Pahanlaatuiset kasvaimet ovat yksi johtavista kuolinsyistä useimmissa teollisuusmaissa. Syöpäsairastuvuus- ja -kuolleisuusongelman maailmanlaajuista laajuutta voidaan arvioida Kansainvälisen syöväntutkimuskeskuksen asiantuntija-arvioiden perusteella. Siten vuonna 2000 äskettäin diagnosoitujen syöpätapausten määräksi maailmassa arvioitiin yli 10 miljoonaa ihmistä ja kuolleiden määräksi 6,2 miljoonaa. Pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuuden ennustetaan kasvavan 15 miljoonaan vuoteen 2020 mennessä ja kuolleisuuden nousevan 9 miljoonaan vuodessa. Tärkein edellytys syövän torjunnan onnistumiselle on pahanlaatuisen kasvun patogeneesin mekanismien tuntemus, mikä on tarpeen riittävän terapeuttisen strategian muodostamiseksi. Nykyaikainen ymmärrys syövän etiologiasta ja mekanismeista, joka on saavutettu perustavanlaatuisen lääketieteen ja biologian edistyksen ansiosta, antaa käsityksen useista pahanlaatuisten kasvainten perusominaisuuksista. Kasvaimen kasvun keskeiset parametrit ovat lisääntynyt kyky lisääntyä, täysin erilaistumiskyvyn menetys ja apoptoottinen kuolema, invasiivinen kasvu ja etäpesäkkeiden muodostuminen. Näistä ominaisuuksista johtuen kasvainsoluilla on etu normaaleihin kudossoluihin verrattuna kasvun ja eloonjäämisen aikana samoissa olosuhteissa. Huolimatta maailmanlaajuisesti tehdyistä valtavista ponnisteluista ja syöpätutkimuksen alalla saavutetuista onnistumisista, pahanlaatuisten kasvainten etiopatogeneesin ongelma on kuitenkin yleisesti ottaen ratkaisematta.

Kasvainsolujen proliferaation ja apoptoosin säätelyn solu- ja molekyylimekanismien tutkimus on yksi modernin onkologian ja patologisen fysiologian painopistealueista. Terveissä kudoksissa proliferaatio- ja solukuolemaprosessien välille muodostuu tasapaino. Sitä vastoin pahanlaatuinen kasvu perustuu kasvainkudoksen muodostavien solujen autonomiseen ja rajoittamattomaan lisääntymiseen. Samaan aikaan transformoidut solut kehittävät vastustuskykyä apoptoosin induktiolle, joka on myös yksi niiden selviytymisen avainmekanismeista. Apoptoosin laukaisu- ja aktivointimekanismit häiriintyvät geneettisten mutaatioiden seurauksena, mikä johtaa transformoituneiden solujen kyvyn heikkenemiseen aktivoida solukuolema-ohjelma ja määrittää kasvainprosessin etenemisen, ja voi myös olla yksi useiden lääkeresistenssien syyt. Kasvainsolujen proliferaation ja apoptoosin säätelymekanismien tutkiminen on tärkeää paitsi kasvainten kehityksen ja toiminnan patogeneettisten piirteiden ymmärtämisen kannalta, se mahdollistaa myös uusien suuntien tunnistamisen pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. /

Viime aikoina on edistytty merkittävästi eri luokkien molekyylien roolin tutkimisessa solukasvun säätelyssä. Säätelymolekyylit, pääasiassa hormonit ja kasvutekijät, ovat vuorovaikutuksessa solurakenteiden kanssa; kasvua moduloiviin tekijöihin kuuluvat myös tapahtumat, jotka tapahtuvat solujen sisällä signaalinsiirron aikana välittäjäjärjestelmien osallistuessa. Solujen lisääntymistä ohjaavien mekanismien ymmärtämisessä tärkeä rooli on selventää solunsisäisten signaalien luonnetta, jotka ovat vastuussa aineenvaihdunnan siirtymisestä uudelle tasolle, kun proliferaatio- ja lepotilaa muutetaan.

Aktivoidut hapen aineenvaihduntatuotteet (AOM), kuten superoksidi-anioniradikaali, hydroksyyli-, alkoksi- ja peroksidiradikaalit, typpioksidi (NO) jne. ovat olennaisia ​​osia normaalissa solujen toiminnassa. Niillä on tärkeä rooli entsyymitoiminnan säätelyssä, kalvon stabiilisuuden ylläpitämisessä, tiettyjen geenien transkriptiossa, ne ovat välttämättömiä elementtejä useiden välittäjäjärjestelmien toiminnalle ja toimivat välittäjinä soluvasteen muodostumisessa. Tämä on herättänyt suurta kiinnostusta tutkia vapaiden radikaalien roolia kasvainsolujen lisääntymisen säätelyssä.

Kirjallisuuteen kertyvät tiedot erilaisten vapaiden radikaalien molekyylien molekyylimekanismeista osoittavat niiden osallistuvan solujen kasvun ja erilaistumisen säätelyyn. Superoksidiradikaalin ja vetyperoksidin alhaisina pitoisuuksina tiedetään stimuloivan solujen jakautumista. Typpioksidi osallistuu myös erilaisten solujen, mukaan lukien kasvainsolujen, lisääntymisen säätelyyn.

Antioksidanttientsyymit (AOE), jotka säätelevät radikaalien pitoisuutta, voivat toimia proliferaation säätelijöinä. Tämän oletuksen vahvistaa se tosiasia, että hepatooman kasvunopeuden ja siinä olevan Cu, La -superoksididismutaasin pitoisuuden välillä on käänteinen korrelaatio. Siten AOF:n korkea aktiivisuus ei ole vain tekijä kasvainten vastustuskyvyssä vapaiden radikaalien vaikutuksille, vaan se voi myös estää kasvainsolujen rajattoman jakautumisen.

Syövän patogeneesissä ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) häiriintyminen on erittäin tärkeää. Monien tutkimusten tiedot osoittavat, että korkean kemiallisen aktiivisuutensa vuoksi ACM voi vahingoittaa solunsisäisiä rakenteita ja olla apoptoosin indusoijia ja välittäjiä. Kemialliset ja fysikaaliset tekijät, jotka soluihin vaikuttaessaan aiheuttavat oksidatiivista stressiä, aiheuttavat myös apoptoosia. Näitä tekijöitä ovat ionisoiva säteily ja jotkin syöpälääkkeet (esim. antrasykliiniantibiootit ja sisplatiini), jotka soluun tunkeutuessaan johtavat vapaiden radikaalien muodostumiseen. Oletetaan, että ACM:n soluihin kohdistuvan vaikutuksen luonne liittyy niiden intra- ja ekstrasellulaarisiin tasoihin, mutta erityisiä kuvioita ei ole tunnistettu, minkä vuoksi on aiheellista tutkia happiradikaalien vaikutusta kasvaimen proliferaatioon ja apoptoosiin. soluja pitoisuudesta riippuen.

Typpioksidi on solunsisäisten ja solujenvälisten prosessien säätelijä, ja se on suoraan mukana apoptoottisen ohjelman toteuttamisessa. Uskotaan, että typpioksidi voi lisätä vapaiden radikaalien sytotoksisuutta ja NO:ta tuottavat yhdisteet, jotka joutuvat vapaiden radikaalien hapetusreaktioon, voivat muodostaa vielä myrkyllisemmän yhdisteen - peroksinitriitin, joka vahingoittaa DNA:ta ja aiheuttaa kovalenttisia muunnelmia proteiineista solussa. käynnistäen siten apoptoosin. Kuitenkin monissa tutkimuksissa NO nähdään pikemminkin antioksidanttina, joka estää radikaalien oksidatiivisten reaktioiden kehittymistä. Kuitenkaan ei ole selvää vastausta kysymykseen, onko NO apoptoosin aktivaattori vai estäjä.

Useita peruskysymyksiä, jotka ovat tärkeitä vapaiden radikaalien molekyylien ja kasvainsolujen vuorovaikutusmallien ymmärtämiselle ja kasvainsolujen lisääntymisen säätelymekanismeja, on edelleen tutkimatta. Näitä ovat erityisesti selvitys siitä, mitkä tapahtumat ovat alkuvaiheessa ja ratkaisevia kasvainsolujen vuorovaikutuksessa orgaanisten hydroperoksidien kanssa. Tällä hetkellä vain muutamat tutkimukset ottavat huomioon aktivoitujen happimetaboliittien moduloinnin mahdollisuuden ja merkityksen solunjakautumisen säätelyn eri vaiheissa: ligandi-reseptori-vuorovaikutukset, "toisen lähettiläs"-järjestelmän toiminta, solujen aktivoituminen ja/tai esto. solun efektorimolekyylit. ACM:n vaikutusmekanismeja kasvainsolujen intrasellulaarisen signalointijärjestelmän avainkomponentteihin ei ole tutkittu riittävästi. Kysymys happiradikaalien ja NO:n yhteisvaikutuksesta kasvainsolujen lisääntymispotentiaaliin on edelleen tutkimatta. Näiden kysymysten ratkaiseminen voisi toimia perustana neoblastomageneesin patogeneettisten mekanismien ymmärtämiselle, ja tämä puolestaan ​​voisi kehittää tehokkaampia lähestymistapoja pahanlaatuisten kasvainten monimutkaiseen patogeneettiseen hoitoon.

Tutkimuksen tarkoitus ja tavoitteet.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia vapaiden radikaalien, typpioksidin ja antioksidanttientsyymien roolia kasvainsolujen proliferaatiota ja apoptoosia säätelevissä mekanismeissa.

Tavoitteen saavuttamiseksi asetettiin seuraavat tehtävät:

4. Tutkia arakidonihapon roolia kasvainsolujen proliferaation ja apoptoosin säätelymekanismeissa. Arvioida vapaiden radikaalien vaikutusta arakidonihapon vapautumiseen kasvainsolukalvojen fosfolipideistä ja osoittaa fosfolipidiaineenvaihdunnan entsyymien rooli tässä prosessissa.

Tieteellinen uutuus

Ensimmäistä kertaa suoritettiin kattava tutkimus vapaita radikaaleja ja typpioksidin luovuttajia useissa eri pitoisuuksissa tuottavien aineiden vaikutuksesta proliferatiivisten prosessien aktiivisuuteen kokeellisissa kasvainsolulinjoissa ja apoptoosin induktiossa niissä. Kävi ilmi, että tutkittujen yhdisteiden vaikutussuunta vaihtelee pitoisuudesta riippuen, nimittäin annoksen pienentyessä proliferaatiota ja apoptoosin induktiota estävä vaikutus vähenee ja kun pitoisuus on 10-6 M tai vähemmän solujen lisääntymisen stimulaatiota havaitaan.

Ensimmäistä kertaa tutkittiin orgaanisten peroksidien vuorovaikutuksen kinetiikkaa kasvainsolujen kanssa ja löydettiin solunulkoinen glutationiperoksidaasin ja alhaisen molekyylipainon omaavien antiradikaalisten komponenttien tuotanto.

Ensimmäistä kertaa on osoitettu vapaiden radikaalien vaikutuksen pitoisuusriippuvuus arakidonihapon vapautumiseen kalvon fosfolipideistä ja tämän prosessin yhteys kasvainsolujen proliferaatioon ja apoptoosiin. On todettu, että ACM:n vaikutuksesta korkeissa pitoisuuksissa, jotka estävät proliferatiivisia prosesseja ja indusoivat apoptoosia, arakidonihappoa vapautuu merkittävästi kalvon fosfolipideistä ja estyy sen sisällyttäminen niihin. Sitä vastoin ACM pieninä annoksina, jotka stimuloivat proliferaatiota, johtavat vähemmän näkyvään rasvahappojen vapautumiseen säilyttäen fosfolipidien korjauksen. Osoitettiin, että arakidonihapon vapautuminen kalvon fosfolipideistä välittyy fosfolipaasi A:n aktivoitumisen kautta. Typpioksidin vaikutus näihin prosesseihin oli samansuuntainen, mutta vähemmän selvä.

Uutta tietoa saatiin antioksidanttientsyymien aktiivisuuden riippuvuudesta proliferatiivisten prosessien vakavuudesta kokeellisissa kasvainsoluissa sekä hyvän- ja pahanlaatuisissa ihmisen rintakasvaimissa. Nopeasti kasvaville kasvaimille on ominaista antioksidanttientsyymien alhainen aktiivisuus, kun taas proliferatiivisten prosessien vakavuuden vähenemisen myötä antioksidanttientsyymien aktiivisuus lisääntyy.

Ensimmäistä kertaa typpioksidin luovuttajien (natriumnitriitti, natriumnitroprussidi ja L-arginiini) kyky suojata kasvainsoluja myrkyllinen vaikutus peroksiradikaalit ja doksorubisiini. Mahdollisuus käyttää NO-luovuttaja-nitrosoguanidiinia doksorubisiinin kasvainten vastaisen tehon lisäämiseen on todistettu kokeellisesti.

Teoreettinen ja käytännön merkitys

Tutkimuksen tulokset laajentavat merkittävästi perusymmärrystä kasvainsolujen proliferatiivisen aktiivisuuden ja apoptoottisen kuoleman säätelymekanismeista. On osoitettu, että aineet, jotka tuottavat vapaita radikaaleja ja typpioksidin luovuttajia, voivat pitoisuudesta riippuen aktivoida sekä kasvainsolujen proliferatiivista aktiivisuutta että apoptoosia, mikä vahvistaa näille prosesseille yhteisen solunsisäisen säätelyjärjestelmän olemassaolon, josta happi- ja typpiradikaalit ovat osa.

Saadut tulokset muodostavat uusia käsityksiä kasvainsolujen ja aktivoitujen hapen metaboliittien vuorovaikutuksen biokemiallisista malleista, mikä todistaa mahdollisuuden solunulkoiseen säätelyyn vapaiden radikaalien hapettumisasteessa ja peroksidien vuorovaikutuksessa solunsisäisen signaalijärjestelmän kanssa.

Tiedot antioksidanttientsyymien aktiivisuuden ja proliferatiivisten prosessien voimakkuuden välisestä suhteesta voivat toimia perustana valittaessa lisää informatiivisia kriteerejä arvioitaessa kasvainten biologisia ominaisuuksia, erityisesti niiden proliferatiivista aktiivisuutta, jota puolestaan ​​voidaan käyttää mm. prognostiset tekijät. Saadut tiedot osoittavat, että typpioksidin luovuttajat voivat suojata kasvainsoluja vapaiden radikaalien vaurioilta ja toimia lääkeresistenssin kehittymisen tekijöinä. Kaiken tämän pitäisi edistää huolellisempaa sellaisten lääkkeiden valintaa, jotka voivat stimuloida typpioksidin ja peroksidien muodostumista pahanlaatuisia sairauksia sairastavien potilaiden kehossa kemoterapiaa määrättäessä. Lisäksi työ osoitti kokeellisesti mahdollisuuden käyttää typpioksidin luovuttajia lisäämään antrasykliiniantibioottien kasvainten vastaista tehoa.

Suojatoimenpiteet 1. Superoksidiradikaalit, orgaaniset peroksidit ja typpioksidin luovuttajat voivat pitoisuudesta riippuen osoittaa sekä sytotoksista aktiivisuutta kasvainsoluja kohtaan että indusoida niiden apoptoosia ja stimuloida niiden lisääntymistä.

2. Peroksidien ja typpioksidin luovuttajien vaikutus proliferaatioon ja apoptoosiin välittyy vuorovaikutuksesta lipidisignaalia välittävän järjestelmän, mukaan lukien arakidonihapon, kanssa.

3. Antioksidanttientsyymien aktiivisuus vähenee kokeellisten kasvainten nopean logaritmisen kasvun vaiheessa verrattuna hitaan stationaarisen kasvun vaiheeseen ja pahanlaatuisissa rintakasvaimissa, joilla on korkein mitoottinen indeksi.

4. Typpioksidin luovuttajat (natriumnitriitti, natriumnitroprussidi ja L-arginiini) vähentävät peroksiradikaalien estävää vaikutusta kasvainsolujen proliferaatioon ja estävät apoptoosin induktion in vitro.

Työn hyväksyminen

Työn tärkeimmät tulokset raportoitiin IVY-maiden symposiumissa "Solusignaloinnin kliiniset ja kokeelliset näkökohdat" (Moskova, 28.-29. syyskuuta 1993), V All-Russian Conference on Cell Pathology (Moskova, 29. marraskuuta) -30., 1993), VI symposiumissa lipidibiokemiasta (Pietari, 3. - 6. lokakuuta 1994), toisessa kansainvälisessä kliinisen kemiluminesenssikonferenssissa (Berliini, Saksa, 27. - 30. huhtikuuta 1996), toisessa kansainvälisessä konferenssissa. Venäjän tiedeakatemian biokemiallisen seuran kongressi (Moskova, 19.-32. toukokuuta 1997) kansainvälisessä konferenssissa "Vapaiden radikaalien biologisten prosessien säätely: antioksidanttien, vapaiden radikaalien sieppaajien ja kelaattoreiden rooli" (Moskova-Jaroslavl, 10. - 13. toukokuuta 1998), alueellisessa tieteellisessä konferenssissa "Ajankohtaista kardiologiaa" (Tomsk, 14. - 15. syyskuuta 2000), 7. ESACP-kongressissa (Caen, Ranska, 1. - 5. huhtikuuta 2001), 7. Kansainvälinen konferenssi "Eikosanoidit ja muut bioaktiiviset lipidit syövässä, tulehduksissa ja niihin liittyvissä sairauksissa" (Nashville, USA, 14.-17.10.2001) VI kansainvälisessä konferenssissa "Bioantioxidant" (Moskova, 16.-19.4.2002) IVY-maiden onkologien ja radiologien 3. kongressi (Minsk, 25.-28. toukokuuta 2004).

Julkaisut

Väitöskirjan rakenne ja laajuus

Väitöskirja koostuu johdannosta, 3 luvusta, johtopäätöksestä, johtopäätöksistä ja listasta lainattua kirjallisuutta. Teos on esitelty 248 sivulla ja kuvitettu 29 piirruksella ja 19 taulukolla. Kirjallisuusluettelo sisältää 410 kirjallista lähdettä, joista 58 on kotimaisia ​​ja 352 ulkomaisia.

1. Vapaiden radikaalien vaikutus kasvainsolujen proliferaatioon on annoksesta riippuvainen. Happiradikaalit (superoksidiradikaalit, orgaaniset peroksidit) ja typpioksidin luovuttajat korkealla

3-5 konsentraatiota (10"-10" M) inhiboivat proliferaatiota, ja alhaisilla pitoisuuksilla (10"-10"9 M) niillä on kasvua stimuloivaa aktiivisuutta askiteskasvainsoluja vastaan. Poikkeuksena on nitrosoguanidiini, joka ei tutkituilla pitoisuuksilla aktivoi proliferatiivisia prosesseja kasvainsoluissa.

2. Orgaanisten peroksidien ja typpioksidin luovuttajien aiheuttama kasvainsolujen apoptoosin induktioaste on selvempi käytettyjen yhdisteiden pitoisuuksien kasvaessa. Lisääntynyt ohjelmoitu solukuolema liittyy niiden proliferatiivisen aktiivisuuden estymiseen.

3. Eksogeenisten peroksidien vuorovaikutuksen kinetiikalle askiteskasvainsolujen kanssa on ominaista hitaampi hajoaminen verrattuna normaaleihin soluihin (lymfosyytit ja punasolut).

4. Kasvainsolut erittävät solunulkoisesti glutationiperoksidaasia ja pienimolekyylisiä ei-proteiiniyhdisteitä, joilla on antiradikaalista aktiivisuutta.

5. Transformoituneiden solujen proliferatiivisen aktiivisuuden tilalle on tunnusomaista lisääntynyt fosfolipidiaineenvaihdunta, joka ilmenee arakidonihapon lisääntymisenä kalvon fosfolipideissä, pääasiassa fosfatidyylikoliinissa ja kardiolipiinissä, verrattuna lepääviin soluihin.

6. Vapaiden radikaalien vaikutuksen alaisena pitoisuuksina, jotka stimuloivat proliferaatiota, havaitaan kolminkertainen arakidonihapon vapautuminen kasvainsolujen fosfolipideistä säilyttäen samalla korjausprosessit kalvoissa, ja myrkyllisten annosten vaikutuksesta - seitsenkertainen lisääntyminen, mikä on johon liittyy kalvon korjausprosessien täydellinen estyminen. Typpioksidin luovuttajien vaikutuksella on sama suunta, mutta se on vähemmän korostunut. Fosfolipaasilla A2 on päärooli arakidonihapon vapautumisessa kalvon fosfolipideistä.

7. Ehrlich-karsinooman askitesissa ja kiinteissä kasvaimissa nopean logaritmisen kasvun vaiheessa havaitaan antioksidanttientsyymien (superoksididismutaasi, glutationiperoksidaasi ja glutationitransferaasi) aktiivisuuden lasku verrattuna hitaan stationaarisen kasvun vaiheeseen.

8. Rintojen fibroadenoomissa antioksidanttientsyymien aktiivisuus lisääntyy kasvaimen mitoottisen indeksin kasvaessa. Sitä vastoin rintasyöpäkudoksissa antioksidanttientsyymien aktiivisuus vähenee mitoottisen indeksin korkeimmilla arvoilla.

9. Typpioksidin luovuttajat (natriumnitroprussidi, natriumnitriitti, L-arginiini) vähentävät peroksiradikaaleja tuottavien ja vapaiden radikaalien aiheuttamaa apoptoosia estävien aineiden aiheuttamaa kasvainsolujen lisääntymisen estoa.

10. Typpioksidin luovuttajien (natriumnitroprussidi, natriumnitriitti, L-arginiini) pitoisuus 10-4-10"5 m ja doksorubisiinin yhdistelmä

5 7 johtaa antibiootin kasvaintoksisuuden vähenemiseen (10" - 10" M). Natriumnitroprussidi, natriumnitriitti pitoisuutena 10-3 M ja nitrosoguanidiini pitoisuutena 10-4 M lisäävät doksorubisiinin kasvaimelle myrkyllistä vaikutusta.

11. Nitrosoguanidiini lisää doksorubisiinin terapeuttista tehokkuutta kokeessa vähentäen Ehrlich-karsinooman kokoa 3 kertaa ja lisäämällä kasvainsolujen apoptoosin ja nekroosin induktion tasoa.

PÄÄTELMÄ

Pahanlaatuisen kasvun perusta on geneettisesti epävakaan solumassan progressiivinen ja autonominen kasvu, jossa tapahtuu jatkuvasti aggressiivisimman potentiaalin omaavien solujen valintaa. Solumäärän epäsääntely kasvaimissa johtuu proliferaatio- ja apoptoosiprosessien epätasapainosta. Näiden prosessien taustalla olevien molekyylimekanismien tutkimuksesta on tullut yksi nykyajan onkologian ja patologisen fysiologian kiireellisimmistä ongelmista viime vuosina. Tämän ongelman ratkaisemisen tärkeyden määrää lisääntymisprosessien ja solukuoleman säätelyhäiriöiden ja pahanlaatuisten kasvainten syntymisen ja kehittymisen välinen suhde, mikä on välttämätöntä syövän patogeneesin ymmärtämiseksi, sekä uusien suuntien etsiminen syövän synnylle. pahanlaatuisten kasvainten hoitoon.

Tällä hetkellä vapaiden radikaalien aiheuttamia kasvainsolujen proliferatiivisen aktiivisuuden ja apoptoosin säätelymekanismeja ei ole tutkittu riittävästi. Tärkeä tehtävä on tunnistaa johtavat mekanismit, jotka ovat vastuussa tämän luokan molekyylien lopullisista biologisista vaikutuksista. Kirjallisuuden mukaan vapaiden radikaalien proliferatiivisen aktiivisuuden ja apoptoosin säätely on monitekijäinen prosessi, joka tapahtuu niiden vuorovaikutuksessa spesifisten signaalia välittävien järjestelmien kanssa. Tärkeä rooli kasvainsolujen kasvun ja kuoleman säätelyssä on vapaalla radikaalilla NO, joka on tärkein biologinen efektori, mutta vain harvoissa tutkimuksissa on otettu huomioon eri vaiheiden vapaiden radikaalien modulaation mahdollisuus ja merkitys. solujen toiminnan säätely, mukaan lukien muutokset entsyymiaktiivisuudessa, geenien ilmentymisessä jne. Antioksidanttisia entsyymejä ei ole toistaiseksi käytännössä otettu huomioon niiden mahdollisen roolin kannalta proliferatiivisten prosessien säätelyssä solujen oksidatiivisen aineenvaihdunnan tasoa muuttamalla.

Kysymys vapaiden radikaalien pienten annosten vaikutuksesta kalvokomponentteihin - fosfolipideihin ja niiden aineenvaihdunnan entsyymeihin on edelleen yksi vähiten tutkituista. Typpioksidin ja sen yhdistelmän muiden vapaiden radikaalimolekyylien roolia proliferatiivisten tai apoptoottisten mekanismien toteuttamisessa ei ole kuvattu riittävästi. Ilmeisesti NO:lla on merkittävä, vaikkakaan ei vielä tarpeeksi selvitetty, vaikutus kasvainten vastaiseen hoitoon. Mahdollisuutta käyttää typpioksidia tuottavia yhdisteitä tehostamaan sellaisten kasvainten vastaisten hoitomuotojen tehokkuutta, joiden vaikutusmekanismi perustuu pahanlaatuisten kudosten vapaiden radikaalien vaurioitumiseen, kuten kemoterapiaa antrasykliiniantibiooteilla, ei ole tutkittu.

Nämä olosuhteet toimivat lähtökohtana tavoitteen asettamiselle, jossa tutkittiin vapaiden radikaalien, typpioksidin ja antioksidanttientsyymien roolia kasvainsolujen proliferaation ja apoptoosin säätelyssä. Oletettiin:

1. Tutkia aktivoitujen hapen metaboliittien, orgaanisten peroksidien ja typpioksidin luovuttajien vaikutusta kasvainsolujen proliferatiiviseen aktiivisuuteen.

2. Tutki aktivoitujen hapen metaboliittien ja typpioksidin vaikutusta apoptoosin induktioon kasvainsoluissa.

3. Tutki eksogeenisten peroksidien vuorovaikutuksen kinetiikkaa kasvainsolujen kanssa ja selvitä entsymaattisten ja ei-entsymaattisten antioksidanttien rooli tässä prosessissa.

4. Tutkia arakidonihapon roolia kasvainsolujen proliferaation ja apoptoosin säätelymekanismeissa. Arvioida vapaiden radikaalien vaikutusta arakidonihapon vapautumiseen kasvainsolukalvojen fosfolipideistä ja esitellä fosfolipidiaineenvaihdunnan entsyymejä tässä prosessissa.

5. Tutki antioksidanttientsyymien aktiivisuuden riippuvuutta kasvainten proliferaationopeudesta ja rakenteellisesta järjestäytymisestä kokeessa.

6. Arvioi antioksidanttientsyymien aktiivisuuden ja hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten rintakasvainsolujen lisääntymisen välinen suhde.

7. Tutki vapaiden radikaalien aineiden ja NO:ta tuottavien yhdisteiden yhteisvaikutusta kasvainsolujen proliferaatioon ja apoptoosiin.

8. Tutkia typpioksidin luovuttajien vaikutusta doksorubisiinin kasvaimelle toksiseen vaikutukseen in vitro.

9. Arvioi mahdollisuus käyttää typpioksidin luovuttajia antrasykliiniantibioottien terapeuttisen tehokkuuden lisäämiseksi.

Vapaiden radikaalien ja typpioksidin luovuttajien vaikutusta kasvainsolujen proliferaatioon ja apoptoosiin tutkittiin P-815-mastosytooman ja Ehrlich-askiteskarsinooman kokeellisilla malleilla.

Tutkimusten tuloksena havaittiin, että erilaisten happiradikaalien ja typpioksidin luovuttajien vaikutus P-815-mastosytooman ja Ehrlich-karsinooman kasvainsolujen proliferatiiviseen aktiivisuuteen riippui käytettyjen yhdisteiden pitoisuudesta ja kemiallisesta rakenteesta. Yleinen taipumus niiden vaikutukselle kasvainsoluihin oli suurien pitoisuuksien (10" - 10" M) selvä sytotoksinen vaikutus, joka ilmeni DNA-synteesin tason laskuna ja vastaavasti proliferatiivisena aktiivisuutena. Konsentraation pienentyessä (1 (U6 M ja alle) sytotoksinen vaikutus väheni, mikä muuttui suoraan kasvainsolujen proliferaation stimulaatioksi. Tämä kuvio paljastui superoksidiradikaalin, 2,2"-azo, vaikutuksesta. -bis(2-amidinopropaani) (ABAP), joka tuottaa peroksiradikaaleja, tertiääristä butyylihydroperoksidia, linoleenihappoperoksidia ja typpioksidin luovuttajia lukuun ottamatta nitrosoguanidiinia, jolla ei ollut stimuloivaa vaikutusta DNA-synteesiin tutkituilla pitoisuuksilla. L-arginiinin lisääminen molempien soluviljelmien suspensioihin aiheutti lievän lisääntymisen proliferatiivisessa aktiivisuudessa L-syntaasireaktion estäminen nitroarginiinimetyyliesterillä ei käytännössä muuttanut DNA-synteesin nopeutta P-815-mastosytoomakasvainsoluissa, ja Ehrlich-karsinoomasoluissa se johti lähes 50 %:n laskuun tässä prosessissa.Nämä tiedot osoittavat NO-syntaasireaktiossa muodostuneen NO:n erilaisen osuuden kasvun säätelyprosessien aikaansaamisessa erityyppisissä kasvainsoluissa. Samanlainen pitoisuusriippuvuus paljastettiin myös doksorubisiinin vaikutuksessa DNA-synteesiin kasvainsoluissa. Antibioottipitoisuuksien (10" M ja alle) havaittiin stimuloivan kasvainten lisääntymisprosesseja. On huomattava, että kaikilla vapaita radikaaleja synnyttävillä yhdisteillä on yleinen pitoisuusalue, mukaan lukien doksorubisiini

10" - 10" M), jossa niillä on kasvua stimuloivia ominaisuuksia. Kaikista tutkituista ACM:istä vähiten myrkyllinen oli superoksidianioniradikaali, joka stimuloi solujen lisääntymistä alkaen pitoisuudesta 6><10"6 М.

Tässä työssä saadut tiedot ovat yhdenmukaisia ​​Oo1oub U.:n et ai. , joka paljasti myös kasvainsolujen proliferatiivisen aktiivisuuden riippuvuuden ACM:n pitoisuudesta.

On todettu, että lipidihydroperoksidit pitoisuudessa 1 (G6 M ja alle) stimuloivat paksusuolen syöpäsolujen jakautumista. Kirjoittajat uskovat, että tämän prosessin mahdollinen mekanismi on sykliinin ja sykliinistä riippuvan kinaasi 4:n ilmentymisen lisääntyminen, retinoblastoomaproteiinin fosforylaatio, joka edistää solujen siirtymistä O- ja O-vaiheista vaiheeseen 8, jonka aikana tapahtuu DNA-synteesi.Lipidiperoksidipitoisuuden ja altistusajan lisääminen johti DNA:n oksidatiiviseen vaurioon ja mitoosin pysähtymiseen O0/ Ob-vaihe, joka vaikutti solupopulaation kasvun pysähtymiseen Nämä tiedot sekä tässä työssä saadut tulokset osoittavat happiradikaalien osallistumisen kasvainsolujen proliferatiivisen aktiivisuuden säätelyyn.

Tällä hetkellä on vaikea sanoa mitään ajasta, joka tarvitaan kasvainsolujen jakautumisen indusoimiseen vapaiden radikaalien vaikutuksesta. Kokeet bakteerikantojen ja hepatosyyttien lisääntymisen induktioajan määrittämiseksi osoittivat, että superoksidiradikaali alkaa indusoida proliferatiivista vastetta 20 minuutin kuluttua inkubaation alusta. Lisätutkimuksia tarvitaan tämän parametrin määrittämiseksi kasvainsolu- ja kudosviljelmissä.

Siten voimme päätellä, että oksidatiivisen stressin intensiteetin taso määrittää sen lopullisen biologisen vaikutuksen, joka vaihtelee tuhoavasta sytotoksisesta vaikutuksesta korkeilla hapettimien pitoisuuksilla solujen toiminnallisen tilan säätelyyn fysiologisissa pitoisuuksissa. Vapaiden radikaalien fysiologisten toimintojen joukossa kyvyllä vaikuttaa solujen proliferatiiviseen aktiivisuuteen on tärkeä rooli.

Tasapaino proliferaatio- ja apoptoosiprosessien välillä on välttämätön normaalien kudosten kehittymiselle. Niiden välisen epätasapainon seurauksena on rajaton pahanlaatuinen kasvu. Siksi vapaiden radikaalien vaikutusten tutkiminen kasvainsolujen proliferaatioon on suositeltavaa yhdessä arvioiden niiden vaikutusta apoptoosiin. Tutkimus peroksidien vaikutuksesta Ehrlich-karsinoomasolujen ohjelmoituun solukuolemaan osoitti, että selvimmät tulokset saavutettiin käyttämällä tertiääristä butyylihydroperoksidia, joka indusoi apoptoosia mikromolaarisissa pitoisuuksissa, kun taas ABAP vaati käyttöannosten lisäämistä 10":iin. Peroksiradikaalien konsentraation lasku inkubointialustassa johti apoptoosiprosessin estämiseen. Mahdollinen mekanismi apoptoosin induktiolle prooksidanteilla on luultavasti proteiinien 8H-ryhmien hapettuminen tai pelkistyminen - ohjelmoidun solukuoleman välittäjät, esim. kuten transkriptiotekijät c-Bob, c-Dt, AP-1 jne.

Toisin kuin peroksiradikaalit, doksorubisiinin vaikutus apoptoosin induktioon oli aaltomainen, eikä kasvainsolujen ohjelmoidussa kuolemassa havaittu lisääntymistä pitoisuuden noustessa. Tämä viittaa siihen, että suurina pitoisuuksina antibiootin antituumorivaikutuksen pääasiallinen toteutusmuoto on kasvainsolujen nekroosin induktio. On syytä huomata, että apoptoottisen kuoleman lisääntymisen ohella doksorubisiinin vaikutuksen alaisena matalilla pitoisuuksilla kasvainsolujen proliferatiivinen aktiivisuus myös lisääntyi. Tämä johtuu luultavasti universaalien signalointireittien olemassaolosta, jotka osallistuvat molempien prosessien säätelyyn. O

Typpioksidin luovuttajien käyttö pitoisuuksina johti merkittävään apoptoosin induktion aktivoitumiseen verrattuna kontrollitasoon. Tutkittujen luovuttajien konsentraation alentaminen 10"5M:iin aiheutti apoptoottisen ohjelman käynnistymisen eston. L-arginiinin vaikutuksesta havaittiin apoptoottisten kuolleiden solujen lukumäärän 1,5-kertainen kasvu kontrolliin verrattuna.

Näin ollen, kun analysoimme tietojamme, havaitsimme vapaita radikaaleja synnyttävien aineiden, mukaan lukien typpioksidin luovuttajien, vaikutuksen pitoisuusriippuvuuden kasvainsolujen proliferatiiviseen aktiivisuuteen ja apoptoosin induktioon. Näiden yhdisteiden suuret pitoisuudet estivät proliferatiivista aktiivisuutta ja indusoivat kasvainsolujen apoptoosia. Aktiivisten aineiden pitoisuuden lasku inkubointialustassa johti kasvainsolujen lisääntymisen lisääntymiseen ja ohjelmoidun solukuoleman laukaisevan prosessin vähenemiseen. Yleensä redox-potentiaali voi olla tärkeä tekijä, joka vaikuttaa kasvaimen kasvun kinetiikkaan, jonka määrää solujen mitoottinen ja apoptoottinen aktiivisuus.

Kasvainsolujen lisääntymisen stimulaatio- ja estoilmiöt peroksidiradikaalien, doksorubisiinin ja ME:tä muodostavien yhdisteiden alhaisten ja korkeiden pitoisuuksien vaikutuksesta eivät ole vailla kiinnostusta teoreettisista ja käytännön näkökulmista. Teoreettiselta kannalta saadut tulokset ovat hyvin sopusoinnussa G. Selyen käsityksen ja olemassa olevien lukuisiin kirjallisuustietoihin perustuvien käsitysten kanssa siitä, että pienillä annoksilla myrkyllisiä aineita (heikko kemiallinen stressi) on stimuloiva vaikutus ja niiden suurilla annoksilla on vastaavasti vahingollinen vaikutus solukuolemaan asti. Lisäksi saadut tiedot osoittavat, että häiriöt typpioksidin ja reaktiivisten happilajien synteesin säätelyjärjestelmässä voivat olla kaukana välinpitämättömistä kasvainsolujen lisääntymisaktiivisuudesta. Käytännön näkökulmasta saadut tulokset ovat kiinnostavia johtuen siitä, että todelliset kasvainsolupopulaatiot syöpäpotilaiden kehossa ovat heterogeenisiä ja vaihtelevia monien fenotyyppisten ominaisuuksien osalta. Tässä suhteessa emme voi sulkea pois mahdollisuutta, että yhdessä kasvainsolmussa on solukloonit, joilla on erilaiset herkkyyskynnykset säteilylle ja kemoterapialle. Tämän seurauksena spesifinen kasvainhoito voi johtaa merkittävän kasvainsolumassan kuolemaan, mutta samalla sillä on stimuloiva vaikutus yksittäisten erittäin vastustuskykyisten solujen lisääntymiseen, mikä voi johtaa kasvainprosessin yleistymiseen.

Kasvainsolujen proliferaation ja apoptoosin säätely on monimutkainen monivaiheinen prosessi, joka sisältää aluksi säätelymolekyylin vuorovaikutuksen spesifisten reseptorien kanssa. Koska vapaiden radikaalien molekyylien (lukuun ottamatta typpioksidia) reseptorilaitteistoa ei ole vielä karakterisoitu, vuorovaikutuksen parametrien tutkiminen näytti tarpeelliselta selvittää mekanismia, jolla nämä aineet voivat vaikuttaa monimutkaiseen solunsisäiseen säätelyjärjestelmään. peroksiradikaalit plasmakalvon kanssa ja niiden vaikutus kalvojen tärkeimpien lipidikomponenttien - fosfolipidien - aineenvaihduntaan.

Tertiäärisen butyylihydroperoksidin vuorovaikutuksen tulos kasvainsolujen plasmakalvojen kanssa oli sen hajoaminen peroksidiradikaalien muodostuessa, mikä voi aiheuttaa lipidien, proteiinien ja DNA:n hapettumisketjun. Tutkimus GPTB:n hajoamisen kinetiikasta P-815-mastosytooma-, Eb-4-lymfooman ja Ehrlich-karsinoomasolujen suspensiossa osoitti, että tämä prosessi kasvainsoluissa etenee paljon hitaammin kuin normaaleissa soluissa. Lisäksi havaittiin solunulkoista proteiinien tuotantoa, joilla olitta, ja alhaisen molekyylipainon omaavia yhdisteitä, joilla oli selvä antiradikaaliaktiivisuus. Tämä osoittaa kasvainsolujen ekstrasellulaarisen suojan olemassaolon oksidatiivisilta vaikutuksilta, minkä vahvistavat ZapsMgotin tiedot, jotka osoittivat ihmisen leukemiasolujen kyvyn tuottaa solunulkoisesti katalaasia.

Toinen näkökohta vapaiden radikaalien vuorovaikutuksessa kalvojen kanssa on vaikutus fosfolipidien, joihin kuuluu arakidonihappo, metaboliaan. Se on tärkeän fysiologisesti aktiivisten yhdisteiden - eikosanoidien - edeltäjä, joita monet tutkijat pitävät paikallisina hormoneina ja vaikuttavat solunsisäisiin prosesseihin, mukaan lukien proliferaatioon. Tämä työ osoittaa, että kun transformoituneiden fibroblastien lisääntyminen aktivoituu, arakidonihapon metabolia lisääntyy, mikä ilmenee sen lisääntymisenä fosfolipideissä, pääasiassa fosfatidyylikoliinissa ja kardiolipiinissä.

Tutkimus vapaiden radikaalien vaikutuksesta arakidonihapon vapautumiseen ja sitoutumiseen kasvainsolujen kalvoihin osoitti, että pieninä pitoisuuksina tertiäärinen butyylihydroperoksidi, joka aktivoi kasvainsolujen proliferaatiota, lisäsi arakidonihapon vapautumista fosfolipideistä kolme kertaa ilman vaikuttavat sen sisällyttämisprosessiin. Kun peroksidi altistettiin myrkyllisille GPTB-annoksille, havaittiin, että peroksidi stimuloi merkittävästi (7 kertaa) rasvahappojen vapautumista solun fosfolipideistä ja esti reparatiivisia prosesseja, mikä voi olla tärkeä tekijä kalvojen rakenteellisen ja toiminnallisen tilan häiriintymisessä. α-arakidonihapon vapautuminen liittyi PLA:n aktivaatioon, kun taas GPTB ei vaikuttanut lysofosfolipidilipaasin, asyyliCoA:lysofosfatja asyyliCoA-syntetaasin aktiivisuuteen.

Typpioksidin luovuttajilla oli samanlainen, mutta vähemmän ilmeinen vaikutus. P-815-mastosytoomakasvainsolujen inkubointi alustassa, joka sisälsi NaClCl:a eri pitoisuuksina, johti a-arakidonihapon vapautumisen lisääntymiseen fosfolipidikalvoista 36 % kontrollitasoon verrattuna. Samaan aikaan L-arginiinilla ei ollut aktivoivaa vaikutusta arakidonihapon vapautumiseen kasvainsolukalvojen fosfolipideistä. Tutkimus arakidonihapon sisällyttämisestä kasvainsolukalvojen fosfolipideihin osoitti, että NaNO2:n lisääminen korkeina pitoisuuksina (10" M) P-815-mastosytoomakasvainsolujen inkubaatioalustaan ​​johti tämän prosessin estämiseen.

Siten GPTB:n ja typpioksidin luovuttajien vaikutus proliferaatiota stimuloivilla pitoisuuksilla ilmaistaan ​​lisääntyneenä rasvahapon saannossa, jota voidaan myöhemmin käyttää substraattina biologisesti aktiivisten eikosanoidien synteesiin. Arakidonihapon aineenvaihduntatuotteet osallistuvat proliferatiivisen signaalin välittämiseen, ja sen pitoisuuden lisääntyminen vapaiden radikaalien vaikutuksesta voi olla yksi syy, joka johtaa kasvainsolujen lisääntymiseen. Toisaalta vapaan arakidonihapon tason liiallinen nousu solujen sisällä, joka havaittiin GPTB:n ja typpioksidin luovuttajan vaikutuksesta suurina annoksina, joilla on toksinen vaikutus, johtaa kasvainsolujen apoptoottiseen kuolemaan. Vapaan arakidonihapon osallistuminen apoptoosin induktioon on vahvistettu tutkimuksilla, jotka osoittavat sen tärkeän roolin kaspaasien aktivoinnissa

96, 160] ja mitokondrioiden kalvojen läpäisevyyden lisääminen sytokromi C:lle ja AP7:lle.

Samanaikaisesti vapaan arakidonihapon pitoisuuden lisääntymisen kanssa myrkyllisten peroksidiannosten vaikutuksesta havaittiin fosfolipaasihydrolyysituotteen, lysofosfatidyylikoliinin, kertymistä. Lysofosfatidyylikoliinia pidetään myös sytotoksisena tuotteena, joka on pesuaine, joka tuhoaa lipidikerroksen stabiilisuuden. Kasvainsolujen apoptoosin induktio voi olla seurausta sekä vapaan arakidonihapon että lysofosfolipidien pitoisuuden lisääntymisestä vapaiden radikaalien korkeiden pitoisuuksien vaikutuksesta.

Näin ollen olemme todenneet, että sekä kasvainsolujen proliferatiivisen aktiivisuuden että apoptoosin induktion säätely voidaan suorittaa vapailla radikaaleilla niiden vaikutuksen kautta vapaan arakidonihapon tasoon, joka on luultavasti yksi universaalin solunsisäisen aineen komponenteista. signaalinsiirtoreitti. Vaihtaminen ja signaalin toteutuksen tietyn polun määrittäminen riippuu aktiivisen aineen pitoisuudesta.

Vapaiden radikaalien ja estoketjureaktioiden vakaan tilan ylläpitämiseksi soluissa ilmentyy antioksidanttisia entsyymejä, joilla voi olla merkittävä vaikutus kaikkiin näiden erittäin aktiivisten molekyylien säätelemiin fysiologisiin prosesseihin. Esitetyssä työssä on siis löydetty yhteys superoksidiradikaalien, orgaanisten peroksidien aineenvaihdunnan avainentsyymien aktiivisuuden ja kasvainsolujen proliferatiivisten prosessien vakavuuden välillä sekä Ehrlich-karsinooman askites- että kiinteäkasvumalleilla tehdyissä kokeissa. ja ihmisen kasvaimissa. Merkittävä, moninkertainen lisääntyminen SOD-aktiivisuudessa havaittiin Ehrlich-karsinoomasolujen siirtymisen aikana logaritmisesta vaiheesta, jolle on tunnusomaista suurempi kasvunopeus, stationaarifaasiin. Tutkimus ksantiinioksidaasista, entsyymistä, joka katalysoi superoksidiradikaalien muodostumista, osoitti sen maksimaalisen aktiivisuuden kasvaimen kasvun logaritmisessa vaiheessa, kun taas stationäärivaiheessa tämän entsyymin aktiivisuus väheni merkittävästi.

Siten toisaalta ksantiinioksidaasin aktiivisuuden kasvu logaritmisessa kasvuvaiheessa ja toisaalta SOD-aktiivisuuden väheneminen antavat aihetta uskoa, että superoksidiradikaalin tuotantoprosessi tapahtuu aktiivisesti suurella nopeudella. kasvaimen kasvua, kun taas sen eliminaatio estyy. Tässä työssä esitetyt tulokset osoittavat läheisen yhteyden supeavainentsyymien ja kasvainsolujen proliferatiivisten prosessien aktiivisuuden välillä. Proliferaationopeuden estäminen kasvaimen kasvun stationäärisessä vaiheessa voi mielestämme liittyä superoksididismutaasin aktiivisuuden merkittävään lisääntymiseen tässä vaiheessa. Voidaan päätellä, että SOD, säätelemällä Og:n pitoisuutta, on ilmeisesti yksi proliferatiivisen aktiivisuuden säätelijöistä. Merkittävä ero entsyymiaktiivisuudessa askitesissa ja kiinteissä muodoissa selittyy sillä, että askiteskasvaimelle on ominaista korkea soluproliferaationopeus.

Läheinen yhteys glutationista riippuvaisten entsyymien aktiivisuuden ja Ehrlich-karsinooman kasvuvaiheen ja -muodon välillä on myös osoitettu. Glutationista riippuvaisten entsyymien - GP ja GT - aktiivisuus askiteskasvainsoluissa logaritmisessa kasvuvaiheessa oli merkittävästi alhaisempi verrattuna muihin kasvuvaiheisiin ja entsyymiaktiivisuuteen kiinteissä kasvaimissa. Kasvun paikallaan olevassa vaiheessa havaittiin molempien entsyymien aktiivisuuden merkittävä lisääntyminen sekä kiinteässä että askitesmuodossa. Koska nämä entsyymit säätelevät orgaanisten peroksidien solunsisäistä poolia, viimeksi mainittujen osallistuminen kasvainsolujen lisääntymistä sääteleviin prosesseihin on melko todennäköistä.

Käyttämällä esimerkkejä pahanlaatuisista ja hyvänlaatuisista ihmisen rintakasvaimista tehtiin antioksidanttientsyymien aktiivisuuden vertaileva arvio tutkittujen kasvainten mitoottisesta indeksistä riippuen. Nämä tutkimukset paljastivat samat suuntaukset AOF-aktiivisuuden vähenemiseen ja jakautuvien solujen määrän lisääntymiseen, mikä osoitettiin kokeellisissa malleissa.

On osoitettu, että entsymaattisen aktiivisuuden riippuvuudella hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten kasvainten lisääntymisprosessien vakavuudesta on perustavanlaatuisia eroja.

Näin ollen olemme osoittaneet, että rintojen fibroadenoomissa mitoottisen indeksin kohoamisen (7-12°/00 asti) havaittiin lisääntyneen lähes kaikkien tutkittujen entsyymien aktiivisuudessa, ja eniten havaittiin katalaasi- ja glutationitransferaasi. Muutos glutationiperoksidaasin aktiivisuudessa oli vähiten merkitsevä. Superoksidiradikaaleja tuottavan ksantiinioksidaasin aktiivisuuden alhaisia ​​arvoja havaittiin hyvänlaatuisten kasvainten kudoksissa, joilla on alhainen proliferaationopeus. Tällaiset tulokset viittaavat todennäköisesti AOF-aktiivisuuden fysiologiseen lisääntymiseen vasteena aktivoitujen hapen metaboliittien tuotannon lisääntymiseen solunjakautumisen aikana, niiden oikea-aikaiseen myrkkyjen poistumiseen ja redox-tasapainon ylläpitämiseen hyvänlaatuisissa kasvainsoluissa.

Sitä vastoin rintasyöpäkudoksissa AOF-aktiivisuuden riippuvuusmuodolla mitoottisesta indeksistä on erilainen luonne. Kasvaimissa, joilla oli korkein mitoottinen indeksi (>35°/oo), alhaisin SOD:n, GT:n, GP:n ja GT:n aktiivisuus kirjattiin. Ainoa poikkeus oli katalaasin korkea aktiivisuus. GP- ja GR-aktiivisuuksien väheneminen kasvaimien mitoosien määrän lisääntyessä oli lineaarista, kun taas muutokset SOD:ssa ja GT:ssä ilmenivät monimutkaisemmalla suhteella. Esitetyt tulokset osoittavat, että ACM ei eliminoitu tarvittavassa määrin kasvainsoluissa. Pahanlaatuisten kasvainten mitoottisen aktiivisuuden lisääntymiseen liittyy mahdollisesti superoksidiradikaalien tuotannon lisääntyminen. Tämän oletuksen vahvistaa kokeissamme osoitettu ksantiinioksidaasin aktiivisuuden kasvu, joka katalysoi endogeenisten superoksidiradikaalien muodostumista monissa aktiivisesti lisääntyvissä kasvaimissa. Olemassa olevat kokeelliset tiedot tukevat oletusta, että sen pitoisuus kasvaa fysiologisissa rajoissa aktiivisesti lisääntyvissä soluissa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet vetyperoksidin korkean konstitutiivisen tason kasvainsoluissa. On todennäköistä, että nämä radikaalit osallistuvat myöhemmin DNA:n oksidatiiviseen modifikaatioon, aiheuttavat genotoksisen vaikutuksen ja edistävät kasvaimen etenemistä säilyttäen sen pahanlaatuisen tilan, invasiivisuuden ja metastaattisen potentiaalin.

Vaikka tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan tehdä lopullisia johtopäätöksiä AOF:n roolista kasvainsolujen lisääntymisen säätelyssä, ensimmäiset tutkimukset näiden entsyymien käytöstä kasvainhoidossa on nyt tehty. Tiedot SOD:n kyvystä estää solujen proliferaatiota lisääntyneen entsyymiekspression kanssa toimivat perustana ensimmäisille kokeille SOD:n ja SOD:n mimeettien käytöstä. kasvaimia estävät lääkkeet. Koe osoitti kasvainviljelmien regressiota, kun ne transfektoitiin Mn-SOD-entsyymin cDNA:lla. Siten mahdollisuus estää kasvainsolujen proliferaatiota antioksidanttientsyymeillä avaa mahdollisuuden niiden käyttöön kasvainten vastaisina aineina.

Tässä työssä esitetyt tiedot osoittavat, että vapaat radikaalit voivat säädellä sellaisia ​​tärkeitä toiminnallisia tiloja kuin kasvainsolujen proliferaatio ja apoptoosi. Näiden prosessien mekanismissa happi- ja typpiradikaalien vuorovaikutus solunsisäisten signaalinsiirtojärjestelmien kanssa on tärkeä rooli, ja niiden lopullinen vaikutus riippuu pitoisuudesta. Solun sisällä on kuitenkin mahdollista muodostaa samanaikaisesti useita vapaaradikaalimolekyylejä, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa keskenään. Tällaisen vuorovaikutuksen vaikutusta kasvainsolujen proliferaatioon ja apoptoosin induktioon niissä ei ole vielä tutkittu riittävästi. Siksi vaikutti tärkeältä tutkia peroksiradikaaleja ja typpioksidin luovuttajia tuottavien aineiden yhdistelmän vaikutusta kasvainsolujen proliferatiiviseen aktiivisuuteen ja apoptoosiin. Tämänkaltaiset tutkimukset voivat olla kiinnostavia myös siksi, että monet kliinisessä käytännössä käytetyt klassiset onkologisten sairauksien hoitomenetelmät (kemo-, sädehoito ja fotodynaaminen hoito) perustuvat vapaiden radikaalien mekanismiin. Siksi on tärkeää arvioida mahdollisuus käyttää typpioksidin luovuttajia farmakologisiin tarkoituksiin monimutkaisessa kasvainhoidossa.

Seuraava koesarja oli omistettu vapaiden radikaalien ja NO:n yhteisvaikutusten tutkimiselle kasvainsolujen proliferaatioon ja apoptoosiin in vitro -mallijärjestelmässä.

Alustavat tutkimukset osoittivat peroksidien vaikutuksen pitoisuusriippuvuuden Ehrlich-karsinoomasolujen proliferatiiviseen aktiivisuuteen, mikä ilmeni DNA-synteesin estämisessä korkeilla pitoisuuksilla ja tämän prosessin stimuloinnissa kontrolliarvojen yläpuolella käytettyjen yhdisteiden pienillä annoksilla.

Typpioksidin ja vapaiden radikaalien yhteisvaikutusta kasvainsolujen lisääntymiseen tutkittaessa osoitettiin, että NO-luovuttajat myrkyttömässä pitoisuudessa yhdessä subtoksisten peroksidipitoisuuksien kanssa lisäsivät -tymidiinin liittymistä DNA:han verrokkiin verrattuna. kasvainsolupopulaatiota inkuboitiin vain peroksidiradikaalien lähteiden kanssa tai eivät vaikuttaneet siihen. F-luovuttajien yhdistelmä samoissa pitoisuuksissa sytotoksisten GPTB- ja ABAP-annosten kanssa, jotka estävät DNA-synteesiä yli 80 %, johti vapaiden radikaalien antiproliferatiivisen vaikutuksen vähenemiseen. Analysoimalla saatuja tietoja voimme päätellä, että typpioksidi vähentää peroksiradikaalien myrkyllistä vaikutusta kasvainsoluihin ja tehostaa niiden kasvua stimuloivaa vaikutusta käytettäessä myrkyttömänä pitoisuutena, mikä yleensä viittaa NO:n suojaaviin ominaisuuksiin pahanlaatuisten solujen viljelmissä. Tämä vaikutus saattaa johtua typpioksidin antioksidanttisista ominaisuuksista, mikä todennäköisesti määrää sen soluja suojaavan vaikutuksen. NO:n kyky sitoa orgaanisia peroksideja muodostaen peroksinitriittejä, jotka muuttuvat nitraateiksi, vahvistaa sen antioksidanttiset ominaisuudet. Lisäksi tiedetään, että NO sitoo kalvo- ja solunsisäisiä rautakomplekseja, mikä estää peroksidien hajoamisen radikaalien muodostuessa ja vapaiden radikaalien hapettumisen ketjureaktioiden kehittymistä.

Tutkimus typpioksidin ja vapaiden radikaalien yhteisvaikutuksesta Ehrlich-karsinooman kasvainsolujen apoptoosin induktioon osoitti tämän prosessin aktivoituneen NaNCb:n (10"5 M) ja ABAP:n (OD mM), L-arginiinin ( 5x10"3 M) ja ABAP (0,1 mM), L-arginiini ja GPTB (0,1 mM). Muissa tapauksissa havaittiin apoptoottisen solukuoleman vähenemistä. Saatujen tulosten perusteella voidaan olettaa, että typpioksidin luovuttajien ja vapaiden radikaalien aineiden yhdistetty käyttö pieninä pitoisuuksina voi johtaa lisääntyneeseen proliferaatioon ja samanaikaisesti apoptoosin induktioon.

Yksi erityistapauksista vapaiden radikaalien vaikutuksista kasvainsoluihin on kemoterapia lääkkeet erityisesti antrasykliiniantibiootit. Doksorubisiinin ja typpioksidin luovuttajien yhdistelmän käyttö johti DNA-synteesiprosessien merkittävään lisääntymiseen Ehrlich-karsinooman kasvainsoluissa, lukuun ottamatta doksorubisiinin (10" M) kasvaimelle toksisen vaikutuksen lisääntymistä, mikä havaittiin typpioksidin luovuttajien NaN02:n ja SNP:n lisäämisellä pitoisuuksina 10" M. L-arginiinia yhdessä doksorubisiinin kanssa oli selvä sytoprotektiivinen vaikutus. Samaan aikaan löydettiin yhdiste, joka tehosti merkittävästi doksorubisiinin sytotoksista vaikutusta. Joten nitrosoguanidiinipitoisuus

10"4M lisäsi doksorubisiinin DNA-synteesiä estävää vaikutusta 3 kertaa.

Siten saadut tulokset osoittavat, että doksorubisiinin käyttö yhdessä typpioksidin luovuttajien kanssa in vitro paljasti monimutkaisen mallin antibioottiannosten ja typpioksidin luovuttajien erilaisten yhdistelmien vaikutuksissa kasvainsolujen proliferatiiviseen aktiivisuuteen. Typpioksidin luovuttajilla on epäselvä vaikutus doksorubisiinin kasvaimelle toksiseen vaikutukseen, joka riippuu käytettyjen yhdisteiden kemiallisesta rakenteesta ja pitoisuudesta. Doksorubisiinin antiproliferatiivisen vaikutuksen havaittu heikkeneminen ja kasvainsolujen apoptoosin induktio NO-luovuttajien toimesta viittaa siihen, että typpioksidi voi olla yksi niistä tekijöistä, jotka myötävaikuttavat doksorubisiinille vastustuskykyisten ja lisääntynyttä proliferatiivista aktiivisuutta omaavien kasvainsolukloonien syntymiseen.

Tässä työssä saatuja tietoja arvioimalla voidaan päätellä, että NO on luultavasti tekijä, joka suojaa kasvainsolujen DNA:ta doksorubisiinin haitallisilta vaikutuksilta ja edistää kasvaimen resistenssin kehittymistä antrasykliiniantibiooteille. On kuitenkin syytä huomata, että joissakin tilanteissa doksorubisiinin haitallisen vaikutuksen on havaittu voimistua. Tämän seurauksena typpioksidin ja vapaiden radikaalien yhteisvaikutuksen lopputulos riippuu monista tekijöistä: aktiivisten aineiden pitoisuudesta, solutyypistä ja koeolosuhteista. Ottaen huomioon joidenkin kasvainlääkkeiden kyvyn tehostaa NO:n muodostumista, on mielestämme tarpeen tutkia edelleen kemoterapiassa käytettävien lääkkeiden yhdistelmän kasvaimia estävää aktiivisuutta.

Mielestämme kaikista tutkituista typpioksidin luovuttajista lupaavimpia kliiniseen käyttöön ovat nitrosoyhdisteet, minkä vahvistavat nitrosourea-luokan kasvainlääkkeiden olemassaolo, jotka ovat löytäneet terapeuttista käyttöä. Jotta nitrosoguanidiinin kykyä moduloida doksorubisiinin kasvainten vastaista vaikutusta voitaisiin arvioida täydellisemmin, suoritettiin in vivo -tutkimus. Osoitettiin, että MNNG voi tehostaa doksorubisiinin terapeuttista vaikutusta, mikä heijastui kasvaimen koon merkittävänä pienenemisenä sekä Ehrlichin karsinoomasolujen apoptoosin ja nekroosin lisääntyneenä induktiona verrattuna pelkän kemoterapian vaikutukseen. Aikaisemmin osoitettiin, että syklofosfamidin kasvainten vastainen teho kasvoi, kun se yhdistettiin NO-luovuttajaan P-388-leukemiasoluja vastaan. Näitä tosiasioita vertailemalla voidaan päätellä, että on suositeltavaa käyttää typpioksidin luovuttajia klinikalla käytettävien kemoterapeuttisten aineiden tehokkuuden lisäämiseksi. Lopullisen päätelmän tekemiseksi NO-luovuttajien käytöstä kasvaimen kemoterapiassa tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia kasvaimia estävän vaikutuksen riippuvuudesta annoksesta, yhdisteiden kemiallisesta rakenteesta ja kasvainprosessin vaiheesta.

Yhteenvetona esitetyistä tuloksista voidaan sanoa, että nisäkässolut ovat kehittäneet paitsi mekanismeja, joiden avulla ne voivat sopeutua rinnakkaiseloon aggressiivisten vapaiden radikaalien kanssa, myös tapoja käyttää näitä erittäin aktiivisia molekyylejä elintoimintojen säätelyyn. Vapailla radikaaleilla on tärkeä fysiologinen rooli kehon elämässä, ja niiden biologisiin vaikutuksiin kuuluu proliferaation ja apoptoottisen solukuoleman säätely. Pahanlaatuisen transformaation aikana nämä mekanismit mukautuvat varmistamaan kasvainsolujen maksimaalisen kyvyn selviytyä ja kasvaa. Jos ohjelma toimii normaaleissa soluissa rajoitettu määrä jakautuminen ja erilaistuminen ja sitten apoptoosi, sitten kasvainsoluissa vapaat radikaalit ovat yksi työkaluista varmistaa niiden hallitsematon kasvu, mutageneesi ja kasvaimen eteneminen.

Kasvainsolujen olemassa olevien yleisesti hyväksyttyjen molekyylibiokemiallisten ominaisuuksien lisäksi, joihin kuuluu mutaatioiden esiintyminen geeneissä, joiden tuotteet säätelevät proliferaatiota ja apoptoosia, autokriininen kasvusäätely, solunsisäisten signalointireittien aktivointi, löysimme uusia kasvaimen kasvun ominaisuuksia. Tietojemme perusteella on huomattava, että pahanlaatuiset solut eroavat normaaleista soluista sellaisilla ominaisuuksilla kuin

Entsymaattisten ja ei-entsymaattisten antioksidanttien solunulkoinen tuotanto

Eksogeenisten peroksidien viivästynyt hajoaminen

Lipidisignalointimolekyylien muodostukseen osallistuvien entsyymien nopea aktivaatio ja korkea indusoituvuus

Redox-homeostaasin häiriöt kasvainsoluissa, antioksidanttientsyymien toiminnan estyminen nopeasti kasvavissa kasvaimissa

Typpioksidin käyttö tekijänä, joka suojaa kasvainsoluja oksidatiiviselta stressiltä.

Tämän tutkimuksen tulosten ja kirjallisuustietojen perusteella on mahdollista tunnistaa useita päämekanismeja vapaiden radikaalien vaikutuksesta kasvainsolujen proliferaatioon ja apoptoosiin (kuvio 29). On tarpeen korostaa vapaiden radikaalien vaikutuksen pitoisuusriippuvuutta solun fysiologisiin vaikutuksiin ja aineenvaihduntaprosesseihin. Suurina pitoisuuksina niillä on vaurioittava vaikutus kasvainsoluihin, mikä heijastuu DNA-synteesin estymisenä ja solukalvon korjausprosessien häiriintymisenä. Tämän vaikutuksen tuloksena on tuumorisolujen lisääntymisen estäminen ja apoptoosin induktio niissä.

Riisi. 29. Vapaiden radikaalien aiheuttaman kasvainsolujen lisääntymisen ja apoptoosin säätelyn mahdolliset mekanismit.

Sitä vastoin vapaat radikaalit pieninä pitoisuuksina tehostavat kasvua stimuloivien signaalien siirtoa, myös arakidonihapon vapautumisen kautta, ja aktivoivat DNA-synteesiä, mikä johtaa proliferatiivisten prosessien aktivoitumiseen kasvainsoluissa.

NO-luovuttajilla voi myös olla epäselvä vaikutus kasvainsolujen proliferaatio- ja apoptoosiprosesseihin. Typpioksidi osallistuu kasvainten kasvun ylläpitämiseen monitehoisten ominaisuuksiensa vuoksi, jotka määräytyvät sekä radikaalin sytotoksisuuden että sen kommunikatiivisen aktiivisuuden perusteella.

Tässä vaiheessa on vaikea löytää suhdetta kaikkien typpioksidin luovuttajien terapeuttisen vaikutuksen määräävien tekijöiden toiminnan välillä, mutta voidaan kuitenkin todeta, että NO:ta tuottavien yhdisteiden konsentraatiolla ja kemiallisella rakenteella on ratkaiseva merkitys niiden muodostuksessa. fysiologiset vasteet. Tässä työssä saatiin tuloksia, jotka osoittavat perustavanlaatuisen mahdollisuuden kehittää suuntaa typpioksidin luovuttajien käyttöön doksorubisiinin terapeuttisen tehokkuuden parantamiseksi. Lupaavimpana suunnana typpioksidiluovuttajien käytön kehittämiselle onkologiassa näyttävät olevan monimutkaiset tutkimukset, joissa yhdistyvät niiden syöpää estävän, kasvaintenvastaisen, antimetastaattisen ja immunomodulatorisen aktiivisuuden tutkimus, mikä voi lopulta johtaa niiden laajaan kliiniseen käyttöön.

Yhteenvetona on huomattava, että redox-homeostaasin häiriintymisellä on tärkeä rooli syöpäbiologiassa, joka ei tarkoita vain karsinogeneesin laukaisemista, vaan myös kasvaimen kasvun ylläpitämistä, mikä määrittää säätelyvaikutuksen mahdollisuuden pahanlaatuisten syöpäsolujen vapaiden radikaalien prosesseihin. solut voivat olla hedelmällinen edellytys tavoille luoda uudentyyppisiä kasvaimia estäviä aineita. Vapaiden radikaalien reaktioiden voimakkuuden hallinta voi olla välttämätöntä ennaltaehkäisevien toimenpiteiden ja kasvainten vastaisen hoidon tehokkuuden lisäämiseksi.

1. Abbasova S.G. Fas-FasL-järjestelmä normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa. / S.G. Abbasova, V.M.Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Ongelma. Biol. Hunaja. Pharm. Kemia. - 1999. - nro 3. - s. 3-17.

2. Avdeeva O.S. Tutkimus EPR-menetelmällä säteilyn ja metyylinitrosourean vaikutuksen molekyylimekanismeista terveiden eläinten ja kasvaimia kantavien eläinten kudoksiin. / O.S. Avdeeva // Tekijän abstrakti. diss. Ph.D. fysiikka ja matematiikka Tieteet - Moskova. 1980.- 20 s.

3. Amosov I.S. Erityyppisten kasvainten happitila ja angioarkkitehtuuri ja niiden muutokset sädehoidon aikana / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobiologia. 1984. - nro 24. - s. 630635.

4. Askarova E.L. Superoksidiradikaalin syntyminen ja Acholeplasma Laidlawiin kalvolipidien juoksevuus soluviljelmän ikääntymisen aikana / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biofysiikka. 1987. - T. XXX11, numero. 1. - s. 95-99.

5. Afanasjev I.B. Tutkimus syöpäantibiootin adriamysiinin vuorovaikutusmekanismista radikaalianionin O2 kanssa./ I.B. Afanasjev, N.I. Polozova // Antibiootit ja hunaja. biotekniikka. 1986.- T. 31.- Nro 4.- P.261-264.

6. Belushkina N.H. Apoptoosin molekyyliperusta./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Kysymys. Biol. Hunaja. Pharm. Kemia. -1998. -Nro 4.-S. 15-24.

7. Blokhin N.N. Kemoterapia kasvain sairaudet. / HH. Blokhin, N.I. Perevodchikova // M.: Lääketiede, 1984. 304 s.

8. Vanin A.F. Typpioksidi biolääketieteellisessä tutkimuksessa. / A.F. Vanin // Venäjän lääketieteen akatemian tiedote.- 2000.- Nro 4. Kanssa. 3-5.

9. Yu.Vartanyan JI.C. Tutkimus SOD-aktiivisuuden määrittämisestä eläinkudoksissa tetranitrotetratsolisinisellä / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Lääketieteelliset kysymykset. kemia. 1982. - Nro 5. - P.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Superoksidiradikaalien muodostuminen uudistuvan maksan solunsisäisten organellien kalvoissa / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biokemia. 1992. - T. 57, numero 5. - s. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Typpioksidin ja muiden vapaiden radikaalien rooli iskeemisessä aivopatologiassa. / I.V. Viktorov // Venäjän lääketieteen akatemian tiedote.-2000.-nro 4.- s. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioksidanttijärjestelmä, ontogeneesi ja ikääntyminen / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Lääketieteelliset kysymykset. Kemia-1994-nro 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Tuumoriantibioottien molekyylien vaikutusmekanismien ja käytön tutkimus. /G.F. Gause, Yu.V. Angelica // Antibiootit. 1982, - T. 27. - Nro 2. - P. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptoosi normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa./ M.Yu. Grigorjev, E.H. Imjanitov, K.P. Hanson // Med. akad. lehti.- 2003.- T.Z.- Nro 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipidit biovaikuttajina. / E. V. Djatlovitskaja, V.V. Bezuglov//Biokemia.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferatiivinen aktiivisuus Ehrlich-askiteskarsinoomassa / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Onkologian kysymyksiä. - 1979. - Nro 7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. Kalvon lipidien säteilybiokemia. / I.K. Kolomiytseva Moskova: Nauka.- 1989.- 181 s.

18. Pahanlaatuisia kasvaimia sairastavien potilaiden yhdistelmä- ja kompleksinen hoito. // muokannut V.E. Chissova M.: Lääketiede, - 1989. - 560 s.

19. Konovalova N.P. Typpioksidin luovuttaja lisää sytostaattihoidon tehokkuutta ja hidastaa lääkeresistenssin kehittymistä. / N.P. Konovalova // Ongelma. onkologia.-2003.-T.49.-nro 1.-P.71-75.

20. Konovalova N.P. Typpioksidin luovuttajan vaikutus sytostaattien terapeuttiseen tehokkuuteen ja DNA-synteesiin.// N.P. Konovalova, J.I.M. Volkova, L. Yu. Yakushenko et al. // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - nro 2. 52-55.

21. Kopnin B. P. Onkogeenien ja kasvainsuppressorien vaikutusmekanismit. / B. P. Kopnin // Biokemia. 2000.- T.65. - Nro 1. - s. 2-77.

22. Kudrin A.B. Mikroelementit ja typpioksidi ovat polyfunktionaalisia ligandeja. / A.B. Kudrin // Kysymys. Biol. Hunaja. Pharm. Kemia. - 2000.-nro 1. - s. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Tuumorinekroositekijän indusoimien apoptoottisten tapahtumien dynamiikka U-937-leukemiasoluissa. / Yu.I. Kudrjavtsev, A.A. Filtšenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Onkologia.- 1996.-T.18.- s. 353-356.

24. Kutsyi M.P. Proteaasien osallistuminen apoptoosiin. / M.P. Kutsyy, E.A. Kuznetsova, A.I. Gaziev // Biochemistry - 1999. - osa 64. - Numero 2 - S. 149-163.

25. Lankin V.Z. Lipidiperoksidaation entsymaattinen säätely biomembraaneissa: fosfolipaasi A2:n ja glutationi-S-transferaasin rooli / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechert. // DAN USSR. 1985. - T. 282. - P. 204-207.

26. Levina V.I. Kasvainlääke hydroksiurea on typpioksidin luovuttaja. / SISÄLLÄ JA. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev et al. // Vopr. biol., med. ja lääkkeitä. kemia. 2001. - nro 1. - s. 47-49.

27. Lichtenstein A. V. Kasvaimen kasvu: kudokset, solut, molekyylit. / A. V. Lichtenstein, B.C. Shapot. // Pathol. fysiol. ja kokeilla. terapiaa. -1998.-nro 3.- s. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Dinitrosyylitiolia sisältävien rautakompleksien vuorovaikutus peroksinitriitin ja vetyperoksidin kanssa in vitro./ I.I. Lobysheva, V.A. Sereženkov, A.F. Vanin // Biokemia. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko S.B. Antrasykliiniantibioottien kasvaimia estävän vaikutuksen molekyylimekanismit. / C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov, S.E. Severin // Kysymys. biol.med. ja lääkkeitä. Kemia.-2001.- Nro 2.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. Solukuolema (apoptoosi). / E.F. Lushnikov, A. Yu. Abrosimov // M. Lääketiede. 2001. - 192 s.

31. Manukhina E.B. Typpioksidi sydän- ja verisuonijärjestelmässä: rooli mukautuvassa suojauksessa. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V.Arkhipenko. // Venäjän lääketieteen akatemian tiedote. 2000.- nro 4. s. 16-21.

32. Menytisikova E.B. Oksidatiivisen stressin biokemia. Hapettimet ja antioksidantit. / Menitsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 s.

33. Metelitsa D.I. Hapen aktivointi entsyymijärjestelmillä / D.I. Metelitsa-Moskova: Nauka, 1982. 256 s.

34. Napalkov N.P. Syöpä ja väestörakenteen muutos. / N.P. Napalkov // Onkologian kysymykset. 2004. - T. 50. - Nro 2. - s. 127-144.

35. Orlov B.S. Antrasykliiniantibioottien kasvaimia estävän vaikutuksen elektroninen rakenne ja vapaiden radikaalien mekanismit. / Orlov V.S., Lužkov V.B., Bogdanov G.N. // Asiantuntijoiden ajankohtaiset ongelmat. kasvaimen kemoterapiaa. - 1982.- s. 30-32.

36. Podberezkina N.B. Biologinen rooli superoksididismutaasi / N.B. Podberezkina, L.F. Osinskaja. // Ukrainan biokemiallinen lehti. 1989. - T. 61, nro 2. - S. 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Typpioksidi neoplastisessa prosessissa. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. ja muut // Onkologian kysymykset. 2001. - T.47. - N3. - s. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Apoptoosin säätely ja ilmenemismuodot fysiologisissa olosuhteissa ja kasvaimissa. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Onkologian ongelmat. -2002. -T48. Nro 2. s. 159-171.

39. Reutov V.P. Typpioksidin ja superoksidin anoiiniradikaalisyklien lääketieteelliset ja biologiset näkökohdat. / Reutov V.P. // Venäjän lääketieteen akatemian tiedote. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. Typpioksidin sykliset muutokset nisäkkään kehossa. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Moskova, tiede. -1998.- 159 s.

41. Ryabov G.A. Typpioksidin rooli soluprosessien säätelijänä useiden elinten vajaatoiminnan muodostumisessa / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anestesiologia ja elvytys. 2001 - T.1. - s. 812.

42. Saprin A.S. Oksidatiivinen stressi ja sen rooli apoptoosin mekanismeissa ja patologisten prosessien kehittymisessä. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Biologisen kemian edistysaskel. 1999. - T. 39. - P. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi-apoptoosi lymfoidisten kasvainten patogeneesissä. / S.P. Sidorenko // Kokeellinen onkologia. 1998. - T. 20. - P. 15-28.

44. Skulachev V.P. Happi ja ohjelmoidun kuoleman ilmiöt. / Skulachev V.P. Moskova, 2000. - 48 s.

45. Sukhanov V.A. Kasvainsolujen kasvun hormonaalisen säätelyn mekanismit. / V.A. Sukhanov // Biologisen kemian edistysaskel. - 1995.- T.35. -KANSSA. 97-134.

46. ​​Filchenkov A.A. Nykyaikaisia ​​ideoita apoptoosin roolista kasvaimen kasvussa ja sen merkityksestä kasvainten vastaisessa hoidossa. /A.A. Filtšenkov // Exp. Onkologia.- 1998.- T. 20. P.259-269.

47. Filchenkov A.A. Apoptoosi ja syöpä. / A.A.Filchenkov, R.S. Stand // -Kiova: Morion, 1999.- 184 s.

48. Shapot B.C. Kasvaimen kasvun biokemialliset näkökohdat / B.C. Shapot. Moskova: Nauka, 1975. -304 s.

49. Schwemberger I.N. Apoptoosi: rooli normaalissa ontogeneesissä ja patologiassa. / Schwemberger I.N., Ginkul L.B. // Onkologian ongelmat. -2002. T.48, s. 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Neuvostoliiton tiedeakatemia.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptoosi. Ilmiön luonne ja sen rooli koko organismissa. /A.A. Yarilin // Pat fysioli ja kokeellinen hoito. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Iso mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi 1 (BMK1) on redox-herkkä kinaasi. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-P. 16586-16590.

53. Adams J.M. Bcl-2-proteiiniperhe: solujen selviytymisen päättäjät. / Adams J.M., Cory S. // Tiede. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oksidatiivinen stressi ja geenisäätely. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.- V. 28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Hapettimet ja antioksidantit rintasyövän hoidossa. / Ambrosone C.B. // Antioksidantti Redox Signal. 2000. - Voi. 2, nro 4. P. 903-917.

56. Ambs S. Typpioksidin ja p53-kasvainsuppressorigeenin interaktiiviset vaikutukset karsinogeneesissä ja kasvaimen etenemisessä. / Ambs S., Hussain S.P. ja Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Vol 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Aktiivihapella tapahtuvan c-fos-induktion mekanismi / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - nro 52. - s. 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 osallistuu hapettimen aiheuttaman solukuoleman estämiseen ja happiradikaalin tuotannon vähentämiseen / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - P.351-362.

59. Anderson K.M. 5-lipoksigenaasi-inhibiittorit vähentävät PC-3-solujen lisääntymistä ja käynnistävät ei-nekroottisen solukuoleman. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et ai. //Eturauhanen. 1998.- V. 37.- P. 161-173.

60. Andreas N. K. Tulehdus, immunosäätely ja indusoituva typpioksidisyntaasi. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Oksidatiivisen DNA-vaurion, 8-hydroksiguaniinin, korkea kertymä Mmh/ogg 1 -puutteellisissa hiirissä kroonisen oksidatiivisen stressin vuoksi. / Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et ai. //Karsinogeneesi.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Interferoni-gamman aiheuttama iNOS-mRNA:n induktio epiteelisoluissa liittyy kasvun pysähtymiseen ja erilaistumiseen. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et ai. // Cancer Letters. 1996.- VI10.- s. 93-96.

63. Archer S. Typpioksidin mittaaminen biologisissa malleissa. / Archer S.// FASEB J. - 1993. V. 7. - P. 349-360.

64. Aust A.E. DNA:n hapettumisen mekanismit. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Viruksella transformoitujen ihmissolujen synergistinen tappaminen interferonilla ja N-metyyli-N"-nitro-N-nitrosoguanidiinilla. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10. - P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH sytokromi P450 -reduktaasi aktivoi kinonisyöpälääkkeitä vapaille radikaaleille. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et ai. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. - Voi. 76. - N2. - s. 954-957.

67. Bae Y.S. Epidermaalisen kasvutekijän (EGF) aiheuttama vetyperoksidin muodostuminen. / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et ai. // J. Biol. Chem. 1997, - V. 272. - S. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Mitokondrioiden läpäisevyyden muutoksen modulointi typpioksidilla / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaspaasi-3: sen mahdollinen osallistuminen Cr(III)-indusoituun lymfosyyttien apoptoosiin / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - P.43-51.

70. Bannai S. Glutationin vienti ihmisen diploidisista soluista viljelmässä / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - Voi. 254. - P. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 indusoi ohimenevän monivaiheisen solusyklin pysähtymisen fibroblasteissa moduloimalla syklistä D- ja P21-ekspressiota. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et ai. // J. Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Superoksididismutaasin oletettu rooli kasvaimen kasvun hallinnassa / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radicals and the scavenger systems. 1983. - Elsevier Science Publishing. - s. 179-184.

73. Oluet R.F. Spektrofotometrinen menetelmä vetyperoksidin hajoamisen mittaamiseksi katalaasin vaikutuksesta. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-V. 195.-P. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Doksorubisiinin aiheuttama lipidiperoksidaatio ja gkasvainsoluissa, jotka on valittu resistenssin perusteella doksorubisiinille. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J. Biochem. 1993.-V. 211.-P. 141-146.

75. Bhatnagar A. Oksidatiivinen stressi muuttaa spesifisiä kalvovirtoja eristetyissä sydämen myosyyteissä. / Bhatnagar A., ​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- P. 535-549.

76. Borowits S.M. Fosfolipaasin A2 rooli t-butyylihydroperoksidilla indusoidussa mikrosomaalisessa lipidiperoksidaatiossa. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras-onkogeenit ihmisen syövässä: katsaus./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Piihappomikrokolonnin käyttö asyyli-CoA: lysofosfatmäärittämiseen. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. //Biochim. Biophys. Acta. 1988.- V. 960.- s. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro -tutkimus dokosoheksaeenihapon sisällyttämisestä phpsphotidyylikoliiniin rotan sydämen entsyymien toimesta. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. Cell. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arashidonihappo bioaktiivisena molekyylinä. / A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-P. 1339-1345.

81. Breuer W. Äskettäin tapahtunut siirto rauta- ja oksidatiivisessa soluvauriossa. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82. Briehl M.M. Antioksidanttipuolustuksen modulaatio apoptoosin aikana. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- P. 281-285.

83. Brox L. Anoksian vaikutus antrasykliinin aiheuttamaan DNA-vaurioon ihmisen lymfoblastoidisolulinjassa RPMI 6410. Brox L., Gowans B., To R. et ai. //Voi. J. Biochem. - 1982 - Vol. 60. N.9.- P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogeeniset reaktiiviset happivälituotteet aktivoivat tyrosiinikinaaseja ihmisen neutrofiileissä. /Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B. et ai.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptoottinen solukuolema ja typpioksidi: aktivoivat ja antagonistiset transdusointireitit. / B. Briine, K. Sandau ja A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997.-V.229. s. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hydroksi-L-arginiini ja typpioksidi estävät Caco-2-kasvainsolujen lisääntymistä erillisellä mekanismilla. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et ai. //Olen. J. Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Superoksidiradikaalin tuotanto stimuloi retrookulaarista fibroblastien proliferaatiota Gravesin oftalmopatiassa. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997,- V.2.-P.311 -316.

88. Burdon R.H. Solujen lisääntyminen ja oksidatiivinen stressi / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Comm. 1989. - nro 7. - s. 149-159.

89. Burdon R.H. Vapaat radikaalit ja nisäkässolujen lisääntymisen säätely / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. Burdon R.H. Oksidatiivinen stressi ja kasvainsolujen lisääntyminen / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Comm. 1990. - nro 11. - s. 65-76.

91. Burdon R.H. Solussa tuotetut aktiiviset happilajit ja HeLa-solujen lisääntyminen / R.H. Burdon, V. Gill. // Free Radic. Res. Comm. 1993. -Nro 19.-P. 203-213.

92. Burdon R.H. Superoksidi ja vetyperoksidi suhteessa nisäkässolujen lisääntymiseen / R.H. Burdon. // Free Radical Biology and Medicine. 1995. - Voi. 18, nro 4. - s. 775-794.

93. Cabelof D. DNA-polymaraasin induktio |3-riippuvainen emäksen leikkauskorjaus vasteena oksidatiiviselle stressille in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et ai. // Karsinogeneesi.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Intrasellulaarinen esteröimätön arakidonihappo signaloi apoptoosia. / Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. et ai. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Sekvenssiselektiivinen topoisomeraasi II:n esto antrasykliinijohdannaisilla SV40:n DNA:ssa: suhde DNA-affiniteetin ja sytotoksisuuden kanssa. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et ai. // Biokemia.- 1990.- V.29.- S. 562-569.

96. Cha M.S. Verisuonten endoteelin kasvutekijän endogeeninen typpioksidin tuotanto vähentää koriokarsinoomasolujen proliferaatiota. / Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et all. // Onkogeeni.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Typpioksidin ja raudan osallistuminen DNA:n hapetukseen asbestilla käsitellyissä ihmisen keuhkojen epiteelisoluissa. / Chao C.C., Park S.H., Aust A.E. //Kaari. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- s. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Typpioksidi estää y-säteilyn aiheuttaman solusyklin pysähtymisen heikentämällä p53:n toimintaa MCF-7-soluissa. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et ai. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. -V. 281.-P. 766-771.

99. Chen D-L. Seleenilisän suojaavat vaikutukset 5-fluorourasiilin aiheuttaman ohutsuolen lipidiperoksidatiivisen vaurion minimoinnissa. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M., et ai. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100. Kirkko D.F. Tupakansavun vapaaradikaalikemia ja sen toksikologiset vaikutukset. / Church D. F., Pryor W. A. //Ympäristö. Terveysnäkökulma. 1985.-V. 64.- s. 111-126.

101. Cohen I. HTV-1:n koodaaman glutationiperoksidaasihomologin antiapoottinen aktiivisuus. / Cohen I., Zhao L., Metivier D., et ai. // Apoptoosi. -2004.- V. 9.-P. 2004.

102. Cohen J.J. Ohjelmoitu solukuolema immuunijärjestelmässä / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- P.55-85.

103. Collins J.A. Merkittävä DNA-fragmentaatio on myöhäinen tapahtuma apoptoosissa. / Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104. Comhair S.A. Solunulkoinen glutationiperoksidaasin induktio astmaattisissa keuhkoissa: todisteita ilmentymisen redox-sääntelystä ihmisen hengitysteiden epiteelisoluissa. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et ai. // FASEB J.-2001.-V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Hapettava stressi indusoi protoonkogeenejä c-fos ja c-myc hiiren epidermaalisissa soluissa / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Onkogeeni. 1989. - nro 3. - s. 27-32.

106. Cross J.V. Oksidatiivinen stressi estää MEKK1:tä paikkaspesifisellä glutationylaatiolla ATP:tä sitovassa domeenissa. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004. - V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Hiiren makrofagien aktivointi indusoi apoptoosia kasvainsoluissa typpioksidista riippuvien tai riippumattomien mekanismien kautta. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et ai. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108. Dartsch D.C. Ihmisen leukemiasolujen antrasykliinin aiheuttaman kuoleman vertailu: progpamoitu solukuolema vs. nekroosi. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​Boldt S., et ai. // Apoptoosi. 2002,- V.7.- P. 537-548.

109. Datta R. Reaktiivisten happivälituotteiden osallistuminen c-jun-geenin transkription induktioon ionisoivalla säteilyllä. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biokemia. -1992.-nro.31.-P. 8300-8306.

110. Dekaani R.T. Jotkut kriittiset kalvotapahtumat nisäkässolukuoleman aikana. / Dean R.T. // Näkökulma nisäkässolukuolemaan. Oxford, New York, Tokio. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. Kuolemadomeenireseptorin aiheuttama apoptoottinen ja nekroottinen solukuolema. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. Life Sci. 2001.- V.58. - s. 356-370.

112. De Wolf F. A. Doksorubisiinin vertailukelpoinen vuorovaikutus erilaisten happamien fosfolipidien kanssa johtaa lipidien järjestyksen ja dynamiikan muutoksiin. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten, et ai. //Biochim. Biophys. Acta. -1990.-V. 1096.-P. 67-80.

113. Dodd F. L-arginiini estää apoptoosia NO-riippuvaisen mekanismin suhteen Nb2-lymfoomasoluissa. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et ai. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- P. 642-634.

114. Doi K. Liiallinen typpioksidin tuotanto rotan kiinteässä kasvaimessa ja sen vaikutus kasvaimen nopeaan kasvuun. / Doi K., Akaike T., Horie H., et all // Syöpä.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Käänteinen assosiaatio fosfolipaasi A2:n ja COX-2:n ilmentymisen välillä hiiren paksusuolen tuumorigeneesin aikana. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et ai. // Karsinogeneesi.- 2003.-V. 24.- P. 307315.

116. Dong Z. Käänteinen korrelaatio indusoituvan ilmentymisen ja metastaasin tuotannon välillä hiiren K1735-melanoomasoluissa. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et ai. // Cancer Res. 1994.- V. 54. -P. 789-793.

117. Droge W. Vapaat radikaalit solutoiminnan fysiologisessa säätelyssä. / Droge W. // Physiol. Tark.- 2001.- V.82. s. 47-95.

118. Dybdahl M. DNA-adduktin muodostuminen ja oksidatiivinen stressi Big Blue -rottien paksusuolessa ja maksassa sen jälkeen, kun ruokavalio altistuu dieselhiukkasille. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Karsinogeneesi 2003.-V. 24.-Ei. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Polku signaalin saavuttamiseen. / S. E. Egan, R. A. Weinberg. //Luonto. 1993. - Voi. 365. - s. 781-783.

120. Egner P. A. Superoksididismutaasin vaikutukset täydelliseen ja monivaiheiseen karsinogeneesiin hiiren ihossa. / P.A. Egner, T.W. Kensler. // Karsinogeneesi. 1985. - nro 6. - s. 1167-1172.

121. Eling E.T. Solujen lisääntyminen ja lipidiaineenvaihdunta: lipoksigenaasin merkitys epidermaalisen kasvutekijäriippuvaisen mitogeneesin moduloinnissa. / E.T. Eling, C.W. Glasgow. // Cancer and Metastasis Reviews. 1994. -V.13. - s. 397-410.

122. Elliott N.A. Oxrl-proteiinien stressin induktio ja mitokondriaalinen lokalisointi hiivassa ja ihmisissä. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Lipidihapetustuotteiden sytotoksisuus ja genotoksisuus./ Esterbauer H. // Amer. J. Clin. Nutr. 1993,- V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Lipidiperoksidaatiotuotteet ja vitamiinien ja hivenaineiden tila syöpäpotilailla ennen ja jälkeen kemoterapian. / Faber M., Coudray C., Hida H. et ai. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P.l 17123.

125. Tekijä V.M. Redox-homeostaasin häiriö transformoivassa kasvutekijä-alfa/c-myc:ssä Nopeutetun maksakarsinogeneesin siirtogeeninen hiirimalli. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., et ai. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Kroonisen gastriitin ja suoliston metaplasian kehittymisen tekijöitä mahassa. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et ai. //Eur. J. Cancer Ed. - 1995. - V.4. - P. 181-186.

127. Fattman C.L. Solunulkoinen superoksididismutaasi biologiassa ja lääketieteessä. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // Free Rad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-P. 236-256.

128. Feger F. Raudan rooli kasvainsolujen suojauksessa typpioksidin pro-apoptoottiselta vaikutukselta. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. et all. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. Saaristosolu-DNA on typpioksidin tulehduksellisen hyökkäyksen kohde. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et ai. // Diabetes. 1993.- V. 42.- P. 496-500.

130. Filep J.G. Typpioksidin osallistuminen hiiren luonnollisten tappajasolujen aiheuttamaan kohdesolujen hajoamiseen ja DNA:n fragmentoitumiseen. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktiivinen happi ihokarsinogeneesin kasvaimen edistämisvaiheessa. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et ai. // Lipidit. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. 8-hydrohyguaniinin rooli syövän synnyssä. / Floyd R.A. // Cancerogenesis.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Happivapaiden radikaalien rooli karsinogeneesissä ja aivoiskemiassa. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Yksinkertainen menetelmä kokonaislipidien eristämiseksi ja puhdistamiseksi eläinkudoksista. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226. -P.497-509.

135. Forstermann U. Typpioksidisyntaasien biokemia ja molekyylibiologia. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- S. 402-407.

136. Fridovich I. Happiradikaalien biologia. Superoksidiradikaali on happimyrkyllisyyden aiheuttaja; superoksididismutaasi tarjoaa tärkeän suojan. / I. Fridovich // Annu. Rev. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Adriamysiinin tehostuneet vaikutukset yhdistelmänä uuden ribonukleotidireduktaasi-inhibiittorin, trimidoksin, kanssa hiiren leukemiassa. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et ai. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Glutationidisulfidin selkeät vaikutukset ydintranskriptiotekijöihin kappaB ja aktivaattoriproteiini-1:een / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J. Biochem. 1994. - V. 221. - P. 639-648.

139. Gamberini M. 1,2-dimetyylihydratsiinin autohapetuksen aiheuttama hiiren fibroblastien lisääntyminen: Raudan ja vapaiden radikaalien rooli. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997.-V. 234.- s. 44-47.

140. Gansauge S. Apoptoosin induktio lisääntyvissä ihmisen fibroblasteissa happiradikaalin vaikutuksesta liittyy p53- ja p21-induktioon. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et ai. // FEBS Letters. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Eksogeeninen, mutta ei endogeeninen typpioksidi lisää proliferaationopeuksia vanhenevissa ihmisen fibroblasteissa. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et ai. // FEBS Letters. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik S. M. Oksidatiivinen stressi ihmisillä: DNA-vaurioiden biomarkkerien validointi. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. at al. // Karsinogeneesi.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Kasvaimen eteneminen ja hapettumisenestoaine / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114. -P.211-214.

144. Gewirtz D.A. DNA-vaurio, geeniekspressio, kasvun pysähtyminen ja solukuolema. / Gewirtz D.A. // Oncol Res. - 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Kriittinen arvio antrasykliiniantibioottien adtiamysiinin ja daunomisiinin kasvainten vastaisille vaikutuksille ehdotetuista vaikutusmekanismeista. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-P. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Arakidonihappo stimuloi eturauhassyöpäsolujen kasvua: 5-lipoksigenaasin kriittinen rooli. // Biochem ja Biophys Res Commun. 1997.- V. 235. -P.418-423.

147. Glockzin S. Solukuolemaohjelman aktivointi typpioksidilla sisältää proteasomin eston. /Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et ai.//J. Biol. Chem. - 1999, - V. 274.-P. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Epdermaalisen kasvutekijäreseptorin tyrosiinikinaasiaktiivisuus on välttämätön fosfolipaasi A2:n aktivaatiolle. / Golgberg H. G., Viegas M. M., Margolis B. L. et ai.// Biochem J. 1990. - V. 267. - P. 461-465.

149. Goldman R. Reaktiiviset pxigeenilajit osallistuvat solun fosfolipaasi A2:n aktivaatioon. /FEBS. 1992. - V. 309. - P. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca ja proteiinikinaasi C:n fosfolipidiriippumaton aktivaatio säätelyalueen selektiivisellä oksidatiivisella modifikaatiolla / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. -V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Peroksidin ja superoksidianionin rooli kasvainsolujen apoptoosin aikana. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // FEBS Letters. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Lipidiperoksidin aiheuttama redox-epätasapaino välittää erilailla CaCo-2-solujen lisääntymistä ja kasvun pysähtymistä. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et ai. // Cell Prolife. 2002.- V. 35.- P. 221-235.

153. Vihreä P.S. Mitokondrioiden toimintahäiriö on varhainen indikaattori doksorubisiinin aiheuttamasta apoptoosista. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. Acta. 2002.-V. 1588.-P. 94-101.

154. Gregson N.A. Lysolipidit ja kalvovauriot: lysolesitiini ja sen vuorovaikutus myeliinin kanssa. / Gregson N.A. // Biochem. Soc. Tapahtuma. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155. Grindling K.K. Verisuonten sileän lihaksen lisääntymisen redox-hallinta. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med. - 1998. V. 132. -P. 9-15.

156. Guehmann S. Konservoituneen Cys:n pelkistys on välttämätöntä Myb DNA:n sitoutumiselle. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - Voi. 20. - P. 2279-2286.

157. Gustafson C. Vetyperoksidi stimuloi fosfolipaasi A2-välitteistä arakidonihapon vapautumista viljellyissä suoliston epiteelisoluissa. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26. - P. 237-247.

158. Guyton K.Z. Mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin aktivointi H202:lla. Rooli solujen selviytymisessä hapettimen vaurion jälkeen. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et ai. // J. Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Apoptoosisignalointireittien redox- ja oksidanttivälitteinen säätely: immuno-farmako-pelkistyskäsitys oksidatiivisesta piirityksestä vs. solukuoleman sitoutuminen. / Haddad J.J. //Int. Immunopharmacol. 2004.- V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. p53-konformaation redox-modulaatio ja sekvenssispesifinen DNA-sitoutuminen in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - Voi. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Vapaat radikaalit, reaktiiviset happilajit ja ihmisten sairaudet: kriittinen arviointi erityisesti ateroskleroosin osalta. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - Voi. 70, nro 6. - P.737-757.

162. Halliwell B. Biologisesti merkityksellinen metalli-ioneista riippuvainen hydroksyyliradikaalin muodostuminen. Päivitys. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Vo. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Reaktiivisten happilajien indusoima solujen lisääntyminen välittyy mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin kautta kiinanhamsterin keuhkofibroblastisoluissa (V79). / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et ai. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. P. 94-101.

164. Harris S.R. Oksidatiivinen stressi edistää flavonietikkahapon lisääntymistä estäviä vaikutuksia endoteelisoluihin. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Antioksidanttipuolustuksen keuhkostrategiat / Heffner J.E., Repine. J E.//Am. Rev. Respira. Dis. 1989. - Voi. 140 - s. 531-554.

166. Hofseth L. Typpioksidin aiheuttama solustressi ja p53-aktivaatio kroonisessa tulehduksessa. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et ai. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003,- V. 100. S. 143-148.

167. Howard S. Bcl-2:n yli-ilmentymisen neuroprotektiiviset vaikutukset aivotursoviljelmissä: vuorovaikutukset oksidatiivisten vaurioiden polkujen kanssa. / Howard S., Bottino C., Brooke S. et all. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redox-aktiiviset kalkogeenia sisältävät glutationiperoksidaasia jäljittelevät aineet ja antioksidantit estävät kasvaimen promoottorin aiheuttamaa solujen välisen aukon välisen yhteyden

169. WB-F344 maksan epiteelisolut. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Karsinogeneesi. 1995.-V. 16. - nro 8.-P. 1815-1824.

170. Hussain S.P. Typpioksidin ja p53-kasvainsuppressorigeenin interaktiivinen vaikutus karsinogeeneihin ja kasvaimen etenemiseen. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997. - V. 11. - P. 443-448.

171. Hussain S.P. p53:n aiheuttama MnSOD:n ja GPx:n säätely, mutta ei katalaasi, lisää oksidatiivista stressiä ja apoptoosia. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. et all. // Cancer Res. 2004. - V.64. - P. 2350-2356.

172. Iizuka S. Entsyymi-immunosorbenttimääritys ihmisen mangaania sisältävälle superoksididismutaasille ja sen pitoisuudelle keuhkosyövässä. / Iizuka S., Taniguchi N. ja Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoksidianioni lisää solunsisäistä pH:ta, solunsisäistä vapaan kalsiumin ja arakidonaatin vapautumista ihmisen vesikalvosoluissa. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Mekanismi hiiren lymfooma-LI210-solujen kasvun edistämiseksi in vitro syöttökerroksilla tai 2-merkaptoetanolilla. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. Physiol. 1981. - V. 104. - P. 215-223.

175. Jain M.K. Fosfolipaasin A2:n sitoutumisen kinetiikka lipidi/vesi-rajapintoihin ja sen suhde rajapintojen aktivaatioon. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. //Biochim. Piophys. Acta. -1988. V.940. - s. 51-62.

176. Jaiswal M. Typpioksidi maha-suolikanavan epiteelisolujen karsinogeneesissä: tulehduksen yhdistäminen onkogeneesiin. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J. Physiol. Ruoansulatuskanava. Maksa. Physiol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Erilaiset typpioksidin luovuttajat suojaavat kanan alkion hermosoluja syanidin aiheuttamalta apoptoosilta. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. Sci. 2000.- V. 58. - P. 127-134.

178. Jessup J.M. Maksan isemia-reperfuusion aikana muodostuneet reaktiiviset typpi- ja happiradikaalit tappavat heikosti metastaattisia paksusuolen syöpäsoluja. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et ai. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Typpioksidin roolit kirurgisissa infektioissa ja sepsiksessä. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M.D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Meneillään oleva tutkimus rintasyövän ympäristöriskitekijöiden tunnistamiseksi. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Syöpä. 2000. - V. 88. - P. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Typpioksidin luovuttajat moduloivat ferritiiniä ja suojaavat endoteelia oksidatiivisilta vaurioilta. /Juckett MB, Weber M, Balla J, et ai. // Free Rad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Doksorubisiini estää paksusuolen syöpäsolujen typpioksidin tuotantoa. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. //Kaari. Pharm Res. -2002.- V. 25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitokondriot kliinisesti käyttökelpoisten antrasykliinien solunalaisina kohteina. / Jung K., Reszka R. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Solunulkoinen superoksididismutaasi on typpioksidin biologisen hyötyosuuden päätekijä: in vivo ja ex vivo todisteita ecSOD-puutteellisista hiiristä. /Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et ai. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-P. 622-699.

185. Kaiser E. Fosfolipaasit biologiassa ja lääketieteessä. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- S. 349-370.

186. Khaletskiy A. Ihmisen rintasyöpäsoluissa säädellyt geenit, jotka yli-ilmentävät mangaania sisältävää superoksididismutaasia. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001. -V. 30, nro 3. - P. 260-267.

187. Kanner J. Typpioksidi antioksidanttina. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Biokemian ja biofysiikan arkistot. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. Oksidatiivinen stressi on Ca(2+)-indusoidun mitokondrioiden läpäisevyyden muutosmekanismin taustalla. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S., et all. // Free Radic Res. 2004. - V.l. - P.27-35.

189. Kass G. E. N. Proteiinikinaasi C:n aktivointi redox-syklisillä kinoneilla / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190. Keen J.H. Mekanismit useille glutationi-S-transferaasin aktiivisuuksille / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J. Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-P. 6183-6188.

191. Kehrer J.P. Vapaat radikaalit kudosvaurion ja tuhoutumisen välittäjinä. / Kehrer J.P. // Kriittinen. Rev. Toxicol. -1993.- V. 32.- P. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptoosi: biologinen perusilmiö, jolla on laajat vaikutukset kudoskinetiikkaan. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Cancer. -1972.- V. 26.- P.239-257.

193. Keshavarzian A. Korkeat reaktiivisten happimetaboliittien tasot paksusuolen syöpäkudoksessa: Analyysi kemiluminesenssikoettimella. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. Syöpä. 1992.- V. 17.- P. 243249.

194. Khurana G. Kalsiumvirtojen typpioksidi- ja arakidonihappomodulaatio lintujen viljeltyjen ciliaaristen hermosolmujen postganglionisissa hermosoluissa. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- P. 480485.

195. Kim Y.M. Typpioksidin aiheuttama proteiinisynteesin esto korreloi sytostaattisen aktiivisuuden kanssa: typpioksidi indusoi aloitustekijän eIF-2-alfan fosforilaation. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et ai. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196. King K.L. Solukierto ja apoptoosi: yhteisiä polkuja elämään ja kuolemaan. / King K.L., Cidlowski J.A. // J Cell Biol.-1995. -V.58.- S. 175-180.

197. Kluck R.M. Sytokromi C:n vapautuminen mitokondrioista: ensisijainen paikka aboptoosin bcl-2-säätelylle. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Tiede.- 1997.- V. 275.- S. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mekanismit osallistuvat NO:n pro- ja anti-apoptoottiseen rooliin ihmisen leukemiassa. / Kolb J.P. // Leukemia.-2000. V. 14. - P. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksinitriitti, typpioksidin ja superoksidin muodostama peitetty hapetin. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - s. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudrjavtsev A.A. Arakidonihapon aineenvaihdunnan estäjien vaikutus kasvainsolujen lisääntymiseen ja kuolemaan. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- P. 224-226.

201. Kristensen S.R. Solujen energiatason merkitys suoran kalvovaurion aiheuttaman entsyymin vapautumisen kannalta. / Kristensen S.R. // Entsyymi. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. Kaikissa Ret/kappaB-proteiineissa säilynyt RRC-motiivi on välttämätön v-Rel-onkoproteiinin DNA-sitoutumisaktiivisuudelle ja redox-säätelylle / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. Cell. Biol. -1992.-nro 12.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. Typpioksidi välittää kupffer-solujen aiheuttamaa mitokondrioiden energisaation vähenemistä hepatoomasoluissa: vertailu oksidatiiviseen purskeeseen. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Ei-heemi rauta yksittäisissä erytrosyyttien kalvoissa: Yhteys fosfolipidien kanssa ja mahdollinen rooli lipidien peroksidaatiossa. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Verta. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. Proteiinikinaasi C:n fosfotransferaasiaktiivisuuden translokaatio ja tehostaminen sen jälkeen, kun hiiren epidermaaliset solut on altistettu hapettimille. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Vastakkaiset arseniitti-indusoidut signalointireitit edistävät solujen lisääntymistä tai apoptoosia viljellyissä keuhkosoluissa. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et ai. // Karsinogeneesi. 2004.- V. 25. - P. 21-28.

207. Lee K.H. Apoptoosin indusoiminen p53-puutteellisessa ihmisen hepatoomasolulinjassa villityypin p53-geenitransduktiolla: esto antioksidantilla. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Cells.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Endoteelisen apoptoosin induktio 4-hydroksiheksenaalilla. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et ai. //Eur. J. Biochem. 2004. -V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. NO-luovuttajien ja NO:ta tuottavien solujen erilaiset sytostaattiset vaikutukset. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et ai. // Free Rad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. Muutokset ribonuknitriittiä muodostavan reitin induktion jälkeen adenokarsinoomasoluissa. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et ai. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Fosfolipaasin A2-ryhmän IIA ilmentyminen mahalaukun adenokarsinoomassa liittyy pidentyneeseen eloonjäämiseen ja harvempiin metastaaseihin. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 10. joulukuuta; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksidatiivinen DNA-vaurio ja 8-hydroksi-2-deoksiguanosiini-DNA-glykosylaasi/apuriinilyaasi ihmisen rintasyövässä. /Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Syöpää aiheuttava.- 2001.- V. 31.- S. 214-223.

213. Li J. Solunsisäinen superoksidi indusoi apoptoosia VSMC:issä: Mitokondrioiden kalvopotentiaalin, sytokromi C:n ja kaspaasien kenttä. /Li J., Li P.F., Dietz R., et ai. // Apoptoosi. 2002.- V.7. - s. 511-517.

214. Li N. Solujen kasvun estäminen NIH/3t3-fibroblasteissa mangaanisuperoksidimismutaasin yli-ilmentymisellä: mekanistiset tutkimukset / N. Li, T. D. Oberley, L.W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, nro 3, - s. 359-369.

215. Li S. Solujen glutationiperoksidaasin redox-säätelyn rooli tuumorisolujen kasvun estämisessä / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000. -V. 60, nro 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Geenit säädellyt ihmisen rintasyöpäsoluissa, jotka yliekspressoivat mangaania sisältävää superoksididismutaasia / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33,- Nro 3. -P. 260-267.

217. Lind D.S. Typpioksidi edistää adriamysiinin kasvaintenvastaista vaikutusta. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et ai. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218. Lissi E. 2,2-atso-bis-(2-amidinopropaani)termolyysin indusoima luminoliluminesenssi. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras - 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Solunsisäinen GSH-peroksidaasi lipidiperoksidisubstraatilla / C. Littel, P.J. O"Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31. - P. 145-150.

220. Liu R. Hapen vapaat radikaalit välittävät TNF-alfan aiheuttaman manekspedioinnin. /R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Voi. 28, nro 8. - P. 11971205.

221. Lo Y.Y. Reaktiivisten happilajien osallistuminen sytokiiniin ja kasvutekijän c-fos-ilmentymisen induktio kondrosyyteissä. / LoY.Y., Cruz T.F. // J. Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reacriive-happilajit välittävät c-Jun NH2-terminaalisten kinaasien sytokiiniaktivaatiota. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-P. 15703-15707.

223. Loborek M. Rasvahappovälitteiset vaikutukset glutationin redox-sykliin viljellyissä endoteelisoluissa. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J. Clin. Nutr. 1994. -V.59, nro 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Normaali erbB-2-tuote on atipykaalisen reseptorin kaltainen tyrosiinikinaasi, jolla on konstitutiivista aktiivisuutta ligandin puuttuessa. /Lonardo

225. F., Di Marco E., King C.R. // Uusi Biol. 1990.- V. 2.- P. 992-1003.

226. Longoni B. Bcl-2-proteiinin ilmentymisen säätely oksidatiivisen stressin aikana hermosolu- ja endoteelisoluissa. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Vetyperoksidin käyttö doksorubisiinihydrokloridin tehokkuuden parantamiseksi hiiren virtsarakon kasvainsolulinjassa. /Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et ai. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300-1308.

229. Lowry O.H. Proteiinimittaus Folin-fenolireagenssilla. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-P. 265-275.

230. Lundberg A.S. Solusyklin ja apoptoosin hallinta. / Lundberg A.S. ja Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- nro 4.-P. 531-539.

231. Luo D. Typpioksidisyntaasin esto antineoplastisilla antrasykliineillä. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11. -P. 2111-2112.

232. Maccarone M. Typpioksidia luovuttavat yhdisteet estävät lipoksigenaasiaktiivisuutta. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Ihmisen rintasyövän eteneminen metastaattiseen tilaan liittyy hydroksyyliradikaalin aiheuttamaan DNA-vaurioon. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Glutationitransferaasin isoentsyymit. / B. Mannervik // Entsymologian ja siihen liittyvien molekyylibiologian alueiden edistyminen. 1985. -V. 57.-P. 357-417.

235. Mannick J. B. Mitokondrioiden kaspaasien S-nitrosylaatio. / Mannick J. B., Schonhoff C., Papeta N., et all. // J. Cell Biol. - 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Typpioksidi/nukleofyylikompleksit estävät A3 75 -melanoomasolujen proliferaatiota in vitro typpioksidin vapautumisen kautta. / Maragos C.M., Wang J.M., Hraibie J.A. et ai. // Cancer. Res. 1993.- V. 53. - P. 564568.

237. Marietta M.A. Typpioksidisyntaasin rakenne ja mekanismi. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238. Mates J.M. Reaktiivisen hapen rooli apoptoosissa: arvot syövän hoidossa. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.- V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Typpioksidivälitteinen kemosensitiivisyyden säätely syöpäsoluissa. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et ai. // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-V. 93.-P. 1879-1885.

240. McCord J.M. Superoksidi ja superoksididismutaasi / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Day, L.J. Rizsolo // Toim. Michelson A.M. 1977. - s. 128-132.

241. McCormick M.L. Superoksididismutaasi- ja katalaasitasot munuaiskasvaimissa ja niiden autonomisissa muunnelmissa syyrialaishamsterissa / McCormick M.L. // Karsinogeneesi. 1991.-V. 12. - P. 977-983.

242. Menconi M J. Viljeltyjen suoliston epiteelin yksikerroksisten typpioksidin luovuttajien aiheuttama hyperpermeabiliteetti: superoksidiradikaalin, hydroksyyliradikaalin ja peroksinitriitin rooli. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M., et all. // Shokki. 1996. - V.6. - s. 19-24.

243. Meneghini R. Raudan homeostaasi, oksidatiivinen stressi ja DNA-vauriot. / Meneghini R. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. H202:lla ja antioksidanteilla on päinvastaiset vaikutukset NF-kB:n ja AP-1:n aktivoitumiseen koskemattomissa soluissa: AP-1 sekundaarisena antioksidanttivastetekijänä. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245. Mignotte B. Mitokondriot ja apoptoosi. / Mignotte B., Vayssiere J-L. //Eur. J. Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Apoptoottista kalvon muodostumista säätelee myosiinin valokanavan fosforylaatio. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Monilääkeresistenssikuljettaja ABCG2 (rintasyöpäresistenssiproteiini) päästää ulos Hoechst 33342:sta ja sitä yli-ilmentää hematopoieettisissa kantasoluissa. /Min K., Turnquist H., Jackson J., et ai. // Kliininen syöpätutkimus.-2002.-V. 8. S.22-28.

248. Miura T. Adriamysiini-Fe:n aiheuttama entsyymien inaktivaatio erytrosyyttikalvoissa lipidiperoksidaatiossa. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. Commun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. In vivo elektroniparamagneettiset resonanssitutkimukset x-säteilyn aiheuttamasta oksidatiivisesta stressistä kokonaisilla hiirillä. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Free Radical Biology and Medicine.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. N-hydroksyyli-L-arginiinin hapettuminen typpioksidiksi hengitystievaurioiden välittämänä: vaihtoehtoinen reitti NO-synteesiin. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- P. 123126.

251. Morcos E. Endogeenisesti muodostunut typpioksidi moduloi solujen kasvua virtsarakon syöpäsolulinjoissa. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et ai. // Urologia. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Yksijuosteinen sukkulafagemidi mutageneesitutkimuksiin nisäkässoluissa: 8-oksoguaniini DNA-induuksissa kohdisti GC TA -transversioita apinan munuaissoluissa. / Moriya M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Typpioksidi indusoi apoptoosia NALM-6-leukemiasolulinjassa, jolla on alhainen sykliini E -proteiinitaso. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Uuden redox-herkän geenin, Id3, tunnistaminen, joka välittää angiotensiini II:n aiheuttamaa solukasvua. / MuellerC., Baudler S., Welzel H., et ai. // Levikki. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Mufti S.I. Alkoholin stimuloima kasvainten edistäminen maha-suolikanavassa. / Mufti S.I. //Tunnista syöpää. Ed. -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Fibroblastien lisääntymisen modulaatio happivapailla radikaaleilla. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J. -1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. 8-hydroksiguanosiinin prognostinen ja etiologinen merkitys ihmisen rintojen karsinogeneesissä. / Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Cancer. - 1996. - V. 32A. - P. 1209-1214.

258. Musch M.W. Antigeenin stimuloima arakidonihapon vapautuminen, lipoksigenaasiaktiivisuus ja histamiinin vapautuminen kloonatuissa hiiren syöttösoluissa. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985.-V. 126.-P. 517-525.

259. Nakano T. Mangaanisuperoksididismutaasin ilmentyminen korreloi p53-tilan ja sädehoidolla hoidetun kohdunkaulan karsinooman paikallisen uusiutumisen kanssa / T. Nakano, K. Oka ja N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. Spesifinen p53-fosforylaation kuvio typpioksidin aiheuttaman solusyklin pysähtymisen aikana. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Onkogeeni.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipaasi Viljellyn rotan kammion myosyytin aktiivisuuteen vaikuttaa solujen monityydyttymättömien rasvahappojen luonne. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​et ai. // Lipidit. 1990.- V. 25.- P. 301-306.

262. Neidle S. Daunomisiinin ja adriamisiinin vuorovaikutus nukleiinihappojen kanssa. / Needle S., Sanderson M.R. // Syöpälääkkeiden toiminnan molekyylinäkökohdat. toim. Needle S., Warring M.J. - Lontoo, - 1983.- s. 35-55.

263. Nindl G. Vetyperoksidin vaikutus Jurkat-T-solujen proliferaatioon, apoptoosiin ja interleukiini-2:n tuotantoon. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - s. 123-128.

264. Nishiyama M. Voiko antrasykliinien sytotoksinen aktiivisuus liittyä DNA-vaurioon? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et ai. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1. - P. 135-139.

265. Nojima H. ​​​​Solusyklin tarkistuspisteet, kromosomien stabiilius ja syövän eteneminen. / Nojima H.// Hum cell.-1997.-V. 10.- P.221-230.

266. Nenä K. Varhaisen vasteen geenien transkriptionaaliset aktiivisuudet hiiren osteoblastisolulinjassa. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J. Biochem. 1991.-V. 201. - s. 99-106.

267. Nussler K. A. Tulehdus, immunosäätely ja indusoituva typpioksidisyntaasi. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksididismutaasi. 1982- (Oberley, L. W. toim.) -V. 2, 127 s.

269. Oberley T.D. Antioksidanttientsyymien immunohistchemica lokalisaatio aikuisen syyrialaisen hamsterin kudoksissa ja munuaisten kehityksen aikana / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. ja Elwell J.H. //Olen. J. Pathol. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Antioksidanttientsyymin rooli solujen kuolemattomaksi tekemisessä ja transformaatiossa / Oberley L.W ja Oberley T.D. // Mol. Cell. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. Oberley T.D. Antioksidanttientsyymitasojen in vitro modulointi normaalissa hamsterin munuaisessa ja estrogeenin aiheuttamassa hamsterin munuaiskasvaimessa / Oberley T.D., Schultz J.L. ja Oberley L.W. // Free Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16,-P. 741-751.

272. Oberley T.D. Antioksidanttientsyymien immunokulta-analyysi ihmisen munuaissolukarsinoomassa. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. ja Oberley L.W. // Virchows Archiv. -1994.-V. 424.-P. 155-164.

273. Oberley T. Antioksidanttientsyymitasot kasvutilan funktiona soluviljelmässä. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19, nro 1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Syövän vastainen hoito superoksididismutaasin yli-ilmentämisellä. / Oberley L.W. // Antioxid Redox Signal. 2001. - V. 3. - P. 461-72.

275. Okada S. Raudan aiheuttamat kudosvauriot ja syöpä: Reaktiivisten happilajittomien radikaalien rooli. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- P. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptoosi verisuonten sileissä lihassoluissa: solujen kutistumisen rooli. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J. et ai. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 221. P.708-715.

277. Padmaja S. Typpioksidin reaktio orgaanisten peroksyyliradikaalien kanssa. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem.Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Antrasykliiniaktiivisuuden modulaatio koiran rintarauhaskasvainsoluissa in vitro medroksiprogesteroniasetaatilla. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P jne. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. s. 255-62.

279. Pandey S. Oksidatiivinen stressi ja proteasomiproteaasin aktivaatio seerumin puutteen aiheuttaman apoptoosin aikana rotan hepatoomasoluissa; solukuoleman estäminen melatoniinilla. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptosis. -2003.- V. 8.-P. 497-508.

280. Park K.G.M. Todisteita ihmisen kasvaimen kasvun stimuloinnista aminohapolla L-arginiinilla. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K., et ai. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A-145A.

281. Park K.G.M. L-arginiini stimuloi ihmisen lymfosyyttien luonnollista sytotoksisuutta. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et ai. //Proc. Nutr. Soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Globaalit syöpätilastot vuonna 2000. / Parkin D.M. // Lancet Oncology. 2001. - V. 2. - P. 533-543.

283. Patel R. P. Cu(II):n pelkistys lipidihydroperoksideilla: vaikutukset kuparista riippuvaiseen matalatiheyksisen lipoproteiinin hapettumiseen. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T., et ai. // Biochem J. 1997. - V. 322. - P. 425433.

284. Pervin S. Typpioksidin aiheuttama sytostaasi ja solusyklin pysähtyminen ihmisen rintasyöpäsolulinjassa (MDA-MB-231): sykliini Dl:n mahdollinen rooli. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. Beeta-adrenoreseptoreita salpaavien lääkkeiden vaikutus arakidonihapon vapautumiseen fosfolipideistä stimuloiduissa rotan syöttösoluissa. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agentti ja toiminta. 1989. - V. 27. - P. 29-32.

286. Pietraforte D. Peroksinitriitin hajoamisen yhden elektronin hapettumisreitti ihmisen veriplasmassa: todisteet proteiinitryptofaanikeskeisten radikaalien muodostumisesta. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J. - 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Typpioksidi välittää joko proliferaatiota tai solukuolemaa sydänlihassoluissa. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Amino Acids. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak LA. Fosfolipaasi A2:n aktiiviseen kohtaan sitoutuneen misellifosfolipidin konformaatio. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biokemia. 1995 - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. Malli p53-indusoidulle apoptoosille. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Potter A.J. Säteilyn, vetyperoksidin ja doksorubisiinin aiheuttaman DNA-vaurion solusyklin vaihespesifisyyden virtaussytomikroanalyysi. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et ai. // Karsinogeneesi.- 2002.-V.23.- S. 389-401.

291. Pryor W.A. Vapaaradikaalireaktiot biologiassa: otsonin ja typpidioksidin aiheuttamat lipidien autohapettumisen aloitukset.// Pryor W.A. //Ympäristö. Terveysnäkökulma - 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Sulfhydriilien peroksinitriittihapetus. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et ai. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Ihmisen kolorektaaliset adenokarsinoomasolut: differentiaalinen typpioksidisynteesi määrittää niiden kyvyn aggregoida verihiutaleita. / Radomski M.K., Jenkins D.C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.- V. 51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Typpioksidin ja muiden rautaa sisältävien metaboliittien tuotanto nitroprussidin pelkistävän metabolian aikana mikrosomien ja tiolien toimesta. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321. - P. 363-371.

295. Ray L. E. Glutationireduktaasin eristäminen ja eräät ominaisuudet kanin punasoluista. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. Soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. Fosfolipidiaineenvaihdunnan topologinen epäsymmetria rotan erytrosyyttikalvoissa. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et ai. //Eur. J. Biochem. 1976.- V. 61.- P. 53-58.

297. Rice-Evance C. Vapaiden radikaalien ja lipidien vuorovaikutukset ja niiden patologiset seuraukset. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- P. 71-110.

298. Riley P.A. Vapaat radikaalit biologiassa: Oksidatiivinen stressi ja ionisoivan säteilyn vaikutukset. / Riley P.A. //Int. J. Radiat. Biol. 1994,- V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Oksidatiivinen DNA-vaurio ja puolustusgeenin ilmentyminen hiiren keuhkoissa sen jälkeen, kun lyhytaikainen altistuminen dieselpakokaasuhiukkasille hengitettynä. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et ai. // Karsinogeneesi. - 2003.-V. 24.-P. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Arashidonihapon apoptoosin induktio kroonisissa myelooisissa leukemiasoluissa. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et ai. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Pysyvä solusyklin pysäytys asynkronisesti lisääntyvissä normaaleissa ihmisen fibroblasteissa, joita on käsitelty doksorubisiinilla tai etoposidilla, mutta ei kamptotesiinilla. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- P. 675-685.

302. Romagnani P. glomerulussolujen IP-10- ja Mig-tuotanto ihmisen proliferatiivisessa glomerulonefriitissä ja typpioksidin säätely. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C jne. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Rasvahappojen ja eikosanoidisynteesin estäjien vaikutukset ihmisen rintasyöpäsolulinjan kasvuun viljelmässä. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- P. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Glutationi deprndet -entsyymiaktiivisuuksien analyysi kahdessa eri rotan hepatoomassa ja normaalissa maksassa suhteessa niiden rooliin oksidatiivisen stressin vastustuskyvyssä. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Vo. 74.-P. 617-621.

305. Sacai T. NO-syntaasin induktion inhibointi syöpälääkkeellä 4"-epi-doksorubisiinilla rotissa. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et ai. // Gen. Pharmacol. 1996. - Voi. 8 - s. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Typpioksidi aktivoi syklooksigenaasientsyymejä. / Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307. Salvemini D. prostaglandiinituotannon säätely typpioksidilla; in vivo -analyysi. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol. - 1995.-Y. 114,- s. 1171-1178.

308. Sandler S. Uudet kokeelliset strategiat tyypin 1 diabeteksen kehittymisen estämiseksi. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A jne. //UPS. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Solunulkoisen katalaasin autokriininen tuotanto estää ihmisen CEM T-solulinjan apoptoosia cerumittomassa väliaineessa. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. Tioredoksiinin ja antioksidanttien erottuva vaikutus transkriptiotekijöiden NF-kB ja AP-1 aktivoitumiseen. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et ai. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1994.- V 91.- s. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktiiviset happivälituotteet ilmeisesti laajalti käytettyinä lähettiläinä NF-kappa B -transkriptiotekijän ja HIV-1:n aktivoinnissa. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - Nro 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. Mechanisms of p53-dependent apoptosis.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. Soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313. Scorrano L. Arakidonihappo aiheuttaa solukuoleman mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymän kautta. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Askorbaatin ja proteiinitiolien rooli typpioksidin vapautumisessa S-nitrosoalbumiinista ja S-nitrosoglutationista ihmisen plasmassa. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. Lysofosfatidyylikoliinin vaikutukset viljeltyihin sydänsoluihin: sisäänottonopeuden ja kertymisen määrän korrelaatio soluvaurion kanssa. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et ai. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-P. 745-754.

316. Sen C.K. Antioksidantit ja geenitranskription redox-säätely. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996. - V. 10. - P. 709-720.

317. Seril D.N. Oksidatiivinen stressi ja haavaiseen paksusuolitulehdukseen liittyvä karsinogeneesi: tutkimukset ihmisillä ja eläinmalleilla. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karsinogeneesi.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A. Fosfolipaasi A2:n ja glutationiperoksidaasin vaikutus kalvolipidiperoksidien eliminaatioon / Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - P. 441-452.

319. Shen J. Trimetyyliarsiinioksidin maksan tuumorigeenisyys urospuolisilla Fischer 344 -rotilla - yhteys oksidatiiviseen DNA-vaurioon ja lisääntyneeseen solujen lisääntymiseen. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et ai. // Karsinogeneesi. -2003.-V. 24.-P. 1827-1835.

320. Shi Q. Typpioksidisyntaasi II -geenihäiriön vaikutus kasvaimen kasvuun ja etäpesäkkeisiin. // Shi Q, Xiong Q, Wang B jne. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. DNA:n replikaation induktio ja protoonkogeenien c-myc ja c-fos ilmentyminen lepotilassa olevissa Balb/3T3-soluissa ksantiini-ksantiinioksidaasilla. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Onkogeeni. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. DNA-synteesikompetenssiperheen geeniekspression ja tietyn proteiinin fosforylaation stimulaatio vetyperoksidilla lepotilassa olevissa Balb/3T3-soluissa. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Onkogeeni. 1990. - V. 3. - P. 27-32.

323. ShinouraN. Bcl-2:n ilmentymistaso määrittää anti- tai proapoptoottisen toiminnan. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 4119-4128.

324. Siegert A. Ihmisen kolorektaalisten adenokarsinoomasolulinjojen typpioksidi edistää kasvainsolujen tunkeutumista. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., et all. //Br. J. Cancer.- 2002.-V.86.-N.8. P. 1310-1315.

325. Sies H. // Oksidatiivinen stressi: hapettimet ja antioksidantit. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 s.

326. Singh S. Niyric oxide, vuosikymmenen biologinen välittäjä: faktaa vai fiktiota. / Singh S., Evans T.V. // Eur.Respira. J. -1997,- V.10.- P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Typpioksidialtistus estää lymfokiiniaktivoitujen tappajasolujen induktion indusoimalla esiasteapoptoosia. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Typpioksidi: biologia ja kemia. 1998.- V. 2.- s. 45-56.

329. Smith T.R. DNA-vaurio ja rintasyövän riski. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karsinogeneesi. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Snow E.T. Metallien karsinogeneesi: mekaaniset vaikutukset. / Snow E.T. //Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- s. 31-65.

331 St. Claire O.K. Täydentävä DNA, joka koodaa paksusuolen syövän mangaanisuperoksididismutaasia ja sen geenin ilmentymistä ihmissoluissa. /St. Claire O.K. ja Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. Typpioksidin osallistuminen IFN-gamma-välitteiseen mikroverisuonien sileän lihaksen solujen lisääntymisen vähentämiseen. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333. Stirpe F. Sveitsin 3T3-fibroblastien ja ihmisen lymfosyyttien stimulaatio ksantiinioksidaasilla. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-P. 635-638.

334. Sun Y. Vapaat radikaalit, antioksidanttientsyymit ja karsinogeneesi. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - V. 8, - P. 583-599.

335. Sun Y. Alenneet antioksidanttientsyymit spontaanisti transformoituneissa hiiren alkion maksasoluissa viljelmässä. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. ja Sierra-Rivera E. // Karsinogeneesi. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Todisteet syklo-oksigenaasi-2:n osallistumisesta kahden maha-suolikanavan syöpäsolulinjan proliferaatioon. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et ai. // Prostagland. Leukotrieenit ja Essent. Rasvahapot. 1996.- V. 55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitroso-N-asetyylipenisillamiini ja nitroprussidi indusoivat apoptoosia hermosolulinjassa tuottamalla erilaisia ​​reaktiivisia molekyylejä. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B jne. //Eur. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.- P.19-33.

338. Tham D.M. Lisääntynyt ekstrasellulaarisen glutationiperoksidaasin ilmentyminen hiirillä, joilla on dekstraaninatriumsulfaatin aiheuttama kokeellinen koliitti. /Tham D.M., Whitin J.C., Cohen H.J. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5. - P. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-riippuvainen ja -riippumaton reakrytoituvien happilajien säätely mitogeenisten kasvutekijöiden ja TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J. - 2000.- V.14.- P. 1741-1748) avulla.

340. Thomas W.J. Happiperäisten vapaiden radikaalien ja typpioksidin rooli haimasyöpäsolujen sytokiinien aiheuttamassa antiproliferaatiossa. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A., et all. // Neurofarmakologia.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Glutationin rooli apoptoosin sekä c-fos- ja c-jun-mRNA:iden induktiossa kasvainsolujen oksidatiivisen stressin vaikutuksesta / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et all. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Todisteet syklo-oksigenaasi-2:n osallistumisesta kahden maha-suolikanavan syöpäsolulinjan proliferaatioon. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ja Essent. Rasvahapot. 1996. -V.55.-P. 179-183.

344. Um H.D. Fas välittää apoptoosia ihmisen monosyyteissä reaktiivisen hapen väliaineriippuvaisen reitin kautta. / H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktivoidut endoteelisolut indusoivat apoptoosia lymfoomasoluissa: Typpioksidin rooli. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et ai. /Int. J. Oncol. 1997. - V. 10. - P. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Krooninen tulehdus, apoptoosi ja esipahanlaatuiset leesiot maha-suolikanavassa. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Universaali reagenssi fosfolipidianalyysiin. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatography/-1975. -V. 115.- P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Modifioitu Junguikkelin reagenssi fosfolipidien ja muiden fosforiyhdisteiden havaitsemiseen ohutkerroskromatogrammeilla / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Mahdollinen mekanismi typpioksidin tuotantoon N-hydroksi-L-arginiinista tai hydroksyyliamiinista superoksidi-ionin avulla. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. Cell. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Solujen oksidatiivisen stressin kvantifiointi dikloorifluoreseiinimäärityksellä käyttäen mikrolevylukijaa. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Ets:n onkogeeninen konversio vaikuttaa redox-sääntelyyn in vivo ja in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. - Voi. 21.-P. 523-529.

352. Weinberg R.A. Kasvaimen suppressorigeenit. / Weinberg R.A. // Tiede.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac peroksinitriitin muodostuminen ja vasemman kammion toimintahäiriö doksorubisiinihoidon jälkeen hiirillä. / Weinstein D. M., Mihm M. J., Bauer J. A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294. - P. 396401.

354. Whitin J.C. Ihmisen munuaisten proksimaaliset tubulussolut erittävät solunulkoista glutationiperoksidaasia basolateraalisesti. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. Physiol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Orgaaniset peroksivapaat radikaalit äärimmäisinä happimyrkyllisyyden tekijöinä. / Willson R.L. // Oksidatiivista stressiä. L., Acad. Lehdistö. - 1985.- s. 41-72.

356. Talvi M.L. Vapaiden radikaalien aiheuttama karbonyylipitoisuus estrogeenilla käsiteltyjen hamstereiden proteiinissa mitattuna natriumboori(3H)hydridipelkistyksellä / Winter M.L. ja Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, nro 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Solupuolustus H202-indusoitua apoptoosia vastaan ​​MAP-kinaasi-MKP-1-reitin kautta. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. et all. // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V.36. - s. 985-993.

358. Xu W. Typpioksidi lisää DNA-PKcs:n ekspressiota suojellakseen soluja DNA:ta vaurioittavilta kasvainten vastaisilta aineilta. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. Cell. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Kasvaimen edistäminen ja arakidonihappokaskadi. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Typpioksidin luovuttajat. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225. - P. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogeeninen signalointi superoksidin ja johdettujen reaktiivisten happilajien kautta. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. Antioksidanttientsyymien modulaatio in vitro normaalissa ja pahanlaatuisessa munuaisten epiteelissä. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S.M. Schmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23, nro 8.-P. 546-558.

364. Yang F. Typpioksidin modulaatio aiheutti apoptoosin p53:n alavirran kohteen p21 (WAF1/CIP1) toimesta. / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - P.916-922.

365. Yu B. P. Solujen puolustus reaktiivisten happilajien aiheuttamia vaurioita vastaan. / B.P.Yu. // Physiol. Arvostelu. 1994. - V. 74, nro 1. - P. 139-162.

366. Zhang R. Tioredoksiini-2 estää mitokondrioissa sijaitsevaa ASK 1 -välitteistä apoptoosia JNK:sta riippumattomalla tavalla. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. et all. // Circ Res. 2004. - V.94 - P. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastaattiset melanoomasolut pakenevat immuunivalvonnasta uuden mekanismin kautta, joka vapauttaa typpioksidia immunosyyttien toimintahäiriöiden indusoimiseksi. / X.M.Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V. 167. - N. 7, - P. 484-489.