Муковісцидоз - генетичне захворювання, що передається у спадок. Виділено особливий ген – ген муковісцидозу. У кожного двадцятого жителя планети цей ген має дефект (мутацію) і така людина є носієм захворювання. Хвороба виникає в дитини в тому випадку, якщо від обох батьків він отримав по гену з мутацією. При цьому не відіграють жодної ролі екологічна ситуація, вік батьків, куріння, прийом батьками алкогольних напоїв, будь-яких лікарських препаратів, стрес під час вагітності Муковісцидоз однаково часто зустрічається і у хлопчиків, і дівчаток.
Сімейні пари, які є носіями дефектного гена, повинні знати, що можуть мати здорову дитину. Імовірність народження хворого малюка у такої пари становить лише 25% при кожній вагітності.

Прояви муковісцидозу у дітей першого року життя

При народженні у 20% дітей муковісцидоз проявляється ознаками кишкової непрохідності. Цей стан називається меконіальний ілеус. Розвивається воно внаслідок порушення всмоктування натрію, хлору та води у тонкій кишці. Внаслідок цього порушується процес травлення і в результаті відбувається закупорка тонкої кишки густим і в'язким меконієм (перворідним калом). За рідкісним винятком наявність меконіального ілеуса свідчить про муковісцидоз.
Тривала жовтяниця після народження виявляється у 50% дітей з меконіальним ілеусом. Однак вона і самостійно може бути першою ознакою захворювання. Розвивається жовтяниця у зв'язку із згущенням жовчі, через що відтік її з жовчного міхура утруднений.
На першому році життя у немовляти, хворої на муковісцидоз, відзначається стійкий сухий кашель. Залізи слизової оболонки, що вистилає дихальні шляхи, виробляють велика кількістьв'язкого слизу, який, накопичуючись у бронхах, закриває їх просвіт і перешкоджає нормальному диханню. Оскільки слиз застоюється, у ньому починають розмножуватися хвороботворні мікроорганізми, що викликає гнійне запалення. Тому у таких дітей часті бронхіти та пневмонії. Якщо серед проявів муковісцидозу переважають порушення дихальної системи, то говорять про легеневу форму захворювання.
У малюка часто спостерігається відставання в фізичний розвиток- дитина не набирає ваги, у неї дуже слабо розвинена підшкірно-жирова клітковина, помітно відставання у зростанні проти однолітками. При цьому постійним проявом захворювання є дуже частий, рясний, смердючий, маслянистий випорожнення, що містить неперетравлені залишки їжі. Калові маси важко змиваються з пелюшок, можуть бути помітні домішки жиру. Такі прояви розвиваються у зв'язку із згущенням соку підшлункової залози: згустки закупорюють її протоки. В результаті ферменти підшлункової залози, що активно впливають на процеси травлення, не досягають кишечника - спостерігаються розлад травлення та уповільнення обміну речовин, насамперед жирів та білків. За відсутності відповідного лікування це неминуче веде до відставання дитини на фізичному розвитку. Ферменти підшлункової залози, не потрапляючи в кишечник, розщеплюють саму підшлункову залозу, накопичуючись у ній. Тому часто вже на першому місяці життя тканина підшлункової залози заміщується сполучною тканиною (звідси друга назва захворювання – кістофіброз). Якщо в перебігу захворювання переважають порушення з боку травної системи, то говорять про кишкову форму муковісцидозу.
Найчастіше спостерігається змішана форма захворювання, коли є порушення і з боку дихальної та з боку травної системи.
Дуже важливою ознакою муковісцидозу є зміна складу поту.
У потовій рідині в кілька разів підвищено вміст натрію та хлору. Іноді при поцілунку батьки помічають солоний смак шкіри дитини, рідше можна побачити кристали солі на її шкірі.
У 5% хворих на муковісцидоз дітей може відзначатися випадання прямої кишки (при дефекації слизова оболонка прямої кишки «виходить» з заднього проходу, що супроводжується занепокоєнням дитини). За наявності таких симптомів слід звернутися до лікаря, у тому числі і для виключення муковісцидозу.

Як підтвердити діагноз?

1. Неонатальна діагностика. Проводиться немовлям першого місяця життя. Метод заснований на визначенні рівня вмісту в крові дитини імунореактивного трипсину (ІРТ) – ферменту підшлункової залози. У крові новонароджених, які страждають на муковісцидоз, майже в 5-10 разів підвищено його вміст. Цей аналіз проводять при підозрі на муковісцидоз.
2. Якщо лікар запідозрив муковісцидоз, він направить вашу дитину на пробу - основний аналіз для діагностики цього захворювання. Проба заснована на визначенні вмісту хлоридів у потовій рідині. Для постановки потової проби використовується препарат пілокарпін – за допомогою слабкого електричного струму (методом електрофорезу) препарат вводиться у шкіру та стимулює потові залози. Зібраний піт зважується, потім визначають концентрацію іонів натрію та хлору. Для остаточного укладання потрібно проведення 2-3 потових проб.
3. Тести на недостатність функції підшлункової залози. Перед призначенням лікування необхідно провести копрологічне дослідження – кал досліджують на вміст у ньому жиру. Найбільш доступним і точним на сьогоднішній день слід вважати тест на визначення еластази-1 - ферменту, що виробляється підшлунковою залозою.
4. Пренатальна діагностика муковісцидозу. В даний час у зв'язку з можливістю ДНК-діагностики у кожного конкретного хворого на муковісцидоз і його батьків реальна допологова діагностика цього захворювання у плода. Сім'ям з обтяженою спадковістю з муковісцидозу, які бажають мати дитину, практично в 96-100% випадків гарантується народження дитини без муковісцидозу. Для цього майбутнім батькам ще під час планування вагітності необхідно провести ДНК-діагностику та проконсультуватися у лікаря-генетика. При виникненні кожної вагітності необхідно відразу (не пізніше 8 тижнів вагітності) звертатися до центру допологової діагностики, де на 8-12 тижні вагітності лікар проведе генетичну діагностику муковісцидозу плода. Пренатальна діагностика є по суті та профілактикою цього захворювання.

Лікування муковісцидозу

Терапія муковісцидозу носить комплексний довічний характер і спрямована на розрідження та видалення в'язкого мокротиння з бронхів, боротьбу з інфекцією в легенях, на заміщення недостатніх ферментів підшлункової залози, заповнення недостатності вітамінів та мікроелементів, розрідження жовчі. Препарати призначаються в дозах, що іноді перевищують звичайні (оскільки всмоктування ліків утруднена).

Замісна ферментотерапія препаратами підшлункової залози.
Дітям із муковісцидозом необхідно приймати такі препарати, як Креон або Панцитрат. Їх особливість у тому, що вони мікросферичні, тобто вони є желатиновими капсулами, заповненими сотнями покритих оболонкою мікросфер ферменту. Після звільнення з капсули, яка розчиняється протягом 1-2 хвилин у шлунку, мікросфери рівномірно розподіляються по шлунку. Завдяки цьому забезпечується змішування ферментів з їжею, що перетравлюється, і відновлюється нормальний процес травлення. Препарати приймаються протягом усього життя, з кожним прийомом їжі. Кожна дитина має свою дозу ферментів, яка підбирається індивідуально фахівцем. Діти, які акуратно і постійно приймають правильно підібрану дозу препарату, добре ростуть і додають у вазі.

Антибактеріальна терапія.
Вона спрямована на боротьбу з інфекцією у бронхах та легенях. Призначають антибіотики при перших ознаках загострення або профілактично при ГРВІ (щоб уникнути приєднання бактеріальної інфекції). Вибір антибіотика визначається результатами посіву мокротиння, що визначає вид хвороботворного мікроорганізму та його чутливість до препаратів. Посів на мокротиння необхідно проводити 1 раз на 3 місяці навіть поза загостренням. Курси антибактеріальної терапії при виявленні хвороботворних мікроорганізмів тривають щонайменше 2-3 тижнів. Препарати приймаються в таблетках, в розчинах для внутрішньовенного введеннята інгаляційно (вибір методу визначає лікар залежно від проявів захворювання).

Муколітична терапія.
Спрямована на розрідження мокротиння. Для дітей з муковісцидозом найбільше підходить препарат Пульмозим, дія якого в кілька разів ефективніша за звичайні засоби (таких як АЦЦ, Флуімуцил, Лазольван, Амбросан). Муколітики приймаються як інгаляційно, і у вигляді таблеток.

Кінезітерапія.
Лікування муковісцидозу неефективне без застосування сучасних методівкінезітерапії - спеціального комплексувправ для дихальної гімнастики Заняття мають бути щоденними, довічними, займати від 20 хвилин до 2 годин на добу (залежно від стану дитини). Кінезітерапія повинна бути освоєна відразу після постановки діагнозу в обсязі, відповідному віку дитини. Прийомів кінезітерапії навчають фахівці у всіх центрах муковісцидозу, педіатри.

Гепатопротектори.
Це препарати, що розріджують жовч та покращують функцію печінки. Такі препарати як Уросан, Урсофальк допомагають печінці звільнитися від густої жовчі, уповільнити або запобігти розвитку цирозу та жовчнокам'яної хвороби.

Вітамінотерапія.
Необхідна у зв'язку з поганим засвоєнням вітамінів (особливо А, D, Е та К), втратою їх зі стільцем, а також підвищеною потребою в них при хронічному запаленні в бронхолегеневій системі та ураженні печінки. Вітаміни повинні прийматись постійно, під час їжі.

Щоденна терапія.
Інгаляції та/або прийом таблетованих муколітиків.
Через 10-15 хвилин – дихальна гімнастика (кінезітерапія).
Після дихальної гімнастики – відкашлювання (для виведення мокротиння).
Після цього (якщо є загострення) – запровадження антибіотика.

Ознаки загострення бронхолегеневого процесу, що починається.
Батькам бажано вести щоденник стану дитини, де будуть відображені зміни у самопочутті малюка. Ці відомості допоможуть Вам і лікарю помітити найменші відхилення від норми. Ведучи щоденник, батьки вчаться відчувати свою дитину, розпізнавати перші ознаки загострення, що починається.
Ознаки: млявість, зниження апетиту, підвищення температури тіла, посилення кашлю (особливо ночами), зміна кольору та кількості мокротиння, почастішання дихання. З появою цих симптомів батьки мають викликати дільничного лікаря.

Як годувати дитину
Оптимальним харчуванням для дитини першого року життя є грудне молоко. При штучному вигодовуванні можливе застосування спеціальних сумішей – їх порекомендує лікар. Раціон дитини, яка страждає на муковісцидоз, повинен становити 120-150% від вікової норми. При цьому 30% у складі їжі має бути відведено жирам.
Дитина, яка отримує спеціальні ферменти підшлункової залози, може їсти все, що належить їй за віком. Маленька дитинане може проковтнути капсулу цілком, тому гранули з капсули висипаються на ложечку, змішуються з молоком, сумішшю або соком і даються дитині на початку їди. Коли у дитини проріжуться зубки, стежте за тим, щоб вона не розгризала гранули.
При введенні в раціон дитини нових продуктів намагайтеся зробити основний упор висококалорійну їжу: сметану, вершки, вершковий йогурт, мед, вершкове масло. Наприклад, приготувавши на сніданок кашу на молоці, додайте до неї вершкове масло і 1-2 ложки вершків.
Малюк повинен отримувати багато рідини, що об'ємом в 2 рази перевищує вікову норму. При порушеннях у дитини стільця (частий, жирний, неоформлений, смердючий), поява болю в животі відразу необхідно повідомити про це фахівця.
Дитина з муковісцидозом втрачає з згодом велику кількість мінеральних солей. У важких випадкахце може призвести до втрати свідомості. Тому в жарку пору року, а також при підвищеній температурітіла дитини необхідно додатково підсолювати їжу (від 1 до 5 г солі на день).

Спеціальні умови, необхідні для дитини

Краще, якщо у дитини, хворої на муковісцидоз, буде своя, окрема, добре провітрювана кімната. Це з необхідністю надання умов занять кинезитерапией, проведення інгаляцій. Бажано, щоб усі члени сім'ї були залучені до процесу надання батькам посильної допомоги (дитину не можна залишати одного навіть у більш дорослому віці, необхідні часті консультації з лікарем, шестиразовий режим годування дитини після досягнення нею 1 року, регулярний прийом препаратів вимагає постійного контролю). Куріння членів сім'ї має бути повністю виключено.

Проведення профілактичних щеплень

Профілактичні щеплення дитині необхідно робити за звичайною схемою – відповідно до прищепним календарем. При загостренні бронхолегеневого процесу графік проведення щеплень необхідно узгодити з педіатром. Восени бажано зробити щеплення проти грипу.
Соціальні пільги для хворих на муковісцидоз у Росії
Лікування муковісцидозу вимагає великих фінансових витрат на лікарські засоби, медичне обладнання, проїзд до місця лікування Люди, які страждають на це захворювання, в Росії є інвалідами дитинства і мають низку соціальних пільг. Тому відразу після встановлення цього діагнозу необхідно оформити інвалідність за місцем проживання та отримати посвідчення. Діти з муковісцидоз отримують через аптечну мережу всі необхідні для лікування препарати безкоштовно.

Найпоширенішим аутосомно-рецесивним захворюванням дитячого віку серед представників білої раси є муковісцидоз або кістозний фіброз підшлункової залози. Вперше захворювання описане 1938 року американським паталогоанатомом Д. Андерсоном. Згідно із зарубіжною статистикою частота муковісцидозу у мешканців Західної Європи, У середньому, становить 1 на 2-3 тисячі новонароджених, у Росії вона менше – 1 на 3-5 тисяч. Спостерігаються значні географічні та етнічні відмінності за частотою муковісцидозу. У країнах Африки та Азії муковісцидоз майже не зустрічається, тоді як кожен 20-й (5%) житель Західної Європи є гетерозиготним носієм мутації в гені муковісцидозу. CFTR). Таку високу поширеність мутантних алелів у гені CFTRпов'язують як з «ефектом засновника», так і селективною перевагою гетерозигот, зумовленою стійкістю до холери, туберкульозу, токсичних форм грипу. З іншого боку, у гетерозигот удвічі вища частота хронічного панкреатиту.

Основний патогенетичний механізм захворювання – збільшення в'язкості секрету, що виділяється слизеобразующими залозами бронхів, кишечника, підшлункової залози, сім'явивідних канальців, що супроводжується закриттям багатьох проток у цих органах. Зокрема порушується природний процесочищення бронхів, що призводить до їх запалення. Запалення супроводжується набряком легень і збільшенням продукції аномально в'язкого секрету. Підвищена в'язкість секрету в шлунково-кишковому тракті супроводжується зміною водно-електролітного компонента панкреатичного соку, його згущенням та утрудненням виділення у просвіт кишечника. В результаті порушується формування калових масз наступною кишковою непрохідністю і відбувається фіброзно-кістозна зміна тканини підшлункової залози.

Мінімальними діагностичними симптомами муковісцидозу є рецидивні легеневі, найчастіше синегнійні інфекції, порушення функції кишечника та підшлункової залози, відставання у фізичному розвитку. Характерними ознаками захворювання вважаються велика кількість неперетравлюваного жиру в копрограмі хворого та підвищення концентрації іонів натрію та хлору під час проведення потової проби. У деяких хворих при народженні спостерігається кишкова непрохідність, обумовлена ​​присутністю меконіального ілеуса. Такі хворі потребують термінового оперативного втручання. Іноді меконіальний ілеус у плода з муковісцидозом можна виявити при ультразвуковому дослідженні вже у 2-3 триместрах вагітності. Виділяють три клінічні форми муковісцидозу: легеневу (15-20% випадків), кишкову (10%) та змішану. Більшість дітей, які страждають на муковісцидоз, в умовах нашої країни гинуть у дитячому віціале описані також стерті форми захворювання, що виявляються у дорослих.

Обстеженню на наявність муковісцидозу підлягають наступні групиосіб: (1) хворі з рецедивуючими бронхолегеневими захворюваннями, синьогнійною інфекцією, астмою, алергозами; (2) особи із захворюваннями шлунково-кишкового тракту (схильні до запорів, колітів, хронічного панкреатиту, рецидивуючої кишкової непрохідності; новонароджені з меконіальним ілеусом, перитонітом; діти з великим животом та низькою масою тіла (при нормальному апетиті); хворі на цир; неясного генезу; (3) чоловіки з безпліддям після виключення інших причин (у 98% чоловіків хворих на муковісцидоз є звуження сім'явивідної протоки).

Ген муковісцидозу було картовано в 1985 році в довгому плечі хромосоми 7 в області 7q31.2. У 1989 році він був ідентифікований, і це відкриття супроводжувалося одночасною публікацією в одному з найпрестижніших журналів світу (Science - Наука) трьох статей. Перша стаття була присвячена самому гену муковісцидозу. Групі канадських дослідників під керівництвом Л. Ч. Тсуї вдалося виділити та проклонувати кДНК гена муковісцидозу ( СFTR), були визначені її нуклеотидна послідовність, екзон-інтронні межі та регуляторні області гена. Друга стаття була присвячена білку, що кодується геном СFTRі є первинним біохімічним дефектом у хворих на муковісцидоз. Виявилося, що це білок-регулятор трансмембранної провідності іонів хлору, локалізований на апікальних мембранах екзокринних залоз епітелію та виконує функції хлорного каналу. У третій статті було проведено аналіз мутацій у гені СFTR. Як тільки стає відома нуклеотидна послідовність кодуючої області гена, відразу ж можна поставити запитання, а що трапилося у хворої, чим ген хворої людини відрізняється від нормального гена? Використовуючи нормальну кДНК гене СFTRяк зонд вдалося виділити і просеквенувати мутантну кДНК з епітелію бронхів однієї дівчинки, хворої на муковісцидоз. Виявилося, що ця пацієнтка гомозиготна за специфічною мутацією - делецією трьох нуклеотидів в 10-му екзон гена, що супроводжується відсутністю фенілаланіну в 508 положенні білка - delF508. Частота цієї мутації у хворих на муковісцидоз у Канаді, Північній Америці та Північній Європі досягає 80%.

В даний час у хворих на муковісцидоз ідентифіковано понад 1000 різних мутацій у гені. CFTR, головним чином, міссенс-типу. Однак найпоширенішою залишається delF508. Її частота у хворих на муковісцидоз у різних популяціях варіює від 30% до 80%. У Європі спостерігається певний градієнт поширення цієї мутації з півночі на південь: у Данії її частота сягає 85%, Італії знижується до 50% й у Туреччині – до 20-30%. У слов'янських популяціях частота delF508 серед хворих на муковісцидоз становить близько 50%. До мажорних мутацій відносяться міссенс-мутації W1272X (зустрічається більш ніж у 30% випадків у хворих на муковісцидоз, що належать етнічній групі євреїв ашкеназі), G542X, G551D, R117H, R334W та ін. Таким чином, в 7 гені CFTRвиявляється успішною. Це дозволяє вже у першому триместрі вагітності проводити пренатальну діагностику муковісцидозу з метою попередження повторного народження хворої дитини на сім'ю високого ризику.

У тих випадках, коли не вдається провести молекулярну ідентифікацію мутацій у гені CFTRу хворого або у його гетерозиготних батьків, пренатальна діагностика муковісцидозу може проводитися при терміні вагітності 17-18 тижнів щодо аналізу активності в амніотичній рідині ряду ферментів кишкового походження – гаммаглютамілтранспептидази, амінопептидази та кишкової форми лужної фосфатази. Присутність на цьому терміні слизових пробок у кишечнику плода хворого на муковісцидоз призводить до зниження вмісту цих ферментів в амніотичній рідині вагітної жінки.

В даний час проводяться інтенсивні дослідження, спрямовані на виявлення зв'язків між типами мутацій у гені CFTRта клінічним поліморфізмом захворювання. Виявлено мутації, асоційовані з важкими та м'якими формами захворювання. Було встановлено, що деякі мутації, у тому числі delF508, порушують процесинг білка, внаслідок чого він не досягає апікальної мембрани та хлорний канал не формується. Цим пояснюється тяжка клініка муковісцидозу при подібних порушеннях. Інші мутації (R117H, R334W, R347P), виявлені при більш м'яких формах муковісцидозу, не торкаються процесингу білка, хлорний канал формується, але працює менш інтенсивно. Так, наприклад міссенс-мутація R117H виявлена ​​у чоловіків, які страждають на безпліддя в силу закупорки сім'явивідних канальців. При цьому клініка муковісцидозу у таких пацієнтів, як правило, відсутня або дуже стерта. Тобто, у носіїв мутації R117H в'язкість аномального секрету, що виділяється екзокринними залозами епітелію, підвищена настільки незначно, що це не призводить до аномальних процесів у легенях, підшлунковій залозі або кишечнику, але це підвищення достатньо для формування непрохідності vas deferens.

З використанням техніки трансгенозу в різних лабораторіях США та Великобританії були сконструйовані модельні лінії мишей з мутаціями в гені муковісцидозу, у тому числі й такими, що були ідентифіковані у хворих. Показано, що різні мутації по-різному впливають фенотип тварин. У мишей деяких трансгенних ліній відмічено переважно ураження легень, тоді як в інших лініях – підшлункової залози та кишечника. В одній лінії спостерігали загибель великої кількостізародків від причин, подібних до меконіального ілеуса. Таким чином, ці лінії є ідеальними моделями не тільки для вивчення молекулярних основ патогенезу муковісцидозу, але й випробування різних програм терапії цього тяжкого захворювання.

В даний час розроблено ефективні методи етіопатогенетичного лікування, що дозволяють значно збільшити тривалість життя хворих на муковісцидоз. Лікування хворих на муковісцидоз показано проводити в спеціалізованих регіональних центрах. Загальна схемаЛікування включає застосування муколітичних засобів, антимікробних препаратів, ферментів підшлункової залози, вітамінів, неодмінно застосування кінезо-і фізіотерапії. Ведення хворих на муковісцидоз проводиться згідно з національними рекомендаціями .

Муковісцидоз (синонім: кістозний фіброз).Це аутосомно-рецесивна хвороба, в основі патогенезу якої лежить порушення транспорту іонів СI- та Na+ через клітинні мембрани. Ген муковісцидозу детермінує синтез білка, званого муковісцидозним трансмембранним регулятором провідності.

Патогенез хвороби обумовлений тим, що за відсутності синтезу первинного продукту гена (трансмембранного регулятора) порушується транспорт хлоридів в епітеліальних клітинах. Це призводить до надмірного виведення хлоридів, наслідок чого – гіперсекреція густого слизу в клітинах ендокринної частини підшлункової залози, епітелії бронхів, слизової оболонки ШКТ. Вивідні протоки підшлункової залози закупорюються, слиз не виводиться, утворюються кісти (звідси друга назва муковісцидозу – кістозний фіброз). Ферменти підшлункової залози не надходять у просвіт кишечника. Гіперпродукція слизу у бронхіальному дереві веде до закупорки. дрібних бронхівта наступного приєднання інфекції. Подібні процеси розвиваються в придаткових пазухах, у канальцях насінників. У потовій рідині підвищена концентрація іонів Na+ та СI – основний діагностичний лабораторний тест.

Клінічно хвороба проявляється в чотирьох формах (іноді в одному і тому ж родоводі за кількома формами) з великим розмахом клінічного поліморфізму - від вроджених станів до легких форм у дорослих.

Меконієвий ілеус новонароджених- вроджена форма хвороби, що характеризується надлишковим заповненням кишечника густим меконієм на момент народження. У перші дні позаутробного життя хвороба проявляється ознаками повної кишкової непрохідності, що важко дозволяється без оперативного втручання. Вроджена форматрапляється рідко - трохи більше 1% всіх випадків.

Кишкова формапочинається в ранньому дитячому віці, часто після перекладу дитини на штучне вигодовуваннячерез недостатність панкреатичних ферментів. Порушення травлення веде до зниженого харчування, відставання в розвитку, рясного смердючого стільця, світлого, з великою кількістю жиру. Живіт у дітей завжди здутий. Згодом у патологічний процес залучається печінка (жирова інфільтрація, холестатичний гепатит, цироз). Частота кишкової форми становить 5-10% загальної кількостіхворих на муковісцидоз.

Бронхологічна формаобумовлена ​​гіперпродукцією в'язкого секрету в бронхолегеневій системі. Перші клінічні прояви відзначаються на тлі перенесеної гострої респіраторної інфекції. В'язкий секрет призводить до обструктивного синдрому, приєднання вторинної інфекції. Рецидивуючий хронічний інфекційно-запальний процес ускладнюється гнійно- обструктивним бронхітом, важкими пневмоніями, що виникають кілька разів на рік До вторинних змін відносяться бронхоектази, емфізема, пневмосклероз, легеневе серце. У бронхіальному вмісті в основному виявляються синьогнійна паличка, золотистий стафілокок і гемофільна паличка, нерідко в асоціації. Флора часто стійка до антибіотиків. Діти помирають від тяжкої дихальної та серцевої недостатності. Бронхолегочная форма зустрічається у 15-20% всіх хворих на муковісцидоз.

Змішана (легенево-кишкова) форма- Найбільш поширена (65-75% всіх хворих на муковісцидоз). При цьому варіанті клінічної картини відзначається поєднання кишкових та бронхолегеневих симптомів різної вираженості.

Прогноз при муковіспідозі завжди серйозний. Потрібна пильна увага з боку лікаря та велике терпіння з боку пацієнта (або родичів). Майже 50 років тому, коли було описано муковісцидоз, хворі вмирали в перші роки життя. В даний час завдяки ефективній антибіотикотерапії, регулярному лаважу бронхолегеневої системи, систематичному застосуванню травних ферментів тривалість життя хворих досягає в середньому 30 років.

Не всі мутації в гені муковісцидозу призводять до відповідної клінічній картині. Очевидно, що багато мутацій нейтральні, як і по ряду інших генів (глобіни, рецептор ЛПНЩ та ін.). Водночас встановлено, що понад 10 мутацій, що не призводять до клінічної картини муковісцидозу, сприяють розвитку дисемінованих бронхоектазів невідомої природи, циротичних процесів у печінці. Можливий також зв'язок з емфіземою легень. Гетерозиготність за патологічними мутаціями в 2 рази частіше зустрічається у хворих з хронічним панкреатитом. Діагностика муковісцидозу заснована на клінічній картині, результатах біохімічного аналізуіонів Na + та СI - у поті (Na + понад 70 ммоль/л, СI - 60 ммоль/л). У скрутних випадках використовують молекулярно-генетичну технологію. Для просівної (скринінгової) преклінічної діагностики муковісцидозу. найкращий метод- Вимірювання рівня імунореактивного трипсину в краплях висушеної на фільтрувальному папері крові, що дозволяє судити про рівень активності трипсиногену. Розроблено спеціальні наборидля такої діагностики. Однак щодо проведення масових обстежень на муковісцидоз є дві точки зору: проводити в перший місяць життя і не проводити зовсім. Друга думка аргументується тим, що раннє виявленнямуковісцидозу нічого не дає для хворих. Лікування по суті починається вже загострення хвороби, яке легко розпізнається клінічно. Очевидно, з цієї причини масових програм для виявлення муковісцидозу немає в жодній країні.

Генетика муковісцидозу вивчена всебічно (формальна, клінічна, молекулярна, популяційна). Ген муковісцидозу локалізований у 7-й хромосомі (7q31-32), його розмір становить 250 000 пар нуклеотидів, ген містить 27 екзонів. Зріла матрична РНК складається з 6500 основ, кодуючи поліпептидний ланцюг довжиною 1480 амінокислотних залишків. Фізіологічна роль і будова первинного білка (трансмембранного регулятора провідності) добре вивчені, що дозволило розшифрувати багато сторін патогенезу муковісцидозу. Експресія гена обмежена головним чином епітеліальними клітинами. Найбільшою мірою експресія проявляється в екзокринних залозах (слинних, підшлункової та потових), насінниках та кишечнику. В епітелії легень ген слабо функціонує, хоча дефект хлоридного транспорту там чітко виражений.

У гені муковісцидозу виявлено близько 900 мутацій, їх близько 200-300 дають патологічний ефект (міссенс, делеції, нонсенс, зсув рамки зчитування, порушення сплайсинга). Найбільш часта мутація (до 70% всіх випадків) - делеція 3 пар нуклеотидів, що веде до відсутності амінокислотного залишку в 508 положенні (звідси назва цієї мутації - AF508) поліпептидного ланцюга.

Географічні та етнічні відмінності у частоті муковісцидозу та варіантах мутацій гена муковісцидозу дуже значні. У Європі частота муковісцидозу становить у середньому 1:2500 новонароджених. У той же час муковісцидоз рідко зустрічається у східних популяціях та у африканського чорного населення (1:100 000). Причина таких популяційних відмінностей неясна. Частота гетерозигот у Європі дуже висока (до 5% населення), що можна пояснити селективною перевагою гетерозигот. У чому ця перевага ще не з'ясована. Не виключено, що гетерозиготи з муковісцидозу стійкі до туберкульозу. У ряді популяцій описаний ефект родоначальника як причина високої концентрації мутантних алелів.

Молекулярно-генетична діагностика муковісцидозу та носійства відповідного гена можлива для більшості мутацій на основі полімеразної ланцюгової реакції(ПЛР). Пренатальна діагностика муковісцидозу увійшла до широкої практики.

- тяжке вроджене захворювання, що проявляється ураженням тканин та порушенням секреторної діяльності екзокринних залоз, а також функціональними розладами, перш за все, з боку дихальної та травної систем. Окремо виділяють легеневу форму муковісцидозу. Крім неї зустрічаються кишкова, змішана, атипова форми та меконива непрохідність кишечника. Легеневий муковісцидозпроявляється в дитячому віці приступоподібним кашлем з густим мокротинням, повторним обструктивним синдромом. затяжними бронхітамиі пневмоніями, що прогресують розладом дихальної функції, що призводить до деформації грудної клітки та ознак хронічної гіпоксії. Діагноз встановлюється за даними анамнезу, рентгенографії легень, бронхоскопії та бронхографії, спірометрії, молекулярно-генетичного тестування.

МКБ-10

E84Кістозний фіброз

Загальні відомості

- тяжке вроджене захворювання, що проявляється ураженням тканин та порушенням секреторної діяльності екзокринних залоз, а також функціональними розладами, перш за все, з боку дихальної та травної систем.

Зміни при муковісцидозі зачіпають підшлункову залозу, печінку, потові, слинні залози, кишечник, бронхолегеневу систему. Захворювання спадкове, з аутосомно-рецесивним наслідуванням (від обох батьків-носіїв мутантного гена). Порушення в органах при муковісцидозі виникають у внутрішньоутробну фазу розвитку, а з віком пацієнта прогресивно наростають. Чим раніше проявився муковісцидоз, тим важчий перебіг захворювання, і тим серйознішим може бути його прогноз. У зв'язку з хронічним перебігом патологічного процесу, пацієнтам з муковісцидозом необхідно постійне лікуваннята спостереження фахівця.

Причини та механізм розвитку муковісцидозу

У розвитку муковісцидозу провідними є три основні моменти: ураження залоз зовнішньої секреції, зміни з боку сполучної тканини, водно-електролітні порушення. Причиною муковісцидозу служить генна мутація, в результаті якої порушується будова та функції білка МВТР (трансмембранного регулятора муковісцидозу), що бере участь у водно-електролітному обмініепітелію, що вистилає бронхопульмональну систему, підшлункову залозу, печінку, шлунково-кишковий тракт, органи репродуктивної системи.

При муковісцидозі змінюються фізико-хімічні властивості секрету екзокринних залоз (слизу, слізної рідини, поту): він стає густим, з підвищеним вмістом електролітів та білка, практично не евакуюється з вивідних проток. Затримка в'язкого секрету в протоках викликає їх розширення та формування дрібних кіст, найбільшою мірою бронхолегеневої та травної систем.

Електролітні порушення пов'язані з високою концентрацією кальцію, натрію та хлору в секретах. Застій слизу призводить до атрофії (усихання) залізистої тканиниі прогресуючому фіброзу (поступовому заміщенню тканини залози - сполучною тканиною), ранній появісклеротичних змін в органах. Ускладнює становище розвиток гнійного запаленняу разі вторинного інфікування.

Поразка бронхолегеневої системи при муковісцидозі відбувається внаслідок утруднення відходження мокротиння (в'язкий слиз, порушення функції миготливого епітелію), розвитку мукостазу (застою слизу) та хронічного запалення. Порушення прохідності дрібних бронхів та бронхіол лежить в основі патологічних змін органів дихання при муковісцидозі. Бронхіальні залози зі слизово-гнійним вмістом, збільшуючись у розмірах, випинаються і перекривають просвіт бронхів. Формуються мішчасті, циліндричні та «каплевидні» бронхоектази, утворюються емфізематозні ділянки легені, при повній обтурації бронхів мокротинням – зони ателектазу, склеротичні зміни тканини легені (дифузний пневмосклероз).

При муковісцидозі патологічні зміни у бронхах та легені ускладнюються приєднанням бактеріальної інфекції ( золотистого стафілокока, синьогнійної палички), абсцедуванням (абсцес легені), розвитком деструктивних змін. Це з порушеннями у системі місцевого імунітету (зниження рівня антитіл, інтерферону, фагоцитарної активності, зміна функціонального стану епітелію бронхів).

Крім бронхолегеневої системи при муковісцидозі відзначається ураження шлунка, кишечника, підшлункової залози, печінки.

Клінічні форми муковісцидозу

Муковісцидоз характеризується різноманіттям проявів, які залежать від вираженості змін у тих чи інших органах (залізах зовнішньої секреції), наявності ускладнень, віку пацієнта. Зустрічаються такі форми муковісцидозу:

• легенева (муковісцидоз легень);
• кишкова;
• змішана (уражаються одночасно органи дихання та травний тракт);
• меконієва непрохідність кишечника;
• атипові форми, пов'язані з ізольованими ураженнями окремих залоз зовнішньої секреції (циротична, набряково – анемічна), а також стерті форми.

Розподіл муковісцидозу на форми умовний, тому що при переважному ураженні респіраторного тракту спостерігаються і порушення органів травлення, а при кишковій формі розвиваються зміни з боку бронхолегеневої системи.

Головним чинником ризику розвитку муковісцидозу є спадковість (передача дефекту білка МВТР - муковісцидозного трансмембранного регулятора). Початкові проявимуковісцидозу спостерігаються зазвичай у самому ранньому періодіжиття дитини: у 70 % випадків виявлення відбувається у перші 2 роки життя, у старшому віці набагато рідше.

Легенева (респіраторна) форма муковісцидозу

Респіраторна форма муковісцидозу проявляється в ранньому віціі характеризується блідістю шкірного покриву, млявістю, слабкістю, малою надбавкою у вазі при нормальному апетиті, частими ГРВІ. У дітей спостерігається постійний нападоподібний, кашлюкоподібний кашель з густим слизово-гнійним мокротинням, повторні затяжні (завжди двосторонні) пневмонії та бронхіти, з вираженим обструктивним синдромом. Дихання жорстке, прослуховуються сухі та вологі хрипи, при обструкції бронхів – сухі свистячі хрипи. Існує ймовірність розвитку інфекційно-залежної бронхіальної астми.

Порушення дихальної функції можуть неухильно прогресувати, викликаючи часті загострення, наростання гіпоксії, симптомів легеневої (задишка у стані спокою, ціаноз) та серцевої недостатності (тахікардія, «легеневе серце», набряки). Виникає деформація грудної клітки (кілеподібна, бочкоподібна або лійкоподібна), зміна нігтів у вигляді годинникового скла та кінцевих фаланг пальців за формою барабанних паличок. При тривалому перебігу муковісцидозу у дітей виявляється запалення носоглотки: хронічний синусит, тонзиліт, поліпи та аденоїди. При значних порушеннях функції зовнішнього дихання спостерігається зрушення у кислотно-лужній рівновазі у бік ацидозу.

Якщо легенева симптоматика поєднується з позалегковими проявами, то говорять про змішаної формимуковісцидозу. Вона характеризується важким перебігом, зустрічається частіше за інших, поєднує в собі легеневі та кишкові симптоми захворювання. З перших днів життя спостерігаються важкі повторні пневмонії та бронхіти затяжного характеру, постійний кашель, розлад травлення.

Критерієм тяжкості перебігу муковісцидозу прийнято вважати характер та ступінь ураження респіраторного тракту. У зв'язку з цим критерієм при муковісцидозі виділяють чотири стадії ураження дихальної системи:

• I стадіяхарактеризується непостійними функціональними змінами: сухим кашлем без мокротиння, незначною або помірною задишкою при фізичному навантаженні.
• ІІ стадіяпов'язана з розвитком хронічного бронхіту і проявляється кашлем з відділенням мокротиння, помірною задишкою, що посилюється при напрузі, деформацією фаланг пальців рук, вологими хрипами, що вислуховуються на тлі жорсткого дихання.
• ІІІ стадіяпов'язана з прогресуванням уражень бронхопульмональної системи та розвитком ускладнень (обмеженого пневмосклерозу та дифузного пневмофіброзу, кіст, бронхоектазів, вираженої дихальної та серцевої недостатності за правошлуночковим типом («легеневе серце»).
• IV стадіяхарактеризується тяжкою серцево-легеневою недостатністю, що призводить до летального результату.

Ускладнення муковісцидозу

Діагностика муковісцидозу

Своєчасно поставлений діагноз при муковісцидозі дуже важливий у плані прогнозу життя хворої дитини. Легеневу форму муковісцидозу диференціюють з обструктивним бронхітом, кашлюком, хронічною пневмонією іншого генезу, бронхіальною астмою; кишкову форму - з порушеннями кишкового всмоктування, що виникають при целіакії, ентеропатії, дисбактеріозі кишечника, дисахаридазної недостатності.

Постановка діагнозу муковісцидозу передбачає:

• Вивчення сімейно-спадкового анамнезу, ранніх ознакзахворювання, клінічних проявів;
• Загальний аналіз крові та сечі;
• Копрограму – дослідження калу на наявність та вміст жиру, клітковини, м'язових волокон, крохмалю (визначає ступінь ферментативних порушень залоз травного тракту);
• Мікробіологічне дослідження мокротиння;
• Бронхографію (виявляє наявність характерних «каплевидних» бронхоектазів, вад бронхів)
• Бронхоскопію (виявляє присутність у бронхах густого та в'язкого мокротиння у вигляді ниток);
• Рентгенографія легень (виявляє інфільтративні та склеротичні зміни в бронхах та легенях);
• Спірометрію (визначає функціональний станлегень шляхом вимірювання об'єму і швидкості повітря, що видихається);
• Потовий тест - дослідження електролітів поту - основний та найбільш інформативний аналіз на муковісцидоз (дозволяє виявити високий вміст іонів хлору та натрію в поті пацієнта з муковісцидозом);
• Молекулярно-генетичне тестування (аналіз крові чи зразків ДНК на наявність мутацій гена муковісцидозу);
• Пренатальну діагностику – обстеження новонароджених на генетичні та вроджені захворювання.

Лікування муковісцидозу

Оскільки муковісцидозу, як захворювання спадкового характеру, не можна уникнути, то своєчасне діагностування та компенсуюча терапія набувають першорядного значення. Чим раніше розпочато адекватне лікування муковісцидозу, тим більше шансів вижити з'являється у хворої дитини.

Інтенсивна терапія при муковісцидозі проводиться пацієнтам з дихальної недостатністюІІ-ІІІ ступеня, деструкцією легень, декомпенсацією «легеневого серця», кровохарканням. Хірургічне втручанняпоказано при тяжких формах кишкової непрохідності, підозрі на перитоніт, легеневій кровотечі.

Лікування муковісцидозу здебільшогосимптоматичне, спрямоване на відновлення функцій дихального та шлунково-кишкового тракту, проводиться протягом усього життя пацієнта. При переважанні кишкової форми муковісцидозу призначається дієта з високим вмістом протеїнів (м'ясо, риба, сир, яйця), з обмеженням вуглеводів та жирів (можна тільки легко засвоювані). Виключається груба клітковина, при лактазній недостатності молоко. Необхідно завжди підсолювати їжу, споживати підвищену кількість рідини (особливо у спеку), приймати вітаміни.

Замісна терапія при кишковій формі муковісцидозу включає прийом препаратів, що містять травні ферменти: панкреатин та ін (дозування залежить від тяжкості ураження, призначається індивідуально). Про ефективність лікування судять щодо нормалізації випорожнень, зникнення болю, відсутності нейтрального жиру в калі, нормалізації ваги. Для зниження в'язкості травних секретіві поліпшення їхнього відтоку призначають ацетилцистеїн.

Лікування легеневої форми муковісцидозу спрямоване на зниження виразності мокротиння та відновлення прохідності бронхів, усунення інфекційно-запального процесу. Призначають муколітичні засоби (ацетилцистеїн) у вигляді аерозолів або інгаляцій, іноді інгаляції з ферментними препаратами (хімотрипсин, фібринолізин) щодня протягом усього життя. Паралельно з фізіолікуванням застосовують лікувальну фізкультуру, вібраційний масаж грудної клітки, позиційний (постуральний) дренаж. З лікувальною метою проводять бронхоскопічну санацію бронхіального дерева з використанням муколітичних засобів (бронхоальвеолярний лаваж).

При наявності гострих проявівпневмонії, бронхіту проводять антибактеріальну терапію Також використовують метаболічні препарати, що покращують харчування міокарда: кокарбоксилазу, калію оротат, застосовують глюкокортикоїди, серцеві глікозиди.

Пацієнти з муковісцидозом підлягають диспансерному спостереженню пульмонолога та дільничного терапевта. Родичі або батьки дитини навчаються прийомів вібраційного масажу, правил догляду за хворим. Питання про проведення профілактичних щеплень дітям, які страждають на муковісцидоз, вирішується індивідуально.

Діти з легкими формами муковісцидозу одержують санаторне лікування. Перебування дітей, хворих на муковісцидоз, дошкільних закладахкраще виключити. Можливість відвідування школи залежить від стану дитини, але їй визначається додатковий день відпочинку протягом навчального тижня, час на лікування та обстеження, звільнення від екзаменаційних випробувань.

Прогноз та профілактика муковісцидозу

Прогноз муковісцидозу вкрай серйозний і визначається тяжкістю захворювання (особливо легеневого синдрому), часом появи перших симптомів, своєчасністю діагностики, адекватністю лікування. Спостерігається великий відсоток летальних наслідків (особливо у хворих дітей 1-го року життя). Чим раніше у дитини діагностовано муковісцидоз, розпочато цілеспрямовану терапію, тим вірогідніше сприятливий перебіг. За останні роки середня тривалість життя пацієнтів, які страждають на муковісцидоз, збільшилася і в розвинених країнах становить 40 років.

Велике значення мають питання планування сім'ї, медико-генетичне консультування пар, у яких є хворі на муковісцидоз, диспансеризація хворих на цю тяжку недугу.

Починаючи з 1960-х років, муковісцидоз- одне з найвідоміших моногенних захворюваньлюдини. Це найчастіше фатальне аутосомно-рецесивне генетичне захворювання дітей у європеоїдних популяціях, із зустрічальністю приблизно 1 на 2500 пологів і частотою носійства близько 1 на 25. Позиційне клонування (див. розділ 10) гена муковісцидозу (названого). роками раніше гена м'язової дистрофії Дюшенна стали першими прикладами можливостей молекулярно-генетичних методів щодо ідентифікації генів хвороб.

Незабаром після клонування гена муковісцидозуза допомогою фізіологічних дослідженьбуло показано, що білок, що кодується геном CFTR, регулює хлорний канал, що міститься в апікальній мембрані епітеліальних клітин.

Фенотипи муковісцидозу

Хворобавражає легені та екзокринну функцію підшлункової залози, але головна діагностична ознака – підвищення концентрацій хлоридів та натрію в поті (часто вперше помічене, коли батьки цілують дітей). У більшості пацієнтів з муковісцидозом діагноз може ґрунтуватися на легеневій чи панкреатичній симптоматиці та підвищенні рівня хлоридів поту. Менше 2% пацієнтів мають нормальну концентрацію хлоридів поту, незважаючи на типові клінічні прояви; у цих випадках треба проводити молекулярний аналіз, що визначає наявність мутації в гені CFTR.

Легенева патологія при муковісцидозрозвивається в результаті надлишкової секреції бронхіального секрету та повторної інфекції; спочатку її описують як хронічну обструктивну хворобу легень, яка переходить у бронхоектазію. Хоча інтенсивне лікування легень продовжує життя, зрештою, настає смерть від інфекції та легеневої недостатності. В даний час близько половини пацієнтів доживають до 33 років при дуже варіабельному клінічному перебігу.

Порушення функції підшлункової залози - синдром мальабсорбції через недостатню секрецію панкреатичних ферментів (ліпази, трипсину, хімотрипсину). Нормальне травлення та харчування переважно можуть відновлюватися прийому ферментів підшлункової залози. Від 5 до 10% пацієнтів із муковісцидозом мають деяку залишкову функцію підшлункової залози для нормального травлення та називаються панкреатично достатніми.

Пацієнти з муковісцидозомз достатньою функцією підшлункової залози краще ростуть і мають більше сприятливий прогноз, ніж більшість хворих із недостатністю. Клінічна гетерогенність патології підшлункової залози, Крайній мірічастково, викликана алельною гетерогенністю, що обговорюється далі.

У хворих муковісцидозомспостерігають безліч різних фенотипів. Наприклад, у 10-20% новонароджених з муковісцидозом після народження зустрічається низька кишкова непрохідність(меконеальний ілеус), наявність якої вимагає виключити діагноз муковісцидозу. Торкається також статевий тракт. Хоча жінки з муковісцидозом мають лише незначне зниження фертильності, більше 95% чоловіків з муковісцидозом безплідні, оскільки не мають протоків сім'явивідних, фенотип, відомий як вроджена двостороння атрезія сім'явивідних проток.

У разючому прикладі алельної гетерогенності, Що викликає частковий фенотип, було виявлено, що деякі безплідні чоловіки, в іншому здорові (тобто не мають легеневих або панкреатичних проявів), мають вроджену двосторонню атрезію сім'явиносних проток, зчеплену зі специфічними мутантними алелями в гені муковісцидозу. Аналогічно деякі хворі на ідіопатичний хронічний панкреатит мають мутації в гені CFTR за відсутності інших клінічних ознакмуковісцидозу.

Ген та білок CFTR при муковісцидозі

CFTR- ген у хромосомі 7q31, асоційований з муковісцидозом, містить близько 190 кг ДНК; кодуюча область з 27 екзонами; за прогнозами, кодує великий трансмембранний білок розміром близько 170 кілодальтон. На основі передбаченої функції білок, що кодується CFTR, названий трансмембранним регулятором провідності муковісцидозу (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Його гіпотетична структуравказувала, що білок повинен належати до так званого сімейства транспортних білків ABC (АТФ-пов'язаних). Принаймні 18 транспортних білків цього сімейства залучені до розвитку менделюючих та комплексних захворювань.

Хлорний канал CFTRмає п'ять областей: дві області, пов'язані з прикріпленням до мембрани, кожна із шістьма трансмембранними послідовностями; дві галузі зв'язку з АТФ; та регуляторна область з численними сайтами фосфорилювання. Значення кожної області доведено ідентифікацією в кожній з них, що викликають муковісцидоз міссенс-мутацій.

Отвір хлорного каналу формується 12 трансмембранними сегментами. АТФ зв'язується та гідролізується в нуклеотидній ділянці, отримана енергія використовується для відкривання та закривання каналу. Управління каналу пов'язано принаймні частково з фосфорилюванням регуляторного домену.

Патофізіологія муковісцидозу

Муковісцидоз- наслідок аномального транспорту рідин та електролітів через апікальні мембрани епітелію. Ця аномалія призводить до патології легень, підшлункової залози, кишечника, гепатобіліарного дерева та чоловічого статевого тракту. Патофізіологічні аномалії найбільше добре пояснені для потових залоз.

Зниження функції CFTRозначає, що хлориди що неспроможні реабсорироваться в каналі потових залоз, що призводить до зменшення електрохімічного градієнта, у нормі управляючого рухом натрію через апікальну мембрану. Цей дефект, своєю чергою, веде до підвищення концентрації хлоридів і натрію в поті. Вплив на транспорт електролітів аномалій у білку CFTR також ретельно вивчений у дихальних шляхах та епітелії підшлункової залози.

У легенях підвищене поглинання натрію та знижена секреція. хлоридівпризводять до зменшення поверхневої рідини дихальних шляхів. Отже, шар слизу може прилипати до поверхні клітин, порушуючи відкашлювання та відходження слизу, забезпечуючи сприятливі умови для синьогнійної палички (Pseudomonas aeruginosa), основного збудника хронічної легеневої інфекції при муковісцидозі.

Генетика муковісцидозу

Мутаціїу поліпептиді CFTR при муковісцидозі. Перша ідентифікована мутація при муковісцидозі, делеція залишку фенілаланіну в позиції 508 (F508), у першій ділянці, що зв'язує АТФ (NBD1), - найчастіший дефект, що становить до 70% всіх алелей муковісцидозу в європеоїдних популяціях. У цих популяціях сім інших мутацій зустрічаються з частотою вище 0,5%. Описані всі типи мутацій, але найбільша група (майже половина) – міссенс-заміни.

Інші представляють точкові мутаціїінших типів, менше 1% – геномні перегрупування. Хоча виявлено понад 1200 пов'язаних із хворобою варіантів послідовності гена муковісцидозу, фактична кількість патогенних міссенс-мутацій частково залишається невизначеною, оскільки не всі піддані функціональному аналізу.

Хоча біохімічні аномалії, пов'язані з більшістю мутацій при муковісцидозі, невідомі, описані чотири загальних механізмупорушення білкової функції. Мутації 1-го класу викликають порушення в синтезі білка, наприклад, пов'язані з передчасними стоп-кодонами або мутаціями, що призводять до нестабільності РНК. Оскільки CFTR - глікозильований трансмембранний білок, він повинен оброблятися та глікозилуватися в ендоплазматичному ретикулумі та комплексі Гольджі; мутації 2-го класу – результат дефекту білка, що викликає порушення його третинної структури.

Цей клас ілюструє мутацію F508мутантний білок нормально не складається і не може вийти з ендоплазматичного ретикулуму Проте фенотип білка F508 комплексний: крім порушення складання, білок також має дефекти у стійкості та активізації.

Істотні функції нуклеотид-зчеплених областейі регуляторної області ілюструються випадком мутацій, що викликають муковісцидоз, порушують регулювання білка (мутації 3-го класу). Мутації 4-го класу розташовуються в мембранній ділянці і, відповідно до цієї локалізації, призводять до порушення проведення хлоридів. Мутації 5-го класу зменшують кількість копій CFTR. Мутантні білки 6 класу синтезуються нормально, але нестійкі на поверхні клітини.

Генокопіювання при муковісцидозі: мутації в гені епітеліального натрієвого каналу SCNN1

Хоча CFTR- єдиний ген, зчеплений з класичним муковісцидозом, виявлено кілька сімей з некласичними проявами (включаючи муковісцидоз-подібні легеневі інфекції з менш тяжкими порушеннями травлення та підвищенням рівня хлоридів поту), що мають мутації в гені епітеліального натрієвого каналу SCNN1.

Це відповідає функціональній взаємодії білка CFTRта епітеліального каналу натрію. Основне його клінічне значення в даний час - демонстрація того, що пацієнти з некласичним муковісцидоз можуть мати локусну гетерогенність, і якщо мутації в гені CFTR не виявлені, потрібно шукати аномалії в гені SCNN1.

Кореляції генотипу та фенотипу при муковісцидозі. Оскільки всі пацієнти з класичною формоюмуковісцидозу мають мутації в гені муковісцидозу, клінічна гетерогенність при муковісцидозі обумовлена ​​алельною гетерогенністю, ефектами інших модифікуючих локусів або негенетичних факторів. З генетичного та клінічного аналізупацієнтів із муковісцидозом виникли два узагальнення.