Метод антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекции заключается в приеме 3-4 препаратов, подавляющих размножение вируса и замедляющих развитие заболевания. Они облегчают состояние пациента и позволяют увеличить продолжительность и качество жизни.

Внимание! Антиретровирусные препараты – своеобразный «мост» к переводу ВИЧ из категории «смертельные» в «хронические» болезни. Они подавляют распространение инфекции, но не устраняют вирус в организме.

Значение терапии при ВИЧ-инфекции:

• Приостановление размножения ретровируса в организме, уменьшение нагрузки до неопределяемого значения;
• Восстановление поврежденной иммунной системы, повышение уровня CD 4 лимфоцитов;
• Обеспечение полноценной жизни инфицированного человека;
• Предотвращение развития СПИДа.

Вирус иммунодефицита затрагивает иммунокомпетентные клетки («хелперы»), что провоцирует нарушение клеточного иммунитета, неспособность противостоять инфекциям и приводит к появлению опасных заболеваний (гепатита В, туберкулеза и др.).

Любые антиретровирусные препараты воздействуют одновременно на несколько перечисленных проблем, что позволяет замедлить развитие заболевания и предотвратить оппортунистические инфекции, приводящие к смерти.

Терапия от ВИЧ воздействует на различные стадии развития вируса, приостанавливая его дальнейший жизненный цикл. Продолжительность курса АРВТ варьирует от 16 до 24 недель и зависит напрямую от состояния пациента.

Врач определяет, когда будет назначаться антиретровирусная терапия, руководствуясь состоянием:

• Иммунного статуса – количества CD 4 лимфоцитов;
• Вирусной нагрузки – количества вируса;
• Наличия (отсутствия ) оппортунистических инфекций.

Пациент должен сдать специальные анализы крови, на основе которых врач оценивает состояние иммунитета, уровень лимфоцитов и вирусов.

Внимание! В России лечение ВИЧ-инфицированных начинается до того, как уровень клеток CD 4 снизится менее 200 клеток/мм 3 (рекомендация Министерства Здравоохранения РФ).

Принципы лечения ВИЧ-инфекции:

• Своевременное начало;
• Постоянный прием нескольких средств (минимум – 3 препарата из 2-х групп);
• Приверженность терапии.

Благодаря проведению антиретровирусной терапии, качество жизни ВИЧ-положительных ничем не будет отличаться от ВИЧ-отрицательных людей. Чтобы избежать выработки устойчивости к противовирусным препаратам, необходимо четко соблюдать дозировку и часы их приема!

Фармакокинетика

Антиретровирусные препараты подразделяются на 6 фармакологических групп, отличающиеся по действию, оказываемому на вирус:

Группа	Действие	Наименование препарата (-ов)
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ – наиболее широкая группа)	Угнетают обратную транскриптазу. Фермент требуется вирусу, чтобы он из РНК мог осуществлять синтез ДНК.	Зидовудин Ставудин Абакавир Тенофовир Ламивудин Зальцитабин Фосфазид Диданозин
Ненуклеозные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)	Схожее действие за счет связывания с аллористическим участком фермента, отличие – не выступает аналогами нуклеозидов.	Невирапин Элсульфавирин Этравирин Делавирдин Эфавиренз
Ингибиторы протеазы (INSTI)	Угнетают работу фермента, способствующего делению белковой цепочки на отдельные белки (компоненты новых вирусов). Вирусные частицы, вырабатываемые при приеме препаратов этой группы, относятся к категории «дефективных».	Атазанавир Индинавир Дарунавир Нелфинавир Саквинавир Ампренавир
Ингибиторы интегразы	Угнетают работу фермента, способствующего ДНК вируса внедряться в хромосомы клеток.	Долутегравир Элвитегравир Ралтегравир
Ингибиторы рецепторов	Препятствуют проникновению вирусу в «клетку-мишень». Воздействие на рецепторы СХСR 4 и ССR 5 /	Маравирок
Ингибиторы слияния (входа)	Останавливают завершающую стадию проникновения вируса в клетку.	Энфувиртид Изучение других препаратов этой группы продолжается.

Основные цели антиретровирусной терапии – предотвратить распространение вируса в организме. Действие препаратов отличается, но их употребление приводит к единому результату – повышению уровня и продолжительности жизни человека.

Ингибиторы интегразы

Антиретровирусные препараты группы ингибиторов интегразы блокируют фермент вируса, осуществляющий внедрение вирусной ДНК в ген клетки. Они нарушают цепочку распространения инфекции, прерывая один из её этапов.

Ингибиторы интегразы – перспективная группа препаратов в плане переносимости, поскольку в клетках человеческого организма нет интегразы. Отсутствуют сведения об отсроченных токсических эффектах.

Ингибиторы рецепторов

Препарат группы ингибиторов (блокаторов) рецепторов останавливает проникновение вируса в клетку, оказывая воздействие на корецепторы. Он приводит к изменению конформации CCR 5 , что препятствует последующему встраиванию ВИЧ.

По результатам исследований, Маравирок обладает отличным уровнем переносимости. Однако сведений о формировании резистентности к препарату недостаточно для определения этого показателя.

Механизм действия

Антиретровирусные препараты назначаются в совокупности для обеспечения эффективного механизма действия терапии.

В чем заключается её суть?

Когда ВИЧ распространяется в организме человека, появляются его копии – мутации (они отличаются от изначального вируса иммунодефицита). Некоторые копии продолжают мутировать даже при приеме АРВ препаратов.

Когда это происходит, лекарство не действует. Подобное явление именуется «резистентностью». Если пациент употребляет только один препарат против ВИЧ, то вирусу даже легче мутировать и поражать новые клетки.

Если назначается 2 препарата, то мутация будет справляться с обоими одновременно. Однако при применении 3-х препаратов из разных групп, атакующих ВИЧ на различных стадиях его цикла, вероятность противостояния вируса минимальна!

Каких результатов можно достичь при антиретровирусной терапии? Четко соблюдая график приема препаратов, удастся жить полноценной жизнью, не отличаясь от ВИЧ-отрицательных людей.

Сроки, в которые должен быть начат прием антиретровирусных препаратов, определяются лечащим врачом. Соблюдайте установленный режим приема, не отклоняясь от него даже на несколько минут!

Внимание! Пропуск одного приема препаратов в течение дня приведет к необходимости его замены более сильным лекарством другой группы!

• Строгое соблюдение дозировки . Приобретите специальные контейнеры для лекарств и позаботьтесь, чтобы они всегда находились «под рукой» – дома, на работе, на прогулке;
• Отказ от алкоголя . Терапия и спиртные напитки – не совместимы. Несоблюдение рекомендации влечет снижение или аннулирование эффективности препарата;
• Обращение к врачу . При ухудшении самочувствия или отсутствии положительного эффекта лечения незамедлительно обратитесь за медицинской помощью.

Важный критерий, предопределяющий результативность антиретровирусной терапии – уровень приверженности больного ВИЧ. Он должен стремиться и желать выздоровления, быть уверенным в эффективности терапии и принимаемых им препаратов.

Лекарственные взаимодействия

Как действует ВААРТ? Препараты оказывают замедляющее воздействие на репродукцию вируса, т.е. снижает его уровень в организме. Предотвращение репликации вируса и восстановление иммунной системы наблюдается при правильно составленной схеме.

Это таблетки, которые используются для профилактики до контакта (Prep), которые могут предотвратить ВИЧ-инфекцию

Большинство схем лечения состоят из 3-х препаратов:

2 НИОТ («опора») + ИП/ННИОТ/ INSTI («база»)

На начальных стадиях ВААРТ назначаются препараты «первой линии», отличающиеся высокой эффективностью и минимальным количеством побочных эффектов.

Критерии выборки препаратов:

• Состояние инфицированного пациента;
• Оппортунистические инфекции;
• Уровень вируса и CD 4 лимфоцитов в крови;
• Другие факторы.

Соблюдая назначенную схему и указания врача, удастся прожить полноценную жизнь с ВИЧ!

Противопоказания

Противопоказаний к противовирусной (антивирусной) терапии нет, и не может быть. Оставить ВИЧ-положительного пациента без лечения означает его необратимую гибель от СПИДа. Несмотря на возможные побочные последствия, в большинстве случаев есть возможность составить схему препаратов, которые человек будет переносить нормально.

В связи с этим запрещается людям самостоятельно составлять план вирусной терапии – только индивидуально лечащий врач на основании возможных рисков, текущего состояние организма, и результатов лабораторных исследований назначает и определяет лечение мужчинам, женщинам и детям.

Нежелательные реакции

Антиретровирусная терапия при ВИЧ сопряжена с побочными эффектами. Избежать их невозможно, но снизить до минимума – вполне реально при соблюдении указаний и рекомендаций врача.

Группа препаратов	Возможные побочные эффекты у пациентов
НИОТ	Повышение содержания лактата и лактоацидоза. Стеатоз печени. Периферическая невропатия.
ННИОТ	Обычно – безопасны и превосходно переносятся. Реже при прекращении приема Эфавиренца наблюдаются нервно-психические отклонения и суицидальные наклонности.
Ингибиторы протеазы	Липодистрофия. Рост вероятности сердечного приступа.
Ингибиторы интегразы	Хорошо переносимая группа препаратов – данные о побочных эффектах и болезнях при их приеме на данный момент отсутствуют.

Наиболее частые побочные эффекты при приеме всех групп препаратов – заболевания ЖКТ, гиперчувствительность, поражения ЦНС и печени, тошнота и рвота.

Предупреждения

При терапии ВИЧ важно учитывать:

1. Непереносимость . 22 из 100 пациентов приходится менять схему или отказываться от лечения вследствие тяжелых побочных эффектов.
2. Устойчивость . При нерегулярном приеме назначенных препаратов наблюдаются низкие кровяные показатели.
3. Стоимость . В России лишь часть расходов на препараты возмещается из государственного бюджета.

Факт остается фактом – антиретровирусная терапия является возможностью для всех ВИЧ-инфицированных людей жить полноценной жизнью, работать и строить семью!

Вирус иммунодефицита человека принадлежит к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Выделяют два типа вируса, отличающиеся структурой генома и серологическими характеристиками: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В мире, по разным оценкам, от 30 до 50 млн человек заражены ВИЧ, и следует ожидать, что большая часть из них умрет в течение 10 ближайших лет, при этом каждый, вероятно, заразит еще несколько десятков человек. Начиная с 1996 г., в России отмечается массовое распространение ВИЧ-инфекции. В течение 2000-2001 гг. ВИЧ-инфекция распространилась практически на всю территорию России, а прирост числа вновь зарегистрированных случаев составил в 2000 г. более 85 тыс. Число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции у граждан России к началу 2002 г. составило более 180 тыс. человек.

В последнее десятилетие отмечается значительный прогресс в области терапии ВИЧ-инфекции, в первую очередь это обусловлено появлением новых классов АРВП и новых препаратов. Быстрое внедрение новых препаратов, пересмотр тактики лечения, разработка новых схем терапии определяют необходимость частого пересмотра международных и национальных руководств в данной области клинической практики. Быть в курсе последних изменений в этой сфере позволяет изучение соответствующих руководств и книг, бесплатно размещаемых в сети Интернет по адресам:

ПОКАЗАНИЯ К АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Взрослые и подростки

Четкими показаниями к началу АРТ у пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией являются развитие симптомов иммунодефицита (СПИД), а также содержание CD4-лимфоцитов менее 0,2 x 10 9 /л (200/мкл) при наличии или отсутствии клиники СПИДа. У пациентов без клинических проявлений необходимость назначения АРТ зависит как от числа CD4-лимфоцитов, так и от концентрации РНК ВИЧ (). АРТ также показана пациентам с острой ВИЧ-инфекцией при наличии выраженной клинической симптоматики (мононуклеозоподобный синдром, лихорадочный период более 14 дней, развитие вторичных заболеваний).

Таблица 1. Показания для начала АРТ у взрослых и подростков с хронической ВИЧ-инфекцией

Клиника СПИДа	Число CD4+ клеток, 10 9 /л (1/мкл)	УровеньРНК ВИЧ (ПЦР), копий/мл	Рекомендации
Есть	Любое	Любой	Лечение
Нет	< 0,2 (200)	Любой	Лечение
Нет	> 0,2 (200) < 0,3 (350)	> 20 000	Лечение Наблюдение
Нет	> 0,35 (350)	> 55 000	Лечение 1. Наличие клинических симптомов, связанных с ВИЧ-инфекцией; 2. Умеренная или выраженная иммуносупрессия (категория 2,3) - уменьшение абсолютного или относительного содержания CD4+ T-лимфоцитов; 3. Детям старше 1 года с бессимптомной ВИЧ-инфекцией и нормальным содержанием CD4-клеток, АРТ может быть отложена, если риск прогрессирования заболевания низкий. В этом случае необходим регулярный контроль уровня РНК ВИЧ, содержания CD4-клеток и клинического состояния. АРТ начинают в следующих случаях: высокая концентрация РНК ВИЧ или ее нарастание; быстрое снижение абсолютного или относительного содержания CD4+ T-лимфоцитов до уровня умеренного иммунодефицита (категория 2); развитие симптомов иммунодефицита. На сегодняшний день нет данных клинических исследований по эффективности АРТ у детей до 1 года, поэтому решение о необходимости терапии данной категории пациентов принимается индивидуально, в зависимости от клинических, иммунологических или вирусологических показателей. Использование 2 НИОТ для комбинированной АРТ (зидовудин + диданозин или зидовудин + зальцитабин) показано в первую очередь пациентам с умеренно выраженным уменьшением числа CD4-лимфоцитов до 0,20-0,35 x 10 9 /л (200-350/мкл) и во всех остальных случаях, когда показана комбинированная АРТ, а возможности для применения трех АРВП нет. ВЫСОКОАКТИВНАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ Использование 3- или 4-компонентных схем носит название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Внедрение в клиническую практику трехкомпонентной АРТ (2 НИОТ + 1 ИП или ННИОТ) позволило добиться уменьшения вирусной нагрузки ниже уровня определения, а также повышения числа CD4-лимфоцитов у большинства пациентов. При этом уменьшается частота развития ЦМВ-ретинитов, пневмоцистной пневмонии, микобактериальной инфекции, а также обратное развитие элементов саркомы Капоши. Таблица 2. Рекомендуемые схемы ВААРТ (выбирается одна строчка из колонки А и одна строчка из колонки В) ВААРТ выбора Колонка А Индинавир Ифавиренц Нелфинавир Ритонавир + Индинавир Ритонавир + Саквинавир Колонка В Зидовудин + Диданозин Зидовудин + Ламивудин Диданозин + Ламивудин Ставудин + Диданозин Ставудин + Ламивудин Альтернативные схемы Колонка А Абакавир Ампренавир Невирапин Нелфинавир + Саквинавир (в виде мягких капсул) Ритонавир Саквинавир (в виде мягких капсул) Колонка В Зидовудин + Зальцитабин Таблица 4. Тактика изменения режима АРТ в разных клинических ситуациях Клиническая ситуация Пациент ранее получал ВААРТ Вирусологическая неэффективность Исследование на резистентность ВИЧ, выбор АРВП исходя из данных исследования Токсичность, серьезные НР Выявить препарат, ответственный за развитие НР. Заменить на другой подходящий АРВП с соответствующей активностью или уменьшить дозу препарата или временно отменить препарат Низкая комплаентность Подобрать новый режим с меньшей кратностью приема препарата, лучшей переносимостью Беременность Избегать применения ифавиренца и комбинации ставудин + диданозин . Предпочтительнее терапия зидовудином Таблица 5. Показания для терапии ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией Тактика терапии выбирается исходя из сведений о предшествующем лечении и состоянии пациента (). Схемы терапии: альфа-ИФН + рибавирин , пег-ИФН + рибавирин . Дозы и продолжительность терапии стандартные. При непереносимости рибавирина назначают монотерапию интерфероном , предпочтительнее пег-ИФН . Таблица 6. Тактика терапии ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией Антиретровирусная терапия Содержание CD4, 10 9 /л (1/мкл) Состояние ВИЧ-инфекции Тактика лечения Ранее не проводилась > 0,35 или 0,20-0,35 (350 или 200-350) при уровне РНК ВИЧ < 20 000 копий/мл Курс терапии ХГС, затем ВААРТ Ранее не проводилась < 0,2 (200) Стабильное Терапия как ВИЧ-инфекции, так и ХГС. Начать с АРТ, спустя 2-3 мес. лечения (после увеличения числа CD4-клеток) проводить терапию ХГС. Ранее не проводилась < 0,2 (200) Нестабильное Начать АРТ, стабилизировать состояние по ВИЧ-инфекции, затем проводить терапию ХГС Проводится Стабильное Начать курс терапии ХГС Проводится Нестабильное Добиться стабилизации ВИЧ-инфекции, затем назначить терапию ХГС ВААРТ, в составе которой есть гепатотоксичные препараты Приостановка ВААРТ, проведение курса терапии ХГС, затем возобновление ВААРТ Таблица 7. Схемы назначения противотуберкулезных препаратов при активном туберкулезе у ВИЧ-инфицированных пациентов Схемы Режимы дозирования Примечания Схемы, включающие рифампицин Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол или стрептомицин изониазид + рифампицин 2-3 раза в неделю - 18 нед Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол или стрептомицин 1 раз в сутки - 2 нед, затем 2-3 раза в неделю - 6 нед, затем изониазид + рифампицин 2-3 раза в неделю - 18 нед Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол 2-3 раза в неделю - 26 нед Назначаются только в том случае, если пациент не получает ИП или ННИОТ Схемы, включающие рифабутин Изониазид + рифабутин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 8 нед, затем изониазид + рифабутин 1 раз в сутки или 2 раза в неделю - 18 нед Изониазид + рифабутин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 2 нед, затем 2 раза в неделю - 6 нед, затем изониазид + рифабутин 2 раза в неделю - 18 нед Дозы ИП , ННИОТ повышаются на 20-25%. Если пациент получает индинавир , нелфинавир или ампренавир - суточную дозу рифабутина уменьшают с 0,3 г до 0,15 г при назначении 1 раз в сутки, при назначении 2 раза в неделю доза не изменяется. Если пациент получает ифавиренц 1 раз в сутки или 2 раза в неделю, дозу рифабутина увеличивают с 0,3 г до 0,45 г. При использовании ритонавира дозу рифабутина уменьшают до 0,15 г 2-3 раза в неделю Схемы, включающие стрептомицин Изониазид + стрептомицин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 8 нед, затем изониазид + стрептомицин + пиразинамид 2-3 раза в неделю - 30 нед Изониазид + стрептомицин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 2 нед, затем 2-3 раза/нед - 6 нед, затем изониазид + стрептомицин + пиразинамид 2-3 раза/нед - 30 нед Возможно совместное применение ИП , НИОТ , ННИОТ ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Существует четыре типичных сценария проведения химиопрофилактики, в зависимости от характеристики предшествующей АРТ у беременной и момента времени, когда принимается решение о проведении химиопрофилактики . Сценарий 1. ВИЧ-инфицированная беременная женщина, ранее не получавшая АРТ 1. После использования стандартных клинических, иммунологических и вирусологических методов оценки решение о проведении АРТ принимают как и для не беременных, однако необходимо принимать в расчет риск и пользу такой терапии у беременных. 2. Проводят химиопрофилактику зидовудином (). 3. Для женщин с клиническими, иммунологическими или вирусологическими показаниями для начала АРТ или при концентрации РНК ВИЧ более 100 тыс. копий/мл - рекомендуется кроме химиопрофилактики зидовудином назначить АРВП для терапии ВИЧ-инфекции. 4. У женщин со сроком беременности менее 12 нед возможна отсрочка начала химиопрофилактики до 14-й недели гестации. Сценарий 2. ВИЧ-инфицированная беременная женщина, получающая АРТ Сценарий 4. Ребенок, родившийся от ВИЧ-инфицированной матери, не получавшей АРТ во время беременности и родов * Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. Perinatal HIV Guidelines Working Group, February 4, 2002 Зидовудин назначают в/в из расчета 1,5 мг/кг каждые 6 ч

ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ЗАРАЖЕНИЯ ВИЧ

Методы профилактики парентерального заражения ВИЧ применяются при получении медработниками травм инструментом, контаминированным ВИЧ. Эффективность этих мероприятий окончательно не изучена. Вероятность заражения ВИЧ без проведения профилактики достаточно низкая - при попадании контаминированной ВИЧ крови на слизистую оболочку - 0,09%, а при уколе инструментом - 0,3%. Схему химиопрофилактики выбирают в зависимости от особенностей пациента-источника ВИЧ инфекции (). Химиопрофилактику надо начинать как можно раньше (желательно в первые минуты после возможного заражения) и сочетать с местной обработкой. Рекомендуется выдавить кровь из раны, обработать рану раствором йода, промыть слизистые оболочки, на которые попал зараженный материал (не тереть!) и обработать их растворами антисептиков (спирт, борная кислота, нитрат серебра и т.д.). Если с момента возможного заражения прошло более 72 ч, проведение химиопрофилактики считается нецелесообразным.

Таблица 9. Выбор схемы профилактики парентерального заражения ВИЧ

0,75 г каждые 8 ч или 1,25 г каждые 12 ч, ифавиренц 0,6 г 1 раз в сутки, абакавир 0,3 г каждые 12 ч.

Ритонавир , саквинавир , ампренавир , невирапин рекомендуется использовать только после консультации с экспертом.

* Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR, 2001.- Vol. 50: No. RR-11

Тип повреждения	Низкий риск	Высокий риск	Неизвестно
Чрезкожное повреждение
Нетяжелое: тонкая игла, поверхностное поражение	Базисный режим	Расширенный режим	Базисный режим
Тяжелое: толстый бор, глубокое проникновение, видимая кровь, игла находилась в артерии или вене	Расширенный режим	Расширенный режим	Базисный режим
Измененные кожные покровы,слизистые оболочки
Небольшой объем инфицированной жидкости (капля)	Базисный режим	Базисный режим	Базисный режим
Большой объем (струя)

Большой интерес вызывает гидроксимочевина, поэтому исследования будут продолжаться, чтобы оценить ее потенциальную роль как помощника противовирусной терапии. Гидроксимочевина использовалась как компонент различных режимов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), особенно содержащих диданозин (ddl), с которым она имеет синергичное анти-ВИЧ действие.

Этот новый подход к антиретровирусной терапии разрабатывает избирательное подавление гидроксимочевиной клеточной рибонуклеотидной редуктазы. Ингибиция рибонуклеагидной редуктазы значительно понижает пулы внутриклеточного диоксирибонуклеозидного трифосфата. Как например, хотя гидроксимочевина не является первичным антиретровирусным агентом, она ингибирует репликацию ВИЧ непрямым путем, блокируя обратную транскриптазу, которая зависит от внутриклеточного диоксирибонуклеозидного трифосфата как субстрата.

Некоторые клинические исследования демонстрируют in vitro и in vivo эффективность гидроксимочевины для подавления репликации ВИЧ при использовании ее в комбинации с ddl и другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Исследования также наводят на мысль, что способность гидроксимочевины ограничивать число CD4+ Т-лимфоцитов клеток-мишеней может также способствовать активности этого препарата in vivo в комбинации с антиретровирусными.

Предварительные исследования показывают, что режимы, содержащие гидроксимочевину, основательно ингибирует вирусную репликацию, если их начинать в период первичной ВИЧ сероконверсии (см. ниже). По меньшей мере один пациент из маленькой группы имел очень низкий провирусный резервуар в периферической крови, когда лечился гидроксимочевиной, ddl и ингибиторами протеазы и поддерживал неопределяемую вирусную нагрузку после прекращения ВААРТ. В другой группе доложено, что у двух пациентов, принимающих только ddl и гидроксимочевину, имелся синдром отмены после прекращения лечения. Третья группа, однако, выявила, что РНК ВИЧ в плазме быстро вернулась к высокому уровню после прекращения ВААРТ с или без гидроксимочевины во время первичной ВИЧ-инфекции. Тем не менее, один пациент из этого исследования имел менее 50 копий РНК ВИЧ в мл плазмы на протяжении 46 недель после прекращения ВААРТ. Этот случай позволяет предположить, что ранняя терапия может изредка индуцировать «ремиссию» репликации ВИЧ.

Также имеет смысл исследовать, как потенциально действует гидроксимочевина на ВИЧ резервуар у больных, которые достигли неопределяемого уровня РНК в плазме на ВААРТ. Гидроксимочевина относительно маленькая молекула, которая может проникать через гематоэнцефалический барьер и таким образом также способна пересекать барьер кровь-testes.

Кроме того, эти антиретровирусные препараты могут значительно ингибировать процесс частичной обратной транскрипции внутри полной длины обратной транскрипции, шаг, необходимый для вирусной интеграции в геноме хозяина. Если обратная транскриптаза в норме задерживается в некоторых клеточных резервуарах половой системы, как и в других клеточных пулах, гидроксимочевина может в дальнейшем задерживать обратную транскрипцию и снижать провирусную интеграцию в клетках половой системы. Это гипотеза предполагает, что гидроксимочевина может быть основным кандидатом для снижения или прекращения развития резервуаров провируса ВИЧ и реплицирующегося вируса.

Недавние исследования оценивали гидроксимочевину, ddl и ингибиторы протеазы во время острой ВИЧ инфекции. Этот режим приводил к неопределяемой виремии (в клинических испытаниях) и значительно снижал латентно инфицированные CD4+ Т-лимфоциты у некоторых из этих больных. Другие исследования показали, однако, что ВААРТ без гидроксимочевины при ВИЧ инфекции также позволяет большей части больных достигнуть неопределяемой вирусной РНК в плазме и можетснизить латентный резервуар Т-лимфоцитов. Подобный подход, использующий нуклеозидный аналог абакавир и ингибитор пролиферации лимфоцитов микофеноловую кислоту, может также изменить остаточную репликацию ВИЧ.

Один из методов иммунотерапии в перерыве ВААРТ - метод PANDAs, который включает гидроксиурию, не вызывающую мутацию ВИЧ и компенсаторно ddl, ее вызывающий. Таким образом, контролируется прерывистая ВААРТ терапия. Авторами (Lor F. et al., 2002) отмечено при этом повышение уровня интерферона. Такой способ воздействия можно сравнить с «терапевтической» вакциной, которая как специфический антиген индуцирует Т-клетки.

Аутовакцинация

• пациенты без терапии ввиду высокой вирусной нагрузки без ВИЧ иммунного ответа
• на фоне ВААРТ ниже порогового уровень ВИЧ не может стимулировагь специфический ВИЧ иммунитет
• больные в период перерыва ВААРТ могут из-за бустерного эффекта повышать иммунный ответ
• Панда вызывает специфический иммунный ответ, так как число ВИЧ превышает пороговый уровень, способный повысить клеточный иммунный ответ, но при этом вирусная нагрузка ниже порогового уровня.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

(ННИОТ) - новейший класс веществ, которые останавливают репликацию ВИЧ. Эти антиретровирусные препараты действуют на тех же стадиях процесса, что и нуклеозидные ингибиторы ОТ, но другим образом. Они не встраиваются в растущую цепь ДНК, а присоединяются Непосредственно к обратной транскриптазе, вблизи ее каталитического участка, предотвращая преобразование РНК ВИЧ в ДНК. Каждый из препаратов этого класса обладает уникальной структурой, однако все они подавляют репликацию только ВИЧ-1, но не активны в отношении ВИЧ-2.

Принципиальное ограничение применения МПИОТ в качестве монотерапии связано с быстрым развитием вирусной резистентности, возможно формирование перекрестной устойчивости вируса к различным ННИОТ (но не к нуклеозидным ингибиторам ОТ), что связано с возникновением мутаций в ОТ. ННИОТ синергичны с большинством нуклеозидных аналогов и ингибиторов протеазы. что позволяет более успению использовать их в комбинированной терапии.

В настоящее время в мировой практике для терапии ВИЧ-инфекции используются три НМИОТ-делавирдин, певирапин, эфавирепц (стокрип).

Делавирдин (Rcscriptor, Upjohn) - антиретровирусные препараты, выпускаются в таблетках по 100 мг, суточная доза составляет 1200 мг (400 мг х 3); 51% препарата выводится с мочой, 44% - с калом.

Делавирдин метаболизируется системой цитохрома Р450, подавляя его ферменты. Поскольку метаболизм многих наиболее общих лекарственных средств также связан с системой цитохрома, делавирдин обладает выраженным лекарственным взаимодействием, например, с фенобарбиталом, циметидином, ранитидином, цизанрином и др. При одновременном приеме делавирдина и ddl снижаются плазменные концентрации как одного вещества, так и другого, поэтому делавирдин должен быть принят за один час до или после приема ddl. Напротив, совместное введение делавирдина и индинавира или саквинавира повышает плазменный уровень ингибиторов протсазы, поэтому рекомендуется снижать дозы этих препаратов при совместном использовании с делавирдипом. Не рекомендуется совместно с делавирдином применять рифабутин и рифампииин.

Наиболее характерным проявлением токсичности делавирдина является сыпь.

Невирапин (Viramune, Берингер Ингельхайм) - лекарственная форма - таблетки 200 мг и суспензия для перорального применения. Невирапин непосредственно соединяется с обратной трапскриптазой, вызывая разрушение каталитического участка фермента, и блокирует РНК- и ДНК-зависимую полимеразную активность. Невирапин не конкурирует с нуклеозидными трифосфатами. Антиретровирусные препараты проникает во все органы и ткани, в том числе в плаценту и центральную нервную систему. Принимается по схеме: первые 14 дней - по 200 мг х 1 раз в день, далее по 200 мг 2 раза в день. Метаболизируется системой цитохрома Р450. индуцируя его ферменты; 80% вещества выводится с мочой. 10% - с калом.

Известно, что при ионотерапии к невирапину бысто формируются резистентные штаммы ВИЧ, поэтому рекомендуется использовать данные антиретровирусные препараты только в комплексной терапии с антиретровирусными препаратами. Имеются данные о совместном применении невирапина ddl или с АЗТ/ddl у детей с симптоматической ВИЧ-инфекцией. Результаты исследования показали, что в целом комбинированная терапия хорошо перекосилась, однако, иногда пациенты, получающие невирапин, вынуждены были прервать лечение ввиду выраженных кожных высыпаний. Проводятся клинические исследования но дальнейшему изучению эффективности невирапина в предупреждении перинатальной ВИЧ-инфекции.

Вирамун (невирапин) высокоэффективен как в начальной, так и в поддерживающей антиретровирусной комбинированной терапии. Весьма существенно, что вирамун высокоэффективен как у пациентов с развившейся резистентностью к ингибиторам протеазы, так и у пациентов с непереносимостью данной группы препаратов. Следует отметить, чтоэти антиретровирусные препараты, нормализуя жировой обмен, уменьшает побочные эффекты ингибиторов протеазы.

Вирамун хорошо переносится больными при длительном применении, имеется опыт использования более 7 лет:

• Спектр нежелательных эффектов является предсказуемым.
• Не влияет на психический статус и не вызывает липодистрофию.
• Суточная доза для поддерживающей комбинированной терапии составляет 2 таблетки однократно или 2 раза по одной таблетке в сутки.
• Прием не зависит от приема и характера пищи.
• Вирамун высокоэффективен в начальной и поддерживающей антиретровирусной комбинированной терапии у детей и взрослых, как с низкой, так и с высокой вирусной нагрузкой; высокоэффективен и наиболее экономичен в предупреждении перинатальной трансмиссии ВИЧ-1 инфекции; эффективен у пациентов с развившейся резистентностью к ингибиторам протеазы; не обладает перекрёстной устойчивостью к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

Вирамун® обладает уникальной биодоступностью - более 90%; быстро проникает во все органы и ткани, включая плаценту, нервную систему и грудное молоко.

Широкие возможности комбинации в схемах практически со всеми антиретровирусными препаратами и препаратами для лечения оппортунистических инфекций.

В исследованиях, проводившихся P.Barreiro и соавт., 2000, оценивались эффективность и безопасность перехода от ингибиторов протеазы к невирапину у пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 клеток в мл. Из 138 наблюдаемых больных, у которых была такая вирусная нагрузка и которые получали на протяжении 6 месяцев режимы лечения, включающие ингибиторы протеазы, 104 были переведены на невирапин, а 34 продолжали получать прежнее лечение. Авторы пришли к выводу, что замена ингибиторов протеазы невирапином безопасна как в вирусологическом отношении, так и иммунологически, обеспечивает значительное улучшение качества жизни и у половины больных улучшает изменения формы тела, связанные с липодистрофией на 6 месяце приема, хотя уровень нарушения липидов в сыворотке остается неизменным. В другом исследовании, выполненном RuizL. и соавт., 2001, установлено, что ИП-связанный режим лечения, включающий невирапин, оказался эффективной альтернативой для больных. Тритерапия, основанная на невирапине, достигала поддерживаемого контроля уровня РНК ВИЧ и улучшения иммунологического ответа через 48 недель наблюдения у пациентов. Переключение на невирапин значительно улучшило липидный профиль в группе А, хотя не имелось различий между группами на конец исследования.

Невирапин высокоэффективен и экономичен в предупреждении вертикальной передачи ВИЧ от матери к плоду. Стоимость курса лечения примерно в 100 раз дешевле других схем лечения (см. ниже). При этом частота ВИЧ-трансмиссии снижается в 3-4 раза. Эти антиретровирусные препараты не обладают перекрестной устойчивостью с ингибиторами протеазы и нуклеозидными аналогами, обладает хорошей переносимостью при длительном применении.

Взаимодействие невирапина с аналогами нуклеозидов (азидотимидином, видексом или хивидом), а также с ингибиторами протеазы (саквинавиром и индинавиром) не требует коррекции режима дозирования.

При совместном применении невирапина с ингибиторами протеазы, пероральными контрацептивами, рифабутином, рифампицином снижаются плазменные концентрации этих веществ, поэтому необходим тщательный мониторинг.

На 7-й конференции, посвященной ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (Сан-Франциско, 2000) сообщалось о целесообразности комбинации невирапина с комбивиром. Было показано, что комбинация комбивир/невирапин обладает значительно большей активностью, чем режим, содержащий комбивир и нелфинавир. У больных, получавших комбинацию комбивира и невирапина, спустя 6 месяцев от начала терапии существенно снижался уровень вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемого и повышался уровень CD клеток. При этом лечение больным назначалось при исходной вирусной нагрузке больше 1500 копий РНК в мл еще до развития СПИДа. Следует отметить, что 39% леченных были инъекционными наркоманами и до этой терапии антиретровирусное лечение не получали. По сравнению с больными, получавшими нелфинавир с комбивиром, у больных комбинация невирапин+комбивир реже давала побочные эффекты и реже приходилось ее отменять в связи с ее более хорошей переносимостью. Однако, согласно общепринятым данным, нелфинавир в отличие невирапина обладает менее выраженными побочными эффектами действия. Ввиду этого, можно рекомендовать 2 схемы альтернативно или последовательно.

Другие ННИОТ находятся в стадии клинических испытаний, среди нихловирид - неконкурентные антиретровирусные препараты, ингибиторы ВИЧ-1, уникальны по структуре, обладают одинаковым для всех ННИОТ механизмом действия, характеризуются быстрым развитием вирусной резистентности.

Компанией DuPont-Merk был разработан новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы эфавиренц (Efavirenz, сустива, DMP-266, стокрин), который обладает длительным периодом полураспада (40-55 часов), в связи с чем возможен однократный прием в дозе 600 Mr/cyT(AIDS Clinical Care, 1998). В настоящее время эфавиренц утвержден к применению в России.

Эти антиретровирусные препараты были введены в применение в 1998 году. В комбинации с двумя ингибиторами обратной транскриптазы эфавиренц оказался более эффективным, чем ингибиторы протеазы и невирапин. Эфавиренц быстрее и продолжительнее ингибирует ВИЧ до 144 недель.

Преимуществом использования эфавиренца перед другими препаратами является его продолжительный период полужизни (48 часов). Эфавиренц хорошо переносится. Начальный побочный эффект на ЦНС заметно снижается после нескольких первых недель лечения. J.van Lunzen (2002) предлагает новую форму препарата-600 мг в одной таблетке, которая принимается 1 раз в день, вместо 3 таблеток по 200 мг. Это облегчает прием и уменьшает фактор забывчивости, тем самым улучшая приверженность терапии.

В специальном исследовании (Montana trial, ANRS 091) предлагается в комбинации новый препарат - эмитрацитабин (emitricitabine) 200 мг, ddl -400 мг и эфавиренц 600 мг однократно. Все медикаменты даются перед сном. При этом у 95% больных уже через 48 недель снижался уровень вирусной нагрузки, а уровень CD4 Т-лимфоцитов увеличивался на 209 клеток.

Отечественные антиретровирусные препараты

Отечественный азидотимидин (тимазид) выпускается в капсулах по 0,1 г и рекомендуется к использованию в тех ситуациях, когда показано применение регровира, зидовудина (Глаксо Вэллкам). Одним из наиболее эффективных отечественных препаратов является фосфазид, который выпускается «Ассоциацией АЗТ» под коммерческим названием никавир (5"-Н-фосфонат натриевая соль азидотимидина), таблетки 0,2 г. Никавир относится к классу ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Антиретровирусные препараты защищены не только российским, по и зарубежными патентами.

Никавир близок к широко применяемому для терапии ВИЧ-инфекции азидотимидину (Тимазид, Ретровир) по своей химической структуре, механизму действия, противовирусной активности, однако, значительно менее токсичен для организма (в 6-8 раз), а также обладает пролонгированным действием, то есть дольше сохраняется в крови в терапевтической концентрации, что дает возможность предполагать схему его приема один раз в сутки.

На стадии доклинических испытаний было также показано, что биодоступность и биоэквивалентность никавира сравнимы с азидотимидином: он не обладает мутагенным. ДНК-повреждающим, канцерогенным и аллергизируютим действием. Неблагоприятное дейсгвие на развитие плола при беременности отмечалось только при использовании 20-кратных терапевтических лоз (при использовании 10-кратных терапевтических доз не отмечалось).

Результаты испытаний показали высокую терапевтическую эффективность никавира у пациентов, применявших антиретровирусные препараты как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Повышение уровня СD4-лимфоцитов в среднем в 2-3 раза, снижение медианы уровня РНК ВИЧ (вирусная нагрузка) в среднем в 3-4 раза (более чем на 0,5 log/л. наблюдались у подавляющего большинства пациентов (73,2%), принимавших никавир. Положительный терапевтический эффект (восстановление иммунного статуса и снижение угрозы развития оппортунистических заболеваний) носил устойчивый характер при всех изучаемых суточных дозах: от 0,4 г до 1,2 г в 2-3 приема.

В качестве стандарта рекомендована схема приема никавира по 0,4 г два раза в день. Для детей: 0,01-0,02 г на килограмм веса в 2 приема. Рекомендуется принимать антиретровирусные препараты перед едой и запивать стаканом воды. При поражениях центральной нервной системы ретровирусом препарат назначают в суточной дозе 1,2 г. При выраженных побочных явлениях (маловероятно) суточная доза снижается до 0,4 г у взрослых и до 0,005 г на килограмм веса у детей. Курс лечения - неограниченный, при необходимости прерывистыми курсами не менее трех месяцев.

Никавир хорошо переносится не только взрослыми, но и детьми. Обычные для других антиретровирусных препаратов побочные явления, такие как тошнота, рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения, нейтропения практически не наблюдались у пациентов на протяжении всего времени применения никавира. Кроме того, результаты исследований показывают возможность применения никавира для пациентов, у которых в процессе ранее проводимой терапии развилась непереносимость азидотимидина (ретровира, тимазида). Не отмечено развитие резистентности к никавиру при длительном (более года) приеме. Низкая токсичность препарата открывает перспективы применения его в качестве профилактического средства при риске ВИЧ-инфицирования.

Ввиду вышеизложенного, есть все основания считать никавир перспективным препаратом для терапии ВИЧ-инфекции, имеющим серьезные преимущества перед аналогичными препаратами, применяемыми в настоящее время в мировой клинической практике, а создание Никавира - несомненным достижением отечественной науки и технологии.

Отечественные антиретровирусные препараты «Никавир» в 2-3 раза дешевле зарубежных («Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Corn и другие).

Результаты применения никавира в трехкомпонентной комбинированной антиретровирусной терапии с применением ингибиторов обратной транскриптазы: никавир, видекс и ненуклеозидный ингибитор вирамун у 25 взрослых больных оказалось весьма эффективным и не сопровождалось какими-либо побочными явлениями. В последние годы количество антиретровирусных средств постоянно увеличивается, лечение ВИЧ-позитивных лиц становится комплексным и продолжает совершенствоваться. При назначении антиретровирусной терапии выделяют пациентов с асимптомной и симптоматической ВИЧ-инфекцией, а среди последних - категорию лиц с продвинутой стадией болезни. Отдельно рассматриваются подходы к назначению антиретровирусной терапии в острую фазу заболевания, а также основные принципы для смены неэффективных режимов или их отдельных компонентов.

, , , , , , , ,

Ингибиторы обратной транскриптазы - аналоги нуклеозидов

Нуклеозидные аналоги имеют слегка измененную структуру натуральных нуклеозидов-тимидина, цитидина, аденозинаили гуанозина. Интрацеллюлярно под действием клеточных ферментов эти антиретровирусные препараты превращаются в активные трифосфатные формы, которые обратная транскриптаза ВИЧ ошибочно использует вместо натуральных нуклеозидтрифосфатов для удлинения цепи ДНК. Однако отличия в структуре аналогов и натуральных нуклеозидов делают невозможным присоединение следующего нуклеотида в растущей цепи вирусной ДНК, что приводит к ее терминации.

Наиболее изученный антиретровирусный препарат, включаемый в комплекс противовирусных средств, является азидотимидин.

Азидотимидин (3"-азидо,2"3"-дидеокситимидин, АЗТ, зидовудин, ретровир; Glaxo-Smithklein) - синтетические антиретровирусные препараты, аналоги натурального нуклеозида тимидина - был предложен для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией в 1985 г. и долгое время являлся одним из наиболее эффективных противовирусных средств.

В России АЗТ выпускается под коммерческим названием тимазид. Второй отечественный нуклеозидный аналог фосфазид также является производным азидотимидина, он также утвержден для широкого применения.

Внутри клетки АЗТ фосфорилируется, превращаясь в активный метаболит АЗТ-трифосфат, который конкурентно ингибирует присоединение тимидина к растущей цепи ДНК, осуществляемое ОТ. Замещая тимидинтрифосфат, АЗТ-трифосфат блокирует присоединение следующего нуклеотида к цепи ДНК, поскольку его З"-азидогруппа не может образовать фосфодиэфирной связи.

АЗТ явпяется селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в CD4 Т-лимфоцитах, макрофагах, моноцитах, обладает способностью проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер.

АЗТ рекомендован для лечения всех ВИЧ-позитивных взрослых и подростков с количеством С04-лимфоцитов менее 500/мм3, а также детей с ВИЧ-инфекцией. В последние годы АЗТ широко используется с целью химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-инфекции.

Эти антиретровирусные препараты хорошо всасываются при пероральном приеме (до 60%). Период полувыведения из клетки составляет примерно 3 часа. Накопленный опыт показал, что оптимальная доза для взрослых составляет 600 мг в сутки: по 200 мг х 3 раза или по 300 мг х 2 раза в сутки, но, в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, переносимости, может быть снижена до 300 мг/сут. По мнению большинства европейских исследователей доза АЗТ 500 мг в сутки также может рассматриваться как оптимальная. АЗТ выводится почками, поэтому у пациентов с хронической почечной недостаточностью дозы должны быть снижены.

Детям антиретровирусные препараты назначаются из расчета 90-180 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов.

В проведенных исследованиях было показано, что АЗТ отчетливо замедляет репликацию ВИЧ и прогрессию ВИЧ-инфекции у пациентов с бессимптомной и симптоматической ВИЧ-инфекцией и улучшает качество жизни, снижая тяжесть оппортунистических инфекций и неврологических дисфункций. При этом в организме повышается количество CD4 Т клеток и снижается уровень вирусной нагрузки.

Побочные эффекты АЗТ в основном связаны с необходимостью использования больших доз и токсичностью для костного мозга. Среди них отмечаются анемия, лейкопения и другие симптомы - усталость, сыпи, головные боли, миопатии, тошнота, бессонница.

Устойчивость к АЗТ формируется у большинства больных при длительном приеме (более 6 месяцев). Для снижения выработки резистентных штаммов рекомендуется применение АЗТ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

В настоящее время наряду с АЗТ в терапии ВИЧ-инфекции применяются другие нуклеозидные антиретровирусные препараты и аналоги - диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и комбивир.

Диданозин (2",3"-дидеоксиинозин, ddl, видекс; Bristol-Myers Squibb) - синтетические антиретровирусные препараты, аналоги пуринового нуклеозида дезоксиаденозина был вторым антиретровирусным агентом, утвержденным для терапии ВИЧ-инфекции в 1991 году.

После проникновения в клетку, диданозин превращается клеточными энзимами в активный дидеоксиаденозин-трифосфат, проявляя выраженную анти ВИЧ-1 и анти ВИЧ-2 активность.

Первоначально ddl использовался у взрослых пациентов с симптоматической ВИЧ-инфекцией в комбинации с начатой ранее АЗТ-терапией, в дальнейшем его стали применять в сочетании с другими противовирусными средствами, а также в качестве монотерапии. Рекомендуемые дозы для взрослых: более 60 кг веса тела - 200 мгх2 раза в сутки, менее 60 кг- 125 мг х 2 раза в сутки, для детей - 90 - 150 мг/м2 поверхности тела каждые 12 часов.

В настоящее время ddl (видекс) предложено назначать 1 раз в сутки по 400 мг взрослым и 180-240 мг/кг в сутки детям.

Эффективность впервые начатой ddl-монотерапии ВИЧ-инфекции примерно такая же, как АЗТ-монотерапии. Однако, по данным Spruance S.L. et al. у пациентов, получавших АЗТ-монотерапию, переход на ddl-монотерапию был более эффективным, чем продолжение приема АЗТ. По данным Englund J. et al., ddl, либо один, либо в комбинации с АЗТ. был более эффективным, чем один АЗТ, в терапии ВИЧ-инфекции у детей.

Получены данные о том, что in vitro диданозин (а также аналоги цитидина - зальцитабин и ламивудин) более активен в отношении неактивированных мононуклеаров периферической крови, чем в активированных клетках, в противоположность зидовудину и ставудину, поэтому рационально использовать комбинации.

Наиболее серьезными побочными эффектами ddl являются панкреатиты, вплоть до развития панкреонекроза с летальным исходом, а также периферические нейропатии, их частота растет с увеличением дозы. Среди прочих негативных проявлений встречаются нарушения функции почек, изменения печеночных тестов. Появление таких симптомов, как тошнота, боли в животе, увеличение амилазы или липазы являются показанием для перерыва в ddl-терапии до исключения панкреатита.

Такие антиретровирусные препараты, как дапсон, кетоконазол должны приниматься за 2 часа до приема ddl, так как таблетки ddl могут ингибировать желудочную абсорбцию дапсона и кетоконазола. Необходимо проявлять осторожность при совместном пероральном приеме ганцикловира с ddl, так как при этом увеличивается риск возникновения панкреатита.

Развитие ddl-резистентных штаммов ВИЧ возникает при длительном приеме. Исследования показали, что комбинация ddI/АЗТ не предупреждает возникновения вирусной резистентности (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), аснижение чувствительности к АЗТ развивается с одинаковой частотой у пациентов, получающих АЗТ-терапию или комбинацию A3T/ddl.

Зальцитабин (2", З"-дидеоксицитидин, ddC, хивид; Hoffmann-La Roche) - пиримидиновый аналог нуклеозида цитидина, в котором гидроксильная группа цУ положении заменена атомом водорода. После превращения в активный 5"-трифосфат под действием клеточных киназ он становится конкурентным ингибитором обратной транскриптазы.

DdC был одобрен для применения в комбинации с АЗТ у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, а также в качестве монотерапии для замены АЗТ у лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или с непереносимостью АЗТ. В исследованиях было показано, что при сочетании зальцитабина и зидовудина достоверно увеличивалось содержание CD4+ клеток более, чем на 50% от исходного, уменьшалась частота развития состояний, Определяющих диагноз СПИДа и летальных исходов у ранее не леченных ВИЧ-инфицированных пациентов и у больных, получавших противовирусную терапию. Длительность терапии составляла в среднем 143 недели (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Однако, несмотря на то, что широкие клинические испытания продемонстрировали хороший терапевтический эффект при сочетанном использовании ddC и АЗТ, в настоящее время рекомендуется использовать ddC в тройной терапии, включающей ингибитор протеазы.

Частыми побочными проявлениями являются головная боль, слабость, расстройства ЖКТ. Эти антиретровирусные препараты имеют наиболее характерные осложнения - периферические нейропатии, которые встречаются у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией примерно в 1/3 случаев. У 1% лиц, получающих ddC, развиваются панкреатиты. Редко встречаемые осложнения - стеатоз печени, язвы ротовой полости или пищевода, кардиомиопатии.

Лекарственные взаимодействия: сочетанное применение ddC с некоторыми препаратами (хлорамфеникол, дапсон, диданозин, изониазид, метронидазол, рибавирин, винкристин и др.) увеличивает риск возникновения периферических нейропатий. Внутривенное введение пентамидина может вызвать панкреатит, поэтому не рекомендуется его применение одновременно с ddC.

Резистентность к ddC развивается приблизительно в течение одного года лечения. Совместное использование ddC с АЗТ не предупреждает развития резистентности. Возможна перекрестная резистентность с другими нуклеозидными аналогами (ddl, d4T, ЗТС) (AmFAR"s AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Ставудип (2"3"-дидегидро-2",3"-деокситимидин, d4T, зерит; Bristol-Myers Squibb) - антиретровирусные препараты, аналоги естественного нуклеозидатимидина. Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ставудин фосфорилируется в ставудин-5"-трифосфат при помощи клеточных киназ и ингибирует вирусную репликацию двумя путями: ингибируя обратную транскриптазу и путем прерывания формирующейся цепи ДНК.

Не рекомендуется использовать ставудин совместно с зидовудином (АЗТ), т.к. они конкурируют за одни и те же клеточные ферменты. Однако зерит успешно можно применять в тех случаях, когда терапия зидовудином не показана или ее необходимо заменить. Терапевтический эффект ставудина усиливается при назначении его совместно с диданозином, ламивудином и ингибиторами протеазы. Зерит обладает свойством проникать в ЦНС, предупреждая развитие ВИЧ-деменции.

Дозы для взрослых и подростков: более 60 кг веса -40 мг х 2 раза в сутки, 30 - 60 кг веса- 30 мг х 2 раза в сутки.

Недавно эти антиретровирусные препараты были утверждены для использования при ВИЧ-инфекции у детей в дозе 1 мг/кг веса каждые 12 часов при весе ребенка менее 30 кг.

Среди побочных явлений зерита отмечают нарушение сна, кожные высыпания, головные боли, расстройства ЖКТ. Редким, но наиболее тяжелым проявлением токсичности является дозозависимая периферическая нейропатия. иногда отмечается повышение уровня печеночных ферментов.

Случаи возникновения d4T - резистентности встречались редко.

Зерит и видекс были одобрены FDA как терапия первой линии ВИЧ-инфекции.

По мнению S.Moreno (2002) резистентность к d4T развивается более медленно, чем к АЗТ. В настоящее время выделяют три основных побочных эффекта, связанные с нарушением обмена липидов: липоатрофия. липодистрофия и липогипертрофия. Одно из исследований показало значительные различия между d4T и АЗТ у больных с липоатрофией, но без гипертрофии, другое исследование показало сходную частоту липодистрофии, встречающуюся при лечении d4T и АЗТ. Форма d4T для приема 1 раз в день (100 мг в таблетке) (зерит PRC) удобная и является оптимальной для соблюдения приверженности и может улучшить клинические исходы.

Ламивудин (2",3"-дидеокси-3"-таацитидин, ЗТС, эпивир; GlaxoSmithKline) используется при ВИЧ-инфекции с 1995 года. Внутриклеточно эти антиретровирусные препараты фосфорилируются в активный 5"-трифосфат с периодом полувыведения из клетки от 10,5 до 15,5 часов. Активный L-TP конкурирует с натуральным деоксицитидин-трифосфатом за присоединение к растущей цепи провирусной ДНК, ингибируя таким образом ОТ ВИЧ.

Антиретровирусные препараты обладают высокой биодоступностью при пероральном приеме (86%), выводится почками, принимается по 150 мг дважды в сутки (для взрослых и подростков весом более 50 кг), детям до 13 лет назначается по 4 мг/кг веса каждые 12 часов.

Установлен синергизм действия ламивудина и ретровира. При сочетанной терапии задерживается появление резистентных к химиотерапии штаммов ВИЧ. Хороший антивирусный эффект отмечен также при использовании ЗТС в комбинации с d4T и ингибиторами протеазы. Ламивудин успешно используется для лечения не только ВИЧ-инфекции, но и хронического вирусного гепатита В. Преимущество ламивудина по сравнению с другими ингибиторами обратной транскриптазы заключается в возможности использования 2 раза в сутки, что значительно облегчает проведение комбинированной терапии.

Изучается использование комбинаций АЗТ/ЗТС и АЗТ/ЗТС/индинавир при ВИЧ-инфекции у детей.

Токсичность ламивудина минимальная. При его приеме могут отмечаться такие симптомы как головная боль, тошнота, диарея, нейропатия, нейтропения, анемия.

Известно, что резистентность к ЗТС формировалась у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты более 12 недель.

Фирма GlaxoSmithKline также производит комбинированнные антиретровирусные препараты - комбивир, одна таблетка которого содержит два нуклеозидных аналога-ретровир(зидовудин)- 300 мг и эпивир (ламивудин) - 150 мг. Комбивир принимается по 1 таб. дважды в сутки, что значительно упрощает проведение комбинированой терапии. Антиретровирусные препараты хорошо сочетаются с другими средствами и проявляет максимальные супрессивные свойства в тройной терапии, рекомендован для ВИЧ-позитивных пациентов, начинающих противовирусную терапию, или уже получавших другие антиретровирусные препараты. Комбивир отчетливо замедляет прогрессию ВИЧ-болезни и снижает смертность.

Наиболее частыми побочными эффектами комбивира являются головная боль (35%), тошнота (33%), утомление/недомогание (27%), назальные признаки и симптомы (20%), а также проявления, связанные непосредственно с входящим в его состав зидовудином, такие как нейтропения, анемия, при длительном применении - миопатии.

Азидотимидин (ретровир), хивид (зальцитабин), видекс (диданозин), ламивудин (эпивир), ставудин (зерит), комбивир, утверждены к применению в нашей стране.

В настоящее время прошел клинические испытания еще один новое лекарство из группы нуклеозидных аналогов - абакавир.

Абакавир или зиаген (GlaxoSmithKline) - антиретровирусные препараты, аналоги натурального гуанозина, имеет уникальные внутриклеточные пути фосфорилирования, что отличает его от предыдущих нуклеозидных аналогов. Принимается в дозе 300 мг х 2 раза в сутки. Обладает хорошей биодоступностью при пероральном приеме, способен проникать в ЦНС.

Исследования показали, что при монотерапии абакавир значительно снижал уровень вирусной нагрузки, а в сочетании с АЗТ и ЗТС, а также с ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир, фортоваза, нелфинавир, ампренавир) уровень вирусной нагрузки становился неопределяемым. Клинические исследования показали, что пациенты, находящиеся на ddl -, или d4T - терапии лучше реагировали на добавление абакавира, нежели те, что получали АЗТ, или АЗТ/ЗТС.

Переносимость абакавира в целом хорошая. При его применении иногда возникали аллергические реакции (2-5%), нейтропения, кожные высыпания, тошнота, головные или абдоминальные боли, диарея, однако несвоевременно выявленные гиперчувствительные реакции могут привести к серьезным последствиям или даже смерти больного. Проведенные клинические испытания не выявили какого-либо перекрестного взаимодействия абакавира с другими противоретровирусными препаратами.

При проведении монотерапии абакавиром в течение 12-24 недель были отмечены редкие случаи формирования резистентных штаммов ВИЧ, однако, АЗТ-терапия или ЗТС-терапия могут вызвать перекрестную резистентность к абакавиру.

Адефовир-дипивоксил (Preveon, Gilead Sciences) - первые антиретровирусные препараты нуклеотидного аналога, уже содержащий в своем составе монофосфатную группу (аденозин-монофосфат), что облегчает дальнейшие этапы фосфорилирования, что и делает его более активным в отношении широкого спектра клеток, особенно покоящихся. Адефовир обладает длительным периодом полужизни в клетке, что позволяет использовать антиретровирусные препараты один раз в сутки в дозе 1200 мг. Выводится почками. Взаимодействия адефовира с другими противовирусными агентами к настоящему времени изучены не достаточно. Установлено, что адефовир проявляет активность в отношении других вирусных агентов, таких как вирус гепатита В и цитомегаловирус(ЦМВ), что делает его перспективным в использовании у больных ВИЧ-инфекцией с вирусным гепатитом В и ЦМВ-инфекцией.

Разработаны и подготовлены для клинической апробации новые антиретровирусные препараты компании GlaxoSmithKline-тризивир, включающий 300 мгретровира, 150 мг эпивира и 300 мг абакавира, рекомендован к применению по 1 табл. 2 раза вдень.

Введение в комбивир еще одного из самых мощных нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - абакавира позволит преодолеть формирование резистентности к ретровиру и эпивиру.

Опыт применения комбинаций из двух нуклеозидных аналогов показал, что в целом комбинированная нуклеозидная терапия (АЗТ/ddl, АЗТ/ddC или АЗТ/ЗТС) является более эффективной по сравнению с моно- АЗТ- или ddl-терапией, однако нуклеозидным аналогам присущи недостатки: обратная гранскриптаза ВИЧ быстро мутирует и становится не чувствительной к медикаментам, которые, в свою очередь, способны вызывать побочные эффекты, поэтому необходимо использовать нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы с ингибиторами других ферментов ВИЧ, в частности, С ингибиторами протеазы.

Антиретровирусные препараты

Nunquam periculum sine periculo vincemus

(Никогда опасность не побеждается без опасности)

Как ни странно, но именно простота устройства вируса сильно затрудняет борьбу с ним. Такие средства, как кипячение или обработка крепкой кислотой, которые легко убивают вирус, не подходят для лечения людей. Более безопасные средства, например антибиотики, которые хорошо справляются с бактериями, не могут помочь в случае с вирусом, так как не действуют на него. Хотя за поиск лекарств взялись сразу же после обнаружения ВИЧ и определенные успехи, безусловно, были достигнуты, терапия ВИЧ-инфекции остается пока еще очень сложной и лишь частично решенной проблемой.

Лекарства, действующие на ВИЧ (подавляющие его размножение), называют антиретровирусными препаратами. Можно привести некоторые данные, свидетельствующие о том, что уже на первых этапах использование ВИЧ-терапии дало определенный результат: в 1986 г. свыше 70 % инфицированных вирусом в предшествующие два года заболели СПИДом или умерли. Среди инфицированных в 1989 г. - таких было всего лишь 20 %, так как в практику лечения больных был внедрен первый антирет-ровирусный препарат - азидотимидин, ставший базисным для всех последующих схем комбинированной терапии.

Сегодня для лечения СПИДа применяется множество антиретровирусных препаратов, действие которых направлено на ВИЧ. Лечение этими препаратами получило название «противоретровирусная терапия» (сокращенно ПРBT) или «антиретровирусная терапия» (АРВТ). Имеющийся на сегодняшний день арсенал лекарственных средств позволяет подавить вирусную репликацию у значительной части больных на определенный, иногда довольно длительный срок, перевести заболевание в хроническое течение. АРВТ довольно часто позволяет подавить вирус настолько, что даже очень чувствительные тесты порой не позволяют обнаружить его присутствие в крови (хотя он там и остается!). Однако она не дает полного излечения от ВИЧ-инфекции. Этой терапией удается лишь продлить жизнь больного, но нет возможности полностью остановить инфекционный процесс. Кроме того, антиретровирусные препараты действуют не только на вирус, но и на саму клетку. К сожалению, практически все современные антивирусные лекарства сильно токсичны, причем гораздо больше, чем антибиотики. По мнению Люка Монтанье (1999), мы научились лечить лишь суперинфекции ВИЧ/СПИД, но не сам СПИД.

Тем не менее развитие медицинской науки в области лечения ВИЧ-инфекции происходит очень бурно. Чуть ли ни каждый год, а порой и месяц появляются сообщения об открытии новых средств. B большинстве случаев авторы выдают желаемое за действительное, и на это «покупаются» журналисты, которые разносят «сенсацию» по миру. Но имеются и серьезные разработки, которые создаются в разных лабораториях мира и тщательно проверяются как в экспериментах на животных, так и при клинических испытаниях на людях. Таким образом, не исключено, что представленная здесь информация уже к моменту выхода нашей книги в свет может быть существенно дополнена.

Итак, антиретровирусные препараты воздействуют конкретно на вирус, блокируя действие тех или других его ферментов и тем самым не давая вирусу размножаться в лимфоцитах. На конец 2003 г. к применению в медицинской практике было допущено около двух десятков лекарств. B зависимости от принципа действия и мишени все современные антиретровирусные препараты делятся на несколько классов: ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные - НИОТ, ненуклеозидные - ННИОТ, нуклеотидные), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы интегразы (ИИ) и ингибиторы слияния. Слово «ингибитор» значит «задерживающий, останавливающий». Различные препараты подавляют вирус на разных стадиях его жизненного цикла (рис. 29). Как уже говорилось выше, обратная транскриптаза и протеаза - это ферменты, без которых ВИЧ неспособен размножаться в человеческом организме. Ингибиторы обратной транскриптазы не позволяют ферменту синтезировать на вирусной РНК ее ДНК-копию, а ингибиторы протеазы не дают формироваться новым вирусным частицам, поскольку из большого белка-предшественника не образуются белки нужного размера с определенными функциями. Существуют также препараты, препятствующие проникновению вируса в клетки. На рис. 29 изображены те звенья жизненного цикла вируса, на которые действуют многочисленные современные лекарственные средства. B результате ингибирования тех или других звеньев размножение вируса должно прекратиться или по крайней мере сильно замедлиться. Как говорили в древности, cessante causa, cessat effectus - c прекращением причины прекращается действие.

Рис. 29. В прямоугольниках на рисунке представлены существующие на сегодняшний день антиретровирусные препараты. Жирными стрелками указаны процессы жизненого цикла ВИЧ, на которые они направлены. ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, НИОТ - нуклеозидные ингибитора обратной транскриптазы, ИИ - ингибиторы интегразы, ИП - ингибиторы протеазы. Другие пояснение даны в тексте

АРВТ применяется только по назначению и под наблюдением врача в строгом соответствии с инструкциями. При приеме антиретровирусных препаратов могут наблюдаться вредные и неприятные побочные эффекты. Правильную комбинацию может подобрать только специалист. При использовании ВИЧ-ингибиторов существует и другая проблема. Механизмы взаимодействия человеческого организма, вируса и лекарственных средств очень сложны и до конца пока еще не изучены. Как правило, на первых порах ингибиторы ВИЧ существенно влияют на него, но при длительном приеме антиретровирусных препаратов они перестают оказывать свое положительное действие. Вирусы, циркулирующие в организме пациента после АРВТ, часто становится нечувствительным к лекарствам и эффективность лечения резко снижается. Это состояние называют устойчивостью, или резистентностью, ВИЧ.

Проблема резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам возникла уже давно. Впервые с этим врачи столкнулись, когда для борьбы с возбудителями инфекций бактериальной природы стали использовать антибиотики, в частности пенициллин. На первых порах эффект был впечатляющий. Однако он не оказался долгим: многие микробы научились производить специальный фермент бета-лактамазу, которая легко разлагает пенициллин и подобные ему препараты. С тех пор началась своеобразная гонка вооружений, в рамках которой медики разрабатывают новые антибиотики, а бактерии - средства защиты от них. Примерно таким же образом изменяются и вирусы - благодаря мутациям у них возникают механизмы защиты от существующих медицинских препаратов, направленных против них. Проще говоря, развитие микроорганизмов происходит по дарвиновским законам: когда человек создает микробам неблагоприятные условия, выживают наиболее приспособленные.

Сходная ситуация возникла и после введения в практику антиретровирусных препаратов. Резистентность ВИЧ к медицинским препаратам обычно связана с тем, что вирус в процессе размножения очень быстро изменяет свою генетическую структуру (мутирует). Некоторые из «мутантов» становится нечувствительными к препарату, лекарство больше не препятствует размножению вируса, а это влечет за собой прогрессирование болезни. В результате этого отбираются даже такие формы, которые могут нормально размножаться… только в присутствии данного лекарства. То есть они обладают зависимостью, которую иногда называют «вирусной токсикоманией».

Следует также иметь в виду, что при развитии резистентности к одному типу ВИЧ-ингибиторов одновременно может сформироваться резистентность и к другому типу антиретровирусных препаратов, даже если эти средства еще не применялись. Это явление называется перекрестной резистентностью, и она, к сожалению, встречается довольно часто. А новую комбинацию препаратов, к которой вирус еще сохранил чувствительность, отыскать отнюдь не легко, несмотря на то что в настоящий момент существует довольно большое число таких комбинаций ВИЧ-ингибиторов. Тем не менее комбинированная терапия оставляет вирусу меньше шансов выработать устойчивость к препаратам.

Сейчас уже установлено, что нередко ВИЧ становится устойчивым к лекарствам по вине самого больного. Здесь главная причина - неправильный прием лекарств. Если предписанный врачом медицинский препарат принимать нерегулярно, с перерывами, то вирус это использует и приобретает сопротивляемость к нему. Дальнейшее лечение этим препаратом становится бесполезным. Нечто аналогичное случается с теми, кто нерегулярно принимает антибиотики. Бактерии в этом случае становятся нечувствительными к лечению, а для излечения нужны теперь более сильные антибактериальные средства, назначаемые на более длительный срок. Сообщалось, что в США уже примерно у 30 % ВИЧ-инфицированных, к которым применялась АРВТ, вирус является резистентным к лечению.

Чтобы избежать подобного, врачи рекомендуют строго соблюдать все их предписания. Если вам назначено принимать лекарство два раза в день, то в течение недели вы обязаны принять 14 доз и не меньше, иначе лечение не будет иметь никакого смысла. Также очень важно принимать лекарство в определенное время, чтобы его концентрация в крови держалась на определенном уровне. Иными словами, если делаешь, то делай хорошо!

Установлено, что пациенты, получавшие информацию о лечении ВИЧ-инфекции, легче соблюдают режим приема антиретровирусных препаратов. Такие люди с доступом к понятной информации о ВИЧ легче находят общий язык со своими врачами, они лучше понимают свое состояние, легче переносят лечение и успешнее используют его во благо своего здоровья. Исследования показывают, что пациенты, больше знающие о своем заболевании, живут дольше и дольше остаются здоровыми.

ЛЕКЦИЯ № 9. Анальгезирующие средства и нестероидные противовоспалительные препараты. Оксинамы и препараты золота 1. Анальгезирующие средства. Наркотические анальгетики Анальгезирующие средства – это лекарственные препараты, избирательно устраняющие болевую

ЛЕКЦИЯ № 10. Ненаркотические противокашлевые препараты. Рвотные и противорвотные препараты 1. Ненаркотические противокашлевые препараты К этой группе относят лекарственные средства, лишенные побочных явлений, присущих опиоидам.Различают препараты с центральным

1. Препараты, содержащие эфирные масла. Препараты, содержащие ментол Эти средства возбуждают рецепторы, расположенные в коже и слизистых оболочках, импульсы с которых поступают в ЦНС. Этим вызывается реакция со стороны органов, имеющих сопряженную иннервацию в ЦНС с

Сульфаниламидные препараты Это синтетические вещества, оказывающие бактериостатическое (нарушающее жизнедеятельность бактерий) действие на различные микробы: стафилококки, стрептококки, пневмококки и др., возбудителей кишечных инфекций (дизентерии, брюшного тифа и

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ): зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, абакавир

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ): невирапин, ифавиренц

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП): саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир

Комбинированные препараты (ламивудин/зидовудин)

Механизм действия. НИОТ блокируют обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибируют репликацию вирусной ДНК. ННИОТ блокируют РНК- и ДНК-зависимую полимеразу. ИП блокируют активный центр протеазы ВИЧ.

Фармакокинетика.

Таблица 26.13. Фармакокинетическая характеристика некоторых АРП

Препарат	Биодоступность, %		Метаболизм	Выведение
Зидовудин			Печень (Р450)
Ифавиренц			Печень (индуктор Р450)
Индинавир			Печень (ингибитор Р450)

Нежелательные реакции. Плохая переносимость АРП одна из самых важных причин низкой комплаентности терапии и высокой частоты отмены АРП. Для НИОТ более характерны митохондриальная токсичность, лактоацидоз, периферическая нейропатия, угнетение костного мозга; для ННИОТ - поражения ЦНС; для ИП – липодистрофия, гиперлипидемия, нефролитиаз.

Лекарственные взаимодействия. Нельзя назначать препараты из группы НИОТ, являющиеся аналогом одного и того же нуклеотида. Необходимо обращать внимание на то является ли АРП индуктором, ингибитором или субстратом системы цитохрома Р450.

Показания. Лечение и профилактика ВИЧ инфекции.

Противопоказания. Гиперчувствительность, кормление грудью, беременность, почечная, печеночная недостаточность.

Особенности клинического применения у различных категорий пациентов. Назначение зидовудина беременным, инфицированным ВИЧ, достоверно снижает риск инфицирования ребенка. Для применения у детей разрешены зидовудин, диданозин, ставудин, абакавир, нелфинавир, ритонавир, ифавиренц, ампренавир, зальцитабин, саквинавир.

Химиопрофилактика парентерального заражения вич

Применяется при получении медработниками травм инструментом, контаминированным ВИЧ. Если с момента возможного заражения прошло более 72 ч, проведение химиопрофилактики считается нецелесообразным. Схему выбирают в зависимости от особенностей пациента-источника ВИЧ инфекции.

Базисный режим: зидовудин 0,6 г/сут в 2-3 приема + ламивудин 0,15 г каждые 12 ч.

Расширенный режим: один из базисных режимов + индинавир 0,8 г каждые 8 ч или нелфинавир 0,75 г каждые 8 ч или 1,25 г каждые 12 ч или ифавиренц 0,6 г 1 раз в сутки или абакавир 0,3 г каждые 12 ч.

26.3. Противогрибковые лекарственные средства Показания к применению в стоматологии

В стоматологической практике противогрибковые ЛС наиболее часто применяются местно для лечения кандидоза полости рта, который относится к поверхностным кандидозам. Для последних характерно поражение слизистых оболочек (полость рта, пищевод, влагалище) и кожи. При нарушениях иммунитета инфекция приобретает хроническое течение, и может перейти в системную форму с поражением внутренних органов. Наиболее тяжелой формой является инвазивный кандидоз. При системных поражениях кроме C . albicans могут встречаться такие возбудители какAspergillus spp., Rhizopus spp., Fusarium spp. и другие грибы.

Дрожжевые грибы рода Candida являются постоянными обитателями полости рта. На фоне применения антибиотиков и нарушений иммунитета (сахарный диабет, онкологические заболевания, прием иммуносупрессивных препаратов, ВИЧ-инфекция) они могут вызвать кандидоз полости рта, который проявляется в виде афтозного стоматита, кандидозной лейкоплакии, «протезного» стоматита, лекарственного стоматита и слизисто-кожных форм поражения. Кадидозный стоматит может быть проявлением системной грибковой инфекции.

Классификация

Противогрибковые препараты в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике, переносимости и показаниям к применению (см таб. 26.14).

Таблица 26.14. Классификация противогрибковых препаратов

		ПРЕДСТАВИТЕЛИ
		Нистатин
		Натамицин
		Амфотерицин В Липосомальный Амфотерицин В
	Для системного применения	Кетоконазол
		Флуконазол
		Итраконазол
	Для местного применения	Клотримазол Миконазол
		Бифоназол
Аллиламины		Тербинафин
		Нафтифин
Эхинокандины		Каспофунгин

Значение таких препаратов, как калия йодид, гризеофульвин, хлорнитрофенол, флуцитозин в настоящее время существенно снизилось.