Le neoplasie maligne rappresentano una delle principali cause di morte nella maggior parte dei paesi industrializzati. La portata globale del problema della morbilità e della mortalità dovuta al cancro può essere valutata sulla base delle valutazioni degli esperti condotte dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro. Pertanto, nel 2000, il numero di casi di cancro di nuova diagnosi nel mondo è stato stimato in oltre 10 milioni di persone e il numero di decessi è stato stimato in 6,2 milioni. Si prevede che l’incidenza dei tumori maligni aumenterà fino a 15 milioni entro il 2020, mentre la mortalità aumenterà fino a 9 milioni all’anno. La condizione più importante per il successo del controllo antitumorale è la conoscenza dei meccanismi della patogenesi della crescita maligna, necessaria per la formazione di un'adeguata strategia terapeutica. La moderna comprensione dell'eziologia e dei meccanismi del cancro, raggiunta grazie ai progressi nella medicina fondamentale e nella biologia, dà un'idea di una serie di proprietà fondamentali che hanno i tumori maligni. I parametri chiave della crescita del tumore sono l'aumento della capacità di proliferare, la perdita della capacità di differenziarsi completamente e di andare incontro a morte per apoptosi, crescita invasiva e metastasi. Grazie a queste proprietà, le cellule tumorali hanno un vantaggio rispetto alle cellule dei tessuti normali durante la crescita e la sopravvivenza nelle stesse condizioni. Tuttavia, nonostante gli enormi sforzi compiuti in tutto il mondo ed i successi ottenuti nel campo della ricerca sul cancro, il problema dell’eziopatogenesi dei tumori maligni rimane generalmente irrisolto.

Lo studio dei meccanismi cellulari e molecolari di regolazione della proliferazione e dell'apoptosi delle cellule tumorali è una delle aree prioritarie della moderna oncologia e fisiologia patologica. Nei tessuti sani si stabilisce un equilibrio tra i processi di proliferazione e morte cellulare. Al contrario, la crescita maligna si basa sulla proliferazione autonoma e illimitata delle cellule che compongono il tessuto tumorale. Allo stesso tempo, le cellule trasformate sviluppano resistenza all'induzione dell'apoptosi, che è anche uno dei meccanismi chiave della loro sopravvivenza. I meccanismi cellulari di innesco e attivazione dell'apoptosi vengono interrotti a causa di mutazioni genetiche, il che porta ad una diminuzione della capacità delle cellule trasformate di attivare il programma di morte cellulare e determina la progressione del processo tumorale, e potrebbe anche essere uno dei Cause di resistenza multipla ai farmaci. Lo studio dei meccanismi di regolazione della proliferazione e dell'apoptosi delle cellule tumorali è importante non solo dal punto di vista della comprensione delle caratteristiche patogenetiche dello sviluppo e del funzionamento dei tumori, ma consente anche di identificare nuove direzioni per il trattamento delle neoplasie maligne. /

Recentemente sono stati compiuti progressi significativi nello studio del ruolo di molecole di varie classi nella regolazione della crescita cellulare. Le molecole regolatrici, principalmente ormoni e fattori di crescita, interagiscono con le strutture cellulari; i fattori di modulazione della crescita includono anche eventi che si verificano all'interno delle cellule durante la trasmissione del segnale con la partecipazione di sistemi mediatori. Nella comprensione dei meccanismi che controllano la riproduzione cellulare, un ruolo importante è svolto dal chiarire la natura dei segnali intracellulari responsabili del passaggio del metabolismo a un nuovo livello quando si modifica lo stato di proliferazione e riposo.

I metaboliti dell'ossigeno attivato (AOM), come il radicale anionico superossido, i radicali idrossilici, alcossilici e perossidici, l'ossido nitrico (NO), ecc. sono componenti essenziali del normale funzionamento cellulare. Svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'attività enzimatica, nel mantenimento della stabilità della membrana, nella trascrizione di alcuni geni, sono elementi necessari per il funzionamento di numerosi sistemi mediatori e fungono da intermediari nella formazione di una risposta cellulare. Ciò ha stimolato un grande interesse nello studio del ruolo dei radicali liberi nella regolazione della proliferazione delle cellule tumorali.

I dati accumulati in letteratura sui meccanismi molecolari d'azione di varie molecole di radicali liberi indicano la loro partecipazione alla regolazione della crescita e della differenziazione cellulare. È noto che il radicale superossido e il perossido di idrogeno a basse concentrazioni stimolano la divisione cellulare. L'ossido nitrico è coinvolto anche nella regolazione della proliferazione di varie cellule, comprese le cellule tumorali.

Gli enzimi antiossidanti (AOE), controllando la concentrazione dei radicali, possono agire come regolatori della proliferazione. Questa ipotesi è confermata dal fatto di una correlazione inversa tra il tasso di crescita dell'epatoma e il contenuto di Cu, La - superossido dismutasi in esso. Pertanto, l'elevata attività dell'AOF non è solo un fattore di resistenza dei tumori agli influssi dei radicali liberi, ma può anche inibire la divisione illimitata delle cellule neoplastiche.

Nella patogenesi del cancro, l’interruzione della morte cellulare programmata (apoptosi) è estremamente importante. Dati provenienti da numerosi studi indicano che, a causa della loro elevata attività chimica, gli ACM possono danneggiare le strutture intracellulari ed essere induttori e mediatori dell'apoptosi. Fattori di natura chimico-fisica che, agendo sulle cellule, provocano stress ossidativo, inducono anche l'apoptosi. Questi fattori includono le radiazioni ionizzanti e alcuni farmaci antitumorali (ad esempio antibiotici antracicline e cisplatino) che, penetrando nella cellula, portano alla formazione di radicali liberi. Si presume che la natura dell'azione dell'ACM sulle cellule sia associata ai loro livelli intra ed extracellulari, tuttavia, non sono stati identificati modelli specifici, il che rende rilevante studiare l'effetto dei radicali dell'ossigeno sulla proliferazione e sull'apoptosi del tumore. cellule a seconda della concentrazione.

L'ossido nitrico, essendo un regolatore dei processi intra e intercellulari, è direttamente coinvolto nell'attuazione del programma apoptotico. Si ritiene che l'ossido nitrico possa aumentare la citotossicità dei radicali liberi e che i composti che generano NO, entrando in una reazione di ossidazione dei radicali liberi, possano formare un composto ancora più tossico: il perossinitrito, che danneggia il DNA e provoca modifiche covalenti delle proteine ​​nella cellula , avviando così l'apoptosi. Tuttavia, in molti studi, l’NO è visto piuttosto come un antiossidante che inibisce lo sviluppo di reazioni ossidative radicali. Tuttavia, non esiste una risposta chiara alla domanda se l’NO sia un attivatore o un inibitore dell’apoptosi.

Rimangono inesplorate numerose questioni fondamentali importanti per comprendere i modelli di interazione delle molecole dei radicali liberi con le cellule tumorali e i meccanismi di regolazione della proliferazione delle cellule tumorali. Tra questi vi è in particolare la spiegazione di quali eventi siano iniziali e decisivi nell'interazione delle cellule tumorali con gli idroperossidi organici. Attualmente solo pochi studi tengono conto della possibilità e dell'importanza della modulazione da parte dei metaboliti dell'ossigeno attivato delle varie fasi della regolazione della divisione cellulare: interazioni ligando-recettore, funzionamento del sistema del “secondo messaggero”, attivazione e/o inibizione di molecole effettrici cellulari. I meccanismi d'influenza dell'ACM sui componenti chiave del sistema di segnalazione intracellulare delle cellule tumorali non sono stati sufficientemente studiati. La questione dell’effetto combinato dei radicali dell’ossigeno e dell’NO sul potenziale proliferativo delle cellule tumorali rimane inesplorata. La risoluzione di queste domande potrebbe servire come base per comprendere i meccanismi patogenetici della neoblastomagenesi e questo, a sua volta, potrebbe sviluppare approcci più efficaci alla complessa terapia patogenetica delle neoplasie maligne.

Scopo e obiettivi dello studio.

Lo scopo di questo studio era quello di studiare il ruolo dei radicali liberi, dell'ossido nitrico e degli enzimi antiossidanti nei meccanismi che regolano la proliferazione e l'apoptosi delle cellule tumorali.

Per raggiungere l’obiettivo sono stati fissati i seguenti compiti:

4. Studiare il ruolo dell'acido arachidonico nei meccanismi di regolazione della proliferazione e dell'apoptosi delle cellule tumorali. Valutare l'effetto degli agenti dei radicali liberi sul rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi delle membrane delle cellule tumorali e mostrare il ruolo degli enzimi del metabolismo dei fosfolipidi in questo processo.

Novità scientifica

Per la prima volta è stato effettuato uno studio completo sull'influenza delle sostanze che generano radicali liberi e donatori di ossido nitrico in un'ampia gamma di concentrazioni sull'attività dei processi proliferativi nelle linee cellulari tumorali sperimentali e sull'induzione dell'apoptosi in esse. È stato rivelato che la direzione d'azione dei composti studiati varia a seconda della concentrazione, vale a dire, con una diminuzione della dose, diminuisce l'effetto inibitorio sulla proliferazione e sull'induzione dell'apoptosi, e quando si raggiunge una concentrazione di 10-6 M o meno raggiunto, si osserva la stimolazione della riproduzione cellulare.

Per la prima volta è stata studiata la cinetica dell'interazione dei perossidi organici con le cellule tumorali ed è stata scoperta la produzione extracellulare di glutatione perossidasi e componenti a basso peso molecolare con attività antiradicalica.

Per la prima volta è stata dimostrata la dipendenza dalla concentrazione dell'effetto dei radicali liberi sul rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana e la connessione di questo processo con la proliferazione e l'apoptosi delle cellule tumorali. È stato stabilito che sotto l'influenza dell'ACM in alte concentrazioni, che inibiscono i processi proliferativi e inducono l'apoptosi, si verifica un rilascio significativo di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana e l'inibizione della sua inclusione in essi. Al contrario, l’ACM a basse dosi che stimolano la proliferazione portano a un rilascio meno pronunciato di acidi grassi con conservazione della riparazione dei fosfolipidi. È stato dimostrato che il rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana è mediato dall'attivazione della fosfolipasi A. L'influenza dell'ossido nitrico su questi processi ha avuto la stessa direzione, ma è stata meno pronunciata.

Sono stati ottenuti nuovi dati sulla dipendenza dell'attività degli enzimi antiossidanti dalla gravità dei processi proliferativi nelle cellule tumorali sperimentali, nei tumori mammari umani benigni e maligni. I tumori a crescita rapida sono caratterizzati da una bassa attività degli enzimi antiossidanti, mentre con una diminuzione della gravità dei processi proliferativi aumenta l'attività degli enzimi antiossidanti.

Per la prima volta è stata dimostrata la capacità dei donatori di ossido nitrico (nitrito di sodio, nitroprussiato di sodio e L-arginina) di proteggere le cellule tumorali effetto tossico perossiradicali e doxorubicina. È stata sperimentalmente dimostrata la possibilità di utilizzare il donatore di NO -nitrosoguanidina per aumentare l'efficacia antitumorale della doxorubicina.

Significato teorico e pratico

I risultati dello studio ampliano significativamente la comprensione fondamentale dei meccanismi di regolazione dell’attività proliferativa e della morte per apoptosi delle cellule tumorali. È stato dimostrato che le sostanze che generano radicali liberi e donatori di ossido nitrico, a seconda della concentrazione, possono attivare sia l'attività proliferativa che l'apoptosi delle cellule tumorali, il che conferma l'esistenza di un sistema regolatore intracellulare comune a questi processi, di cui ossigeno e ne fanno parte i radicali azotati.

I risultati ottenuti formano nuove idee sui modelli biochimici di interazione delle cellule tumorali con i metaboliti dell'ossigeno attivato, dimostrando la possibilità di regolazione extracellulare del livello di ossidazione dei radicali liberi e di interazione dei perossidi con il sistema di segnalazione intracellulare.

I dati sulla relazione tra l'attività degli enzimi antiossidanti e l'intensità dei processi proliferativi possono servire come base per selezionare ulteriori criteri informativi nella valutazione delle caratteristiche biologiche dei tumori, in particolare, della loro attività proliferativa, che, a sua volta, può essere utilizzata come fattori prognostici. I dati ottenuti indicano che i donatori di ossido nitrico possono proteggere le cellule tumorali dai danni dei radicali liberi e agire come fattori nello sviluppo della resistenza ai farmaci. Tutto ciò dovrebbe contribuire ad una selezione più attenta dei farmaci che possono stimolare la formazione di ossido nitrico e perossidi nel corpo dei pazienti con malattie maligne quando prescrivono la chemioterapia. Inoltre, il lavoro ha dimostrato sperimentalmente la possibilità di utilizzare donatori di ossido nitrico per aumentare l’efficacia antitumorale degli antibiotici antraciclinici.

Disposizioni per la protezione 1. Il radicale superossido, i perossidi organici e i donatori di ossido nitrico, a seconda della concentrazione, possono esercitare sia attività citotossica nei confronti delle cellule tumorali, sia indurne l'apoptosi, sia stimolarne la proliferazione.

2. L'effetto dei perossidi e dei donatori di ossido nitrico sulla proliferazione e sull'apoptosi è mediato dall'interazione con il sistema di trasmissione del segnale lipidico, compreso l'acido arachidonico.

3. L'attività degli enzimi antiossidanti è ridotta nella fase di rapida crescita logaritmica dei tumori sperimentali rispetto alla fase di lenta crescita stazionaria e nei tumori al seno maligni con il più alto indice mitotico.

4. I donatori di ossido nitrico (nitrito di sodio, nitroprussiato di sodio e L-arginina) riducono l'effetto inibitorio dei radicali perossidici sulla proliferazione delle cellule tumorali e inibiscono l'induzione dell'apoptosi in vitro.

Approvazione del lavoro

I principali risultati del lavoro sono stati riportati al Simposio dei paesi della CSI “Aspetti clinici e sperimentali della segnalazione cellulare” (Mosca, 28-29 settembre 1993), alla V Conferenza tutta russa sulla patologia cellulare (Mosca, 29 novembre -30, 1993), al VI Simposio sulla biochimica dei lipidi (San Pietroburgo, 3-6 ottobre 1994), alla Seconda Conferenza Internazionale sulla Chemiluminescenza Clinica (Berlino, Germania, 27-30 aprile 1996), alla Seconda Congresso della Società Biochimica dell'Accademia Russa delle Scienze (Mosca, 19-32 maggio 1997), alla Conferenza Internazionale "Regolamentazione dei processi biologici da parte dei radicali liberi: ruolo degli antiossidanti, degli scavenger dei radicali liberi e dei chelanti" (Mosca-Yaroslavl, 10-13 maggio 1998), al convegno scientifico regionale "Problemi attuali in cardiologia" (Tomsk, 14-15 settembre 2000), al 7° Congresso ESACP (Caen, Francia, 1-5 aprile 2001), al 7° Convegno Internazionale "Eicosanoids & other bioactive lipids in cancer, infiammazione e malattie correlate" (Nashville, USA, 14-17 ottobre 2001), alla VI Conferenza Internazionale “Bioantioxidant” (Mosca, 16-19 aprile 2002), al 3° Congresso degli Oncologi e Radiologi dei Paesi della CSI (Minsk, 25-28 maggio 2004).

Pubblicazioni

Struttura e ambito della tesi

La tesi è composta da un'introduzione, 3 capitoli, una conclusione, conclusioni e un elenco della letteratura citata. L'opera è presentata su 248 pagine ed illustrata con 29 disegni e 19 tavole. La bibliografia comprende 410 fonti letterarie, di cui 58 nazionali e 352 straniere.

1. L'effetto dei radicali liberi sulla proliferazione delle cellule tumorali dipende dalla dose. Radicali dell'ossigeno (radicale superossido, perossidi organici) e donatori di ossido nitrico ad alto livello

Da 3 a 5 concentrazioni (10"-10" M) inibiscono la proliferazione e a basse concentrazioni (10"-10"9 M) mostrano un'attività di stimolazione della crescita contro le cellule tumorali ascitiche. L'eccezione è la nitrosoguanidina, che nell'intervallo di concentrazioni studiate non attiva i processi proliferativi nelle cellule tumorali.

2. Il grado di induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali da parte di perossidi organici e donatori di ossido nitrico è più pronunciato con l'aumento delle concentrazioni dei composti utilizzati. L'aumento della morte cellulare programmata è accompagnato dall'inibizione della loro attività proliferativa.

3. La cinetica dell'interazione dei perossidi esogeni con le cellule tumorali ascitiche è caratterizzata da un decadimento più lento rispetto alle cellule normali (linfociti ed eritrociti).

4. Le cellule tumorali secernono a livello extracellulare glutatione perossidasi e composti non proteici a basso peso molecolare che hanno attività antiradicalica.

5. Lo stato di attività proliferativa delle cellule trasformate è caratterizzato da un aumento del metabolismo dei fosfolipidi, che si esprime in un aumento dell'inclusione dell'acido arachidonico nei fosfolipidi di membrana, principalmente fosfatidilcolina e cardiolipina, rispetto alle cellule a riposo.

6. Sotto l'influenza dei radicali liberi in concentrazioni che stimolano la proliferazione, si osserva un aumento di tre volte nel rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi delle cellule tumorali mantenendo i processi di riparazione nelle membrane e sotto l'influenza di dosi tossiche - un aumento di sette volte, che è accompagnato dalla completa inibizione dei processi di riparazione della membrana. L'effetto dei donatori di ossido nitrico ha la stessa direzione, ma è meno pronunciato. La fosfolipasi A2 svolge il ruolo principale nel rilascio dell'acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana.

7. Nell'ascite e nei tumori solidi del carcinoma di Ehrlich, durante la fase di rapida crescita logaritmica, si osserva una diminuzione dell'attività degli enzimi antiossidanti (superossido dismutasi, glutatione perossidasi e glutatione transferasi) rispetto alla fase di lenta crescita stazionaria.

8. Nei fibroadenomi mammari, l'attività degli enzimi antiossidanti aumenta con l'aumento dell'indice mitotico del tumore. Al contrario, nei tessuti del cancro al seno si osserva una diminuzione dell’attività degli enzimi antiossidanti ai valori più alti dell’indice mitotico.

9. I donatori di ossido nitrico (nitroprussiato di sodio, nitrito di sodio, L-arginina) riducono il grado di inibizione della proliferazione delle cellule tumorali causata da sostanze che generano perossiradicali e inibiscono l'apoptosi indotta dai radicali liberi.

10. Combinazione di donatori di ossido nitrico (nitroprussiato di sodio, nitrito di sodio, L-arginina) ad una concentrazione di 10-4-10"5 m e doxorubicina

5 7 porta ad una diminuzione della tossicità tumorale dell'antibiotico (10" - 10" M). Il nitroprussiato di sodio, il nitrito di sodio ad una concentrazione di 10-3 M e la nitrosoguanidina ad una concentrazione di 10-4 M aumentano l'effetto tossico tumorale della doxorubicina.

11. La nitrosoguanidina aumenta l'efficacia terapeutica della doxorubicina in un esperimento, riducendo le dimensioni del carcinoma di Ehrlich di 3 volte e aumentando il livello di induzione dell'apoptosi e della necrosi delle cellule tumorali.

CONCLUSIONE

La base della crescita maligna è un aumento progressivo e autonomo della massa cellulare geneticamente instabile, in cui avviene costantemente la selezione delle cellule con il potenziale più aggressivo. La disregolazione del numero di cellule nei tumori deriva da uno squilibrio nei processi di proliferazione e apoptosi. Lo studio dei meccanismi molecolari alla base di questi processi è diventato negli ultimi anni uno dei problemi più urgenti della moderna oncologia e fisiologia patologica. L'importanza di risolvere questo problema è determinata dalla relazione tra la disregolazione dei processi di riproduzione e la morte cellulare con la comparsa e lo sviluppo di tumori maligni, necessaria per comprendere la patogenesi del cancro, nonché per la ricerca di nuove direzioni per la trattamento delle neoplasie maligne.

Attualmente, i meccanismi di regolazione dell'attività proliferativa e dell'apoptosi delle cellule tumorali da parte dei radicali liberi non sono stati sufficientemente studiati. Un compito importante è identificare i principali meccanismi responsabili degli effetti biologici finali di questa classe di molecole. Secondo la letteratura, la regolazione dell’attività proliferativa e dell’apoptosi da parte dei radicali liberi è un processo multifattoriale che avviene attraverso la loro interazione con specifici sistemi di trasmissione del segnale. Un ruolo importante nella regolazione della crescita delle cellule tumorali e della loro morte spetta al radicale libero NO, che è il più importante effettore biologico, tuttavia solo pochi studi tengono conto della possibilità e dell’importanza della modulazione da parte dei radicali liberi dei vari stadi di regolazione dell'attività cellulare, compresi i cambiamenti nell'attività enzimatica, nell'espressione genica, ecc. Fino ad ora gli enzimi antiossidanti non sono stati praticamente considerati dal punto di vista del loro possibile ruolo nella regolazione dei processi proliferativi modificando il livello del metabolismo ossidativo nelle cellule.

La questione dell'effetto di basse dosi di radicali liberi sui componenti della membrana - fosfolipidi ed enzimi del loro metabolismo rimane una delle meno studiate. Il ruolo dell'ossido nitrico e la sua combinazione con altre molecole di radicali liberi nell'implementazione di meccanismi proliferativi o apoptotici non è stato sufficientemente chiarito. Ovviamente l’NO ha un effetto significativo, anche se non ancora sufficientemente chiarito, sulla terapia antitumorale. Non è stata studiata la possibilità di utilizzare composti che generano ossido nitrico per potenziare l'efficacia di quei tipi di terapia antitumorale il cui meccanismo d'azione si basa sul danno dei radicali liberi al tessuto maligno, come la chemioterapia con antibiotici antracicline.

Queste circostanze sono servite come punto di partenza per fissare l’obiettivo, ovvero studiare il ruolo dei radicali liberi, dell’ossido nitrico e degli enzimi antiossidanti nella regolazione della proliferazione e dell’apoptosi delle cellule tumorali. Si è ipotizzato:

1. Studiare l'influenza dei metaboliti dell'ossigeno attivato, dei perossidi organici e dei donatori di ossido nitrico sull'attività proliferativa delle cellule tumorali.

2. Studiare l'effetto dei metaboliti dell'ossigeno attivato e dell'ossido nitrico sull'induzione dell'apoptosi nelle cellule tumorali.

3. Studiare la cinetica dell'interazione dei perossidi esogeni con le cellule tumorali e scoprire il ruolo degli antiossidanti enzimatici e non enzimatici in questo processo.

4. Studiare il ruolo dell'acido arachidonico nei meccanismi di regolazione della proliferazione e dell'apoptosi delle cellule tumorali. Valutare l'effetto degli agenti dei radicali liberi sul rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi delle membrane delle cellule tumorali e mostrare gli enzimi del metabolismo dei fosfolipidi in questo processo.

5. Investigare in un esperimento la dipendenza dell'attività degli enzimi antiossidanti dalla velocità di proliferazione e dall'organizzazione strutturale dei tumori.

6. Valutare la relazione tra l'attività degli enzimi antiossidanti e la proliferazione delle cellule tumorali al seno benigne e maligne.

7. Studiare l'effetto combinato di agenti radicalici liberi e composti generatori di NO sulla proliferazione e apoptosi delle cellule tumorali.

8. Studiare l'effetto dei donatori di ossido nitrico sull'effetto tossico tumorale della doxorubicina in vitro.

9. Valutare la possibilità di utilizzare donatori di ossido nitrico per aumentare l'efficacia terapeutica degli antibiotici antraciclinici.

L'influenza dei radicali liberi e dei donatori di ossido nitrico sulla proliferazione e l'apoptosi delle cellule tumorali è stata studiata utilizzando modelli sperimentali di mastocitoma P-815 e carcinoma ascite di Ehrlich.

Come risultato degli studi, si è scoperto che l'effetto di diversi radicali dell'ossigeno e donatori di ossido nitrico sull'attività proliferativa delle cellule tumorali del mastocitoma P-815 e del carcinoma di Ehrlich dipendeva dalla concentrazione e dalla struttura chimica dei composti utilizzati. La tendenza generale della loro influenza sulle cellule tumorali era un pronunciato effetto citotossico ad alte concentrazioni (10" - 10" M), che si esprimeva in una diminuzione del livello di sintesi del DNA e, di conseguenza, dell'attività proliferativa. Con una diminuzione della concentrazione (1 (U6 M e inferiore), si è verificata una diminuzione dell'effetto citotossico, che si è trasformato direttamente nella stimolazione della proliferazione delle cellule tumorali. Questo modello è stato rivelato nell'azione del radicale superossido, 2,2 "azo -bis(2-amidinopropano) (ABAP), producendo radicali perossidici, idroperossido di butile terziario, perossido di acido linolenico e donatori di ossido nitrico con l'eccezione della nitrosoguanidina, che non ha avuto un effetto stimolante sulla sintesi del DNA nell'intervallo di concentrazioni studiato. Un leggero aumento dell'attività proliferativa è stato causato dall'aggiunta di L-arginina alle sospensioni di entrambe le colture cellulari. L'inibizione della reazione della L-sintasi con l'estere metilico della nitroarginina praticamente non ha modificato la velocità di sintesi del DNA nelle cellule tumorali del mastocitoma P-815, e nelle cellule di carcinoma di Ehrlich ha portato ad una diminuzione di quasi il 50% di questo processo.Questi dati indicano un diverso contributo dell'NO formato nella reazione della NO-sintasi alla fornitura di processi di regolazione della crescita in vari tipi di cellule tumorali. Una dipendenza simile dalla concentrazione è stata rivelata anche nell’effetto della doxorubicina sulla sintesi del DNA nelle cellule tumorali. È stato riscontrato che le concentrazioni di antibiotici (10" M e inferiori) stimolano i processi proliferativi nei tumori. Va notato che esiste un intervallo di concentrazione generale per tutti i composti che generano radicali liberi, inclusa la doxorubicina

10" - 10" M), in cui presentano proprietà stimolanti la crescita. Di tutti gli ACM studiati, il meno tossico è stato il radicale anionico superossido, che ha stimolato la proliferazione cellulare a partire da una concentrazione di 6><10"6 М.

I dati ottenuti in questo lavoro sono coerenti con i risultati dello studio di Oo1oub U. et al. , che hanno anche rivelato la dipendenza dell'attività proliferativa delle cellule tumorali dalla concentrazione di ACM.

È stato stabilito che gli idroperossidi lipidici ad una concentrazione di 1(G6 M e inferiore stimolano la divisione delle cellule tumorali del colon. Gli autori ritengono che un possibile meccanismo per questo processo sia un aumento dell'espressione della ciclina e della chinasi 4 ciclina-dipendente, fosforilazione della proteina del retinoblastoma, che promuove la transizione delle cellule dalle fasi O e O alla fase 8, durante la quale avviene la sintesi del DNA. L'aumento della concentrazione di perossidi lipidici e del tempo di esposizione ha portato al danno ossidativo del DNA e all'arresto della mitosi nella fase O0/ Fase Ob, che ha contribuito alla cessazione della crescita della popolazione cellulare. Questi dati, così come i risultati ottenuti in questo lavoro, forniscono la prova della partecipazione dei radicali dell'ossigeno nella regolazione dell'attività proliferativa delle cellule tumorali.

Al momento è difficile dire qualcosa sul tempo necessario per indurre la divisione delle cellule tumorali sotto l'influenza dei radicali liberi. Esperimenti per determinare il tempo di induzione della proliferazione di ceppi batterici ed epatociti hanno dimostrato che il radicale superossido inizia a indurre una risposta proliferativa 20 minuti dall'inizio dell'incubazione. Sono necessari ulteriori studi per determinare questo parametro nelle colture di cellule e tessuti tumorali.

Pertanto, possiamo concludere che il livello di intensità dello stress ossidativo determina il suo effetto biologico finale, che va dall'effetto citotossico distruttivo ad alte concentrazioni di agenti ossidanti alla regolazione dello stato funzionale delle cellule a concentrazioni fisiologiche. Tra le varie funzioni fisiologiche dei radicali liberi, gioca un ruolo importante la capacità di influenzare l’attività proliferativa delle cellule.

Per lo sviluppo dei tessuti normali è necessario un equilibrio tra i processi di proliferazione e apoptosi. La conseguenza di uno squilibrio tra loro è una crescita maligna illimitata. Pertanto, è consigliabile studiare gli effetti dei radicali liberi sulla proliferazione delle cellule tumorali insieme alla valutazione del loro effetto sull'apoptosi. Uno studio sull'effetto dei perossidi sulla morte cellulare programmata delle cellule di carcinoma di Ehrlich ha mostrato che i risultati più pronunciati sono stati ottenuti mediante l'uso di idroperossido di butile terziario, che ha indotto l'apoptosi in concentrazioni micromolari, mentre l'ABAP ha richiesto un aumento delle dosi operative a 10" Una diminuzione della concentrazione di radicali perossidici nel mezzo di incubazione ha portato all'inibizione del processo di apoptosi.Un possibile meccanismo per l'induzione dell'apoptosi da parte dei proossidanti è probabilmente l'ossidazione o la riduzione dei gruppi 8H delle proteine ​​- mediatori della morte cellulare programmata, come come i fattori di trascrizione c-Bob, c-Dt, AP-1, ecc.

A differenza dei perossiradicali, l’effetto della doxorubicina sull’induzione dell’apoptosi è stato ondulatorio e non è stato osservato alcun aumento della morte programmata delle cellule tumorali con l’aumento della concentrazione. Ciò suggerisce che ad alte concentrazioni la principale forma di attuazione dell'effetto antitumorale dell'antibiotico è l'induzione della necrosi delle cellule tumorali. Vale la pena notare che insieme all'aumento della morte per apoptosi sotto l'influenza della doxorubicina a basse concentrazioni, è aumentata anche l'attività proliferativa delle cellule tumorali. Ciò è probabilmente dovuto all'esistenza di vie di segnalazione universali che prendono parte alla regolazione di entrambi i processi. O

L'uso di donatori di ossido nitrico in concentrazioni ha portato ad una significativa attivazione dell'induzione dell'apoptosi rispetto al livello di controllo. La riduzione della concentrazione dei donatori studiati a 10"5M ha causato l'inibizione dell'avvio del programma apoptotico. Sotto l'influenza della L-arginina è stato osservato un aumento del numero di cellule morte apoptotiche di 1,5 volte superiore rispetto al controllo.

Pertanto, analizzando i nostri dati, abbiamo notato la dipendenza della concentrazione dell'effetto delle sostanze che generano radicali liberi, compresi i donatori di ossido nitrico, sull'attività proliferativa e sull'induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali. Elevate concentrazioni di questi composti hanno inibito l’attività proliferativa e indotto l’apoptosi delle cellule tumorali. Una diminuzione della concentrazione di agenti attivi nel mezzo di incubazione ha portato ad un aumento della proliferazione delle cellule tumorali e ad una diminuzione del processo di attivazione della morte cellulare programmata. In generale, il potenziale redox può essere un fattore importante che influenza la cinetica di crescita del tumore, che è determinata dall'attività mitotica e apoptotica delle cellule.

I fenomeni di stimolazione e inibizione della proliferazione delle cellule tumorali sotto l'influenza, rispettivamente, di basse e alte concentrazioni di radicali perossidici, doxorubicina e composti generatori di ME non sono privi di interesse dal punto di vista teorico e pratico. Da un punto di vista teorico, i risultati ottenuti sono in buon accordo con il concetto di G. Selye e con le idee esistenti basate su numerosi dati della letteratura secondo cui piccole dosi di sostanze tossiche (debole stress chimico) hanno un effetto stimolante e le loro dosi elevate hanno un effetto corrispondentemente dannoso, fino alla morte cellulare. Inoltre, i dati ottenuti indicano che i disturbi nel sistema di regolazione della sintesi dell'ossido nitrico e delle specie reattive dell'ossigeno possono essere tutt'altro che indifferenti all'attività proliferativa delle cellule tumorali. Da un punto di vista pratico, i risultati ottenuti sono interessanti per il fatto che le popolazioni reali di cellule tumorali nel corpo dei pazienti affetti da cancro sono eterogenee e variabili in molte caratteristiche fenotipiche. A questo proposito, non possiamo escludere la possibilità dell'esistenza di cloni cellulari in un nodo tumorale con diverse soglie di sensibilità alle radiazioni e alla chemioterapia. Di conseguenza, una terapia antitumorale specifica può portare alla morte di una massa significativa di cellule tumorali, ma allo stesso tempo avere un effetto stimolante sulla proliferazione di singole cellule altamente resistenti, che può portare alla generalizzazione del processo tumorale.

La regolazione della proliferazione e dell'apoptosi delle cellule tumorali è un complesso processo a più fasi, che inizialmente include l'interazione di una molecola regolatrice con recettori specifici. Poiché l'apparato recettore delle molecole dei radicali liberi (ad eccezione dell'ossido nitrico) non è stato attualmente caratterizzato, per chiarire il meccanismo con cui queste sostanze possono influenzare il complesso sistema di regolazione intracellulare, è sembrato necessario studiare i parametri dell'interazione dei radicali perossidici con la membrana plasmatica e loro influenza sul metabolismo dei principali componenti lipidici delle membrane: i fosfolipidi.

Il risultato dell'interazione dell'idroperossido di butile terziario con le membrane plasmatiche delle cellule tumorali è stata la sua decomposizione con la formazione di radicali perossido, che possono dare origine ad una catena di ossidazione di lipidi, proteine ​​e DNA. Uno studio sulla cinetica della decomposizione della GPTB in una sospensione di cellule di mastocitoma P-815, linfoma Eb-4 e carcinoma di Ehrlich ha dimostrato che questo processo nelle cellule tumorali procede molto più lentamente rispetto a quelle normali. Inoltre, è stata rilevata la produzione extracellulare di proteine ​​con attività di glutatione perossidasi e di composti a basso peso molecolare con pronunciata attività antiradicalica. Ciò indica l'esistenza di un livello extracellulare di protezione delle cellule tumorali dagli effetti ossidativi, confermato dai dati di ZapsMgot, che hanno dimostrato la capacità delle cellule leucemiche umane di produrre catalasi extracellulare.

Un altro aspetto dell'interazione dei radicali liberi con le membrane è l'effetto sul metabolismo dei fosfolipidi, tra cui l'acido arachidonico. È il precursore di un'importante classe di composti fisiologicamente attivi: gli eicosanoidi, che molti ricercatori considerano ormoni locali e influenzano i processi intracellulari, inclusa la proliferazione. Questo lavoro mostra che quando viene attivata la proliferazione dei fibroblasti trasformati, si verifica un aumento del metabolismo dell'acido arachidonico, che si esprime in un aumento della sua inclusione nei fosfolipidi, principalmente fosfatidilcolina e cardiolipina.

Uno studio sull'influenza dei radicali liberi sul rilascio e sull'incorporazione dell'acido arachidonico nelle membrane delle cellule tumorali ha dimostrato che il butilidroperossido terziario a basse concentrazioni, attivando la proliferazione delle cellule tumorali, ha aumentato il rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi di 3 volte senza influenzando il processo della sua incorporazione in essi. Quando esposto a dosi tossiche di GPTB, si è scoperto che il perossido stimolava in modo significativo (7 volte) il rilascio di acidi grassi dai fosfolipidi cellulari e inibiva i processi riparativi, che potrebbero essere un fattore importante nel distruggere lo stato strutturale e funzionale delle membrane. Il rilascio di acido α-arachidonico è stato associato all’attivazione del PLA, mentre le attività della lisofosfolipide lipasi, dell’acilCoA:lisofosfatidilcolina aciltransferasi e dell’acilCoA sintetasi non sono state influenzate da GPTB.

I donatori di ossido nitrico hanno avuto un effetto simile, ma meno pronunciato. L'incubazione di cellule tumorali di mastocitoma P-815 in un mezzo contenente NaClCl in varie concentrazioni ha portato ad un aumento del rilascio di acido α-arachidonico dalle membrane fosfolipidiche del 36% rispetto al livello di controllo. Allo stesso tempo, la L-arginina non ha avuto un effetto attivante sul rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi delle membrane delle cellule tumorali. Uno studio sull'incorporazione dell'acido arachidonico nei fosfolipidi delle membrane delle cellule tumorali ha mostrato che l'aggiunta di NaNO2 in alte concentrazioni (10" M) al mezzo di incubazione delle cellule tumorali del mastocitoma P-815 ha portato all'inibizione di questo processo.

Pertanto, l'effetto dei donatori di GPTB e di ossido nitrico in concentrazioni che stimolano la proliferazione è espresso da un aumento della resa di acido grasso, che può successivamente essere utilizzato come substrato per la sintesi di eicosanoidi biologicamente attivi. I metaboliti dell'acido arachidonico sono coinvolti nella trasmissione del segnale proliferativo e un aumento del suo contenuto sotto l'influenza dei radicali liberi può essere uno dei motivi che portano ad una maggiore proliferazione delle cellule tumorali. D'altra parte, un aumento eccessivo del livello di acido arachidonico libero all'interno delle cellule, osservato sotto l'azione di GPTB e di un donatore di ossido nitrico ad alte dosi, che hanno un effetto tossico, porta alla morte per apoptosi delle cellule neoplastiche. Il coinvolgimento dell'acido arachidonico libero nell'induzione dell'apoptosi è confermato da studi che dimostrano il suo importante ruolo nell'attivazione delle caspasi

96, 160] e aumentando la permeabilità delle membrane mitocondriali per il citocromo C e AP7.

Parallelamente all'aumento della concentrazione di acido arachidonico libero sotto l'influenza di dosi tossiche di perossido, è stato osservato l'accumulo del prodotto dell'idrolisi della fosfolipasi, la lisofosfatidilcolina. Anche la lisofosfatidilcolina è considerata un prodotto citotossico, ovvero un detergente che distrugge la stabilità dello strato lipidico. L'induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali può essere una conseguenza dell'aumento del contenuto sia dell'acido arachidonico libero che dei lisofosfolipidi sotto l'influenza di elevate concentrazioni di radicali liberi.

Pertanto, abbiamo stabilito che la regolazione sia dell'attività proliferativa delle cellule tumorali che dell'induzione dell'apoptosi può essere effettuata dai radicali liberi attraverso la loro influenza sul livello dell'acido arachidonico libero, che è probabilmente uno dei componenti del sistema intracellulare universale via di trasduzione del segnale. La commutazione e la determinazione del percorso specifico di implementazione del segnale dipendono dalla concentrazione dell'agente attivo.

Per mantenere livelli stazionari di radicali liberi e reazioni a catena bloccata, nelle cellule vengono espressi enzimi antiossidanti, che possono avere un impatto significativo su tutti i processi fisiologici regolati da queste molecole altamente attive. Pertanto, nel lavoro presentato, è stata trovata una relazione tra l'attività di enzimi chiave nel metabolismo dei radicali superossido, dei perossidi organici e la gravità dei processi proliferativi nelle cellule tumorali, sia in esperimenti su modelli di crescita ascitica e solida del carcinoma di Ehrlich, e nei tumori umani. Un aumento significativo e multiplo dell'attività SOD è stato osservato durante la transizione delle cellule di carcinoma di Ehrlich dalla fase logaritmica, caratterizzata da un tasso di crescita più elevato, alla fase stazionaria. Uno studio sulla xantina ossidasi, un enzima che catalizza la formazione dei radicali superossido, ha mostrato la sua massima attività nella fase logaritmica della crescita tumorale, mentre nella fase stazionaria si è verificata una significativa diminuzione dell'attività di questo enzima.

Pertanto, l'aumento dell'attività della xantina ossidasi nella fase logaritmica della crescita, da un lato, e la diminuzione dell'attività SOD, dall'altro, danno motivo di credere che il processo di produzione del radicale superossido avvenga attivamente ad un alto tasso di la crescita del tumore, mentre la sua eliminazione è inibita. I risultati presentati in questo lavoro indicano una stretta relazione tra gli enzimi chiave del metabolismo dei radicali superossido e l'attività dei processi proliferativi nelle cellule tumorali. L'inibizione del tasso di proliferazione nella fase stazionaria della crescita del tumore può essere associata, a nostro avviso, ad un aumento significativo dell'attività della superossido dismutasi in questa fase. Si può concludere che la SOD, controllando la concentrazione di Og, sembra essere uno dei regolatori dell'attività proliferativa. La differenza significativa nell'attività enzimatica nell'ascite e nelle forme solide è spiegata dal fatto che il tumore dell'ascite è caratterizzato da un alto tasso di proliferazione cellulare.

È stata inoltre dimostrata una stretta relazione tra l'attività degli enzimi glutatione-dipendenti e la fase e la forma di crescita del carcinoma di Ehrlich. L'attività degli enzimi glutatione-dipendenti - GP e GT nelle cellule tumorali ascite nella fase di crescita logaritmica era significativamente inferiore rispetto ad altre fasi di crescita e all'attività enzimatica nei tumori solidi. Nella fase stazionaria della crescita è stato osservato un aumento significativo dell'attività di entrambi gli enzimi, sia nella forma solida che in quella ascite. Poiché questi enzimi regolano il pool intracellulare dei perossidi organici, è abbastanza probabile la partecipazione di questi ultimi ai processi che regolano la proliferazione delle cellule tumorali.

Utilizzando esempi di tumori mammari umani maligni e benigni, è stata effettuata una valutazione comparativa dell'attività degli enzimi antiossidanti in base all'indice mitotico dei tumori studiati. Questi studi hanno rivelato le stesse tendenze verso una diminuzione dell'attività AOF con un aumento del numero di cellule in divisione, come dimostrato nei modelli sperimentali.

È stato stabilito che la dipendenza dell'attività enzimatica dalla gravità dei processi proliferativi nei tumori benigni e maligni presenta differenze fondamentali.

Pertanto, abbiamo dimostrato che nei fibroadenomi mammari, con un aumento dell'indice mitotico (fino a 7-12°/00), si osservava un aumento dell'attività di quasi tutti gli enzimi studiati, con l'aumento più pronunciato registrato per catalasi e glutatione transferasi. Il cambiamento nell’attività della glutatione perossidasi è stato il meno significativo. Bassi valori di attività della xantina ossidasi, che produce radicali superossido, sono stati osservati nei tessuti di tumori benigni con un basso tasso di proliferazione. Tali risultati indicano probabilmente un aumento fisiologico dell'attività AOF in risposta ad un aumento della produzione di metaboliti dell'ossigeno attivato durante la divisione cellulare, la loro tempestiva disintossicazione e il mantenimento dell'equilibrio redox nelle cellule tumorali benigne.

Al contrario, nei tessuti del cancro al seno la forma di dipendenza dell'attività AOF dall'indice mitotico ha un carattere diverso. Nei tumori con il più alto indice mitotico (>35°/oo) è stata registrata l'attività più bassa di SOD, GT, GP e GT. L'unica eccezione era l'elevata attività della catalasi. La diminuzione delle attività GP e GR all'aumentare del numero di mitosi nei tumori era lineare, mentre i cambiamenti in SOD e GT erano espressi da una relazione più complessa. I risultati presentati indicano che l'ACM non viene eliminato nella misura necessaria nelle cellule tumorali. Un aumento dell'attività mitotica dei tumori maligni è possibilmente accompagnato da un aumento della produzione di radicali superossido. Questa ipotesi è confermata dall'aumento dell'attività della xantina ossidasi, che catalizza la formazione di radicali superossido endogeni in molti tumori attivamente proliferanti, mostrato nei nostri esperimenti. I dati sperimentali esistenti supportano l’ipotesi che la sua concentrazione aumenti entro limiti fisiologici nelle cellule in attiva proliferazione. Numerosi studi hanno dimostrato un elevato livello costitutivo di perossido di idrogeno nelle cellule tumorali. È probabile che questi radicali successivamente partecipino alla modificazione ossidativa del DNA, causino un effetto genotossico e promuovano la progressione del tumore, mantenendone lo stato maligno, l'invasività e il potenziale metastatico.

Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per giungere a conclusioni definitive sul ruolo dell'AOF nella regolazione della proliferazione delle cellule tumorali, sono stati condotti i primi studi sull'uso di questi enzimi nella terapia del tumore. I dati sulla capacità della SOD di inibire la proliferazione cellulare con una maggiore espressione enzimatica sono serviti come base per i primi esperimenti sull'uso di SOD e mimetici SOD come farmaci antitumorali. L'esperimento ha mostrato la regressione delle colture tumorali quando sono state trasfettate con il cDNA dell'enzima Mn-SOD. Pertanto, la possibilità di inibire la proliferazione delle cellule tumorali mediante enzimi antiossidanti apre la prospettiva del loro utilizzo come agenti antitumorali.

I dati presentati in questo lavoro dimostrano la possibilità di regolazione da parte dei radicali liberi di stati funzionali importanti come la proliferazione e l'apoptosi delle cellule tumorali. Nel meccanismo di questi processi, l'interazione dei radicali dell'ossigeno e dell'azoto con i sistemi di trasmissione del segnale intracellulare gioca un ruolo importante e il loro effetto finale dipende dalla concentrazione. Tuttavia, all’interno della cellula è possibile che si formino contemporaneamente diversi tipi di molecole di radicali liberi che possono interagire tra loro. L'effetto di tale interazione sulla proliferazione delle cellule tumorali e sull'induzione dell'apoptosi in esse non è stato ancora sufficientemente studiato. Pertanto, è sembrato importante studiare l'effetto di una combinazione di sostanze che generano radicali perossidici e donatori di ossido nitrico sull'attività proliferativa e sull'apoptosi delle cellule tumorali. Studi di questo tipo possono essere interessanti anche perché molti metodi classici di trattamento delle malattie oncologiche utilizzati nella pratica clinica (chemioterapia, radioterapia e terapia fotodinamica) si basano sul meccanismo dei radicali liberi. Pertanto, è importante valutare la possibilità di utilizzare donatori di ossido nitrico per scopi farmacologici nella terapia dei tumori complessi.

La successiva serie di esperimenti è stata dedicata allo studio degli effetti combinati dei radicali liberi e dell'NO sulla proliferazione e sull'apoptosi delle cellule tumorali in un sistema modello in vitro.

Studi preliminari hanno mostrato una dipendenza dalla concentrazione dell'effetto dei perossidi sull'attività proliferativa delle cellule di carcinoma di Ehrlich, che si esprimeva nell'inibizione della sintesi del DNA mediante alte concentrazioni e nella stimolazione di questo processo al di sopra dei valori di controllo mediante basse dosi dei composti utilizzati.

Studiando l'effetto combinato dell'ossido nitrico e degli agenti dei radicali liberi sulla proliferazione delle cellule tumorali, è stato dimostrato che i donatori di NO in una concentrazione non tossica in combinazione con concentrazioni subtossiche di perossidi aumentavano l'incorporazione di -timidina nel DNA rispetto al controllo popolazione di cellule tumorali incubate solo con fonti di radicali perossidici o non l'hanno influenzata. La combinazione di donatori di F alle stesse concentrazioni con dosi citotossiche di GPTB e ABAP, che inibiscono la sintesi del DNA di oltre l'80%, ha portato ad una diminuzione dell'effetto antiproliferativo dei radicali liberi. Analizzando i dati ottenuti, possiamo concludere che l'ossido nitrico riduce l'effetto tossico dei radicali perossidici sulle cellule tumorali e aumenta il loro effetto di stimolazione della crescita se usato in concentrazioni non tossiche, il che generalmente suggerisce le proprietà protettive dell'NO nelle colture di cellule maligne. Questo effetto potrebbe essere dovuto alle proprietà antiossidanti dell'ossido nitrico, che probabilmente ne determinano l'effetto citoprotettivo. La capacità dell'NO di legare i perossidi organici per formare perossinitriti, che vengono convertiti in nitrati, conferma le sue qualità antiossidanti. Inoltre, è noto che l'NO lega i complessi di ferro di membrana e intracellulari, impedendo la rottura dei perossidi con la formazione di radicali e lo sviluppo di reazioni a catena di ossidazione dei radicali liberi.

Uno studio sull'effetto combinato dell'ossido nitrico e dei radicali liberi sull'induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali del carcinoma di Ehrlich ha mostrato l'attivazione di questo processo con l'uso combinato di NaNCb (10"5 M) e ABAP (OD mM), L-arginina ( 5x10"3 M) e ABAP (0,1 mM), L-arginina e GPTB (0,1 mM). In altri casi è stata osservata una diminuzione della morte cellulare per apoptosi. Sulla base dei risultati ottenuti, si può presumere che l'uso combinato di donatori di ossido nitrico e agenti di radicali liberi a basse concentrazioni può portare ad un aumento della proliferazione con simultanea induzione dell'apoptosi.

Uno dei casi particolari di effetti dei radicali liberi sulle cellule tumorali è la chemioterapia medicinali, in particolare antibiotici antracicline. L'uso di una combinazione di doxorubicina con donatori di ossido nitrico ha portato ad un aumento significativo dei processi di sintesi del DNA nelle cellule tumorali del carcinoma di Ehrlich, ad eccezione di un aumento dell'effetto tossico tumorale della doxorubicina (10" M), osservato con il l'aggiunta di donatori di ossido nitrico NaN02 e SNP a concentrazioni di 10" M. L-arginina in combinazione con doxorubicina ha avuto un pronunciato effetto citoprotettivo. Allo stesso tempo, è stato scoperto un composto che potenziava significativamente l’effetto citotossico della doxorubicina. Quindi concentrazione di nitrosoguanidina

10"4M ha aumentato di 3 volte l'effetto inibitorio della doxorubicina sulla sintesi del DNA.

Pertanto, i risultati ottenuti mostrano che l’uso della doxorubicina in combinazione con donatori di ossido nitrico in vitro ha rivelato la presenza di un modello complesso negli effetti di varie combinazioni di dosi di antibiotici e donatori di ossido nitrico sull’attività proliferativa delle cellule tumorali. I donatori di ossido nitrico hanno un effetto ambiguo sull’effetto tossico tumorale della doxorubicina, che dipende dalla struttura chimica e dalla concentrazione dei composti utilizzati. La diminuzione rilevata dell’effetto antiproliferativo della doxorubicina e l’induzione dell’apoptosi delle cellule tumorali da parte dei donatori di NO suggeriscono che l’ossido nitrico può essere uno dei fattori che contribuiscono alla comparsa di cloni di cellule tumorali resistenti alla doxorubicina e con maggiore attività proliferativa.

Valutando i dati ottenuti in questo lavoro, possiamo concludere che l'NO è probabilmente un fattore che protegge il DNA delle cellule tumorali dagli effetti dannosi della doxorubicina e contribuisce allo sviluppo della resistenza del tumore agli antibiotici antraciclinici. Tuttavia, vale la pena notare che in alcune situazioni è stato osservato un potenziamento dell’effetto dannoso della doxorubicina. Di conseguenza, il risultato finale dell'azione combinata di ossido nitrico e radicali liberi dipende da molti fattori: la concentrazione dei principi attivi, il tipo di cellule e le condizioni sperimentali. Considerando la capacità di alcuni farmaci antitumorali di potenziare la generazione di NO, è necessario, a nostro avviso, studiare ulteriormente l'attività antitumorale della combinazione di farmaci utilizzati in chemioterapia.

A nostro avviso, tra tutti i donatori di ossido nitrico studiati, i più promettenti per l'uso clinico sono i composti nitroso, il che è confermato dall'esistenza di farmaci antitumorali della classe delle nitrosouree, che hanno trovato uso terapeutico. Per valutare in modo più completo la capacità della nitrosoguanidina di modulare l’effetto antitumorale della doxorubicina, è stato condotto uno studio in vivo. È stato dimostrato che il MNNG può potenziare l’effetto terapeutico della doxorubicina, che si riflette in una significativa riduzione delle dimensioni del tumore, nonché in una maggiore induzione dell’apoptosi e della necrosi delle cellule del carcinoma di Ehrlich rispetto all’effetto della sola chemioterapia. È stato precedentemente dimostrato che l’efficacia antitumorale della ciclofosfamide aumentava quando veniva combinata con il donatore di NO contro le cellule leucemiche P-388. Confrontando questi fatti, possiamo concludere che è consigliabile utilizzare donatori di ossido nitrico per aumentare l'efficacia degli agenti chemioterapici utilizzati in clinica. Tuttavia, per una conclusione definitiva sull'uso dei donatori di NO nella chemioterapia tumorale, sono necessari ulteriori studi sulla dipendenza dell'effetto antitumorale dalla dose, dalla struttura chimica dei composti e dallo stadio del processo tumorale.

Riassumendo i risultati presentati, possiamo dire che le cellule dei mammiferi hanno sviluppato non solo meccanismi che permettono loro di adattarsi alla convivenza con i radicali liberi aggressivi, ma anche modi per utilizzare queste molecole altamente attive per regolare le funzioni vitali. I radicali liberi svolgono un ruolo fisiologico importante nella vita del corpo e i loro effetti biologici includono la regolazione della proliferazione e la morte cellulare per apoptosi. Durante la trasformazione maligna, questi meccanismi si adattano per garantire la massima capacità delle cellule tumorali di sopravvivere e crescere. Se il programma funziona in celle normali numero limitato divisioni ed ingresso nella differenziazione e poi nell'apoptosi, quindi nelle cellule tumorali i radicali liberi sono uno degli strumenti per garantirne la crescita incontrollata, la mutagenesi e la progressione del tumore.

Oltre alle caratteristiche biochimiche molecolari esistenti e generalmente accettate delle cellule tumorali, che includono la presenza di mutazioni nei geni i cui prodotti controllano la proliferazione e l'apoptosi, il tipo di regolazione autocrina della crescita, l'attivazione delle vie di segnalazione intracellulare, abbiamo scoperto nuovi attributi della crescita del tumore. Sulla base dei nostri dati, va notato che le cellule maligne si distinguono dalle cellule normali per caratteristiche come

Produzione extracellulare di antiossidanti enzimatici e non enzimatici

Decomposizione ritardata dei perossidi esogeni

Attivazione rapida ed elevata inducibilità degli enzimi coinvolti nella formazione di molecole di segnalazione lipidica

Disregolazione dell'omeostasi redox nelle cellule tumorali, inibizione dell'attività degli enzimi antiossidanti nei tumori a crescita rapida

Utilizzo dell'ossido nitrico come fattore di protezione delle cellule tumorali dallo stress ossidativo.

Sulla base dei risultati di questo studio e dei dati della letteratura, è possibile identificare diversi meccanismi principali dell'influenza dei radicali liberi sulla proliferazione e apoptosi delle cellule tumorali (Fig. 29). È necessario sottolineare l'esistenza di una dipendenza dalla concentrazione dell'influenza dei radicali liberi sugli effetti fisiologici cellulari e sui processi metabolici. In alte concentrazioni hanno un effetto dannoso sulle cellule tumorali, che si riflette nell’inibizione della sintesi del DNA e nell’interruzione dei processi di riparazione della membrana cellulare. Il risultato di questo effetto è l'inibizione della proliferazione delle cellule tumorali e l'induzione dell'apoptosi in esse.

Riso. 29. Possibili meccanismi di regolazione della proliferazione e dell'apoptosi delle cellule tumorali da parte dei radicali liberi.

Al contrario, i radicali liberi a basse concentrazioni migliorano la trasmissione di segnali stimolanti la crescita, anche attraverso il rilascio di acido arachidonico, e attivano la sintesi del DNA, che porta all’attivazione dei processi proliferativi nelle cellule tumorali.

I donatori di NO possono anche avere un effetto ambiguo sui processi di proliferazione e apoptosi delle cellule tumorali. L'ossido nitrico, per le sue proprietà multipotenti, determinate sia dalla citotossicità del radicale che dalla sua attività comunicativa, è coinvolto nel mantenimento della crescita dei tumori.

In questa fase è difficile trovare una relazione tra l’azione di tutti i fattori che determinano l’effetto terapeutico dei donatori di ossido di azoto, tuttavia si può affermare che la concentrazione e la struttura chimica dei composti che generano NO sono di importanza decisiva nella loro risposte fisiologiche. In questo lavoro sono stati ottenuti risultati che mostrano la possibilità fondamentale di sviluppare la direzione dell’utilizzo di donatori di ossido nitrico per migliorare l’efficacia terapeutica della doxorubicina. La direzione più promettente per lo sviluppo dell'uso dei donatori di ossido nitrico in oncologia sembra essere studi complessi che combinano lo studio della loro attività antitumorale, antitumorale, antimetastatica e immunomodulante, che alla fine può portare al loro uso clinico diffuso.

In conclusione, va notato che l'interruzione dell'omeostasi redox gioca un ruolo importante nella biologia del cancro, che consiste non solo nell'innescare la carcinogenesi, ma anche nel mantenere la crescita del tumore, determinando quindi la possibilità di un'influenza regolatoria sui processi dei radicali liberi nei tumori maligni. le cellule possono essere un prerequisito fruttuoso per creare nuovi tipi di agenti antitumorali. Controllare l’intensità delle reazioni dei radicali liberi può essere essenziale per aumentare l’efficacia delle misure preventive e della terapia antitumorale.

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