Atrof-muhit hech qachon doimiy bo'lmagan. Hatto o'tmishda ham u butunlay sog'lom emas edi. Biroq, insoniyat tarixidagi zamonaviy davr va barcha oldingi davrlar o'rtasida tubdan farq bor. IN Yaqinda Atrof-muhit o'zgarishlarining sur'ati shunchalik tezlashdi va o'zgarishlar doirasi shunchalik kengaydiki, oqibatlarini o'rganish muammosi dolzarb bo'lib qoldi.

Atrof-muhitning inson irsiyatiga salbiy ta'siri ikki shaklda ifodalanishi mumkin:

atrof-muhit omillari jim genni "uyg'otishi" yoki ishlaydigan genni o'chirishi mumkin;

atrof-muhit omillari mutatsiyaga olib kelishi mumkin, ya'ni. odamning genotipini o'zgartirish.

Bugungi kunga kelib, inson populyatsiyalarida mutatsiyalar yuki 5% ni tashkil etdi va ro'yxat irsiy kasalliklar 2000 ga yaqin kasalliklarni o'z ichiga oladi. Somatik hujayralardagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan neoplazmalar insoniyatga katta zarar etkazadi. Mutatsiyalar sonining ko'payishi tabiiy homiladorlikning ko'payishiga olib keladi. Bugungi kunda homilaning 15% gacha homiladorlik davrida nobud bo'ladi.

Inson genofondining mutatsiyalar soni va tezligini qayd etadigan monitoring xizmatini yaratish bugungi kunning eng muhim vazifalaridan biridir. Ushbu muammoning ko'rinib turgan soddaligiga qaramay, uning haqiqiy echimi bir qator qiyinchiliklarga duch keladi. Asosiy qiyinchilik - bu odamlarning ulkan genetik xilma-xilligi. Me'yordan genetik og'ishlar soni ham juda katta.

Hozirgi vaqtda inson genotipidagi me'yordan chetga chiqish va ularning fenotipik namoyon bo'lishi tibbiy genetika bilan shug'ullanadi, uning doirasida irsiy kasalliklarning oldini olish, tashxislash va davolash usullari ishlab chiqilmoqda.

Irsiy kasalliklarning oldini olish usullari.

Irsiy kasalliklarning oldini olish bir necha usullar bilan amalga oshirilishi mumkin.

A) Maqsadli harakatlar amalga oshirilishi mumkin mutagen omillar ta'sirini susaytirish: nurlanish dozasini kamaytirish, atrof-muhitdagi mutagenlar miqdorini kamaytirish, sarum va vaktsinalarning mutagen xususiyatlarini oldini olish.

B) Istiqbolli yo'nalish antimutagen himoya moddalarni izlash . Antimutagenlar DNK molekulasi bilan reaksiyaga kirishgunga qadar mutagenning o'zini zararsizlantiradigan yoki mutagenlar keltirib chiqaradigan DNK molekulasidan zararni olib tashlaydigan birikmalardir. Shu maqsadda sistein ishlatiladi, uni kiritilgandan so'ng sichqonchaning tanasi o'limga olib keladigan nurlanish dozasiga bardosh bera oladi. Bir qator vitaminlar antimutagen xususiyatlarga ega.

C) Irsiy kasalliklarning oldini olish maqsadida xizmat qiladi genetik maslahat. Shu bilan birga, yaqindan bog'liq nikohlar (qarindoshlik) oldini oladi, chunki bu g'ayritabiiy retsessiv gen uchun gomozigotli bolalar tug'ilish ehtimolini keskin oshiradi. Irsiy kasalliklarning geterozigotali tashuvchilari aniqlanadi. Genetik mutaxassis yuridik shaxs emas, u maslahat olayotganlarga farzand ko'rishni taqiqlay olmaydi yoki ruxsat bera olmaydi. Uning maqsadi oilaga xavf darajasini real baholashga yordam berishdir.

Irsiy kasalliklarni aniqlash usullari.

A) Ommaviy (elakdan) diagnostika usuli .

Ushbu usul yangi tug'ilgan chaqaloqlarda galaktozemiya, o'roqsimon hujayrali anemiya va fenilketonuriyani aniqlash uchun qo'llaniladi.

B) Ultratovush tekshiruvi.

70-yillarda 1-Xalqaro genetik kongressda uni joriy etish g'oyasi ilgari surildi. tibbiy amaliyot irsiy kasalliklarning prenatal diagnostikasi. Bugungi kunda eng keng tarqalgan usul ultratovush tekshiruvidir. Uning asosiy afzalligi - tekshiruvning keng tarqalganligi va homila hali o'z-o'zidan yashovchan bo'lmagan homiladorlikning 18-23 xaftaligida anormalliklarni aniqlash qobiliyatidir.

IN) Amniyosentez.

Homiladorlikning 15-17 xaftasida xomilalik qovuq shprits bilan teshiladi va homila epidermisining desquamatsiyalangan hujayralarini o'z ichiga olgan oz miqdordagi homila suyuqligi so'riladi. Bu hujayralar 2-4 hafta davomida maxsus ozuqa muhitida madaniyatda o'stiriladi. Keyin biokimyoviy tahlil yordamida va xromosomalar to'plamini o'rganish orqali 100 ga yaqin gen va deyarli barcha xromosoma va genomik anomaliyalarni aniqlash mumkin. Amniyosentez usuli Yaponiyada muvaffaqiyatli qo'llanilgan. Bu erda 35 yoshdan oshgan barcha ayollar, shuningdek, allaqachon anomaliyali bolalari bo'lgan ayollar bepul tekshiriladi. Amniyosentez nisbatan ko'p vaqt talab qiluvchi va qimmat protsedura hisoblanadi, ammo iqtisodchilarning hisob-kitoblariga ko'ra, 900 ayol uchun test narxi irsiy anomaliyalari bo'lgan bir bemorning umr bo'yi kasalxonaga yotqizilishi narxidan ancha arzon.

G) Sitogenetik usul.

Xromosoma anomaliyalarini aniqlash uchun inson qon namunalari o'rganiladi. Bu, ayniqsa, heterozigotlarda kasalliklarning tashilishini aniqlashda muhim ahamiyatga ega.

D) Biokimyoviy usul.

Protein sintezining genetik nazoratiga asoslangan. Har xil turdagi oqsillarni ro'yxatga olish mutatsiyalar chastotasini taxmin qilish imkonini beradi.

Irsiy kasalliklarni davolash usullari.

A) Diyet terapiyasi.

Bu kasallikning og'irligini kamaytiradigan to'g'ri tanlangan dietani o'rnatishdan iborat. Masalan, galaktozemiya bilan patologik o'zgarish galaktozani parchalaydigan ferment yo'qligi sababli yuzaga keladi. Galaktoza hujayralarda to'planib, jigar va miyada o'zgarishlarga olib keladi. Kasallikni davolash oziq-ovqatlarda galaktozani istisno qiladigan parhezni belgilash orqali amalga oshiriladi. Genetik nuqson saqlanib qoladi va naslga o'tadi, ammo bu dietani ishlatadigan odamda kasallikning odatiy ko'rinishlari yo'q.

B ) etishmayotgan omilni organizmga kiritish.

Gemofiliya uchun oqsilning in'ektsiyalari amalga oshiriladi, bu bemorning ahvolini vaqtincha yaxshilaydi. Qandli diabetning irsiy shakllarida organizm uglevod almashinuvini tartibga soluvchi insulin ishlab chiqarmaydi. Bunday holda, insulin tanaga kiritiladi.

IN) Jarrohlik usullari.

Ba'zi irsiy kasalliklar normadan anatomik og'ishlar bilan birga keladi. Bunday holda organlarni yoki ularning qismlarini jarrohlik yo'li bilan olib tashlash, tuzatish va transplantatsiya qilish qo'llaniladi. Masalan, polipoz bo'lsa, to'g'ri ichak olib tashlanadi va tug'ma yurak nuqsonlari operatsiya qilinadi.

G) Gen terapiyasi- genetik xatolarni bartaraf etish. Buning uchun tananing somatik hujayralariga bitta oddiy gen kiradi. Bu gen hujayralar ko'payishi natijasida patologik gen o'rnini bosadi. Hozirgi vaqtda hayvonlarda jinsiy hujayralar orqali gen terapiyasi olib boriladi. Oddiy gen g'ayritabiiy genga ega bo'lgan tuxumga kiritiladi. Tuxum ayol tanasiga joylashtiriladi. Bu tuxumdan normal genotipli organizm rivojlanadi. Gen terapiyasini faqat kasallik hayot uchun xavfli bo'lgan va boshqa usullar bilan davolash mumkin bo'lmagan hollarda qo'llash rejalashtirilgan.

Maktab darsligi sahifalari ortida.

Evgenikaning ba'zi savollari.

Fikr sun'iy yaxshilash inson yangi emas. Ammo faqat 1880 yilda. "Yevgenika" tushunchasi paydo bo'ldi. Bu so'z Charlz Darvinning amakivachchasi F. Galton tomonidan kiritilgan. U yevgenikani naslni takomillashtirish haqidagi fan sifatida ta'riflagan, u hech qanday holatda aqlli chatishtirish masalalari bilan cheklanmaydi, lekin, ayniqsa, inson misolida, eng qobiliyatli irqlarga maksimal imkoniyat berishga qodir bo'lgan barcha ta'sirlar bilan shug'ullanadi. kam iqtidorli irqlarga nisbatan ustunlik qiladi.

"Yevgenika" atamasining o'zi yunoncha so'zdan kelib chiqqan bo'lib, yaxshi tug'ilgan, aslzoda tug'ilgan, yaxshi irq degan ma'noni anglatadi.

Galton, albatta, shaxsning rivojlanishida atrof-muhitning ma'lum rolini tan oldi, lekin oxir-oqibat u "irq" atrof-muhitdan muhimroq deb hisobladi, ya'ni. u bugungi kunda biz genetik omil deb ataydigan narsani ta'kidladi.

Foydalanishda inson populyatsiyasini yaxshilash g'oyasi biologik usullar buyuk o'tmishga ega. Tarixchilar bu turdagi dalillarni hatto Platonda ham topdilar. Shunga qaramay, Galton to'liq nazariyani ishlab chiqishda original edi. Uning asarlari bugungi kunda sodir bo'layotgan voqealarni tahlil qilishda murojaat qilish kerak bo'lgan asosiy manbadir. Galtonning fikricha, u asos solgan yevgenika fan maqomiga loyiq edi. Muayyan nuqtai nazardan, yevgenika ilmiy narsani o'z ichiga oladi, u biologiya, antropologiya, demografiya, psixologiya va boshqalar sohalarining ba'zi nazariyalari va natijalaridan foydalanadi. Biroq, evgenikaning asosi ijtimoiy va siyosiy ekanligi aniq. Nazariyaning amaliy yakuniy maqsadi bor edi - eng "iqtidorli irqlarni" saqlab qolish va millat elitasi sonini ko'paytirish.

Kembrijdagi o'zining muvaffaqiyatsizliklari ta'sirida Galton quyidagi muammo bilan yaqindan qiziqdi: eng iqtidorli odamlarning kelib chiqishi nima. U statistik ma'lumotlar yordamida eng iqtidorli shaxslar ko'pincha iste'dodli odamlarning yaqin qarindoshlari ekanligi haqidagi shaxsiy e'tiqodidan kelib chiqqan gipotezani tasdiqlashga harakat qildi. Galtonning tadqiqot printsipi oddiy edi: u ijtimoiy elitaga mansub kishilar populyatsiyasini (sudyalar, davlat arboblari, olimlar) o'rgandi. U o'zlari taniqli shaxslar bo'lgan yaqin qarindoshlarining sezilarli qismini aniqladi. Taqqoslash turli darajadagi bog'liqliklarni hisobga olgan holda uslubiy jihatdan amalga oshirildi. Shu tarzda o'rnatilgan korrelyatsiyalar aniq beqaror va cheklangan edi. Aslida, bu statistik ma'lumotlarni biologik meros tezisining foydasiga talqin qilish hech qanday aniq emas edi. Ammo Galtonning o'zi ingliz elitasiga tegishli edi, shuning uchun psixologik jihatdan unga daho merosiga ruxsat berish juda oson edi.

Biologiya tarixida Galtonning roli odatda kam baholanadi. Biologlar Galtonni mutaxassis sifatida qabul qilishmadi: uning biologik manfaatlari umumiy manfaatlarga bo'ysundi. Va shunga qaramay, u Veysmandan 10 yil oldin o'z nazariyasining ikkita asosiy qoidasini shakllantirgan. Galton genetika bilan ham qiziqdi, chunki u ijtimoiy hodisalarda irsiyatga muhim rol o'ynadi.

Evgenikaning fan sohasida qo'llanilishi ba'zi hollarda samarali bo'ladi, lekin umuman evgenika ilmiy asosga ega emas. Eng qobiliyatli bo'lgan individual irqlarni takomillashtirish loyihasi birinchi navbatda g'oyaviy va siyosiy motivlarga asoslanadi. Genetika evgeniklarga ba'zi dalillarni keltirishi mumkinligi bu loyihaning haqiqatini ham, axloqiy qonuniyligini ham isbotlamaydi. Galtonning talqinidagi "irq" tushunchasi juda moslashuvchan. Birinchidan, bu irqning umumiy g'oyasiga mos kelishi mumkin: sariq, oq, qora. U "irq" tushunchasini yanada moslashuvchan ishlatadi: irq har qanday bir hil populyatsiya tomonidan shakllantiriladi, unda ma'lum xususiyatlar doimiy ravishda meros bo'lib qoladi. Bu fikr juda ziddiyatli. "Yaxshi poyga" mezonlari juda noaniq, ammo asosiylari aql, energiya, jismoniy kuch va salomatlik kabi fazilatlardir.

1873 yilda Galton "Irsiyatni yaxshilash to'g'risida" maqolasini nashr etdi. Unda u insoniyatning birinchi burchi ixtiyoriy ravishda qatnashish ekanligini tushuntiradi umumiy jarayon tabiiy tanlanish. Daltonning so'zlariga ko'ra, odamlar tabiatning ko'r-ko'rona va asta-sekinlik bilan qiladigan ishni uslubiy va tez bajarishlari kerak, ya'ni eng munosiblarning omon qolishiga yordam berishlari va noloyiqlarning ko'payishini sekinlashtirishlari yoki to'xtatishlari kerak. Ko'pgina siyosatchilar bunday bayonotlarni ijobiy tinglashdi. Ta'sirchan raqamlar keltirildi: 1899-1912 yillar. AQShda Indiana shtatidagi aqli zaif erkaklarga 236 ta vazektomiya o'tkazildi. Xuddi shu shtat 1907 yilda irsiy degeneratsiyalarni sterilizatsiya qilishni nazarda tutuvchi qonun uchun ovoz berdi, keyin Kaliforniya va boshqa 28 shtat ham xuddi shunday qildi. 1935 yilda umumiy soni sterilizatsiya operatsiyalari 21 539 ga yetdi. Evgeniyaga oid barcha chora-tadbirlar unchalik qo'pol emas edi, garchi ular eng iqtidorli odamlarni tanlashning bir xil falsafasiga asoslangan edi. Shunisi e'tiborga loyiqki, ilm-fan arboblari, katta obro'-e'tiborga ega bo'lganlar juda qattiq choralarni taklif qilishdan tortinmadilar. Laureat Nobel mukofoti Fransuz Karel 1935 yil o'zining "Bu noma'lum mavjudot - odam" asarini nashr etdi, bu ajoyib muvaffaqiyat edi. Ushbu kitobda muallif tabiiy tanlanishning zaiflashishini hisobga olgan holda, "biologik irsiy aristokratiyani" tiklash zarurligini tushuntirdi. Tsivilizatsiyalashgan xalqlarning befoyda va zararli jonzotlarni saqlab qolishda namoyon bo'lgan soddaligidan afsuslanib, u jinoyatchilarni evtanaziya qilish uchun maxsus muassasalar yaratishni maslahat berdi.

Shunday qilib, "evgenitizm" tushunchasi voqelikning turli ko'rinishlarini qamrab oladi, ammo barcha xilma-xillikni ikki shaklga qisqartirish mumkin: jangari (ongli) evgenitizm va "yumshoq" (ongsiz) evgenitsizm. Birinchisi eng xavfli hisoblanadi. Aynan u fashistlarning gaz kameralarini dunyoga keltirgan. Ammo ikkinchisini zararsiz deb hisoblash xato bo'ladi. Shuningdek, u noaniqlik bilan tavsiflanadi: irsiy kasalliklarni aniqlash va oldini olish bilan bog'liq ba'zi tadbirlar evgenikaning ibtidoiy shaklini ifodalaydi.

Evgenizm va sotsial darvinizm o'rtasidagi farq.

Sotsial darvinizm tarafdorlari laissez-faireni targ'ib qiladilar. Ular odamlar o'rtasidagi raqobat foydali ekanligiga ishonishadi va mavjudlik uchun kurash eng yaxshi shaxslarning omon qolishini ta'minlaydi, shuning uchun o'z-o'zidan tanlov jarayoniga aralashmaslik kifoya.

Evgenikaga kelsak, unda politsiyachiga xos bir narsa bor: uning maqsadi millatga kerak bo'lgan yaxshi shaxslar va yaxshi genlarni "ilmiy" ishlab chiqarishga qodir avtoritar tizimni o'rnatishdir. Bu yerda pastga tushish oson: ular genetik identifikatsiya xaritalarini tuzishdan boshlanadi, nikohga yaroqliligini aniqlash uchun testlar sonini ko'paytiradi, yovuz elementlarga olib keladigan kanallarni yopadi va keyin yakuniy harakatning navbati keladi, masalan, evtanaziya - insonparvarlik. va iqtisodiy. Natsistlarning evgenikasi o'ta ilmiy asosga ega edi. Gitler "sof irq" kultini oqlash uchun ko'payish biologiyasi va evolyutsiya nazariyasiga aniq ishora qiladi.

Bugungi kunda evgenik bo'lish nimani anglatadi?

Galton davridan beri vaziyat juda o'zgardi. Natsizm yillari evgenikaning mafkuraviy va ijtimoiy jihatdan chekinishiga olib keldi. Ammo biologiyaning ulkan muvaffaqiyatlari va genetik muhandislik neoevgenikaning paydo bo'lishiga imkon yaratdi. Katta yangilik "yomon" genlarni aniqlash usullarini ishlab chiqish edi, ya'ni. kasalliklar uchun mas'ul bo'lgan genlar. Genetik nuqsonlar turli bosqichlarda aniqlanishi mumkin. Ayrim hollarda farzand ko‘rishni xohlovchilar, boshqalarida homilador ayollar ko‘rikdan o‘tkaziladi. Agar homilada jiddiy anomaliya aniqlansa, abort qilish haqida savol tug'ilishi mumkin. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda jiddiy genetik xatolarni aniqlash orqali erta davolash yo'qolgan funktsiyani tiklashi mumkin. Shunday qilib, yangi vaziyat yuzaga keldi: bundan buyon insoniyat genofondini chuqur tozalash bo'yicha ulkan uzoq muddatli operatsiyani rejalashtirish mumkin. Bu texnik va axloqiy jihatdan ko'plab savollarni tug'diradi. Birinchidan, genlarni yo'q qilishda qaerda to'xtash kerak? Shafqatsiz genetik tanlov ideali biologik nuqtai nazardan qarama-qarshi ko'rinadi;6 bunday tanlov insoniyat genofondining qashshoqlashishiga olib kelishi mumkinmi? Evgeniklarning orzusi chorvachilikda seleksiyaga o'xshash gen tanlovidan foydalanishdir. Ammo chorvadorlar tizimli selektsiyadan faqat ma'lum bir chegaragacha foydalanish mumkinligiga ishonch hosil qilish imkoniga ega bo'lishdi: agar nav juda yaxshilansa, uning hayotiyligi ba'zan haddan tashqari pasayadi. Hozirgi vaqtda bir-biriga qarama-qarshi bo'lgan ikkita asosiy tendentsiya mavjud. Bitta lager qattiq choralar tarafdorlaridan iborat. Ularning fikricha, genetik muhandislik insonga insoniyat manfaati uchun ishlatilishi kerak bo'lgan qurolni berdi. Misol uchun, fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti sovrindori Lederberg g'ayrioddiy odamlarni yaratishning samarali vositasi sifatida inson genlarini klonlash tarafdori. Boshqa lagerda esa inson genetikasi sohasini daxlsiz deb e’lon qilishni talab qilayotganlar bor. AQShda xususiy tashabbus tufayli Nobel mukofoti sovrindorlarining spermalarini yig'ish va saqlash allaqachon tashkil etilgan. Shunday qilib, mas'ullarga ishonadigan bo'lsak, sun'iy urug'lantirish orqali bemalol ajoyib iste'dodli bolalarni etishtirish mumkin bo'ladi. Aslida, bunday loyihaning ilmiy asoslanganligi haqida hech narsa yo'q.

Bir qator faktlar shuni ko'rsatadiki, bugungi kunda evgenikaning tirilishiga yordam beradigan bir vaqtning o'zida turli sabablar mavjud.

Thuillet P. "Yevgenitizm vasvasalari".

Kitobda. "Genetika va irsiyat". M.: Mir, 1987 yil.

Irsiy kasalliklar inson jinsiy hujayralari tomonidan genetik ma'lumotni uzatish jarayonlarida doimiy o'zgarishlarning paydo bo'lishi bilan namoyon bo'ladigan kasalliklar toifasiga kiradi.

Irsiy kasalliklar haqida umumiy tushunchalar

Ushbu patologiyalarning asosiy sababi gen mutatsiyalaridir. Xromosoma apparatida kichik og'ishlar juda tez-tez sodir bo'lishiga qaramay, ular darhol yo'q qilinadi yoki keyingi avlodlar uchun tananing ma'lum xususiyatlarini yaxshilashga olib keladi. Ammo, afsuski, ba'zi o'zgarishlar juda muhim, masalan, hujayralardagi xromosomalar sonining kamayishi yoki ko'payishi, bu jiddiy anomaliyalarga olib keladi.

Aksariyat mutatsiyalar ta'sir ostida sodir bo'ladi salbiy omillar muhit, masalan, ionlashtiruvchi nurlanish, zaharli moddalar, ba'zilari dorilar. Biroq, ba'zi hollarda, sodir bo'lgan o'zgarishlarning sababini aniqlash mumkin emas, shuning uchun ular tasodifiy, masalan, tuxumni urug'lantirish jarayonida yoki jinsiy hujayralarning dastlabki bo'linishi paytida paydo bo'ladi deb taxmin qilinadi.

Irsiy kasalliklarni davolash usullari

Barcha yutuqlarga qaramay zamonaviy tibbiyot, irsiy kasalliklarni davolash asosan simptomatik terapiyadan foydalanishni o'z ichiga oladi va bunga olib kelmaydi. to'liq tiklanish bemor, lekin faqat simptomlarning og'irligini kamaytirishga qaratilgan.

Eng ko'p ishlatiladigan usullar quyidagilardir:

• Diyetoterapiya bir qator kasalliklarning salbiy oqibatlaridan xalos bo'lish jarayonining muhim bosqichidir. Masalan, fenilketonuriya bilan fenilalanin o'z ichiga olgan ovqatlar, jumladan sut, baliq va go'sht dietadan butunlay chiqarib tashlanadi. Oziqlanishdagi xatolar bilan bemorning farovonligi sezilarli darajada yomonlashadi, bundan tashqari, og'ir ahmoqlikning rivojlanishiga qadar aql darajasining pasayishi kuzatiladi. Shuning uchun shifokorlar dietaga rioya qilishni talab qiladilar va ularga rioya qilmaslik xavfli oqibatlarga olib kelishi mumkinligi haqida ogohlantiradilar;
• koenzimlarni, xususan, vitaminlarni qo'shimcha etkazib berish;
• metabolik kasalliklar tufayli to'plangan toksinlarni tanadan o'z vaqtida olib tashlashni ta'minlash. Shunday qilib, Wilson-Konovalov kasalligi bilan bemor misni zararsizlantirish uchun d-penitsilaminni qabul qilishi kerak va genoglobinopatiyalarda temirning ortiqcha to'planishining oldini olish uchun odatda desferal buyuriladi;
• kasallik tufayli organizmda ishlab chiqarilishi bloklangan moddalarni qabul qilish (masalan, orotoatsiduriya holatida sitidil kislotasi);
• gipofiz mittiligi va boshqa shunga o'xshash holatlar uchun etishmayotgan gormonlarni buyurish;
• inhibitorlar yordamida ortiqcha ferment faolligini blokirovka qilish;
• normal genetik ma'lumotga ega bo'lgan to'qimalar, organlar yoki hujayralarni transplantatsiya qilish.

Bundan tashqari, gen terapiyasi yutuqlari bilan tanishib, xromosoma anomaliyalarini davolashda zamonaviy tibbiyot fanining imkoniyatlari haqida bilib olishingiz mumkin. Ushbu yo'nalish genetik materialni o'tkazishni amalga oshirishga asoslangan inson tanasi gen yordamida maqsadli hujayralar deb atalmish yetkazib sharti turli usullar.

Foydalanish uchun ko'rsatmalar

Irsiy kasalliklarni davolash faqat kasallik aniq aniqlangan taqdirda amalga oshiriladi. Shu bilan birga, terapevtik tadbirlarni tayinlashdan oldin, dori vositalarining eng samarali dozasini tanlash uchun qaysi gormonlar va boshqa moddalar organizmda ortiqcha ishlab chiqarilganligini va qaysi biri kam miqdorda ishlab chiqarilganligini aniqlash uchun bir qator testlar o'tkaziladi.

Dori-darmonlarni qabul qilishda bemorning ahvoli doimiy ravishda nazorat qilinadi va agar kerak bo'lsa, davolanish kursiga o'zgartirishlar kiritiladi.

Qoida sifatida, dorilar bunday bemorlarni umr bo'yi yoki uzoq vaqt davomida (masalan, tananing o'sish jarayoni tugaguniga qadar) qabul qilish kerak va parhez tavsiyalariga qat'iy va doimiy rioya qilish kerak.

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar

Terapiya kursini ishlab chiqishda foydalanish uchun mumkin bo'lgan individual kontrendikatsiyalar hisobga olinadi va agar kerak bo'lsa, ba'zi dorilarni boshqalar bilan almashtiring.

Ba'zi irsiy kasalliklar uchun organlar yoki to'qimalarni transplantatsiya qilish to'g'risida qaror qabul qilishda operatsiyadan keyingi salbiy oqibatlar xavfini hisobga olish kerak.

Diagnostika

1. Prenatal (intrauterin), ya'ni. ultratovushli skanerlash usuli, xomilaning rentgenogrammasi, aminotsetez - desquamated homila hujayralari bilan amniotik suyuqlikni tahlil qilish.

2. Postnatal (tug'ilgandan keyin) - asoslangan dermatoglifika(barmoq izi) va morfologik tahlil (tashqi belgilar)

3. Preklinik (presimptomatik)

4. Davolash mumkin bo'lgan irsiy kasalliklarni tug'ruqdan keyingi erta tashxislash (aniqlash).

Irsiy patologiyaning diagnostikasi murakkab va ko'p vaqt talab qiladigan jarayondir. Qiyinchiliklar ko'p sonli irsiy kasalliklar (3,5 mingga yaqin), xilma-xillik tufayli yuzaga keladi. klinik rasm ularning har biri, ayrim shakllarining kamdan-kam uchraydigan hodisasi. Shuningdek, irsiy kasalliklar irsiy bo'lmagan kasalliklarga o'xshash tarzda yuzaga kelishi va ularga hamroh bo'lishi mumkinligi sababli.

Shunday qilib, tashxis qo'yish ikki bosqichdan iborat:

Bemorni zamonaviy talablarga muvofiq umumiy klinik tekshirish;

Agar ma'lum bir irsiy kasallikdan shubha qilingan bo'lsa, maxsus tibbiy genetik tekshiruv zarur.

Ko'pincha umumiy klinik tekshiruv eng keng tarqalgan irsiy kasalliklarni aniqlash uchun etarli bo'ladi, masalan. Daun kasalligi axandroplaziya va boshqalar. Biroq, xatolarni to'liq bartaraf etish uchun maxsus genetik tekshiruv usullarini o'tkazish kerakligini unutmasligimiz kerak.

Disfunktsiya bilan birga keladigan tug'ma tug'ma nuqsonlarning chastotasi butun insoniyatning 2-3% ni tashkil qiladi.

Patogenez

Irsiy kasalliklar ikki turi bor: genetik va xromosoma. Genlar, o'z navbatida, autosomal (autosomal dominant va autosomal retsessiv) va jinsga bog'liq (x-bog'langan va y-bog'langan) ga bo'linadi.

Avtosomal dominant kasalliklar

Bu meros, nuqsonli genning zararlangan ota-onadan bolalarga to'g'ridan-to'g'ri uzatilishi bilan tavsiflanadi. Biroq, ba'zi dominant mutant genlar uchun ularning to'liq bo'lmagan namoyon bo'lishi kuzatiladi. Bunday hollarda bemorlarda ba'zi alomatlar ko'rsatilmasligi mumkin. Shunday qilib, patologiyaning bir qator holatlarida oila diagrammasi - nasl-nasabni to'liq tahlil qilish zarurligi aniq. Bunday mutatsiyalar quyidagi kasalliklarni o'z ichiga oladi:

Xoreya- yuz va oyoq-qo'llarning beixtiyor harakatlari, ruhiy kasalliklar

Glaukoma- asab hujayralarining ko'rligi va degeneratsiyasi

Muskul distrofiyasi - mushaklar funktsiyasining anormalliklari

Ichak polipozi - saratonga aylanadigan ko'plab poliplar

Braxidaktiliya (qisqa barmoqlar) - qisqartirilgan terminal suyak falanjlari

Axandroplaziya- mittilik

Avtosomal retsessiv kasalliklar

Resessiv genlar ham o'zgarish yoki mutatsiyaga duchor bo'lishi mumkin. Biroq, agar dominant genning mutatsiyasi u boshqaradigan belgining o'zgarishi bilan birga bo'lsa, retsessiv genning mutatsiyasi hech qanday fenotipik o'zgarishlarni keltirib chiqarmaydi. Retsessiv mutant gen bir necha avlodga uzatilishi mumkin, toki ikki tashuvchining nikohi natijasida xuddi shunday merosxo'r bo'lgan bola paydo bo'ladi. nuqsonli gen ham otadan, ham onadan.

O'roqsimon hujayrali anemiya- surunkali gipoksiya, tromboz va hayotning erta o'limi

Gidrosefali– bosh suyagida suyuqlik to‘planishi, jismoniy va ruhiy kasalliklar

Tug'ma karlik

Fenilketonuriya - mushak tonusining pasayishi, terining, sochlarning, irisning depigmentatsiyasi, aqliy zaiflik

Kistik fibroz - oshqozon osti bezi va boshqa bezlarning disfunktsiyasi, pnevmoniya va o'lim

Tay-Sachs kasalligi- falaj, ko'rlik, aqliy zaiflik va 3 yoshgacha o'lim

Y va X bilan bog'liq jinsiy aloqa kasalliklari

Gemofiliya- qon ivmasligi

Tungi ko'rlik - qorong'uda ko'ra olmaslik

Gipertrikoz - Pinnaning chetida Y-bog'langan quloqning tukliligi

Sindaktiliya- 2 va 3 barmoqlarning membranali birikmasi

Rang ko'rligi- "rang ko'rligi"

Irsiy kasalliklarni davolash

1. Semptomatik va patogenetik- kasallik belgilariga ta'siri (irsiy nuqson saqlanib qoladi va naslga o'tadi):

1) dietoterapiya, organizmga optimal miqdordagi moddalarning kirib borishini ta'minlash, bu kasallikning eng og'ir ko'rinishlarining namoyon bo'lishini engillashtiradi - masalan, demans, fenilketonuriya.

2) farmakoterapiya (organizmga etishmayotgan omilni kiritish)- vaqti-vaqti bilan etishmayotgan oqsillarni, fermentlarni, Rh globulinlarini in'ektsiya qilish, bemorlarning ahvolini vaqtincha yaxshilaydigan qon quyish (anemiya, gemofiliya)

3) jarrohlik usullari- organlarni olib tashlash, zararni tuzatish yoki transplantatsiya qilish (lab yorig'i, tug'ma yurak nuqsonlari)

2. Evgenik faoliyat - fenotipdagi tabiiy inson kamchiliklari uchun kompensatsiya (shu jumladan irsiy), ya'ni. fenotip orqali inson salomatligini yaxshilash. Ular moslashuvchan muhit bilan davolashdan iborat: tug'ruqdan oldingi va tug'ruqdan keyingi avlodlarga parvarish qilish, immunizatsiya, qon quyish, organlarni transplantatsiya qilish, plastik jarrohlik, parhez, dori terapiyasi va boshqalar. U simptomatik va patogenetik davolashni o'z ichiga oladi, ammo irsiy nuqsonlarni to'liq bartaraf etmaydi va inson populyatsiyasida mutant DNK sonini kamaytirmaydi.

3. Etiologik davolash - kasallikning sababiga ta'sir qilish (anomaliyalarni tubdan tuzatishga olib kelishi kerak). Hozirda ishlab chiqilmagan. Irsiy anomaliyalarni aniqlaydigan genetik material bo'laklarining istalgan yo'nalishidagi barcha dasturlar genetik muhandislik g'oyalariga (murakkab mutagenlarni ochish yoki hujayradagi "kasal" xromosoma bo'lagini almashtirish orqali yo'naltirilgan, teskari induktsiyalangan mutatsiyalar) asoslangan. tabiiy yoki sun'iy kelib chiqqan "sog'lom")

Irsiy kasalliklarning oldini olish

Profilaktik chora-tadbirlar tibbiy genetik maslahatlar, prenatal diagnostika va tibbiy ko'rikdan iborat. Ko'pgina hollarda, mutaxassislar ota-onalarga ma'lum nuqsonlar, xromosoma kasalliklari yoki gen mutatsiyasidan kelib chiqqan metabolik kasalliklar bo'lgan bolaga ega bo'lish ehtimolini ko'rsatishi mumkin.

Tibbiy genetik maslahat. Irsiy va genetik jihatdan aniqlangan patologiyalar tufayli kilogramm ortishi tendentsiyasi juda aniq ifodalangan. So'nggi yillarda aholini o'rganish natijalari shuni ko'rsatdiki, yangi tug'ilgan chaqaloqlarning o'rtacha 7-8 foizida qandaydir irsiy patologiya yoki rivojlanish nuqsonlari tashxisi qo'yilgan. Irsiy kasallikni davolashning eng yaxshi usuli xromosoma yoki gen tuzilishini normallashtirish orqali patologik mutatsiyani tuzatish bo'ladi. "Teskari mutatsiya" tajribalari faqat mikroorganizmlarda amalga oshiriladi. Biroq, kelajakda genetik muhandislik tabiatning odamlardagi xatolarini tuzatishi mumkin. Hozirgacha irsiy kasalliklarga qarshi kurashning asosiy yo'li atrof-muhit sharoitlarini o'zgartirish, buning natijasida patologik irsiyatning rivojlanishi ehtimoli kamroq bo'lib, aholiga tibbiy genetik maslahat berish orqali oldini olish hisoblanadi.

Tibbiy genetik maslahatning asosiy maqsadi irsiy patologiyalari bo'lgan nasllarning ko'rinishini cheklash orqali kasalliklarning tarqalishini kamaytirishdir. Va buning uchun nafaqat oilaviy tarixga ega bo'lgan oilalarda kasal bola tug'ilish xavfi darajasini aniqlash, balki kelajakdagi ota-onalarga haqiqiy xavf darajasini to'g'ri baholashga yordam berish kerak.

Quyidagilar tibbiy genetik konsultatsiyaga yuborilishi kerak:

1) irsiy kasalliklarga chalingan bemorlar va ularning oila a'zolari;

2) noma'lum sabablarga ko'ra kasallik holatlari takrorlangan oila a'zolari;

3) xromosoma kasalliklariga shubha qilingan rivojlanish nuqsonlari bo'lgan bolalar;

4) xromosoma kasalliklari aniqlangan bolalarning ota-onalari;

5) takroriy o'z-o'zidan abortga uchragan va bepusht nikohlar bilan turmush o'rtoqlar;

6) jinsiy rivojlanish buzilishlari bo'lgan bemorlar

7) nikoh qurishni xohlovchilar, agar ulardan biri yoki qarindoshlaridan biri irsiy kasalliklarga chalingan bo‘lsa.

Tibbiy genetik konsultatsiyada bemor tekshiriladi va oilaviy nasl-nasab tuziladi. Olingan ma'lumotlarga asoslanib, ushbu kasallikning meros turi qabul qilinadi. Kelajakda tashxis xromosomalar to'plamini o'rganish (sitogenetik laboratoriyada) yoki maxsus biokimyoviy tadqiqotlar (biokimyoviy laboratoriyada) yordamida aniqlanadi.

Irsiy moyilligi bo'lgan kasalliklar uchun tibbiy genetik maslahatning vazifasi nasldagi kasallikni bashorat qilish emas, balki rivojlanish imkoniyatini aniqlashdir. ushbu kasallikdan bemorning qarindoshlari bilan va agar davolanish yoki tegishli profilaktika choralari zarur bo'lsa, tavsiyalar ishlab chiqish. Erta profilaktika, kasallikning rivojlanishini qo'zg'atuvchi zararli omillarni bartaraf etishga qaratilgan, ayniqsa, katta ahamiyatga ega. yuqori daraja moyillik. Bunday kasalliklarga profilaktik tadbirlar samarali ko'rinadi, birinchi navbatda gipertenziya, uning asoratlari, yurak tomirlari kasalligi va insultlarga nisbatan, oshqozon yarasi, qandli diabet.

Kelajakda irsiy kasalliklarni davolash istiqbollari

Bugungi kunda olimlar, bir tomondan, xromosoma apparati buzilishlari va boshqa tomondan, inson organizmidagi turli patologik o'zgarishlar o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlashga muvaffaq bo'lishdi. Tibbiy genetikaning kelajagi haqidagi savolga kelsak, aytishimiz mumkinki, irsiy kasalliklarni tashxislash va davolash faqatgina rivojlanadi, chunki klinik tibbiyot uchun katta amaliy qiziqish uyg'otadi. Xromosomalar tizimidagi dastlabki buzilishlarning sabablarini aniqlash, shuningdek, xromosoma kasalliklarining rivojlanish mexanizmini o'rganish ham yaqin kelajakdagi vazifa va eng muhim vazifadir, chunki xromosoma kasalliklarining oldini olish va davolashning samarali usullari ishlab chiqilgan. xromosoma kasalliklari ko'p jihatdan uning yechimiga bog'liq.

So'nggi yillarda sitogenetika, biokimyo va molekulyar biologiyaning muvaffaqiyatli rivojlanishi tufayli odamlarda nafaqat postnatal davrda, balki prenatal rivojlanishning turli bosqichlarida ham xromosoma va gen mutatsiyalarini aniqlash mumkin bo'ldi, ya'ni. irsiy patologiyaning prenatal diagnostikasi haqiqatga aylandi. Prenatal (prenatal) diagnostika oilada kasal bolaning paydo bo'lishining oldini olishga qaratilgan chora-tadbirlar majmuini o'z ichiga oladi. Xromosoma sindromlari va monogen kasalliklarning prenatal diagnostikasida eng katta muvaffaqiyatlarga erishildi, poligenik irsiyat bilan tavsiflangan patologiyalarni bashorat qilish esa sezilarli darajada qiyin. Prenatal diagnostika usullari odatda invaziv va invaziv bo'lmaganlarga bo'linadi.

Invaziv usullardan foydalanganda, transabdominal (orqali qorin devori) yoki transservikal (qin va bachadon bo'yni orqali) homiladorlikning turli bosqichlarida homila hujayralaridan namuna olish va ularni keyingi tahlil qilish (sitogenetik, molekulyar genetik, biokimyoviy va boshqalar). Sitogenetik tadqiqot usullari homilada xromosoma aberatsiyasini aniqlashga imkon beradi; biokimyoviy usullardan foydalangan holda ular fermentlarning faolligini yoki ma'lum metabolik mahsulotlarning kontsentratsiyasini aniqlaydi; molekulyar genetik tahlil homilada patologik mutatsiya bormi degan savolga to'g'ridan-to'g'ri javob beradi. o'rganilayotgan genda. Prenatal diagnostikaning invaziv usullaridan foydalanish eng samarali hisoblanadi, chunki ularning natijalari homilaning irsiy patologiyasi bor-yo'qligini yuqori aniqlik bilan aniqlashga imkon beradi. Prenatal diagnostika uchun xomilalik materialni to'plash homiladorlikning turli bosqichlarida ultratovush nazorati ostida amalga oshirilishi mumkin.

Hozirgi vaqtda barcha irsiy kasalliklar uchun simptomatik davolash keng qo'llaniladi, uning yordamida kasallikning klinik ko'rinishining og'irligini u yoki bu darajada kamaytirish mumkin. U turli xil dori-darmonlarni qo'llashni, fizioterapevtik davolanishni, iqlim terapiyasini va boshqalarni o'z ichiga oladi.Ba'zi irsiy kasalliklar uchun bunday davolash rivojlangan simptomlarni engillashtirishning yagona mumkin bo'lgan usuli hisoblanadi.

Irsiy patologiyasi bo'lgan ba'zi bemorlar tug'ilgandan keyin jarrohlik yo'li bilan davolanadi, agar kerak bo'lsa, rekonstruktiv jarrohlik (tanglay yorig'i, lab yorig'i, anal termoyadroviy, pilorik stenoz, kaltak oyoq, son bo'g'imining konjenital dislokatsiyasi, yurak nuqsonlari), agar kerak bo'lsa, to'qima va organlar transplantatsiyasi yordamida davolanadi. Genotip buzilishi natijasida paydo bo'lgan bir qator nuqsonlarni faqat jarrohlik yo'li bilan yo'q qilish mumkin (retinoblastoma bilan ko'zning shikastlanishi, mukovistsidozli fibrozli yangi tug'ilgan chaqaloqlarda mekonium ileus).

Metabolik buzilishlar (fenilketonuriya, galaktozemiya, fruktosemiya va boshqalar) bilan bog'liq kasalliklar uchun patogenetik davolash qo'llaniladi, bu kasallikning rivojlanishining biokimyoviy mexanizmiga ta'sir ko'rsatish orqali shaxsning normal fenotipidagi o'zgarishlarni sezilarli darajada tuzatishi mumkin. Bunday holda, ma'lum bir bemorda metabolik jarayonning o'ziga xos molekulyar buzilishlari haqida ma'lumot juda muhimdir.

Fenilketonuriya va galaktozemiya bilan og'rigan bolaning fenotipini to'g'rilash uchun parhez terapiyasidan muvaffaqiyatli foydalanish bunday davolanishga misol bo'la oladi. Har qanday gormon sintezi buzilgan taqdirda, almashtirish terapiyasi bu gormonni bolaning tanasiga kiritish orqali (konjenital hipotiroidizm).

Insonning irsiy kasalliklarini davolashning eng radikal va samarali usuli bu gen terapiyasi bo'lib, uning imkoniyatlari bugungi kunda intensiv o'rganilmoqda, turli biologik modellar (bakteriyalar, o'simliklar, hayvonlar, odamlar va boshqalar hujayralari) ustida tajribalar o'tkazilmoqda. klinik amaliyot.

Usullarning asosiy ma'nosi gen terapiyasi kasallikning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan inson hujayralarining mutant oqsilini bunday hujayralarda sintezlanadigan mos keladigan normal oqsil bilan almashtirishdan iborat. Shu maqsadda, genetik muhandislik konstruktsiyasining bir qismi bo'lgan oddiy protein geni (transgen) bemorning hujayralariga kiritiladi, ya'ni. eksperimental ravishda tuzilgan rekombinant DNK molekulasi (vektor DNK molekulasi asosida).

Hozirgi vaqtda gen terapiyasi bemorning somatik hujayralarida genetik nuqsonlarni tuzatish bilan bog'liq. Gen terapiyasining eng qiyin muammolari genlarni kerakli hujayralarga etkazib berish mexanizmlari, uni ushbu hujayralarda samarali ifodalash imkoniyatlari va tananing xavfsizligini ta'minlash choralari bilan bog'liq. Aralashuv uchun nisbatan oson bo'lgan hujayralar ko'pincha genlarni uzatish uchun ishlatiladi. ichki organlar va inson to'qimalari (qizil hujayralar ilik, fibroblastlar, jigar hujayralari, limfotsitlar). Bunday hujayralar tanadan ajratilishi mumkin, kerakli gen konstruktsiyasi ularga kiritilishi mumkin, keyin esa bemorning tanasiga qayta kiritilishi mumkin.

Inson tanasiga kerakli genlarni kiritish uchun ko'pincha virusli vektorlar (virusli DNK - inson gen kompleksi), plazmid vektorlar (plazmid DNK - inson geni), shuningdek sun'iy makromolekulyar tizimlar (liposoma kompleksining bir qismi sifatida transgen) ko'pincha ishlatiladi. . Virusli vektorlardan cheklangan foydalanish ushbu maqsadlar uchun ishlatiladigan viruslarning mumkin bo'lgan patogenligi (retroviruslar) va ularning immunitet reaktsiyasini qo'zg'atish qobiliyati (adenoviral konstruktsiyalar) bilan bog'liq. Bundan tashqari, ba'zi hollarda, virusli komplekslarning inson genomiga integratsiyalashuvi individual genlarning faoliyatini buzadigan insertion mutatsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin. Virus genomiga kiritilgan genetik konstruksiya hajmini cheklash ham salbiy rol o'ynaydi.

Shu bilan birga, virusli bo'lmagan komplekslarning ko'pchiligi past toksik va mutagen emas, shuning uchun ulardan foydalanish afzalroqdir. Biroq, ular kamchiliklardan xoli emas, shu jumladan qisqa vaqt ularga kiritilgan genlarning ifodasi va tananing ayrim to'qimalariga nisbatan etarli darajada o'ziga xoslikning yo'qligi.

Hozirgi vaqtda gen terapiyasining eng maqbul variantlarini izlash turli yo'nalishlarda olib borilmoqda. Shunday qilib, ma'lum genlarning faolligini blokirovka qilish uchun mikroRNKlardan foydalanishga urinishlar qilinmoqda. Gibrid plazmidlarning DNKsini mushak va boshqa hujayralarga in'ektsiya qilish (DNK immunizatsiyasi) yoki DNK-kationik lipozomalar (kompleks genosoma deb ataladi), ular bilan o'zaro ta'sir qilish orqali kiritish usullari ishlab chiqilgan. hujayra membranasi, hujayralarga osongina kirib, u erda plazmid DNKni etkazib beradi. Virusli bo'lmagan boshqa sun'iy makromolekulyar komplekslardan (sintetik peptidlar, kationik yoki lipid ligandlar, xususan, hidrofobik polikatsiyalar) foydalanish ham istiqbolli hisoblanadi, ular asosida genlarning ma'lum to'qimalarga o'tishini ta'minlaydigan tizimlar yaratilgan. . Shuni ta'kidlash kerakki, inson gen terapiyasiga urinishlar oddiy genlarni o'tkazish uchun turli yo'llardan foydalanadi. Bunday o'tkazish (transgenoz) zarur genlarni tanadan ajratilgan somatik hujayralarga (in vitro) keyinchalik organlarga yoki qon oqimiga kiritish orqali amalga oshiriladi yoki to'g'ridan-to'g'ri transgenoz (in vivo) rekombinant vektor yordamida amalga oshiriladi. zarur gen bilan.

Gen terapiyasi insonning turli xil monogen va multifaktorial kasalliklarini davolashda qo'llaniladi. Ayni paytda gemofiliya, adenozin-deaminaza etishmovchiligi bilan og'ir kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi, Dyuken muskul distrofiyasi, oilaviy giperkolesterolemiya uchun gen terapiyasi bo'yicha ishlar olib borilmoqda.

Transgenozning yaxshi ta'siri adenozin deaminaza etishmovchiligi bilan immunitet tanqisligini davolashda ushbu inson fermenti genini tanadan olib tashlangan periferik qonning mononuklear hujayralariga kiritish orqali, keyinchalik bunday hujayralarni tanaga qaytarish bilan erishildi.

Gen terapiyasi past zichlikdagi lipoprotein retseptorlari etishmovchiligidan kelib chiqadigan oilaviy giperkolesterolemiyani davolashi mumkinligi haqida dalillar mavjud. Oddiy lipoprotein retseptorlari geni retrovirus vektori yordamida bemorlarning jigar hujayralariga in vitro orqali kiritildi va keyin bunday hujayralar bemorning tanasiga qaytarildi. Shu bilan birga, ba'zi bemorlar xolesterin miqdorini 50% ga kamaytirish bilan barqaror remissiyaga erishdilar.

Hozirgi vaqtda genetik muhandislik usullaridan foydalangan holda ayrim o'smalarni davolash uchun bir qator yondashuvlar ishlab chiqilmoqda. Shunday qilib, melanomalarni davolash uchun o'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar qo'llaniladi, ularga o'sma nekrozi omili geni kiritilgan. Bunday limfotsitlar ta'sirlangan tanaga kiritilganda terapevtik ta'sir kuzatiladi. Tashuvchi retrovirus vektorlar yordamida miya shishlarini davolash imkoniyati haqida dalillar mavjud terapevtik ta'sir Transgen faqat bo'linadigan o'simta hujayralariga uzatiladi, ammo oddiy hujayralarga ta'sir qilmaydi.

Shunday qilib, kelajakda gen terapiyasi bemorning genetik apparati funktsiyalarini tuzatish, shu bilan uning fenotipini normallashtirish qobiliyati tufayli insonning irsiy patologiyasini davolashda etakchi yo'nalishlardan biriga aylanishi mumkin.

MUSTAQIL ISH UCHUN VAZIFALAR

• 1. Sizda mavjud bo'lgan ma'lumotlardan foydalanib, in vitro transgenez diagrammasini tuzing. Ushbu terapiya usulini qo'llash mumkin bo'lgan kasalliklarga misollar keltiring.
• 2. Tavsiya etilgan kasalliklardan patogenetik davolash sifatida maxsus parhezlardan foydalanish mumkin bo'lgan kasalliklarni tanlang:
  • a) galaktozemiya;
  • b) adrenogenital sindrom;
  • v) fenilketonuriya;
  • d) Daun kasalligi;
  • d) gemofiliya.
• 3. Kasalliklar va ularni davolashning mumkin bo'lgan yondashuvlari o'rtasidagi muvofiqlikni o'rnating:
• 1) oilaviy giperkolesterolemiya; a) simptomatik davolash;
• 2) Daun sindromi; b) jarrohlik davolash;
• 3) kistli fibroz; v) patogenetik davolash;
• 4) adrenogenital sindrom; d) gen terapiyasi.
• 5) fenilketonuriya;
• 6) sonning tug'ma dislokatsiyasi;
• 7) talassemiya.
• * * *

Tibbiy genetikaning keyingi rivojlanish istiqbollari yangilarning rivojlanishi bilan bog'liq samarali usullar erta tashxis irsiy patologiyaning oldini olish va genoterapiya usullarini takomillashtirish bilan insonning irsiy kasalliklari va patologik belgilar uchun genlarning yashirin tashilishi. Turli xil multifaktorial kasalliklarning genetik asoslarini ochish va ularni molekulyar darajada tuzatish yo'llarini ochish mumkin deb taxmin qilinadi. Inson irsiyatini mutagen muhit omillarining zararli ta'siridan himoya qilish muammosini hal qilish ham juda dolzarbdir.

UMUMIY MASALALAR

200 yil davomida 20-asrning 30-yillarigacha amalga oshirilgan irsiy patologiyasi bo'lgan bemorlarni davolashga qaratilgan empirik urinishlar ijobiy natijalar bermadi. Irsiy kasallik tashxisi bemor va uning oilasi uchun o'lim jazosi bo'lib qoldi: bunday oilalar degenerativ deb hisoblangan. 20-asrning birinchi o'n yilliklarida tibbiyotdagi bu pozitsiya. aftidan, shuningdek, Mendel irsiy belgilarini juda qattiq belgilashning genetik kontseptsiyasiga tayangan. Shu munosabat bilan, 20-asrning boshlarida. paydo bo'ldi salbiy evgenika, irsiy patologiyalari bo'lgan odamlar orasida farzand ko'rishni majburan cheklashga chaqirish. Yaxshiyamki, salbiy evgenikaning amalda qo'llanilishi jamoatchilik bosimi tufayli qisqa umr ko'rdi.

20-30-yillarni irsiy kasalliklarni davolashda burilish nuqtasi deb hisoblash mumkin, masalan, 20-yillarning o'rtalarida Drosophila ustida o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatadiki, dalillarga ega bo'ldi. turli darajalarda genotipik yoki ta'siriga qarab gen ta'sirining namoyon bo'lishi tashqi muhit. Ushbu faktlar asosida genlar harakatining penetranligi, ekspressivligi va o'ziga xosligi tushunchalari shakllandi. Mantiqiy ekstrapolyatsiya qilish mumkin bo'ldi: agar muhit genlarning ekspressivligiga ta'sir qilsa, demak, irsiy kasalliklarda genlarning patologik ta'sirini kamaytirish yoki yo'q qilish mumkin. Ushbu qoidalarga asoslanib, taniqli rus biologi N.K. Koltsov tibbiy genetikada yangi yo'nalishni taklif qildi va asosladi - evfenika- irsiy mayllarning yaxshi namoyon bo'lishi haqidagi ta'limot. Uning fikricha, evfenika salbiy (irsiy kasalliklar) irsiy xususiyatlarning ijobiy va namoyon bo'lmagan namoyon bo'lishini rag'batlantiradigan barcha atrof-muhit sharoitlarini o'rganishi kerak.

* Doktor med ishtirokida tuzatildi va kengaytirildi. fanlar, prof. A.Yu. Asanova.

Dunyoda birinchi marta nevropatolog va genetik S.N. Davidenkov, o'ziga asoslangan klinik tajriba va eksperimental genetika yutuqlari 1930-yillarning boshlarida irsiy kasalliklarning davolab bo'lmasligi va bunday kasalliklarga chalingan oilalarning degeneratsiyasi haqidagi fikrning noto'g'riligini ko'rsatdi. U, xuddi N.K. Koltsov irsiy kasalliklarning namoyon bo'lishida tashqi va ichki muhit omillarining rolini tan olishdan kelib chiqdi. S.N. Davidenkov patologik allellarning ishlashiga xalaqit berishning asosiy imkoniyatlarini ta'kidladi va o'zi irsiy kasalliklarni davolash usullarini ishlab chiqishda ko'p ish qildi. asab tizimi. Ushbu boshlang'ich pozitsiya genetika, nazariy va klinik tibbiyot yutuqlari asosida irsiy kasalliklarga chalingan odamlarni davolashning turli yondashuvlari va usullarini ishlab chiqishga imkon berdi. Biroq, o'sha davrda irsiy kasalliklarning patogenetik mexanizmlari haqidagi ma'lumotlarning etishmasligi usullarni ishlab chiqish imkoniyatlarini cheklab qo'ygan. Bunday barcha urinishlar, to'g'ri nazariy tamoyillarga qaramay, empirik bo'lib qoldi.

Turli xil irsiy kasalliklarni davolash an'anaviy tibbiyot usullarini (dorilar, maxsus parhezlar, jarrohlik tuzatish va boshqalar) va kasallikning rivojlanishi uchun "mas'ul" irsiy tuzilmalarga ta'sirini o'z ichiga olishi mumkin. Terapevtik aralashuvning yo'naltirilgan darajalari ko'p jihatdan birlamchi genetik nuqson, uning klinik ko'rinishlari, atrof-muhit omillari bilan o'zaro ta'siri va nuqsonni tuzatish usullari to'g'risidagi bilimlar holati bilan belgilanadi. Terapevtik ta'sirlarni qo'llash nuqtalarining umumlashtirilgan diagrammasi shaklda ko'rsatilgan. 10.1.

Hozirgi vaqtda umuman genetika yutuqlari va nazariy va klinik tibbiyotning sezilarli taraqqiyoti tufayli bu mumkin.

Guruch. 10.1. Irsiy kasalliklarni davolash uchun "maqsadlar" ning sxematik diagrammasi

ko'plab irsiy kasalliklar allaqachon muvaffaqiyatli davolanayotganini tasdiqlang. Shifokor ushbu parametrga ega bo'lishi kerak.

Irsiy kasalliklarni davolashning umumiy yondashuvlari boshqa har qanday etiologiyaning kasalliklarini davolashga o'xshashdir. Irsiy kasalliklar bo'lsa, individual davolash tamoyili to'liq saqlanib qoladi, chunki irsiy patologiyada ham shifokor nafaqat kasallikni, balki ma'lum bir shaxsning kasalligini davolaydi. Ehtimol, irsiy patologiyada individual davolash tamoyiliga yanada qat'iy rioya qilish kerak, chunki irsiy kasalliklarning heterojenligi hal qilinmagan va shuning uchun bir xil klinik ko'rinish turli xil irsiy kasalliklar tufayli yuzaga kelishi mumkin. turli patogenez bilan. Prenatal va postnatal ontogenez sharoitlariga, shuningdek, butun inson genotipiga qarab, mutatsiyalarning fenotipik namoyon bo'lishi. aniq shaxs u yoki bu yo'nalishda o'zgartirilishi mumkin. Shuning uchun turli bemorlarda irsiy kasallikni turli tuzatish kerak.

Boshqa yaxshi o'rganilgan kasalliklarni (masalan, yuqumli) davolashda bo'lgani kabi, irsiy kasalliklarni va irsiy moyilligi bo'lgan kasalliklarni davolashda 3 ta yondashuvni ajratish mumkin: simptomatik, patogenetik, etiotropik. Irsiy kasalliklarga nisbatan alohida guruh Jarrohlik usullarini ajratib ko'rsatish mumkin, chunki ular ba'zida simptomatik terapiya funktsiyalarini bajaradilar, ba'zan patogenetik, ba'zan ikkalasi ham.

Semptomatik va patogenetik yondashuvlar bilan zamonaviy davolashning barcha turlari qo'llaniladi (dorivor, parhez, rentgen, fizioterapevtik, iqlimiy va boshqalar). Genetik tashxis, bemorning ahvoli to'g'risidagi klinik ma'lumotlar va kasallikning butun dinamikasi shifokorning davolanishning butun davridagi xatti-harakatini Gippokratning "zarar bermang" tamoyiliga doimiy va qat'iy rioya qilgan holda belgilaydi. Irsiy kasalliklarni davolashda axloqiy va deontologik me'yorlarga ayniqsa ehtiyot bo'lish kerak: ko'pincha bunday bemorlarda og'ir kasalliklar mavjud. surunkali patologiya bolalikdan.

SIMPTOMATIK DAVOLA

Garchi nonspesifik davolash asosiy narsa emas, u aslida har doim ishlatiladi, shu jumladan irsiy kasalliklarga chalingan bemorlarni davolashda. Semptomatik davolash qo'llaniladi

barcha irsiy kasalliklar uchun, hatto shifokor patogenetik terapiya usullariga ega bo'lsa ham. Irsiy patologiyaning ko'p shakllari uchun simptomatik davolash yagona bo'lib qoladi.

Semptomatik dori terapiyasi xilma-xil bo'lib, irsiy kasalliklar shakliga bog'liq. Bugungi kungacha saqlanib qolgan simptomatik terapiyaning qadimiy namunalaridan biri bu podagra artritining o'tkir hujumlari uchun kolxitsindan foydalanishdir. Ushbu davolash usuli qadimgi davrda yunonlar tomonidan qo'llanilgan. Semptomatik davolashning boshqa misollari migrenning irsiy shakllari uchun analjeziklardan, irsiy kasalliklarning ruhiy namoyon bo'lishi uchun o'ziga xos trankvilizatorlardan, konvulsiv simptomlar uchun antikonvulsanlardan va boshqalardan foydalanish bo'lishi mumkin. Terapiyaning ushbu bo'limining muvaffaqiyatlari farmakologiyaning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lib, bu dori vositalarining tobora kengroq tanlovini ta'minlaydi. Shu bilan birga, har bir kasallikning patogenezini ochish simptomning sababini tushunishga imkon beradi va shu asosda, agar birlamchi patogenetik terapiya hali imkoni bo'lmasa, simptomlarni yanada nozik tibbiy tuzatish mumkin bo'ladi.

Bunga misol qilib keltirish mumkin umumiy sxema Kistik fibrozni ko'p komponentli simptomatik davolash. Ushbu kasallikda patogenezning asosiy aloqasi (natriy va xlorid ionlarini tashishning buzilishi) hali tuzatilmagan.

Bemorlar ter bilan ko'p miqdorda natriy xloridni chiqarib yuborishi sababli, issiq, quruq iqlim sharoitida kistozli bolalarga ovqatga qo'shimcha osh tuzi qo'shish tavsiya etiladi. Aks holda, ba'zida issiqlik urishi bilan qulashi mumkin.

Bemorlarda oshqozon osti bezi funktsiyasining etishmovchiligi (ertami-kechmi bu sodir bo'ladi) hayvonlarning oshqozon osti bezining quruq ekstraktlari yoki kapsulalardagi fermentlar (Pankreatin, Panzinorm , Festal ) va xoleretik vositalar bilan qoplanadi. Da klinik belgilar jigar disfunktsiyasi, tegishli terapiya kursi o'tkaziladi (Essentiale , metionin, xolin va boshqalar).

Eng jiddiy va davolash qiyin bo'lganlar nafas olish yo'llari kasalliklaridir. Kichkina bronxlarning lümenlerinin qalin shilimshiq bilan bloklanishi o'pka to'qimalarida infektsiyaning rivojlanishiga sabab bo'ladi. Semptomatik (deyarli patogenetik) terapiya bronxlar va infektsiyani blokirovka qilishga qaratilgan. Obstruktsiyani kamaytirish uchun bronxospazmolitiklar qo'llaniladi.

va ekspektoran aralashmalari (izoprenalin, aminofilin, atropin, efedrin va boshqalar), mukolitik preparatlar, asosan tiollar. Preparatni qo'llash usuli (inhalatsiya, og'iz orqali, mushak ichiga) klinik ko'rinishning og'irligiga bog'liq. Mukodin  (karbotsistein) kabi hujayra ichidagi shilimshiq ishlab chiqarishni kamaytiradigan dorilar qo'llaniladi. - Mukovistsidozda o'pkada yallig'lanish asoratlarini davolash qiyin, chunki bu asoratlarni bir necha turdagi bakteriyalar va ba'zan zamburug'lar keltirib chiqaradi. Shu maqsadda intensiv mikrobiologik nazorat ostida antibiotik terapiyasi (uchinchi avlod sefalosporinlari va boshqalar), shuningdek, Pseudomonas aeruginosa infektsiyasiga qarshi kurashish uchun ftorxinolonlar bilan davolash amalga oshiriladi. Antibiotiklar mikrofloraning sezgirligiga qarab tanlanadi. Eng katta ta'sir antibiotiklarni inhalatsiya va parenteral yuborish orqali erishiladi. Misolda ko'rinib turganidek dori bilan davolash kistik fibroz, multisimptomatik kasalliklar bir nechta farmakokinetik jihatdan mos keladigan dorilarni qo'llashni talab qiladi.

Semptomatik davolash nafaqat dorivor. Jismoniy davolashning ko'p turlari (klimatoterapiya, balneoterapiya, turli xil turlari elektroterapiya, issiqlik terapiyasi) asab tizimining irsiy kasalliklari, irsiy metabolik kasalliklar va skelet kasalliklari uchun qo'llaniladi. Bunday davolanish kurslaridan so'ng bemorlar o'zlarini ancha yaxshi his qilishadi, ularning umr ko'rish davomiyligi oshadi.

Fizioterapevtik davolash ko'rsatilmaydigan irsiy kasalliklar deyarli yo'q. Misol uchun, mukovistsidozni davolash uchun dori-darmonlar doimo turli xil fizioterapevtik muolajalar (inhaliyalar, massaj va boshqalar) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.

Semptomatik davolash jarrohlikdan oldin va keyin irsiy o'smalarni rentgen va rentgenologik davolashni o'z ichiga oladi.

Ko'pgina kasalliklarni simptomatik davolash imkoniyatlari, ayniqsa dori-darmon va parhez terapiyasiga nisbatan, tugamaydi.

Shuni ta'kidlash kerakki, simptomatik davolash kelajakda irsiy kasalliklarni eng ilg'or patogenetik yoki hatto etiotropik davolash bilan bir qatorda katta miqdorda qo'llaniladi.

PATOGENetik DAVOLA

Har qanday kasallikni patogenezga aralashish orqali davolash simptomatik davolashdan ko'ra har doim samaraliroq bo'ladi. Irsiy kasalliklar uchun patogenetik usullar ham eng oqlanadi, garchi ular simptomatik davolanishga qarshi bo'lmasa. Har bir kasallikning patogenezi o'rganilganda, bu jarayonga, kasallikning kechishiga yoki tiklanishiga aralashish uchun turli xil imkoniyatlar paydo bo'ladi. Klinik tibbiyot patologik jarayonlar haqidagi nazariy g'oyalar asosida rivojlandi. Klinik genetika davolash usullarini ishlab chiqishda xuddi shunday yo'ldan boradi.

Irsiy kasalliklarni patogenetik davolashda so'nggi yillarda molekulyar va biokimyoviy genetika yutuqlariga asoslangan printsipial jihatdan yangi yondashuvlar qo'llanilmoqda. Gen kasalliklarini tavsiflashda (4-bobga qarang) shifrlangan buzilgan metabolik aloqalar, irsiy jihatdan aniqlangan patologik jarayon rivojlanadigan barcha biokimyoviy mexanizmlar - g'ayritabiiy gen mahsulotidan kasallikning klinik ko'rinishigacha misollar keltirildi. Tabiiyki, shu asosda kasallikning patogeneziga maqsadli ravishda aralashish mumkin va bunday davolash aslida etiotropik davolanishga tengdir. Ildiz sababi (ya'ni, mutant gen) bartaraf etilmasa ham, zanjir patologik jarayon uzilib qoladi va patologik fenotip (kasallik) rivojlanmaydi (ya'ni, normani nusxalash sodir bo'ladi).

Rivojlanish genetikasi rivojlanishi bilan patogenetik davolash kengayishi kerak. Hozirgacha uning irsiy patologiyalarni davolash usullarini ishlab chiqishga qo'shgan hissasi ahamiyatsiz, garchi so'nggi yillardagi muvaffaqiyatlar shubhasizdir. Hozirgi vaqtda davolash individual shikastlangan aloqalarni tuzatishga asoslangan, ammo tizimli reaktsiyalar darajasida patologik jarayonga aralashish samaraliroq bo'ladi.

Irsiy kasalliklarni davolashning patogenetik yondashuvlarida bemorlarda g'ayritabiiy protein (ferment) ishlab chiqariladi yoki etarli darajada bo'lmagan normal protein ishlab chiqariladi (to'liq yo'q bo'lganda). Ushbu hodisalardan keyin substrat yoki uning mahsulotining transformatsiya zanjiridagi o'zgarishlar sodir bo'ladi. Ushbu tamoyillar va gen ta'sirining o'ziga xos yo'llarini bilish davolash rejimlarini va hatto terapevtik strategiyalarni to'g'ri ishlab chiqishga yordam beradi. Buni, ayniqsa, irsiy metabolik kasalliklar misolida yaqqol ko'rish mumkin.

Guruch. 10.2. Irsiy kasalliklarni patogenetik davolashning mumkin bo'lgan yondashuvlari

Umumlashtirilgan (ehtimol biroz soddalashtirilgan) shaklda mumkin bo'lgan yondashuvlar irsiy metabolik kasalliklarni davolash uchun rasmda keltirilgan. 10.2. Ko'rinib turibdiki, turli kasalliklar uchun turli tuzatish usullari qo'llanilishi mumkin. Xuddi shu kasallik uchun aralashuvlar turli darajalarda va patologik jarayonning rivojlanishining turli bosqichlarida qo'llanilishi mumkin.

Umuman olganda, biokimyoviy nuqson darajasiga qarab irsiy kasalliklarni davolashning patogenetik yondashuvlarini quyidagicha ko'rsatish mumkin. Davolash sxematik ravishda kompensatsiya yoki biror narsani olib tashlashga qisqartiriladi. Agar gen ishlamasa, uning mahsulotini almashtirish kerak; agar gen bundan boshqa narsa hosil qilsa

zarur va zaharli mahsulotlar hosil bo'lsa, unda bunday mahsulotlarni olib tashlash va asosiy funktsiyani tiklash kerak; agar gen juda ko'p mahsulot ishlab chiqarsa, ortiqcha olib tashlanadi.

Substrat darajasida metabolizmni tuzatish

Bunday aralashuv irsiy kasalliklarni davolashning eng keng tarqalgan shakllaridan biridir. Tuzatish turli yo'llar bilan amalga oshirilishi mumkin, ularning misollari quyida keltirilgan. Bu holda substrat genetik jihatdan aniqlangan ferment (masalan, fenilalanin, galaktoza) tomonidan metabolizmga uchragan oziq-ovqat tarkibiy qismidir va irsiy kasallik bo'lsa, u patologik reaktsiyaning ishtirokchisidir.

Oziq-ovqat tarkibidagi ba'zi moddalarni cheklash(dietani cheklash) irsiy metabolik kasalliklarni davolashda birinchi muvaffaqiyatli chora bo'lib, unda oziq-ovqat tarkibidagi substratlarning normal o'zgarishi uchun tegishli fermentlar mavjud emas. Ayrim toksik birikmalar yoki ularning metabolik mahsulotlarining to'planishi kasallikning bosqichma-bosqich rivojlanishiga olib keladi. Fenilketonuriya uchun fenilalanin miqdori past bo'lgan parhez buyuriladi. Jigar fenilalanin gidroksilazasi yo'qligiga qaramay, kasallikning rivojlanishidagi patogenetik aloqa shu bilan uziladi. Bir necha yil davomida sun'iy dietada bo'lgan bola endi kasallikning og'ir shaklidan azob chekmaydi. Bir necha yil o'tgach, asab tizimining fenilalanin va uning mahsulotlariga sezuvchanligi keskin pasayadi va ovqatlanish cheklovlarini kamaytirish mumkin. Parhezni cheklash, albatta, maxsus parhezni yaratishni anglatmaydi. Masalan, fenilketonuriya uchun dietali fenilalaninni cheklashning yangi usuli o'simlik fermentini o'z ichiga olgan jelatin kapsulalarini iste'mol qilishga asoslangan. oziq-ovqat mahsulotlari fenilalanindan. Ushbu davolash bilan qondagi fenilalanin kontsentratsiyasi 25% ga kamayadi. Bu usul, ayniqsa, fenilketonuriya bilan og'rigan keksa bemorlar va qattiq dietani talab qilmaydigan homilador ayollar uchun javob beradi.

Ratsionni cheklash uglevod va aminokislotalar almashinuvining ko'plab irsiy kasalliklarini davolashda qo'llaniladi (galaktozemiya, irsiy fruktoza va laktoza intoleransi, argininemiya, sitrulinemiya, sistinuriya, histidinemiya, metilmalonik atsidemiya, tirozinemiya, propionik atsidemiya va boshqalar).

ma'lum birlamchi nuqsoni bo'lgan kasalliklar. Har bir kasallik uchun o'ziga xos dietalar qo'llaniladi.

Ratsiondagi ayrim moddalarni cheklash orqali, shuningdek, birlamchi gen mahsulotidagi nuqson hali shifrlanmagan kasalliklarni davolash mumkin. Masalan, çölyak kasalligida (7-bobga qarang) doimiy dispeptik simptomlar kleykovina tomonidan qo'zg'atilishi empirik tarzda aniqlangan. Ushbu kasallikni davolash uchun oziq-ovqatdan kleykovina o'z ichiga olgan ovqatlarni chiqarib tashlash kifoya.

Ba'zi bir irsiy metabolik kasalliklarni davolashni yaxshilash uchun ba'zi moddalarni tanlab dietani cheklash keng qo'llanilsa-da, ko'plab hal etilmagan muammolar saqlanib qolmoqda. Masalan, fenilketonuriyani davolashda 35 yillik tajribaga qaramay, ovqatlanishning optimal chegaralari, bolalar uchun davolash kursining davomiyligi, ferment etishmovchiligining unchalik og'ir bo'lmagan shakllarida cheklovlar zarurligi va individualizatsiya tamoyillari. diet hali to'liq aniqlanmagan. Oziqlanishni cheklash metabolizmning qattiq biokimyoviy nazorati ostida amalga oshirilishi kerak.

Diyetik qo'shimcha U cheklashdan ko'ra kamroq qo'llaniladi, ammo bu usul patogenetik davolashda ham samarali bo'lib, ikkita metabolik kasalliklarni davolash amaliyotining bir qismiga aylandi.

Xartnup sindromida triptofan malabsorbsiyasi ichak shilliq qavati hujayralarining transport funktsiyasidagi nuqson natijasida yuzaga keladi. Buning biokimyoviy oqibati qonda triptofan etishmasligi, giperaminoatsidoz, endogen etishmovchilikdir. nikotinik kislota. Bemorlarda pellagraning dermatologik, nevrologik va ruhiy namoyon bo'lishi kuzatiladi. Bolaning ratsioniga oqsil miqdori yuqori bo'lgan (kuniga 4 g/kg) oziq-ovqatlar kiritilganda va nikotinamid yoki nikotinik kislota qo'shilganda (kuniga 4 marta 40-200 mg) kasallik belgilari kamayadi yoki hatto yo'qoladi.

Irsiy kasalliklarni parhez qo'shimchalari bilan davolash uchun ayniqsa ishonchli dalil III turdagi glikogenozni (amilo-1,6-glyukozidaza etishmovchiligi) davolashdan kelib chiqadi. Bu kasallik gepatosplenomegaliya, ochlik gipoglikemiyasi, progressiv miyopatiya, mushak atrofiyasi, alanin-glyukoza siklining (past alanin kontsentratsiyasi) buzilishi natijasida kardiyomiyopatiya bilan kechadi. Bu glyukoneogenez jarayonida mushaklardagi aminokislotalarning parchalanishiga olib keladi. Aksariyat kasal bolalarda oqsillar oziq-ovqatning energiya qiymatining 20-25% ni, uglevodlar esa 40-50% dan ko'p bo'lmasa, yaxshilanadi.

Patologik reaktsiya substratining kuchayishi toksik substrat konsentratsiyasini kamaytiradigan turli usullar bilan amalga oshirilishi mumkin. Patologik metabolik mahsulotlardan to'liq xalos bo'lish qiyin. Kengaytirilgan substratni yo'q qilishga misol - gepatolentikulyar degeneratsiyada xelatlarning ta'siri. Masalan, penitsilamin hujayra ichida to'plangan mis ionlarini bog'laydi, harakatga keltiradi va chiqarilishini tezlashtiradi.

Gemoglobinopatiyalarda parenximal organlarning gemosiderozi rivojlanishining oldini olish uchun temirning ko'payishi kerak.

Ushbu maqsadlar uchun ishlatiladigan deferoksamin (desferal*) ferritinlarni to'playdi va tanani ortiqcha temirdan xalos qiladi.

Substratlarni olib tashlash uchun bilvosita metabolik yo'llar ham samarali ishlatilishi mumkin. Misol uchun, qondagi siydik kislotasining normal darajasiga faqat karbamid emas, balki uning metabolitlari shaklida qoldiq azotni olib tashlash orqali erishish mumkin. Ushbu usul ko'plab karbamid tsikli fermenti tufayli kelib chiqqan irsiy kasalliklarni davolash uchun ishlatiladi. Shunga o'xshash misollar irsiy metabolik kasalliklarning boshqa shakllari uchun ma'lum.

Yuqorida dorilar yordamida substratlarni yo'q qilishni kuchaytirish misollari keltirilgan. Xuddi shu maqsadlarga qonda to'plangan substratni (plazmaferez va gemosorbsiya) chiqarishning fizik-kimyoviy usullari yordamida erishish mumkin.

Plazmaferez yordamida toksik moddani o'z ichiga olgan katta hajmdagi plazma chiqariladi. Plazmaferez qonni ortiqcha lipidlardan tozalash uchun ishlatilishi mumkin, yog 'kislotalari, fitan kislotasi. Ushbu usul Refsum kasalligini davolashda samarali qo'llaniladi. Birinchi muvaffaqiyatli urinishlar ikkita lizosomal saqlash kasalliklarini plazmaferez bilan davolash uchun qilingan - Fabri kasalligi va Gaucher kasalligi.

Gemosorbtsiya moddalarni yoki moddalar sinflarini tegishli ligandlar bilan bog'lash orqali tanlab olib tashlashga yordam beradi. Bu usul allaqachon oilaviy giperkolesterolemiyani davolashda qo'llaniladi. Geparin-agaroza LDL ning ekstrakorporeal bog'lanishi uchun ligand sifatida ishlatiladi, bu, afsuski, qisqa muddatli ta'sir ko'rsatadi. Davolanishdan 3-7 kun o'tgach, xolesterin darajasi dastlabki darajaga qaytadi.

Irsiy kasalliklarni davolashda muqobil metabolik yo'llar Jadvalda keltirilgan. 10.1.

10.1-jadval. Irsiy kasalliklarni davolashda muqobil metabolik yo'llar

Ushbu davolash usuli ko'p jihatdan yaxshilangan substratni olib tashlash usullariga o'xshaydi. Farqi faqat maqsadga erishish usullaridadir: bir holatda, substratning o'zi intensiv ravishda olib tashlanadi, ikkinchisida esa, substrat birinchi navbatda qandaydir birikmaga aylanadi, so'ngra bu birikma chiqariladi.

Metabolik inhibisyon irsiy kasallik paytida to'plangan substrat yoki uning prekursorining sintezini inhibe qilish zarur bo'lganda qo'llaniladi. Inhibitorlar sifatida turli xil fiziologik faol birikmalar qo'llaniladi. Masalan, Lesch-Nyhan sindromi va gut uchun allopurinol qo'llaniladi, bu ksantin oksidazasini inhibe qiladi va shu bilan qondagi siydik kislotasi kontsentratsiyasini kamaytiradi. Siprofibrat sintezni inhibe qiladi

glitseridlar va shuning uchun giperkolesterolemiya (III turdagi) bo'lgan bemorlarda lipid kontsentratsiyasini samarali ravishda kamaytiradi. Strixnin glitsinning markaziy asab tizimidagi retseptorlari bilan bog'lanishida raqobatlashadi, bu nafas olish va motor funktsiyalarini yaxshilaydi, uning inhibisyoni og'ir keton bo'lmagan giperglisinemiyada miya omurilik suyuqligida glitsinning yuqori miqdori tufayli yuzaga keladi.

Gen mahsuloti darajasida metabolizmni tuzatish

Ushbu yondashuv uzoq vaqtdan beri qo'llanilgan, chunki ko'p hollarda klinik tibbiyotda ba'zi kasalliklar uchun ma'lum moddalar (insulin, o'sish gormonlari, antigemofil globulin va boshqalar) yo'qligining patogenetik asosiy roli aniqlangan.

Mahsulotni qaytarish(yoki qo'shimcha) metabolizmni tuzatish maqsadida patogenezi mahsulot ishlab chiqarishni ta'minlamaydigan anormal ferment yoki boshqa biologik faol birikma tufayli yuzaga keladigan bunday buzilishlar uchun qo'llaniladi.

Misollar samarali yondashuvlar Mahsulotni almashtirish orqali irsiy metabolik kasalliklarni "tuzatish" uchun allaqachon ko'plab yondashuvlar mavjud: tug'ma adrenal giperplaziya uchun zarur steroidlarni kiritish, hipotiroidizm uchun tiroksin, gipofiz mitti uchun o'sish gormoni, orotik atsiduriya uchun uridin. Afsuski, bu yo'nalishda (masalan, lizosomal kasalliklarni davolashda) urinishlar qilingan bo'lsa-da, hujayra ichidagi oqsillarni almashtirishning namunalari hali ham mavjud emas.

Shunga o'xshash misollar nafaqat metabolik kasalliklar, balki boshqa irsiy kasalliklar uchun ham ma'lum. Shunday qilib, antigemofil globulinni kiritish gemofiliyada qon ketishini oldini oladi, g-globulin agammaglobulinemiya, insulin - diabet bilan yordam beradi.

Akrodermatit enteropatikada sink etishmovchiligi ichakdagi sinkni bog'lovchi omilning nuqsoni tufayli rivojlanadi. Bunday holda, bemorning ahvoli ma'muriyati tomonidan teng darajada yaxshilanadi ona suti, sinkni bog'lovchi omilni o'z ichiga oladi va sink preparatlarini og'iz orqali qabul qiladi. Qonda sink kontsentratsiyasi normal darajaga yetishi bilan bemorlarning ahvoli darhol yaxshilanadi.

Mahsulotni almashtirish tamoyiliga ko'ra davolash uchun siz patogenezning nozik mexanizmlarini bilishingiz va ushbu mexanizmlarga (mahsulotni qaytarish) ehtiyotkorlik bilan va ehtiyotkorlik bilan aralashishingiz kerak. Shunday qilib, misni almashtirish orqali Menkes kasalligini davolash uchun dastlabki urinishlar samarali bo'lmadi.

bemorlarning qonida mis va seruloplazmin kontsentratsiyasi normal darajaga etgan bo'lsa-da, muvaffaqiyatga olib keldi. Ma'lum bo'lishicha, bu kasallikdagi nuqson hujayra ichidagi mis tarkibini ta'minlaydigan misni bog'laydigan oqsil sintezini tartibga solishning buzilishidan kelib chiqqan. Shu sababli, mis preparatlari bemorlarning ahvolini yaxshilamadi.

Davolash uchun metabolizmning nozik mexanizmlarini bilish zarurati X-bog'langan gipofosfatemiya misolida ko'rsatilishi mumkin. Ushbu kasallikda fosfatning so'rilishidagi birlamchi buyrak nuqsoni suyak mineralizatsiyasining buzilishiga (pasayishiga) (raxit) va gipokalsemiyaga olib keladi. Fosfat va 1,25-dihidroksixolekalsiferolni qabul qilish suyak mineralizatsiyasini yaxshilaydi va gipokalsemiyani kamaytiradi, ammo siydikda fosfat yo'qolishining asosiy nuqsonini o'zgartirmaydi. Shu munosabat bilan giperkalsemiya xavfi yuqori, ya'ni davolash paytida qondagi kaltsiy darajasini nazorat qilish kerak.

Umuman olganda, fizik-kimyoviy biologiya, genetik muhandislik va biotexnologiya yutuqlari bilan bog'liq holda mahsulotlarni (oqsillar, gormonlar) almashtirish orqali patogenetik davolashda keyingi yutuqlarni kutishimiz mumkin. Genetika muhandisligi usullari allaqachon irsiy kasalliklarni (insulin, somatotropin, IFN va boshqalar) davolashda buzilgan metabolik aloqani to'ldirish uchun zarur bo'lgan o'ziga xos inson oqsillari va gormonlarni olish uchun qo'llaniladi.

Olish va naslchilikdagi muvaffaqiyatlar yaxshi ma'lum transgen laboratoriya hayvonlari. Texnik jihatdan transgen qishloq xo'jaligi hayvonlarini yaratish laboratoriya hayvonlariga qaraganda ancha qiyin bo'lsa-da, bu hal qilinadigan vazifadir. Katta hayvonlar ko'p miqdorda protein berishi mumkin. Hujayralari kerakli oqsillarni ishlab chiqaradigan transgen hayvonlarni bioreaktorlar deb atash mumkin. Siz ulardan nasl olishingiz mumkin, ya'ni. avloddan-avlodga ko'paytirish mumkin.

Transgen hayvonlarning yaratilishi ikkita genning birlashishi bilan boshlanadi, ularning har biri alohida klonlanadi. Bir gen kerakli proteinni kodlaydi, ikkinchisi bez yoki bu oqsilni ishlab chiqaradigan boshqa organdan olinadi. Misol uchun, agar sutda oqsil hosil bo'lsa, u holda organga xos genlar sut bezidan kelib chiqadi.

Gibrid DNK urug'langan tuxum yoki embrionga AOK qilinadi. Taxminan 1-5% hollarda DNK kiritiladi

Guruch. 10.3. Inson gemoglobinini ishlab chiqaradigan transgen cho'chqa

Guruch. 10.4. Inson laktoferrin geni bilan transgen buqa. Undan bir xil genga ega buzoqlar olindi

genomga kiradi. Barcha tuxumlar urg'ochilarning bachadoniga joylashtiriladi va tug'ilgan hayvonlarda gibrid gen borligi tekshiriladi. Asoschi hayvondan nasl olinadi va shuning uchun podada yaratiladi.

Tirik bioreaktorlarning bir misoli inson gemoglobinini ishlab chiqaradigan cho'chqadir (10.3-rasm). U 1991 yilda "ishlab chiqilgan". Cho'chqa qizil qon hujayralarining taxminan 15% inson gemoglobinini o'z ichiga oladi. Uning

cho'chqa gemoglobinidan preparativ usullar yordamida ajratish mumkin. Bunday gemoglobin tarkibida inson viruslari mavjud emas, garchi ba'zi hollarda allergik reaktsiyalarni istisno qilish mumkin emas.

Yana bir transgen hayvon sut bilan ajralib chiqadigan inson laktoferrinini ishlab chiqaradigan sigirdir. Transgen tuxumni ko'chirish natijasida buqa tug'ildi (10.4-rasm), u ko'plab transgen g'unajinlarning otasi bo'lib, keyinchalik sutda laktoferrin hosil qildi.

Guruch. 10.5. Sutida plazminogen faollashtiruvchi (trombolitik ferment) mavjud bo'lgan transgen echki.

Boshqa transgen hayvonlar ham olingan. Transgen echki (10.5-rasm) sut bilan plazminogen faollashtiruvchisini ajratadi, u qon quyqalarini eritadi, transgen quyonlar Pompe kasalligini davolash uchun a-glyukosidaza fermentini ajratadi, transgen tovuqlar inson antikorlari bilan tuxum qo'yadi.

So'nggi yillarda mahalliy olimlar maqsadli organlarni transgenez qilishning qisqaroq va arzonroq usulini ishlab chiqdilar. Kerakli gen tuxumga emas, balki to'g'ridan-to'g'ri sut beziga kiritiladi. Bunday hayvonlardagi transgen faqat elinda bo'ladi. Somatik transgen sigirlar, cho'chqalar va echkilar farmatsevtika sanoati uchun bioreaktor sifatida xizmat qilish uchun ishlab chiqarilgan.

Enzim darajasida metabolizmni tuzatish

Almashinuv jarayonida substrat konversiyasining ko'p bosqichli yo'li tegishli fermentlar yordamida amalga oshiriladi. Katta guruh irsiy kasalliklar fermentlar sintezini belgilovchi genlardagi mutatsiyalar (enzimopatiyalar) tufayli yuzaga keladi. Kasallikning rivojlanishiga aralashuv (tuzatish) ferment darajasida boshlang'ich bosqichlarni patogenetik davolashning namunasidir, ya'ni. etiotropik davolashga yaqinlashish. Ushbu turdagi davolash funktsional anormal ferment ma'lum bo'lgan irsiy metabolik kasalliklarni tuzatish uchun ishlatiladi. Bunday davolash uchun kofaktorni kiritish yoki dorilar yordamida ferment sintezini induktsiya qilish (inhibe qilish) yoki ferment etishmovchiligini qoplash mumkin.

Kofaktorni kiritish ko'plab irsiy kasalliklarda qo'llaniladi. Ma'lumki, ba'zilari konjenital anomaliyalar metabolizm fermentning normal katalitik faolligini o'zgartiradigan o'ziga xos kofaktorlarning sintezi yoki tashilishining buzilishi bilan bog'liq. Bunday hollarda tegishli kofaktor qo'shilishi fermentning faolligini oshiradi va metabolik nuqsonni sezilarli darajada tuzatadi. Vitaminga bog'liq sharoitda mutant ferment komplekslarining qoldiq faolligining oshishi nafaqat biokimyoviy, balki holatning klinik yaxshilanishini ham ta'minlashi ko'rsatilgan. Kofaktorlarni qo'shish orqali irsiy kasalliklarni davolashning ko'plab misollari mavjud, ularning to'liq tasnifi Jadvalda keltirilgan. 10.2.

10.2-jadval. Metabolik kasalliklar, davolashda kofaktor qo'shiladi

10.2-jadvalda irsiy kasalliklarni davolashda bir xil kofaktor turli funktsiyalarni bajarishi mumkinligini ko'rsatadi. Xomilani intrauterin davolash uchun kofaktorni yuborish (b-bog'liq metilmalonik atsidemiya holatidagi kabi) istiqbolli ko'rinadi.

Enzimatik faollikni o'zgartirish

Bu irsiy metabolik kasalliklarni davolashda allaqachon o'rnatilgan yondashuv. Bunday davolash strategiyasi Jadvalda ko'rsatilgan. 10.3, unda ba'zi misollar keltirilgan.

10.3-jadval. Enzimatik faollikni o'zgartirish orqali irsiy kasalliklarni davolash

10.3-jadvalning oxiri

Enzim sintezini induktsiya qilish dori vositalarini qo'llash orqali qoldiq ferment faolligini oshirish uchun ishlatilishi mumkin. Masalan, fenobarbital va unga aloqador preparatlar endoplazmatik retikulum funktsiyasini va unga xos fermentlar sintezini rag'batlantiradi. Shu munosabat bilan fenobarbital Gilbert va Crigler-Najjar sindromlarini davolash uchun ishlatiladi. Shu bilan birga, qon plazmasidagi bilirubin darajasi pasayadi. Bu yondashuv endoplazmatik retikulumda ishlab chiqarilgan fermentlarning etarli darajada ishlab chiqarilmasligi natijasida kelib chiqqan kasalliklarda alohida ahamiyatga ega.

Danazol (etiniltestosteron hosilasi) bilan ferment sintezini induktsiya qilish a 1-antitripsin etishmovchiligi va angioedemani davolash uchun ishlatiladi. a 1 -antitripsin etishmovchiligi bo'lsa, danazolni 30 kun davomida qo'llash qon zardobidagi ushbu oqsil darajasini sezilarli darajada oshiradi. Shunday qilib, bu usul o'pka asoratlarining oldini olish uchun ishlatilishi mumkin.

Anjiyoödem 50% ga funktsional faol sarum esteraza inhibitori C miqdorining kamayishi bilan birga keladi. Androgenlardan foydalanish esteraza inhibitori darajasini 3-5 marta oshiradi. Danazolni profilaktik og'iz orqali yuborish o'tkir angioedemani kamaytiradi yoki oldini oladi, minimal virilizatsiyaga ega va jigar uchun eng kam toksiklik bilan bog'liq.

Ferment sintezini bostirish o'tkir porfiriyalarni davolash uchun ishlatiladi, uning biokimyoviy asosi aminolevulinat sintetaza ishlab chiqarishning ko'payishi hisoblanadi. Gematin bu fermentning sintezini inhibe qiladi va tezda olib tashlanadi o'tkir hujumlar porfiriya.

Fermentlarni almashtirish

Zamonaviy enzimologiyaning muvaffaqiyatlari irsiy kasalliklarni patogenetik davolashda ushbu bo'limni ajratish imkonini beradi. Bu boshlang'ich darajadagi aralashuvdir proteinli mahsulot gen. Zamonaviy usullar ma'lum irsiy kasalliklarda uni to'ldirish uchun zarur bo'lgan faol ferment miqdorini eksperimental va klinik maqsadlarda olish imkonini beradi. O'rnini bosuvchi terapiya holatlari yuqorida muhokama qilindi: endokrinopatiyalar uchun gormonlar, gemofiliya uchun antigemofil globulin, agammaglobulinemiya uchun g-globulin. Ferment terapiyasi strategiyasi etishmayotgan mahsulotni aniq moslashtirishning bir xil printsipiga asoslanadi.

Ferment terapiyasi sohasidagi zamonaviy ishlanmalarning asosiy masalasi - fermentni metabolik patologiyada ishtirok etadigan maqsadli hujayralar va subhujayra shakllanishiga etkazish usullari.

Fermentning ekzogen ta'sirining ishchi gipotezasi lizosomalarning ko'pincha patologik jarayonning joyi bo'lishi va shu bilan birga hujayra metabolizmida katta rol o'ynashiga asoslangan edi. Fermentlarni lizosomalarga yetkazib berish, ularning hujayradagi faolligini saqlab qolish va substrat bilan o'zaro ta'sir qilish imkoniyati turli lizosomal saqlash kasalliklari bo'lgan shaxslardan olingan fibroblast kulturalari bilan tajribalarda sinovdan o'tkazildi. Madaniy muhitga kiritilgan fermentlar tegishli birikmaning metabolizmini yaxshiladi. Ushbu tuzatish turli xil glikosfingolipidozlarda, mukopolisakkaridozlarda, glikogenozlarda va glikoproteinozlarda namoyon bo'ldi. Tajribalar shuni ko'rsatdiki, hujayra ichiga kirib, lizosomalarga etib boradigan va substratning konversiyasini normallashtiradigan fermentni almashtirish mumkin. Biroq, glikogenoz, mukopolisakkaridoz, metaxromatik leykodistrofiya va Fabri kasalligi bo'lgan zaiflashgan bemorlarga zamburug'lar yoki sigir a'zolaridan olingan fermentlarni mushak ichiga, tomir ichiga va intratrakeal yuborish sezilarli ijobiy natijalar bermadi. Shunday qilib, ferment terapiyasi strategiyasida quyida umumlashtirilgan asosiy yo'nalishlarni aniqlash kerak edi.

Yuqori o'ziga xos faollikka ega bo'lgan barqaror, immunogen bo'lmagan va steril fermentlarni etarli miqdorda olish qobiliyati.

Kiritilgan faoliyatni biotransformatsiyadan va immun nazoratidan himoya qilish, shuningdek, fermentni patologik jarayonda ishtirok etadigan maqsadli to'qimalarga va subhujayra hosilalariga etkazish.

Sutemizuvchilar modelini baholash va tanlash uchun sinovdan o'tkazish eng yaxshi strategiya ferment terapiyasi.

Bemorlarda tegishli ravishda rejalashtirilgan va ruxsat etilgan biokimyoviy va klinik sinovlar.

XX asrning 70-yillarida. inson toʻqimalaridan fermentlar olish imkoniyati koʻrsatildi va sut emizuvchilar organizmidagi fermentlar taqdirini kuzatish tizimlari ishlab chiqildi. Birinchi klinik sinovlar turli lizosomal kasalliklarda o'tkazildi. Bular GM2 gangliozidozi (siydikdan b-geksosaminidaza), II turdagi glikogenoz (platsenta a-galaktozidaza), Fabri kasalligi (platsenta a-galaktozidaza), Gaucher kasalligi (platsenta b-glyukozidaza). Klinik sinovdan oldin yuqori darajada tozalangan inson fermentlari tabiiy substratlarni gidrolizlashi aniqlandi. Sinov vena ichiga yoki teri ostiga yuborilganda fermentlar mavjudligini ko'rsatdi jigar to'qimasi. Shu bilan birga, qonda fermentlarning kontsentratsiyasi pasayadi, jigarda esa ortadi. Biroq, ular miya membranalarining to'siq funktsiyalari tufayli miyaga kirmaydi. Bu har bir kasallik uchun maqsadli hujayralarga fermentlarni o'ziga xos etkazib berish zarur degan xulosaga keladi. Ularning turli xil hujayra tuzilmalariga yetkazilishi fermentni maxsus tozalashni yoki ba'zi kimyoviy modifikatsiyani talab qilishi mumkin.

Irsiy kasalliklarni fermentlar bilan davolash usullarini ishlab chiqishda, birinchi navbatda, kasalliklarning patogenetik mexanizmlariga e'tibor qaratish lozim: reaksiya substrati qaysi hujayralarda, qanday yo'l bilan va qanday shaklda cho'ktiriladi, bir tomondan; va ferment odatda substratga qanday yo'l bilan etib boradi, metabolizmning oraliq bosqichlari qanday - bir tomondan? Bu terapevtik maqsadlarda ishlatilishi mumkin bo'lgan substratning sintezi, tarqalishi va to'planishi uchun javob beradigan patofiziologik mexanizmga aralashuv: ba'zi hollarda qonda fermentning aylanish vaqtini ko'paytirish kerak, boshqalarida - bu. fermentni qat'iy belgilangan hujayralarga etkazib berishni osonlashtirish uchun zarur.

Turli lizosomal saqlash kasalliklarida birlamchi hujayra patologiyasini tahlil qilishdan ko'rinib turibdiki, hatto mohiyatan o'xshash kasalliklar ham bir-biridan farq qiladi.

Birlamchi nuqson neyronlarda (sfingolipidozlar, glikoproteinozlar), retikuloendotelial tizim hujayralarida (Niemann-Pik kasalligi, Gaucher kasalligi), endoteliyda, Shvann hujayralarida va yo'l-yo'riqli mushaklarda lokalizatsiya qilinadi.

Irsiy kasalliklar uchun ferment terapiyasi sohasidagi eksperimental ishlanmalar ferment molekulalarining retseptorlar, gepatotsitlar, retikuloendotelial tizim hujayralari, fibroblastlar, qon tomir endotelial hujayralari va boshqalar tomonidan o'zlashtirilishini ob'ektiv baholashga imkon berdi. Bu, birinchi navbatda, sintetik tashuvchisi pufakchalari yoki lipozoma mikrokapsulalarida yoki tabiiy elementlarda - otolog eritrotsitlarda maqsadli hujayralarga fermentlarni etkazib berishning yangi usullaridan foydalangan holda irsiy kasalliklarni davolashni maqsadli rivojlantirish imkoniyatini oshirdi. Bunday etkazib berish usullari nafaqat irsiy kasalliklarni, balki boshqa patologiyalarni ham davolash uchun ishlab chiqilmoqda. Yo'naltirilgan etkazib berish dorivor moddalar organlarga, to'qimalarga va hujayralarga - umuman tibbiyot uchun dolzarb muammo.

Fizikaviy va kimyoviy biologiyaning zamonaviy yutuqlari mikrokapsullanganlarning yangi shakllarini yaratishga imkon beradi ferment preparatlari(vositachilik orqali etkazib berish) yoki maqsadli hujayralar retseptorlari tomonidan qonda aylanib yuruvchi fermentni to'liqroq ushlashni ta'minlash (vositachilikda qabul qilish).

Liposoma - suvli va lipid qatlamlari almashinadigan ko'p qatlamli pufakcha. Liposomalarni hosil qilishda siz devor zaryadini, ularning o'lchamini va qatlamlar sonini o'zgartirishingiz mumkin. Maqsadli hujayralarga antikorlar lipozoma membranasiga biriktirilishi mumkin, bu esa lipozomalarning aniqroq etkazib berilishini ta'minlaydi. Liposomalar fermentlar bilan to'ldirilgan turli yo'llar bilan in'ektsiya hujayralar tomonidan yaxshi ushlanadi. Ularning lipid qobig'i endogen lipaza tomonidan yo'q qilinadi va chiqarilgan ferment substrat bilan o'zaro ta'sir qiladi.

Sun'iy tashuvchilar - lipozomalarni yaratish bilan bir qatorda eritrotsitlarni fermentlar bilan yuklash usullari ishlab chiqilmoqda. Bunday holda, gomologik yoki hatto otolog qizil qon hujayralaridan foydalanish mumkin. Fermentlarni yuklash gipotoniya yoki dializ yoki xlorpromazin bilan bog'liq endositoz orqali amalga oshirilishi mumkin.

Fermentlarni almashtirish orqali irsiy kasalliklarni davolash istiqbollari enzimologiya, hujayra muhandisligi va fizik-kimyoviy biologiyaning muvaffaqiyatiga bog'liq. Yangi yondashuvlar yuqori darajada tozalangan fermentlarni insonning o'ziga xos to'qimalaridan ajratib olishni, ularni bilvosita qabul qilish yoki bilvosita etkazib berish orqali faol shaklda hujayraga kiritishni, bioinaktivatsiyani oldini olishni va immun reaktsiyalarini istisno qilishni ta'minlashi kerak. Ushbu muammolarning har birini hal qilish uchun allaqachon yondashuvlar mavjud, shuning uchun biz irsiy kasalliklar uchun ferment terapiyasining yanada muvaffaqiyatli rivojlanishiga umid qilishimiz mumkin.

JARURIYAT

Bemorlarga tibbiy yordam ko'rsatish tizimida irsiy kasalliklarni jarrohlik yo'li bilan davolash muhim o'rin tutadi. Buning sababi shundaki, birinchidan, irsiy patologiyaning ko'p shakllari morfogenetik anormalliklar, shu jumladan rivojlanish nuqsonlari bilan birga keladi. Ikkinchidan, vakolat berish jarrohlik texnikasi ko'plab qiyin operatsiyalarni amalga oshirish imkoniyatini yaratdi. Uchinchidan, reanimatsiya va intensiv terapiya irsiy kasalliklarga chalingan yangi tug'ilgan chaqaloqlarning hayotini saqlab qoladi va bunday bemorlar keyingi jarrohlik yordamini talab qiladi.

Irsiy patologiyasi bo'lgan bemorlarga jarrohlik yordami umumiy ko'rinish olib tashlash, tuzatish, transplantatsiya qilishni o'z ichiga oladi. Operatsiyalar ko'pincha kasallikning alomatlarini yo'q qilishga qaratilgan. Biroq, ba'zi hollarda jarrohlik yordami simptomatik davolashdan tashqariga chiqadi, patogenetik davolashning ta'siriga yaqinlashadi. Masalan, jarrohlik bypass jarrohligi patologik reaktsiyalar substratlarini patologik o'zgartirish yo'lini o'zgartirish uchun ishlatilishi mumkin. Glikogenozning I va III turlari uchun portal va pastki vena kava o'rtasida anastomoz qilinadi. Bu glyukozaning bir qismi ichakda so'rilgach, jigarni chetlab o'tishga va unda glikogen shaklida to'planmaslikka imkon beradi. Xuddi shunday vaqtinchalik yechim oilaviy giperkolesterolemiya (IIa turi) uchun taklif qilingan - jejunum va yonbosh ichak o'rtasidagi anastomoz. Bu xolesterinning so'rilishini pasayishiga olib keladi.

Umumiy jarrohlik muolajalariga misollar orasida irsiy yo'g'on ichak polipozi uchun jarrohlik (olib tashlash), gemoglobinopatiyalar uchun splenektomiya, ko'zni olib tashlash kiradi.

retinoblastoma, Vilms shishi bo'lgan buyraklar va boshqalar Ba'zi hollarda jarrohlik davolash kompleks terapiyaning bir qismidir. Masalan, kistik fibroz bilan yangi tug'ilgan chaqaloqlarda mekonium bilanus mumkin va kasallikning rivojlanishi paytida pnevmotoraks paydo bo'ladi. Ikkalasini ham jarrohlik yo'li bilan olib tashlash mumkin.

Irsiy kasalliklarni davolashda muhim o'rin egallaydi rekonstruktiv jarrohlik: birlashmagan holda yuqori lab, tug'ma nuqsonlar yurak, oshqozon-ichak trakti atreziyasi, hipospadias, tuzatish uchun mushak-skelet tizimi va hokazo.

Organ va to'qimalar transplantatsiyasi irsiy kasalliklarni davolash usuli sifatida amaliyotga tobora kirib bormoqda. Allotransplantatsiyani metabolik buzuqlik bilan og'rigan bemorga normal genetik ma'lumotni uzatish deb hisoblash mumkin. Ushbu yondashuv qabul qiluvchida faol fermentlar yoki boshqa gen mahsulotlarini ishlab chiqarish uchun normal DNKni o'z ichiga olgan hujayralar, to'qimalar va organlarni transplantatsiya qilishni o'z ichiga oladi. Ayniqsa, patologik jarayon transplantatsiya qilingan bir organ yoki to'qima bilan chegaralanganda samarali bo'ladi.

Allotransplantatsiya allaqachon turli xil irsiy kasalliklar uchun amalga oshirilgan va ferment, gormon etishmovchiligini doimiy ravishda to'ldirishga imkon beradi. immun funktsiyalari yoki tizimli gen mutatsiyasidan kelib chiqadigan funktsional buzilishlardan organni samarali himoya qiladi. 10.4-jadvalda allotransplantatsiya qo'llaniladigan irsiy kasalliklar ro'yxati keltirilgan.

10.4-jadval. Irsiy kasalliklarni patogenetik davolashda allotransplantatsiyani qo'llash

10.4-jadvalning oxiri

Zamonaviy transplantologiya katta imkoniyatlarga ega va uning yutuqlaridan irsiy kasalliklarni davolashda foydalanish mumkin. Jadvalda ko'rsatilgan muvaffaqiyatli organ transplantatsiyasi (suyak iligi, timus, homila jigari, donor jigar, oshqozon osti bezi, taloq va ayniqsa buyrak) haqida ko'plab hisobotlar mavjud. 10,4 shtat. Transplantatsiyani tuzatish patologik mexanizmlar irsiy kasalliklar.

Organ transplantatsiyasi bilan bir qatorda hujayra transplantatsiyasi usullari ham ishlab chiqilmoqda, ularning funktsiyasi irsiy metabolik kasalliklar patogenezida asosiy o'rinni egallaydi. Ildiz hujayralarini davolash quyida muhokama qilinadi.

Xulosa qilib aytganda, hali to'liq foydalanilmagan irsiy kasalliklarni jarrohlik yo'li bilan davolashning ulkan imkoniyatlariga e'tibor qaratish lozim. Bu borada mikrojarrohlik va endoskopik jarrohlik juda istiqbolli.

ETIOTROPIK DAVOLA: HUJAYRA VA GEN TERAPİYASI

Kirish

Har qanday kasallikni etiotropik davolash maqbuldir, chunki u kasallikning asosiy sababini yo'q qiladi va natijada uni butunlay davolaydi. Irsiy kasalliklarning simptomatik va patogenetik terapiyasining muvaffaqiyatlariga qaramay, ularni etiotropik davolash masalasi saqlanib qolmoqda. Nazariy sohadagi bilimlar qanchalik chuqurroq

biologik biologiya, irsiy kasalliklarni tubdan davolash masalasi ko'proq ko'tariladi.

Biroq, irsiy kasallikning sababini yo'q qilish odamlarda genetik ma'lumotlar bilan bunday jiddiy manipulyatsiyalarni anglatadi, masalan, oddiy genni hujayraga etkazish, mutant genni o'chirish yoki patologik allelning teskari mutatsiyasi. Bu vazifalar hatto eng oddiy organizmlarga aralashuvlar bilan ham juda qiyin. Bundan tashqari, har qanday irsiy kasallikni etiotropik davolashni amalga oshirish uchun DNK tuzilishini bir hujayrada emas, balki ko'plab ishlaydigan hujayralarda (va faqat ishlaydiganlarda!) o'zgartirish kerak. Avvalo, buning uchun siz mutatsiya natijasida genda qanday o'zgarish sodir bo'lganligini bilishingiz kerak, ya'ni. irsiy kasallik kimyoviy formulalarda tasvirlanishi kerak.

Irsiy kasalliklarni etiotropik davolashning qiyinchiliklari aniq, ammo inson genomini muvaffaqiyatli dekodlash va molekulyar tibbiyot taraqqiyoti tufayli ularni engish uchun ko'plab imkoniyatlar mavjud.

Genetika va molekulyar biologiyadagi bir qator fundamental kashfiyotlar irsiy kasalliklarni (gen va hujayra terapiyasi) etiotropik davolash usullarini ishlab chiqish va klinik sinovdan o'tkazish uchun zarur shart-sharoitlarni yaratdi.

RNK va DNK o'z ichiga olgan o'sma viruslari bilan o'tkazilgan tajribalarda (1970-yillarning boshlari) viruslarning genlarni o'zgartirilgan hujayralarga o'tkazish qobiliyati aniqlandi va viruslardan gen tashuvchisi sifatida foydalanish kontseptsiyasi shakllantirildi, boshqacha aytganda, yaratish tushunchasi. vektor tizimi(rekombinant DNK). 1970-yillarning o'rtalarida rekombinant DNK bilan tajribalarda erishilgan muvaffaqiyat eukaryotik (shu jumladan inson) genlarini ajratish va boshqarish uchun deyarli cheksiz imkoniyatlarni taqdim etdi. 80-yillarning boshlarida vektor tizimlariga asoslangan genlarni sutemizuvchilar hujayralariga o'tkazishning yuqori samaradorligi isbotlangan. in vitro Va in vivo.

Odamlarda gen terapiyasining asosiy masalalari hal qilindi. Birinchidan, genlarni kamida muhim tartibga soluvchi ketma-ketliklarni o'z ichiga olgan yonbosh (chegara) hududlari bilan birga ajratish mumkin. Ikkinchidan, ajratilgan genlar begona hujayralarga osongina kiritilishi mumkin. Gen transplantatsiyasining "jarrohligi" xilma-xildir.

Gen terapiyasining rivojlanishi hayratlanarli darajada tez bo'ldi. Odamlarda gen terapiyasining birinchi protokoli 1987 yilda tuzilgan va 1989 yilda sinovdan o'tkazilgan va 1990 yilda bemorlarning gen terapiyasi boshlangan.

Irsiy kasalliklarni etiotropik davolash hujayralar yoki genlar darajasida amalga oshirilishi mumkin. Bemorning tanasi irsiy nuqsonni tuzatishga qodir bo'lgan qo'shimcha genetik ma'lumotni, allogen hujayraning genomiga ega yoki maxsus yaratilgan genetik muhandislik konstruktsiyasi shaklida olishi kerak.

Termin ostida "hujayra terapiyasi" hujayra transplantatsiyasi bilan davolash usulini tushunish. Transplantatsiya qilingan hujayralar donorning genotipini saqlab qoladi, shuning uchun transplantatsiya gen terapiyasining bir turi deb hisoblanishi mumkin, chunki u somatik genomning o'zgarishiga olib keladi. Gen terapiyasi- DNK yoki RNK darajasida (genetik muhandislik konstruksiyalari) shaxsning hujayralariga qo'shimcha genetik ma'lumotlarni kiritish yoki gen ekspressiyasini o'zgartirish orqali davolash usuli.

Umuman olganda, bugungi kunda etiotropik davolashning to'rtta yo'nalishi aniqlangan:

Allogenik hujayra transplantatsiyasi (hujayra terapiyasi);

Bemor to'qimalariga genetik muhandislik konstruksiyalarini kiritish (gen terapiyasi);

Maqsadli genetik muhandislik konstruksiyasi bilan transgen hujayralarni transplantatsiya qilish (kombinatsiyalangan terapiya);

Gen ifodasini o'zgartirish (gen terapiyasi).

Hujayra terapiyasi

Hujayra transplantatsiyasi yoki hujayra terapiyasi hozirda tez rivojlanayotgan regenerativ tibbiyotning bir qismidir. Irsiy kasalliklarni davolash bilan bog'liq holda haqida gapiramiz allogen hujayralarni transplantatsiyasi haqida, chunki autolog transplantatsiya hujayralarning mutant genomini o'zgartirmaydi. Ko'pchilik samarali natijalar hujayra terapiyasiga transplantatsiya orqali erishish mumkin ildiz hujayralari. Ular ajratilmagan holatda ko'payish qobiliyatiga ega, ikkinchi qismi esa patologik o'zgargan organning hujayralariga differensiallashib, uning faoliyatini yaxshilaydi. Ildiz hujayralari nima, ular qayerda joylashgan, ularning turlari va funktsiyalari qanday, "Ildiz hujayralari biologiyasi va hujayra texnologiyalari 2 jildda" kitobiga qarang. tomonidan tahrirlangan M.A. Paltseva.

Ildiz hujayralarining manbalari jadvalda keltirilgan. 10.5.

10.5-jadval. Irsiy kasalliklarni davolash uchun ishlatiladigan ildiz hujayralari turlari

Qo'llash vaqti va amalga oshirilgan hujayra transplantatsiyasi hajmi bo'yicha birinchi o'rinda suyak iligi va uni etishtirishdan olingan gematopoetik ildiz hujayralari, shuningdek, ko'p potentli mezenximal stroma hujayralari. O'tgan asrning 60-yillari oxirida birlamchi immunitet tanqisligini davolash uchun birinchi marta suyak iligi transplantatsiyasi qo'llanilgan. Keyingi yillarda kindik qoni gematopoetik poya va mezenxima stroma hujayralarining manbai sifatida ham qo'llanilmoqda.

Embrion jigar - yaxshi manba jigar va jigar bo'lmagan (kultivatsiyadan keyin) farqlanishning ildiz hujayralari. Qabul qiluvchining tanasiga transplantatsiya qilinganidan keyin embrion jigarning hujayrali qismi jigar funktsiyalarini bajaradi, bu ayniqsa jigar shikastlanishining favqulodda holatlarida muhimdir.

Kulturadagi yo'l-yo'l muskullar o'z-o'zidan ko'payish va qarama-qarshi yo'nalishda chiziqli mushak hujayralariga differensiallashish qobiliyatiga ega bo'lgan mioblastlar, miotsitlar, mezangioblastlarni hosil qiladi.

Gematopoetik ildiz hujayralarining transplantatsiyasi irsiy metabolik kasalliklar uchun samarali terapiya sifatida ishlatiladi, asosan lizosomal saqlash kasalliklari Va peroksisomal. Umuman olganda, dunyoda 20 dan ortiq kasalliklar uchun 1000 ga yaqin transplantatsiya qilingan. Uchun gematopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasi bilan davolash

irsiy metabolik kasalliklar donor hujayralarining ishlashi tufayli organizmda etishmayotgan fermentlarni ishlab chiqarishga asoslangan. 20 dan ortiq kasalliklar uchun barcha klinik sinovlardan faqat uchta shakl ishonchli natijalarni berdi, bu esa bunday hujayralarni davolash usuli sifatida transplantatsiya qilishni tavsiya qilish imkonini beradi. Bu Xurler sindromi, X-bog'langan adrenolökodistrofiya Va Krabbe kasalligi(globoid hujayrali leykodistrofiya). Ushbu shakllar uchun konditsionerlik shartlari, transplantatsiyadan oldingi terapiya, qat'iy ko'rsatmalar va bolalarning yoshi ishlab chiqilgan.

Hujayra terapiyasida katta maydonni suyak iligi mahsulotlari etishmovchiligi bilan bog'liq qon va gematopoetik organlarning kasalliklari egallaydi. Eng muhim shart - greftga qarshi xost kasalligini kamaytirish uchun HLA antigenlari asosida donorlarni tanlash. Hujayra terapiyasining texnik tomoniga to'xtalmasdan, biz allaqachon gematopoetik ildiz hujayralari bilan davolanayotgan kasalliklarni sanab o'tamiz. Bu boshqa davolash turlarini istisno qilmaydi. Gematopoetik ildiz hujayralarini transplantatsiya qilish quyidagi kasalliklarni davolash uchun ishlatiladi: Fankoni anemiyasi, birlamchi immunitet tanqisligi, gemoglobinopatiya. Monotsitik suyak iligi fraksiyalarini transfüzyonu, gematopoetik ildiz hujayralariga nisbatan etuk hujayralarning antigenligi yuqori bo'lganligi sababli yomonroq natijalar beradi.

15 yildan ko'proq vaqt oldin, hujayra terapiyasi irsiy suyak kasalliklarini davolash uchun ishlatilgan - axondroplaziya va imperfekta osteogenez. Suyak iligidan olingan mezenximal stromal hujayralar ko'chirildi. Davolash suyak o'sishini kuchaytirishga qaratilgan. Haqiqatan ham, mezenximal stromal hujayralardan foydalanish axondroplaziyada chalg'ituvchi osteogenez paytida suyakning tez cho'zilishi ta'sirini va osteogenez imperfekta bilan og'rigan bemorlarda balandlikning sezilarli darajada oshishiga olib keldi.

Asab tizimi kasalliklarini hujayra terapiyasi uchun ildiz hujayralarining ko'plab manbalari mavjud: asab tizimidan, yog 'to'qimalari, suyak iligi va boshqalar. Suyak iligining mezenximal stromal hujayralari neytral ildiz hujayralariga differensiatsiyalanishi mumkin. Ko'plab eksperimental ishlanmalar amalga oshirilayotgan bo'lsa-da, yangi yondashuvlar asoslanilmoqda, yangilari sinovdan o'tkazilmoqda. klinik protokollar Altsgeymer kasalligi, Xantington xoreasi, Parkinson kasalligi, Dyukenn miopatiyasi kabi patogenezdagi kasalliklarning ildiz hujayralari bo'lgan bemorlarni davolash.

muhim davolash natijalari olinmagan. Nerv tizimi hujayralarini davolashning barcha klinik protokollari birlamchi toksiklik va bioxavfsizlik sinovlaridan o'tkaziladi.

Ildiz hujayralarini davolash samaradorligi odatda past bo'ladi va terapevtik ta'sir faqat birinchi 6 oy davom etadi, shuning uchun hujayra terapiyasini davolashning asosiy usuli emas, balki qo'shimcha sifatida ko'rib chiqish kerak. Muhim davolash usuli - bu irsiy metabolik kasalliklar uchun hujayra terapiyasini dorilar, ayniqsa fermentativ dorilar bilan birlashtirish. Samarali va xavfsiz davolash usullariga birinchi natijalarni keltirish uchun hali ko'p ish bor. Hujayra terapiyasining ko'plab klinik tadqiqotlariga qaramay, maxsus davolash protokollari tasdiqlangan nozologik shakllar hali yo'q (hujayra turi, soni, hujayralarni yuborish usuli, qayta kiritish vaqti).

Gen terapiyasi

Bemorning hujayralari va to'qimalariga genetik muhandislik konstruktsiyalarini kiritish orqali gen terapiyasi (transgenoz) in vivo) to'qimalarning o'sishini, organ faoliyatini rag'batlantirishi mumkin. Ushbu turdagi terapiyada funktsional qobiliyatga ega genetik konstruktsiyalar (genetik vektor) yaratiladi laboratoriya sharoitlari. Ushbu konstruktsiyalar maqsadli genni (yoki uning asosiy qismini), vektorni, promotorni o'z ichiga olishi kerak

(10.6-rasm).

Guruch. 10.6. Angiogenin geni bilan genetik konstruksiya (pAng1 plazmid) xaritasi. Belgilar: angiogenin genining Ang - cDNKsi; PrCMV - sitomegalovirusning darhol erta promouteri / kuchaytiruvchisi; PrSV40 - SV40 virusining erta promouteri/kelib chiqishi; BGH polyA - sigir o'sish gormoni geni poliadenilatsiya signali; SV40 polyA - SV40 virusining kechki poliadenilatsiya signali; neo r - neomitsinga qarshilik geni; amp r - ampitsillinga qarshilik geni; ori - replikatsiyaning kelib chiqishi (f1 - f1 fag; ColE1 - ColE1 plazmidlari)

Taqdim etilgan gen terapiyasi asosan yurak-qon tomir kasalliklarini davolash uchun sinovdan o'tkazildi: yurak tomirlari kasalligi va surunkali pastki oyoq ishemiyasi.

Garchi angiogenez butun genlar guruhi tomonidan amalga oshirilsa ham (taxminan

12), gen terapiyasining samaradorligini tekshirish uchun ikkita eng muhim maqsadli gen tanlangan. Koroner yurak kasalligi (o'tkir va surunkali holatlarda) bo'lsa, gen introduktsiyasi qo'llanilgan VEGF(qon tomir endotelial o'sish omili).

Genni o'z ichiga olgan plazmid konstruktsiyasiga asoslangan gen tayyorlash VEGF165 inson, neoangiogenezni talab qiladigan sohaga operatsiyalarning yakuniy bosqichida (koronar arteriyani bypass payvandlash, transmiokard lazerli revaskulyarizatsiya, minimal invaziv miokard revaskulyarizatsiyasi) kiritiladi. Barcha bemorlarda klinik yaxshilanish qayd etildi: angina pektorisining yanada qulay klassiga o'tish qayd etildi, ishlatiladigan nitrodorilarning dozasi kamaydi; bilan namuna jismoniy faoliyat bag'rikenglik chegarasining o'sishini aniqladi; barcha bemorlar hayot sifatining yaxshilanishini qayd etdilar. Sintigrafiya operatsiyadan oldingi rasmga nisbatan umumiy maydonning kamayishi, shuningdek, radiofarmatsevtik to'planish nuqsonlarining og'irligini aniqladi.

bilan bir necha ming bemor koroner kasallik turli bosqichlarda yuraklar. Miyokardga genetik konstruktsiyalarni kiritish tartibi xavfsizdir. Gen terapiyasining ijobiy ta'siri ko'pgina klinik tadqiqotlarda qayd etilgan, ammo u kichik (8-10%).

Pastki ekstremitalarning kritik ishemiyasini davolashda terapevtik angiogenez turli mualliflar tomonidan oyoq va son mushaklariga VEGF oqsilini, genini kodlovchi mahalliy DNKni kiritish orqali amalga oshirildi. FGF(fibroblast o'sish omili), angiogenin geni bilan turli adenoviruslarga asoslangan rekombinant konstruktsiyalar - ANG.

Bizning tadqiqotimizda bemorlar genga ega bo'lgan genetik muhandislik konstruktsiyalari bilan tanishdilar ANG bevosita tomonidan mushak ichiga in'ektsiya ta'sirlangan oyoq-qo'lning tibial mushaklari guruhiga uch marta teng dozalarda (3x10 9 blyashka hosil qiluvchi birlik) 3 kunlik interval bilan. Har bir protsedura 15-20x5-6 sm maydonga teng taqsimlangan 0,3-0,5 ml eritmaning 4-5 ta to'g'ridan-to'g'ri mushak ichiga in'ektsiyasini o'z ichiga oladi.Davolash natijalari 6-24 oydan keyin baholanadi.

Klinik kuzatuvlarda barcha holatlarda ijobiy ta'sir qayd etildi: og'riqsiz yurish vaqti (masofasi) oshdi, brakiyal-to'piq ko'rsatkichi oshdi, trofik yaralar kamaydi yoki hatto davolandi, pastki ekstremitalarning mushaklarining perfuziyasi oshdi. .

Adabiyot ma'lumotlari va bizning kuzatishlarimiz shuni ko'rsatadiki, ijobiy ta'sir 6-18 oy davom etadi, shundan so'ng preparatni takroriy in'ektsiya qilish zarurati tug'iladi. Shunday qilib, genlarni o'z ichiga olgan genetik muhandislik konstruktsiyalari ANG Va VEGF neoangiogenez omillarini ishlab chiqarishni rag'batlantirish va o'sishni rag'batlantirish qon tomirlari ishemik to'qimalarda. Gen terapiyasining holati, muammolari va istiqbollari haqida ma'lumot olish uchun A.V.ning xuddi shu nomdagi maqolasiga qarang. Kiseleva va boshqalar. CDda.

Transgen hujayralar bilan davolash

Maqsadli genetik jihatdan yaratilgan konstruksiyaga ega transgen hujayralar bilan davolash kombinatsiyalangan terapiya deb atash mumkin. Ushbu turdagi hujayra-gen terapiyasini amalga oshirish uchun maqsadli genni hujayraga kiritish kerak. Bu kombinatsiya hujayra vektorining xususiyatlarini, gen funktsiyasini va hujayra terapiyasining ta'sirini birlashtiradi.

Transgenoz(genetik materialni uzatish) in vitro ilgari tanadan ajratilgan somatik maqsadli hujayralarga (masalan, rezektsiya qilingan jigar, limfotsitlar madaniyati, suyak iligi, fibroblast madaniyati, o'simta hujayralari) qaratilgan. DNKni sutemizuvchilar hujayralariga kiritish uchun ko'plab yondashuvlar allaqachon sinovdan o'tgan: kimyoviy (kaltsiy fosfat mikropresipitatlar, DEAE-dekstran, dimetil sulfoksid); hujayralarning birlashishi (mikrohujayralar, protoplastlar); jismoniy (mikroin'ektsiya, elektroporatsiya, lazer mikroin'ektsiya); virusli (retroviruslar, adenoviruslar, adeno bilan bog'liq viruslar). Ko'pgina virusli bo'lmagan usullar samarasiz (elektrporatsiya va lazer mikroin'ektsiyasidan tashqari). DNKning hujayralardagi eng samarali tashuvchilari "tabiiy shpritslar" - viruslardir.

Hujayra transgenozi jarayoni uning muvaffaqiyatini tekshirish bilan yakunlanishi kerak. Agar barcha davolangan hujayralarning kamida 5 foizi kiritilgan genetik materialga ega bo'lsa, transgenoz muvaffaqiyatli deb hisoblanadi.

Transgenoz orqali gen terapiyasining yakuniy protsedurasi somatik hujayralar in vitro- Bu reimplantatsiya transgen maqsadli hujayralar. Bu organotrop bo'lishi mumkin (jigar hujayralari orqali kiritiladi portal venasi) yoki ektopik (suyak iligi hujayralari periferik tomir orqali AOK qilinadi).

Hujayraga asoslangan gen terapiyasi klinik amaliyotga kutilganidan tezroq kiritildi. Uni qo'llash variantlarini uchta kasallik misolida ko'rsatish mumkin.

ADA etishmovchiligi. 4 yoshli qiz (AQSh) kam uchraydigan irsiy kasallik - gen mutatsiyasidan kelib chiqqan birlamchi immunitet tanqisligi (og'ir kombinatsiyalangan shakl) bilan og'rigan. ADA. 4 yil davomida qiz steril qutida yashadi. (Ushbu kasallik bilan og'rigan bemorlar immunitetning to'liq etishmasligi tufayli har qanday infektsiya bilan har qanday aloqani toqat qila olmaydi.)

Bemorning limfotsitlari ilgari qonning qolgan elementlaridan ajratilgan va T-limfotsitlar o'sishi uchun rag'batlantirilgan. Keyin in vitro ularga gen kiritilgan ADA retrovirus vektoridan foydalanish. Shu tarzda tayyorlangan "genetik jihatdan yaratilgan" limfotsitlar qon oqimiga qaytarildi.

Bu voqea 1990 yil 14 sentyabrda sodir bo'lgan va bu sana haqiqiy gen terapiyasining tug'ilgan kuni hisoblanadi. Bu yildan boshlab "Gen terapiyasi" jurnali nashr etila boshlandi.

Klinik sinov protokolidan ma'lum bo'ldiki, birinchidan, og'ir immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarning limfotsitlarini ajratib olish, laboratoriyada o'stirish, ularga genni kiritish va keyin qon oqimiga qaytarish mumkin.

bemorning oqimi. Ikkinchidan, bemorni davolash samarali bo'ldi. Umumiy limfotsitlar soni normal darajaga ko'tarildi va T hujayralarida ADA oqsilining miqdori normaning 25% gacha ko'tarildi. Uchinchidan, keyingi davolash kursidan oldin 6 oy davomida hujayralardagi "genetik jihatdan yaratilgan" limfotsitlar va ADA fermenti soni doimiy bo'lib qoldi. Qiz steril qutidan uyiga olib ketildi (10.7-rasm).

Guruch. 10.7. Davolanish boshlanganidan taxminan 2,5 yil o'tgach, adenozin deaminaza (ADA) etishmovchiligi tufayli og'ir kombinatsiyalangan birlamchi immunitet tanqisligi uchun gen terapiyasi bilan davolangan birinchi ikki qiz.

Gen terapiyasidan foydalanishni boshlash uchun kasallikni tanlash yaxshi o'ylangan. Gen ADA bu vaqtga kelib u klonlangan, o'rtacha kattalikda edi va retrovirus vektorlariga yaxshi integratsiyalangan edi. Ilgari, bilan suyak iligi transplantatsiyasi paytida

ADA etishmovchiligida T-limfotsitlar kasallikda asosiy rol o'ynashi ko'rsatilgan. Shuning uchun gen terapiyasi ushbu maqsadli hujayralarga yo'naltirilishi kerak. Muhim nuqta - bu faoliyat ko'rsatishi edi immun tizimi nazoratning 5-10% ADA protein darajasi bilan mumkin. Nihoyat, ADA- "genetik jihatdan yaratilgan" T-limfotsitlar asl nuqsonli hujayralarga nisbatan selektiv ustunlikka ega edi.

Oilaviy giperkolesterolemiya. Xolesterin almashinuvida asosiy rol o'ynaydigan LDL retseptorlari jigar hujayralarida sintezlanadi. Shunga ko'ra, gen terapiyasi gepatotsitlarga (maqsadli hujayralarga) yo'naltirilishi kerak. AQShda koronar arteriyalarning og'ir aterosklerozi bilan og'rigan 29 yoshli ayolda bunday davolanishga urinishlardan biri qilingan. Oldingi jarrohlik bypassning ta'siri allaqachon eskirgan. Bemorning akasi xuddi shu kasallikdan 30 yoshga to‘lmasdan vafot etgan. Bemorga gen terapiyasi bir necha bosqichda o'tkazildi.

Bemorga qisman (taxminan 15%) gepektomiya o'tkazildi. Olib tashlangan jigar lobi gepatotsitlarni ajratish uchun kollagenaz eritmasi bilan yuvildi. Biz taxminan 6 million gepatotsit oldik. Keyinchalik bu hujayralar ozuqaviy muhitda 800 ta madaniyat idishida o'stirildi. Madaniyatda o'sish jarayonida normal LDL genini kiritish uchun retrovirus vektori transfer agenti sifatida ishlatilgan. Transgen gepatotsitlar to'plangan va bemorga kateter orqali portal venaga yuborilgan (hujayralar jigarga etib borishi uchun). Bir necha oy o'tgach, jigar biopsiyasi ba'zi hujayralarda yangi gen ishlayotganligini aniqladi. Qonda LDL darajasi 15-30% ga kamaydi. Bemorning ahvolining yaxshilanishi uni faqat xolesterin darajasini pasaytiradigan dorilar bilan davolashga imkon berdi.

Saraton. Inson genomini va gen muhandisligi usullarini o'rganishdagi favqulodda jadal taraqqiyot nafaqat monogen irsiy kasalliklar, balki saraton kabi multifaktorial kasalliklar uchun gen terapiyasini ishlab chiqish imkonini beradi. Gen terapiyasi malign neoplazmalar allaqachon boshlangan, garchi genlarni uzatishning selektivligi, o'ziga xosligi, sezgirligi va xavfsizligini ta'minlash zarurati tufayli yo'lda ko'plab qiyinchiliklar mavjud. Hozirgi vaqtda quyidagi saraton gen terapiyasi strategiyasi qo'llaniladi: sitokin genlarini, asosiy gistologik moslashuv kompleksini kodlovchi genlarni va limfotsitlar ligandlarini kiritish orqali o'simtaning immunogenligini oshirish; o'simta sitokinlarini hujayralarga maqsadli etkazib berish (vektorlash).

o'simta ichida toksik ta'sir mahalliy darajada amalga oshirilishi mumkin (masalan, o'simtaga infiltratsiya qilingan limfotsitlarda); o'simtaga xos prodrug faollashtiruvchilaridan foydalanish, ya'ni. differensial boshqariladigan (ideal o'simtaga xos) transkripsiya orqali amalga oshiriladigan promotor tizimlar bilan birlashtirilgan ferment faollashtiruvchi genlarni kiritish; jarrohlikdan so'ng minimal qolgan yoki o'sayotgan o'smalarni aniqlashni ta'minlaydigan marker genlarini joriy etish; genlarni kiritish orqali gen funktsiyalarini sun'iy ravishda repressiya qilish.

Gen terapiyasiga bir nechta urinishlar malign o'smalar rezektsiya qilingan o'simta hujayralariga IL-2 yoki TNF genlarini kiritish bilan bog'liq. Keyin bu hujayralar son sohasiga teri ostiga yuboriladi. 3 hafta o'tgach, mintaqaviy limfa tugunlari olib tashlanadi (transgen o'simta hujayralari aralashmasining in'ektsiya joyi uchun). Bu tugundan ajratilgan T-limfotsitlar yetishtiriladi. Bundan tashqari, o'simtadan limfotsitlar ko'payadi (o'simtaga infiltratsiya qilinadi). Bemorga limfotsitlarning umumiy massasi AOK qilinadi, bu esa ta'minlaydi immun reaktsiyasi o'simta hujayralarida. Xavfli melanoma, buyrak saratoni, turli organlarning rivojlangan saratoni bilan og'rigan bemorlar shunday davolandi.

Davolash usuli sifatida gen ifodasini o'zgartirish

Gen terapiyasining bu sohasi ochildi ilmiy ishlanmalar inson genomining bir qismi sifatida funktsional genomikaning rivojlanishi tufayli, boshqacha qilib aytganda, normal va patologik gen ekspressiyasining asoslari haqidagi bilimlarning ortishi bilan. Gen ekspressiyasidagi o'zgarishlar farmakologik modulyatsiya yoki RNK aralashuvi orqali amalga oshirilishi mumkin. Bugungi kunda gen ifodasini o'zgartirish orqali irsiy kasalliklarni davolash usullarini ishlab chiqishning uchta yo'nalishi haqida gapirishimiz mumkin: kasallikni aniqlaydigan genda ekspressiyani oshirish; kasallik bilan bog'liq bo'lmagan genda ifodaning kuchayishi; g'ayritabiiy dominant gen mahsulotining ekspressiyasining pasayishi. - Irsiy angioedema (autosomal dominant kasallik) bilan bemorlarda kutilmaganda submukozal va teri osti nevrotik shish paydo bo'ladi. Bu komplement C1 komponentining esteraza inhibitori etarli darajada ishlab chiqarilmasligi bilan bog'liq. Sababli tez tabiat shish xurujlari, sintetik androgenlar (danazol) bilan davolash profilaktika maqsadida buyuriladi. Androgenlar miqdorini sezilarli darajada oshiradi

C1 inhibitori mRNK (ehtimol normal va mutant lokuslarda). Bemorlarda jiddiy hujumlar chastotasi keskin kamayadi.

Gen ifodasini farmakologik modulyatsiya qilish orqali terapiya boshqa gendagi mutatsiya ta'sirini qoplash uchun normal genning ekspressiyasini oshirishga qaratilgan bo'lishi mumkin. DNK gipometilatsiyasi kattalardagi xomilalik gemoglobin miqdorini oshiradi. O'roqsimon hujayrali anemiya bilan og'rigan bemor uchun xomilalik gemoglobin (a2g2) darajasining oshishi juda mos keladi, chunki gemoglobin F (homila) normal kislorod tashuvchisi bo'lib, gemoglobin S ning polimerizatsiyasini oldini oladi. Modulyatsiyaning mohiyati quyidagicha: promotor metilatsiyasi sitidin o'rniga yoqilgan sitidin analogi desitabin (5-aza-2 "-deoksisitidin) ni qabul qilish orqali inhibe qilinadi.Metilatsiya blokadasi g-globin geni ekspressiyasi va gemoglobin ulushining oshishiga olib keladi. Qonda F. Bu kombinatsiya b-talassemiyani davolashda foydali bo'lishi aniq.

Dominant genning ifodasini kamaytirishga RNK interferensiyasi orqali erishish mumkin (kichik interferent RNK haqida ma'lumot olish uchun 1-bobga qarang). Ko'pgina irsiy kasalliklarda patologik o'zgarishlar toksik mahsulotlar (beqaror takroriy kengayish kasalliklarida oqsillar) yoki normal oqsil hissasining kamayishi (osteogenez imperfektada anormal kollagen) tufayli yuzaga keladi. Patogenetik jihatdan normal alleldan oqsil sintezini buzmasdan mutant oqsil sintezi miqdorini kamaytirish zarurligi aniq. Bu maqsadga RNK aralashuvi orqali erishish mumkin. Qisqa RNK zanjirlari maqsadli RNK bilan bog'lanadi va uning parchalanishiga olib keladi. Kichik RNKlarni (kichik aralashuvchi RNKlar) o'rganishdagi jadal taraqqiyotga asoslanib, biz RNK terapiyasi hali rivojlanishning dastlabki bosqichida bo'lsa-da, irsiy kasalliklarni davolash uchun ushbu texnologiyaning katta salohiyatiga umid qilishimiz mumkin.

Hujayra va gen terapiyasining xavflari

Yuqoridagi misollardan ko'rinib turibdiki, inson gen terapiyasi davri allaqachon boshlangan. Gen terapiyasining tamoyillari va uslubiy yondashuvlari aniqlandi, unga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan kasalliklar tanlab olindi

davolash. Ish bir vaqtning o'zida davom etmoqda turli mamlakatlar va turli yo'nalishlarda. Gen terapiyasi nafaqat irsiy va yurak-qon tomir kasalliklarini, balki xavfli o'smalar va surunkali virusli infektsiyalarni davolashda ham qo'llanilishi allaqachon aniq.

Shu bilan birga, shuni ta'kidlash kerakki, ushbu usullar juda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak (bu rivojlanish uchun emas, balki dasturga tegishli!). Bu, ayniqsa, irsiy kasalliklarni (ayniqsa, ilg'or kasalliklarni) davolashda muhim ahamiyatga ega, hatto genlarni maqsadli hujayralarga etkazishda yanada hal qiluvchi yutuqlar mavjud bo'lsa ham. Shaxsiy davolanish natijalarini diqqat bilan kuzatib borish va axloqiy va deontologik tamoyillarga qat'iy rioya qilish kerak.

Hujayra va gen terapiyasining uch xil xavfi allaqachon aniqlangan.

Vektor yoki vektor/kasallik kombinatsiyasiga salbiy javob. tomonidan kamida, bir bemor adenovirus vektori bilan kiritilgan genga anormal immun javob tufayli vafot etdi. Bu holatdan xulosa allaqachon qilingan - vektorni tanlashda irsiy kasallikning patofiziologik xususiyatlarini hisobga olish kerak.

Malign neoplazmalarga olib keladigan insertsional mutagenez. O'tkazilgan hujayra yoki gen (muhim bo'lishidan qat'iy nazar - ichida) bo'lish ehtimoli mavjud sof shakl yoki transgen hujayra bilan) proto-onkogenlarni faollashtirishi yoki o'simta bostiruvchilarni buzishi mumkin. X-bog'langan immunitet tanqisligi uchun gen terapiyasidan so'ng ba'zi bemorlarda onkogenezning oldindan kutilmagan mexanizmi aniqlangan. Ushbu bemorlarda genlar almashinuvi limfoproliferativ kasallikning rivojlanishiga yordam berdi.

Hujayra terapiyasi paytida onkologik xavf hujayra transplantatsiyasining genetik beqarorligi bilan bog'liq bo'lib, ularning madaniyatida g'ayritabiiy xromosoma klonlari ko'pincha paydo bo'ladi.

Xavfsizlik uchun to'g'ri sinov usullari bilan barcha turdagi xavflarni minimallashtirish mumkin.

XULOSA

Shunday qilib, irsiy kasalliklarni davolash juda qiyin vazifa bo'lib, har doim ham samarali hal etilmaydi. Shunga qaramay, u doimiy va doimiy bo'lishi kerak. Beqarorlik va ko'pincha kam-

terapiya ta'sirining etarli darajada jiddiyligi nafaqat klinik nuqtai nazardan, balki deontologik sabablarga ko'ra uni doimiy ravishda o'tkazishni rad etishni anglatmaydi. Bunday holda, irsiy kasalliklarni davolashning ikkita xususiyati e'tiborga olinishi kerak:

Uzoq muddatli davolanishni kuzatish zarurati;

Irsiy kasalliklarning genetik heterojenligi tufayli davolash retsepti oldidan dastlabki diagnostika aniqligi.

ASOSIY SO‘Z VA TUSHUNCHALAR

Semptomatik davolash turlari Gen terapiyasi (umumiy sxema)

Malign neoplazmalarning gen terapiyasi Monogen kasalliklarning gen terapiyasi (misollar) Evfeniklar

Degenerativ oilalar tushunchasi Mahsulot darajasida metabolizmni to'g'rilash Substrat darajasida metabolizmni to'g'rilash Hujayra terapiyasi Ildiz hujayralari Salbiy evgenika

Dori-darmonlarni simptomatik davolashga misollar

Patogenetik davolash tamoyillari

Transgenoz

Irsiy kasalliklarning ferment terapiyasi Jarrohlik davolash usullari

Ildiz hujayralari biologiyasi va hujayra texnologiyalari: 2 jildda / ed. M.A. Paltseva. - M .: Tibbiyot, 2009. - 728 p.

Dolgix M.S. Gen terapiyasining imkoniyatlari, uning usullari, ob'ektlari va istiqbollari // Zamonaviy biologiyaning yutuqlari. - T. 124. - No 2. -

123-143-betlar.

Maraxonov A.V., Baranova A.V., Skoblov M.Yu. RNK aralashuvi: asosiy va amaliy jihatlar // Tibbiy genetika. - 2008. - No 10. - B. 44-55.