Zloćudne neoplazme jedan su od vodećih uzroka smrti u većini industrijaliziranih zemalja. O globalnoj veličini problema morbiditeta i mortaliteta od raka može se suditi na temelju stručnih procjena koje je provela Međunarodna agencija za istraživanje raka. Tako je 2000. godine broj novooboljelih od raka u svijetu procijenjen na više od 10 milijuna ljudi, a broj umrlih na 6,2 milijuna. Predviđa se da će učestalost zloćudnih tumora porasti na 15 milijuna do 2020. godine, dok će smrtnost porasti na 9 milijuna godišnje. Najvažniji uvjet za uspjeh antitumorske kontrole je poznavanje mehanizama patogeneze malignog rasta, što je neophodno za formiranje adekvatne terapijske strategije. Suvremeno razumijevanje etiologije i mehanizama raka, postignuto zahvaljujući napretku fundamentalne medicine i biologije, daje ideju o nizu temeljnih svojstava koje maligni tumori imaju. Ključni parametri rasta tumora su povećana sposobnost proliferacije, gubitak sposobnosti potpune diferencijacije i podvrgavanja apoptotičkoj smrti, invazivni rast i metastaze. Zbog ovih svojstava tumorske stanice imaju prednost u odnosu na normalne stanice tkiva tijekom rasta i preživljavanja pod istim uvjetima. No, unatoč golemim naporima koji se ulažu u cijelom svijetu i postignutim uspjesima u istraživanju raka, problem etiopatogeneze zloćudnih tumora ostaje uglavnom neriješen.

Proučavanje staničnih i molekularnih mehanizama regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica jedno je od prioritetnih područja suvremene onkologije i patološke fiziologije. U zdravim tkivima uspostavlja se ravnoteža između procesa proliferacije i stanične smrti. Nasuprot tome, maligni rast temelji se na autonomnoj i neograničenoj proliferaciji stanica koje čine tumorsko tkivo. Istodobno, transformirane stanice razvijaju otpornost na indukciju apoptoze, što je također jedan od ključnih mehanizama njihova preživljavanja. Stanični mehanizmi pokretanja i aktivacije apoptoze poremećeni su kao posljedica genetskih mutacija, što dovodi do smanjenja sposobnosti transformiranih stanica da aktiviraju program stanične smrti i uvjetuje progresiju tumorskog procesa, a može biti i jedan od uzroci višestruke rezistencije na lijekove. Proučavanje mehanizama regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica važno je ne samo sa stajališta razumijevanja patogenetskih značajki razvoja i funkcioniranja tumora, već nam također omogućuje prepoznavanje novih smjerova za liječenje malignih neoplazmi. /

Nedavno je postignut značajan napredak u proučavanju uloge molekula različitih klasa u regulaciji rasta stanica. Regulacijske molekule, prvenstveno hormoni i čimbenici rasta, djeluju na stanične strukture; faktori modulacije rasta također uključuju događaje koji se događaju unutar stanica tijekom prijenosa signala uz sudjelovanje medijatorskih sustava. U razumijevanju mehanizama koji kontroliraju staničnu reprodukciju važnu ulogu igra razjašnjavanje prirode unutarstaničnih signala odgovornih za prebacivanje metabolizma na novu razinu pri promjeni stanja proliferacije i mirovanja.

Aktivirani metaboliti kisika (AOM), kao što su superoksidni anionski radikali, hidroksilni, alkoksi i peroksidni radikali, dušikov oksid (NO), itd. bitne su komponente normalnog funkcioniranja stanica. Imaju važnu ulogu u regulaciji aktivnosti enzima, održavanju stabilnosti membrane, transkripciji određenih gena, nužni su elementi za funkcioniranje brojnih posredničkih sustava te djeluju kao posrednici u formiranju staničnog odgovora. To je potaknulo veliko zanimanje za proučavanje uloge slobodnih radikala u regulaciji proliferacije tumorskih stanica.

Podaci koji se skupljaju u literaturi o molekularnim mehanizmima djelovanja različitih molekula slobodnih radikala ukazuju na njihovo sudjelovanje u regulaciji rasta i diferencijacije stanica. Poznato je da superoksidni radikal i vodikov peroksid u niskim koncentracijama potiču diobu stanica. Dušikov oksid također je uključen u regulaciju proliferacije različitih stanica, uključujući tumorske stanice.

Antioksidativni enzimi (AOE), kontrolirajući koncentraciju radikala, mogu djelovati kao regulatori proliferacije. Ovu pretpostavku potvrđuje činjenica obrnute korelacije između brzine rasta hepatoma i sadržaja Cu, La - superoksid dismutaze u njemu. Dakle, visoka aktivnost AOF nije samo čimbenik otpornosti tumora na utjecaje slobodnih radikala, već također može inhibirati neograničenu diobu stanica neoplazme.

U patogenezi raka iznimno je važan poremećaj programirane stanične smrti (apoptoze). Podaci iz mnogih studija pokazuju da ACM zbog svoje visoke kemijske aktivnosti može oštetiti unutarstanične strukture te biti induktor i medijator apoptoze. Čimbenici kemijske i fizikalne prirode, koji djelujući na stanice uzrokuju oksidativni stres, također induciraju apoptozu. Ti čimbenici uključuju ionizirajuće zračenje i neke lijekove protiv raka (na primjer, antraciklinske antibiotike i cisplatin), koji prodirući u stanicu dovode do stvaranja slobodnih radikala. Pretpostavlja se da je priroda djelovanja ACM-a na stanice povezana s njihovim unutarstaničnim i izvanstaničnim razinama, međutim, nisu identificirani specifični obrasci, što čini relevantnim proučavanje učinka kisikovih radikala na proliferaciju i apoptozu tumora. stanica ovisno o koncentraciji.

Dušikov oksid, kao regulator intra- i međustaničnih procesa, izravno je uključen u provedbu apoptotičkog programa. Vjeruje se da dušikov oksid može pojačati citotoksičnost slobodnih radikala, a spojevi koji stvaraju NO, ulazeći u reakciju oksidacije slobodnih radikala, mogu stvoriti još toksičniji spoj - peroksinitrit, koji oštećuje DNA i uzrokuje kovalentne modifikacije proteina u stanici. , čime započinje apoptoza. Međutim, u mnogim studijama NO se više promatra kao antioksidans koji inhibira razvoj oksidativnih reakcija radikala. Međutim, nema jasnog odgovora na pitanje je li NO aktivator ili inhibitor apoptoze.

Brojna temeljna pitanja važna za razumijevanje obrazaca interakcije molekula slobodnih radikala s tumorskim stanicama i regulatornih mehanizama proliferacije tumorskih stanica ostaju neistražena. To uključuje, posebice, razjašnjenje koji su događaji početni i odlučujući u interakciji tumorskih stanica s organskim hidroperoksidima. Trenutačno samo nekoliko studija uzima u obzir mogućnost i važnost modulacije pomoću aktiviranih kisikovih metabolita različitih faza regulacije stanične diobe: interakcije ligand-receptor, funkcioniranje sustava "drugog glasnika", aktivaciju i/ili inhibiciju stanične efektorske molekule. Mehanizmi utjecaja ACM-a na ključne komponente intracelularnog signalnog sustava tumorskih stanica nisu dovoljno proučeni. Pitanje kombiniranog učinka kisikovih radikala i NO na proliferativni potencijal tumorskih stanica ostaje neistraženo. Rješavanje ovih pitanja moglo bi poslužiti kao osnova za razumijevanje patogenetskih mehanizama neoblastomageneze, a to bi, pak, moglo razviti učinkovitije pristupe kompleksnoj patogenetskoj terapiji zloćudnih novotvorina.

Svrha i ciljevi istraživanja.

Svrha ovog rada bila je proučavanje uloge slobodnih radikala, dušikovog oksida i antioksidativnih enzima u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica.

Za postizanje cilja postavljeni su sljedeći zadaci:

4. Proučiti ulogu arahidonske kiseline u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Procijeniti učinak slobodnih radikala na otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida staničnih membrana tumora i prikazati ulogu enzima metabolizma fosfolipida u tom procesu.

Znanstvena novost

Prvi put je provedeno sveobuhvatno istraživanje utjecaja tvari koje stvaraju slobodne radikale i donora dušikovog oksida u širokom rasponu koncentracija na aktivnost proliferativnih procesa u eksperimentalnim tumorskim staničnim linijama i indukciju apoptoze u njima. Utvrđeno je da smjer djelovanja ispitivanih spojeva varira ovisno o koncentraciji, naime sa smanjenjem doze smanjuje se inhibicijski učinak na proliferaciju i indukciju apoptoze, a pri koncentraciji od 10-6 M ili manjoj dosegnuta, uočava se stimulacija reprodukcije stanica.

Po prvi put je proučavana kinetika interakcije organskih peroksida s tumorskim stanicama te je otkrivena izvanstanična proizvodnja glutation peroksidaze i niskomolekularnih komponenti s antiradikalskim djelovanjem.

Po prvi put je prikazana koncentracijska ovisnost učinka slobodnih radikala na oslobađanje arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida i povezanost tog procesa s proliferacijom i apoptozom tumorskih stanica. Utvrđeno je da pod utjecajem ACM u visokim koncentracijama, koje inhibiraju proliferativne procese i induciraju apoptozu, dolazi do značajnog oslobađanja arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida i inhibicije njezinog uključivanja u njih. Nasuprot tome, ACM u malim dozama koje stimuliraju proliferaciju dovode do manje izraženog otpuštanja masnih kiselina uz očuvanje popravka fosfolipida. Pokazalo se da je otpuštanje arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida posredovano aktivacijom fosfolipaze A. Utjecaj dušikovog oksida na te procese bio je u istom smjeru, ali je bio manje izražen.

Dobiveni su novi podaci o ovisnosti aktivnosti antioksidativnih enzima o težini proliferativnih procesa u eksperimentalnim tumorskim stanicama, benignim i malignim tumorima dojke čovjeka. Brzorastući tumori karakterizirani su niskom aktivnošću antioksidativnih enzima, dok se sa smanjenjem težine proliferativnih procesa povećava aktivnost antioksidativnih enzima.

Po prvi put, sposobnost donora dušikovog oksida (natrijev nitrit, natrijev nitroprusid i L-arginin) da štite tumorske stanice od toksični učinak peroksiradikala i doksorubicina. Eksperimentalno je dokazana mogućnost korištenja donora NO -nitrozoguanidina za povećanje antitumorske učinkovitosti doksorubicina.

Teorijski i praktični značaj

Rezultati istraživanja značajno proširuju temeljno razumijevanje mehanizama regulacije proliferativne aktivnosti i apoptotičke smrti tumorskih stanica. Pokazalo se da tvari koje generiraju slobodne radikale i donore dušikovog oksida, ovisno o koncentraciji, mogu aktivirati i proliferativnu aktivnost i apoptozu tumorskih stanica, što potvrđuje postojanje unutarstaničnog regulacijskog sustava zajedničkog tim procesima, od kojih su kisik i dio su dušikovi radikali.

Dobiveni rezultati stvaraju nove ideje o biokemijskim obrascima interakcije tumorskih stanica s aktiviranim metabolitima kisika, dokazujući mogućnost izvanstanične regulacije razine oksidacije slobodnih radikala i interakcije peroksida s intracelularnim signalnim sustavom.

Podaci o odnosu između aktivnosti antioksidativnih enzima i intenziteta proliferativnih procesa mogu poslužiti kao osnova za odabir dodatnih informativnih kriterija pri procjeni bioloških karakteristika tumora, posebice njihove proliferativne aktivnosti, koja se, pak, može koristiti kao prognostički faktori. Dobiveni podaci pokazuju da donori dušikovog oksida mogu zaštititi tumorske stanice od oštećenja slobodnim radikalima i djelovati kao čimbenici u razvoju rezistencije na lijekove. Sve bi to trebalo pridonijeti pažljivijem odabiru lijekova koji mogu potaknuti stvaranje dušikovog oksida i peroksida u organizmu bolesnika s malignim bolestima pri propisivanju kemoterapije. Osim toga, rad je eksperimentalno potkrijepio mogućnost korištenja donora dušikovog oksida za povećanje antitumorske učinkovitosti antraciklinskih antibiotika.

Odredbe za zaštitu 1. Superoksidni radikal, organski peroksidi i donori dušikovog oksida, ovisno o koncentraciji, mogu pokazivati ​​i citotoksično djelovanje prema tumorskim stanicama i inducirati njihovu apoptozu, te stimulirati njihovu proliferaciju.

2. Učinak peroksida i donora dušikovog oksida na proliferaciju i apoptozu posredovan je interakcijom sa lipidnim sustavom za prijenos signala, uključujući arahidonsku kiselinu.

3. Aktivnost antioksidativnih enzima smanjena je u fazi brzog logaritamskog rasta eksperimentalnih tumora u odnosu na fazu sporog stacionarnog rasta i kod malignih tumora dojke s najvećim mitotskim indeksom.

4. Donatori dušikovog oksida (natrijev nitrit, natrijev nitroprusid i L-arginin) smanjuju inhibicijski učinak peroksi radikala na proliferaciju tumorskih stanica i inhibiraju indukciju apoptoze in vitro.

Provjera rada

Glavni rezultati rada objavljeni su na simpoziju zemalja ZND-a “Klinički i eksperimentalni aspekti stanične signalizacije” (Moskva, 28-29. rujna 1993.), na V Sveruskoj konferenciji o staničnoj patologiji (Moskva, 29. studenoga). -30, 1993.), na VI simpoziju o biokemiji lipida (St. Petersburg, 3.-6. listopada 1994.), na Drugoj međunarodnoj konferenciji o kliničkoj kemiluminiscenciji (Berlin, Njemačka, 27.-30. travnja 1996.), na II. Kongres Biokemijskog društva Ruske akademije znanosti (Moskva, 19.-32. svibnja 1997.), na međunarodnoj konferenciji "Regulacija bioloških procesa slobodnim radikalima: uloga antioksidansa, hvatača slobodnih radikala i kelatora" (Moskva-Jaroslavlj, 10.-13. svibnja 1998.), na regionalnoj znanstvenoj konferenciji "Aktualna pitanja u kardiologiji "(Tomsk, 14.-15. rujna 2000.), na 7. kongresu ESACP (Caen, Francuska, 1.-5. travnja 2001.), na 7. Međunarodna konferencija "Eikozanoidi i drugi bioaktivni lipidi kod raka, upala i srodnih bolesti" (Nashville, SAD, 14.-17. listopada 2001.), na VI. međunarodnoj konferenciji "Bioantioksidans" (Moskva, 16.-19. travnja 2002.), na 3. kongres onkologa i radiologa zemalja ZND-a (Minsk, 25.-28. svibnja 2004.).

Publikacije

Struktura i opseg disertacije

Disertacija se sastoji od uvoda, 3 poglavlja, zaključka, zaključaka i popisa citirane literature. Rad je objavljen na 248 stranica i ilustriran s 29 crteža i 19 tablica. Bibliografija obuhvaća 410 literaturnih izvora, od čega 58 domaćih i 352 strana.

1. Učinak slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica ovisi o dozi. Kisikovi radikali (superoksidni radikal, organski peroksidi) i donori dušikovog oksida na visokim

3 do 5 koncentracija (10"-10" M) inhibiraju proliferaciju, a pri niskim koncentracijama (10"-10"9 M) pokazuju aktivnost stimulacije rasta protiv ascitnih tumorskih stanica. Izuzetak je nitrozoguanidin, koji u rasponu proučavanih koncentracija ne aktivira proliferativne procese u tumorskim stanicama.

2. Stupanj indukcije apoptoze tumorskih stanica organskim peroksidima i donorima dušikovog oksida izraženiji je s povećanjem koncentracija korištenih spojeva. Povećana programirana smrt stanica popraćena je inhibicijom njihove proliferativne aktivnosti.

3. Kinetika interakcije egzogenih peroksida sa stanicama ascitnog tumora karakterizirana je sporijim raspadanjem u odnosu na normalne stanice (limfocite i eritrocite).

4. Tumorske stanice ekstracelularno izlučuju glutation peroksidazu i neproteinske spojeve niske molekulske mase koji imaju antiradikalsko djelovanje.

5. Stanje proliferativne aktivnosti transformiranih stanica karakterizirano je povećanim metabolizmom fosfolipida, što se izražava povećanjem uključivanja arahidonske kiseline u membranske fosfolipide, uglavnom fosfatidilkolina i kardiolipina, u usporedbi sa stanicama u mirovanju.

6. Pod utjecajem slobodnih radikala u koncentracijama koje potiču proliferaciju, opaža se trostruko povećanje otpuštanja arahidonske kiseline iz fosfolipida tumorskih stanica uz održavanje procesa popravka u membranama, a pod utjecajem toksičnih doza - sedmerostruko povećanje, što je popraćeno potpunom inhibicijom procesa popravljanja membrane. Učinak donora dušikovog oksida ima isti smjer, ali je manje izražen. Fosfolipaza A2 ima glavnu ulogu u oslobađanju arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida.

7. Kod ascitesa i solidnih tumora Ehrlichovog karcinoma, tijekom faze brzog logaritamskog rasta, uočava se smanjenje aktivnosti antioksidativnih enzima (superoksid dismutaza, glutation peroksidaza i glutation transferaza) u odnosu na fazu sporog stacionarnog rasta.

8. Kod fibroadenoma dojke aktivnost antioksidativnih enzima raste s porastom mitotskog indeksa tumora. Nasuprot tome, u tkivima raka dojke dolazi do smanjenja aktivnosti antioksidativnih enzima pri najvišim vrijednostima mitotskog indeksa.

9. Donatori dušikovog oksida (natrijev nitroprusid, natrijev nitrit, L-arginin) smanjuju stupanj inhibicije proliferacije tumorskih stanica uzrokovane tvarima koje stvaraju peroksiradikale i inhibiraju apoptozu izazvanu slobodnim radikalima.

10. Kombinacija donora dušikovog oksida (natrijev nitroprusid, natrijev nitrit, L-arginin) u koncentraciji 10-4-10"5 m i doksorubicin

5 7 dovodi do smanjenja tumorske toksičnosti antibiotika (10" - 10" M). Natrijev nitroprusid, natrijev nitrit u koncentraciji od 10-3 M i nitrozoguanidin u koncentraciji od 10-4 M pojačavaju tumorski toksični učinak doksorubicina.

11. Nitrozoguanidin povećava terapeutsku učinkovitost doksorubicina u eksperimentu, smanjujući veličinu Ehrlichovog karcinoma za 3 puta i povećavajući razinu indukcije apoptoze i nekroze tumorskih stanica.

ZAKLJUČAK

Osnova malignog rasta je progresivno i autonomno povećanje genetski nestabilne stanične mase, pri čemu se stalno događa selekcija stanica s najagresivnijim potencijalom. Disregulacija broja stanica u tumorima posljedica je neravnoteže u procesima proliferacije i apoptoze. Proučavanje molekularnih mehanizama na kojima se temelje ti procesi postalo je jedan od najhitnijih problema moderne onkologije i patološke fiziologije posljednjih godina. Važnost rješavanja ovog problema određena je odnosom disregulacije procesa reprodukcije i stanične smrti s nastankom i razvojem malignih tumora, što je neophodno za razumijevanje patogeneze raka, kao i traženje novih smjerova za liječenje malignih neoplazmi.

Trenutno mehanizmi regulacije proliferativne aktivnosti i apoptoze tumorskih stanica slobodnim radikalima nisu dovoljno proučeni. Važan zadatak je identificirati vodeće mehanizme odgovorne za konačne biološke učinke ove klase molekula. Prema literaturi, regulacija proliferativne aktivnosti i apoptoze slobodnim radikalima multifaktorski je proces koji se odvija njihovom interakcijom sa specifičnim sustavima za prijenos signala. Važnu ulogu u regulaciji rasta tumorskih stanica i njihove smrti ima slobodni radikal NO, koji je najvažniji biološki efektor, no samo nekoliko studija uzima u obzir mogućnost i važnost modulacije slobodnim radikalima različitih stadija regulacija stanične aktivnosti, uključujući promjene u enzimskoj aktivnosti, ekspresiji gena itd. Do sada se antioksidativni enzimi praktički nisu razmatrali iz perspektive njihove moguće uloge u regulaciji proliferativnih procesa mijenjanjem razine oksidativnog metabolizma u stanicama.

Pitanje utjecaja niskih doza slobodnih radikala na komponente membrane - fosfolipide i enzime njihovog metabolizma ostaje jedno od najmanje istraženih. Uloga dušikovog oksida i njegove kombinacije s drugim molekulama slobodnih radikala u provedbi proliferativnih ili apoptotskih mehanizama nije dovoljno razjašnjena. Očito je da NO ima značajan, iako još nedovoljno razjašnjen učinak na antitumorsku terapiju. Mogućnost korištenja spojeva koji stvaraju dušikov oksid za povećanje učinkovitosti onih vrsta antitumorske terapije čiji se mehanizam djelovanja temelji na oštećenju malignog tkiva slobodnim radikalima, kao što je kemoterapija antraciklinskim antibioticima, nije proučavana.

Ove okolnosti poslužile su kao polazište za postavljanje cilja, a to je proučavanje uloge slobodnih radikala, dušikovog oksida i antioksidativnih enzima u regulaciji proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Pretpostavljalo se:

1. Proučiti utjecaj aktiviranih metabolita kisika, organskih peroksida i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica.

2. Istražiti učinak aktiviranih metabolita kisika i dušikovog oksida na indukciju apoptoze u tumorskim stanicama.

3. Proučiti kinetiku interakcije egzogenih peroksida s tumorskim stanicama i utvrditi ulogu enzimskih i neenzimskih antioksidansa u tom procesu.

4. Proučiti ulogu arahidonske kiseline u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Procijeniti učinak slobodnih radikala na otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida staničnih membrana tumora i prikazati enzime metabolizma fosfolipida u tom procesu.

5. Pokusom istražiti ovisnost aktivnosti antioksidativnih enzima o brzini proliferacije i strukturnoj organizaciji tumora.

6. Procijeniti odnos između aktivnosti antioksidativnih enzima i proliferacije stanica benignog i malignog tumora dojke.

7. Istražite kombinirani učinak slobodnih radikala i spojeva koji stvaraju NO na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica.

8. Proučiti učinak donora dušikovog oksida na tumorski toksični učinak doksorubicina in vitro.

9. Procijeniti mogućnost korištenja donora dušikovog oksida za povećanje terapijske učinkovitosti antraciklinskih antibiotika.

Utjecaj slobodnih radikala i donora dušikovog oksida na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica proučavan je na eksperimentalnim modelima mastocitoma P-815 i karcinoma Ehrlichovog ascitesa.

Kao rezultat istraživanja, utvrđeno je da učinak različitih kisikovih radikala i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica mastocitoma P-815 i Ehrlichovog karcinoma ovisi o koncentraciji i kemijskoj strukturi korištenih spojeva. Opća tendencija njihovog utjecaja na tumorske stanice bila je izražen citotoksični učinak visokih koncentracija (10" - 10" M), koji je izražen u smanjenju razine sinteze DNA i, sukladno tome, proliferativne aktivnosti. Sa smanjenjem koncentracije (1 (U6 M i niže)), došlo je do smanjenja citotoksičnog učinka, koji se izravno pretvorio u stimulaciju proliferacije tumorskih stanica. Ovaj obrazac je otkriven u djelovanju superoksidnog radikala, 2,2 "azo -bis(2-amidinopropan) (ABAP), koji proizvodi peroksi radikale, tercijarni butil hidroperoksid, peroksid linolenske kiseline i donore dušikovog oksida s iznimkom nitrozoguanidina, koji nije imao stimulirajući učinak na sintezu DNA u ispitivanom rasponu koncentracija. Blagi porast proliferativne aktivnosti uzrokovan je dodatkom L-arginina u suspenzije obiju staničnih kultura.Inhibicija reakcije L-sintaze s nitroarginin metil esterom praktički nije promijenila brzinu sinteze DNA u tumorskim stanicama mastocitoma P-815, a u stanicama Ehrlichovog karcinoma dovelo je do gotovo 50%-tnog smanjenja ovog procesa.Ovi podaci ukazuju na različit doprinos NO-a nastalog u reakciji NO-sintaze u osiguravanju procesa regulacije rasta u različitim vrstama tumorskih stanica. Slična ovisnost o koncentraciji otkrivena je i kod učinka doksorubicina na sintezu DNA u tumorskim stanicama. Utvrđeno je da koncentracije antibiotika (10" M i niže) stimuliraju proliferativne procese u tumorima. Treba napomenuti da postoji opći raspon koncentracija za sve spojeve koji stvaraju slobodne radikale, uključujući doksorubicin

10" - 10" M), u kojima pokazuju svojstva stimuliranja rasta. Od svih proučavanih ACM-ova, najmanje toksičan bio je superoksid anionski radikal, koji je stimulirao staničnu proliferaciju počevši od koncentracije od 6><10"6 М.

Podaci dobiveni u ovom radu u skladu su s rezultatima studije Oo1oub U. et al. , koji je također otkrio ovisnost proliferativne aktivnosti tumorskih stanica o koncentraciji ACM-a.

Utvrđeno je da hidroperoksidi lipida u koncentraciji od 1(G6 M i niže) stimuliraju diobu stanica raka debelog crijeva. Autori smatraju da je mogući mehanizam za ovaj proces povećanje ekspresije ciklina i ciklin-ovisne kinaze 4, fosforilacija proteina retinoblastoma, koja potiče prijelaz stanica iz O i O faze u fazu 8, tijekom koje dolazi do sinteze DNA. Povećanje koncentracije lipidnih peroksida i vremena izloženosti dovelo je do oksidativnog oštećenja DNA i zaustavljanja mitoze u O0/ Ob fazi, što je pridonijelo prestanku rasta stanične populacije Ovi podaci, kao i rezultati dobiveni u ovom radu, dokazuju sudjelovanje kisikovih radikala u regulaciji proliferativne aktivnosti tumorskih stanica.

Za sada je teško reći bilo što o vremenu potrebnom za induciranje diobe tumorskih stanica pod utjecajem slobodnih radikala. Pokusi za određivanje vremena indukcije proliferacije bakterijskih sojeva i hepatocita pokazali su da superoksidni radikal počinje inducirati proliferativni odgovor 20 minuta od početka inkubacije. Potrebne su dodatne studije za određivanje ovog parametra u kulturama tumorskih stanica i tkiva.

Dakle, možemo zaključiti da razina intenziteta oksidativnog stresa određuje njegov konačni biološki učinak, u rasponu od destruktivnog citotoksičnog učinka pri visokim koncentracijama oksidansa do regulacije funkcionalnog stanja stanica pri fiziološkim koncentracijama. Među različitim fiziološkim funkcijama slobodnih radikala važnu ulogu ima sposobnost utjecaja na proliferativnu aktivnost stanica.

Za razvoj normalnih tkiva neophodna je ravnoteža između procesa proliferacije i apoptoze. Posljedica neravnoteže između njih je neograničen maligni rast. Stoga je proučavanje učinaka slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica preporučljivo u kombinaciji s procjenom njihova učinka na apoptozu. Istraživanje utjecaja peroksida na programiranu staničnu smrt stanica Ehrlichovog karcinoma pokazalo je da su najizraženiji rezultati postignuti primjenom tercijarnog butil hidroperoksida, koji inducira apoptozu u mikromolarnim koncentracijama, dok je ABAP zahtijevao povećanje operativnih doza na 10" Smanjenje koncentracije peroksi radikala u inkubacijskom mediju dovelo je do inhibicije procesa apoptoze.Mogući mehanizam indukcije apoptoze prooksidansima vjerojatno je oksidacija ili redukcija 8H skupina proteina - medijatora programirane stanične smrti, npr. kao faktori transkripcije c-Bob, c-Dt, AP-1, itd.

Za razliku od peroksiradikala, učinak doksorubicina na indukciju apoptoze bio je valni i nije uočeno povećanje programirane smrti tumorskih stanica s porastom koncentracije. To sugerira da je pri visokim koncentracijama glavni oblik provedbe antitumorskog učinka antibiotika izazivanje nekroze tumorskih stanica. Važno je napomenuti da se uz povećanje apoptotičke smrti pod utjecajem doksorubicina u niskim koncentracijama povećala i proliferativna aktivnost tumorskih stanica. To je vjerojatno zbog postojanja univerzalnih signalnih putova koji sudjeluju u regulaciji oba procesa. O

Korištenje donora dušikovog oksida u koncentracijama dovelo je do značajne aktivacije indukcije apoptoze u usporedbi s kontrolnom razinom. Smanjenje koncentracije ispitivanih donora na 10'5M izazvalo je inhibiciju pokretanja apoptotskog programa. Pod utjecajem L-arginina uočeno je povećanje broja apoptotskih mrtvih stanica za 1,5 puta više od kontrole.

Stoga smo pri analizi naših podataka primijetili koncentracijsku ovisnost učinka tvari koje generiraju slobodne radikale, uključujući donore dušikovog oksida, na proliferativnu aktivnost i indukciju apoptoze tumorskih stanica. Visoke koncentracije ovih spojeva inhibirale su proliferativnu aktivnost i inducirale apoptozu tumorskih stanica. Smanjenje koncentracije aktivnih tvari u mediju za inkubaciju dovelo je do povećanja proliferacije tumorskih stanica i smanjenja procesa pokretanja programirane stanične smrti. Općenito, redoks potencijal može biti važan čimbenik koji utječe na kinetiku rasta tumora, što je određeno mitotičkom i apoptotičkom aktivnošću stanica.

Fenomeni stimulacije i inhibicije proliferacije tumorskih stanica pod utjecajem niskih i visokih koncentracija peroksidnih radikala, doksorubicina i spojeva koji stvaraju ME nisu bez interesa s teorijskog i praktičnog stajališta. S teorijskog gledišta, dobiveni rezultati se dobro slažu s konceptom G. Selyea i postojećim idejama temeljenim na brojnim literaturnim podacima da male doze toksičnih tvari (slab kemijski stres) imaju stimulativni učinak, a njihove visoke doze imaju odgovarajuće štetno djelovanje, sve do stanične smrti. Osim toga, dobiveni podaci pokazuju da poremećaji u sustavu regulacije sinteze dušikovog oksida i reaktivnih kisikovih spojeva mogu biti daleko od indiferentnog utjecaja na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica. S praktičnog gledišta, dobiveni rezultati zanimljivi su zbog činjenice da su stvarne populacije tumorskih stanica u tijelu oboljelih od raka heterogene i varijabilne u mnogim fenotipskim karakteristikama. S tim u vezi, ne možemo isključiti mogućnost postojanja klonova stanica u jednom tumorskom čvoru s različitim pragovima osjetljivosti na zračenje i kemoterapiju. Kao rezultat toga, specifična antitumorska terapija može dovesti do smrti značajne mase tumorskih stanica, ali istovremeno imati stimulativni učinak na proliferaciju pojedinih visokorezistentnih stanica, što može rezultirati generalizacijom tumorskog procesa.

Regulacija proliferacije i apoptoze tumorskih stanica je složen višefazni proces, koji inicijalno uključuje interakciju regulatorne molekule sa specifičnim receptorima. Budući da receptorski aparat za molekule slobodnih radikala (s izuzetkom dušikovog oksida) trenutno nije karakteriziran, kako bi se razjasnio mehanizam kojim te tvari mogu utjecati na složeni regulatorni unutarstanični sustav, činilo se potrebnim proučiti parametre interakcije peroksi radikala s plazma membranom i njihov utjecaj na metabolizam glavnih lipidnih komponenti membrana - fosfolipida.

Rezultat interakcije tercijarnog butil hidroperoksida s plazma membranama tumorskih stanica bila je njegova razgradnja uz stvaranje peroksidnih radikala, koji mogu dovesti do lanca oksidacije lipida, proteina i DNA. Istraživanje kinetike razgradnje GPTB u suspenziji stanica mastocitoma P-815, Eb-4 limfoma i Ehrlichovog karcinoma pokazalo je da se taj proces u tumorskim stanicama odvija znatno sporije u odnosu na normalne. Osim toga, detektirana je izvanstanična proizvodnja proteina s aktivnošću glutation peroksidaze i spojeva niske molekulske mase s izraženom antiradikalnom aktivnošću. To ukazuje na postojanje izvanstanične razine zaštite tumorskih stanica od oksidativnih učinaka, što potvrđuju i podaci ZapsMgota, koji su pokazali sposobnost stanica ljudske leukemije da izvanstanično proizvode katalazu.

Drugi aspekt interakcije slobodnih radikala s membranama je učinak na metabolizam fosfolipida, koji uključuju arahidonsku kiselinu. On je prekursor važne klase fiziološki aktivnih spojeva - eikosanoida, koje mnogi istraživači smatraju lokalnim hormonima i utječu na unutarstanične procese, uključujući proliferaciju. Ovaj rad pokazuje da kada se aktivira proliferacija transformiranih fibroblasta, dolazi do povećanja metabolizma arahidonske kiseline, što se izražava povećanjem njezinog uključivanja u fosfolipide, uglavnom fosfatidilkolin i kardiolipin.

Istraživanje utjecaja slobodnih radikala na otpuštanje i ugradnju arahidonske kiseline u membrane tumorskih stanica pokazalo je da tercijarni butil hidroperoksid u niskim koncentracijama, aktivirajući proliferaciju tumorskih stanica, povećava otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida za 3 puta bez utječući na proces njegove inkorporacije u njih. Pri izlaganju toksičnim dozama GPTB-a utvrđeno je da peroksid značajno (7 puta) stimulira otpuštanje masnih kiselina iz staničnih fosfolipida i inhibira reparativne procese, što može biti važan čimbenik u poremećaju strukturnog i funkcionalnog stanja membrana. Oslobađanje α-arahidonske kiseline povezano je s aktivacijom PLA, dok GPTB nije utjecao na aktivnosti lizofosfolipidne lipaze, acilCoA:lizofosfatidilkolin aciltransferaze i acilCoA sintetaze.

Donatori dušikovog oksida imali su sličan, ali manje izražen učinak. Inkubacija stanica tumora mastocitoma P-815 u mediju koji je sadržavao NaClCl u različitim koncentracijama dovela je do povećanja otpuštanja α-arahidonske kiseline iz fosfolipidnih membrana za 36% u usporedbi s kontrolnom razinom. Istodobno, L-arginin nije imao aktivirajući učinak na otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida staničnih membrana tumora. Istraživanje ugradnje arahidonske kiseline u fosfolipide staničnih membrana tumora pokazalo je da dodavanje NaNO2 u visokim koncentracijama (10" M) u medij za inkubaciju tumorskih stanica mastocitoma P-815 dovodi do inhibicije ovog procesa.

Dakle, učinak GPTB i donora dušikovog oksida u koncentracijama koje stimuliraju proliferaciju izražava se povećanjem prinosa masne kiseline, koja se kasnije može koristiti kao supstrat za sintezu biološki aktivnih eikosanoida. Metaboliti arahidonske kiseline sudjeluju u prijenosu proliferativnog signala, a povećanje njezina sadržaja pod utjecajem slobodnih radikala može biti jedan od razloga pojačane proliferacije tumorskih stanica. S druge strane, prekomjerno povećanje razine slobodne arahidonske kiseline unutar stanica, koje je uočeno pod djelovanjem GPTB i donora dušikovog oksida u visokim dozama, koje imaju toksični učinak, dovodi do apoptotičke smrti stanica neoplazme. Uključenost slobodne arahidonske kiseline u indukciju apoptoze potvrđena je studijama koje pokazuju njezinu važnu ulogu u aktivaciji kaspaza

96, 160] i povećanje propusnosti mitohondrijskih membrana za citokrom C i AP7.

Paralelno s povećanjem koncentracije slobodne arahidonske kiseline pod utjecajem toksičnih doza peroksida, uočeno je nakupljanje produkta hidrolize fosfolipaze, lizofosfatidilkolina. Lizofosfatidilkolin se također smatra citotoksičnim proizvodom, koji je deterdžent koji uništava stabilnost lipidnog sloja. Indukcija apoptoze tumorskih stanica može biti posljedica povećanja sadržaja slobodne arahidonske kiseline i lizofosfolipida pod utjecajem visokih koncentracija slobodnih radikala.

Tako smo utvrdili da regulaciju i proliferativne aktivnosti tumorskih stanica i indukciju apoptoze mogu provoditi slobodni radikali svojim utjecajem na razinu slobodne arahidonske kiseline, koja je vjerojatno jedna od komponenti univerzalnog unutarstaničnog put prijenosa signala. Prebacivanje i određivanje specifičnog puta implementacije signala ovisi o koncentraciji djelatne tvari.

Kako bi se održale stabilne razine slobodnih radikala i blokirale lančane reakcije, antioksidativni enzimi se eksprimiraju u stanicama, što može imati značajan utjecaj na sve fiziološke procese regulirane ovim visoko aktivnim molekulama. Tako je u prikazanom radu utvrđena povezanost između aktivnosti ključnih enzima u metabolizmu superoksidnih radikala, organskih peroksida i težine proliferativnih procesa u tumorskim stanicama, kako u eksperimentima na modelima ascitičnog tako i solidnog rasta Ehrlichovog karcinoma, i kod ljudskih tumora. Značajno višestruko povećanje aktivnosti SOD uočeno je tijekom prijelaza stanica Ehrlichovog karcinoma iz logaritamske faze, koju karakterizira veća brzina rasta, u stacionarnu fazu. Istraživanje ksantin oksidaze, enzima koji katalizira stvaranje superoksidnih radikala, pokazalo je njegovu maksimalnu aktivnost u logaritamskoj fazi rasta tumora, dok je u stacionarnoj fazi došlo do značajnog smanjenja aktivnosti ovog enzima.

Dakle, povećanje aktivnosti ksantin oksidaze u logaritamskoj fazi rasta, s jedne strane, i smanjenje aktivnosti SOD, s druge strane, daju razloga vjerovati da se proces proizvodnje superoksidnog radikala aktivno odvija visokom brzinom rast tumora, dok je njegova eliminacija inhibirana. Rezultati predstavljeni u ovom radu ukazuju na blisku vezu između ključnih enzima metabolizma superoksidnih radikala i aktivnosti proliferativnih procesa u tumorskim stanicama. Inhibicija brzine proliferacije u stacionarnoj fazi rasta tumora može biti povezana, po našem mišljenju, sa značajnim povećanjem aktivnosti superoksid dismutaze u ovoj fazi. Može se zaključiti da je SOD, kontrolirajući koncentraciju Og, očito jedan od regulatora proliferativne aktivnosti. Značajna razlika u aktivnosti enzima u ascitesu i čvrstim oblicima objašnjava se činjenicom da tumor ascitesa karakterizira visoka stopa proliferacije stanica.

Također je dokazana bliska povezanost između aktivnosti enzima ovisnih o glutationu i faze i oblika rasta Ehrlichovog karcinoma. Aktivnost enzima ovisnih o glutationu - GP i GT u tumorskim stanicama ascitesa u logaritamskoj fazi rasta bila je značajno niža u usporedbi s ostalim fazama rasta i enzimskom aktivnošću u solidnim tumorima. U stacionarnoj fazi rasta uočeno je značajno povećanje aktivnosti oba enzima, kako u čvrstom tako iu ascitnom obliku. Budući da ovi enzimi reguliraju unutarstanični skup organskih peroksida, vrlo je vjerojatno sudjelovanje potonjih u procesima koji reguliraju proliferaciju tumorskih stanica.

Na primjerima zloćudnih i benignih tumora dojke u ljudi provedena je usporedna procjena aktivnosti antioksidativnih enzima ovisno o mitotskom indeksu proučavanih tumora. Ove studije otkrile su iste trendove prema smanjenju aktivnosti AOF s povećanjem broja stanica koje se dijele, što je prikazano na eksperimentalnim modelima.

Utvrđeno je da ovisnost enzimske aktivnosti o težini proliferativnih procesa u benignim i malignim tumorima ima temeljne razlike.

Tako smo pokazali da je kod fibroadenoma dojke s porastom mitotskog indeksa (do 7-12°/00) uočen porast aktivnosti gotovo svih ispitivanih enzima, a najizraženiji porast zabilježen je za katalazu i glutation transferaza. Promjena aktivnosti glutation peroksidaze bila je najmanje značajna. Niske vrijednosti aktivnosti ksantin oksidaze, koja proizvodi superoksidne radikale, uočene su u tkivima benignih tumora s niskom stopom proliferacije. Ovakvi rezultati vjerojatno upućuju na fiziološko povećanje aktivnosti AOF kao odgovor na povećanje proizvodnje metabolita aktiviranog kisika tijekom stanične diobe, njihovu pravovremenu detoksikaciju i održavanje redoks ravnoteže u stanicama benignog tumora.

Nasuprot tome, u tkivima raka dojke oblik ovisnosti aktivnosti AOF o mitotskom indeksu ima drugačiji karakter. U tumorima s najvećim mitotskim indeksom (>35°/oo) zabilježena je najniža aktivnost SOD, GT, GP i GT. Jedina iznimka bila je visoka aktivnost katalaze. Smanjenje aktivnosti GP i GR s povećanjem broja mitoza u tumorima bilo je linearno, dok su promjene SOD i GT izražene složenijim odnosom. Prikazani rezultati pokazuju da se eliminacija ACM-a ne događa u potrebnoj mjeri u tumorskim stanicama. Povećanje mitotičke aktivnosti malignih tumora vjerojatno je praćeno povećanjem proizvodnje superoksidnih radikala. Ovu pretpostavku potvrđuje povećanje aktivnosti ksantin oksidaze, koja katalizira stvaranje endogenih superoksidnih radikala u mnogim aktivno proliferirajućim tumorima, prikazano u našim eksperimentima. Postojeći eksperimentalni podaci podupiru pretpostavku da njegova koncentracija raste unutar fizioloških granica u aktivno proliferirajućim stanicama. Niz studija pokazalo je visoku konstitutivnu razinu vodikovog peroksida u tumorskim stanicama. Vjerojatno je da ti radikali naknadno sudjeluju u oksidativnoj modifikaciji DNK, uzrokuju genotoksični učinak i potiču progresiju tumora, održavajući njegovo maligno stanje, invazivnost i metastatski potencijal.

Iako su potrebna dodatna istraživanja kako bi se došli do konačnih zaključaka o ulozi AOF u regulaciji proliferacije tumorskih stanica, sada su provedene prve studije o upotrebi ovih enzima u terapiji tumora. Podaci o sposobnosti SOD-a da inhibira staničnu proliferaciju s povećanom ekspresijom enzima poslužili su kao osnova za prve pokuse u korištenju SOD-a i SOD-mimetika kao antitumorski lijekovi. Eksperiment je pokazao regresiju tumorskih kultura kada su transficirane cDNA enzima Mn-SOD. Dakle, mogućnost inhibicije proliferacije tumorskih stanica antioksidativnim enzimima otvara mogućnost njihove uporabe kao antitumorskih sredstava.

Podaci prikazani u ovom radu dokazuju mogućnost regulacije slobodnim radikalima tako važnih funkcionalnih stanja kao što su proliferacija i apoptoza tumorskih stanica. U mehanizmu ovih procesa važnu ulogu ima interakcija kisikovih i dušikovih radikala s unutarstaničnim sustavima prijenosa signala, a njihov konačni učinak ovisi o koncentraciji. Međutim, unutar stanice moguće je istodobno formirati nekoliko vrsta molekula slobodnih radikala koje mogu međusobno djelovati. Učinak takve interakcije na proliferaciju tumorskih stanica i indukciju apoptoze u njima još nije dovoljno istražen. Stoga se čini važnim proučiti učinak kombinacije tvari koje stvaraju peroksi radikale i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost i apoptozu tumorskih stanica. Studije ove vrste mogu biti zanimljive i zbog činjenice da se mnoge klasične metode liječenja onkoloških bolesti koje se koriste u kliničkoj praksi (kemoterapija, zračenje i fotodinamička terapija) temelje na mehanizmu slobodnih radikala. Stoga je važno procijeniti mogućnost primjene donora dušikovog oksida u farmakološke svrhe u kompleksnoj terapiji tumora.

Sljedeća serija eksperimenata bila je posvećena proučavanju kombiniranih učinaka slobodnih radikala i NO na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica u modelnom sustavu in vitro.

Preliminarne studije pokazale su koncentracijsku ovisnost učinka peroksida na proliferativnu aktivnost stanica Ehrlichovog karcinoma, koja se izražavala u inhibiciji sinteze DNA visokim koncentracijama i stimulaciji ovog procesa iznad kontrolnih vrijednosti malim dozama korištenih spojeva.

Proučavajući kombinirani učinak dušikovog oksida i slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica, pokazalo se da donori NO u netoksičnim koncentracijama u kombinaciji sa subtoksičnim koncentracijama peroksida povećavaju ugradnju -timidina u DNA u usporedbi s kontrolom. populacija tumorskih stanica inkubirana samo s izvorima peroksidnih radikala, ili nije utjecala na nju. Kombinacija donora F u istim koncentracijama s citotoksičnim dozama GPTB i ABAP, koji inhibiraju sintezu DNA za više od 80%, dovela je do smanjenja antiproliferativnog učinka slobodnih radikala. Analizirajući dobivene podatke, možemo zaključiti da dušikov oksid smanjuje toksični učinak peroksi radikala na tumorske stanice i pojačava njihov učinak stimulacije rasta kada se koristi u netoksičnim koncentracijama, što općenito ukazuje na zaštitna svojstva NO u kulturama malignih stanica. Taj učinak može biti posljedica antioksidativnih svojstava dušikovog oksida, što vjerojatno određuje njegov citoprotektivni učinak. Sposobnost NO da veže organske perokside u peroksinitrite, koji se pretvaraju u nitrate, potvrđuje njegove antioksidativne kvalitete. Osim toga, poznato je da NO veže membranske i unutarstanične komplekse željeza, čime se sprječava razgradnja peroksida uz nastanak radikala i razvoj lančanih reakcija oksidacije slobodnih radikala.

Studija kombiniranog učinka dušikovog oksida i slobodnih radikala na indukciju apoptoze tumorskih stanica Ehrlichovog karcinoma pokazala je aktivaciju ovog procesa kombiniranom primjenom NaNCb (10'5 M) i ABAP (OD mM), L-arginina ( 5x10"3 M) i ABAP (0,1 mM), L-arginin i GPTB (0,1 mM). U drugim slučajevima uočeno je smanjenje apoptotičke stanične smrti. Na temelju dobivenih rezultata može se pretpostaviti da kombinirana primjena donora dušikovog oksida i slobodnih radikala u niskim koncentracijama može dovesti do pojačane proliferacije uz istovremenu indukciju apoptoze.

Jedan od posebnih slučajeva djelovanja slobodnih radikala na tumorske stanice je kemoterapija lijekovi, posebno antraciklinske antibiotike. Primjena kombinacije doksorubicina s donorima dušikovog oksida dovela je do značajnog povećanja procesa sinteze DNA u tumorskim stanicama Ehrlichovog karcinoma, s izuzetkom povećanja tumorotoksičnog učinka doksorubicina (10" M), koji je primijećen s dodatak donora dušikovog oksida NaN02 i SNP u koncentracijama od 10" M. L -arginin u kombinaciji s doksorubicinom imao je izražen citoprotektivni učinak. Istodobno je otkriven spoj koji značajno pojačava citotoksični učinak doksorubicina. Dakle koncentracija nitrozoguanidina

10"4M povećao je inhibitorni učinak doksorubicina na sintezu DNA za 3 puta.

Dakle, dobiveni rezultati pokazuju da je uporaba doksorubicina u kombinaciji s donorima dušikovog oksida in vitro otkrila prisutnost složenog obrasca u učincima različitih kombinacija doza antibiotika i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica. Donatori dušikovog oksida imaju dvosmislen učinak na tumorski toksični učinak doksorubicina, koji ovisi o kemijskoj strukturi i koncentraciji korištenih spojeva. Otkriveno smanjenje antiproliferativnog učinka doksorubicina i indukcija apoptoze tumorskih stanica donorima NO sugerira da bi dušikov oksid mogao biti jedan od čimbenika koji doprinose nastanku klonova tumorskih stanica koji su rezistentni na doksorubicin i imaju povećanu proliferativnu aktivnost.

Ocjenjujući podatke dobivene ovim radom, možemo zaključiti da je NO vjerojatno čimbenik koji štiti DNA tumorskih stanica od štetnog djelovanja doksorubicina i doprinosi razvoju rezistencije tumora na antraciklinske antibiotike. Međutim, valja napomenuti da je u nekim situacijama uočeno pojačanje štetnog učinka doksorubicina. Kao rezultat toga, konačni rezultat kombiniranog djelovanja dušikovog oksida i slobodnih radikala ovisi o mnogim čimbenicima: koncentraciji aktivnih tvari, vrsti stanica i eksperimentalnim uvjetima. S obzirom na sposobnost nekih antitumorskih lijekova da pojačaju stvaranje NO, smatramo da je potrebno dodatno istražiti antitumorsko djelovanje kombinacije lijekova koji se koriste u kemoterapiji.

Prema našem mišljenju, od svih proučavanih donora dušikovog oksida najperspektivniji za kliničku primjenu su nitrozo spojevi, što potvrđuje postojanje antitumorskih lijekova iz klase nitrozoureje, koji su našli terapijsku primjenu. Kako bi se potpunije procijenila sposobnost nitrozoguanidina da modulira antitumorski učinak doksorubicina, provedena je in vivo studija. Pokazalo se da MNNG može pojačati terapijski učinak doksorubicina, što se odrazilo na značajno smanjenje veličine tumora, kao i povećanu indukciju apoptoze i nekroze stanica Ehrlichovog karcinoma u usporedbi s učinkom same kemoterapije. Prethodno je pokazano da se antitumorska učinkovitost ciklofosfamida povećala kada se kombinirao s donorom NO protiv stanica leukemije P-388. Uspoređujući ove činjenice, možemo zaključiti da je preporučljivo koristiti donore dušikovog oksida za povećanje učinkovitosti kemoterapijskih sredstava koja se koriste u klinici. No, za konačan zaključak o upotrebi donora NO u kemoterapiji tumora potrebna su dodatna istraživanja ovisnosti antitumorskog učinka o dozi, kemijskoj strukturi spojeva i stadiju tumorskog procesa.

Rezimirajući prikazane rezultate, možemo reći da su stanice sisavaca razvile ne samo mehanizme koji im omogućuju prilagodbu na suživot s agresivnim slobodnim radikalima, već i načine korištenja ovih visoko aktivnih molekula za regulaciju vitalnih funkcija. Slobodni radikali igraju važnu fiziološku ulogu u životu tijela, a njihovi biološki učinci uključuju regulaciju proliferacije i apoptotičke stanične smrti. Tijekom maligne transformacije ti se mehanizmi prilagođavaju kako bi osigurali maksimalnu sposobnost tumorskih stanica da prežive i rastu. Ako program radi u normalnim stanicama ograničen broj diobe i ulazak u diferencijaciju pa apoptozu, tada su u tumorskim stanicama slobodni radikali jedan od alata za osiguravanje njihovog nekontroliranog rasta, mutageneze i tumorske progresije.

Uz postojeće općeprihvaćene molekularne biokemijske karakteristike tumorskih stanica, koje uključuju prisutnost mutacija u genima čiji produkti kontroliraju proliferaciju i apoptozu, autokrini tip regulacije rasta, aktivaciju intracelularnih signalnih putova, otkrili smo nove atribute tumorskog rasta. Na temelju naših podataka, treba napomenuti da se maligne stanice razlikuju od normalnih stanica takvim karakteristikama kao što su

Izvanstanična proizvodnja enzimskih i neenzimskih antioksidansa

Odgođena razgradnja egzogenih peroksida

Brza aktivacija i visoka inducibilnost enzima uključenih u stvaranje lipidnih signalnih molekula

Disregulacija redoks homeostaze u tumorskim stanicama, inhibicija aktivnosti antioksidativnih enzima u brzorastućim tumorima

Primjena dušikovog oksida kao čimbenika zaštite tumorskih stanica od oksidativnog stresa.

Na temelju rezultata ove studije i literaturnih podataka, moguće je identificirati nekoliko glavnih mehanizama utjecaja slobodnih radikala na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica (slika 29). Potrebno je istaknuti postojanje koncentracijske ovisnosti utjecaja slobodnih radikala na stanične fiziološke učinke i metaboličke procese. U visokim koncentracijama djeluju štetno na tumorske stanice što se očituje u inhibiciji sinteze DNA i poremećaju procesa obnove stanične membrane. Rezultat ovog učinka je inhibicija proliferacije tumorskih stanica i indukcija apoptoze u njima.

Riža. 29. Mogući mehanizmi regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica slobodnim radikalima.

Nasuprot tome, slobodni radikali u niskim koncentracijama pospješuju prijenos signala koji stimuliraju rast, uključujući oslobađanje arahidonske kiseline, te aktiviraju sintezu DNA, što dovodi do aktivacije proliferativnih procesa u tumorskim stanicama.

Donatori NO također mogu imati dvosmislen učinak na procese proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Dušikov oksid, zbog svojih multipotentnih svojstava, određenih citotoksičnošću radikala i njegovom komunikativnom aktivnošću, uključen je u održavanje rasta tumora.

U ovoj fazi teško je pronaći odnos između djelovanja svih čimbenika koji određuju terapijski učinak donora dušikovog oksida, no može se ustvrditi da je koncentracija i kemijska struktura spojeva koji stvaraju NO od presudnog značaja za njihov učinak. fiziološke reakcije. U ovom radu dobiveni su rezultati koji pokazuju temeljnu mogućnost razvoja smjera korištenja donora dušikovog oksida za povećanje terapeutske učinkovitosti doksorubicina. Čini se da je smjer koji najviše obećava za razvoj uporabe donora dušikovog oksida u onkologiji složena istraživanja koja kombiniraju proučavanje njihovog antikarcinogenog, antitumorskog, antimetastatskog i imunomodulatornog djelovanja, što u konačnici može dovesti do njihove široke kliničke primjene.

Zaključno, treba napomenuti da poremećaj redoks homeostaze igra važnu ulogu u biologiji raka, koja se ne sastoji samo u pokretanju karcinogeneze, već iu održavanju rasta tumora, dakle, određujući mogućnost regulatornog utjecaja na procese slobodnih radikala u malignim stanice mogu biti plodan preduvjet za načine stvaranja novih vrsta antitumorskih sredstava. Kontrola intenziteta reakcija slobodnih radikala može biti ključna za povećanje učinkovitosti preventivnih mjera i antitumorske terapije.

1. Abbasova S.G. Sustav Fas-FasL u normalnim i patološkim stanjima. / S.G. Abbasova, V.M.Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Br. Biol. Med. Pharm. Kemija. - 1999. - br. 3. - str. 3-17.

2. Avdeeva O.S. Proučavanje EPR metodom molekularnih mehanizama djelovanja zračenja i metilnitrozoureje na tkivo zdravih životinja i tumoronosnih životinja. / O.S. Avdeeva // Autorski sažetak. diss. dr.sc. fizike i matematike znanosti - Moskva. 1980.- 20 str.

3. Amosov I.S. Status kisika i angioarhitektura tumora različitih vrsta i njihove promjene tijekom terapije zračenjem / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobiologija. 1984. - br. 24. - Str. 630635.

4. Askarova E.L. Stvaranje superoksidnog radikala i fluidnost membranskih lipida Acholeplasma Laidlawii tijekom starenja stanične kulture / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biophysics. 1987. - T. XXX11, br. 1. - str. 95-99.

5. Afanasjev I.B. Proučavanje mehanizma interakcije antikancerogenog antibiotika adriamicina s radikalnim anionom O2./ I.B. Afanasjev, N.I. Polozova // Antibiotici i med. biotehnologija. 1986.- T. 31.- Br. 4.- Str.261-264.

6. Beluškina N.H. Molekularne osnove apoptoze./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Pitanje. Biol. Med. Pharm. Kemija. -1998. -Broj 4.-S. 15-24 (prikaz, ostalo).

7. Blokhin N.N. Kemoterapija tumorske bolesti. / H.H. Blokhin, N.I. Perevodchikova // M.: Medicina, 1984. 304 str.

8. Vanin A.F. Dušikov oksid u biomedicinskim istraživanjima. / A.F. Vanin // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti.- 2000.- br. 4. S. 3 -5.

9. Yu.Vartanyan JI.C. Studija određivanja aktivnosti SOD u životinjskim tkivima s tetranitrotetrazol modrilom / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Medicinska pitanja. kemija. 1982. - br. 5. - str.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Stvaranje superoksidnih radikala u membranama subcelularnih organela regenerirajuće jetre / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biokemija. 1992. - T. 57, izdanje 5. - str. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Uloga dušikovog oksida i drugih slobodnih radikala u ishemijskoj patologiji mozga. / I.V. Viktorov // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti.-2000.-Broj 4.- S. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioksidativni sustav, ontogeneza i starenje / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Medicinska pitanja. Kemija-1994-br.3.-S. 53-56 (prikaz, ostalo).

13. Gause G.F. Proučavanje molekularnih mehanizama djelovanja i primjene antitumorskih antibiotika. / G.F Gause, Yu.V. Anđelika // Antibiotici. 1982, - T. 27. - Br. 2. - S. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptoza u normalnim i patološkim stanjima./ M.Yu. Grigoriev, E.H. Imyanitov, K.P. Hanson // Med. akad. časopis.- 2003.- T.Z.- Broj 3.-S. 3-11 (prikaz, stručni).

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipidi kao bioefektori. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biokemija.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferativna aktivnost kod karcinoma Ehrlichovog ascitesa / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Pitanja onkologije. - 1979. - br. 7.-S. 60-64 (prikaz, stručni).

17. Kolomijceva I.K. Radijacijska biokemija membranskih lipida. / I.K. Kolomijceva Moskva: Nauka.- 1989.- 181 str.

18. Kombinirano i kompleksno liječenje bolesnika sa malignim tumorima. // uredio V.E. Chissova M.: Medicina, - 1989. - 560 str.

19. Konovalova N.P. Donator dušikovog oksida povećava učinkovitost citostatske terapije i odgađa razvoj rezistencije na lijekove. / N.P. Konovalova // Br. onkologija.-2003.-T.49.-Br.1.-P.71-75.

20. Konovalova N.P. Utjecaj donora dušikovog oksida na terapijsku učinkovitost citostatika i sintezu DNA.// N.P. Konovalova, J.I.M. Volkova, L.Yu. Yakushenko i dr. // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - br. 2. 52-55 (prikaz, ostalo).

21. Kopnin B. P. Mehanizmi djelovanja onkogena i tumorskih supresora. / B. P. Kopnin // Biokemija. 2000.- T.65. - br. 1. - Str. 2-77.

22. Kudrin A.B. Mikroelementi i dušikov monoksid su polifunkcionalni ligandi. / A.B. Kudrin // Pitanje. Biol. Med. Pharm. Kemija. - 2000.-Broj 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Dinamika apoptotičkih događaja izazvanih čimbenikom tumorske nekroze u stanicama leukemije U-937. / Yu.I. Kudrjavcev, A.A. Filčenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Oncology.- 1996.-T.18.- P. 353-356.

24. Kutsyi M.P. Sudjelovanje proteaza u apoptozi. / M.P. Kutsyy., E.A. Kuznjecova, A.I. Gaziev // Biokemija - 1999. - vol. 64. - Broj 2. - P. 149-163.

25. Lankin V.Z. Enzimska regulacija peroksidacije lipida u biomembranama: uloga fosfolipaze A2 i glutation-S-transferaze / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wichert. // DAN SSSR-a. 1985. - T. 282. - P. 204-207.

26. Levina V.I. Antitumorski lijek hidroksiurea je donor dušikovog oksida. / U I. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev i dr. // Vopr. biol., med. i farmacija. kemija. 2001. - br. 1. - str. 47-49.

27. Lichtenstein A. V. Rast tumora: tkiva, stanice, molekule. / A. V. Lichtenstein, B.C. Šapot. // Pathol. fiziol. i eksperimentirati. terapija. -1998.-br.3.- str. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Interakcija željeznih kompleksa koji sadrže dinitrozil tiol s peroksinitritom i vodikovim peroksidom in vitro./ I.I. Lobysheva, V.A. Sereženkov, A.F. Vanin // Biokemija. -1999.-T.64-S. 194-2000 (prikaz, ostalo).

29. Lutsenko S.B. Molekularni mehanizmi antitumorskog djelovanja antraciklinskih antibiotika. / C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Pitanje. biol.med. i farmacija. Kemija.-2001.- Broj 2.-S.-3-9.

30. Lušnjikov E.F. Stanična smrt (apoptoza). / E.F. Lušnjikov, A.Yu. Abrosimov // M. Medicina. 2001. - 192 str.

31. Manukhina E.B. Dušikov oksid u kardiovaskularnom sustavu: uloga u adaptivnoj zaštiti. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V.Arkhipenko. // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti. 2000.- br.4. 16-21 str.

32. Menytsikova E.B. Biokemija oksidativnog stresa. Oksidanti i antioksidansi. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 str.

33. Metelitsa D.I. Aktivacija kisika enzimskim sustavima / D.I. Metelitsa-Moskva: Nauka, 1982. 256 str.

34. Napalkov N.P. Rak i demografska tranzicija. / N.P. Napalkov // Pitanja onkologije. 2004. - T. 50. - Br. 2. - str. 127-144.

35. Orlov B.S. Elektronička struktura i slobodni radikalski mehanizmi antitumorskog djelovanja antraciklinskih antibiotika. / Orlov V.S., Lužkov V.B., Bogdanov G.N. // Aktualni problemi stručnjaka. kemoterapija tumora. - 1982.- S. 30-32.

36. Podberezkina N.B. Biološka uloga superoksid dismutaza / N.B. Podberezkina, L.F. Osinskaja. // Ukrajinski biokemijski časopis. 1989. - T. 61, br. 2. - P. 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Dušikov oksid u neoplastičnom procesu. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. i drugi // Pitanja onkologije. 2001. - T.47. - N3. - str. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Regulacija i manifestacije apoptoze u fiziološkim uvjetima iu tumorima. / Raikhlin N.T., Raikhlin A.N. // Pitanja onkologije. -2002. -T48. broj 2. 159-171 str.

39. Reutov V.P. Medicinski i biološki aspekti ciklusa dušikovog oksida i superoksid anoinskog radikala. / Reutov V.P. // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti. 2000.-№4.-S. 30-34 (prikaz, stručni).

40. Reutov V.P. Cikličke transformacije dušikovog oksida u tijelu sisavaca. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. // Moskva, Znanost. -1998.- 159 str.

41. Ryabov G.A. Uloga dušikovog oksida kao regulatora staničnih procesa u nastanku zatajenja više organa / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anesteziologija i reanimatologija. 2001 - T.1. - Str. 812.

42. Saprin A.S. Oksidativni stres i njegova uloga u mehanizmima apoptoze i razvoju patoloških procesa. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Napredak biološke kemije. 1999. - T. 39. - P. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi apoptoza u patogenezi limfoidnih neoplazmi. / S.P. Sidorenko // Eksperimentalna onkologija. 1998. - T. 20. - P. 15-28.

44. Skulachev V.P. Kisik i fenomeni programirane smrti. / Skulachev V.P. Moskva, 2000. - 48 str.

45. Sukhanov V.A. Mehanizmi hormonske regulacije rasta tumorskih stanica. / V.A. Sukhanov // Napredak biološke kemije. - 1995.- T.35. -S. 97-134 (prikaz, ostalo).

46. ​​​​Filchenkov A.A. Suvremene predodžbe o ulozi apoptoze u rastu tumora i njenom značenju za antitumorsku terapiju. / A.A. Filchenkov // Exp. Onkologija.- 1998.- T. 20. P.259-269.

47. Filchenkov A.A. Apoptoza i rak. / A.A.Filchenkov, R.S. Stand // -Kijev: Morion, 1999.- 184 str.

48. Shapot B.C. Biokemijski aspekti tumorskog rasta / B.C. Šapot. Moskva: Nauka, 1975. -304 str.

49. Schwemberger I.N. Apoptoza: uloga u normalnoj ontogenezi i patologiji. / Schwemberger I.N., Ginkul L.B. // Pitanja onkologije. -2002. T.48, str. 153-158.

50. Emanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Akademija znanosti SSSR-a.-1968.-T. 182.-S. 733-735 (prikaz, ostalo).

51. Yarilin A.A. Apoptoza. Priroda pojave i njezina uloga u cijelom organizmu. / A.A. Yarilin // Pat fiziološka i eksperimentalna terapija. 1998. -№2.-S. 38-48 (prikaz, ostalo).

52. Abe J. Velika mitogen-aktivirana protein kinaza 1 (BMK1) je redoks-osjetljiva kinaza. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-Str. 16586-16590.

53. Adams J.M. Obitelj proteina Bcl-2: arbitri preživljavanja stanica. / Adams J.M., Cory S. // Znanost. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oksidativni stres i regulacija gena. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.- V. 28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oksidanti i antioksidansi kod raka dojke. / Ambrosone C.B. // Antioksidativni redoks signal. 2000. - Vol. 2, broj 4. Str. 903-917.

56. Ambs S. Interaktivni učinci dušikovog oksida i p53 tumor supresorskog gena u karcinogenezi i progresiji tumora. / Ambs S., Hussain S.P. i Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Vol 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mehanizam indukcije c-fos aktivnim kisikom / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - br. 52. - str. 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 je uključen u sprječavanje stanične smrti izazvane oksidansima i u smanjenju proizvodnje kisikovih radikala / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al. // Redox Rep. 2001. - V.6. - Str.351-362.

59. Anderson K.M. Inhibitori 5-lipoksigenaze smanjuju PC-3 staničnu proliferaciju i iniciraju nenekrotičnu staničnu smrt. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. //Prostata. 1998.- V. 37.- S. 161-173.

60. Andreas N. K. Upala, imunoregulacija i inducibilna sintaza dušikovog oksida. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Visoko nakupljanje oksidativnog oštećenja DNA, 8-hidroksiguanina, kod miševa s nedostatkom Mmh/ogg 1 kroničnim oksidativnim stresom./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. //Carcinogenesis.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Indukcija iNOS mRNA interferonom-gama u epitelnim stanicama povezana je sa zaustavljanjem rasta i diferencijacijom. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Cancer Letters. 1996.- VI10.- P. 93-96.

63. Archer S. Mjerenje dušikovog oksida u biološkim modelima. / Archer S.// FASEB J. - 1993. V. 7. - P. 349-360.

64. Aust A.E. Mehanizmi oksidacije DNA. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Sinergističko ubijanje virusom transformiranih ljudskih stanica interferonom i N-metil-N"-nitro-N-nitrozoguanidinom. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH citokrom P450 reduktaza aktivacija kinonskih antitumorskih sredstava na slobodne radikale. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 1979. - Vol. 76. - N2. - Str. 954-957.

67. Bae Y.S. Stvaranje vodikovog peroksida izazvano epidermalnim faktorom rasta (EGF). / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. // J. Biol. Chem. 1997,- V. 272.- P. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Modulacija prijelaza mitohondrijske propusnosti dušikovim oksidom / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaspaza-3: njezina potencijalna uključenost u Cr(III)-induciranu apoptozu limfocita / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - Str.43-51.

70. Bannai S. Izvoz glutationa iz ljudskih diploidnih stanica u kulturi / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - P. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 inducira prolazno višefazno zaustavljanje staničnog ciklusa u fibroblastima kroz moduliranje cikličke ekspresije D i P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J. Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Pretpostavljena uloga superoksid dismutaze u kontroli rasta tumora / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radikali i sustavi čišćenja. 1983. - Elsevier Science Publishing. - Str. 179-184.

73. Beers R.F. Spektrofotometrijska metoda za mjerenje razgradnje vodikovog peroksida pomoću katalaze. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Vol. 195.-Str. 133-140 (prikaz, stručni).

74. Benchekroun M.N. Peroksidacija lipida izazvana doksorubicinom i aktivnost glutation peroksidaze u stanicama tumora odabranih za otpornost na doksorubicin. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J. Biochem. 1993.-V. 211.-Str. 141-146 (prikaz, ostalo).

75. Bhatnagar A. Oksidativni stres mijenja specifične membranske struje u izoliranim srčanim miocitima. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- S. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Uloga fosfolipaze A2 u mikrosomalnoj peroksidaciji lipida induciranoj t-butil hidroperoksidom. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. Komun. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras onkogeni u ljudskom raku: pregled./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Upotreba mikrokolone silicijeve kiseline za određivanje acil-CoA: lizofosfatidilkolin aciltransferaze. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. //Biochim. Biophys. Acta. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro studija inkorporacije dokozoheksaenske kiseline u phpsfotidilkolin pomoću enzima srca štakora. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. Ćelija. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arašidonska kiselina kao bioaktivna molekula. / A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-Str. 1339-1345 (prikaz, ostalo).

81. Breuer W. Novo isporučeni transfer kod željeza i oksidativne ozljede stanica. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-Str. 213-219 (prikaz, ostalo).

82. Briehl M.M. Modulacija antioksidativne obrane tijekom apoptoze. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- S. 281-285.

83. Brox L. Učinak anoksije na oštećenje DNA izazvano antraciklinom u RPMI 6410 ljudskoj limfoblastoidnoj staničnoj liniji. Brox L., Gowans B., To R. i sur. //Limenka. J. Biochem.-1982.-Vol.60. N.9.- P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogeni reaktivni kisikovi intermedijeri aktiviraju tirozin kinaze u ljudskim neutrofilima. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461 (prikaz, ostalo).

85. Briine B. Apoptotička stanična smrt i dušikov oksid: aktivacijski i antagonistički putevi transdukcije. / B. Briine, K. Sandau i A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997.-V.229. Str. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hidroksi-L-arginin i dušikov oksid inhibiraju proliferaciju tumorskih stanica Caco-2 različitim mehanizmom. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. //Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Proizvodnja superoksidnih radikala stimulira retrookularnu proliferaciju fibroblasta u Gravesovoj oftalmopatiji. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997,- V.2.-P.311 -316.

88. Burdon R.H. Proliferacija stanica i oksidativni stres / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Komunikacija 1989. - br. 7. - str. 149-159.

89. Burdon R.H. Slobodni radikali i regulacija proliferacije stanica sisavaca / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Komunikacija -1989,-№6.-Str. 345-358 (prikaz, ostalo).

90. Burdon R.H. Oksidativni stres i proliferacija tumorskih stanica / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Komunikacija 1990. - br. 11. - str. 65-76.

91. Burdon R.H. Stanično generirane aktivne vrste kisika i proliferacija stanica HeLa / R.H. Burdon, V. Gill. // Free Radic. Res. Komunikacija 1993. -Broj 19.-Str. 203-213 (prikaz, ostalo).

92. Burdon R.H. Superoksid i vodikov peroksid u odnosu na proliferaciju stanica sisavaca / R.H. Burdon. // Biologija i medicina slobodnih radikala. 1995. - Vol. 18, broj 4. - str. 775 - 794 (prikaz, stručni).

93. Cabelof D. Indukcija popravka ekscizije baze ovisne o DNA polimarazi |3 kao odgovor na oksidativni stres in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Carcinogenesis.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Intracelularna neesterificirana arahidonska kiselina signalizira apoptozu./ Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Sekvencijalno selektivna inhibicija topoizomeraze II derivatima antraciklina u DNA SV40: odnos s afinitetom DNA i citotoksičnošću. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biochemistry.- 1990.- V.29.- P. 562-569.

96. Cha M.S. Endogena proizvodnja dušikovog oksida putem faktora rasta vaskularnog endotela naniže regulira proliferaciju stanica koriokarcinoma./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et al. // Oncogene.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Sudjelovanje dušikovog oksida i željeza u oksidaciji DNA u epitelnim stanicama ljudskih pluća tretiranih azbestom. / Chao C.C., Park S.H., Aust A.E. //Arh. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- S. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Dušikov oksid sprječava zaustavljanje staničnog ciklusa izazvano y-zračenjem oštećujući funkciju p53 u stanicama MCF-7. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Res. Komun. 2001. -V. 281.-Str. 766-771 (prikaz, ostalo).

99. Chen D-L. Zaštitni učinci suplementacije selenom u smanjivanju lipidno peroksidativnog oštećenja tankog crijeva izazvanog 5-fluorouracilom. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M. i sur. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-Str. 163-171 (prikaz, ostalo).

100. Crkva D.F. Kemija slobodnih radikala u cigaretnom dimu i njezine toksikološke implikacije. / Church D. F., Pryor W. A. //Okoliš. Zdravstvena perspektiva. 1985.-V. 64.- Str. 111-126.

101. Cohen I. Antiapopotička aktivnost homologa glutation peroksidaze kodiranog HTV-1. / Cohen I., Zhao L., Metivier D., et al. // Apoptoza. -2004.- V. 9.-Str. 2004. godine.

102. Cohen J.J. Programirana stanična smrt u imunološkom sustavu / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- S.55-85.

103. Collins J.A. Velika fragmentacija DNA je kasni događaj u apoptozi./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104. Comhair S.A. Indukcija izvanstanične glutation peroksidaze u astmatičnim plućima: dokazi za redoks regulaciju ekspresije u epitelnim stanicama dišnih putova čovjeka. / Comhair S.A., Bhatena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.-V.l.-P. 70-78 (prikaz, ostalo).

105. Crawford D. Oksidacijski stres inducira protoonkogene c-fos i c-myc u epidermalnim stanicama miša / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - br. 3. - str. 27-32.

106. Križ J.V. Oksidativni stres inhibira MEKK1 glutationilacijom specifičnom za mjesto u ATP veznoj domeni. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Aktivacija mišjih makrofaga inducira apoptozu u tumorskim stanicama kroz mehanizme ovisne ili neovisne o dušikovom oksidu. / Cui S., Reichner J., Mateo R. i sur. // Cancer Res. 1994., - V. 54. - P. 2462-2467.

108. Dartsch D.C. Usporedba smrti stanica ljudske leukemije izazvane antraciklinima: progpamirana stanična smrt u odnosu na nekrozu. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S., et al. // Apoptoza. 2002,- V.7.- P. 537-548.

109. Datta R. Uključenost reaktivnih kisikovih intermedijera u indukciju transkripcije gena c-jun ionizirajućim zračenjem. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biokemija. -1992.-br.31.-str. 8300-8306.

110. Dean R.T. Neki kritični membranski događaji tijekom stanične smrti sisavaca. / Dean R.T. // Perspektiva stanične smrti sisavaca. Oxford, New York, Tokio. 1987.-Str. 18-38 (prikaz, stručni).

111. Denecker G. Apoptotična i nekrotična stanična smrt izazvana receptorom domene smrti. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. Life Sci. 2001.- V.58. - Str. 356-370.

112. De Wolf F. A. Usporediva interakcija doksorubicina s različitim kiselim fosfolipidima rezultira promjenama reda i dinamike lipida. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. //Biochim. Biophys. Acta. -1990.-V. 1096.-Str. 67-80 (prikaz, ostalo).

113. Dodd F. L-arginin inhibira apoptozu u odnosu na NO-ovisan mehanizam u stanicama Nb2 limfoma. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- S. 642-634.

114. Doi K. Prekomjerna proizvodnja dušikovog oksida u solidnom tumoru štakora i njezina implikacija u brzom rastu tumora. / Doi K., Akaike T., Horie H., et al // Cancer.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Inverzna povezanost između ekspresije fosfolipaze A2 i COX-2 tijekom tumorigeneze debelog crijeva miša. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Karcinogeneza.- 2003.-V. 24.- Str. 307315.

116. Dong Z. Inverzna korelacija između ekspresije inducibilne aktivnosti sintaze niričnog oksida i proizvodnje metastaza u stanicama mišjeg melanoma K1735. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et al. // Cancer Res. 1994.- V. 54. -Str. 789-793 (prikaz, ostalo).

117. Droge W. Slobodni radikali u fiziološkoj kontroli stanične funkcije. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. Str. 47 - 95.

118. Dybdahl M. Formiranje adukta DNA i oksidativni stres u debelom crijevu i jetri Big Blue štakora nakon izlaganja česticama dizela u prehrani. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Carcinogenesis 2003.-V. 24.-Br. 11.-P. 1759-1766 (prikaz, stručni).

119. Egan S. E. Put do signaliziranja postignuća. / S. E. Egan, R. A. Weinberg. //Priroda. 1993. - Vol. 365. - Str. 781-783.

120. Egner P. A. Učinci superoksid dismutaze na potpunu i višestupanjsku karcinogenezu u koži miša. / P.A. Egner, T.W. Kensler. // Karcinogeneza. 1985. - br. 6. - str. 1167-1172.

121. Eling E.T. Stanična proliferacija i metabolizam lipida: važnost lipoksigenaze u modulaciji mitogeneze ovisne o faktoru epidermalnog rasta. / E.T. Eling, C.W. Glasgow. // Pregledi raka i metastaza. 1994. -V.13. - Str. 397-410.

122. Elliott N.A. Indukcija stresa i mitohondrijska lokalizacija Oxrl proteina u kvasaca i ljudi. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - Str.3180-3187.

123. Esterbauer H. Citotoksičnost i genotoksičnost proizvoda oksidacije lipida./ Esterbauer H. // Amer. J. Clin. Nutr. 1993,- V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Produkti peroksidacije lipida i status vitamina i elemenata u tragovima u bolesnika s rakom prije i nakon kemoterapije. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P.l 17123.

125. Čimbenik V.M. Poremećaj redoks homeostaze u transformirajućem faktoru rasta-alfa/c-myc Transgeni mišji model ubrzane hepatokarcinogeneze. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., et al. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Odrednice za razvoj kroničnog gastritisa i intestinalne metaplazije u želucu. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. //Eur. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Izvanstanična superoksid dismutaza u biologiji i medicini. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // Slobodan Rad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-str. 236-256 (prikaz, ostalo).

128. Feger F. Uloga željeza u zaštiti tumorskih stanica od proapoptotskog učinka dušikovog oksida. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. i dr. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. DNA stanica otočića meta je upalnog napada dušikovog oksida. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et al. // Šećerna bolest. 1993.- V. 42.- P. 496-500.

130. Filep J.G. Učešće dušikovog oksida u lizi ciljnih stanica i fragmentaciji DNA izazvanoj mišjim prirodnim stanicama ubojicama. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Krv.- 1996.-V. 87.-Str. 5136-5143.

131. Fišer S.M. Reaktivni kisik u fazi promocije tumora u karcinogenezi kože. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // Lipidi. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. Uloga 8-hidrohiguanina u kancerogenezi. / Floyd R.A. // Cancerogenesis.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Uloga slobodnih radikala kisika u karcinogenezi i ishemiji mozga. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Jednostavna metoda za izolaciju i pročišćavanje ukupnih lipida iz životinjskih tkiva. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226. -P.497-509.

135. Forstermann U. Biokemija i molekularna biologija sintaza dušikovog oksida. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- P. 402-407.

136. Fridovich I. Biologija kisikovih radikala. Superoksidni radikal je agens toksičnosti kisika; superoksid dismutaza pruža važnu obranu. / I. Fridovich // Annu. vlč. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Pojačani učinci adriamicina kombinacijom s novim inhibitorom ribonukleotid reduktaze, trimidoxom, u mišjoj leukemiji. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Izraziti učinci glutation disulfida na nuklearne transkripcijske faktore kappaB i aktivatorski protein-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J. Biochem. 1994. - V. 221. - P. 639-648.

139. Gamberini M. Proliferacija mišjih fibroblasta inducirana autooksidacijom 1,2-dimetilhidrazina: uloga željeza i slobodnih radikala. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. Komun. 1997.-V. 234.- Str. 44-47.

140. Gansauge S. Indukcija apoptoze u proliferirajućim ljudskim fibroblastima kisikovim radikalom povezana je s indukcijom p53 i p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // Pisma FEBS-a. 1997. - V. 404.-Str. 6-10 (prikaz, stručni).

141. Gansauge S. Egzogeni, ali ne i endogeni, dušikov oksid povećava stope proliferacije u starim ljudskim fibroblastima. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // Pisma FEBS-a. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik S. M. Oksidativni stres kod ljudi: validacija biomarkera oštećenja DNA. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. at al. // Carcinogenesis.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Progresija tumora i oksidativni antioksidans / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114. -P.211-214.

144. Gewirtz D.A. Oštećenje DNK, ekspresija gena, zaustavljanje rasta i stanična smrt. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Kritička procjena predloženih mehanizama djelovanja za antitumorske učinke antraciklinskih antibiotika adtiamicina i daunomicina. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-Str. 727-741 (prikaz, ostalo).

146. Ghosh J., Myers C.E. Arahidonska kiselina stimulira rast stanica raka prostate: kritična uloga 5-lipoksigenaze. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.- V. 235. -P.418-423.

147. Glockzin S. Aktivacija programa stanične smrti dušikovim oksidom uključuje inhibiciju proteasoma. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-Str. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Aktivnost tirozin kinaze receptora epdermalnog faktora rasta neophodna je za aktivaciju fosfolipaze A2. / Golgberg H. G., Viegas M. M., Margolis B. L. et al.// Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. Reaktivne vrste pxigena uključene su u aktivaciju stanične fosfolipaze A2. /FEBS. 1992. - V. 309. - P. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca i fosfolipidno neovisna aktivacija protein kinaze C selektivnom oksidativnom modifikacijom regulacijske domene / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 2002. -V. 86.-Str. 6758-6762.

151. Gorman A. Uloga peroksidnog i superoksidnog aniona tijekom apoptoze tumorskih stanica. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // Pisma FEBS-a. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Redoks neravnoteža izazvana lipidnim peroksidom različito posreduje u proliferaciji stanica CaCo-2 i zaustavljanju rasta. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // Cell Prolife. 2002.- V. 35.- S. 221-235.

153. Green P.S. Mitohondrijska disfunkcija rani je pokazatelj apoptoze izazvane doksorubicinom. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. Acta. 2002.-V. 1588.-Str. 94-101 (prikaz, ostalo).

154. Gregson N.A. Lizolipidi i oštećenje membrane: lizolecitin i njegova interakcija s mijelinom. / Gregson N.A. // Biochem. Soc. Transakcija. - 1989.-V. 17.-Str. 280-283 (prikaz, ostalo).

155. Griendling K.K. Redoks kontrola proliferacije glatkih mišića krvnih žila. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132. -P. 9-15 (prikaz, ostalo).

156. Guehmann S. Redukcija očuvanog Cys je neophodna za Myb DNA vezanje. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - Vol. 20. - Str. 2279-2286.

157. Gustafson C. Vodikov peroksid stimulira otpuštanje arahidonske kiseline posredovano fosfolipazom A2 u kultiviranim crijevnim epitelnim stanicama. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26. - S. 237-247.

158. Guyton K.Z. Aktivacija protein kinaze aktivirane mitogenom pomoću H202. Uloga u preživljavanju stanica nakon oštećenja oksidansom. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J. Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Redox i oksidansima posredovana regulacija signalnih putova apoptoze: imuno-farmako-redoks koncepcija oksidativne opsade nasuprot predanosti staničnoj smrti. / Haddad J.J. //Int. Immunopharmacol. 2004.- V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Redoks modulacija konformacije p53 i slijed specifično vezanje DNA in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - Vol. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Slobodni radikali, reaktivne vrste kisika i ljudska bolest: kritička procjena s posebnim osvrtom na aterosklerozu. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70, br. 6. - Str.737-757.

162. Halliwell B. Biološki relevantno stvaranje hidroksilnih radikala ovisno o metalnim ionima. Ažuriranje. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Vol. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Stanična proliferacija inducirana reaktivnim vrstama kisika posredovana je preko mitogen-aktivirane protein kinaze u stanicama fibroblasta pluća kineskog hrčka (V79). / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. Str. 94-101.

164. Haris S.R. Oksidativni stres pridonosi antiproliferativnim učincima flavonoctene kiseline na endotelne stanice. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Plućne strategije antioksidativne obrane / Heffner J.E., Repine. J E.//Am. vlč. Respirator. Dis. 1989. - Vol. 140 - Str. 531-554.

166. Hofseth L. Stanični stres izazvan dušikovim oksidom i aktivacija p53 kod kronične upale. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. -2003,- V. 100. Str. 143-148.

167. Howard S. Neuroprotektivni učinci prekomjerne ekspresije bcl-2 u kulturama hipokampusa: interakcije s putevima oksidativnog oštećenja. / Howard S., Bottino C., Brooke S. i dr. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redoks-aktivni mimetici glutation peroksidaze koji sadrže halkogen i antioksidansi inhibiraju promotorom tumora induciranu nižu regulaciju međustanične komunikacije međustanične veze između

169. WB-F344 epitelne stanice jetre. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Carcinogenesis. 1995.-V. 16. - Broj 8.-Str. 1815-1824 (prikaz, stručni).

170. Husain S.P. Interaktivni učinak dušikovog oksida i tumor supresorskog gena p53 na karcinogene i progresiju tumora. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - P. 443-448.

171. Husain S.P. P53-inducirana pojačana regulacija MnSOD i GPx, ali ne i katalaze, povećava oksidativni stres i apoptozu. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. i dr. // Cancer Res. 2004. - V.64. - Str. 2350-2356.

172. Iizuka S. Enzimski imunosorbentni test za ljudsku superoksid dismutazu koja sadrži mangan i njen sadržaj u raku pluća. / Iizuka S., Taniguchi N. i Makita A. // J. Natl. Inst. raka 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoksidni anion povećava intracelularni pH, intracelularno oslobađanje slobodnog kalcija i arahidonata u ljudskim amnionskim stanicama. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. - Str. 13233-13237.

174. Ishii T. Mehanizam za poticanje rasta stanica mišjeg limfoma LI210 in vitro putem hranidbenih slojeva ili 2-merkaptoetanola. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. Physiol. 1981. - V. 104. - P. 215-223.

175. Jain M.K. Kinetika vezanja fosfolipaze A2 na međupovršine lipid/voda i njezin odnos prema aktivaciji na međupovršini. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. //Biochim. Piophys. Acta. -1988. V.940. - Str. 51-62.

176. Jaiswal M. Dušikov oksid u karcinogenezi gastrointestinalnih epitelnih stanica: povezivanje upale s onkogenezom. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Jetra. Physiol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Različiti donori dušikovog oksida štite pileći embrionalne neurone od apoptoze izazvane cijanidom. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. Sci. 2000.- V. 58. - Str. 127-134.

178. Jessup J.M. Reaktivni dušikovi i kisikovi radikali nastali tijekom jetrene ishemije-reperfuzije ubijaju slabo metastatske stanice raka debelog crijeva. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Uloge dušikovog oksida u kirurškoj infekciji i sepsi. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M.D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-Str. 187-196 (prikaz, ostalo).

180. Johnson-Thompson M.C. U tijeku su istraživanja za utvrđivanje čimbenika rizika iz okoline za karcinom dojke. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Rak. 2000. - V. 88. - P. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Donatori dušikovog oksida moduliraju feritin i štite endotel od oksidativne ozljede. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // Slobodan Rad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Doksorubicin inhibira proizvodnju dušikovog oksida stanicama raka debelog crijeva. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. //Arh. Pharm Res. -2002.- V. 25.-Str. 691-696 (prikaz, ostalo).

183. Jung K. Mitohondriji kao subcelularne mete za klinički korisne antracikline. / Jung K., Reszka R. // Adv. Lijek Deliv. vlč. 2001.-V.-49.-Str. 87-105 (prikaz, ostalo).

184. Jung O. Izvanstanična superoksid dismutaza glavna je determinanta bioraspoloživosti dušikovog oksida: in vivo i ex vivo dokazi iz ecSOD-deficijentnih miševa. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-Str. 622-699 (prikaz, ostalo).

185. Kaiser E. Fosfolipaze u biologiji i medicini. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- P. 349-370.

186. Khaletskiy A. Geni regulirani u ljudskim stanicama raka dojke koje prekomjerno izražavaju superoksid dismutazu koja sadrži mangan. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001. -V. 30, br. 3. - Str. 260-267.

187. Kanner J. Dušikov oksid kao antioksidans. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Archives of biochemistry and biophysics. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. Oksidativni stres leži u osnovi mehanizma Ca(2+)-induciranog prijelaza propusnosti mitohondrija. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S. i dr. // Free Radic Res. 2004. - V.l. - Str.27-35.

189. Kass G. E. N. Aktivacija protein kinaze C redoks-ciklirajućim kinonima / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190. Keen J.H. Mehanizmi za nekoliko aktivnosti glutation-S-transferaze / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J. Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-Str. 6183-6188.

191. Kehrer J.P. Slobodni radikali kao posrednici ozljede i razaranja tkiva. / Kehrer J.P. // Kritično. vlč. Toxicol. -1993.- V. 32.- S. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptoza: osnovni biološki fenomen sa širokim rasponom implikacija na kinetiku tkiva. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Rak. -1972.- V. 26.- Str.239-257.

193. Keshavarzian A. Visoke razine reaktivnih metabolita kisika u tkivu raka debelog crijeva: Analiza kemiluminiscencijskom sondom. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. Rak. 1992.- V. 17.- Str. 243249.

194. Khurana G. Dušikov oksid i modulacija arahidonske kiseline kalcijevih struja u postganglionskim neuronima ptičjih kultiviranih cilijarnih ganglija. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- Str. 480485.

195. Kim Y.M. Inhibicija sinteze proteina dušikovim oksidom korelira s citostatskom aktivnošću: dušikov oksid inducira fosforilaciju inicijacijskog faktora eIF-2 alfa. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-Str. 179-190 (prikaz, ostalo).

196. Kralj K.L. Stanični ciklus i apoptoza: uobičajeni putevi do života i smrti. / King K.L., Cidlowski J.A. // J Cell Biol.-1995. -V.58.- Str. 175-180.

197. Kluck R.M. Oslobađanje citokroma C iz mitohondrija: primarno mjesto za bcl-2 regulaciju aboptoze. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Science.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mehanizmi su uključeni u pro- i anti-apoptotičku ulogu NO u ljudskoj leukemiji. / Kolb J.P. // Leukemija.-2000. V. 14. - Str. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksinitrit, skriveni oksidans formiran od dušikovog oksida i superoksida. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - Str. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. Učinak inhibitora metabolizma arahidonske kiseline na proliferaciju i smrt tumorskih stanica. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- P. 224-226.

201. Kristensen S.R. Važnost razine stanične energije za oslobađanje enzima izazvano izravnim oštećenjem membrane. / Kristensen S.R. // Enzim. 1990.-V. 43.-Str. 33-46 (prikaz, ostalo).

202. Kumar S. RRC motiv sačuvan u svim Ret/kappaB proteinima bitan je za aktivnost vezanja DNA i redoks regulaciju v-Rel onkoproteina / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. Ćelija. Biol. -1992.-Broj 12.-Str. 3094-3106 (prikaz, znanstveni).

203. Kurose I. Dušikov oksid posreduje u kupfferovim stanicama induciranom smanjenju mitohondrijske energizacije u stanicama hepatoma: usporedba s oksidativnim praskom. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-Str. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Nehemsko željezo u membranama pojedinačnih eritrocita: povezanost s fosfolipidima i potencijalna uloga u peroksidaciji lipida. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Krv. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. Translokacija i pojačanje aktivnosti fosfotransferaze protein kinaze C nakon izlaganja epidermalnih stanica miša oksidansima. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Suprotstavljeni signalni putovi izazvani arsenitom potiču staničnu proliferaciju ili apoptozu u uzgojenim plućnim stanicama. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. i sur. // Karcinogeneza. 2004.- V. 25. - S. 21-28.

207. Lee K.H. Indukcija apoptoze u staničnoj liniji ljudskog hepatoma s nedostatkom p53 transdukcijom gena divljeg tipa p53: inhibicija antioksidansom. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Stanice.-2001.-V. 12.-P. 17-24 (prikaz, ostalo).

208. Lee J. Y. Indukcija endotelne apoptoze pomoću 4-hidroksiheksenala. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et al. //Eur. J. Biochem. 2004. -V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Diferencijalni citostatički učinci NO donora i stanica koje proizvode NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // Slobodan Rad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. Promjene aktivnosti ribonukleotid reduktaze nakon indukcije puta stvaranja nitrita u stanicama adenokarcinoma. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-Str. 14143 - 14149 (prikaz, stručni).

211. Leung S. Y. Ekspresija fosfolipaze A2 grupe IIA u želučanom adenokarcinomu povezana je s produljenim preživljavanjem i rjeđim metastazama. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. 10. prosinca; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksidativno oštećenje DNA i 8-hidroksi-2-deoksiguanozin DNA glikozilaza/apurinska liaza kod raka dojke kod ljudi. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Karcinogen.- 2001.- V. 31.- P. 214-223.

213. Li J. Intracelularni superoksid inducira apoptozu u VSMC: Polje mitohondrijskog membranskog potencijala, citokroma C i kaspaza. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Apoptoza. 2002.- V.7. - Str. 511-517.

214. Li N. Inhibicija rasta stanica u NIH/3t3 fibroblastima prekomjernom ekspresijom mangan superoksid mismutaze: mehaničke studije / N. Li, T. D. Oberley, L.W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, br. 3, - str. 359-369.

215. Li S. Uloga stanične redoks regulacije glutation peroksidaze u suzbijanju rasta tumorskih stanica pomoću mangan superoksid dismutaze / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000. -V. 60, broj 15.-Str. 3927-39.

216. Li Z. Geni regulirani u ljudskim stanicama raka dojke koje prekomjerno izražavaju superoksid dismutazu koja sadrži mangan / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33,- br. 3. -str. 260 - 267 (prikaz, stručni).

217. Lind D.S. Dušikov oksid doprinosi antitumorskom učinku adriamicina. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218. Lissi E. Luminol luminescencija izazvana 2,2-azo-bis-(2-amidinopropan) termolizom. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras - 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Intracelularna GSH-peroksidaza sa supstratom lipidnog peroksida / C. Littel, P.J. O"Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Slobodni radikali kisika posreduju u indukciji ekspresije gena mangan superoksid dismutaze pomoću TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Vol. 28, br. 8. - Str. 11971205.

221. Lo Y.Y. Uključenost reaktivnih kisikovih vrsta u indukciju citokina i faktora rasta ekspresije c-fos u hondrocitima. / LoY.Y., Cruz T.F. // J. Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reaktivne kisikove vrste posreduju u aktivaciji citokina c-Jun NH2-terminalnih kinaza. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-Str. 15703-15707.

223. Loborek M. Učinci posredovani masnim kiselinama na redoks ciklus glutationa u uzgojenim endotelnim stanicama. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J. Clin. Nutr. 1994. -V.59, br. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Normalni produkt erbB-2 je tirozin kinaza slična atipičnom receptoru s konstitutivnom aktivnošću u odsutnosti liganda. /Lonardo

225. F., Di Marco E., King C.R. // New Biol. 1990.- V. 2.- Str. 992-1003.

226. Longoni B. Regulacija ekspresije proteina Bcl-2 tijekom oksidativnog stresa u neuronskim i endotelnim stanicama. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Upotreba vodikovog peroksida za povećanje učinkovitosti doksorubicin hidroklorida u staničnoj liniji tumora mišjeg mjehura. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300 -1308.

229. Lowry O.H. Mjerenje proteina Folin fenolnim reagensom. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-Str. 265-275 (prikaz, ostalo).

230. Lundberg A.S. Kontrola staničnog ciklusa i apoptoze. / Lundberg A.S. i Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- Broj 4.-Str. 531-539 (prikaz, ostalo).

231. Luo D. Inhibicija sintaze dušikovog oksida antineoplastičnim antraciklinima. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11. -Str. 2111 -2112 (prikaz, stručni).

232. Maccarone M. Donorski spojevi dušikovog oksida inhibiraju aktivnost lipoksigenaze. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Progresija raka dojke kod ljudi do metastatskog stanja povezana je s oštećenjem DNK izazvanim hidroksilnim radikalima. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. SAD.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Izoenzimi glutation transferaze. / B. Mannervik // Napredak enzimologije i srodnih područja molekularne biologije. 1985. -V. 57.-Str. 357-417 (prikaz, ostalo).

235. Mannick J. B. S-Nitrosilacija mitohondrijskih kaspaza. / Mannick J. B., Schonhoff C., Papeta N. i dr. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Kompleksi dušikov oksid/nukleofil inhibiraju in vitro proliferaciju stanica melanoma A3 75 oslobađanjem dušikovog oksida. / Maragos C.M., Wang J.M., Hraibie J.A. et al. // Odustani. Res. 1993.- V. 53. - P. 564568.

237. Marietta M.A. Struktura i mehanizam sintaze dušikovog oksida. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238. Mateš J.M. Uloga reaktivnog tipa kisika u apoptozi: vrijednosti za terapiju raka. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.- V.46.-Str. 199-214 (prikaz, ostalo).

239. Matthews N.E. Regulacija kemosenzitivnosti u stanicama raka posredovana dušikovim oksidom. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-V. 93.-Str. 1879-1885 (prikaz, stručni).

240. McCord J.M. Superoksid i superoksid dismutaza / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Dan, L.J. Rizsolo // Ed. Michelson A.M. 1977. - Str. 128-132.

241. McCormick M.L. Razine superoksid dismutaze i katalaze u bubrežnim tumorima i njihovim autonomnim varijantama u sirijskog hrčka / McCormick M.L. // Karcinogeneza. 1991.-V. 12. - Str. 977-983.

242. Menconi M J. Dušikov oksid inducirana hiperpermeabilnost kultiviranih intestinalnih epitelnih monoslojeva: uloga superoksidnog radikala, hidroksilnog radikala i peroksinitrita. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M. i dr. // Šok. 1996. - V.6. - Str. 19-24.

243. Meneghini R. Homeostaza željeza, oksidativni stres i oštećenje DNA. / Meneghini R. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. H202 i antioksidansi imaju suprotne učinke na aktivaciju NF-kB i AP-1 u intaktnim stanicama: AP-1 kao sekundarni faktor antioksidativnog odgovora. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-Str. 2005-2015.

245. Mignotte B. Mitihondrija i apoptoza. / Mignotte B., Vayssiere J-L. //Eur. J. Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Plutanje apoptotičke membrane regulirano je fosforilacijom svjetlosnog kanala miozina. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min. K. Prijenosnik otpornosti na više lijekova ABCG2 (protein otpornosti na rak dojke) efluksira Hoechst 33342 i prekomjerno je izražen u hematopoetskim matičnim stanicama. / Min K., Turnquist H., Jackson J., et al. // Clinical Cancer Research.-2002.-V. 8. Str.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe -inducirana inaktivacija enzima u membranama eritrocita tijekom peroksidacije lipida. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. Komun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. Studije in vivo elektronske paramagnetske rezonancije o oksidativnom stresu uzrokovanom x-zračenjem u cijelih miševa. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Free Radical Biology and Medicine.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Oksidacija N-hidroksil-L-arginina u dušikov oksid posredovana respiratornim brustom: alternativni put do sinteze NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- Str. 123126.

251. Morcos E. Endogeno formirani dušikov oksid modulira rast stanica u staničnim linijama raka mokraćnog mjehura. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Urologija. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Jednolančani shuttle phagemid za studije mutageneze u stanicama sisavaca: 8-oxoguanin u DNA indusira ciljane GC TA transverzije u stanicama majmunskih bubrega. / Moriya M. // Proc. Natl. Akad. Sci. SAD.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Dušikov oksid inducira apoptozu u NALM-6 staničnoj liniji leukemije s niskim razinama proteina ciklina E. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Identifikacija novog redoks-osjetljivog gena, Id3, koji posreduje u staničnom rastu izazvanom angiotenzinom II. / MuellerC., Baudler S., Welzel H., et al. // Cirkulacija. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Muftija S.I. Alkoholom stimulirana promocija tumora u gastrointestinalnom traktu. / Muftija S.I. //Otkrivanje raka. Pret. -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Modulacija proliferacije fibroblasta slobodnim radikalima kisika. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J. -1990. V. 265.-Str. 659-665 (prikaz, ostalo).

257. Musarrat J. Prognostička i etiološka važnost 8-hidroksiguanozina u karcinogenezi dojke kod ljudi./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Cancer.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258. Musch M.W. Antigenom stimulirano oslobađanje arahidonske kiseline, aktivnost lipoksigenaze i oslobađanje histamina u kloniranim mišjim mastocitima. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. Komun. 1985.-V. 126.-Str. 517-525 (prikaz, ostalo).

259. Nakano T. Ekspresija mangan superoksid dismutaze korelira sa statusom p53 i lokalnim recidivom karcinoma vrata maternice liječenog terapijom zračenjem / T. Nakano, K. Oka i N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-Str. 2771-2775.

260. Nakaya N. Specifični obrazac fosforilacije p53 tijekom zaustavljanja staničnog ciklusa induciranog dušikovim oksidom. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipaza A aktivnost uzgojenih ventrikularnih miocita štakora pod utjecajem je prirode staničnih višestruko nezasićenih masnih kiselina. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​​​et al. // Lipidi. 1990.- V. 25.- S. 301-306.

262. Neidle S. Interakcija daunomicina i adriamicina s nukleinskim kiselinama. / Needle S., Sanderson M.R. // Molekularni aspekti djelovanja lijekova protiv raka. Eds. Needle S., Warring M.J. - London, - 1983.- P. 35-55.

263. Nindl G. Učinak vodikovog peroksida na proliferaciju, apoptozu i proizvodnju interleukina-2 Jurkat T stanica. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - Str. 123-128.

264. Nishiyama M. Može li se citotoksična aktivnost antraciklina povezati s oštećenjem DNA? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et al. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1. - S. 135-139.

265. Nojima H. ​​​​Kontrolne točke staničnog ciklusa, stabilnost kromosoma i progresija raka. / Nojima H. ​​​​// Hum cell.-1997.-V. 10.- Str.221-230.

266. Nose K. Transkripcijske aktivnosti gena ranog odgovora u mišjoj osteoblastičnoj staničnoj liniji. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J. Biochem. 1991.-V. 201. - Str. 99-106.

267. Nussler K. A. Upala, imunoregulacija i inducibilna sintaza dušikovog oksida. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksid dismutaza. 1982- (Oberley, L. W. izd.) -V. 2, 127 str.

269. Oberley T.D. Imunohistkemijska lokalizacija antioksidativnih enzima u tkivima odraslih sirijskih hrčaka i tijekom razvoja bubrega / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. i Elwell J.H. //Am. J. Pathol. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Uloga antioksidativnog enzima u imortalizaciji i transformaciji stanica / Oberley L.W i Oberley T.D. // Mol. Ćelija. Biocem. -1988.-V. 84.-Str. 147-153 (prikaz, ostalo).

271. Oberley T.D. In vitro modulacija razina antioksidativnih enzima u normalnom bubregu hrčka i tumoru bubrega hrčka izazvanom estrogenom / Oberley T.D., Schultz J.L. i Oberley L.W. // Free Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16,-Str. 741-751 (prikaz, ostalo).

272. Oberley T.D. Imunoglatna analiza antioksidativnih enzima u karcinomu bubrežnih stanica čovjeka. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. i Oberley L.W. // Virchows Archiv. -1994.-V. 424.-Str. 155-164 (prikaz, ostalo).

273. Oberley T. Razine antioksidativnih enzima kao funkcija stanja rasta u staničnoj kulturi. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19, br. 1.-Str. 53-65 (prikaz, ostalo).

274. Oberley L.W. Terapija protiv raka prekomjernom ekspresijom superoksid dismutaze. / Oberley L.W. // Antioksidni redoks signal. 2001. - V. 3. - P. 461-72.

275. Okada S. Oštećenje tkiva izazvano željezom i rak: uloga slobodnih radikala reaktivnih kisikovih vrsta. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- S. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptoza u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama: uloga skupljanja stanica. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J. et al. // Biochem. Biophys. Res. Komun. 1996. V. 221. P.708-715.

277. Padmaja S. Reakcija dušikovog oksida s organskim peroksilnim radikalima. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem.Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -Str. 539-544 (prikaz, ostalo).

278. Pagnini U. Modulacija aktivnosti antraciklina u stanicama tumora pseće dojke in vitro pomoću medroksiprogesteron acetata. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P, et al. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. Str. 255-62.

279. Pandey S. Oksidativni stres i aktivacija proteasomske proteaze tijekom apoptoze inducirane deprivacijom seruma u stanicama hepatoma štakora; inhibicija stanične smrti melatoninom. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptoza. -2003.- V. 8.-Str. 497-508 (prikaz, ostalo).

280. Park K.G.M. Dokazi o stimulaciji rasta ljudskog tumora aminokiselinom L-argininom. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K., et al. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A- 145A.

281. Park K.G.M. L-arginin stimulira prirodnu citotoksičnost ljudskih limfocita. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. Soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Globalna statistika raka u 2000. godini / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - V. 2. - P. 533-543.

283. Patel R. P. Redukcija Cu(II) hidroperoksidima lipida: implikacije za oksidaciju lipoproteina niske gustoće ovisnu o bakru. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T. i sur. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Dušikovim oksidom inducirana citostaza i zaustavljanje staničnog ciklusa humane linije stanica raka dojke (MDA-MB-231): potencijalna uloga ciklina Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2001.-V.98.-Str. 3583-3588.

285. Pcivova J. Učinak lijekova koji blokiraju beta-adrenoreceptore na oslobađanje arahidonske kiseline iz fosfolipida u stimuliranim mastocitima štakora. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agent and Action. 1989. - V. 27. - S. 29-32.

286. Pietraforte D. Jednoelektronski oksidacijski put razgradnje peroksinitrita u ljudskoj krvnoj plazmi: dokazi za stvaranje proteinskih triptofan-centriranih radikala. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J. - 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Dušikov oksid posreduje u proliferaciji ili staničnoj smrti u kardiomiocitima. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Amino kiseline. - 1999.-V. 16.-str. 181-190 (prikaz, ostalo).

288. Plesniak LA. Konformacija micelarnog fosfolipida vezanog na aktivno mjesto fosfolipaze A2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biokemija. 1995. - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. Model za apoptozu izazvanu p53. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Potter A.J. Protočna citomitrijska analiza specifičnosti faze staničnog ciklusa oštećenja DNA izazvanog zračenjem, vodikovim peroksidom i doksorubicinom. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Carcinogenesis.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Pryor W.A. Reakcije slobodnih radikala u biologiji: inicijacije autooksidacije lipida ozonom i dušikovim dioksidom.// Pryor W.A. //Okoliš. Zdravstvena perspektiva.- 1976.-V. 16,-str. 180-181 (prikaz, stručni).

292. Radi R. Peroksinitritna oksidacija sulfhidrila. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Ljudske stanice kolorektalnog adenokarcinoma: diferencijalna sinteza dušikovog oksida određuje njihovu sposobnost agregacije trombocita. / Radomski M.K., Jenkins D.C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.- V. 51.-Str. 6073-6078.

294. Rao D.N. Proizvodnja dušikovog oksida i drugih metabolita koji sadrže željezo tijekom reduktivnog metabolizma nitroprusida pomoću mikrosoma i tiola. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321. - P. 363-371.

295. Ray L. E. Izolacija i neke karakteristike glutation reduktaze iz eritrocita kunića. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. Soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-Str. 402-409 (prikaz, ostalo).

296. Renooij W. Topološka asimetrija metabolizma fosfolipida u membranama eritrocita štakora. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //Eur. J. Biochem. 1976.- V. 61.- S. 53-58.

297. Rice-Evance C. Interakcije slobodnih radikala i lipida i njihove patološke posljedice. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- Str. 71-110.

298. Riley P.A. Slobodni radikali u biologiji: Oksidativni stres i učinci ionizirajućeg zračenja. / Riley P.A. //Int. J. Radiat. Biol. 1994,- V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Oksidativno oštećenje DNA i ekspresija obrambenog gena u plućima miša nakon kratkotrajnog izlaganja česticama ispušnih plinova dizela udisanjem. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Karcinogeneza. - 2003.-V. 24.-str. 1847-1852 (prikaz, stručni).

300. Rizzo M.T. Indukcija apoptoze arašidonskom kiselinom u stanicama kronične mijeloične leukemije. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Trajni prekid staničnog ciklusa u asinkrono proliferirajućim normalnim ljudskim fibroblastima tretiranim doksorubicinom ili etopozidom, ali ne kamptotecinom. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- P. 675-685.

302. Romagnani P. Proizvodnja IP-10 i Mig od strane glomerularnih stanica u ljudskom proliferativnom glomerulonefritisu i regulacija pomoću dušikovog oksida. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C, et al. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Učinci masnih kiselina i inhibitora sinteze eikosanoida na rast stanične linije ljudskog raka dojke u kulturi. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- Str. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Analiza aktivnosti enzima deprndeta glutationa u dva različita hepatoma štakora i u normalnoj jetri u odnosu na njihovu ulogu u otpornosti na oksidativni stres. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Vol. 74.-str. 617-621 (prikaz, ostalo).

305. Sacai T. Inhibicija indukcije NO sintaze lijekom protiv raka 4"-epi-doksorubicinom u štakora. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al. // Gen. Pharmacol. 1996. - Vol. 8 - Str. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Dušikov oksid aktivira enzime ciklooksigenaze./ Salvemini D., Miško T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307. Salvemini D. regulacija proizvodnje prostaglandina dušikovim oksidom; in vivo analiza. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Nove eksperimentalne strategije za sprječavanje razvoja dijabetes melitusa tipa 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A, et al. //Us. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- Str.17-34.

309. Sandstrom P.A. Autokrina proizvodnja izvanstanične katalaze sprječava apoptozu ljudske CEM T-stanične linije u mediju bez ceruma. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1993.-V.90.-Str. 4708- 4712 (prikaz, stručni).

310. Schenk H. Izraziti učinak tioredoksina i antioksidansa na aktivaciju transkripcijskih faktora NF-kB i AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktivni kisikovi intermedijeri kao očito naširoko korišteni glasnici u aktivaciji NF-kappa B transkripcijskog faktora i HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - br. 10.-str. 2247-2258 (prikaz, ostalo).

312. Schuler M. Mehanizmi apoptoze ovisne o p53.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. Soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313. Scorrano L. Arahidonska kiselina uzrokuje smrt stanice kroz prijelaz mitohondrijske propusnosti. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Uloga askorbata i proteinskih tiola u otpuštanju dušikovog oksida iz S-nitrozo-albumina i S-nitrozo-glutationa u ljudskoj plazmi. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 22.-Str. 633-642 (prikaz, ostalo).

315. Sedliš S.P. Učinci lizofosfatidilkolina na kultivirane srčane stanice: korelacija brzine unosa i opsega nakupljanja s oštećenjem stanica. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-Str. 745-754 (prikaz, ostalo).

316. Sen C.K. Antioksidansi i redoks regulacija transkripcije gena. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317. Seril D.N. Oksidativni stres i karcinogeneza povezana s ulceroznim kolitisom: studije na ljudima i životinjskim modelima. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karcinogeneza.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A. Utjecaj fosfolipaze A2 i glutation peroksidaze na eliminaciju membranskih lipidnih peroksida / Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - P. 441-452.

319. Shen J. Jetrena tumorigenost trimetilarsin oksida u mužjaka Fischer 344 štakora - povezanost s oksidativnim oštećenjem DNA i pojačanom staničnom proliferacijom. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Karcinogeneza. -2003.-V. 24.-str. 1827-1835 (prikaz, stručni).

320. Shi Q. Utjecaj poremećaja gena dušikovog oksida sintaze II na rast tumora i metastaze. // Shi Q, Xiong Q, Wang B, itd. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Indukcija replikacije DNA i ekspresija protoonkogena c-myc i c-fos u mirnim Balb/3T3 stanicama pomoću ksantin-ksantin-oksidaze. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Oncogene. -1988.- V. 3.-Str. 17-21 (prikaz, ostalo).

322. Shibanuma M. Stimulacija vodikovim peroksidom ekspresije obiteljskih gena sposobnosti sinteze DNA i fosfirilacije specifičnog proteina u mirnim Balb/3T3 stanicama. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Oncogene. 1990. - V. 3. - S. 27-32.

323. ShinouraN. Razina ekspresije Bcl-2 određuje anti- ili proapoptotičku funkciju. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 4119-4128.

324. Siegert A. Dušikov oksid staničnih linija ljudskog kolorektalnog adenokarcinoma potiče invaziju tumorskih stanica. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., et al. //Br. J. Rak.- 2002.-V.86.-N.8. P. 1310-1315.

325. Sies H. // Oksidativni stres: oksidansi i antioksidansi. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 str.

326. Singh S. Niirov oksid, biološki posrednik desetljeća: činjenica ili fikcija. / Singh S., Evans T.V. // Eur.Respira. J. -1997,- V.10.- P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Izlaganje dušikovom oksidu inhibira indukciju stanica ubojica aktiviranih limfokinom indukcijom prekursora apoptoze. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Dušikov oksid: biologija i kemija. 1998.- V. 2.- S. 45-56.

329. Smith T.R. Oštećenje DNK i rizik od raka dojke. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karcinogeneza. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Snow E.T. Karcinogeneza metala: mehaničke implikacije. / Snow E.T. //Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- S. 31-65.

331 St. Claire O.K. Komplementarna DNA koja kodira mangan superoksid dismutazu raka debelog crijeva i ekspresija njezinog gena u ljudskim stanicama. / Sv. Claire O.K. i Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. Učešće dušikovog oksida u IFN-gama posredovanom smanjenju proliferacije stanica glatkih mišića mikrožila. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333. Stirpe F. Stimulacija ksantin oksidazom 3T3 švicarskih fibroblasta i ljudskih limfocita. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-Str. 635-638 (prikaz, ostalo).

334. Sun Y. Slobodni radikali, antioksidativni enzimi i karcinogeneza. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - V. 8, - P. 583-599.

335. Sun Y. Sniženi antioksidativni enzimi u spontano transformiranim embrionalnim mišjim jetrenim stanicama u kulturi. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. i Sierra-Rivera E. // Carcinogenesis. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Dokazi za uključenost ciklooksigenaze-2 u proliferaciju dviju staničnih linija gastrointestinalnog raka. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // Prostagland. Leukotriens i Essent. Masne kiseline. 1996.- V. 55.-Str. 179-183 (prikaz, ostalo).

337. Terwel D. S-nitrozo-N-acetilpenicilamin i nitroprusid induciraju apoptozu u liniji neuronskih stanica proizvodnjom različitih reaktivnih molekula. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B, et al. //Eur. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.- Str.19-33.

338. Tham D.M. Povećana ekspresija izvanstanične glutation peroksidaze u miševa s eksperimentalnim kolitisom izazvanim dekstran natrijevim sulfatom. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen H.J. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5. - P. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-ovisna i - neovisna regulacija reaktivnih vrsta kisika mitogenim čimbenicima rasta i TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J. - 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Uloga slobodnih radikala izvedenih iz kisika i dušikovog oksida u citokinima induciranoj antiproliferaciji stanica raka gušterače. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A., et al. // Neurofarmakologija.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Uloga glutationa u indukciji apoptoze i c-fos i c-jun mRNA oksidativnim stresom u tumorskim stanicama / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et al. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- S.103-113.

342. Tsudji S. Dokazi za uključenost ciklooksigenaze-2 u proliferaciju dviju staničnih linija gastrointestinalnog raka. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ans Essent. Masne kiseline. 1996. -V.55.-Str. 179-183 (prikaz, ostalo).

344. Um H.D. Fas posreduje u apoptozi u ljudskim monocitima posrednim putem ovisnim o reaktivnom kisiku. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktivirane endotelne stanice induciraju apoptozu u stanicama limfoma: Uloga dušikovog oksida. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /Int. J. Oncol. 1997.- V. 10. - Str. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Kronične upale, apoptoza i pre-maligne lezije u gastrointestinalnom traktu. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Univerzalni reagens za analizu fosfolipida. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Kromatografija/-1975. -V. 115.- Str.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Modificirani Junguikkelov reagens za detekciju fosfolipida i drugih fosfornih spojeva na tankoslojnim kromatogramima / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Mogući mehanizam proizvodnje dušikovog oksida iz N-hidroksi-L-arginina ili hidroksilamina pomoću superoksidnog iona. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. Ćelija. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Kvantificiranje staničnog oksidativnog stresa diklorofluoresceinskim testom pomoću čitača mikropločica. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Onkogena pretvorba Ets utječe na redoks regulaciju in vivo i in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. -Vol. 21.-P. 523-529 (prikaz, ostalo).

352. Weinberg R.A. Tumor supresorski geni. / Weinberg R.A. // Science.-1991.-V.254.-P. 1138-1146 (prikaz, ostalo).

353. Weinstein D. M. Formiranje peroksinitrita u kadijaku i disfunkcija lijeve klijetke nakon liječenja doksorubicinom u miševa. / Weinstein D. M., Mihm M. J., Bauer J. A. // J Pharmacol Exp. ter. 2000.- V. 294. - Str. 396401.

354. Whitin J.C. Izvanstaničnu glutation peroksidazu izlučuju bazolateralno stanice proksimalnih tubula ljudskih bubrega. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. Physiol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Organski peroksi slobodni radikali kao krajnji uzročnici toksičnosti kisika. / Willson R.L. // Oksidativni stres. L., akad. Pritisnite. - 1985.- Str. 41-72.

356. Winter M.L. Sadržaj karbonila izazvan slobodnim radikalima u proteinu hrčaka tretiranih estrogenom ispitan redukcijom natrijevog boro(3H)hidrida / Winter M.L. i Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, br. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Stanična obrana od apoptoze izazvane H202 putem MAP kinaze-MKP-1 puta. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. i dr. // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V.36. - Str. 985-993.

358. Xu W. Dušikov oksid pojačava ekspresiju DNA-PKcs kako bi zaštitio stanice od antitumorskih sredstava koja oštećuju DNA. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. Ćelija. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- Str.339-345.

359. Yamamoto S. Promocija tumora i kaskada arahidonske kiseline. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Donatori dušikovog oksida. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225. - S. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogeno signaliziranje preko superoksida i izvedenih reaktivnih kisikovih vrsta. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. In vitro modulacija antioksidativnih enzima u normalnom i malignom bubrežnom epitelu. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S.M. Schmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987. - V. 23, br. 8.-Str. 546-558 (prikaz, ostalo).

364. Yang F. Modulacija dušikovog oksida izazvala je apoptozu p53-nizvodnom metom p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - Str.916-922.

365. Yu B. P. Stanična obrana od oštećenja od reaktivnih kisikovih vrsta. / B.P.Yu. // Physiol. Pregled. 1994. - V. 74, br. 1. - Str. 139-162.

366. Zhang R. Tioredoksin-2 inhibira apoptozu posredovanu ASK 1 smještenom u mitohondrijima na način neovisan o JNK. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. i dr. // Circ Res. 2004. - V.94 - Str. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastatske stanice melanoma bježe od imunološkog nadzora pomoću novog mehanizma otpuštanja dušikovog oksida za induciranje disfunkcije imunocita. / X.M.Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V. 167. - N. 7, - P. 484-489.