.
Regulativne norme koncepta
"terapevtska enakovrednost"
Ko govorimo o terapevtski enakovrednosti, ki se ugotavlja z bioekvivalenco, je treba opozoriti, da istovetnost pomožnih snovi ni nujno nujen pogoj. Vendar ima sestava slednjih pomembno vlogo pri zagotavljanju stabilnosti in ohranjanju videza izdelka, zato lahko razlike v vsebnosti pomožnih snovi povzročijo neskladje med terapevtskim učinkom in profilom varnosti/tolerance. Poleg tega je rok uporabnosti tabletnih oblik zdravil odvisen od značilnosti njihovega proizvodnega procesa (stopnja kompresijskega tlaka, uporaba rotacijskih ali drugih strojev itd.). V večini študij bioekvivalence ti vidiki verjetno ne bodo upoštevani.
Dobro je znano, da vsa zdravila v istem terapevtskem razredu niso medsebojno zamenljiva glede na rezultate zdravljenja, kar je lahko posledica številnih dejavnikov. Generični in originalni izdelki v tem primeru niso izjema. Tako so vsa antihipertenzivna zdravila registrirana na podlagi dejstva, da znižujejo krvni tlak (KT). Z znižanjem krvnega tlaka za določeno količino se pričakuje, da bodo imela ta zdravila enak učinek na fiksne končne točke zmanjšanja tveganja za (ne)usodno možgansko kap, miokardni infarkt ali srčno popuščanje. Če pa generik vsebuje na primer drugo sol učinkovine, potem ta predpostavka morda ne drži. Zato je za ugotavljanje medsebojne zamenljivosti zdravilnih učinkovin primernejša njihova neposredna primerjava v daljšem časovnem obdobju, pri čemer je primarna končna točka pogostost pojavljanja določenih kliničnih dogodkov. Čeprav to ne velja za vse generike, je treba poudariti, da so veliko bolj primerni ne za sodobna priporočila, ampak za predpise o biološko podobnih zdravilih (tj. bioloških, generičnih in medicinskih izdelkih, proizvedenih z biotehnologijo). Po smernicah EALS za te snovi morajo biti pred registracijo na farmacevtskem trgu (pred)klinično testirane.
Sol aktivne sestavine
kot ključni dejavnik
EALA in FDA obravnavata alternativne soli patentiranih zdravil kot nove kemične spojine. Kljub temu je postopek registracije tovrstnih zdravil močno poenostavljen zaradi predhodnih (kliničnih) izkušenj z uporabo drugih soli. Če je zanesljivo ugotovljeno, da se farmakokinetika, farmakodinamika in/ali toksičnost zdravilne učinkovine, ki vsebuje drugo vrsto soli, ne spremeni (in ti dejavniki lahko vplivajo na učinkovitost in/ali varnost zdravila), takrat velja skrajšani postopek za vložitev vloge na obrazcu 505b (2) ali hibridni NDA.
Približno polovica učinkovin v zdravilih za terapevtsko uporabo so soli (in ne proste kisline ali baze). Sinteza alternativnih vrst soli zdravil je metoda optimizacije njihovih fizikalno-kemijskih lastnosti – kot so topnost, higroskopičnost, (termo)stabilnost, topnost, fluidnost, mehanizem razgradnje – brez spreminjanja strukture. Toda te iste lastnosti določajo, v kolikšni meri se zdravilo zadrži v telesu, zato lahko oblika soli vpliva na njegove biološke značilnosti (tj. farmakokinetiko in farmakodinamiko), klinično učinkovitost. Trenutno ni zanesljivih metod, ki bi omogočale natančno napovedovanje, kako bo sprememba vrste soli vplivala na stanje učinkovine.
Da bi lahko zaprosili za ANDA s podatki o bioekvivalenci in pridobili uradno registracijo na farmacevtskem trgu pred iztekom patenta originalnega izdelka, farmacevtska podjetja pri proizvodnji generičnih zdravil pogosto uporabljajo druge vrste soli. Takšnih generičnih zdravil ne bi smeli samodejno šteti za farmacevtski ekvivalent originalnega izdelka, temveč jih je treba šteti za farmacevtsko alternativo, tj. kemični derivat aktivne snovi. Iz tega logično izhaja, da terapevtske enakovrednosti tovrstnih generikov ni mogoče presojati samo na podlagi bioekvivalenčnih podatkov, temveč so za njihovo širšo uvedbo v prakso potrebna dodatna predklinična in klinična preskušanja.
učinek na absorpcijo
toleranca in varnost
Drug dejavnik, ki vpliva na biološko uporabnost zdravila zaradi sprememb v njegovi topnosti, je polimorfizem v trdnem stanju. Opredeljena je kot sposobnost snovi, da ohrani strogo urejeno konformacijo in/ali razporeditev molekul, ko je v kristalnem stanju.
Soli se razlikujejo po topnosti v vodi in hitrosti raztapljanja. Te lastnosti določajo stopnjo absorpcije zdravila in vivo in s tem njegove farmakokinetike in biološke lastnosti. To še enkrat kaže na potrebo po bioekvivalenčnih študijah, čeprav vprašanja prenašanja in varnosti zdravil v njih niso vedno obravnavana. Na primer, konjugirani kationi ali anioni snovi, ki tvorijo sol, lahko reagirajo s solmi in tako povzročijo toksični učinek. Ti podatki so bili pridobljeni iz predkliničnih preskušanj pravadolin maleata, katerega nefrotoksičnost je dokazano posledica tvorbe maleinske kisline. Sprememba vrste soli ima lahko druge nepredvidljive posledice. Tako je motnja prebavnega trakta v ozadju uporabe nekaterih soli al-pre-nolola, odkritih pri poskusnih živalih v ezofagealnem testu, povezana s povečanjem njegove topnosti. Končno se lahko prekine tudi medsebojno delovanje zdravil: ugotovljeno je bilo, da anestetik propoksifen hidroklorid destabilizira acetilsalicilno kislino.
Vpliv na stabilnost
in optimalno črkovanje
Higroskopičnost in hidrofobnost soli delno določata stabilnost zdravilne učinkovine zdravila, še posebej, če se zlahka hidrolizira. Pri nizkem tališču soli pride do plastične deformacije pripravka, ki ji sledi strjevanje ali agregacija učinkovine. Posledica tega je, da odmerek zdravila preneha biti univerzalen, druge lastnosti trdne dozirne oblike pa se poslabšajo, kar negativno vpliva na proces industrijske proizvodnje.
Biološko aktivne nečistoče
Kemične nečistoče, ki se pojavijo med sintezo določenega zdravila ali zaradi njegove nestabilnosti, lahko pri uporabi povzročijo toksične učinke. Zato vsebnost nečistoč ne sme presegati dovoljenih meja, predpisanih v regulativnih dokumentih Mednarodne konference o usklajevanju tehničnih zahtev za registracijo zdravil, ki se uporabljajo pri ljudeh.
Nestabilnost zdravila zaradi spremembe oblike soli lahko dokažemo na primeru amlodipin maleata (slika 3). Za razliko od besilata (slika 3) je maleat podvržen razgradnji, kar povzroči nastanek kemičnih nečistoč. Ena takih reakcij je adicija primarne aminske skupine amlodipina na nenasičeno maleinsko kislino. Ta stranska reakcija poteka tako na stopnji sinteze soli zdravilne učinkovine kot med proizvodnjo in skladiščenjem končnih izdelkov. Pri proučevanju stabilnosti eksperimentalnih farmakoloških formulacij je bilo ugotovljeno, da lahko vsebnost nečistoč doseže 2%. Ni jasno, ali ima to kakšen klinični pomen, vendar je zagotovo znano, da biološka aktivnost teh nečistoč ne ustreza značilnostim amlodipina. Rezultati analize ligandov in encimov očiščenih (>99 %) produktov razgradnje (100 nM) kažejo na širok spekter molekularnih in tkivnih učinkov, ki jih posredujejo, vključno s poslabšanjem kontraktilnosti izolirane srčne mišice.
Nadalje je bilo pri izvajanju tekočinske kromatografije visoke ločljivosti v sestavi amlodipin maleata ugotovljenih 6 vrst nečistoč v količini od 0,43 do 1,42%. V tabletah amlodipinijevega maleata (vendar ne besilata) sta bila identificirana dva glavna produkta razgradnje, kar še enkrat potrjuje hipotezo o drugačnem profilu stabilnosti teh zdravilnih spojin. Tako nestabilnost amlodipin maleata, ki povzroča pojav nečistoč v končni dozirni obliki (t.j. biološko aktivnih produktov razgradnje), ne dovoljuje govoriti o enakovrednosti maleinske in bezilatne soli amlodipina.
Nečistoče in produkti razgradnje kot posledica spremembe oblike soli aktivne komponente imajo lahko potencialno genotoksični učinek. Nedavno je Odbor za klinična zdravila EALS izdal ločene smernice o genotoksičnih nečistočah. Predstavlja splošno shemo in praktična priporočila, kako nevtralizirati učinek genotoksičnih nečistoč, ki jih vsebujejo zdravila, sintetizirana na osnovi novih učinkovin. V ZDA, Kanadi in na Japonskem takšnih smernic ni in rešitve še niso našli.
Amlodipinijev besilat in amlodipinijev maleat: kratek povzetek
Klinični podatki o amlodipinijevem besilatu
Mehanizem delovanja amlodipina, dihidropiridinskega kalcijevega antagonista, je sprostitev gladkih mišičnih celic žilne stene in zmanjšanje perifernega žilnega upora, kar povzroči znižanje sistemskega krvnega tlaka. Zaradi sposobnosti, da povzroči dilatacijo perifernih in koronarnih žil, ustavi napad angine, kar je delno tudi posledica zmanjšanja potrebe miokarda po kisiku in zmanjšanja tonusa koronarnih žil (tj. Odprave njihovega krča). . Vse to skupaj določa obnovo koronarnega pretoka krvi.
Leta 1992 je Pfizer lansiral amlodipin besilat v obliki tablet za jemanje enkrat na dan (odmerki 2,5-5-10 mg) in ga registriral pod trgovskimi imeni Norvask (ZDA in večina evropskih držav), True (UK, Irska) in Amlor (Belgija). , Francija). Indikacije za predpisovanje amlodipinskih zdravil so arterijska hipertenzija, kronična stabilna angina in vazospastična angina (Prinzmetal ali različica).
Klinični profil amlodipina so aktivno preučevali tako v fazi njegovega razvoja kot po registraciji. Posebna pozornost je bila namenjena njegovim farmakološkim lastnostim ter varnosti in učinkovitosti na dolgi rok (z analizo fiksnih končnih točk). Skoraj vsi podatki o varnosti in učinkovitosti amlodipina se nanašajo na njegovo nesilatno sol. Rezultati nedavno zaključene metaanalize kažejo, da je amlodipinijev besilat učinkovitejši od drugih antihipertenzivov in placeba kot sredstvo za preprečevanje možganske kapi, srčno-žilne bolezni (razmerje tveganja 0,81 pri p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipinijev besilat in amlodipinijev maleat
V večini evropskih držav je patent za amlodipin potekel leta 2004, v ZDA je bil podaljšan do leta 2007. Poleg originalne patentirane znamke so v mnogih evropskih državah (Nemčija, Švedska, Velika Britanija itd.) v Afriki generični pojavila so se tudi zdravila, ki vsebujejo amlodipin maleat kot učinkovino. Od leta 2007 so po vsem svetu na voljo tudi generične različice amlodipinijevega besilata.
Amlodipin je bil prvotno proizveden z uporabo soli maleinske kisline, vendar so ga kasneje opustili zaradi številnih razlogov, vključno z inherentno nestabilnostjo zdravila in težavami z oblikovanjem tablet. Upoštevati je treba tudi podatke o nefrotoksičnem učinku maleinske kisline pri glodavcih. Kasneje je bila prisotnost toksičnega učinka tako pri maleinski kislini kot pri pravadolinijevem maleatu potrjena v drugih študijah (glejte zgoraj). Tako dvomi o varnosti komercialnih formulacij amlodipinijevega maleata pri ljudeh niso neutemeljeni, kar je privedlo do številnih kliničnih preskušanj pred njegovo široko uporabo v praksi.
Primerjalna študija bioekvivalence amlodipinijevega maleata je bila izvedena v okviru le nekaj študij, rezultati le ene pa so bili objavljeni. Javno dostopni podatki o učinkovitosti in varnosti amlodipinijevega maleata pri esencialni hipertenziji, ne pa pri stabilni angini.
Bioekvivalenco enkratnega odmerka amlodipinijevega maleata (Omicron Pharma) za zdravilo Norvasc/amlodipinijev besilat (Pfizer) so preučevali v skupini 24 klinično zdravih prostovoljcev (starih 24–45 let) v odprti, randomizirani dvostopenjski navzkrižni študiji v skupini 24 klinično zdravih prostovoljcev (starih 24-45 let). Ker ni bilo statistično značilne razlike med tema snovema v smislu AUC in Cmax in so bile meje IZ za amlodipinijev maleat (tabela 2) v mejah, ki jih dovoljuje EALS (za Cmax 0,75-1,33), je bilo sklenjeno o njuni bioekvivalenci. . Očitno sta v klinični praksi obe soli zamenljivi, saj je kinetika amlodipin maleata v krvni plazmi določena le z lastnostmi same molekule. Vendar pa se v Združenih državah te dozirne oblike ne bodo štele za medsebojno zamenljive, ker so tukaj zahteve za zdravila z visoko variabilnostjo strožje.
Glede na dejstvo, da bi morala biti ravnotežna koncentracija amlodipina v krvi veliko višja, hipertenzija pa se pogosto razvije pri starejših (dokazano je, da se pri takih ljudeh farmakokinetika amlodipina spremeni), obstaja močan argument v prid potrebo po ovrednotenju bioekvivalence v študijah, ki vključujejo starejše bolnike s predpisovanjem zdravil v več odmerkih.
Učinkovitost in varnost amlodipinijevega besilata in amlodipinijevega maleata sta bili analizirani v dveh multicentričnih randomiziranih kontroliranih preskušanjih. Prvo so izvajali 8 tednov v Južni Koreji (n=118), njen namen je bil primerjati Norvasc (Pfizer) in amlodipin maleat (proizvajalec neznan). Druga študija se je začela kot dvojno slepa (3 mesece) in nato nadaljevala kot odprta (6 mesecev); Poljski znanstveniki so Norvask (Pfizer) in Tenox (Krka, Slovenija) ocenili v skupini 250 ljudi. Obe študiji sta vključevali bolnike z arterijsko hipertenzijo stopnje 2-3. Sprva so za dva tedna preklicali zdravila, ki so jih predhodno jemali preiskovanci, nato pa so predpisali amlodipin besilat ali amlodipin maleat v odmerku 5-10 mg 1-krat na dan. Glede na rezultate korejske študije po vnaprej določenem kriteriju (sprememba diastoličnega krvnega tlaka za 4 mmHg) učinkovitost amlodipinijevega maleata ni presegla učinkovitosti amlodipinijevega besilata (slika 4). Vendar je bila izbira te vrednosti samovoljna in ni bila podprta z dobro uveljavljenimi regulativnimi normami, razpoložljivi epidemiološki podatki pa kažejo, da lahko takšna nihanja diastoličnega krvnega tlaka vplivajo na srčno-žilne izide: če rezultate 61 kohortnih študij in 147 randomiziranih preskušanj izpostavimo meta-analiza se izkaže, da je sprememba diastoličnega krvnega tlaka za 4 mm Hg. povzroči razliko v pogostnosti koronarne srčne bolezni za 20%, možganske kapi - za 29%. Poleg tega je med zdravljenjem z amlodipinijevim besilatom nekoliko večjemu številu bolnikov uspelo nadzorovati krvni tlak v primerjavi z uporabo amlodipinijevega maleata (92 oziroma 86 %). O primerljivi učinkovitosti obeh zdravil kot antihipertenzivov je postalo mogoče govoriti po 3 mesecih, v katerih je bila študija izvedena na Poljskem (slika 4A). Čeprav je v zadnjih 6 mesecih prišlo do statistično pomembnega zvišanja krvnega tlaka za 0,9 mm Hg. v skupini amlodipin maleata (str<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Odsotnost statistično značilne razlike v rezultatih obeh študij je njune avtorje privedla do zaključka, da se lahko amlodipinijev maleat obravnava kot alternativa amlodipinijevemu besilatu. Ne smemo pa prehitro posploševati in trditi, da so ta zdravila medsebojno zamenljiva, saj te študije ne določajo jasno vključitvenih in izključitvenih kriterijev, velikost vzorca je omejena in ni dolgoročnih rezultatov (> 3 mesece). Da bi lahko govorili o terapevtski enakovrednosti zdravil glede na njihov antihipertenzivni učinek, so potrebni vsaj 6-mesečni poskusi v kohortah vsaj 600 ljudi. Ključni cilj zdravljenja z antihipertenzivi je vplivati ​​na fiksne končne točke (tj. zmanjšati incidenco možganske kapi in MI), zato je najboljša rešitev pri preučevanju terapevtske enakovrednosti izvedba obsežnih, dolgoročnih kliničnih študij z neposredno primerjavo učinkov . Ena od teh dolgoročnih (približno 4,4 leta) študij je imela randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano zasnovo. Toda objavljeno poročilo vsebuje podatke le o kumulativni incidenci večjih kardiovaskularnih dogodkov v vseh skupinah antihipertenzivne terapije v primerjavi s placebom, kar izključuje možnost neodvisne ocene amlodipinijevega maleata. Prav tako je treba ugotoviti, ali je amlodipinijev maleat terapevtski ekvivalent amlodipinijevega besilata kot antianginoznega sredstva.
Zaključek
Kljub dejstvu, da je bila terminologija pojmov bioekvivalenca in terapevtska enakovrednost opredeljena pred več desetletji, še vedno obstajajo spori o medsebojni zamenljivosti generičnih in originalnih zdravil. Bioekvivalenca, kot poudarjajo evropski in ameriški strokovnjaki, pomeni, ne zagotavlja pa terapevtske enakovrednosti. To je lahko posledica več razlogov, vključno z z dovoljenimi nihanji bioekvivalence za generike in prevladujočim vrednotenjem teh zdravil le v okviru kratkotrajnih študij, ki vključujejo majhno število mladih in klinično zdravih posameznikov. Še pomembneje pa je, da pomanjkanje podatkov iz kliničnih preskušanj s fiksnimi končnimi točkami, ki bi kazali na učinkovitost in varnost generičnih zdravil na dolgi rok, vzbuja dvom o ustreznosti sodobnih kriterijev nasploh, saj je bolnik izpostavljen določenemu tveganju.
Čeprav morajo generična zdravila in zdravila pod blagovno znamko vsebovati enake učinkovine, imeti enak način uporabe, imeti enako jakost, kakovost, čistost in farmakološko pripadnost, se lahko razlikujejo na primer v sestavi nečistoč, ki morajo biti inertne, ni pa nujno tako. Poleg tega, čeprav je mogoče poenostaviti vložitev vloge za zdravilo, ki vsebuje drugačno obliko soli, lahko sprememba vrste soli vpliva na profil zdravila, kar dokazujejo številna opažanja (na primer prvotna znamka amlodipinijevega besilata in generični amlodipin maleat). Čeprav se je izkazalo, da sta obe formulaciji po definiciji bioekvivalentni, ju še niso neposredno primerjali v dejanskih kliničnih okoljih v daljšem časovnem obdobju. Poleg tega se je treba izogibati neupravičenemu predpisovanju pripravkov amlodipinijevega maleata zaradi (potencialne) nefrotoksičnosti maleinske kisline/maleatov pri živalih in/ali prisotnosti biološko aktivnih nečistoč v zdravilu zaradi razgradnje učinkovine ali drugih procesov. Da bi s popolnim zaupanjem lahko govorili o terapevtski zamenljivosti amlodipinijevega besilata in maleinske soli, je treba izvesti številne študije.

* Norvask, Istin in Amlor so registrirane obrti
Pfizerjeve nove blagovne znamke

Povzetek pripravila dr. E.B. Tretjak
na podlagi članka P.A. Meredith
"Možni pomisleki glede generične zamenjave: bioekvivalenca proti terapevtski enakovrednosti
različnih oblik soli amlodipina"
Aktualne medicinske raziskave in mnenje 2009;
vol. 25, št. 9: 2179-2189

Literatura
1. Genazzani AA, Pattarino F. Težave pri proizvodnji identičnih zdravil z vidika farmacevtske tehnologije. Droge R D 2008; 9: 65-72.
2. Svetovna zdravstvena organizacija. Dostopno na: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3.ZDA Uprava za hrano in zdravila (FDA), Center za vrednotenje in raziskave zdravil (CDER), Oranžna knjiga - Odobreni izdelki z zdravili z ocenami terapevtske enakovrednosti, 28. izd., 2008. Dostopno na: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Evropska agencija za zdravila (EMEA), Odbor za lastniška zdravila (CPMP), Opomba za smernice o raziskavi biološke uporabnosti in bioekvivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98, julij 2001.
5.ZDA Uprava za hrano in zdravila (FDA), Center za vrednotenje in raziskave zdravil (CDER), Smernice za industrijo: študije biološke uporabnosti in bioekvivalence za zdravila za oralno dajanje - splošni vidiki, marec 2003.
6. Meredith PA, Edinstvena zgodba o Adalatu – Gastrointestinalni terapevtski sistem z nifedipinom. Evropska kardiovaskularna bolezen 2007; 1. številka, julij 2007. Dostopno na: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generična zamenjava: uporaba zdravil, ki vsebujejo različne soli, in posledice za varnost in učinkovitost. Eur J Pharm Sci 2006; 28: 1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. Farmacevtske nečistoče: regulativni vidik za skrajšane aplikacije novih zdravil. Adv Drug Deliv Rev 2007; 59: 64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. Biološka uporabnost in bioekvivalenca: regulativni pregled FDA. Pharm Res 2001; 18: 1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Mednarodna harmonizacija študij bioekvivalence in skupnih vprašanj. Yakugaku Zasshi 2000; 120: 1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalenca in druga nerešena vprašanja pri zamenjavi generičnih zdravil. Clin Ther 2003; 25: 2875-90.
12. Birkett DJ. Generiki - enaki ali ne? Austr Prescr 2003; 26: 85-7.
13. Besag FM. Ali je generično predpisovanje sprejemljivo pri epilepsiji? Drug Saf 2000; 23: 173-82.
14. Evropska agencija za zdravila (EMEA), CPMP Efficacy Working Party Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics (EWP-PK), julij 2006. Dostopno na: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Bioekvivalenca zelo spremenljivih zdravil in zdravil. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43: 485-98.
16 ZDA Food and Drug Administration (FDA), Terapevtska enakovrednost generičnih zdravil: Pismo zdravstvenim delavcem, januar 1998. Dostopno na: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. Randomizirana navzkrižna študija bioekvivalence z enim odmerkom amlodipinijevega maleata v primerjavi z amlodipinijevim besilatom pri zdravih prostovoljcih. Clin Exp Hypertens 2007; 29: 539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et al. Farmakodinamično modeliranje antihipertenzivnega odziva na amlodipin. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19 Meredith PA. generična zdravila. Terapevtska enakovrednost. Drug Saf 1996; 15: 233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Razlike v serumskih koncentracijah in odzivih na generični verapamil pri starejših. Farmakoterapija 1993; 13: 359-68.
21. Borgherini G. Bioekvivalenca in terapevtska učinkovitost generičnih psihoaktivnih zdravil v primerjavi z blagovnimi znamkami. Clin Ther 2003; 25: 1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Nove študije bioekvivalence: individualna bioekvivalenca in populacijska bioekvivalenca. Yakugaku Zasshi 2000; 120: 1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Ponovno obravnavana individualna bioekvivalenca. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generična zdravila in zdravila pod blagovno znamko. Ali so različna merila dovolj upoštevana pred izdajo dovoljenja za promet? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Ali so vsa zdravila istega razreda zamenljiva? V: Ocenjevanje kliničnih raziskav: Vse, kar se sveti, ni zlato. New York: Springer, 2007: 115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. Evropske regulativne smernice za podobna biološka zdravila. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (Suppl 5): v17-20.
27 Davies G. Menjava soli, menjava zdravila. Pharm J 2001; 266: 322-3.
28. Frank R.G. Tekoča regulacija generičnih zdravil. N Engl J Med 2007; 357: 1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polimorfizem pri razvoju generičnih zdravil. Adv Drug Deliv Rev 2004; 56: 391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. Nefrotoksičnost pravadolin maleata (WIN 48098-6) pri psih: dokaz o akutni tubularni nekrozi, ki jo povzroča maleinska kislina. Fundam Appl Toxicol 1993; 21: 59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. Razjede požiralnika in plazemske ravni različnih soli alprenolola: možne posledice za kliniko. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986; 58: 55-60.
32 ZDA Uprava za hrano in zdravila (FDA), Center za vrednotenje in raziskave zdravil (CDER), Smernice za industrijo: nečistoče Q3A v novih zdravilih, junij 2008.
33 ZDA Food and Drug Administration (FDA), Center za vrednotenje in raziskave zdravil (CDER), Smernice za industrijo: Q3B(R2) nečistoče v novih zdravilih, julij 2006.
34. Amlodipin Citizen Petition by Pfizer Inc. Dostopno na: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Identifikacija in karakterizacija potencialnih nečistoč amlodipinijevega maleata. J Pharm Biomed Anal 2006; 40: 605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Uporaba tekočinske kromatografije - dvodimenzionalne jedrske magnetnoresonančne spektroskopije z uporabo prestrezanja s kolono pred koncentracijo in tekočinske kromatografije - masne spektrometrije za identifikacijo produktov razgradnje v stresnih komercialnih tabletah amlodipin maleata. J Chromatogr A 2008; 1181: 67-76.
37. Evropska agencija za zdravila (EMEA), Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP), Smernice o mejah genotoksičnih nečistoč, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, London 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. amlodipin. Pregled njegovih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih lastnosti ter terapevtske uporabe pri boleznih srca in ožilja. Droge 199; 41: 478-505.
39 Norvasc. Pfizer Inc. Dostopno na: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipin: nov kalcijev antagonist. Am J Hosp Pharm 1994; 51: 59-68.
41. Res je. Pfizer Inc. Dostopno na: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Dostopno na: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. Preprečevanje možganske kapi in miokardnega infarkta z amlodipinom in zaviralci receptorjev angiotenzina: kvantitativni pregled. Hipertenzija 2007; 50: 181-8.
44. Podatki v datoteki. Pfizer Inc.
45. Evropska agencija za zdravila (EMEA), Odbor za lastniška zdravila (CPMP), Mnenje po napotitvi po členu 29: Amlovita. London, 26. april 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​​​Evropska agencija za zdravila (EMEA), Odbor za lastniška zdravila (CPMP), Mnenje po napotitvi po členu 29: Talam. London, 27. april 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et al. Rezultati multicentričnega, 8-tedenskega, randomiziranega, dvojno slepega, z dvojno lutko, kliničnega preskušanja faze III za oceno učinkovitosti in prenašanja amlodipinijevega maleata v primerjavi z amlodipinijevim besilatom pri korejskih bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo. Clin Ther 2005; 27: 441-50.
48. Nov izdelek amlodipin (Amloc), ki je na voljo v Južni Afriki. Cardiovasc J S Afr 2005; 16:61.
49 Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Objava patentne prijave Združenih držav Amerike, US 2005/0019395 A1, 27. januar 2005.
50 Harrison HE, Harrison HC. Eksperimentalna proizvodnja ledvične glikozurije, fosfaturije in aminoacidurije z injekcijo maleinske kisline. Znanost 1954; 120: 606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoacidurija, ki jo povzroča maleinska kislina. III. Učinek sulfhidrilnih spojin. Acta Biochim Pol 1959; 6: 411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. Maleatna nefrotoksičnost: mehanizmi poškodbe in korelacija z ishemično/hipoksično celično celično smrtjo. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53 Makowiecka-Ciesla M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Devetmesečno spremljanje zdravljenja z amlodipin maleatom in amlodipinijevim besilatom pri bolnikih z esencialno hipertenzijo: ali je oblika soli pomembna? Arterijska hipertenzija 2005; 9: 364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al. Primerjava razporeditve enkratnih peroralnih odmerkov amlodipina pri mladih in starejših osebah. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (dodatek 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Učinki amlodipina, dolgodelujočega dihidropiridinskega kalcijevega antagonista pri starajoči se hipertenziji: farmakodinamika v povezavi z dispozicijo. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56 Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Zaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci kalcijevih kanalčkov za koronarno srčno bolezen in preprečevanje kapi. hipertenzija. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Kombinirana terapija v primerjavi z monoterapijo pri zniževanju krvnega tlaka: metaanaliza na 11.000 udeležencih iz 42 preskušanj. Am J Med 2009; 122: 290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Študija zdravljenja blage hipertenzije. končni rezultati. JAMA 1993; 270: 713-24.
59 ZDA Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Smernice za industrijo: Populacijska farmakokinetika, februar 1999. Na voljo na: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

AKTUALNA TEMA

ENAKOVREDNOST GENERIČNIH ZDRAVIL: FARMACEVTSKI VIDIKI

A. P. Arzamascev, V. L. Dorofejev

Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechenova

TEST RAZTOPLJANJA

Farmakokinetični testi so precej dragi in dolgotrajni. Zato se zadnja leta aktivno razpravlja o uporabnosti testa »raztapljanja«, dobro znanega iz farmakopejske analize, za ugotavljanje bioekvivalence generičnih zdravil.

Seveda obstaja problem korelacije med rezultati izvedenih poskusov v vitro in v vivo, saj takšne korelacije ni vedno mogoče zaznati. Še več, kljub jasnim razlikam v hitrosti sproščanja v vitro, bistvene razlike v biološki uporabnosti morda ne bodo zaznane, in obratno – enaki indikatorji testa »raztapljanja« ne določajo vedno bioekvivalence generikov. Znano pa je, da v primeru terapevtske neekvivalence zdravil pogosto pride do razlike v hitrosti sproščanja učinkovine iz farmacevtske oblike, kar upravičuje uporabo testa »raztapljanja« kot alternative farmakokinetični testi.

Pri trdnih peroralnih oblikah (tablete, dražeji, kapsule, zrnca) je test raztapljanja eden najpomembnejših kriterijev kakovosti. Pravzaprav njegova uporaba pri analizi zdravil

AKTUALNA TEMA

zdravila in se poskuša v RD vnesti test, ki bi poleg ocene farmacevtske enakovrednosti omogočal vsaj približno oceno bioekvivalence.

Znano je, da na sproščanje zdravilne učinkovine iz pripravka vplivata dve skupini dejavnikov.

1. Fizikalne in kemijske lastnosti snovi
cij.

1. 
   Topnost snovi.
2. 
   Velikost delcev snovi.
3. 
   kristalno stanje snovi.

2. Dejavniki, odvisni od drog
obrazci.

1. 
   Tehnologija izdelave.
2. 
   Pomožne snovi.

Smernice ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) 6 za industrijo testov raztapljanja in dokumenti WHO uporabljajo biofarmacevtsko klasifikacijo zdravil, predlagano leta 1995. Ta klasifikacija temelji na dveh pomembnih lastnostih zdravilne učinkovine: topnosti in absorpciji v prebavilih. Sprejeto je, da je snov "dobro topna", če se pri temperaturi 37 ± 1 ° C pri vrednostih pH 1,2-6,8 največji (od tistih, ki so na voljo na trgu) odmerek aktivne snovi raztopi v 250 ml pufra. Snov se prav tako šteje za "dobro absorbirano", če se vsaj 85 % odmerka absorbira iz prebavil, ocenjeno z masno bilanco ali v primerjavi z intravenskim dajanjem.

V skladu s temi merili ločimo 4 skupine snovi:

1. 
   Dobro se raztopijo in dobro absorbirajo.
2. 
   Slabo topen in dobro absorbiran.
3. 
   Dobro se raztopijo in se slabo absorbirajo.
4. 
   Slabo topen in slabo absorbiran.

Za zdravila 4. skupine je bolje uporabiti parenteralne načine dajanja.

Zdravila 2. skupine so klasični objekti za raziskave na testu "raztapljanja", saj je zanje najpomembnejša proizvodna tehnologija: velikost delcev snovi, njeno kristalno stanje, vrsta in lastnosti odmerka. oblika.

6 www. FDA. gov.

Hkrati se postavlja vprašanje potrebe po uporabi testa "raztapljanja" za snovi 1. in 3. skupine. Lastnosti dozirne oblike, velikost delcev in kristalinično stanje snovi v tem primeru ne vplivajo bistveno na sproščanje učinkovine. Poleg tega v 1. skupini sploh ni "ozkih grl". Vendar pa FDA v tem primeru navaja, da je test vreden izvedbe, in če se učinkovina v 15 minutah sprosti za vsaj 85%, potem lahko rečemo, da raztapljanje ne vpliva na biološko uporabnost, saj bo odločilni dejavnik v tem primeru biti hitrost praznjenja želodca.

Glede testne korelacije v vivo in v vitro FDA navaja, da je taka korelacija verjetnejša za 2. skupino in manj verjetna za 1. in 3. skupino.

Nato se pojavi naslednje vprašanje: ali so testi raztapljanja, opravljeni v okviru RD, zadostni za sklepanje o bioekvivalenci na podlagi njihovih rezultatov? Vrednotenje zdravil po testu "raztapljanja" v farmakopejski analizi se izvaja v eni časovni točki. Običajno je to 45 minut, razen če je v RD za posamezno zdravilo posebej navedeno drugače. Številni avtorji so pokazali, da enotočkovna analiza ne zadošča za primerjavo generičnih zdravil. Takšna analiza daje le približno predstavo o stopnji sproščanja zdravilne učinkovine. Poleg tega lahko vsak proizvajalec v skladu s splošnimi farmakopejskimi zahtevami samostojno izbere medij za raztapljanje in hitrost vrtenja mešala ali košare. In če mu ne uspe izdelati kakovostnega generika (bioekvivalentnega originatorju), lahko preprosto poveča hitrost mešanja, da doseže pregovorno 70-odstotno raztapljanje v 45 minutah.

Zato je treba pri uporabi testa raztapljanja za oceno bioekvivalence pridobiti več časovnih točk, na podlagi katerih je zgrajena krivulja sproščanja, študijo preskušanega in referenčnega zdravila pa izvesti pod enakimi pogoji. Smernice Svetovne zdravstvene organizacije kažejo, da lahko v nekaterih primerih primerjava profilov raztapljanja testiranih in originalnih zdravil služi kot osnova za ugotovitev njihove bioekvivalence.

Še eno vprašanje: na kdaj je mogoče vzpostaviti bioekvivalenco

VEDOMOSTI NTs ESMP, 1, 2007

test raztapljanja? WHO priporoča, da se najprej osredotočimo na stopnjo raztapljanja: farmakokinetičnih študij ni mogoče izvesti, če se zdravilo zelo hitro (vsaj 85 % v 15 minutah) ali hitro (vsaj 85 % v 30 minutah) sprosti iz odmerka. oblika. Drugič, dokazati je treba tudi podobnost profilov sproščanja testnih in originalnih pripravkov (razen v primeru "vsaj 85 % v 15 minutah" - glej spodaj).

Pri farmakokinetičnih študijah mora krivulja vsebovati vsaj 2 točki za fazo naraščanja koncentracije in vsaj 5 za fazo njenega zmanjševanja. Na krivulji raztapljanja koncentracija samo narašča, zato je treba število točk izbrati glede na to, katero zdravilo analiziramo in katero učinkovino vsebuje. Za zdravila 1. in 3. skupine FDA priporoča vzorčenje vsakih 5-10 minut. To pomeni, da mora biti pri analizi zdravil z nespremenjenim sproščanjem v 60-70 minutah na krivulji raztapljanja vsaj 6 točk. Za primerjavo dveh profilov raztapljanja je potrebna analiza 12 testnih enot in 12 inovativnih enot.

Za primerjavo profilov sproščanja FDA priporoča uporabo zlasti od modela neodvisne metode z izračunom dveh parametrov: faktorja razlike (/,) in faktorja podobnosti (f 2 ) .

Faktor razlike prikazuje razliko med krivuljama v odstotkih in se izračuna po naslednji formuli:

I IVC

X 100,

A= L

Z*r

Kje: P -število časovnih točk R t - sproščanje iz referenčnega zdravila na točki t, %;

T t - sprostitev iz testne priprave na točki t, %.

Faktor podobnosti oceni podobnost dveh krivulj v odstotkih in se izračuna po formuli:

/, = 50 x l g

t = 1

Šteje se, da med krivuljama ni razlike, če:

• 
  faktor razlike ima vrednosti od 0 do 15;
• 
  faktor podobnosti ima vrednosti od 50 do 100.

V tem primeru morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji:

• 
  število upoštevanih časovnih točk mora biti vsaj 3;
• 
  preskusni pogoji za oba pripravka morajo biti enaki, vzorčenje pa je treba izvajati v enakih časovnih intervalih;
• 
  po doseženem nivoju sproščanja 85 % obeh zdravil se lahko upoštevajo vse točke do tega nivoja in ena naslednja točka;
• 
  koeficient variacije za prvo časovno točko ne sme biti večji od 20 %, za naslednje točke pa ne več kot 10 %.

WHO priporoča, da se za primerjavo profilov sproščanja uporablja samo faktor podobnosti. Isti parameter je obravnavan v Smernicah. Dokumenti tudi navajajo, da če 85 % ali več zdravila preide v raztopino v 15 minutah, se kinetika raztapljanja šteje za enakovredno brez matematične ocene.

Poti dajanja zdravilnih učinkovin nam omogočajo, da se približamo definiciji takšne stvari, kot je bioekvivalenca. Smiselno ga je določiti samo za zdravila, ki imajo sistemski učinek. Problem bioekvivalence je tesno povezan s pojavom generičnih zdravil. Kot je pokazala analiza farmacevtskega trga v številnih državah, pomemben del prometa ne predstavljajo originalni izdelki, temveč njihove cenejše kopije ali analogi (tako imenovane generične oblike ali generiki). V ZDA generiki predstavljajo več kot 12% prodaje zdravil, v zahodni Evropi se ta številka giblje od 30 do 60%, v Rusiji - do 90%83.
Za enega prvih zakonov, ki so urejali proizvodnjo generičnih zdravil, lahko štejemo zakon, sprejet leta 1938 v ZDA53. Prva sodobna definicija tega pojma je bila predlagana v Franciji leta 1986. Generiki so razumeli kot »kopije originalnega zdravila, katerih proizvodnja in prodaja sta možni po izteku patenta, ki ščiti inovativno zdravilo«84. Kasneje je bilo uvedeno pojasnilo: »Izdelek določenega proizvajalca, ki je bistveno podoben originalnemu izdelku, predstavljen v enaki dozirni obliki in ima enako kakovostno in kvantitativno sestavo učinkovin ter bioekvivalenco kot originalni izdelek«85.
Vendar pa je očitno, da te zahteve v nekaterih primerih morda ne zadostujejo za določitev terapevtske enakovrednosti dveh zdravil.
Ena najpogostejših definicij pojma generično je, da gre za zdravilo, registrirano na podlagi nepopolne dokumentacije (zbirke registracijskih listin). Z drugimi besedami, v svetovni praksi generiki v veliki večini primerov niso testirani na kliniki. V nedavni preteklosti je bilo dovoljenje za njihovo uporabo izvedeno na podlagi predpostavke: "Če sta sestava in dozirna oblika reproduciranega zdravila zelo blizu tistim v izvirniku, morajo biti tudi terapevtske lastnosti podobne." Sčasoma pa so se zahteve, povezane s potrditvijo terapevtske enakovrednosti generičnih zdravil z njihovimi inovativnimi sorodniki, zaostrile, tj. zdravila, ki so bila klinično ovrednotena. Obstajajo naslednje vrste enakovrednosti:

• Farmacevtski - popolna reprodukcija sestave in dozirne oblike originalnega zdravila z generičnim zdravilom. Hkrati imajo lahko zdravila, ki imajo farmacevtsko enakovrednost, različno biološko uporabnost, tj. terapevtski učinki.
• Farmakokinetika (bioekvivalenca) - podobnost farmakokinetičnih parametrov.

• Terapevtski - podobna originalnemu zdravilu, učinkovitost in varnost generičnega zdravila v farmakoterapiji.

Izraz "bioekvivalenca" se najpogosteje uporablja za ugotavljanje podobnosti generičnega zdravila z originalnim zdravilom. Pomen določanja bioekvivalence je posledica naslednjih razlogov86:

• Originalna zdravila, ki jih proizvajajo znana farmacevtska podjetja, so izdelana v skladu z zahtevami dobre medicinske prakse (GMP); praviloma so opravili obsežna klinična preskušanja. Za generična zdravila je lahko težko vzpostaviti skladnost z zahtevami GMP, klinična preskušanja teh zdravil pa so redka.
• Stroški surovin za generična zdravila znašajo približno 50 % stroškov proizvodnje, kar lahko spodbudi brezvestne proizvajalce k iskanju cenejših (in manj kakovostnih) surovin. Dodatni materialni stroški pri proizvodnji generičnih zdravil so lahko povezani z geografsko oddaljenostjo od podjetij, ki proizvajajo visokokakovostne surovine.
• Pri ustvarjanju generičnih zdravil je treba zahtevati ohranitev originalne sestave pomožnih snovi, ki pa ni vedno znana. Uporaba pomožnih snovi v generičnih zdravilih je urejena na podlagi priporočil Svetovne zdravstvene organizacije87,88.

Ne glede na proizvajalca morajo za generične oblike, tako kot za originalne izdelke, veljati naslednje zahteve:

• kakovost;
• učinkovitost;
• varnost.

Pri pozitivnih bioekvivalenčnih rezultatih velja, da obsežne klinične raziskave niso potrebne, saj je terapevtski učinek učinkovine generičnega zdravila znan in ustreza učinku originatorskega zdravila89. Bioekvivalenčna študija omogoča »izenačitev« originalnega dragega farmacevtskega izdelka in poceni generičnega zdravila90.
Opozoriti je treba, da trenutno obstajajo različne metode za določanje bioekvivalence zdravil, ki so jih razvili Farmakološki odbor Ministrstva za zdravje Ruske federacije91, FDA ZDA92, Svetovna zdravstvena organizacija, Evropska agencija za vrednotenje zdravil93, kot tudi kot drugi mednarodni in nacionalni dokumenti.
V skladu z zahtevami Farmakološkega odbora Ministrstva za zdravje Rusije sta "dve zdravili bioekvivalentni, če zagotavljata enako biološko uporabnost zdravila." Podobne zahteve daje skandinavski medicinski svet94. Očitno je, da tak

besedilo ni zadostno, saj ne upošteva časa za doseganje največje koncentracije, hitrosti izločanja zdravil. Svetovna zdravstvena organizacija daje strožjo definicijo: "Dva farmacevtska proizvoda sta bioekvivalentna, če sta farmacevtsko enakovredna in so njuni parametri biološke uporabnosti (hitrost in obseg razpoložljivosti) po dajanju istega molskega odmerka podobni do te mere, da je mogoče pričakovati, da bodo njuni učinki biti v bistvu enak." Podobne zahteve postavlja FDA, medtem ko se bioekvivalenca preverja z nemodelno metodo neposredno iz farmakokinetičnih krivulj (slika 1.31); upoštevajo se naslednji parametri95:

• AUC0-t - površina pod farmakokinetično krivuljo od trenutka dajanja farmakološkega zdravila do časa t;
• AUC0-™ - površina pod farmakokinetično krivuljo od trenutka dajanja farmakološkega zdravila do časa

(neskončnost);

• vrednost najvišje koncentracije St, ^ in čas, v katerem je dosežena T ^ ^;
• biološka uporabnost, izračunana kot razmerje površin pod farmakokinetičnimi krivuljami (glejte sliko 1.9).

riž. 1.31. Primeri bioekvivalentnih (a) in nebioekvivalentnih (b) farmakokinetičnih krivulj za originalno zdravilo (1) in generično (2)
Kot izhaja iz zgornjih zahtev, se upošteva ne samo vnos, ampak tudi izločanje farmakološkega pripravka.
Smernice za bioekvivalenco, ki jih je razvila FDA, dajejo velik poudarek načrtovanju študije. Zasnova je izvedena z dvojno slepo navzkrižno metodo parne primerjave AB/BA. Preučujejo se tako učinek enkratnega dajanja zdravila kot učinek dolgotrajne terapije.
Smernice Svetovne zdravstvene organizacije za ugotavljanje medsebojne zamenljivosti podobnih zdravil, ki so na voljo iz različnih virov (t. i. multisource drugs), ugotavljajo, da se za potrditev terapevtske enakovrednosti največkrat uporablja bioekvivalenca. Možni pa so tudi drugi pristopi.

dy. Zlasti lahko govorimo o primerjalnem določanju farmakodinamičnih značilnosti (tj. farmakoloških lastnosti, na primer širjenje zenice, spremembe srčnega utripa ali krvnega tlaka), omejenih primerjalnih kliničnih preskušanjih, testih in vitro, na primer določanju topnosti dozirna oblika (test raztapljanja), vključno v obliki profila raztapljanja, določenega na več točkah. Vendar pa konsistentnost rezultatov, dobljenih in vitro in in vivo, v manjši meri določa topnost zdravilnih učinkovin v vodi in v večji meri njihova prepustnost skozi steno tankega črevesa (tabela 1.22), zato obstaja je "zlati standard" snovi, katerih prepustnost je dobro raziskana (tabela 1.23).
Tabela 1.22. Korelacija biofarmacevtskih parametrov v poskusih in vitro in in vivo za zdravila s takojšnjim sproščanjem učinkovine

Razred zdravila	Topnost	Prepustnost	Korelacija parametrov in vitro in in vivo
jaz	visoka	visoka	Obstaja, če je hitrost raztapljanja nižja od hitrosti izstopa iz želodca, sicer je korelacija šibka ali je ni
II	Nizka	visoka	Obstaja, če sta hitrosti raztapljanja in vitro in in vivo enaki, če odmerek ni previsok
III	visoka	Nizka	Korelacija je določena z absorpcijo (prepustnostjo), korelacija s topnostjo je šibka ali je ni
IV	Nizka	Nizka	Korelacija je šibka ali je ni

Tabela 1.23. Priporočeni markerji za razvrstitev permeabilnosti učinkovin v generičnih zdravilih
Marker	Prepustnost	Opombe
a-metildopa	Nizka	Nosilec aminokislin
antipirin	visoka	Oznaka prepustnosti
Atenolol	Nizka	Standard medcelične prepustnosti
Verapamil	visoka	-
Hipotiazid	Nizka	Razred IV (tabela 1.22)
karbamazepin	visoka	-
Ketoprofen	visoka	-
Kofein	visoka	-
Manitol	visoka	Oznaka meje prepustnosti
metoprolol	visoka	Notranji standard od nizke do visoke prepustnosti
Naproksen	visoka	-
Polietilen glikol	Nizka (molekulska masa 4000) do visoka (molekulska masa 400)	Lahko se uporablja kot nevpojni marker

Tabela 1.23. Konec

Prepustnost

propanolol

notranji standard

teofilin

Razred IV (tabela 1.22)

Posebni dokazi o terapevtski enakovrednosti niso potrebni, če so vsi kemični (npr. profil nečistoč), farmacevtski (npr. stabilnost) in proizvodni parametri skladni s tistimi iz izbrane reference. Z drugimi besedami, velja, da skladnost tehničnih parametrov sama po sebi zagotavlja terapevtsko enakovrednost.
Upoštevajte, da govorimo o primerjalnih poskusih z zdravili, katerih terapevtska vrednost velja za dokazano. Pri tem se postavlja vprašanje izbire referenčnega zdravila, sicer standarda oziroma »primerjalnika« v terminologiji WHO. Splošno sprejeto je, da je treba bioekvivalenco generičnega zdravila primerjati z originalnim izdelkom. Težava pa je v tem, da je pri zdravilih, ki so že dolgo uveljavljena, težko ugotoviti, katera »znamka« je prva prišla na svetovni trg. V nekaterih primerih je inovativno zdravilo znano, vendar se je prenehalo proizvajati, zato njegovi vzorci praktično niso na voljo za uporabo v primerjalnih preskušanjih. Razlogov za to je lahko več: to so prodaja ali izmenjava patentov, združitev farmacevtskih podjetij, neformalni dogovori med podjetji o delitvi tržnih segmentov itd.
Glede na to se pogosto uporabljajo alternativni pristopi k izbiri standardov. Pogosto jih vodi zdravilo te serije, prvo registrirano v kateri koli državi (in ne na svetu), ali analog, ki je prejel najširše priznanje med zdravniki in bolniki (tako imenovani vodilni na trgu). Jasno je, da je s tem pristopom v različnih državah lahko izbira standardov različna. Poleg tega sta lahko tako prvo registrirano zdravilo kot vodilni na trgu v določeni državi generična. To stanje je še posebej značilno za nekdanje socialistične države. V teh primerih je registracija novih generikov podobna fotokopiranju kopij, kar, kot veste, vodi do besedil ali risb, ki so vedno manj podobne originalu. Na podlagi teh premislekov je bilo znotraj SZO opravljenega veliko dela za identifikacijo inovativnih izdelkov, ki se lahko uporabljajo kot »zlati standard« pri določanju bioekvivalence61, 96.
Leta 1999 je bila prva različica seznama primerjalnikov, ki je vseboval skoraj 300 položajev, obravnavana na zasedanju strokovnega odbora SZO, ki ga je odobrila in vključila s potrebnimi pojasnili.

niyami v besedilu končnega dokumenta. Seznam je razdeljen na dva skoraj enaka dela. Prvi izmed njih (seznam A*) vsebuje dejanske priporočene primerjalnike. Drugi del (seznam B) je preostanek, ki vključuje zdravila, za katere ni bilo mogoče najti referenčnih "blagovnih znamk", na primer digoksin, rezerpin, fenobarbitalne tablete, pa tudi zdravila, za katera morda niso potrebna posebna dokazila o enakovrednosti ( paracetamol, klorokin itd.). Seznam primerjalnih zdravil (tj. seznam A) je bil objavljen v biltenu WHO68.
Drugi del seznama (seznam B) bo kot priloga k poročilu strokovnega odbora. Poudariti je treba, da v procesu uporabe priporočil WHO na tem področju drugi del seznama (seznam B) nima nič manj pomembne vloge kot prvi, kot je razvidno iz sheme odločanja o izbiri primerjalnega zdravila. .

Problem bioekvivalence je tesno povezan s pojavom generičnih zdravil. Za primerjavo generičnih zdravil z originalnimi se proučuje njihova farmakokinetična enakovrednost oziroma bioekvivalenca.
Ta študija vključuje določanje več parametrov, ki odražajo procese absorpcije, distribucije in izločanja iz telesa primerjanih zdravil:

1. vrednosti površin pod farmakokinetičnimi krivuljami;
2. njihov odnos;
3. vrednost najvišje koncentracije zdravila in čas, ki je potreben za njeno doseganje.

Pri izbiri referenčnega zdravila (primerjalnika) se ravnajo po seznamu referenčnih zdravil – »zlatih standardih« terapije, ki so jih razvili strokovnjaki WHO.

• To nima nobene zveze z lekarniškimi seznami strupenih in močnih zdravil.

Generično zdravilo mora izpolnjevati naslednje zahteve:

• vsebuje enako učinkovino v enakem odmerku in farmacevtski obliki kot originalno zdravilo;
• biti po jakosti identičen originalnemu zdravilu;
• imajo enake indikacije za uporabo kot originalno zdravilo;
• biti bioekvivalenten originalnemu zdravilu (tj. po peroralni uporabi mora enaka količina zdravila imeti enako koncentracijo v krvi kot originalno zdravilo).

Če si zdravila v biološkem smislu niso enakovredna zaradi različnih tehnik izdelave in/ali prisotnosti neenakih pomožnih in pomožnih snovi, je lahko njihov terapevtski učinek različen (neekvivalenca). Zato so pri primerjavi zdravil različnih podjetij glavne farmakološke značilnosti koncepti bioekvivalence, farmacevtske enakovrednosti in alternativne, terapevtske enakovrednosti.

Farmacevtsko enakovredna zdravila - pripravki v enaki farmacevtski obliki, ki vsebujejo enake učinkovine v enaki količini in izpolnjujejo zahteve enakih ali podobnih standardov. V Združenih državah se zdravila štejejo za farmacevtsko enakovredna, če vsebujejo enake učinkovine v enaki dozirni obliki, so namenjena istemu načinu dajanja in so enaka po moči ali koncentraciji učinkovin.

Farmacevtska alternativna zdravila - zdravila, ki vsebujejo enako zdravilno učinkovino, vendar se razlikujejo po kemijski obliki te snovi (gre za različne soli, estre ali komplekse teh snovi), odmerni obliki ali jakosti delovanja.

Bioekvivalentna zdravila - zdravila, ki dajejo enako koncentracijo učinkovin v krvi in ​​telesnih tkivih, če se zdravila dajejo v enakem odmerku na enak način.

V EU velja, da sta dve zdravili bioekvivalentni, če sta farmacevtsko enakovredni ali alternativni in če je njuna biološka uporabnost (hitrost in obseg absorpcije) po zaužitju istega molskega odmerka podobna do te mere, da sta njuna učinkovitost in varnost v bistvu enaki. enako.

V ZDA so bioekvivalentna zdravila opredeljena kot farmacevtsko enaka ali alternativna zdravila, ki imajo primerljivo biološko uporabnost pri testiranju v podobnih eksperimentalnih pogojih.

Bioekvivalenca pomeni, da generična zdravila, ki so bioekvivalentna originalu, zagotavljajo enak farmakodinamični učinek, enako učinkovitost in varnost zdravljenja z zdravili.

Bioekvivalenčna študija je nujna za potrditev kakovosti generičnih zdravil in njihove skladnosti z originalnim zdravilom.

Bioekvivalentni pripravki naj bi bili terapevtsko enakovredni.

Terapevtsko enakovredna zdravila - zdravila, ki vsebujejo enako zdravilno učinkovino ali učinkovino in imajo glede na rezultate kliničnih študij enako učinkovitost in varnost. Pri določanju terapevtske enakovrednosti se proučevano zdravilo primerja z zdravilom, katerega učinkovitost in varnost sta že ugotovljeni in splošno sprejeti.

Zdravila se lahko štejejo za terapevtsko enakovredna le, če so farmacevtsko enakovredna. V tem primeru lahko pričakujemo enak klinični učinek in enako varnost pri dajanju bolnikom.

Koncept biološke uporabnosti je tesno povezan s konceptom bioekvivalence.

Biološka uporabnost - del zdravila, ki vstopi v sistemski krvni obtok po ekstravaskularni poti dajanja.

Z intravaskularnim dajanjem učinkovina popolnoma vstopi v krvni obtok in njegova biološka uporabnost je 100%. Pri drugih načinih dajanja (tudi intramuskularno in subkutano) biološka uporabnost skoraj nikoli ne doseže 100 %, saj mora zdravilo preiti skozi številne biološke celične membrane (želodčna sluznica, jetra, mišice itd.), le del pa vstopi v sistemski obtok. Učinek zdravila je v veliki meri odvisen od tega, kako velik je ta del.

Dejavniki, ki vplivajo na biološko uporabnost:

• način dajanja zdravila;
• Individualne značilnosti bolnikovega telesa;
• Stanje gastrointestinalnega trakta, kardiovaskularnega sistema, jeter, ledvic;
• biofarmacevtski dejavniki (odmerna oblika, sestava pomožnih snovi, značilnosti tehnologije izdelave zdravila).

Pripravki, ki vsebujejo iste zdravilne učinkovine, vendar jih proizvajajo različna farmacevtska podjetja, se lahko bistveno razlikujejo po biološki uporabnosti. Razlike v biološki uporabnosti povzročajo razlike v terapevtski učinkovitosti ter različno pogostost in resnost stranskih učinkov.

3.5.1. OSNOVNI POJMI

Koncept bioekvivalence je tesno povezan s konceptom biološke uporabnosti. Dve zdravili veljata za bioekvivalentni, če zagotavljata enako biološko uporabnost zdravilne učinkovine po zaužitju v istem odmerku in enaki farmacevtski obliki.

Po predpisih WHO (1994, 1996) in EU (1992) razlike v farmakokinetičnih parametrih za bioekvivalentna zdravila ne smejo presegati 20 %.

Trenutno je študija bioekvivalence glavna vrsta biomedicinske kontrole kakovosti generičnih zdravil. Uvedba ugotavljanja bioekvivalence kot metode omogoča utemeljeno sklepanje o kakovosti, učinkovitosti in varnosti primerjanih zdravil na podlagi manjše količine primarnih informacij in v krajšem času kot v kliničnih preskušanjih.

Do danes obstajajo predpisi za preučevanje bioekvivalence WHO (1996), EU (1992), Ruske federacije (1995, 2000). Opišejo glavne utemeljitve potrebe po izvedbi študij bioekvivalence. Te študije je treba izvesti, če obstaja tveganje za pomanjkanje bioekvivalence ali tveganje za zmanjšanje farmakoterapevtskega učinka in klinične varnosti zdravila.

Na primer, zdravila so nujno ovrednotena za zdravljenje stanj, pri katerih je potreben zajamčen terapevtski učinek; zdravila z majhno terapevtsko širino; zdravila, katerih farmakokinetika je zapletena zaradi zmanjšanja absorpcije za manj kot 70% ali z visokim izločanjem (več kot 79%); pripravki z nezadovoljivimi fizikalnimi in kemijskimi lastnostmi (nizka topnost, nestabilnost, polimorfizem); zdravila z dokumentiranimi dokazi o obstoju problema biološke uporabnosti.

Študij bioekvivalence (farmakokinetične enakovrednosti) nikakor ne smemo obravnavati kot alternativo farmacevtskim ekvivalenčnim testom – enakovrednosti generičnih zdravil glede na kakovostno in kvantitativno sestavo zdravil, ocenjeno s farmakopejskimi testi, saj farmacevtska enakovrednost ne zagotavlja farmakokinetične enakovrednosti. Obenem študije bioekvivalence kažejo, da generična zdravila, ki so bioekvivalentna originalu, zagotavljajo enako učinkovitost in varnost farmakoterapije, torej so terapevtski ekvivalenti.

Ocena bioekvivalence temelji na rezultatih proučevanja relativne biološke uporabnosti zdravilne učinkovine v primerjanih pripravkih. Bioekvivalenčne študije so po svoji naravi posebna vrsta farmakokinetičnih študij. Najprej je treba poudariti, da je študija bioekvivalence klinična raziskava, kjer je predmet raziskave oseba. Zato za takšne študije veljajo enake uradne zahteve in predpisi kot za vsa druga klinična preskušanja. Skupina strokovnjakov z različnih področij bi morala načrtovati in izvajati študije za ugotavljanje bioekvivalence: klinični farmakologi, klinični zdravniki, biokemiki in analitski kemiki. Bioekvivalenčne študije je treba izvajati v popolni skladnosti z načeli dobre klinične prakse (GLP), da se zagotovi kakovost predstavljenih podatkov in zaščitijo pravice, zdravje in dobro počutje preiskovancev.

Študije bioekvivalence na živalih niso splošno sprejete in se ne uporabljajo široko. Uporabljajo se le v fazi predkliničnih študij ali v primeru proučevanja zdravil, namenjenih uporabi v veterinarski medicini. Praviloma se izraz "bioekvivalenca" v tem primeru nadomesti z izrazom "farmakokinetična enakovrednost".

Pri določanju enakovrednosti protimikrobnih zdravil je možno uporabiti metode in vitro, vendar je v tem primeru zaželeno, da se izraz "bioekvivalenca" ne uporablja.

Trenutno ima Ukrajina zadostno materialno in tehnično bazo, uporablja zelo učinkovite metode za določanje farmakokinetičnih parametrov, usposablja strokovnjake na področju študij bioekvivalence, kar omogoča reševanje nujne naloge ocenjevanja učinkovitosti in varnosti domačih in tujih generičnih zdravil.

3.5.2. PREDMETI RAZISKOVANJA

BIOEKVIVALENCA

Predmet študije bioekvivalence so generična zdravila, namenjena ekstravaskularnemu dajanju (oralno, sublingvalno itd.), pod pogojem, da je učinek teh zdravil posredovan s pojavom zdravila v sistemskem obtoku. Kot referenčno zdravilo bi morali uporabiti ustrezno originalno zdravilo ali njegov analog, ki je našel široko medicinsko uporabo (po možnosti tisto, ki se proizvaja po licenci avtorjev originalnega zdravila).

V nekaterih primerih potrditev enakovrednosti ni potrebna. Na primer, za farmacevtske analoge dovoljenih sistemskih sredstev v obliki raztopin - raztopine za injiciranje, raztopine za zunanjo uporabo, kapljice za oko.

Za zdravila, za katera koncept biološke uporabnosti ne velja (zdravila nesistemskega delovanja - zunanje, očesne, vaginalne in druge), je priporočljivo izvesti primerjalne klinične ali farmakodinamične študije.

3.5.3. ŠTUDIJA ŠTUDIJ

PRI PREUČEVANJU BIOEKVIVALENCE

Ob upoštevanju dejstva, da lahko posamezne anatomske in fiziološke značilnosti pomembno vplivajo na parametre biološke uporabnosti, mora biti kontingent preiskovancev v študiji bioekvivalence čim bolj homogen. Da bi zmanjšali razpršenost pridobljenih podatkov, izvajajo preskušanja zdravil na zdravih prostovoljcih. Sodelujejo lahko osebe obeh spolov, stare od 18 do 55 let. Telesna teža preiskovancev ne sme preseči 20-odstotne meje starostne fiziološke norme za določen spol. Zaželeno je, da so subjekti nekadilci. Pred začetkom študije je potrebno opraviti temeljito zbiranje anamneze, pa tudi pregledati preiskovance s standardnimi laboratorijskimi preiskavami, da izključimo osebe z okvarjenim delovanjem izločevalnih organov (jeter, ledvic) in kardiovaskularnega sistema. Pred in med testiranjem se lahko opravijo posebni zdravniški pregledi, katerih potreba je posledica posebnosti farmakoloških lastnosti preučevanega zdravila.

V nekaterih primerih so namesto zdravih prostovoljcev v študijsko skupino vključeni bolniki z določenimi boleznimi. Do tega lahko pride, če ima preiskovano zdravilo znane neželene učinke in je lahko resno ogroženo zdravje prostovoljcev (na primer študija zdravil, ki se uporabljajo v onkologiji, pri zdravljenju okužbe s HIV itd.).

Najmanjše število subjektov, potrebnih za študijo bioekvivalence, je 12. Banka prostovoljcev, ki izpolnjujejo zgoraj navedene kriterije, se oblikuje ob upoštevanju sodelovanja kandidatov pri drugih študijih in donacij. Najmanjši interval med sodelovanjem v drugih študijah in darovanjem je 3 mesece. Vsi prostovoljci morajo biti seznanjeni z namenom in postopkom testiranja, kar je dokumentirano v posebnem »Informiranem soglasju«.

Načrtovanje in izvedba študije morata temeljiti na poznavanju farmakokinetike in farmakodinamike preiskovanega zdravila.

Prostovoljci so povabljeni na ponovni odvzem anamneze 2 tedna pred začetkom preskušanja. V primeru, da je prostovoljec v obdobju pred intervjujem prebolel kakršne koli bolezni, ki bi lahko vplivale na rezultate raziskave, ni vključen v skupino preiskovancev.

V pripravah na študij se izberejo tudi nadomestni v primeru nepredvidene zamenjave prostovoljcev, ki so iz študije izpadli. Število dvojnikov je 25 % števila prostovoljcev.

Za vse predmete je treba ustvariti standardne pogoje, in sicer:

> režim prehrane in vode (standardna prehrana 1 dan pred študijo in ves čas njenega trajanja);

> popolna izključitev jemanja drugih zdravil 2 dni pred začetkom študije

pričakovanih zdravil in med farmakokinetično študijo;

> izključitev uživanja alkohola, kofeina, narkotikov, zgoščenih sokov;

> standardni motorični način in dnevna rutina.

Zdravstveno stanje prostovoljcev, njihova skladnost z režimom,

prehrano, pravilno odvzem krvi in ​​obdelavo spremljajo klinični raziskovalci.

Bioekvivalenčne študije se izvajajo z enim odmerkom (po možnosti najvišjim) danega generičnega zdravila v dani odmerni obliki, tudi če je prijavljeno za registracijo v več odmerkih. Pri oblikah s podaljšanim delovanjem je treba bioekvivalenco preverjati za vsak odmerek posebej. Ocena bioekvivalence lahko temelji tako na podatkih, pridobljenih z enkratnim dajanjem zdravil, kot z njihovo večkratno (tečajno) uporabo. V slednjem primeru je potrebno, da preiskovanci prejemajo zdravila v istem enkratnem odmerku z enakim intervalom odmerjanja (v skladu z navodili za medicinsko uporabo tega zdravila), dokler ni doseženo stanje dinamičnega ravnovesja.

Značilnost zasnove študij bioekvivalence je, da vsak od subjektov prejme tako preučevano zdravilo kot referenčno zdravilo. Pri izbiri prostovoljcev v skupine ima prednost presečna metoda z naključno porazdelitvijo prostovoljcev.

Časovni interval med jemanjem preiskovanega in referenčnega zdravila je odvisen od trajanja kroženja zdravila v telesu in mora biti vsaj 6 razpolovnih obdobij (T 1/2) - Čas po koncu prvega študijsko obdobje do začetka drugega študijskega obdobja prostovoljci preživijo doma, vendar se morajo držati tega določenega obdobja.

3.5.4. ODVZEM KRVI MED ŠTUDIJO

BIOEKVIVALENCA

Biomaterial, v katerem je treba določiti koncentracijo zdravila v študijah bioekvivalence, je plazma, serum ali celota.

krvi. Shema vzorčenja, tako kot v vsaki farmakokinetični študiji, je določena z obliko krivulje koncentracije zdravila v odvisnosti od časa. Bolj kot je zapletena oblika, pogosteje je treba jemati vzorce. Čas vzorčenja mora zagotoviti, da se za vsak del farmakokinetične krivulje pridobi več točk - vsaj dve za fazo začetnega povečanja koncentracije in najmanj pet za fazo njenega zmanjševanja. Celotno trajanje spremljanja koncentracije zdravila mora biti vsaj 4-kratna razpolovna doba.

Pri jemanju vzorcev krvi je treba strogo upoštevati naslednje pogoje:

> odvzem krvi iz kubitalne vene skozi poseben kubitalni kateter;

> prvi del krvi (začetni, to je pred jemanjem zdravila) se vzame zjutraj na prazen želodec 5-10 minut po namestitvi katetra v kubitalno veno;

> čas nadaljnjega vzorčenja je skladen s študijskim programom in odvisen od farmakokinetike študijskega zdravila;

> vzorci krvi so skrbno označeni (šifra osebe, številka vzorca in ime zdravila);

> časovni interval med odvzemom in obdelavo krvi ne sme biti daljši od 5 minut;

> vzorce plazme ali seruma je treba hraniti pri temperaturi, ki ne presega -20 °C;

> prvi obrok je dovoljen ne prej kot 4 ure po zaužitju zdravila;

> v primeru nepredvidenih situacij, ki izključujejo možnost »odvzema krvi v določenem časovnem intervalu, se delo s subjektom nadaljuje, šifrirana epruveta pa ostane prazna.

3.5.5. METODE ZA DOLOČANJE KONCENTRACIJE ZDRAVIL V VZORCIH KRVI PRI PREUČEVANJU BIOEKVIVALENTNOSTI

Za določanje koncentracije zdravil v plazmi, serumu ali polni krvi se lahko uporabljajo različne metode (fizikalno-kemijske, imunološke, mikrobiološke itd.), ki omogočajo zanesljivo spremljanje koncentracije zdravila v izbranih pogojih farmakokinetike. študijo, zlasti njeno trajanje, in izpolnjevanje splošnih zahtev selektivnosti, točnosti, ponovljivosti.

Če se zaradi predsistemskega izločanja zdravila ne odkrije v krvi v nespremenjenem stanju in (ali) nima biološke aktivnosti (predzdravilo), je treba določiti koncentracijo biološko aktivnega presnovka in ne predzdravilo.

3.5.6. ANALIZA FARMAKOKINETIKE

PODATKI. OCENA BIOEKVIVALENTNOSTI

Ocena biološke uporabnosti zdravila ali njegovega glavnega biološko aktivnega metabolita (če so proučevana zdravila predzdravila) temelji na primerjavi vrednosti farmakokinetičnih parametrov, dobljenih z analizo krivulj "koncentracija C - čas t" za študijsko zdravilo in referenčno zdravilo.

Posamezne vrednosti površine pod krivuljami "koncentracija - čas" - AUC (tako v času opazovanja koncentracije zdravila - AUQ kot v območju od 0 do ° ° - AUCL), največja koncentracija C max in čas za njegovo doseganje f max je treba izračunati v skladu s podatki o "koncentraciji - času", določenimi za vsakega subjekta za vsako od proučevanih zdravil. Vrednosti parametrov A11C g, C max in t max je mogoče oceniti tako z modelnimi metodami (z opisom podatkov "koncentracija zdravila - čas" z matematičnim modelom) kot z nemodelnimi metodami (največji izmerjenih vrednosti koncentracije - C max in ustreznega časa opazovanega maksimuma - imax). Vrednost AUC* se izračuna po metodi navadnih ali logaritemskih trapezov. Vrednosti AUCL se določijo po formuli: AUCL = AUC t + C t /K el, kjer sta C t in K e1 izračunani vrednosti koncentracije zdravila v zadnjem vzorcu oziroma konstante izločanja. Za izračun C t in K e i se končni (monoeksponentni) odsek farmakokinetične krivulje opiše z uporabo nelinearne regresijske analize ali enačbe ravne črte v koordinatah In C - t z metodo linearne regresije.

Ob zadostnem trajanju opazovanja, ko je AUC t > > 80 % AUCoo, je treba vrednosti AUC* uporabiti za oceno popolnosti absorpcije preiskovanega zdravila in pod pogojem, da AUCj Nadaljnja analiza farmakokinetičnih podatkov vključuje izračun posameznih razmerij AUC t ali AUC, (oziroma f in f - ocene relativne stopnje absorpcije) in C max (/") za katero koli odmerno obliko, razmerja C max /AUC* ali C max /AUCoo kot značilnosti hitrosti absorpcije - za običajne oblike in za oblike s podaljšanim delovanjem - razlike med vrednostmi Cmax in minimalne koncentracije Cmin se nanašajo na integralno povprečno koncentracijo C ss = AUC t /t, kjer je t trajanje spremljanja koncentracije zdravilno snov.

Ocena bioekvivalence se izvaja glede na parametra AUCf ali AUC ^, kot tudi C max - za vse dozirne oblike, glede na parametre C max / AUC f ali C raax / AUCoo - za običajne oblike in glede na parameter (C max - C min) / C ss - za oblike podaljšanega delovanja.

Zdravila se štejejo za bioekvivalentna, če je 90-odstotni interval zaupanja za geometrično sredino, izračunano za posamezna razmerja logaritemsko transformiranih vrednosti vsakega od navedenih farmakokinetičnih parametrov (z izjemo Cmax), za preučevano zdravilo in tiste za referenčno. zdravila, je znotraj 0,80 ... 1,25. Za C max so ustrezne meje 0,70 ... 1,43. Meje omenjenega intervala zaupanja se izračunajo z dvema enostranskima testoma (po možnosti po Schuirmannovi metodi) po logaritemski transformaciji vrednosti farmakokinetičnih parametrov.

Če je navedeni interval zaupanja za parametra AUC* ali AUCoo zunaj navedenih meja, se izdelki štejejo za nebiološko enakovredne.