Гиалуронидаза представляет собой характерный фермент, который провоцирует форсированную биологическую деградацию гиалуроновой кислоты. Таким образом, происходит ее распад на низкомолекулярные фрагменты, которые сразу выводятся. В человеческом организме гиалуронидаза производится в малом количестве. Она регулирует в соединительных тканях баланс собственной гиалуроновой кислоты.

История гиалуронидазы

Действие гиалуронидазы носит обратимый характер: при уменьшении ее концентрации вязкость гиалуроновой кислоты восстанавливается.

Стюарт и Дюран-Рейнальдс выявили, что вытяжка, которую выделяют из кроликовых тестикул, включает фактор, увеличивающий распространенность агентов вируса. Такой же фактор наличествует в кожных покровах, почках и печени – эпителиальных органах. В последующем его стали называть гиалуронидаза. Она участвует в огромном количестве биологических процессов, в том числе и изменениях, которые наблюдаются в матриксе вне клеток и лизосомах при опухолевидном и правильном клеточном делении.

Гиалуронидазы – это огромная ячейка ферментов, которая имеется во множестве разновидностей в жидкостях и тканях тела.

Существует множество кислотных гиролаз, выступающих в качестве всевозможных изоформ. Они отличаются по электрофоретической подвижности, что зависит от содержания сиаловой кислоты в них. Все это привлекло внимание к этому изысканию на разных формах гиалуронидазы в жидкостях и тканях человеческого тела. Кроме того, данное исследование затрагивает и поиск вероятных участников N-гликолизирования в гиалуронидазах у человека.

В косметологии используется тестикулярная гиалуронидаза, получающаяся из семенников крупного рогатого животного. Ее выпускают в виде порошка и разводят физраствором перед тем, как начать использовать. Средство поставляется в обрабатываемую зону посредством фонофореза либо уколов. Уже спустя 2 суток есть возможность увидеть плоды.

Перед инъекциями обязательно проводится аллергическая проба, так как гиалуронизада представляет собой экзогенный белок.

Результат пробы можно увидеть сразу.

Гиалуроновая кислота и гиалуронидаза

Отзыв на филлеры, в том числе и гиалуроновую кислоту, способен появиться в первые дни, и даже спустя год. В теории гиалуроновая кислота рассасывается спустя долгое время, однако иногда этого не происходит.

В подобных случаях для того чтобы ускорить рассасывающие процессы и вывод используется гиалуронидаза.

Помимо этого, ее применяют для ликвидации следующих последствий некачественного ввода филлеров:

• ряд инфекционных заболеваний;
• скачкообразное количество геля;
• лишний либо не совсем глубокий ввод иголки;
• неестественный оттенок кожных покровов;
• миграционное поведение геля;
• несоответствие плотности средства зоне введения.

Коррекция филлерами с гиалуроновой кислотой после обработки гиалуронидазой может проводиться не раньше полумесяца. В обратном случае эффект будет небольшим.

Временной промежуток между вводом гиалурона и гиалуронидазы неважен. Самое главное уделить внимание:

• концентрации;
• густоте;
• объему.

Стоит помнить, что некоторые разновидности филлеров достаточно восприимчивы к гиалуронидазе, нежели иные, вследствие своего состава. В любом случае обязателен персональный подход, в том числе и в области ввода препарата. К примеру, при формировании папул больших габаритов, препарат следует вводить в середину образования в наименьшем объеме.

Процедура ввода гиалуронидазы начинается с оценки состояния пациента, которая основывается на осматривании и собранном анамнезе.

Затем определяется лечение, и обсуждаются возможные побочные эффекты. Потом фотографируют обрабатываемую область. Гиалаза вводится обычно при помощи иглы. Такой метод является самым предпочтительным.

Показания

В лечебной области, помимо рассасывания и выведения гиалуроновой кислоты, средства с гиалуронизадой используются при:

• рубцах после операций, травм и ожогов;
• контактурах и тугоподвижности;
• язвах и не заживающих ранах;
• синяках мягких тканей;
• остеоартрозе;
• сложных поражениях поясничного диска;
• анкилозирующем спондилоартрите;
• склеродермии;
• хроническом тендовагините.

Кроме того, терапия препаратами с гиалазой обоснована при подготовке к пластическим операциям.

Противопоказания

Кроме аллергической непереносимости гиалуронидаза противопоказана при следующих недугах:

• новообразования злокачественного характера;
• недуги воспалительные и инфекционные;
• кровоизлияния в носогубных складках;
• беременность и лактация.

Такой фермент зачастую сочетают с какими-либо лекарственными средствами для того чтобы они лучше всасывались. Однако, многие антигистаминные и гормональные средства понижают эффективность гиалуронидазы.

Побочные симптомы

Как и другие средства, гиалуронидаза имеет свои побочные эффекты:

• рвота;
• головокружение;
• озноб;
• понижение артериального давления;
• тошнота;
• фибрилляция желудочков либо тахикардия – в особенности это происходит при передозировке фермента.

В целом, последствия можно встретить достаточно редко. Аллергическая реакция после введения гиалуронидазы может быть довольно серьезной. Существует даже риск анафилаксии. Хотя такие последствия встречаются редко. В области укола может наблюдаться отек и покраснение.

Соблюдение достаточной дозы гиалуронидазы обязательно.

Потому как удаление слишком большого количества гиалуроновой кислоты при поставленной задаче только на уменьшение ее количества, приведет к дополнительным расходам. Особенно важное внимание уделяется стерильности введения иглы в кожу, в обратном случае последствия могут быть в виде инфекции. Именно поэтому обращаться необходимо только к профессиональным косметологам, тогда и последствия будут минимальными.

Гиалуронидаза и эффект Тиндаля

Кроме того, что при вводе гиалуроновой кислоты могут начаться неприятные побочные симптомы, бывает и эффект Тиндаля. Чаще всего он образуется у людей с восприимчивой и тонкой кожей.

Филлеры вводят не только для омолаживания кожи, но и для придания ей здорового оттенка. После поверхностного введения кожа может приобрести голубой, красноватый либо желтоватый цвет. В данном случае гиалуронидаза может вводиться не единожды, однако не чаще одного раза в пару недель. Вторичный курс необходим тогда, когда наблюдаются серьезные повреждения кожи, которые нет возможности ликвидировать за один сеанс.

Действует гиалуронидаза лишь на биологически деградируемые филлеры, использующиеся в косметологической области. А филлеры, основанные на полиакриламидном геле и силиконе, нельзя вывести таким методом, лишь только оперативным путем.

Крем с гиалуронидазой

Такой крем благоприятствует повышению эластичности гладкости кожных покровов, улучшает состояние кожи и препятствует формированию морщин. Также он способствует проникновению в глубокие слои эпидермиса биологически активных веществ.

Крем с таким ферментом в качестве главного компонента усиливает восстановительные процессы в кожных покровах и блокирует один их основных механизмов увяданий, который связан с полимеризацией гиалуроновой кислоты.

Помимо гиалуронидазы крем содержит массу полезных веществ. К примеру, масла, прополис, глицерин, неорганические соли и так далее. В качестве желеобразующей основы применяется специальный гель, который разрешен к использованию в косметологии и прошедший особую обработку.

Крем с гиалуронизадой не имеет антибиотиков и синтетических бактериостатиков, которые не встречаются в природе.

Качество всех ингредиентов, которые включает в себя крем, подтверждено особыми тестами, которые макетируют деятельность кожных ферментов.

Такой крем легко и быстро впитывается кожей, сберегая при этом ее натуральную матовость. Благодаря тому, что крем изготавливается холодным методом, в нем сохраняются все биологически активные компоненты.

Проводить биоревитализацию и контурную пластику следует лишь в проверенных клиниках у профессиональных косметологов, которые соблюдают все меры предосторожности. Это же относится и к ликвидации негативных последствий введения гиалуроновой кислоты с помощью гиалуронидазы. Самостоятельно делать это не следует, лучше обратится к специалисту. Только профессионал правильно подберет дозировку и просчитает все нюансы процедуры.

Филлеры гиалуроновой кислоты, загущенной сшитым полимером, широко используют в эстетической медицине. Гиалуроновая кислота считается безопасным филлером, но, несмотря на это, она может стать причиной возникновения побочных эффектов, среди которых гиперкоррекция, инфекция и гранулема.

Для устранения этих эффектов и используют гиалуронидазу, которая также уменьшает риск некроза кожи. В статье представлена подробная информация о каждом из таких побочных эффектов и о методах их устранении при помощи гиалуронидазы.

Как гиалуронидаза помогает справиться с осложнениями после введения гиалуроновой кислоты

Гиалуронидаза - это фермент, который особым образом разрушает полимеры гиалуроновой кислоты. В прошлом его широко использовали для борьбы с целлюлитным фиброзом, а с недавнего времени - для разрушения излишков филлеров гиалуроновой кислоты или гранулем.

Использование гиалуронидазы в косметологии простое и заключается в инъекции стерильного раствора порошка гиалуронидазы точно в проблемную зону.

Перед каждой инъекцией необходимо провести аллергическую пробу, поскольку гиалуронидаза - это фермент, экзогенный белок. Результаты такой процедуры существенны и заметны сразу.

Гиалуронидаза:

• как гиалуронидаза может помочь в лечении гранулемы;
• использование гиалуронидазы для лечения послеоперационного фиброза;
• гиалуронидаза для устранения излишков филлеров гиалуроновой кислоты;
• введение гиалуронидазы в случае возникновения эффекта Тендаля;
• тесты на выявление аллергической реакции на гиалуронидазу.

Как гиалуронидаза может помочь в лечении гранулемы

Гиалуроновая кислота - это полимер, сформированный тысячами соединений остатков N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты, являющийся гетерополисахаридом. Гиалуроновая кислота, как правило, используется в виде поперечно сшитой и с целью коррекции объема лица, губ, рук и тела.

Любой избыток этого вещества приводит к неэстетичным результатам, но, к счастью, вскоре исчезает в течение нескольких месяцев благодаря активности природных ферментов гиалуронидазы.

Гиалуроновая кислота - это природный полимер, в большом количестве присутствующий в тканях человека, особенно в коже, поэтому в большинстве случаев организм не распознает ее как инородное тело.

Правда в некоторых случаях тело считает введенную гиалуроновую кислоту (или ее примеси) чужеродными молекулами и может запустить иммунную реакцию, которая может проявиться даже через несколько лет, как и гранулема (красноватое опухшее образование). В этом случае появляются и долго не исчезают симптомы воспаления (покраснение, опухлость, воспаление, жар). Гранулема может просуществовать долгое время перед естественным рассасыванием или хирургическим ее удалением.

Родная гиалуронидаза, находящаяся в дерме, иногда не имеет доступа к той гиалуроновой кислоте, которая считается чужеродным телом, поэтому количество кислоты медленно уменьшается путем воспалительных процессов и бактериофагов.

Гиалуронидаза способна «разрезать» длинный полимер гиалуроновой кислоты на олигомеры, которые не воспринимаются иммунной системой как инородные тела. Стоит заметить, что гиалуронидаза не помогает в случаях чрезмерных инъекций других молекул (полиоксипропионовой кислоты, коллагена, силикона) или в случаях иммунных реакций на эти вещества.

Как правило, гиалуронидаза в лиофилизированной форме, 1500 ед. смешивают со стерильным солевым раствором. Вещество не содержит консервантов и должно быть использовано сразу после растворения.

Использование гиалуронидазы для лечения послеоперационного фиброза

Гиалуронидазу использовали в прошлом для лечения фиброзного целлюлита. Авторы установили, что ранняя инъекция гиалуронидазы может уменьшить фиброз и отек после липопластики груди или двойного подбородка у мужчин.

Липопластика груди и подбородка часто вызывают сильную фиброзную реакцию, которая исчезает долго, иногда в течение нескольких месяцев. Инъекция гиалуронидазы также позволяет значительно уменьшить или вовсе избавиться от послеоперационного фиброза за несколько дней.

Сразу после инъекции проводится массаж для лучшего распространения вещества. Во время массажа врач может чувствовать немедленное уменьшение фиброза. Перед инъекцией гиалуронидазы необходимо пройти тест на аллергические реакции.

Гиалуронидаза для устранения излишков филлеров гиалуроновой кислоты

Инъекции гиалуронидазы успешно и быстро разрушают любую поперечно сшитую гиалуроновую кислоту. При этом не важно, сколько времени прошло между уколом гиалуроновой кислоты и инъекцией гиалуронидазы, так как последняя способна разрушить гиалуроновую кислоту даже после нескольких лет ее пребывания в организме.

Главной сложностью является расчет объема и концентрации гиалуронидазы, необходимой лишь для растворения избыточной кислоты, чтобы она не повредила молекулы вне зоны инъекции. К сожалению, в этом вопросе консенсус еще не достигнут.

Введение гиалуронидазы в случае возникновения эффекта Тендаля

Поверхностные инъекции гиалуроновой кислоты могут придавать коже вокруг всего места введения препарата иной оттенок (чаще всего беловатый), нежели у остальной кожи. Результат первого введения гиалуронидазы в таких случаях виден уже через 30 минут после поверхностной инъекции.

Неизвестно, когда можно делать вторую коррективную инъекцию, авторы считают, что между инъекцией гиалуронидазы и введением нового имплантата гиалуроновой кислоты должно пройти не меньше недели. В этом случае, как и в предыдущих, перед инъекцией гиалуронидазы следует провести тест на аллергическую реакцию.

Тесты на выявление аллергической реакции на гиалуронидазу

У большинства пациентов аллергическая реакция возникает после уже проведенной инъекции гиалуронидазы в прошлом, что позволяет чувствительности к препарату гиалуроновой кислоты развиться и проявиться после последующих инъекций. Несмотря на это, теоретически возможно возникновение любой аллергии во время первой инъекции, поэтому необходимо проводить тест перед каждой инъекцией гиалуронидазы.

После повторяющихся подкожных инъекций гиалуронидазы возможно возникновение аллергических реакций в виде больших опухших красноватых пятнышек, которые чешутся. Исчезают они без какого-либо лечения через пару дней.

Местный кортикостероидный крем также можно использовать во время активности аллергической реакции. В случае возникновения аллергических реакций, следует прекратить использование гиалуронидазы в дальнейшем.

Внутрикожный тест на аллергическую реакцию :

1500 ед. гиалуронидазы разводят в 8-10 мл солевого раствора таким образом, чтобы каждый мл раствора содержал 150 ед. гиалуронидазы. Далее 0,1 мл этого слабого раствора подкожно вводится в предплечье.

Пациент должен находиться в клинике примерно час. Любая реакция (зуд, опухание, покраснение) на месте инъекции расценивается как аллергическая, и это означает, что пациенту противопоказано лечение гиалуронидазой. Такой тест необходимо проводить перед инъекцией гиалуронидазы любому пациенту!

Аллергические реакции делят на несколько типов: - гиперчувствительные реакции, которые проявляются сразу (анафилактический шок), промежуточные (проявляются через несколько часов) или запоздалые (проявляются в период от 2-х дней до нескольких недель после инъекции).

Реакциия типа: отек, сыпь, зуд, боль, расстройство дыхания, тошнота, рвота, гипотония - требует немедленного медицинского лечения. Мгновенные реакции, такие как анафилактический шок, сыпь и расстройство дыхания, как правило, появляются после внутрисосудистой инъекции.

Клинические симптомы аллергических реакций эффективно лечат инъекциями кортикостероидов, иногда с адреналином и антигистамином. Симптомы низкого кровяного давления лечат с помощью веществ, повышающих давление.

Таким образом, при правильном и разумном применении, гиалуронидаза эффективно помогает устранить многие негативные последствия введения гиалуроновой кислоты..

Одна из самых последних медицинских новостей на портале «Pubmed» посвящена аллергической реакции на введение гиалуронидазы.

На закрытых медицинских порталах для врачей регулярно звучат вопросы: «Помогите развести гиалуронидазу, колю первый раз, что делать?»

Опытные товарищи снова и снова рассказывают, но всегда есть разночтения.

Мы решили проверить, рождается ли в споре истина, и собрали круглый стол, на котором задали ведущим специалистам индустрии неудобные и самые часто задаваемые вопросы и попросили их высказать свое профессиональное мнение о популярности этого фермента и его безопасности для пациента.

Клинический случай

Гиалуроновая кислота (ГК) – это биосовместимый, легкий в использовании и обратимый препарат.

Хотя в целом филлеры на основе ГК считаются безопасными, однако некоторые осложнения могут возникать. В настоящее время гиалуронидаза используется с нарушениями инструкции по применению для коррекции осложнений при введении ГК.

Поступила женщина, 41 год, с диагнозом «очаговые эритематозные пятна» в месте введения гиалуронидазы. Препарат был введен с целью убрать избыток филлера ГК.

Очаговое поражение на коже держалось семь дней. Гистопатологические исследования неспецифические. При интрадермальном кожном тесте была подтверждена аллергическая реакция на гиалуронидазу. Побочные эффекты от гиалуронидазы редки, наиболее часто отмечаются случаи локальных реакций в местах инъекций. Аллергия на гиалуронидазу должна включаться в дифференциальную диагностику, когда после введения гиалуронидазы наблюдаются фокальная эритема и отек.

Мы все чаще говорим о создании протоколов и практических рекомендаций для начинающих специалистов в области работы с осложнениями и нежелательными явлениями. Создание таких алгоритмов возможно только после накопления и анализа многолетнего опыта практикующих специалистов.

Экспертами нашего круглого стола являются специалисты с международным именем и многолетней практикой. Представим их:

Атаманов Василий Викторович,
заведующий отделением реконструктивной и пластической хирургии ФГАУ НФ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика Федорова С. Н., Новосибирск.

Животкова Екатерина Юрьевна,
врач-косметолог, создатель закрытого профессионального сообщества «Secret, Doctors only», блогер.

Морозова Ирина Григорьевна,
врач-дерматовенеролог, косметолог, главный врач центра инъекционной косметологии «Гармония красоты», Днепропетровск, автор семи научных работ по проблеме лечения гипертрофических и келоидных рубцов.

Пирус Владимир Петрович,
пластический хирург, врач-хирург высшей категории, действительный член Всеукраинской ассоциации пластических, реконструктивных и эстетических хирургов (ВАПРЭХ), действительный член превентивной и антиэйджинг медицины (АПАМ), международный сертифицированный тренер компании Allergan по ботулинотерапии и контурной пластике.

Резник Анна Вячеславовна,
врач-дерматолог, косметолог, АНО «Поликлиника Петербургского метрополитена», Санкт-Петербург.

Туркевич Александр Юрьевич,
дерматовенеролог, онколог, кмн, доцент ЛНМУ, профессор University of Rome «G. Marconi», член EADV, ČADV, ISD, WHA, УАДВК, председатель European Guidelines Committee for Dermatovenereology WHA, рецензент «Dermatological Therapy», член редколлегий «Czech Journal of Dermatovenereology», «Egyptian Journal of Dermatovenereology», «Journal of Global Dermatology», научный директор конгресса «Aesthetic Academy».

Мы задали уважаемым экспертам самые частые вопросы и получили максимально честные ответы, основанные на:

• накопленных теоретических знаниях;
• практическом опыте;
• своих ошибках.

Это не свод правил, не руководство к действию, это самое ценное и дорогое в медицине –личный опыт, помноженный на знания.

Спасибо, дорогие эксперты, что так честно делитесь своими знаниями.

Начнем наш круглый стол.

Как часто в Вашей практике Вы используете гиалуронидазу?

Атаманов В.: Я использую «Лонгидазу» преимущественно 3000 МЕ в разведении на 2 мл. Использую довольно редко, так как в своей практике редко сталкиваюсь с гиперэффектом при введении гиалуроновой кислоты. Раз в два месяца инъекции пациентам, обратившимся с неудовлетворительными результатами. За последние пять лет примерно 25–30 случаев инъекций.

Животкова Е.: Редко.

Морозова И.: Гиалуронидазу использую около 12 лет, раньше для лечения рубцов, а сейчас коллеги присылают пациентов на коррекцию осложнений филлеров гиалуроновой кислоты. Как часто? Два–четыре флакона в месяц. Больше люблю «Лонгидазу», так как в нашей стране она зарегистрирована как лекарственное средство, и на нее меньше отечность.

Пирус В.: Гиалуронидазу использую регулярно, примерно у 3–7 пациентов в неделю. Преимущественно «Лонгидазу». Многие косметологи направляют пациентов с осложнениями; также использую для лечения фиброза после липосакции, гипертрофических рубцов.

Резник А.: Последние 2–3 года гиалуронидазу применяю чаще, чем раньше. Причем, не для лечения гиперкоррекции как результата контурной пластики, а для лечения отсроченных отеков и других проявлений РГЗТ.

Последнее время участились случаи реакции гиперчувствительности замедленного типа на введенные ранее (иногда несколько месяцев назад) гиалуроновые филлеры. В большинстве случаев решить эту проблему удается только после элиминации филлера путем введения гиалуронидазы.

Туркевич А.: Практически весь опыт – коррекция чужих осложнений. Около сотни случаев гиперкоррекции и несколько десятков – в связи с такими осложнениями, как развитие либо риск развития некроза.

Какие анатомические зоны в практике врача косметолога чаще всего требуют коррекции при помощи гиалуронидазы?

Атаманов В.: Из анатомических зон по гиперэффекту на первом месте окологлазничная область, носослезная и носощечная борозды, на втором месте – гиперэффекты в области шеи (кольца Венеры), на третьем – носогубные складки.

Животкова Е.: Эффект Тиндаля при коррекции носослезной борозды, гиперкоррекция губ. Ишемия или окклюзия сосуда вне зависимости от зоны.

Морозова И.: Подглазничная, носогубная области, губы, межбровье, но и другие зоны с гиперкоррекцией или осложнениями, требующие частичной или полной элиминации филлера. Последние несколько лет участились случаи осложнений иммунной и инфекционной природы, а также компрессии и эмболии сосудов, которые требуют срочного удаления филлера.

Пирус В.: Носослезные борозды, губы, носогубные области.

Резник А.: Я не могу выделить наиболее частые зоны. Это любые зоны, в которые вводился или филлер, или биоревитализант с поперечно-сшитой гиалуроновой кислотой в составе.

Туркевич А.: Губы и инфраорбитальная область.

Встречались ли Вы с нежелательными явлениями на введение гиалуронидазы?

Атаманов В.: В прошлом, лет 13–15 назад, однажды столкнулся с аллергической реакцией на лидазу при работе в области век. Выражалась реакция в ярком отеке век. С тех пор использую «Лонгидазу». Не сталкивался с аллергическими реакциями на нее.

Животкова Е.: Нет, что говорит о малом опыте работы с гиалуронидазой, очевидно.

Морозова И.: Да, за 12 лет практики препаратом «Лонгидаза», я встречала три случая аллергической реакции, которая проявлялась в виде гиперемии, отека и зуда в области инъекции.

Пирус В.: Выраженный отек, меньше 5 %. Крайне редко – сухость кожи в зоне введения. Отек Квинке не встречал при применении гиалуронидазы.

Резник А.: Да, встречалась с длительной (несколько дней) отечностью в зоне введения гиалуронидазы.

Туркевич А.: За всё время – один раз была аллергическая реакция. Купировал дексаметазоном. После этого – введение только с дексаметазоном.

Главный вопрос: добавляете ли Вы в разведенный препарат дексаметазон? Да, нет, почему?

Атаманов В.: Не добавляю. Противоаллергическая активность 4–6 мг (Инструкция по применению). В меньшей дозировке неэффективен, а «Лонгидазу» мы готовим путем введения 1–2 мл NaCL. Добавление дексаметазона – нарушение инструкции по применению «Лонгидазы». Да и реакции маловероятны, по мировой статистике на 2000 случаев один случай аллергической реакции на гиалуронидазу.

Животкова Е.: Нет. Инструкция по разведению «Лонгидазы» и дезинфильтрата дексаметазона не содержит. Каким образом внести его в историю болезни? На основании рекомендаций коллег?

Морозова И.: Приведу слова Э. С. Ламберта (E. C. Lambert): «Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя навредить».

Коллеги используют несколько вариантов введения гиалуронидазы и дексаметазона, и по каждому варианту я выскажу свое мнение.

1. Когда смешивают в одном шприце гиалуронидазу и дексаметазон.

Смешивать препараты в одном шприце нельзя.

Токсические эффекты лекарственных средств нередко связаны с взаимодействием препаратов между собой. Возможность физического или химического взаимодействия делает многие лекарственные вещества несовместимыми, их одновременный прием ведет к инактивации или образованию токсических соединений. Е. Ariens, A. Simonis (1977), Watkins V. S. et al. (1997) классифицируют взаимодействие лекарственных препаратов по конечному качественному результату:

• взаимодействие лекарств, приводящее к патологическим реакциям (к побочным лекарственным реакциям) – чрезмерный терапевтический эффект, токсический эффект, ослабление или устранение терапевтического эффекта лекарств;
• взаимодействие лекарств, приводящее к желаемому терапевтическому результату (усиление терапевтического либо ослабление токсического действия или других побочных эффектов).
• Если нет клинических исследований о воздействии смеси данных препаратов на организм человека, нет оценки безопасности, эффективности, пропорций, доз, то этого делать нельзя.

Этой дозы дексаметазона достаточно лишь для мнимого успокоения врача.

Доза гормона в 0,1 мл составляет 0,4 мг, этого слишком мало для подавления анафилаксии, если таковая разовьется у данного пациента, так как для купирования необходимо около 10–15 мг.

3. Когда при каждом использовании гиалуронидазы выполняется внутримышечная инъекция дексаметазона в дозе от 4 до 8 мг.

Анафилактическая реакция чаще развивается при назначении антибиотиков, местных анестетиков, рентгенконтрастных веществ (Leape L. L. et al. 1999). Но практически любое лекарство может вызвать один из четырех типов аллергических реакций или комбинацию их.

Есть случаи аллергической реакции даже на физраствор.

Получается, что надо бояться не только гиалуронидазу, а для полной страховки от аллергической реакции пациентам необходимо перед использованием любых медикаментов каждый раз вводить 4–8 мг дексаметазона? Через несколько лет вырастим поколение кушингоидов, но без риска аллергических реакций, точнее, вообще без реакций иммунитета, или без самого иммунитета.

Я не использую дексаметазон при инъекциях гиалуронидазы, «Лонгидазы», лидокаина и др.

Пирус В.: Дексаметазон не добавляю никогда. Считаю, что аллергическая реакция – это в первую очередь генерализованная реакция иммунной системы. Локальное введение не дает преимуществ. Предпочитаю вводить дексаметазон в/м и только в случае аллергической реакции. Пациента всегда наблюдаю в течение получаса–часа и только затем отпускаю домой. Дексаметазон всегда при мне на момент выполнения процедуры, и предпочитаю проинструктировать пациента и дать шприц и ампулу дексаметазона с собой.

Я категорический противник превентивного систематического использования кортикостероидов. В течение последнего года ни разу не пришлось колоть дексаметазон при использовании гиалуронидазы.

Резник А.: Для лечения гиперкоррекции после контурной пластики дексаметазон не применяю никогда, не вижу в этом необходимости. Для коррекции РГЗТ (Реакция гиперчувствительности замедленного типа. – Прим. ред.) иногда применяю, все зависит от конкретного случая, чаще всего использую дексаметазон внутримышечно за 15–20 минут до введения гиалуронидазы, а не в одном шприце с ней.

Туркевич А.: Да. Из расчёта 0,1 мл на 0,9 раствора гиалуронидазы. В шприце. Остальное внутримышечно. Для минимизации риска аллергической реакции.

Как Вы разводите гиалуронидазу?

Атаманов В.: Готовлю NaCL 1500 МЕ – 1мл. 3000 МЕ – 2 мл.

Животкова Е.: В зависимости от зоны и проблемы. При работе в периорбитальной области дезинфильтрал 1500 МЕ развожу на 5–6 мл физраствора, инъекции на кончике иглы. При явлениях ишемии 1500 МЕ на 1–2 мл физраствора. И в том, и в другом случае можно добавить к физраствору лидокаин 4: 1.

Морозова И.: Гиалуронидазу 1500 МЕ или «Лонгидазу» 3000 МЕ развожу на 4, 6 или 8 мл физраствора.

Значение имеет не количество миллилитров раствора, а количество МЕ, вводимых одномоментно в организм человека.

Гиалуронидаза в больших дозах может вызвать гибель клеток сетчатки. (Доклад на сентябрьском Каннском конгрессе C. DeLorenzi, Канада). Безопасной при одномоментном введении считается доза 500 МЕ.

Гиалуронидаза в организме человека разрушается в течение 30–60 минут. Поэтому, например, при сосудистых осложнениях, чтобы разрушить эмбол филлера гиалуроновой кислоты, необходимо длительно поддерживать концентрацию гиалуронидазы вокруг сосуда, чтобы фермент смог диффундировать через стенку сосуда и растворить эмбол. В таком случае 1500 МЕ гиалуронидазы развожу на 4 мл физраствора, а не на 8 мл, так как ежечасное введение большого количества раствора вызовет дополнительную компрессию сосудов. В зону ишемии каждый час вводим по 500 МЕ до клинического улучшения состояния пациента.

Для устранения гиперкоррекции будет достаточно использования минимальной дозы фермента при максимальном разведении. Правильно подобрав дозировку, можно не растворять весь филлер, а лишь «снять» выступающую часть.

Пирус В.: Препарат «Лонгидаза» – на 2 мл физраствора. Анестетики в качестве растворителя использую крайне редки из-за возможной аллергизации. Воду для инъекций не использую из-за большей болезненности.

Резник А.: У нас в клинике разрешена к применению только «Лидаза». Развожу содержимое одной ампулы «Лидазы» (64 МЕ) 2 мл физраствора или смесью 1 мл физраствора и 1 мл 0,5 % раствора новокаина.

Туркевич А.: 1500 ЕД на 8 мл.

ГИАЛУРОНИДАЗА (гиалуронатгликаногидролаза )-фермент, катализирующий реакции гидролитического расщепления и деполимеризации гиалуроновой кислоты и родственных ей соединений. В классификации ферментов Г. присвоено два номера: КФ 3.2.1. 35 и КФ 3. 2. 1. 36, что объясняется типом расщепляемой ею связи в молекуле гиалуроновой к-ты: бета-(1-4)- или бета-(1-3) соответственно.

Из факта широкого распространения Г. следует, что она выполняет важную биологическую роль, связанную с изменением проницаемости тканей, степенью их гидратации, транспортом воды и различных ионов. Существенную роль играет Г. в процессах распада различных фибриллярных структур, в процессе оплодотворения и т. д. Появление в сыворотке крови антигенов на бактериальные гиалуронидазы является одним из признаков приобретенного иммунитета. Семенники (тестикулы) быков и яичники свиней используются для лабораторного и промышленного получения фермента. Несмотря на многостадийные методы очистки фермента, получить препараты гиалуронидазы, свободные от примесей протеолитических ферментов и p-глюкуронидаз, пока не удалось. Поэтому, как правило, все медицинские препараты гиалуронидаз содержат нек-рое количество этих ферментов, что необходимо учитывать при использовании таких препаратов.

Наиболее изучена тестикулярная Г., представляющая собой гликопротеид, в гликоновой части молекулы содержащий 5% маннозы и 2,17% N-ацетилглюкозамина; мол. вес (масса) фермента 61 000.

Оптимальные значения pH для Г. зависят от источника получения фермента и от метода определения его активности. Напр., оптимум pH для тестикулярной Г. и Г. из Clostridium welchii, определенный по уменьшению вязкости р-ра гиалуроновой к-ты, находится при 7,0 и 6,0 соответственно; определенные тем же методом оптимальные значения pH для стрептококковой и стафилококковой Г. равны 5,5 и 6,6 соответственно.

Оптимальные значения pH для бактериальных Г., определенные по накоплению редуцирующих сахаров, равны: для стрептококковой Г.-5,6 и 7,1, для стафилококковой Г.- 5,6 и для фермента из Clostridium welchii-5,7; оптимум pH для тестикулярной Г., определенный тем же методом, равен 4,4, а для пневмококковой-5,6-5,8. Т.о., практически только для Г. из С1, welchii оптимальное значение pH не зависит от метода определения активности фермента.

Действие Г. на гиалуроновую к-ту сводится к двум процессам: быстро протекающей деполимеризации (см. Полимеризация) и более медленному гидролизу (см.), в результате к-рого в реакционной среде накапливаются свободные N-ацетилглюкозамин и D-глюкуроновая к-та. Количественно степень гидролиза оценивается по увеличению содержания редуцирующих сахаров, а степень деполимеризации - по уменьшению вязкости р-ра.

Пневмококковая Г., напр., почти полностью гидролизует субстрат до моносахаридов, а тестикулярная Г. за то же время гидролизует субстрат лишь на 50%, но зато уменьшает вязкость раствора вдвое быстрее, чем бактериальная Г.

Что касается специфической аминополисахаридазной активности Г., то тестикулярный фермент разлагает гиалуроновую к-ту и хондроитинсульфаты А и В гл. обр. до тетрасахаридов, а бактериальная Г. разлагает гиалуроновую к-ту в основном до дисахаридов. Хондроитинсульфат А гидролизуется бактериальной Г. в том случае, если его сульфатная группа предварительно удаляется посредством мягкого кислотного гидролиза. Ферментативная активность Г. стимулируется цистеином, протамином, NaCl, ионами Mg 2+ и Са 2+ . Ионы некоторых металлов (Fe 3+ , Cu 2+ , Zn 2+) ингибируют гиалуронидазу.

Способность Г. увеличивать проницаемость тканей облегчает болезнетворным бактериям проникновение внутрь поражаемого ими макроорганизма. Бактериальная Г. способствует распространению микробов, однако между активностью Г. и инвазионностью определенных штаммов болезнетворных микроорганизмов, напр. Cl. welchii и Streptococcus pyogenes, не существует полного параллелизма и прямой зависимости (так, отдельные штаммы золотистого стафилококка, образующие Г. в большом количестве, обладают очень малой инвазионностью).

Для того чтобы определенные виды микроорганизмов образовывали в своих клетках гиалуронидазу, присутствие гиалуроновой к-ты в культуральной среде не обязательно, т. к. образование Г. микроорганизмами могут индуцировать N-ацетил глюкозамин или D-глюкуроновая к-та. Благоприятные условия для развития отдельных типов гемолитического стрептококка создаются в присутствии продуктов энзиматического распада гиалуроновой к-ты под влиянием Г., что может отягощать инфекцию.

Гиалуронидаза как препарат

Препараты Г. широко используются как лечебные средства для ускорения всасывания жидкости при обезвоживании организма, ускорения действия анестезирующих веществ, рассасывания рубцовой ткани, образующейся на месте различных травм, и т. д.

Из препаратов Г. в мед. практике применяют лидазу и ронидазу, получаемые из семенников крупного рогатого скота.

Лидазa (Lidasum; син.: Hyaluronidasum, Hyalase, Hyalidase и др.)- светло-желтая или золотистожелтая пористая масса, легко растворимая в воде, применяют для парентерального введения. Раствор лидазы вводят вблизи места поражения под кожу или под рубцово измененные ткани. Инъекции производят ежедневно или через день, курс лечения - 6-15 инъекций по 0,1 г в 1 мл 0,5% раствора новокаина.

Основными показаниями для применения лидазы являются контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, анкилозирующий спондилоартрит, гематомы. Леч. эффект проявляется размягчением рубцов, увеличением подвижности в суставах, устранением или уменьшением контрактур, рассасыванием гематом. Лечение более эффективно в начальных стадиях процесса. Препарат дает эффект при лечении распространенных форм склеродермии. Лидазу используют и в офтальмологии - с целью получения более тонкого рубца в пораженных участках роговицы, а также при лечении кератитов (в конъюнктивальный мешок закапывают 0,1% р-р одновременно с применением антибактериальных препаратов). При ретинопатиях препарат вводят под кожу виска, при кровоизлияниях в стекловидное тело - под конъюнктиву и ретробульбарно. При свежих кровоизлияниях лидазу применять не следует.

Лидазу применяют также для ускорения всасывания лекарственных веществ, вводимых под кожу или внутримышечно (местноанестезирующие средства, изотонические р-ры).

При применении лидазы могут возникнуть аллергические кожные реакции. Противопоказаниями к применению служат злокачественные новообразования, туберкулез и другие инфекционные заболевания и воспалительные процессы.

Форма выпуска: ампулы по 0,1 г стерильного сухого вещества. Перед употреблением содержимое ампулы растворяют обычно в 1 мл 0,5% р-ра новокаина. Сохраняют в запаянных ампулах в защищенном от света, прохладном месте.

Ронидаза (Ronidasum)- препарат, предназначенный только для наружного употребления. Получают из семенников крупного рогатого скота. Порошок серовато-желтого цвета со специфическим запахом.

Применяют при лечении рубцов (ожоговых, послеоперационных, келоидных), контрактуры Дюпюитрена (начальных стадий), контрактур и тугоподвижности суставов после воспалительных процессов или травм с кровоизлияниями в мягкие ткани, при подготовке к кожнопластическим операциям по поводу рубцовых стяжений, при хрон, тендовагинитах, при длительно не заживающих ранах.

Порошок ронидазы наносят на увлажненную стерильным физиологическим р-ром стерильную марлевую салфетку, сложенную в 4-5 слоев, к-рую накладывают на пораженный участок, покрывают вощеной бумагой и фиксируют мягкой повязкой. Количество препарата зависит от площади поражения (0,5 г и более на одну процедуру). Повязку можно оставить на 16-18 час. При высыхании повязки ее вновь увлажняют и добавляют такое же количество ронидазы. Процедуры назначают ежедневно в течение 15-60 дней. При длительном применении делают перерывы на 3-4 дня после каждых двух недель лечения. При лечении длительно не заживающих ран салфетку смачивают физиологическим р-ром, содержащим 10 000-20 000 ЕД бензилпенициллина в 1 мл.

В период лечения иногда наблюдается раздражение кожи, быстро проходящее при кратковременном перерыве в лечении.

Форма выпуска: герметически укупоренные флаконы по 5 г препарата. Сохраняют в защищенном от света месте при комнатной температуре.

Библиография: Горюнова Т. Е. и др. Активность гиалуронидазы в функционально различных зонах почечной ткани белых крыс и кроликов, Изв. Сибирск. отд. АН СССР, Сер. биол, наук, № 10, в. 2, с. 155, 1975, библиогр.; Иванова Л. Н., Горюнова Т. Е. иКлимоваВ. П. Активность тканевой гиалуронидазы в ночке белых крыс в условиях дегидратации и действия экзогенного антидиуретического гормона, Докл. АН СССР, т. 224, № 5, с. 1209, 1975, библиогр.; В о 1 1 e t А. J., Bonner W. M. a. Nance J. L. The presence of hyaluronidase in varions mammalian tissues, J. biol. Chem., v. 238; p. 3522, 1963; Borders Ch. L. a. Raftery M. A. Purification and partial characterization of testicular hyaluronidase, ibid., v. 243, p. 3756, 1968; T a n Y. H. a. Bo wnese J. M. Canine submandibular-gland hyaluronidase, Biochem. J., v. 110, p. 9, 1968, bibliogr.

Гиалуроновая кислота – это природный полимер, который можно обнаружить в составе многих косметологических средств как наружного применения (маски, кремы, сыворотки, лосьоны), так и инъекционных форм. Стабилизированная с помощью поперечных связей ГК является основой большинства современных филлеров – препаратов, предназначенных для устранения морщин и складок, увеличения объема и изменения формы губ, коррекции зон депрессии и волюметрического моделирования лица и тела. Нестабилизированная гиалуроновая кислота входит в состав препаратов для мезотерапии (биоревитализации), которые при внутрикожном введении способствуют увлажнению кожи и стимуляции метаболических процессов, а также обеспечивают равномерное и пролонгированное поступление и распределение других активных ингредиентов.

При использовании препаратов нестабилизированной гиалуроновой кислоты в качестве нежелательных явлений и осложнений, связанных с препаратом, могут наблюдаться аллергические реакции, стойкий воспалительный процесс (обычно признаки воспаления разрешаются в течение нескольких часов или дней), ангионевротический отек. Эти реакции являются крайне редкими, и тщательный сбор анамнеза - лучший способ их профилактики.

Побочные эффекты от применения филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты в основном связаны с гиперкоррекцией, миграцией материала, формированием областей с голубоватым окрашиванием кожи при поверхностном введении препарата (эффект Тиндаля), инфицированием и образованием гранулем, как проявлением реакции на инородное тело. Описаны также случаи местного некроза в результате эмболии/компрессии сосудов и случай легочной эмболии после проведения инъекции в аногенитальной области. Все вышеуказанные побочные эффекты развиваются редко, и практикующие врачи смогли убедиться в том, что гиалуроновые филлеры (если речь идет о качественных препаратах) являются безопасными.

Одним из важнейших клинических преимуществ филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты является возможность ее ускоренной биодеградации под действием специфического фермента – гиалуронидазы. Полная элиминация введенного материала способствует скорейшему разрешению неблагоприятных реакций. Медицинские препараты гиалуронидазы используются в случаях гиперкоррекции, фиброза и гранулем, сформировавшихся в ответ на введение филлера, а также для декомпрессии кровеносных сосудов и профилактики некроза.

Гиалуронидаза

Гиалуронидаза – фермент (точнее группа ферментов), способный расщеплять гиалуроновую кислоту до олигомеров (низкомолекулярных фрагментов) (рис. 1). В организме человека идентифицировано несколько типов гиалуронидазы, как в цитоплазме клеток, так и во внеклеточном матриксе. Согласованная работа этих ферментов способствует поддержанию оптимального баланса ГК в соединительной ткани.

Рис. 1. Гиалуронидаза отвечает за деполимеризацию гиалуроновой кислоты, способствуя гидролизу гликозидной связи

Гиалуронидазы синтезируются не только в организме человека – это поистине универсальный фермент. Большинство функций, которые выполняют гиалуронидазы, связаны с их способностью повышать проницаемость тканей за счет снижения вязкости межклеточного матрикса. Высокая активность гиалуронидазы обеспечивает условия, облегчающие проникновение сперматозоидов в яйцеклетку. Гиалуронидаза является компонентом ядовитого секрета некоторых животных, поскольку за счет снижения вязкости межклеточного матрикса тканей и повышения проницаемости капилляров облегчается распространению токсина из места укуса. Это же эффект, «подсмотренный» в природе, активно используется в медицине, когда гиалуронидаза вводится в ткани совместно с препаратами, например, местных анестетиков, способствуя их распространению в тканях при инфильтрационной анестезии.

Гиалуронидаза в составе секрета слюны пиявок способствует нарушению целостности сосудистой стенки, следствием чего становится капиллярное кровотечение, а именно кровью и питаются пиявки. «Пищеварительные» функции выполняет гиалуронидаза слюны млекопитающих, а также секретируемая бактериями.

Повышенная активность гиалуронидазы характерна для метастазирующих злокачественных опухолей. Предпринимаются попытки использовать препараты, подавляющие эту активность, в качестве противоопухолевых средств.

В соответствии с классификацией, составленной Карлом Мейером, гиалуронидазы можно разделить на типы с использованием таких признаков как источник фермента, субстраты, условия, тип катализируемой реакции, образующиеся продукты .

Тип I - гиалуронидазы тестикулярного типа (гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы). Как правило, именно они входят в состав фармацевтических препаратов.

Разные подтипы тестикулярной гиалуронидазы содержатся в семенниках и сперме млекопитающих, молоках рыб; в лизосомах клеток разных тканей; в некоторых физиологических жидкостях (сыворотка крови, синовиальная жидкость и др.), а также в слюне и слюнных железах млекопитающих, в пчелином и змеином ядах. Конечными продуктами гидролиза являются тетрасахариды.

Тестикулярная гиалуронидаза проявляет ферментативную активность в диапазоне рН 4,0-7,0.

Тип II - гиалуронидаза слюны пиявок (гиалуронат-эндо-β-глюкуронидаза).

Тип III - микробные гиалуронидазы (гиалуронат-лиазы; элиминирующие гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы), которые продуцируются клостридиями, бактериями рода Pneumococcus, Streptococcus, Staphylococcus и др. Конечными продуктами ферментативной реакции являются гекса-, тетра- и дисахариды.

Медицинские препараты гиалуронидазы

В медицине используются препараты тестикулярной гиалуронидазы, выделенной из семенников крупного рогатого скота.

Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин сульфат), составляющие основу межклеточного матрикса соединительной ткани. В результате деполимеризации под действием гиалуронидазы гликозаминогликаны теряют вязкость, способность связывать воду, ионы металлов. В результате затрудняется формирование коллагеновых волокон, увеличивается проницаемость тканевых барьеров, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, улучшается трофика тканей. Клинические последствия этих процессов - повышение эластичности соединительной ткани, уменьшение контрактур и предупреждение их формирования, уменьшение спаечного процесса, уплощении рубцов, ускоренное рассасывание гематом.

Медицинские показания к применению препаратов гиалуронидазы включают ожоговые, травматические, послеоперационные рубцы (келоидные, гипертрофические); длительно незаживающие раны и язвы; тугоподвижность и контрактуры суставов (после воспалительных процессов, травм), остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, тяжелые заболевания поясничных дисков; хронический тендовагинит; склеродермию (кожные проявления); гематомы мягких тканей поверхностной локализации; профилактику образования грубого рубцевания пораженных участков роговицы (в офтальмологии). Терапия гиалуронидазой проводится при подготовке к пластическим операциям по коррекции рубцов.

Еще одна сфера – повышение биодоступности лекарственных препаратов (антибиотиков, цитостатиков, антигистаминных, радиоконтрастных соединений, местных анестетиков и вакцин), которые вводятся подкожно или внутримышечно.

Широкое применение инъекций гиалуроновой кислоты в эстетической медицине обусловило расширение показаний для использования гиалуронидазы: как уже упоминалось выше, гиалуронидаза успешно применяется в терапии нежелательных явлений и осложнений инъекционной пластики, когда необходимо быстро элиминировать введенный препарат.

При этом надо помнить о специфичности этого фермента: нет смысла рассчитывать, что гиалуронидаза сможет оказать «экстренную помощь» при введении избыточного количества полимолочной кислоты, коллагена, силикона, гидроксиапатита кальция или в случае иммунных реакций на данные соединения.

Противопоказания для использования гиалуронидазы включают индивидуальную гиперчувствительность, острые воспалительные и инфекционные заболевания, недавние кровоизлияния, злокачественные новообразования. При беременности и кормлении грудью используется только по особым показаниям.

Поскольку гиалуронидаза улучшает всасывание лекарственных препаратов, вводимых подкожно или внутримышечно, ее следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами, так как возможно непрогнозируемое повышение абсорбции и усиление системного действия.

У пациентов, получающих большие дозы салицилатов, кортизона, АКТГ, эстрогенов или антигистаминных препаратов, может быть снижена эффективность действия гиалуронидазы.

Гиалуронидаза, как правило, выпускается в лиофилизированной форме. Активность препарата обозначается в международных единицах (МЕ). Перед применением порошок гиалуронидазы разводится стерильным физиологическим раствором. Препараты не содержат консервантов, поэтому подлежат немедленному использованию после разведения.

При внутрикожном введении гиалуронидаза действует в течение 48 часов.

Аллергия на гиалуронидазу

Как в момент инъекции, так и некоторое время после нее в месте введения гиалуронидазы может отмечаться болезненность (поэтому иногда для разведения гиалуронидазы используются растворы местных анестетиков) (рис. 2). У 25% пациентов наблюдаются местные реакции в виде гиперемии кожи и отечности . Эти реакции разрешаются самопроизвольно в течение через 48–72 ч.

Рис. 2. Инъекция гиалуронидазы: разметка области введения (А), инъекция препарата (В)

При передозировке отмечаются озноб, тошнота, рвота, головокружение, тахикардия, снижение артериального давления, в крайне редких случаях - фибрилляция желудочков. В эстетической медицине используются низкие дозы препарата, исключающие проявления передозировки.

Не стоит забывать, что гиалуронидаза – белковый препарат, а потому обладает антигенными свойствами.

Описан случай развития анафилаксии после эпидурального введения гиалуронидазы . Реакции немедленного типа (типа I) проявляются главным образом в виде отека, сыпи, зуда, боли, угнетения дыхания, тошноты, рвоты и гипотензии. Как правило, такие симптомы развиваются после внутрисосудистого введения, и были отмечены после инъекций гиалуронидазы и химиотерапевтического препарата при лечении онкологической патологии. Клинические симптомы аллергических реакций эффективно устраняются инъекциями кортикостероидов, адреналина и антигистаминных средств. При симптомах гипотонии следует незамедлительно использовать сосудосуживающие препараты.

После повторной внутридермальной инъекции гиалуронидазы возможно возникновение транзиторной аллергической реакции замедленного типа (в течение 24 часов), и это достаточно распространенное явление. Такая реакция проявляется образованием крупных эритематозых отечных папул или пузырей, сопровождающихся зудом, однако самопроизвольно разрешающихся в течение нескольких дней даже при отсутствии лечения. Местное нанесение кортикостероидной мази в активной фазе процесса способствует более быстрому восстановлению. В таких случаях следует исключить повторные инъекции гиалуроновой кислоты.

У большинства пациентов гиперчувствительность формируется после, по меньшей мере, одной инъекции в прошлом, что предрасполагает к развитию сенсибилизации и появлению клинических симптомов при последующих инъекциях. Тем не менее, существует вероятность, что во время первой инъекции может развиться аллергическая реакция любого типа, в связи с чем требуется проведение аллергопробы перед любой инъекцией гиалуронидазы.

Внутрикожные пробы - точные и чувствительные - играют важную роль при оценке возможного риска развития аллергической реакции на гиалуронидазу. Проведение такой пробы не представляет сложности: 1500 МЕ (стандартная дозировка фермента в зарубежных препаратах. – Прим. редактора) гиалуронидазы растворяют в 8-10 мл физиологического раствора. Затем 0,1 мл раствора (в российских рекомендациях – 0,02 мл раствора. – Прим. редактора ) вводят внутрикожно в области предплечья. В течение часа пациент находится под наблюдением врача. Любая реакция (зуд, опухание, покраснение) на участке инъекции гиалуроновой кислоты свидетельствует о том, что пациенту противопоказано лечение гиалуронидазой из-за индивидуальной гиперчувствительности.

Проанализируем клинический опыт использования гиалуронидазы в эстетической медицине.

Гиалуронидаза в лечении целлюлита и фиброза после липосакции

Клинический опыт в этой области одного из авторов статьи (Ф. Депре) насчитывает около 35 лет.

Действительно, в течение долгого времени гиалуронидаза использовалась в терапии фиброзной формы целлюлита. Для этого 1500 МЕ фермента разводили 8-10 мл физиологического раствора и вводили глубоко под кожу (на глубину не менее 1 см) в области фиброза. За одну процедуру рекомендовалось инъецировать не более 3000 МЕ гиалуронидазы; курс лечения включал 1-2 процедуры, которые проводились раз в неделю. В настоящее время препараты гиалуронидазы при лечении целлюлита используются редко, так как разработаны более эффективные комплексные препараты, в том числе адиполитического действия на основе комплекса дезоксихолата натрия с фосфатидилхолином.

По опыту авторов, раннее применение препаратов гиалуронидазы позволяет уменьшить фиброз и посттравматический отек после липосакции в области грудной железы (при гинекомастии у мужчин) и в субментальной области («второй» подбородок). Эти процедуры часто приводят к выраженному фиброзу, который редуцируется очень медленно, иногда в течение нескольких лет. Своевременные инъекции гиалуронидазы позволяют в значительной степени снизить или полностью устранить послеоперационный фиброз в течение короткого промежутка времени. Однократного применения 500 МЕ гиалуронидазы (1500 МЕ разводят в 9 мл физиологического раствора; вводят 3 мл раствора, веерообразно) достаточно для уменьшения фиброза в субментальной области. В завершении процедуры проводится легкий массаж для лучшего распространения препарата. И уже во время массажа можно заметить уменьшение плотности фиброзных образований.

Коррекция последствий избыточного введения стабилизированной гиалуроновой кислоты

Применение гиалуронидазы устраняет симптомы гиперкоррекции или технически неправильного введения филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты, например, при слишком поверхностном инъецировании, миграции препарата, введении плотного препарата в тонкую кожу (рис. 3).

Рис. 3. Папулы после интрадермального введения стабилизированной гиалуроновой кислоты в области лба

Временной интервал между инъекцией гиалуроновой кислоты и гиалуронидазы не играет особой роли. Однако необходимо оценить объем вводимого раствора и концентрацию в нем гиалуронидазы для удаления именно избытка экзогенной гиалуроновой кислоты. В данном вопросе отсутствуют точные стандарты, однако известно, что в некоторых филлерах стабилизированная гиалуроновая кислота менее чувствительны к гиалуронидазе, чем в других .

В случае визуализирующихся папул (или тяжей) поверхностно введенных препаратов одна микроинъекция (буквально «на кончике иглы») гиалуронидазы (1500 МЕ препарата разводят в 4 мл физиологического раствора) непосредственно в центр папулы быстро устраняет проблему.

Достаточно часто мы наблюдаем последствия гиперкоррекции в периорбитальной области, когда филлер вводится с целью разглаживания «гусиных лапок» или уменьшения степени выраженности подглазничной борозды. При этом визуально отмечаются «отек» или выбухание препарата.

К нам обратилась пациентка с характерной клинической картиной гиперкоррекции в подглазничной области (рис. 4 А). После проведения теста на гиперчувствительность была введена гиалуронидаза (1500 МЕ препарат разведено в 4 мл физиологического раствора) в три точки в области нижнего века (с каждой стороны по 0,1 мл раствора) с использованием линейно-ретроградной техники. Препарат вводился в области инъецирования филлера, причем достаточно глубоко. После такой процедуры могут наблюдаться небольшие гематомы и преходящая отечность.

После инъекции гиалуронидазы пациент должен в течение часа находиться под наблюдением лечащего врача, после чего проводится осмотр и оценивается результат. Как правило, контрольный осмотр осуществляется на 3-й день. В описываемом выше случае мы наблюдали возвращение тканей к исходному состоянию, к сожалению, с морщинами и депрессией под глазами (рис. 4 В). Последующее повторное введение стабилизированной гиалуроновой кислоты может быть рекомендовано спустя 2 недели после инъекций гиалуронидазы. Повторная коррекция депрессии подглазничной области должна выполняться с учетом предыдущего негативного опыта.

Рис. 4. Визуализация филлера, инъецированного в избыточном объеме при коррекции подглазничной борозды (А). Филлер на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты был введен 2 года назад. Коррекцию этого нежелательного явления провели с помощью инъекций гиалуронидазы (В)

В литературе описаны случаи гиперкоррекции при проведении объемной пластики губ . Мы лишь однажды столкнулись с такой проблемой, консультируя пациентку нашего коллеги. Инъекция гиалуронидазы позволила быстро исправить ситуацию без каких-либо побочных эффектов.

Применение гиалуронидазы для профилактики некроза

Некрозы, развивающиеся вследствие эмболии сосудов введенной в них стабилизированной гиалуроновой кислотой, относятся к наиболее серьезным осложнениям инъекционной пластики. И если раньше мы говорили о единичных случаях таких осложнений, то теперь, по мере стремительного роста популярности метода, с сосудистыми осложнениями приходится сталкиваться чаще. И связаны они могут быть не с незнанием анатомии, а с атипичным расположением сосуда у конкретного пациента.

По данным литературы, при раннем введении в проблемную зону гиалуронидазы создается возможность ограничить последствия ишемии и уменьшить риск развития некроза. К сожалению, инъекция гиалуронидазы, проведенная по истечении 24 часов после развития ишемии, не оказывает желаемого эффекта . Kim с коллегами провели ряд экспериментов: в ушную артерию кроликов делали инъекции гиалуроновой кислоты; затем через 4 и 24 часа проводили инъекцию гиалуронидазы. Поздняя инъекция не вызывала уменьшение очага некроза, тогда как проведенная через 4 часа позволяла в значительной степени уменьшить площадь некроза кожи. Таким образом, на практике при появлении симптомов ишемии или подозрении на нее в области введения препаратов на основе гиалуроновой кислоты необходимо незамедлительно ввести в проблемную зону гиалуронидазу .

Эффект Тиндаля

Поверхностные инъекции гиалуроновой кислоты может придавать кожному покрову различные оттенки, отличные от естественного цвета, причем как над областью введения филлера, так и вокруг нее. В случае, показанном на рис. 5 А, кожа в области внутреннего угла глаза имела явный голубой оттенок. Филлер на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты был введен в эту область несколькими месяцами ранее, пациентка говорила о своем удовлетворении результатом за исключением изменения цвета кожи, что и стало мотивом для проведения коррекционной терапии. Гиалуронидазу вводили очень поверхностно, прослеживая за тем, чтобы препарат попал точно в область имплантации. Фермент (1500 МЕ) разводили в 4 мл физиологического раствора и после внутрикожной аллергической пробы вводили по 0,2 мл тремя линиями ретроградным путем. Таким образом, суммарная доза гиалуронидазы составила 75 МЕ с каждой стороны. На рис. 5 В показан результат, наблюдаемый через 30 минут после проведенной терапии.

В случае необходимости, возможно проведение повторной процедуры ферментативного гидролиза, но не ранее чем через 2-3 недели.

Если же пациент выскажет пожелание насчет проведения инъекционной пластики, то такую процедуру следует назначать не ранее чем через 1-3 недели после инъекции гиалуронидазы.

Рис. 5. Эффект Тиндаля (А) и его коррекция инъекциями гиалуронидазы (В)

Возможности использования гиалуронидазы в терапии гранулем

Несмотря на высокую биосовместимость препаратов стабилизированной гиалуроновой кислоты с покровными тканями полностью исключить риск развития реакции на инородное тело нельзя. Частота подобных реакций, безусловно, связана с качеством препаратов.

Реакция гиперчувствительности замедленного типа (тип IV) развивается, в том числе, и в виде гранулем. Гранулема представляет собой скопление мононуклеарных элементов, эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток, образующееся в результате хронического пролиферативного процесса, а также как реакция на экзогенные субстанции и (или) инфекцию. После введения препаратов на основе гиалуроновой кислоты в гистологических образцах преобладают гистиоциты и гигантские клетки инородных тел.

Формирование гранулем часто происходит на фоне отчетливых симптомов воспаления (покраснение, отек, боль, локальная гипертермия), которые сохраняются в течение длительного периода времени. Со временем гранулемы (единичные или множественные) могут естественным образом рассасываться или же требуется их активное лечение, наиболее радикальный вариант которого сводится к удалению препарата, вызвавшего иммунную реакцию.

К нам на консультацию обратилась пациентка, которой была проведена объемная коррекция скуловой области филлером на основе стабилизированной гиалуроновой кислотой с хорошим эстетическим результатом без нежелательных явлений и осложнений. Спустя 2 месяца после инъекционной пластики ей была назначена процедура радиочастотного лифтинга, подразумевающая глубокое прогревание кожи. Через неделю после радиотермического воздействия развилась воспалительная реакция с выраженным отеком, ограниченным инфильтратом в скуловой области, болезненным при пальпации (рис. 6 А). Клинический диагноз – гранулема инородного тела (такой диагноз может являться только предположительным. Для его верификации требуется гистологическое подтверждение. – Прим. редактора ). После трех последовательных инъекций гиалуронидазы внешний вид пациентки полностью восстановился, симптомы воспаления купировались (рис. 6 В). Рецидивов формирования гранулем не было.

Рис. 6. Гранулема после введения препарата на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты и последующего локального термического воздействия в этой же области (А). Результат лечения с помощью трех инъекций гиалуронидазы (В)

Заключение

Препараты на основе гиалуроновой кислоты (стабилизированной и нестабилизированной) широко используются в эстетической медицине. Безопасность применения таких препаратов подтверждена многочисленными исследованиями, однако полностью исключить побочные эффекты нельзя. Зачастую они связаны с самим присутствием материала, и рациональная терапия в таких случаях предусматривает его удаление. При использовании препаратов гиалуроновой кислоты у нас в руках есть отличный инструмент для ускорения биодеградации - фермент гиалуронидаза.

Применение гиалуронидазы – простой вид лечения, дающий незамедлительные результаты при устранении избыточного объема введенного препарата или в случае его инъекции на неадекватной глубине. С помощью гиалуронидазы удается успешно лечить гранулемы инородных тел и очаги фиброза различного происхождения.

Препараты гиалуронидазы следует включить в арсенал средств для успешного устранения побочных эффектов, связанных с применением филлеров на основе гиалуроновой кислоты . Внутрикожные пробы позволяют исключить риск развития аллергических реакций.

Е.А. Раннева
кандидат медицинских наук, дерматолог клиники Hera (Empuriabrava, Испания), научный консультант компании Aesthetic Dermal SL (Испания-Россия)

Ф. Депре (Ph. Deprez)
доктор медицины, главный врач клиники Hera (Empuriabrava, Испания), директор компании Skin Rebirth SL (Испания)

1. Meyer K. Hyaluronidases. The Enzimes. 1971; 5: 307-320.
2. Soparkar C.N.S., Patrinely J.R., Skibell B.C., Tower R.N. Hyaluronidase and Restylane. Arch Facial Plast Surg. 2007; 9, 4: 299-300.
3. Lee H.K., Choi E.J., Lee P.B., Nahm F.S. Anaphylactic shock caused by the epidurally-administered hyaluronidase. Korean J Pain. 2011; 24, 4: 221–225.
4. Fabi S.G., Goldman M.P. Hand Rejuvenation: A Review and Our Experience. Dermatol Surg. 2012; 38, 7, Pt 2: 1112-1127.
5. Andre P., Levy P. Hyaluronidase offers an efficacious treatment for unaesthetic hyaluronic acid overcorrection. J Cosmet Dermatol. 2007; 6, 3: 159–162.
6. Dayan S.H., Arkins J.P., Mathison C.C. Management of impending necrosis associated with soft tissue filler injections. J Drugs Dermatol. 2011; 10, 9: 1007–1012.
7. Kim T.W., Lee J.H., Yoon K.B., Yoon D.M. Allergic reactions to hyaluronidase in pain management - A report of three cases. Korean J Anesthesiol. 2011; 60, 1: 57–59.
8. Glaich A.S., Cohen J.L., Goldberh .LH. Injection necrosis of the glabella: protocol for prevention and treatment after use of dermal fillers. Dermatol Surg. 2006; 32, 2: 276–281.
9. Hirsch R.J., Lupo M., Cohen J.C., Duffy D. Delayed Presentation of Impending Necrosis Following Soft Tissue Augmentation with Hyaluronic Acid and Succsessful Management with Hyaluronidase. J Drug Dermatol. 2007; 6, 3: 325-328.
10. Kim D.W., Yoon E.S., Ji Y.H., Park S.H., Lee B.I., Dhong E.S. Vascular complications of hyaluronic acid fillers and the role of hyaluronidase in management. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2011; 64, 12: 1590–1595.
11. Hirsch R.J., Brody H.J., Carruthers J.D. Hyaluronidase in the office: a necessity for every dermasurgeon that injects hyaluronic acid. J Cosmet Laser Ther. 2007; 9, 3: 182–185.
12. Soparkar C.N., Patrinely J.R., Tschen J. Erasing restylane. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2004; 20, 4: 317–318.