В-лимфоциты, плазматическая клетка.

B-лимфоциты (B-клетки) - это тип лимфоцитов, обеспечивающий гуморальный иммунитет.

У взрослого человека и млекопитающих B-лимфоциты образуются в костном мозге из стволовых клеток, у эмбрионов - в печени и костном мозге.

Главная функция B-лимфоцитов (а вернее плазматических клеток, в которые они дифференцируются) - это выработка антител. Воздействие антигена стимулирует образование клона B-лимфоцитов, специфического к данному антигену. Затем происходит дифференцировка новообразованных B-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. Эти процессы проходят в лимфоидных органах, регионарных к месту попадания в организм чужеродного антигена.

В различных органах проходит накопление клеток, продуцирующих иммуноглобулины разных классов:

в лимфоузлах и селезенке находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины М и иммуноглобулины G;

в пейеровых бляшках и других лимфоидных образованиях слизистых оболочек находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины А и Е.

Контакт с любым антигеном инициирует образование антител всех пяти классов, но после включения регуляторных процессов в специфических условиях начинают преобладать иммуноглобулины определенного класса.

В норме в организме в небольших количествах присутствуют антитела практически ко всем существующим антигенам. Антитела, полученные от матери, присутствуют в крови новорожденного.

Антителообразование в плазматических клетках, которые образуются из B-лимфоцитов, тормозит выход в дифференцировку новых B–лимфоцитов по принципу обратной связи.

Новые B-клетки не выйдут в дифференцировку, пока в данном лимфоузле не начнется гибель клеток, продуцирующих антитела, и только в случае, если в нем будет еще антигенный стимул.

Данный механизм осуществляет контроль над ограничением выработки антител до уровня, который необходим для эффективной борьбы с чужеродными антигенами.

Этапы созревания

Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-В-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако, на цитолемме пре-В-клеток ещё нет поверхностных рецепторов - Ig, компоненты последних находятся в цитоплазме. Образование В-лимфоцитов из пре-В-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе В-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые В-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые - в лимфатических узлах. Антигензависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигензависимая стадия развития В-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе - аллергеном). В результате происходит активация В-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и диффе-ренцировки. Пролиферация В-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса: - Увеличение числа клеток, дифференцирующихся в продуцирующие AT (Ig) В-клетки (плазматические клетки). По мере созревания В-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие бе-локсинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости - плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические AT. Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig - несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации В-клетки осуществляются не только под влиянием Аг, но и при обязательном участии Т-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов - факторов роста и дифференцировки; - Образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны В-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае В-лимфоциты памяти (при обязательном участии Т-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических AT, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

В-клеточный рецептор.

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) - мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген. Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. С В-клеточого рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов. Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.

Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора. Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.

Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания. Но мы про них ничего и никому не скажем. т-с-с-сс!

В1 и В2- популяции.

Выделяют две субпопуляции В-клеток: В-1 и B-2. Субпопуляцию В-2 составляют обычные В-лимфоциты, к которым относится всё сказанное выше. В-1 - это относительно небольшая группа В-клеток, обнаруживаемая у человека и мышей. Они могут составлять около 5% от общей популяции B-клеток. Такие клетки появляются в течение эмбрионального периода. На своей поверхности они экспрессируют IgM и небольшое количество (или вовсе не экспрессируют) IgD. Маркером этих клеток является CD5. Однако он не является обязательным компонентом клеточной поверхности. В эмбриональном периоде В1-клетки появляются из стволовых клеток костного мозга. В течение жизни пул B-1-лимфоцитов поддерживается за счёт активности специализированных клеток–предшественников и не пополняется за счёт клеток, происходящих из костного мозга. Клетка–предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую нишу - в брюшную и плевральную полости - ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B-1-лимфоцитов - прибарьерные полости.

B-1-лимфоциты значительно отличаются от B-2-лимфоцитов по антигенной специфичности продуцируемых антител. Антитела, синтезированные B-1-лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов, и эти антигены - наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий. Все B-1-лимфоциты - как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. Антитела, продуцируемые B-1-лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B-1-лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B-1-лимфоциты - «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов - продукт синтеза как раз B-1-лимфоцитов, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

Т-лимфоциты.

Т-лимфоциты образуют три основные субпопуляции:

1) Т-киллеры осуществляют иммунологический генетический надзор, разрушая мутированные клетки собственного организма, в том числе и опухолевые, и генетически чужеродные клетки трансплантатов. Т-киллеры составляют до 10 % Т-лимфоци-тов периферической крови. Именно Т-киллеры своим воздействием вызывают отторжение пересаженных тканей, но это и первая линия защиты организма от опухолевых клеток;

2) Т-хелперы организуют иммунный ответ, воздействуя на В-лимфоциты и давая сигнал для синтеза антител против появившегося в организме антигена. Т-хелперы секретируют интерлейкин-2, воздействующий на В-лимфоциты, и г-интерферон. Их в периферической крови до 60–70 % общего числа Т-лимфоцитов;

3) Т-супрессоры ограничивают силу иммунного ответа, контролируют активность Т-киллеров, блокируют деятельность Т-хелперов и В-лимфоцитов, подавляя избыточный синтез антител, которые могут вызывать аутоиммунную реакцию, т. е. обратиться против собственных клеток организма.

Т-супрессоры составляют 18–20 % Т-лимфоцитов периферической крови. Избыточная активность Т-суп-рессоров может привести к угнетению иммунного ответа вплоть до его полного подавления. Это бывает при хронических инфекциях и опухолевых процессах. В то же время недостаточная деятельность Т-супрес-соров приводит к развитию аутоиммунных заболеваний в связи с повышенной активностью Т-киллеров и Т-хелперов, не сдерживаемых Т-супрессо-рами. Для регулирования иммунного процесса Т-супрессоры секретируют до 20 различных медиаторов, ускоряющих или замедляющих активность Т– и В-лимфоцитов. Кроме трех основных видов, существуют и другие виды Т-лимфоцитов, в том числе Т-лимфоциты иммунологической памяти, сохраняющие и передающие информацию об антигене. При повторной встрече с этим антигеном они обеспечивают его распознавание и тип иммунологического ответа. Т-лимфоциты, выполняя функцию клеточного имму-нитета, кроме того, синтезируют и секретируют ме-диаторы (лимфокины), которые активизируют или за-медляют деятельность фагоцитов, а также медиаторы с цитотоксилогическим и интерферонопо-добным действиями, облегчая и направляя действие неспецифической системы.

Т-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи составляют 75-90% общего количества больных лимфомой кожи. Сведения о частоте возникновения вторичных специфических поражений кожи при Т-клеточных неходжскинских лимфом кожи в литературе отсутствуют.

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников
Это агрессивная НЛ, развивающаяся из предшественников Т-клеток (лимфобластов). Проявляется обычно быстро растущей опухолью в средостении и/или периферической лимфаденопатией. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи.

Вторичное специфическое поражение кожи характеризуется возникновением крупных узлов, иногда залегающих глубоко в подкожной жировой клетчатке. Высыпания могут носить как распространенный, так и ограниченный характер. Гистология кожи не имеет отличий от В-лимфобластной лимфомы/лейкоза из клеток-предшественников. Наличие кожного поражения ассоциируется с более серьезным прогнозом.

Очаги разрешаются при химиотерапии.

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Это агрессивная неходжскинская лимфома, развивающаяся из пролим-фоцитов. Лейкоцитоз в большинстве случаев превышает 100х109/л. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается у одной трети пациентов с этой лимфомой. Высыпания представлены папулами, бляшками или узлами и похожи на поражения при грибковидном микозе. Гистологическая картина напоминает таковую при шрибковидного микоза и характеризуется эпи-дермотропным инфильтратом, состоящим из малых или среднего размера лимфоцитов, иногда в эпидермисе имеются микроабсцессы Потрие. Поражения кожи разрешаются при химиотерапии.

Лимфома, напоминающая «световую оспу»
Синонимы: гидроа оспенновидно-подобная Т-клеточная лимфома; ангиоцентрическая кожная Т-клеточная лимфома детского возраста.

Определение.

Лимфома, напоминающая «световую оспу» (hydroa vacciniforme) - редкая ВЭБ-положительная T-клеточная лимфома, которая регистрируется преимущественно у детей в Азии (Япония, Китай и др.), Центральной и Южной Америке.

Возраст и пол. В среднем заболевание регистрируется в возрасте 8 лет (в промежутке 1-15 лет). Иногда встречается у взрослых людей.

Клиническая картина. Характеризуется повторяющейся везикулопапулезной сыпью с дальнейшим формированием оспенновидных рубцов, что клинически напоминает световую оспу. У пациентов нередко имеется характерный отек носа, губ и периорбитальной области. Повреждения кожи локализуются, как правило, только на открытых солнцу участках кожного покрова. У большинства пациентов отмечаются лихорадка, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия.

Иммунофенотип. У пациентов опухолевые клетки имеют или супрессорный фенотип (CD8+), или фенотип NK-клеток, у некоторых больных могут быть одновременно оба фенотипа.

Генетика.

Выявляются клоны клеток с перестройками TCR.

Гистология. В эпидермисе, дерме и нередко в подкожной клетчатке определяется фокусное или диффузное расположение лимфоидных инфильтратов, преимущественно периваскулярно. Инфильтраты состоят из малых и средних атипичных лимфоцитов с умеренно бледно окрашенной цитоплазмой.

Дифференцируют с экстранодальной NK/T-кле-точной лимфомой, назальным типом, Т-клеточной панникулитоподобной лимфомой подкожной клетчатки и первичной кожной гамма-дельта Т-клеточной лимфомой.

Течение и прогноз. В большинстве случаев заболевание является агрессивным (треть пациентов умирают в течение 2 лет, в среднем через 5-6 мес после постановки окончательного диагноза). Иногда болезнь имеет индолентное, хроническое течение (длительно без гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии). При наличии у пациентов фенотипа NK-клеток данная лимфома протекает менее агрессивно, чем при супрессорном фенотипе (CD8+). Высокие титры вируса Эбштейна-Барр, связанных антител в сыворотке крови свидетельствуют часто о неблагоприятном прогнозе.

Лечение. Ацикловир, ИФНа, глюкокортикоиды. Химиотерапия используется нечасто, эффективна только у 30% больных, также применяют кетотифен.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1+)
Это агрессивная неходжскинская лимфома, в этиологии которой играет роль инфицирование человеческим Т-лимфотропным вирусом (HTLV-1). Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое отмечается часто (более чем в 50% случаев). В 34,7% определяются узлы (возможно изъязвление), в 22,6% - пятна, в 19,4% - папулы, встречаются крупные бляшки. Очаги могут быть единичными или множественными. Гистология: в верхних и средних слоях дермы перива-скулярные или диффузные инфильтраты из крупных атипичных лимфоцитов, эпидермис обычно не затронут; иногда инфильтраты в дерме плотные, а в эпидермисе встречаются микроабсцессы Потрие. Очаги разрешаются при полихимиотерапии.

Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома, назальный тип
Это агрессивная неходжскинская лимфома, развивающаяся из неопластических аналогов так называемых НК-подобных Т-лимфоцитов, которые характеризуются экспрессией на их поверхности CD56-антигенов. Наиболее часто поражаются область носа, нёбо, кожа, легкие и центральная нервная система. При возникновении очагов на коже и слизистых клиническая картина болезни может напоминать гранулематоз Вегенера. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается часто. Появляются бляшки, или быстрорастущие узлы, или четко ограниченные участки кожи, ярко-синюшной окраски, размером до 2-3 см в диаметре, напоминающие по цвету гематомы или крупные фурункулы в стадии инфильтрации, чаще на конечностях.

В терминальном периоде возникают новые образования в большом количестве, которые изъязвляются. При полихимиотерапии очаги регрессируют. При разрешении ярко-синюшная окраска узлов приобретает бурый оттенок. При гистологическом исследовании кожи опухолевый инфильтрат состоит из малых лимфоцитов с круглыми или расщепленными ядрами и атипичных лимфоидных клеток малых и больших размеров. На препаратах, окрашенных по методу Гимзы, в цитоплазме крупных клеток различимы азурофильные гранулы. Опухолевые клетки нередко инфильтрируют сосуды с последующим их разрушением и зональным некрозом. Очаги разрешаются при химиотерапии.

Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
Это агрессивная неходжскинская лимфома, при которой опухолевый клон развивается в подкожной жировой клетчатке.

Симптомы. Заболевают обычно взрослые люди. Пациенты могут иметь эозинофилию, зуд и гемофаго-цитарный синдром. Поражаются ЛУ, кожа, гиподерма, печень, селезенка и другие органы. Отмечаются лихорадка, слабость, потеря массы тела. Очаги поражения представлены множественными или одиночными узлами либо бляшками с преимущественной локализацией на конечностях и животе, реже - на туловище и голове. Клинически заболевание похоже на изъязвляющийся геморрагический панникулит или острую узловатую эритему.

Гистология. Гистологические признаки укладываются в модель лобулярного панникулита. Имеются плотные очаговые или диффузные инфильтраты в подкожной жировой клетчатке. Они состоят из малых, средних или больших лимфоидных клеток с выраженным плеоморфизмом ядер, а также макрофагов, содержащих опухолевые лимфоциты и фрагменты их ядер. Характерно расположение опухолевых клеток вокруг липоцитов в виде колец. Иногда наблюдается эритрофагоцитоз. В нижней части дермы опухолевые клетки образуют скопления вокруг сосудов глубокой сети.

Иммунофенотип. Описаны варианты этой лимфомы с супрессорным (CD2+, CD3+, CD4-, CD5+, CD8+, CD43+, CD56-, TIA-1+) и хелперным фенотипом (CD3+,CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-). Описаны опухоли с реаранжировкой генов, кодирующих β-цепь TCR.

Дифференцируют с узловатой эритемой, узловатым васкулитом и неходжскинская лимфома с поражением гиподермы. При узловатой эритеме воспалительная лимфоцитар-ная инфильтрация подкожной клетчатки наиболее выражена в областях фиброзных перегородок, тогда как дольки жировой ткани инфильтрированы слабо. Очаги некроза обычно отсутствуют, а у инфильтрирующих лимфоцитов нет признаков атипии. Иногда при узловатой эритеме в инфильтратах присутствуют гистиоциты и гигантские клетки; крупные клетки бобовидной формы отсутствуют. Сложнее отличить эту лимфому от узловатого васкулита, при котором обнаруживают зоны некроза. Обычно они окружены формирующими гранулему клетками; гистологическаякартина напоминает таковую при поражении туберкулезом. При узловатом васкулите в инфильтрате обычно присутствуют как гистиоциты (в том числе многоядерные), так и нейтрофилы. Чаще всего есть признаки васкулита. Отсутствуют атипия лимфоцитов и некроз значительной части инфильтрирующих клеток.

Течение и прогноз. Пятилетняя выживаемость 80%. Средняя продолжительность жизни - 2 года после установления диагноза. Больные с опухолевым фенотипом CD3+, CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-, TCRa/β+ имеют несколько лучший прогноз по сравнению с пациентами, у которых фенотип CD3+, CD4-, CD8-, CD56+/-, TCRγ/δ+.

Лечение. полихимиотерапия, лучевая терапия, системная стероидная терапия.

Грибовидный микоз
Это гетерогенная группа Т-клеточных лимфом кожи, у которых опухолевый инфильтрат состоит преимущественно из мелких и средних клеток, имеющих в большинстве случаев церебриформные ядра и фенотип зрелых лимфо цитовхелперов (CD4+).

Частота. От всех неходжскинских лимфом - 1 и 50% среди лимфом кожи и 65% всех Т-клеточных лимфом кожи. Заболеваемость грибковидным микозе в мире составляет 6-7 случаев на 1 млн населения в год.

Возраст и пол. Средний возраст в дебюте болезни - 49±14,3 лет. Грибковидный микоз может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение мужчин и женщин - 2:1.

Симптомы. Часто возникают множественные очаги на туловище и нижних конечностях. В крови нередко эозинофилия, скорось оседания эритроцитов более 30 мм/ч, повышение β2-микроглобулина и лактатдегидрогеназ (характеризуют активность грибковидного микоза). В терминальном периоде - нормо-или гипохромная анемия. Увеличиваются периферические ЛУ, в начале, как правило, подмышечные и паховые. Гистологические изменения в них могут быть реактивными и опухолевыми. В ранних стадиях гибковидного микоза они почти всегда реактивные и соответствуют так называемому дерматопатическому лимфадениту.

Специфическое поражение ЛУ, гистологически доказанное, выявляется, как правило, на IV стадии болезни при их увеличении более 2 см или наличии конгломератов. В зависимости от характера поражения кожи, течения болезни и некоторых гистологических особенностей выделяют следующие формы грибковидного микоза: классическую, пойкилодермическую, фолликулотропную, эритродермическую, синдром гранулематозной «вялой» кожи, педжетоидный ретикулез.

Описывают и другие формы грибковидного микоза: буллезную, ихтиозиформную, гипо- и гиперпигментную, подобную центробежной эритеме, псориазиформную, моноочаговую. Они имеют морфоиммуногистохимические признаки классической формы грибковидного микоза, встречаются крайне редко, поэтому их не выделяются отдельно.Гистология. В дерме очаговые или полосовид-ные инфильтраты, состоящие из малых лимфоцитов с церебриформными ядрами, которые проникают в эпидермис диффузно или с образованием микроабсцессов Потрие. Среди атипичных гистологических форм выделяют спонгиотический, пустулезный, буллезный, гранулематозный, фолликулотропный и сиринготропный варианты.

Иммунофенотип. Всегда выявляются CD4+ опухолевые клетки, а также CD7+, CD45+, CD45RO+, CD2+, CD3+, CD5+, редко CD8+, CD4-. Часто отмечается демонстрация аберрантного фенотипа (т. е. потеря пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5, CD7). В 10% случаев - экспрессия цитотоксических протеинов (T-cell intracellular antigen-1 - TIA-1, гранзим В) опухолевыми Т-лимфоцитами.

Генетика. Обнаруживается клональная перестройка генов, кодирующих β- и/или γ-цепь TCR, специфические хромосомные транслокации пока не выявлены.

Диагноз ставят на основании клинической картины и морфоиммуногистохимических результатов исследования. Диагностический период - чаще 5-6 лет.

Дифференцируют с доброкачественными болезнями кожи: экзематиды, экзема, бляшечный парап-сориаз, склеродермия, псориаз и др. Наибольшую трудность вызывает дифференциальная диагностика между начальными стадиями грибковидного микоза и мелко- и крупнобляшечным парапсориазами. Крупнобляшечный парапсориаз может трансформироваться в грибковыдный микоз.

Течение и прогноз. У пациентов с ранними стадиями (IA, IB, IIA; см. табл. 36.1) средняя выживаемость равна 12 годам, с поздними стадиями (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB; см. табл. 36.1) (без поражения внутренних органов) - 5 лет, с вовлечением внутренних органов - меньше 2,5 лет. Прогноз у пациентов с узлами хуже, чем у пациентов с эритродермией. Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму грибковидного микоза, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения.

Плохой прогностический признак - наличие множественных узлов, возникновение крупноклеточной трансформации, снижение количества CD8+-Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови и потеря лимфоцитами маркера CD7. Средняя продолжительность жизни - 207,0±170,6 мес. Пятилетняя выживаемость с I стадией 90%, 10-летняя выживаемость с Т2 - 60%, с Т3 - 40%, с Т4 - 40%. Двухлетняя выживаемость с IV стадией - 50%. Причины смерти - прогрессирование грибковидного микоза, вторичные инфекции (разрушение барьера, создаваемого нормальной кожей), тромбоэмболия легочной артерии.

Лечение зависит от стадии грибковидного микоза. Согласно пересмотренной для ГМ/СС TNM-классификации 2007 г., стадии грибковидного микоза принято условно разделять на ранние (IA, IB, IIA) и поздние (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB). Определение эффективности лечения проводится согласно рекомендациям ISCL-EORTC-USCLC 2011 г.

Терапия ранних стадий (IA-IIA) ГМ. Предпочитаемым лечением первой линии является наружная терапия. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача. У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды наружной терапии.

1. Топические глюкокортикоиды наносятся на поверхность высыпаний 2 раза в день до полного разрешения, но желательно не более 2 нед с последующим 2-недельным перерывом и применением в этот период наружно кремов-эмольянтов, восстанавливающих липидную пленку.
2. Узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В (311 нм). Облучение проводится 2-5 раз в неделю. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек. При расположении опухолевых инфильтратов глубоко в дерме (толстые бляшки и узлы) данный вид терапии неэффективен. Выраженных побочных эффектов нет.
3. Тотальное облучение кожи проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия первой или второй линии больных с Т2 и Т3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии. Тотальное облучение кожи проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти, разовая очаговая доза в классическом фракционировании лучевой терапии 1-1,2-1,5 Гр, суммарная очаговая доза 30-40 Гр. Длительность полного курса может составлять до 3 мес. Тотальное облучение кожи ведет к полной ремиссии у 80-95% пациентов. Частота рецидивов выше на поздних стадиях грибковидного микоза. Большинство рецидивов возникают в первый год после завершения терапии, а через 3 года рецидивы очень редки. Возможны лучевые повреждения: эритема кожи, частичная или полная алопеция, дистрофия ногтей, атрофия потовых желез и кожи в целом. У большинства больных эти явления обратимы (
Рецидивы и последующее наблюдение. При рецидиве или прогрессировании грибковидного микоза выполняют повторную биопсию кожи для исключения крупноклеточнойтрансформации, при необходимости - повторное стадирование. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии. Больные грибковидным микозом должны проходить регулярные обследования: при ранней стадии грибковидного микоза - ежегодно (физикальный осмотр с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических ЛУ); при поздней стадии грибковидного микоза - каждые 6 мес (физикальное обследование с картированием кожи, УЗИ периферических ЛУ, компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза).

Т–клеточный лейкоз взрослых

Вирус Т–клеточного лейкоза взрослых эндемичен, то есть распространен среди людей только в отдельных регионах мира. Больше всего его в Японии и на островах Карибского бассейна. Высокий уровень заражения обнаружен у аборигенов Папуа – Новой Гвинеи, Австралии и Соломоновых островов. Еще один очаг этого вируса сформировался вокруг Каспийского моря. В России вирус удивительнейшим образом встречается только среди нивхов в поселке Ноглики, расположенном в центральной части острова Сахалин. От человека к человеку вирус передается при грудном вскармливании, при половых контактах и при переливании зараженной крови (или при пользовании общим шприцем наркоманами).

В эндемичных районах вирусом заражены многие, но, как правило, инфицированные лица пожизненно становятся бессимптомными вирусоносителями. Лишь у 2–3 % носителей после длительного, длящегося десятилетия латентного периода вирус нарушает "обет молчания". В этом случае развивается злокачественное заболевание, при котором резко возрастает число незрелых лимфоцитов, увеличивается печень и селезенка, происходит разрушение костной ткани, часто развивается кожная сыпь.

Мишенью для вируса Т–клеточного лейкоза являются Т–лимфоциты. После заражения вирус встраивает свой генетический материал в хромосому хозяина. Хотя у вируса нет собственного онкогена, вирусные белки активизируют работу большого количества клеточных генов, включая клеточные онкогены. Таким образом, зараженные клетки, в которых внезапно активизировался вирус, становятся злокачественными и начинают безудержно размножаться. Кроме того, в них усиливается работа генов, направляющих синтез интерлейкинов – небольших белков, с помощью которых клетки иммунной системы общаются между собой. Резкое повышение количества интерлейкинов, спровоцированное вирусом Т–клеточного лейкоза, создает информационный шум, который дезорганизует работу иммунной системы. В частности, уменьшается количество Т–киллеров. Иммунная система лишается важнейшего средства поражения опухолевых клеток и уже не в состоянии справиться с их экспансией. Поэтому прогноз про этом заболевании плохой: продолжительность жизни обычно не превышает полугода после установления диагноза.

Вирус Т–клеточного лейкоза взрослых является одним из самых древних спутников человека. Считается, что он возник примерно 20 тысяч лет назад. Его обнаружили у индейцев Южной Америки и у африканских пигмеев, то есть у представителей племен, долгое время изолированных от внешнего мира. Изучение генетического разнообразия этого вируса позволяет проследить пути миграции древнего человека. В частности, сравнение азиатских и американских изолятов вируса Т–клеточного лейкоза послужило еще одним доказательством гипотезы о том, что предками американских индейцев были монголоиды азиатского происхождения. Вероятно, 10–40 тысяч лет тому назад они проникли в Америку по перешейку, соединявшему тогда Азию и Северную

Америку в месте нынешнего Берингового пролива, и расселились по всему Американскому континенту.

Из книги Большая Советская Энциклопедия (КЛ) автора БСЭ

Из книги Большая Советская Энциклопедия (ЛЕ) автора БСЭ

Из книги Большая Советская Энциклопедия (ШК) автора БСЭ

Из книги Энциклопедия этикета от Эмили Пост. Правила хорошего тона и изысканных манер на все случаи жизни. [Этикет] автора Пост Пегги

Из книги Биология [Полный справочник для подготовки к ЕГЭ] автора Лернер Георгий Исаакович

ДНИ РОЖДЕНИЯ ВЗРОСЛЫХ Супруги, дети, а иногда и близкие друзья именинника хотят торжественно отметить одну из его «круглых» дат, такую, как 30-летие, 40-летие или 50-летие.Никаких специальных правил или ограничений в этом вопросе не существует. Празднование такого события

Из книги Плетеная мебель автора Антонов Э

1.3. Основные уровни организации живой природы: клеточный, организменный, популяционно-видовой, биогеоценотический Основные термины и понятия, проверяемые в экзаменационных работах: уровень жизни, биологические системы, изучаемые на данном уровне,

Из книги Полный медицинский справочник диагностики автора Вяткина П.

Из книги Атлас: анатомия и физиология человека. Полное практическое пособие автора Зигалова Елена Юрьевна

Лейкоз Слабость, вялость, недомогание отмечаются у больных острыми и хроническими лейкозами. К острым лейкозам относят опухолевые заболевания системы крови, основным субстратом которых являются бластные клетки: миеолобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты,

Из книги Полная энциклопедия молодой хозяйки автора Поливалина Любовь Александровна

Лейкоз При остром миелобластном, лимфобластном и всех других формах острого лейкоза у взрослых эффективна схема ВАМП (8-дневный курс: метотрексат - 20 мг/м 2внутривенно в 1-й и 4-й дни, винкристин - 2 мг/м 2ежедневно на 2-й день курса лечения внутривенно, 6-меркаптопурин -

Из книги Энциклопедия методов раннего развития автора Рапопорт Анна

Из книги Кресла, стулья, столы, этажерки и другая плетеная мебель автора Подольский Юрий Федорович

Игры для взрослых Праздник не праздник, если превращается в тривиальную попойку. А чтобы этого не случилось, советуем вам, хозяюшки, не забывать об играх и развлечениях, которые можно проводить непосредственно за столом.«Вытяни ответ»Это очень простая и вместе с тем

Из книги Шкафы-купе, прихожие, горки, стенки, полки, комоды и другая сборная мебель автора Подольский Юрий Федорович

Из книги Энциклопедия доктора Мясникова о самом главном автора Мясников Александр Леонидович

Из книги Самый полный справочник птицевода автора Слуцкий Игорь

Из книги автора

5.4. Прививки для взрослых Любой взрослый человек, особенно женщина в детородном возрасте, должны быть уверены, что им были сделаны прививки от свинки, краснухи и кори. Если в советские времена корь была сведена к минимуму, то сейчас мы пожинаем последствия

Т-клеточные рецепторы (англ. TCR) - поверхностные белковые комплексы Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на поверхности антиген-представляющих клеток. TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации Т-лимфоцитов и является ключевой точкой в запуске иммунного ответа.

TCR представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц - α и β либо γ и δ, представленных на поверхности клетки. Субъединицы закреплены в мембране и связаны друг с другом дисульфидной связью.

По своей структуре субъединицы TCR относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Каждая из субъединиц образована двумя доменами с характерной иммуноглобулиновой укладкой, трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим участком.

N-концевые домены являются вариабельными (V) и отвечают за связывание антигена, презентируемого молекулами главного комплекса гистосовместимости. В составе вариабельного домена содержится характерный для иммуноглобулинов гипервариабельный участок (CDR). За счет необычайного разнообразия данных участков, различные Т-клетки способны распознавать широчайший спектр различных антигенов.

Второй домен - константный (C) и его структура одинакова у всех субъединиц данного типа у конкретной особи (за исключением соматических мутаций на уровне генов любых других белков). На участке между С-доменом и трансмембранным сегментом имеется остаток цистеина, с помощью которого между двумя цепями TCR образуется дисульфидная связь.

Субъединицы TCR агрегированы с мембранным полипептидным комплексом CD3. CD3 образован четырьмя типами полипептидов - γ, δ, ε и ζ. Субъединицы γ, δ и ε кодируются тесно сцепленными генами и имеют близкую структуру. Каждая из них образована одним константным иммуноглобулиновым доменом, трансмембранным сегментом и длинной (до 40 аминокислотных остатков) цитоплазматической частью. Цепь ζ имеет маленький внеклеточный домен, трансмембранный сегмент, и большой цитоплазматический домен. Иногда вместо цепи ζ в состав комплекса входит цепь η - более длинный продукт того же гена, полученный путем альтернативного сплайсинга.

Поскольку структура белков комплекса CD3 инвариантна (не имеет вариабельных участков), они не способны определять специфичность рецептора к антигену. Распознавание является исключительно функцией TCR, а CD3 обеспечивает передачу сигнала в клетку.

Трансмембранный сегмент каждой из субъединиц CD3 содержит отрицательно заряженный аминокислотный остаток, а TCR – положительно заряженный. За счет электростатических взаимодействий они объединяются в общий функциональный комплекс Т-клеточного рецептора. На основании стехиометрических исследований и измерения молекулярной массы комплекса наиболее вероятным его составом является (αβ)2+γ+δ+ε2+ζ2.

TCR, состоящие из αβ-цепей и γδ-цепей весьма близки по структуре. Эти формы рецепторов по-разному представлены в различных тканях организма.

Структура рецептора Т-лимфоцита во многом напоминает структуру молекулы антитела. Молекулы Т-клеточных рецепторов (ТКР) состоят из двух цепей - а и р. Каждая из них содержит V- и С-домены, их структура закреплена дисульфидными связями. Вариабельные домены а- и р-цепей имеют не 3-4, как у антител, а не менее 7 гипервариабельных участков, которые формируют активный центр рецептора. За С-доменами, около мембраны, располагается шарнирная область из 20аминокислотных остатков. Она обеспечивает соединение а- и р-цепей с помощью дисульфидных связей. За шарнирной областью располагается трансмембранный гидрофобный домен из 22 аминокис­лотных остатков, он связан с коротким внутрицитоплазматичеким доменом из 5-16 аминокислотных остатков. Распознавание Т-клеточным рецептором представляемого антигена происходит следующим образом. Молекулы МНС классаП, как и рецепторы Т-лимфоцитов, состоят из двух полипептидных цепей - а и р. Их активный центр для связывания представляемых антигенных пептидов имеет форму «щели». Она формируется спиральными участками а- и р-цепей, соединенными на дне «щели» между собой неспиральной областью, образованной сегментами той и другой цепи. В этом центре (щели) молекула МНС присоединяет процессированный антиген и таким образом представляет его Т-клеткам (рис. 63). Активный центр Т-клеточного рецептора образуется гипервариабельными участ­ками а- и р-цепей. Он также представляет собой своеобразную «щель», структура которой соответ­ствует пространственной структуре представляемой молекулой МНС классаП пептидного фрагмента антигена в такой же степени, как структура активного центра молекулы антитела соответствует пространственной структуре детерминанта антигена. Каждый Т-лимфоцит несет рецепторы только для одного какого-то пептида, то есть специфичен в отношении конкретного антигена и связывает процес­сированный пептид только одного типа. Присоединение представляемого антигена к Т-клеточному рецептору индуцирует передачу сигнала от него на геном клетки.

Для функционирования любого ТКР необходим его контакт с молекулой CD3. Она состоит из 5субъединиц, каждая из которых кодируется своим геном. Молекулы CD3 имеют все субклассы Т-лимфоцитов. Благодаря взаимодействию Т-клеточного рецептора с молекулой CD3 обеспечиваются следующие процессы: а)вынос ТКР на поверхность мембраны Т-лимфоцита; б)придание соответствую­щей пространственной структуры молекуле Т-клеточного рецептора; в)прием и передача сигнала Т-клеточным рецептором после его контакта с антигеном в цитоплазму, а затем в геном Т-лимфоцита через фосфатидилинозитольный каскад с участием посредников.

В результате взаимодействия молекулы МНС классаП, несущей антигенный пептид, с рецептором Т-лимфоцита пептид как бы встраивается в «щель» рецептора, которую образуют гипервариабельные участки а- и р-цепей, контактируя при этом с той и другой цепью

Роль вилочковой железы - основного органа в иммунной системе определилась лишь в 1961 г. благодаря данным R. A. Good и J. F. Miller. Несмотря на наличие многочисленных сведений о роли вилочковой железы в созревании лимфоидной системы, многие стороны этой проблемы, в частности превращение незрелых претимических лимфоидных клеток в иммунокомпетентные Т-клетки со значительной функциональной гетерогенностью, окончательно не выяснены.

Т-клетки, прошедшие через вилочковую железу, приобретают способность реагировать на антигены и митогены (ФГА и КонА), расселяются в тимусзависимых зонах лимфоидных органов (в паракортикальных зонах лимфоузлов, периартериальных фолликулах селезенки) и составляют основную массу рециркулирующего пула в периферической крови с длительным жизненным циклом. Эти клетки получили название тимусзависимых.

Развитие Т-клеток

Внутритимусное развитие обеспечивается различными факторами: специфическим «микроокружением», определяемым стромой вилочковой железы, а также ее гормонами, эпителиальными и мезенхимальными клетками. Из вилочковой железы выделяют ряд активных веществ, отличающихся активностью молекулярной массой, устойчивостью к температурным воздействиям. Среди них описывают тимозин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор. Эти вещества, в частности тимозин, способствуют превращению Т-клеток в более зрелые формы.

Механизм действия тимозина и других активных веществ на Т-клетки до конца не ясен, полагают, что точкой приложения их является мембрана клеток, а именно аденилатциклазная система. Вероятно, тимозин активизирует ее и повышает концентрацию внутриклеточных цАМФ и цГМФ. Указанные нуклеотиды имеют отношение к процессам клеточного развития. Последние очень сложны, многообразны и требуют еще дальнейшего изучения.

Виды и функции Т-клеток

Среди Т-клеток выделяют несколько субпопуляций, отличающихся кортизолчувствительностью и различием антигенов и рецепторов на их поверхности.

По назначению Т-клетки являются ответственными главным образом за клеточный иммунитет, но по своим функциям они неоднородны. В их составе различают несколько подклассов: клетки, распознающие антиген; клетки-хелперы; клетки-киллеры; клетки-супрессоры; клетки памяти и др. Очень сложным и дискутабельным является вопрос о том, когда происходит деление Т-клеток на различные по функциональному назначению субпопуляции. Неясно, что определяет функциональную направленность развития, происходят ли эти субпопуляции из единого предшественника или различие генетически детерминировано еще на уровне стволовой клетки.

Все субпопуляции Т-клеток составляют около 60-70% всех лимфоцитов; около 25% - В-клетки, или бурсозависимые, прошедшие «обучение» в другом центральном органе иммунитета - фабрициевой сумке (у птиц) или ее аналогах у человека, где приобретают отличительные от Т-клеток свойства. Следует отметить, что длительные поиски этого аналога не привели к успеху. Эту роль отводят различным лимфоидным образованиям - червеобразному отростку, миндалинам, групповым лимфатическим фолликулам кишок, лимфоидным скоплениям в легких и других органах. После созревания В-лимфоциты перемещаются преимущественно в фолликулы селезенки и лимфоузлы.

Большинство антигенов являются тимусзависимыми, поскольку иммунній ответ на них идет с обязательным участием Т-клеток; эти антигены комплексные, имеют несколько антигенных детерминант с различной специфичностью (тканевые, микробные, вирусные).

Механизм антигенного распознавания Т-клетками очень сложен, окончательно не изучен. Основной задачей Т-клеток и их рецепторов является распознавание «своих» и «чужих». антигенов. Этиология клеточных рецепторов Т-клеток, распознающих антигены, окончательно не установлена. Взаимодействие клеточных рецепторов с антигеном является сигналом для начала иммунного ответа и клеточной дифференцировки. Если иммунный ответ идет по типу антитело- образования, то для участия В-клеток и их трансформации в плазмоциты необходимо участие Т-клеток-хелперов (Th). Развитие и клеточных реакций, осуществляемых Т-клетками, происходит также с участием помощников - Т-ампфликаторов (Та).

Очень сложным и до конца не изученным является механизм хелперного действия Т-лимфоцитов (прямой контакт, или выделяемые клетками активные вещества). Активированные Th вырабатывают специфические факторы и через макрофаги активируют В-клетки. Сущность этих факторов до конца не определена. Учитывая, что В-клетки продуцируют различные классы иммуноглобулинов, не исключено существование разных субпопуляций Th для регуляции антителообразования (IgG, IgE).

Gershon в 1969 г. разработал концепцию о супрессорной роли Т-клеток (Т-супрессоры), затем было установлено, что Ts способны регулировать различные фазы иммунного ответа. Роль супрессоров заключается в регуляции уровня и силы специфического иммунного ответа, обеспечении иммунологической толерантности к некоторым тимусзависимым антигенам и к антигенам своих тканей. Ts несут рецепторы к IgG, IgM, действуют через растворимые медиаторы. Природа этих факторов, секретируемых Ts, активно изучается. Нет единого мнения по вопросу о механизмах, индукции Ts (прямой контакт клеток с антигеном или сигналы «обратной связи»).

Значение Ts очень велико, ограничение иммунной реакции не менее важно для организма, чем ее стимуляция. Это особенно касается тех иммунных реакций, которые могут привести к патологии (аутоиммунные болезни, заболевания)

Т-клетки-киллеры осуществляют реакции клеточного иммунитета: цитопатогенное действие при трансплантационном иммунитете, противоопухолевом, некоторых видах инфекций. Субпопуляция киллеров является и эффектором гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Гетерогенностью Т-клеточной популяции по их функциональным свойствам объясняется чрезвычайно сложное взаимодействие клеток в реакциях организма на антиген.

В настоящее время очевидно, что не только Т-клетки, но и В-клетки также не однородная масса клеток. Для В-клеток характерно наличие на поверхности иммуноглобулинов, обеспечивающих распознавание антигенов, под влиянием которых В-лимфоциты превращаются в плазмоциты, продуцирующие антитела - . Выработка их на большинство антигенов не может осуществляться без взаимодействия с Т-клетками. Клеточная кооперация является необходимым условием для развития иммунного ответа.

Активированные Т-клетки кроме факторов, выделяемых Ts и Th, образуют ряд медиаторов - лимфокинов, которые имеют различные физико-химические свойства. Их роль — вовлечение в иммунный ответ различных клеток - нейтрофильных гранулоцитов, макрофагов, эозинофильных гранулоцитов. Участие этих Т-клеток в иммунном ответе очень важно. Особенно велика роль макрофагов, которые разрушают антиген и переводят его в иммуногенную форму. К макрофагам в настоящее время относят группу клеток, способных к фагоцитозу, прилипающих по стеклу - adherens, фагоцитирующие мононуклеары, тканевые макрофаги и моноциты.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург