Мутация в гене MTHFR – это одна из самых распространенных тромбофильных мутаций, наличие которой может сопровождатся повышением уровня гомоцистеина крови и повышением риска осложнений атеросклероза, тромбозов, патологии беременности.

Что такое MTHFR?

MTHFR или МТГФР – это фермент – метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой в превращении аминокислоты . Мутация в гене MTHFR наиболее изученная причина врожденной тромбофилии.

Фолиевая кислота, проходя несколько биохимических превращений, через фермент метилентетрагидрофолатредуктазу - MTHFR превращается в метионин синтазу (MTR). Метионин синтеза, в свою очередь, превращает гомоцистеин в метионин.

Фолаты или витамин В9 используется во многих биологических процессах:

• метиляция гомоцистеина – т.е. его обезвреживание
• синтез компонентов для ДНК и РНК
• синтез переносчиков нервных импульсов, белков и фосфолипидов

Изменение в гене MTHFR приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови – гипергомоцистеинемии, которую также могут спровоцировать дефицит витаминов группы В в пище (В6, В12, фолиевой кислоты - В9). Гомоцистеин имеет высокую химическую активность, которая при его накоплении может перейти в агрессивность и токсичность.

Гомоцистеин – заменимая аминокислота, которую тело способно синтезировать самостоятельно из незаменимой аминокислоты метионина.

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза катализирует конверсию 5,10-метилентетрагидрофолата на 5-метилтетрагидрофолат – основную форму фолатов в организме. Фолаты - доноры монокарбонатов во многих метаболических реакциях, в том числе и при метиляции гомоцистеина.

Точечные мутации (мутация = ошибка) в гене MTHFR ведут к появлению фермента с повышенной термолабильностью и сниженной активностью, что проявляется повышением уровня гомоцистеина в крови. Гомоцистеин оказывает цитотоксическое влияние на клетки внутренней выстелки сосудов (эндотелий), угнетает их деление, стимулирует утолщение мышечного слоя сосудистой стенки, стимулирует образование тромбов, что дает начало развитию и прогрессированию атерослероза с его осложнениями и увеличивает риск тромбозов в 3 раза.

Гомоцистеин на эндотелии угнетает экспрессию тромбомодулина и тем активацию протеина С. Сопровождается повышением активности V и XII (5 и 12) факторов свертывания крови.

Положительный результат мутации гена MTHFR обязательно дополнить исследованием уровня гомоцистеина в крови.

Положительный результат мутации гена MTHFR без повышения гомоцистеина не имеет клинического значения.

У мутация в гене MTHFR не имеет каких–либо симптомов, без специального ПЦР-анализа ее выявить невозможно.

Как предупредить?

«Обезглавить» мутацию MTHFR можно в первую очередь правильным питанием. Особенно во время беременности нужно обеспечить себе и развивающемуся плоду достаточное снабжение витаминов.

На втором месте – прием препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В.

Источники фолиевой кислоты в продуктах питания:

• листовые овощи – все виды салатов
• овощи – цветная капуста, брокколи, белокачанная капуста, цветная капуста, помидоры, редиска, дыни, огурцы, фасоль, горошек зерновые – все зерна грубого помола, крупы, проросшее зерно
• фрукты – манго, апельсины, бананы, авокадо, черешня, вишня, клубника, малина, агрус
• орехи – грецкие орехи, фисташки
• некоторые молочные продукты – мягкие и плесневые сыры
• мясо – наибольшее количество содержится в печени

Виды мутаций в гене MTHFR

Описано более 25 видов мутаций MTHFR, но в практической работе врача важны только две, при которых снижена активность MTHFR:

• A1298C – замена аденина (А) на цитозин (С) в 1298 нуклеотиде
• C677T - цитозин (С) заменен на тимин (Т) в положении 677, что приводит к изменению синтезированной аминокислоты из аланина на валин в 223 положении белковой цепи

Мутация MTHFR С677Т – фактор риска расщепления нервной трубки (спина бифида) и передней брюшной стенки (грыжи пупочного канатика, гастрошизис, омфалоцеле). При гомозиготном варианте мутации MTHFR у матери риск подобного осложнения у плода в 2 раза выше. Одновременный дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск в 5 раз.

Варианты носительства

• гетерозигот – один ген мутирован, второй «здоров»
• гомозигот – оба гена мутированы
• комбинированный гетерозигот – мутированы два различных гена, кодирующие синтез МТГФР

Частота гетерозиготной мутации гена MTHFR среди населения Европы, северной Америки и Австралии 31-39%, гомозиготной – 9-17%. 15% комбинированные гетерозиготы с одной мутацией гена MTHFR C677T и A1298C.

Наличие трех и более мутаций гена MTHFR не совместимо с жизнью.

Заболевания, ассоциированные с повышенным уровнем гомоцистеина и мутацией MTHFR

• заболевания сердца и сосудов – ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов головного мозга, инфаркт миокарда, инсульт, эндартериит сосудов ног
• язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки
• воспалительные заболевания кишечника - неспецифический язвенный колит и болезнь Крона
• болезнь Альцгеймера
• рассеянный склероз
• депрессия
• мигрень
• синдром хронической усталости

Акушерско-гинекологические последствия

Спонтанные аборты в первом триместре при мутации MTHFR связаны с нарушением имплантации (прикрепления оплодотворенной яйцеклетки к матке), во втором и третьем триместрах – с закупоркой тромбами сосудов плаценты.

• бесплодие
• самовольное преждевременное прерывание беременности
• преэклампсия
• преждевременные роды
• преждевременное отслоение плаценты
• врожденные пороки развития плода
• низкий вес плода при рождении

Все описанные выше осложнения можно предупредить приемом препаратов содержащих активную форму фолиевой кислоты, витамин В12 и витамин В6 (пиридоксин).

Дефицит фолиевой кислоты и витамина В6 в пище углубляется при повышенном потреблении жиров, поскольку витамины группы В растворимы в воде, а не в жирах. Все это ведет к недостаточному их всасыванию в кишечнике.

Как наследуется?

Тип наследования гена MTHFR – аутосомально-доминантный, не зависит от пола. В каждой клетке присутствуют две копии данного гена, унаследованные от отца и матери. Риск рождения ребенка с такой мутацией 25%. Для того, чтоб заболевание проявилось мутированными должны быть оба гена (от матери и от отца).

Показания

• тромбоз вен нижних конечностей, инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения (мини-инсульт) в молодом возрасте
• у прямого кровного родственника выявлена тромбофильная мутация (у матери, отца, сестры, брата, сына или дочери)
• тромбоз у прямого кровного родственника в молодом возрасте до 50 дет
• тромбоз вены необычной локализации (синусов головного мозга или печени)
• повторный тромбоз любой локализации
• тромбоз на фоне приема гормональных противозачаточных препаратов или заместительной гормональной терапии половыми гормонами (в климактерии)
• тромбоз во время беременности, родов, послеродового периода
• бесплодие, неудачные попытки ЭКО (IVF)
• осложненная беременность (текущая или предыдущая)
• планируемая обширная операция с высоким риском тромбоза
• прием антиэпилептических препаратов и препаратов, нарушающих метаболизм фолиевой кислоты

Мутация гена MTHFR A1298C и C677T was last modified: Октябрь 8th, 2017 by Мария Бодян

В генетике, как и любой другой науке, есть специфическая терминология, призванная пояснить ключевые понятия. Еще в школе многие из нас слышали такие термины, как доминантность, рецессивность, ген, аллель, гомозиготность и гетерозиготность, но не до конца понимали, что за ними скрывается. Разберем более детально, что такое гомозигота, чем она отличается от гетерозиготы и какую роль в ее образовании играют аллельные гены.

Немного общей генетики

Чтобы ответить на вопрос, что такое гомозигота, вспомним опыты Грегора Менделя. Скрещивая различные по окраске плодов и форме растения гороха, он пришел к выводу, что получившееся в результате скрещивания растения наследует каким-то образом генетическую информацию от своих "предков". Хотя понятия "ген" тогда еще не существовало, Мендель сумел в общих чертах пояснить механизм наследования признаков. Из открытых Менделем в середине ХІХ века законов вытекало следующее утверждение, названное впоследствии "гипотезой чистоты гамет": "При образовании гаметы в нее попадает только один из двух аллельных генов, отвечающих за данный признак". То есть от каждого из родителей мы получаем только один аллельный ген, отвечающий за определенный признак - рост, цвет волос, цвет глаз, форму носа, оттенок кожи.

Аллельные гены могут быть доминантными или рецессивными. Это вплотную приближает нас к определению, что такое гомозигота. Доминантные аллели способны маскировать рецессив так, чтобы он не проявлял себя в фенотипе. Если в генотипе оба гена рецессивны или доминантны, то это гомозиготный организм.

Виды гомозигот

Из всего вышесказанного можно ответить на вопрос, что такое гомозигота: это клетка, в которой аллельные гены, отвечающие за определенный признак, одинаковы. Аллельные гены располагаются на гомологичных хромосомах и в случае гомозиготы могут быть либо рецессивными (аа), либо доминантными (АА). Если один аллель доминантен, а второй - нет, то это гетерозигота (Аа). В случае, когда генотип клетки аа, то это рецессивная гомозигота, если АА - доминантная, так как несет аллели, отвечающие за доминантный признак.

Особенности скрещивания

При скрещивании двух одинаковых (рецессивных или доминантных) гомозигот также образуется гомозигота.

Например, есть два белых цветка рододендрона с генотипами bb. После их скрещивания получим также белый цветок с таким же генотипом.

Можно привести также пример с цветом глаз. Если у обоих родителей карие глаза и они гомозиготны по этому признаку, то их генотип АА. Тогда и у всех детей будут карие глаза.

Однако скрещивание гомозигот не всегда приводит к образованию гомозиготного по какому-либо признаку организма. Например, скрещивание красной (DD) и белой (dd) гвоздик может привести к образованию розового или красно-белого цветка. Розовая гвоздика, как и двухцветная, - пример неполного доминирования. При этом в обоих случаях получившиеся растения будут гетерозиготны с генотипом Dd.

Примеры гомозигот

Примеров гомозигот в природе довольно много. Белые тюльпаны, гвоздики, рододендроны - все это примеры рецессивных гомозигот.

У людей в результате взаимодействия аллельных генов тоже часто формируются гомозиготные по какому-нибудь признаку организмы, будь то очень светлая кожа, голубые глаза, светлые волосы или дальтонизм.

Доминантные гомозиготы также встречаются часто, однако из-за способности доминантных признаков маскировать рецессивные нельзя сходу сказать, является человек или нет носителем рецессивной аллели. Большинство генов, отвечающих за генетические заболевания, вызваны генными мутациями и рецессивны, потому проявляются только в том случае, если на гомологичных хромосомах не оказалось нормального, доминантного аллеля.

Синдром Жильбера - наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.

Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.

В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера - аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.

Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера

Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.

Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.

В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.

В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.

Причины синдрома Жильбера

Синдром Жильбера - наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.

В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.

Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.

Патогенез синдрома Жильбера

Желчный пигмент билирубин - продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).

Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина - билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.

Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.

Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера

Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.

Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:

1. метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
2. конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.

Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.

Диагностика синдрома Жильбера

Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).

В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.

Все большее и большее внимание врачей, занимающихся частной практикой здесь (в США), захватывают важные и уже достаточно хорошо изученные к данному моменту генетические полиморфизмы. В связи с этим решила разместить в блоге интерпретирование генетического анализа для девушки -одной из моих дорогих мне клиентов. В свой практике здесь, пожалуй, в каждом втором случае и особенно при «неудачах» с зачатием/вынашиванием, при аутизме, задержки развития, депрессии, панических атаках, синдроме хронической усталости, ССЗ, высоком гомоцистеине и др (читайте ниже), мы работаем с генетической лабораторией, только намного шире, чем то, что мы смогли рассмотреть с Екатериной.

В конкретном случае мы протестировали на вот такие вариации генов (см ниже) в биохимическом пути (СУПЕРВАЖНОМ для оптимальной работы нашего организма)-МЕТИЛИРОВАНИЯ.

Надо сказать, что метилирование ДНК наиболее изученная эпигенетическая модификация за последнюю декаду. Если я для кого-то сейчас сказала что-то на «иностранном», то я говорю о механизмах контроля активности генов в процессе развития/формирования организма, о внутренних факторах, которые повлияют на развитие организма за исключением самого фактора изменения последовательности ДНК –первичной (изначальной) структуры ДНК.

Были проведены тесты на:

MTHFR C677T
MTHFR A1298C
MTR 2756
MTRR 66

3 гена и их вариации, работа которых основана на двух ВАЖНЫХ составляющих нашей биохимии: вит В12, фолате.

Добрый день, Катя!)

Для начала,

ГОМОзигота –оба гена изменены (мы получаем по гену от каждого родителя).

Гетерозигота-один из генов изменен.

Цифры рядом с названием генов обозначают аллели – две различные формы одного и того же гена. Разные аллели могут давать вариации той характеристики, которая закодирована данным геном.

Гены кодируют важный белки (ферменты), которые запускают тот или иной шаг в том или ином биохимическом пути.

Дисфункции или функции генов в результате их вариаций (мутаций) не абсолютны, это маркеры потенциальных проблем под влиянием тех или иных условий нашей среды, например, аккумуляция и интоксикация ртутью, особенно тиромесал значительно компроментирует МТR – метионин синтазу энзим (читать ниже).

По Вашему анализу на вышеперечисленные генным вариациям:

Три гетерозиготы в циклах биохимического пути Метилирования: MTHFR (С677Т ), MTR, MТRR. Отмечу, что это объемный биохимический путь, в нем замешаны не только ферменты, закодированные этими генами, которые мы тестировали, вернее, Вы найдете, что несколько биохимических путей переплетаются (вплетены) с Метилированием.

Эти 3 гетерозиготы также находятся на стыке и влияют на ВН4 (тетрагидрабиоптерин) часть/цикл метилирования, а он в свою очередь на них. Хотя надо отметить, что по всем пока имеющим место научным статьям большее влияние на цикл тетрагидрабиоптерина оказывает мутация А1298С.

Схема биохимического цикла –Метилирования, если взглянуть одним глазком для особо любознательных:

Впечатляет, а?

По генам, которые мы рассматривали в Ваших анализах, тоже просто ознакомиться:

– У Вас, одна гетерозигота в фолатном цикле метилирования, в 677- части гена МТГФР (кодирует фермент метил-тетрагидрофолат редуктазу) и вариации в этой части гена более значимы, чем в А1298 части и ОСОБЕННО, если бы были комбинированы с вариациями в А1298, или были бы в гомозиготном состоянии, у Вас гетерозигота т е более мягкая мутация.

И 2 гетерозиготы в части преобразования гомоцистеина в метионин в этом же биохиохимическом пути -метилировании, где ключевую роль играет В12, все вместе такие гетерозиготы др др усиливают -усугубляют, суммируются в эффекте.

Гетерозигота – MTHFR C677T в данном случае снижает на 30-40% эффективность и скорость преобразования фолата в его активную форму 5-метилтетрагидрофолат, который необходим для метилирования В12 для того, что в свою очередь необходимо для конвертации гомоцистеина в метионин и далее в SAMe (основной донор групп СН3).

Гетерозигота в гене MТR 2756, это ген, который кодирует метилсинтазу- фермент, который необходим для преобразования гомоцистеина в метионин и он В12 зависим, и нуждается в метилированном уже В12 т е МЕТИЛкобаламине (активной форме вит В12); мутации в данном случае повышают функцию и истощают запасы групп СН3-метилирования. Вариабильность MTRR66 (метилсинтаза редуктаза) -регенерирует метил-В12 для МRR, таким образом будет усугублять работу МТR. К счастью, гетерозигота MTRR A66G достаточно мягкая мутация, если сравнивать с вариантом MTRR11 (которую мы не проверяли).

Значит у нас при таком раскладе что возможно? Повышение уровня гомоцистеина, что достаточно серьезный риск тромбозов, ССЗ, инсультов, инфарктов, высокий гомоцистеин имеет также нейротоксический эффект. Дополнительные риски см ниже.

Полиморфизм гена МТRR связывают с Синдромом Дауна, острой лейкемией, раком поджелудочной, Кроном, язвенным колитом, врожденными дефектами сердца.

Вы понимаете, что речь идет, во-первых, об ассоциациях, во-вторых, речь идет не «о приговоре», а о возможных последствиях индивидуально низкого уровня вит В12. Сами по себе полиморфизмы-SNPs не вызывают заболеваний, дефициты нутриентов под натиском пробуксовок из-за генных «блоков» и стиля жизни (питание, интоксикации и др) вызывают их или пока только симптоматику даже, без диазнозов.
Помните, Вы не раз задавали вопрос о том, что у Вас “как раз наоборот” высокий вит В12 в крови (наблюдаю такое у достаточно высокого процента моих клиентов), я уже отвечала Вам лично, но эти результаты поддерживают сценарий, когда в крови вит В12 в неактивной форме не может получить эффективного доступа в ткани (внутриклеточно) и преобразоваться в биохимически активный В12-Метилкобаламин.

Литий помогает транспортировать В12 и фолат в клетки. В данном случае я не веду речь о фармакологическом литии, который широко используют в психиатрии.

Надо сказать, что в случаях гетерозигот предполагаемая сохраненная функция составляет 60-70%, если рассматривать только один-два генных полиморфизма, без учетов влияния других полиморфизмов на тот или иной биохимическкий путь.

По поводу цикла ВН4, в целом имеется тесная взаимосвязь между обменом фолатов и биоптерина, в частности участие дигидробиоптеринредуктазы (такой энзим в ВН4 цикле) в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты:
ВН4 цикл важен для:

1. Для дальнейшего преобразования фенилаланина в тирозин, а из него уже образуются и гормоны щитовидной, и надпочечников, и нейротрансмиттер –допамин, адреналин, норадреналин.
2. Фомирирование (повторюсь) нейротрансмиттеров:

Серотонин («мир в душе и уме», нейротрансмиттер «хорошего настроения», мелатонин (нейротрансмиттер сна), допамин (мотивация, контроль над ситуацией, удовлетворение), адреналин/норадреналин (взлет, подъем –такие нам тоже нужны, но на короткое время, не постоянно хронически повышенные).

1. кофактор в процессе образования оксида азота (натуральный нитроглицерин –расширение сосудов, эрекция и др)

Если ссумировать, то при таких гетерозиготах мы можем подразумевать, особенно, если бы еще была вовлечена часть гена А1298С, что возможны, то есть имеет место повышенный риск: психо/эмоциональных расстройств (как биполярное расстройство, депрессия и др), мигреней, бессоницы, канцерогенных заболеваний, ожирения, заболеваний переферических артерий, васкуляторные проблемы плаценты (замершая беременность), врожденных пороков плода, тромбоза глубоких вен, Альцгеймера и др когнитивных нарушений, болезни Паркинсона, эректальной дисфункции, повышенный риск тромбозов/ССЗ/цереброваскулярных нарушений, ранних инсультов (до 45 лет), воспалительных заболеваний кишечник (Крон, язвенный колит), Синдрома Раздраженного кишечника.

Мигрень с аурой (яркие/специфические запахи или зрительные -световые вспышки, и др) особенно ассоциируются с мутациями С677Т. Мутации такого типа также предрасполагают к anxiety and mood fluctuations, это опять-таки, о том, почему для одних тяжелые стрессы не вызывают «срыв» нейротрансмиттеров, а для других это вылевается в заболевание. Для того, чтобы такое ОДНОЗНАЧНО имело место все же недостаточно одной гетерозиготы, речь опять-таки идет об «ассоциациях», ряде усиливающих др др полиморфизмах и мультифакторности заболевания в целом. Для кого не понятно, еще раз, т е если у вас нет симптоматики, допустим, панических атак, то при определенных гетерозиготах в пути метилирования и в процессе стиля жизни, ассоциированного с высокми уровнем стресса, включая стиль питания, вы намного больше предрасположены к паническим атакам, ССЗ, привычным невынашиваниям беременности, чем группа людей, которые не имеют таких гетерозигот-генетических вариаций этих генов, которые подсказывают нам, что Вам необходимы гораздо большие дозы активных форм вит В12 и фолиевой для того, чтобы риски не взяли место, не проявили себя.

В Вашем случае, Катя, хорошо бы посмотреть дополнительно: COMT, СBS и BHMT –генные полиморфизмы.

Биохимический путь метилирования весьма деликатный процесс для интерпретирования, если например по СОМТ имеется гомозигота (+\+), то Вы лучше будете переносить форму вит В12 –гидроксикобаламин, а не метилкобаламин и постепенно заменяя его на метилкобаламин. Рассмотреть подробно ВСЕ эти генные полиморфизмы невозможно в одном блоге, но они все взаимосвязаны др с др. Итак любимые и рекомендуемые на многих форумах при депрессиях, аутизме, задержке развития ребенка, В12 –инъекции, TMG, SAMe будут в таком случае «подбрасывать до потолка», вызывать раздражительность вместе с чувством депрессии или др симптоматику «не в коня корм».

Полиморфизмы в генах метилирования получили высокую ассоциацию, исходя из исследований последних лет, с аутичным спектром. Имея информацию о таких ассоциациях и результаты тестов изначально (как можно раньше, я думаю, что такие генетические вариации просто отлично было бы проверить с детства), далее уже учитываеся индивидульная симптоматика и рассматриваются дополнительные методы исследований, как И, САМОЕ ГЛАВНОЕ, это супер важно, как я всегда учу своих клиентов, прежде, чем делать какой-то тест, спросите специалистов и себя, какой практический подход это дает, что можно будет поменять после того, как Вы ознакомились с результатами, освное это –разработать практические подходы/действия для профилактики или эффективного лечения. Мы никогда не должны делать биопсию и КТ, просто потому что «а вдруг» или «интересно», или только для установления факта, отталкиваться нужно от того «что это поменяет в моих действиях/подходах». Или более удачный пример, что дает в плане подходов определение аллергенов по панели Ig E, НИЧЕГО, кроме, как «всю жизнь» (серьезно???) избегать сталкивания с этими аллергенами (шерсть животных, пыльца такая-то, клубника и т д. Это еще умудриться надо, чтобы всего, что возможно могут показать Ig E избежать). Понимаете о чем я? Это не причина, эти результаты СЛЕДСТВИЕ. Следствия только «лечат» фармпрепараты и операции, точнее они их маскируют. «Вот у меня потеряна чувствительность в стопе, как здорово, можно теперь плясать на печи!» -приблизительно так.

Гомозигота С677Т повышает риск смерти от ССЗ в три раза, исходя из исследований.

Значительный уровнь ассоциаций имеет место между вариациями фолатного гена и шизофренией. По всем рискам, кот я перечислила выше, имеются научные исследования, которые поддерживают такие корреляции, как и ряд заболеваний, симптоматики, которые имеют положительный эффект от приема «высоких доз» (индивидуально «высоких») фолата/В12.

Вот хороший, вернее сказать, он страшный, фильм посмотреть о дефиците вит В12. История о враче, который практически был у порога смерти, которому ошибочно ставили лейкемию и предлагали уже услуги хосписа (госпиталь для обреченных), это ли не парадокс?

Дефицит витамина B 12 может вызвать сильную усталость (до диагноза Синдром Хронической усталости), сильную слабость (до невозможности удержать в руках фен для волос или даже ручку), чувство нехватки воздуха, запоры, потерю аппетита, панические атаки, депрессию. Также может наблюдаться: нарушение чувства равновесия, спутанность сознания, деменция, нарушение памяти, стоматиты. Дефицит витамина В12 нередко у определенных индивидумах будет выдавать симптоматику синдрома рассеянного склероза из-за своего влияния на костно-мышечную систему и особенно, нервные волокна спинного мозга.

Екатерина, удалось уловить из текста, что статус вит В12 в крови может быть высокий, а высокая метилмалановая кислота в моче будет говорить о внутриклеточном дефиците В12?

Для того, чтобы точно определить индивидуальный дефицит вит В12 делают следующие анализы:

Уровень вит В12 в крови

Метилмалановая кислота в моче (метаболит вит В12) –обязательный анализ

Можно посмотреть, но трудно найти такой анализ –ур вит В12 в лейкоцитах

Гомоцистеин и клинический анализ крови и конкретно в нем MCV

Генетические анализы, которые мы рассматриваем в этом блоге

И наконец, симптоматика, которая пока может быть и не ярко выраженной.

Что надо делать Вам, Катя?

Вам, Екатерина, не желательны сапплементы с фолиевой кислотой (форма сапплементации распространенная в России и странах СНГ для беременных) -проблема, как раз в том, что Вы не можете эффективно трансформировать ее в активную форму, но это рекомендация не такая строгая, как если бы была ГОМОзигота по 677 или дополнительная гетерозигота в А1298.

Надо заметить, что во многие мучные продукты питания, включая хлеб и макароны, добрые пищевые промышленности добавляют такую синтетическую форму филивой кислоты. У людей с дефицитом В12, употребляющих такие продукты или фолиевую кислоту в сапплементации, маскируется В12 зависимая анемия, нередко скрытая анемия- мегалобластическая анемия, которая серьезна своими последствиями, ее не видно по анализам крови, тогда как при этом уже формируются серьезные нейропатии на фоне внутриклеточного дефицита вит В12. Как Вы понимаете, в таком случае, однобокая сапплементация фолиевой кислотой –это палка о двух концах. В отличие от дефицита фолиевой кисло­ты, при недостаточности витамина В 12 возможна подострая комбинированная дегенерация спинного мозга –серьезная проблема

Только уже при серьезном дефиците В12, анализ сыворотки крови будет показывать низкий уровень вит В12. Не забывайте, что фолаты и метилкобаламин (активная форма вит В12) играют свою роль внутриклеточно, а не в плазме и серуме крови, поэтому фолаты смотрят еще и внутриклеточно (в лейкоцитах, в эритроцитах), или/и метаболиты В12 и фолатов в МОЧЕ, что более точные и более чувствительные анализы. В крови же их уровень должены быть хотя бы на средней границе лаб норм, уровень вит В12 ниже 350 пг/мл рассматривается, как дефицит (несмотря ни на какие лаб нормы, такой уровень НЕ ОПТИМАЛЕН уже для здоровья и особенно, если подкреплен симптоматикой).

Повышенный же уровень вит В12 в крови должен настораживать, как внутриклеточный дефицит вит В12.

Иметь в виду фармпрепараты, которые блокируют фолатный цикл, как оральные контрацептивы, метотрексат и др или лекарства, которые могут повышать гомоцистеин, особенно, когда побочные действия лекарсв не учитываются и не компенсируются нутриентами, воспроизведение/преобразование/всасываемость которых они заблокировали, например, антациды, препараты классов бигуанидов (как метформин), которые блокируют всасываемость вит В12, многие АБ, препараты для химиотерапии. И если человек их принимающий или/и изначально его физишен, не учитывают такие побочки препарата, плюс наслаивается индивидуальная специфика полиморфизмов, рассматриваемых генов, то пациент нацелен в процессе “лечения” заполучить значительное количество других проблем с его здоровьем. И так, как я уже говорила не раз, “больной становиться еще больнее”.
-Гомоцистеин, надо заметить, не все лаборатории измерют, как положено, поэтому, неплохо проверить в парочке разных лаб, если есть потенциальный генетический риск или узнать детали проведения анализа у лаборантов-врачей, выбранной вами лаборатории. В общем, берется кровь из вены, не из пальца, рано утром натощак и за день-два до анализа вы избегаете продуктов питания, богатых метионином (хотя я не думаю, что прием пищи с метионином влияет на уровень гомоцистеина, если он повышен, то повышен).

Переодически сдавать гомоцистеин, следить, чтобы он не был на высокой гр нормы, в серединке или на более низкой гр нормы. Когда очень низкий, то это тоже проблема, но это уже другой путь-биохический путь глутатиона.

Постоянный прием вит/мин комплексов с группой вит В, который находятся в рациональных соотношениях др у к др, в АКТИВНЫХ формах, если говорить о фолате, то это тетрагидрофолаты, которые тогда в состоянии принять атом углерода в результате различных катаболических реакций в процессе метаболизма аминокислот. Тетрагидрофолат служит транспортером атомов углерода и много, много-много реакций в организме зависят от этого шага.
В Вашем случае, достаточно, 800-1600 мкг 5-метилтетрагидрофолата в день (активная форма фолиевой кислоты), 1000-3000 мкг метилкобаламина сублингвально, низкие дозы лития оротата-курсами.

Не забывайте, что даже сублингвально, всасываемость вит В12 составляет где-то 20-30% от дозы. Вот почему в зависимости от симптоматики, но чаще используют его п/к инъекции.

Дополнительные кофакторы, замешанные в фолатном цикле/ В12 и биоптерина ВН4:

В6 (Р-5-Р) –можно пропивать курсами,

Мы не проверяли у Вас полиморфизмы в ВН4 цикле, но информация лично для Вас – инфракрасные сауны способствуют детоксификации и повышают ВН4. Если и там есть вариации, то рассматривали бы, скорее всего, сапплементацию им.
В MorNatural:

– Multi Thera 1 plus Vit K – ProThera 180 vcaps –вит/мин комплекс с неплохими дозами Вит В12 и фолата – 6 капсул в день с едой в первой половине дня.

– Vitamin B12 – Active B12 Folate – ProThera 1,000 mcg/800 mcg 60 tabs (В12 и фолат рассасывать сублингвально) – для Вас по 1 Х 1-2 раза в день.

– Lithium Orotate – Complementary Prescriptions 130 mg 120 caps

– Multi Mineral Complex – Klaire Labs 100 vcaps –минеральный комплекс (см ниже)

– Multi Mineral Complex without Iron – Klaire Labs 100 vcaps (минеральный комплекс без железа)

– Multi Trace Minerals – Pure Encapsulations 60 vcaps (трейсэлементы)

– Vitamin B6 – P-5-P Plus Magnesium – Klaire Labs 100 vcaps

Дозы и порядок введения сапплементации с обращением внимания на симптоматику «гиперметилирования», обговорим лично.

Ввести в рацион комплекс минералов, в формах, которые хорошо абсорбируются в кишечнике.

Как Вы уже правильно заметили, для зачатия и во время беременности “мегадозы” вит В12/фолата должны быть введены и в формах метилфолата (НЕ фолиевая кислота), метилкобаламина (НЕ цианокобаламина).

Сообщите вашим близким, особенно, если имеют место гомозиготы, сделать такие же генетические анализы, особенно я бы обратила внимание на деток, т е если бы у Вас были дети, но маме, папе -тоже не помешают.

Если Вы беременны, то работайте с гинекологом, который или сам разбираетс в таких мутациях цикла метилирования или работает в паре с генетиком, который в свою очередь разбирается в “ответе генов на диетические компоненты”. И это особенно, если у Вас уже, девочки другие, не Вы, М……., имели место такие проблемы, как “невынашивание”, “замершая беременность” и др.

И как всегда, да, “Светина песня” (на самом деле обвал исследований о глютене/казеине и аутоиммунных заболеваниях, мой личный практический и моих множественных коллег из США опыт), исключите источники ГЛЮТЕНА и особенно пшеницу, сократите животную молочку до практически “нельзя”, или используйте, НЕ систематически, и менее аллергенную (козье сырое молоко и продукты из него, но на основе ротационной диеты).

Отдавайте предпочтение цельным продуктам питания, не полуфабрикатам и корпоротивным “мешанинкам”, как салатик “оливье” или “селедка под шубой”, супчик грибной, лаваш с сыром в Грузинском ресторане и др.

Ввести в свой рацион овощные/фруктовые соки, зелные смузи обязательно и ТОЛЬКО домашние.

Пить достаточно чистой воды.

Ввести в рацион вит С.

Начать детокс процедуры, хотя бы весьма простые, но работающие, как не менее чем 3 раза в неделю йога (можно и горячую), высокой интенсивности упраженения -короткие интервалы, сауны, все то, что помогает потеть.

Поставить фильтры на душ, минимизировать попадае хлора в Ваш организм.

Делайте перекусы между едой протеиновые, а не углеводные.

Стараться кушать небольшими порциями, если необходимы перекусы, или Вы в процессе “зеленых смузи”, соки/протеины/аминокислоты, то у Вас скорее всего будет получаться 4-5 приемов пищи, НО, между приемами должны быть промежутки не менее 3.5 -4 часа. Подходы в питании и частоте, количестве весьма индивидуальны, зависят от много чего: метаболического типа, сопутсвтующих уже диагнозов, полиморфизмов др генов/генетических предрасположенностей, физического стиля жизни, ваших целей и др Поэтому я речь веду сейчас о Вас.

Никогда, ни под каким предлогом, не используйте микроволновую печь и в ресторанах спрашивайте, если для приготовления Вашего блюда использовали мирковолновку. Рестораны с репутацией даже не имеют их.

Многие аспекты стиля жизни Вам лично уже отлично знакомы, но акценты в своих подходах все-таки лучше расставить.

Здоровья!

Искренне, Док. Лана.

Posted in

Подробнее об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT 1 A 1 и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.

Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1 .

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

• тяжелые физические нагрузки,
• погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
• голодание,
• алкоголь,
• стрессовые ситуации, переутомление,
• инсоляция,
• вирусные инфекции,
• лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).

Когда назначается исследование?

• При подозрении на синдром Жильбера.
• При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
• В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
• Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
• При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
• Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
• Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
• При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).