Синоним: синдром Мартина-Белла. Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белла - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-1:5000 всех живорождённых. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее.

Внешность больных неспецифична, но определённое диагностическое значение имеют удлинённое лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок. Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечается также увеличенный размер оттопыренных ушных раковин. Обращают на себя внимание большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода существенно увеличиваются. Увеличение размеров гонад происходит за счёт избыточного роста соединительной ткани и накопления жидкости, но половая активность таких больных минимальна, способны к половой жизни единицы.

Могут отмечаться повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольными вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие; у многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врождённой дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для больных с синдромом Мартина-Белла, как правило, оценивается как умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживается глубокая олигофрения и ещё у такого же процента больных - «мягкая» умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжёлых случаях таких больных необходимо помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают в себя мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки: расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определённого комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белла сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча. Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишённые фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты, но даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Длительное время считалось, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжело протекающей болезни у женщин и легко протекающей у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белла не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Была обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области FMR-I гена (fragile menial retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считаются «премутацией». В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую именно от числа повторов. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены ещё два гена, мутации в которых обусловливают такую же клиническую картину, но эти гены встречаются редко.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам кли-нико-генеалогического и цитогенетического исследований. Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Современное стремительное развитие медицины позволило открыть человечеству много ранее неизвестных болезней. Особенно большое значение в ХХ веке сыграла расшифровка что позволило выявить причины многих генных и хромосомных патологий. Известно более 3000 заболеваний, связанных с количественными и качественными изменениями в генетическом материале. Относительно новой патологией является синдром Мартина-Белла, который имеет достаточно высокий процент детской инвалидности.

Болезнь Мартина-Белла — синдром или неврологическое расстройство?

Синдром Мартина-Белла — врождённая патология, связанная с ломкостью Х-хромосомы. Понятие «ломкость» означает визуальное резкое сужение концов Х-хромосомы. Такие изменения подтверждают Мартина-Белла синдром. Фото детей слева указывает на отставание психомоторного развития, которое имеет тенденцию к прогрессированию от раннего детского возраста.

Причины

Как известно, человеческий генотип в норме — это 46 хромосом, две из которых — половые Х и У. У женщин, соответственно, хромосомный набор будет выглядеть - 46 ХХ, а у мужчин - 46 ХУ. Эти носители генетической информации состоят из цепочек повторений аминокислот, где заложена информация о строении и функциях будущего живого организма.

Болезнь Мартина-Белла (синдром ломкой X-хромосомы) развивается за счёт изменения Х-хромосомы, поэтому ею могут болеть как женщины, так и мужчины. Истончение участка Х- хромосомы обусловлено ​​патологическим увеличением специфических повторов аминокислотных остатков — цитозин-гуанин-гуанин (Ц-Г-Г). Такая комбинация повторений присутствует по несколько раз в других генах, однако важно, собственно, количество этих повторений. В норме оно колеблется от 29 до 31. В случае синдрома Мартина-Белла такое количество является резко увеличенным и может встречаться от 230 до 4000 раз, что приводит к увеличению хромосомы и нарушенного функционирования особого гена — FMR1, который отвечает за правильное функционирование и развитие нервной системы. Результат становится очевидным через небольшой промежуток времени после рождения ребёнка и проявляется задержкой психомоторного развития.

Варианты проявлений

Количество повторов цитозин-гуанин-гуанин обуславливает различные варианты клинических проявлений болезни Мартина-Белла. Синдром может иметь скрытые формы. Если исследование выявляет от 55 до 200 повторов, возникает премутация — пограничные изменения, которые делают человека носителем, однако без видимых изменений нервной системы. В зрелом и старческом возрасте может развиваться атаксический синдром и первичная недостаточность яичников у женщин. При этом вероятность передачи синдрома является высокой. Выделяют также промежуточное состояние — это от 40 до 60 повторов нуклеотидов, что клинически никак не проявляется и по наследству может проявиться через несколько поколений.

Передача по наследству

Генетики относят эту болезнь к группе патологий, сцепленных с полом, то есть с Х-хромосомой. У мужчин болезнь проявляется чаще и отчётливее, так как их генотип содержит одну Х-хромосому. У женщин патология развивается в случае наличия обеих "патологических" Х-аутосом. Очень редко у мужчины возможен премутационный вариант и носительство. Женщины значительно чаще выступают переносчиками болезни, причём передают "патологическую" хромосому с одинаковой вероятностью как для дочерей, так и для сыновей. Больной отец может передать Х-хромосому только дочерям. Наследование синдрома постепенно увеличивается из поколения в поколение, что получило название парадокс Шермана. Клиническое течение синдрома значительно тяжелее у мужчин.

Симптомы

Синдром Мартина-Белла, симптомы которого напоминают аутизм, не всегда может вовремя распознать даже опытный педиатр или невропатолог.

Клиническая картина может отличаться в зависимости от количества повторов Ц-Г-Г.

В классическом варианте задержка указывает на потенциальный синдром Мартина-Белла. Фото ребёнка позволяет увидеть первые характерные признаки болезни. Наблюдается заторможенность и дискоординация движений, развивается мышечная слабость. Довольно часто дети болеют аутизмом. При осмотре невропатолог выявляет нарушения работы и некоторые отклонения в работе головного мозга. С возрастом ситуация обостряется, постепенно нарастает картина

Всегда присутствуют психические нарушения: ребёнок часто бормочет про себя, немотивированно показывает гримасы, часто хлопает руками, иногда ведёт себя очень агрессивно. Такая симптоматика несколько напоминает шизофрению. Ещё одним вариантом является аутизм, который начинает развиваться в раннем детском возрасте.

Синдром Мартина-Белла: признаки

Специфическим признаком у мальчиков являются увеличенные размеры яичек (макроорхизм), однако это можно выявить только в пубертатном периоде. При этом любые эндокринные расстройства отсутствуют.

Изменения самого внешнего вида являются относительно неспецифическими, однако могут натолкнуть врача на поиск правильного диагноза. У ребёнка часто большая голова, вытянутое лицо и слегка клювовидно изогнутый кончик носа. Отмечаются большие размеры кистей и стоп, пальцы имеют значительно увеличенный объём движений. Часто кожа обладает повышенной эластичностью.

Проявления премутационного варианта болезни имеют определённые характерные черты. Для атаксического синдрома характерно наличие тремора и нарушения памяти, особенно кратковременной, отмечаются изменения настроения и постепенное развитие деменции со снижением (невозможность чтения и понимания речи). Симптоматика развивается чаще у мужчин-носителей и имеет более тяжёлое течение по сравнению с женщинами.

Для первичной недостаточности функции яичников характерно появление преждевременной менопаузы и нарушения функционирования системы "гипофиз-яичники". Увеличивается содержание фолликулостимулирующего гормона, что приводит к исчезновению месячных и появлению вегетососудистой симптоматики. Заболевание постепенно прогрессирует и требует заместительной гормональной терапии.

Как диагностировать синдром

Для ориентировочного определения болезни на ранних стадиях у ребёнка подойдёт цитогенетический метод. Происходит забор клеточного материала пациента и добавляется витамин В₁₀ (фолиевая кислота) как провокатор изменений в хромосомах. Через некоторое время исследование выявляет участок хромосомы со значительным истончением, что указывает на болезнь Мартина-Белла, синдром ломкой Х-хромосомы. Этот лабораторный метод обследования является недостаточно точным на поздних стадиях, что связано с широким использованием поливитаминов, в состав которых входит фолиевая кислота.

Высокоспецифической является которая позволяет расшифровать структуру аминокислотных остатков в Х-хромосоме и указать на синдром Мартина-Белла. Фото, сделанное электронным микроскопом, показывает участок истончения аутосомы.

Отдельным, ещё более специфическим вариантом является сочетание ПЦР с детекцией на капиллярном электрофорезе. Это обследование с высокой точность выявляет патологию хромосом у пациентов с атаксическим синдромом и первичной недостаточностью яичников.

Лечение

После проведения ПЦР и постановки диагноза "синдром Мартина-Белла", лечение следует начинать как можно раньше.

Так как болезнь является врождённой и имеет хромосомное происхождение, то терапия сводится к облегчению основных симптомов заболевания.

Лечебная схема направлена ​​на минимизацию проявлений задержки психомоторного развития, коррекцию изменений при атаксическом синдроме и гормональную поддержку при первичной недостаточности яичников.

Детям с задержкой умственного развития и подтверждённым результатом ПЦР ставят диагноз "Мартина-Белла синдром". Россия не имеет медицинских учреждений, где проводят реабилитацию для таких детей, поэтому лечением занимается педиатр и смежные специалисты. Сразу стоит отметить, что лечение детей эффективнее по сравнению с взрослыми. Применяют приёмы когнитивно-бихевиоральной терапии, занятия с психиатром в индивидуальном порядке, ЛФК, лёгкие формы психостимуляторов. Относительно новым направлением является применение препаратов на основе фолиевой кислоты, однако отдалённые результаты ещё изучаются.

Для взрослых лечебная терапия включает в себя психостимуляторы и антидепрессанты, проводится постоянный динамический контроль со стороны психиатра и психолога. В частных клиниках проводят сеансы микроинъекций препарата "Церебролизин" и его производных, цитомединов (медикаментов "Лидаза", "Солкосерил").

При атаксическом синдроме используют ноотропы и препараты для разжижения крови, ангиопротекторы и смеси аминокислот. Первичная недостаточность яичников у женщин подлежит коррекции эстрогенами и фитопрепаратами.

Эффективность лечения является относительно невысокой, однако позволяет на некоторое время затормозить развитие заболевания.

Профилактика

Единственным способом профилактики является скрининг беременных. В развитых
странах мира введены обследования, которые позволяют выявить синдром Мартина-Белла на ранних стадиях и прервать беременность. Альтернативным вариантом является экстракорпоральное оплодотворение, которое может поспособствовать тому, чтобы будущий ребёнок унаследовал «здоровую» Х-хромосому.

Увеличение числа CGG-триплетных повторов (экспансия) в 5-нетранслируемой части гена FMR1 является причиной развития синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина - Белл), Х-сцепленного наследственного заболевания.

Синонимы русские

Ломкая Х-хромосома (с. Мартина - Белл), ген FMR1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

FMR1-Related Disorders, fragile X syndrome, gene FMR1, expansion of CGG (cytosine- guanine -guanine) triplet repeats.

Название гена

Локализация гена на хромосоме

Локус Xq27.3.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - Фрагментный анализ гена FMR1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина - Белл - СМБ) представляет собой наиболее частую моногенную причину нарушения развития у детей, а также наиболее частую известную моногенную причину развития аутизма. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG-повторов в 5-нетранслируемой части FMR1-гена, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ). Данная генетическая аберрация приводит к гипермителированию зоны экспансии, а также прилежащего промоутера FMR1-гена. Гипермителирование ингибирует транскрипцию гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

В норме количество повторов не более 59. У пациентов с СМБ количество CGG-триплетов обычно превышает 200. Распространенность данного заболевания у мужчин составляет 1:3600, у женщин – 1:4000.

Заболевание СМБ является Х-сцепленным и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска его наследования от больной матери. Для СМБ нехарактерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

БХЛХ является РНК-связывающимся протеином, способным образовывать рибонуклеопротеиновые комплексы, связываться с полисомами и ингибировать трансляцию многих белков. Считается, что белок БХЛХ участвует в эмбриональном развитии органов ЦНС, яичников, а также в нормальном синтезе белков локально в дендритах нейронов. Экспансия CGG-повторов ингибирует транскрипцию FMR1-гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

Клинические проявления:

СМБ может проявляться в виде несиндромального отставания в развитии.

• Отставание в развитии, гиперактивность, синдром дефицита внимания.
• Задержка психоречевого развития с элементами аутизма.
• Черепно-лицевой дисморфизм - вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, страбизмус, широкий лоб, высокое небо.
• Гиперподвижность суставов, пролапс митрального клапана.
• Макроорхидизм.
• Гипотония мышц.
• Pectus excavatum - деформация грудной клетки.
• Судорожный синдром.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на синдром ломкой Х-хромосомы проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• Дифференциальный диагноз отставания развития;
• при подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CGG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене FMR1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CGG-повторов в гене FMR1 представлена в таблице:

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, характера развития заболевания в последующем, назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Исследование кариотипа (количественные и структурные аномалии хромосом) по лимфоцитам периферической крови (1 человек)

Литература

• Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders. 1998 Jun 16 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• D’Hulst C, Kooy RF Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy Journal of Medical Genetics 2009;46:577-584.
• Pugin A, Faundes V, Santa María L, Curotto B, Aliaga S, Salas I, et al. Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1-related disorders. Neurol (English Ed 2017;32:241–52.

Встречается у 1 из приблизительно 4000 мужчин (мальчиков) и у 1 из 6000 - 8000 девочек вне зависимости от расового и этнического происхождения. От поколения к поколению происходит накопление генетических мутаций и это, очевидно, становиться проблемой человечества.

Признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы.

Дети и взрослые с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют ряд умственных и физических признаков и симптомов от легкой степени выраженности до тяжелой. У мужского пола изменения выражены в большей степени. Общие психические симптомы включают в себя:

Некоторую степень интеллектуальных нарушений или проблемы в образовательном обучении (школа), в частности с математикой; нарушение внимания; задержка речи; беспокойство, депрессия, застенчивость; ограниченные социальные навыки. Поведенческие проблемы, такие как трудности с концентрацией внимания и частые истерики; Аутистическое поведение, например, повторяющиеся движения, действия или слова; Задержки в поведенческом обучении – долго не научится сидеть, ходить и говорить; Проблемы с речью; Тревожность и неустойчивость настроения; Чувствительность к свету, звукам, прикосновениям и обстановке; В тяжелых случаях клиника шизофрении.

У пациентов с ломкой Х-хромосомой могут иметь место физические признаки нарушения развития, которые с возрастом становятся очевиднее: Большая голова; Длинное, узкое лицо; Большие уши; Выпуклый лоб и подбородок; Чрезмерно гибкие суставы (особенно пальцы); У мальчиков увеличенные яички, которые ещё больше увеличиваются после полового созревания. У девочек физические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы меньше выражены. Интеллектуальные способности у них страдают в 1/3-1/2 случаев наличия данной патологии.

Другие проблемы со здоровьем обусловленные синдромом Мартина - Белл.

Большинство детей с синдромом ломкой Х-хромосомы не имеют серьезных медицинских проблем и, как правило, проживают обычную по продолжительности жизнь. Приблизительно у 15 процентов мальчиков и около 5 процентов девочек с синдромом ломкой X- хромосомы бывают судороги, которые достаточно легко купируются противосудорожными препаратами. У детей с синдромом ломкой X-хромосомы часто бывают хронические инфекционные заболевания внутреннего уха. Так же возможно выявление шумов в сердце, которые зачастую вызваны пролапсом митрального клапана. Этот порок сердца не опасен для жизни и, в большинстве случаев, не требует лечения.

Причины генетической патологии - синдрома ломкой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х связан с аномалией в одном гене - сайт Xq27.3. В 1991 году обнаружено, что ген под названием FMR-1 расположен в Х-хромосоме. Каждый человек имеет 23 пары хромосом, или 46 отдельных хромосом. Пара половых хромосом (X и Y) определяют пол человека, женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому. Именно из-за того, что у женщин 2 аналогичные хромосомы выраженность заболевания у них меньше, недостающую функцию одной замещает вторая. Исключение может составить вариант наличия 2х дефектных Х хромосом, но такая вероятность стремиться к нулю. У мужчин единственная Х-хромосома с мутировавшим геном и вызывает синдром хрупкой Х. Подобные мутации называются генетическим "заиканием". Это означает, что небольшой участок генетического материала (а именно последовательность 3 нуклеиновых кислот ЦГГ) повторяется слишком много раз. У здоровых людей этот участок повторяется от 5 до 40 раз, у пациентов с синдромом Ма́ртина - Белл до 200 и более повторений. Более 200 повторов называется полной мутацией. Полные мутации полностью отключают ген и белок, за синтез которого отвечает данный локус, перестает синтезироваться. Белок, контролируемый данным геном, встречается во многих типах клеток, но главным образом в нервных клетках. Ученые считают, что белок помогает развитию мозга и отвечает за связь нервных клеток между собой. Название синдром получил от внешнего вида хромосомы. Локус содержащий мутированный ген выглядит истонченным и концевой фрагмент как бы болтается на волоске.

Диагностика синдрома фрагментированной Х хромосомы и вероятность передачи по наследству.

Синдром ломкой Х диагностируется забором крови на анализ. Образец крови отправляют в генетическую лабораторию, тест достаточно доступен. Анализ можно производить сразу после рождения ребенка. Наиболее часто, при наличии соответствующей клиники, у мальчиков генетическое подтверждение диагноза наблюдается к 3м годам, у девочек к 4-5 годам. Диагностику у ребенка следует проводить если имеются отклонения в умственном развитии, задержка развития или аутизм, физические или поведенческие признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы, семейная история синдрома ломкой Х-хромосомы или другими умственными нарушениями неизвестной причины. Женщинам при планировании беременности следует провести тест на носительство, если есть следующие факторы: семейный анамнез синдрома ломкой Х-хромосомы или расстройств, связанных с синдромом ломкой Х-хромосомы; семейная история умственных нарушений неизвестной причины; личный или семейный анамнез задержки развития или аутизма; личный анамнез репродуктивных нарушений и раннего климакса. Выявленные генетические нарушения следует обсудить с врачом-генетиком.

Диагностика генетических нарушений у ребенка возможна во время беременности, до его рождения. Пренатальные (амниотический и хорионический) генетические тесты помогут установить вероятность наследования мутации или премутации.

Наследование происходит сложно, наблюдается накопление количества повторов мутировавшего гена. При нормальном количестве повторов локуса у родителей (5-40) число повторов у ребенка не меняется и вероятность возникновения патологии у новорожденного практически отсутствует. При промежуточном количестве повторов (41-58) у родителей детям передается аналогичное или несколько большее количество, вероятность возникновения заболевания у ребенка также не велика, но накопление может прогрессировать от поколения к поколению (парадокс Шермана), количество повторов может достигать 4000.

Премутацией считается количество повторов гена от 59 до 200, примерно у 1 из 250 женщин и у 1 в 800 мужчин в геноме имеется предмутация. Из них только у женщин возможно рождение ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. Вероятность перехода аномального гена к ребенку при каждой беременности составляет 50%. У части детей, унаследовавших аномальный ген, если количество повторов не увеличится более 200, то симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы не возникает. Если же происходит увеличение количества повторов и предмутация переходит в полную мутацию (более 200 повторов) тогда дети страдают синдромом фрагментированной Х хромосомы. Отец с премутацией передает её только всем своим дочерям. Мальчикам от отца передается Y. Дочери таких отцов обычно не имеют симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы, но являются носителями премутации.

Полная мутация: Женщина с полной мутацией приблизительно с 50-процентной вероятностью передадут её своему ребенку в каждой беременности. Мужчины с полной мутацией, как правило, бесплодны.

Риски и проблемы со здоровьем у лиц с премутацией

У таких детей ярких проявлений синдрома ломкой X хромосомы, как правило, не наблюдается, но определенные проблемы все-таки присутствуют.

Учебные и поведенческие проблемы: интеллект нормальный, но имеются слабо выраженные поведенческие и образовательные нарушения;

Неврологические расстройства: тремор рук и атаксия (несогласованность движений) приблизительно у 30 % мужчин возникают в возрасте старше 50 лет. У женщин так же возможны нарушения у 4-8 %, но в более старшем возрасте и менее выражены;

Нарушение фертильности – постепенное угасание функций яичников и как следствие снижение возможности забеременеть наблюдается у 20% женщин с премутацией. Ранний климакс у них наблюдается к 40 годам.

Лечение синдрома ломкой (фрагментированной, хрупкой) Х хромосомы

Специфического лечения не существует. Лечение осуществляется по индивидуальному плану, начиная с дошкольного возраста. Лечение осуществляется специалистами здравоохранения и педагогами. Последовательная и своевременна коррекция нарушений и стимуляция отстающий функций позволяет реализовать детям свой потенциал. Акцентировать внимание следует на развитии речи, социальной адаптации и профессиональной ориентации, развитии физического здоровья. Лекарственные препараты применяются симптоматически и улучшают прогноз. Назначают антидепрессанты, противосудорожные вещества, стимуляторы и нейролептики. Исследователи разрабатывают препараты заместители недостающего белка и препараты улучшающие межклеточные связи.

Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром (синдром Мартина-Белла).

Это заболевание встречается в среднем у одного из 1200 мужчин и, возможно, 1 из 800 женщин. Это самая распространенная причина умственной отсталости, и по распространенности среди различных форм умственной отсталости она уступает только синдрому Дауна.

Данное заболевание относят к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака.

В значительном числе случаев, от 20 до 40%, умственная отсталость у мальчиков передавалась от матери-носителя поврежденной Х-хромосомы. В этих 20-40% мать-носитель получила свою поврежденную хромосому не от матери, как обычно, а от вполне внешне здорового отца. Вторая странность этой болезни - так называемый парадокс Шермана - заключается в различной степени пенетрантности мутации синдрома ломкости Х-хромосомы в зависимости от места носителя в родословной. Наконец, существует третья странность. Среди женщин-носителей мутантной хромосомы примерно треть оказывается в различной степени пораженной заболеванием, и, вдобавок, дети таких пораженных женщин с большей вероятностью оказываются больными, чем дети интеллектуально нормальных женщин-носителей. Эти больные женщины получают свою поврежденную Х-хромосому от матери, а не от отца. В целом, получается так, что дочери нормальных мужчин-передатчиков с большей вероятностью имеют больных детей, чем матери нормальных мужчин-передатчиков. Здоровые мужчины-передатчики передают свою поврежденную Х-хромосому дочерям, которые становятся носителями, но здоровы, а вот сыновья этих дочерей оказываются с высокой вероятностью больными (парадокс Шермана).

В определенных условиях культивирования клеток, полученных от пациентов с такими симптомами, на дистальном (удаленном от центромеры) конце длинного плеча Х-хромосомы (Xq28) отделялся фрагмент от ее основной части. Поэтому болезнь и была названа синдромом ломкости Х-хромосомы. Этот сайт на хромосоме называют FraXA от англ, fragile. Такого рода поведение различных хромосом достаточно хорошо известно, хотя причины его неясны. Все подобные сайты так и называются fragile, а тот, о котором идет речь, еще и ХА, потому что он расположен на Х-хромо- соме, но там есть еще и другие хрупкие сайты. Наблюдать этот цитогенетический эффект трудно.

В связи с этим был весьма понятен интерес к клонированию гена. Физическое выделение гена, ответственного за данную патологию, было осуществлено благодаря координированным усилиям множества групп. Им оказался ген FMR1. Было также установлено, что в развитии заболевания играет определяющую роль эффект так называемой динамической мутации. Относительно недавно был выявлен новый класс так называемых динамических мутаций, или мутаций экспансии, связанных с нестабильностью числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях генов. Болезнь развивается лишь тогда, когда число повторов в этих сайтах превосходит определенный критический уровень. Наследование таких мутаций отличается от классического менделевского типа. Для них характерны: различная пенетрантность в сочетании с неполным доминированием; геномный импринтинг (различия фенотипических проявлений в зависимости от того, получена мутация от матери или от отца) и феномен антиципации - нарастание тяжести проявления заболевания в последующих поколениях. Этот тип мутаций пока найден только у человека и не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих или других хороню изученных организмов.

Классическим примером мутаций экспансии является синдром ломкой Х-хромосомы (FraXA), обусловленной присутствием удлиненных CGG-повторов в 5"-нетранслируемой регуляторной области FMR 1-гена (Xq27.3). В дальнейшем аналогичные динамические мутации были описаны и при 7 других наследственных заболеваниях, контролируемых генами, расположенными на разных хромосомах.

Причиной повреждающего действия одних «динамических» мутаций является блок генной экспрессии, то есть потеря функции (coss-of-function mutation), тогда как другие мутации того же типа, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, ведут к появлению белковых продуктов с аномальными функциями (мутации типа gain-of-function). Для каждой болезни «экспансии» разработан свой вариант диагностики, основанный на полимеразной цепной реакции.