ניאופלזמות ממאירות הן אחד מגורמי המוות המובילים ברוב המדינות המתועשות. ניתן לשפוט את הגודל העולמי של בעיית התחלואה והתמותה מסרטן על סמך הערכות מומחים שנערכה על ידי הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן. כך, בשנת 2000, מספר מקרי הסרטן החדשים בעולם נאמד ביותר מ-10 מיליון בני אדם, ומספר מקרי המוות - ב-6.2 מיליון. ההערכה היא כי השכיחות של גידולים ממאירים תגדל ל-15 מיליון עד 2020, בעוד ששיעור התמותה יגדל ל-9 מיליון בשנה. התנאי החשוב ביותר להצלחת המאבק נגד הסרטן הוא הכרת מנגנוני הפתוגנזה של גידול ממאיר, הנחוץ ליצירת אסטרטגיה טיפולית נאותה. ההבנה המודרנית של האטיולוגיה ומנגנוני הסרטן, שהושגה באמצעות התקדמות ברפואה ובביולוגיה בסיסית, נותנת מושג על מספר תכונות בסיסיות שיש לגידולים ממאירים. הפרמטרים המרכזיים של צמיחת הגידול הם יכולת מוגברת להתרבות, אובדן יכולת הבחנה מלאה ומוות אפופטוטי, גדילה פולשנית וגרורות. בשל תכונות אלו, לתאי הגידול יש יתרון על פני תאים של רקמות תקינות במהלך גדילה והישרדות באותם תנאים. עם זאת, למרות המאמצים העצומים שנעשו ברחבי העולם וההצלחות שהושגו בתחום חקר הסרטן, בעיית האטיופתוגנזה של גידולים ממאירים נותרה בדרך כלל בלתי פתורה.

חקר מנגנונים תאיים ומולקולריים של ויסות שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול הוא אחד מתחומי העדיפות של האונקולוגיה המודרנית והפיזיולוגיה הפתולוגית. ברקמות בריאות נוצר איזון בין תהליכי התפשטות תאים ומוות תאים. לעומת זאת, גידול ממאיר מבוסס על שגשוג אוטונומי ובלתי מוגבל של התאים המרכיבים את רקמת הגידול. במקביל, מופיעה עמידות בפני השראת אפופטוזיס בתאים שעברו טרנספורמציה, שהיא גם אחד ממנגנוני המפתח להישרדותם. מנגנונים תאיים להפעלה והפעלה של אפופטוזיס משתבשים כתוצאה ממוטציות גנטיות, מה שמוביל לירידה ביכולתם של תאים שעברו טרנספורמציה להפעיל את תוכנית המוות של התא וקובע את התקדמות תהליך הגידול, ועשויים להיות גם אחד הגורמים לעמידות רב-תרופתית. חקר מנגנוני הוויסות של שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול חשוב לא רק מנקודת המבט של הבנת המאפיינים הפתוגנטיים של התפתחותם ותפקודם של גידולים, אלא גם מאפשר לנו לזהות אזורי טיפול חדשים בגידולים ממאירים. /

לאחרונה חלה התקדמות משמעותית בחקר תפקידן של מולקולות ממעמדות שונים בוויסות צמיחת התאים. מולקולות רגולטוריות, בעיקר הורמונים וגורמי גדילה, מקיימות אינטראקציה עם מבנים תאיים; גורמים מווסת גדילה כוללים גם אירועים המתרחשים בתוך תאים במהלך העברת אותות בהשתתפות מערכות מתווך. בהבנת המנגנונים השולטים על רביית התאים, תפקיד חשוב ממלא את טבעם של האותות התוך-תאיים האחראים על מעבר חילוף החומרים לרמה חדשה כאשר מצב הריבוי והמנוחה משתנה.

מטבוליטי חמצן פעילים (AKM), כגון רדיקלי אניון סופראוקסיד, רדיקלי הידרוקסיל, אלקוקסי ופרוקסיד, תחמוצת חנקן (NO) וכו', הם מרכיבים חיוניים לתפקוד תקין של תאים. הם ממלאים תפקיד חשוב בוויסות פעילות האנזים, שמירה על יציבות הממברנה, שעתוק של גנים מסוימים, מהווים מרכיבים חיוניים לתפקוד של מספר מערכות מתווכים ופועלים כמתווכים ביצירת התגובה התאית. זה מעורר עניין רב בחקר תפקידם של רדיקלים חופשיים בוויסות התפשטות תאי הגידול.

נתונים מצטברים בספרות על מנגנוני הפעולה המולקולריים של מולקולות שונות של רדיקלים חופשיים מעידים על השתתפותן בוויסות צמיחת תאים והתמיינות. רדיקל סופראוקסיד ומי חמצן בריכוזים נמוכים ידועים כממריצים חלוקת תאים. תחמוצת החנקן מעורבת גם בוויסות התפשטות של תאים שונים, כולל תאי גידול.

אנזימים נוגדי חמצון (AOF), על ידי שליטה בריכוז הרדיקלים, יכולים לפעול כמווסת התפשטות. הנחה זו מאושרת על ידי העובדה של מתאם הפוך בין קצב הגדילה של הפטומה לבין התוכן של Cu, ba - סופראוקסיד דיסמוטאז שבו. לפיכך, הפעילות הגבוהה של AOF היא לא רק גורם בעמידות של גידולים להשפעות של רדיקלים חופשיים, אלא יכולה גם לעכב את החלוקה הבלתי מוגבלת של תאי ניאופלזמה.

בפתוגנזה של מחלות אונקולוגיות, הפרה של מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס) היא בעלת חשיבות יוצאת דופן. הנתונים של מחקרים רבים מצביעים על כך שבשל פעילותם הכימית הגבוהה, AKM יכול לפגוע במבנים תוך תאיים ולהוות מעוררים ומתווכים של אפופטוזיס. גורמים בעלי אופי כימי ופיזיקלי, אשר, כאשר הם פועלים על תאים, גורמים ללחץ חמצוני, מעוררים גם אפופטוזיס. גורמים אלו כוללים קרינה מייננת וכמה תרופות אנטי-סרטניות (למשל אנטיביוטיקה אנתרצילין וציספלטין), שכאשר הן חודרות לתא, מובילות להיווצרות רדיקלים חופשיים. ההנחה היא שאופי הפעולה של AKM על תאים קשור לרמות התוך וחוץ-תאיות שלהם, אולם לא זוהו דפוסים ספציפיים, מה שהופך את זה לרלוונטי לחקור את השפעת רדיקלי החמצן על שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול בהתאם לריכוז.

תחמוצת החנקן, בהיותה מווסתת של תהליכים תוך-תאיים, מעורבת ישירות ביישום התוכנית האפופטוטית. מאמינים כי תחמוצת חנקן יכולה לשפר את הציטוטוקסיות של רדיקלים חופשיים, ותרכובות יוצרות NO, הנכנסות לתגובת חמצון של רדיקלים חופשיים, יכולות ליצור תרכובת רעילה עוד יותר - פרוקסיניטריט, אשר פוגעת ב-DNA וגורם לשינויים קוולנטיים של חלבונים בתא, ובכך מתחילה אפופטוזיס. עם זאת, במחקרים רבים, NO נחשב דווקא כנוגד חמצון המעכב התפתחות של תגובות חמצון רדיקליות. יחד עם זאת, אין תשובה חד משמעית לשאלה האם NO הוא מפעיל או מעכב אפופטוזיס.

מספר נושאים בסיסיים החשובים להבנת דפוסי האינטראקציה בין מולקולות רדיקלים חופשיים ותאי גידול והמנגנונים הרגולטוריים של התפשטות תאי הגידול נותרו בלתי נחקרו. אלה כוללים, במיוחד, בירור של אירועים ראשוניים ומכריעים באינטראקציה של תאי גידול עם הידרופרוקסידים אורגניים. נכון להיום, רק מחקרים בודדים לוקחים בחשבון את האפשרות והחשיבות של אפנון על ידי מטבוליטי חמצן פעילים של שלבים שונים של ויסות חלוקת התא: אינטראקציות ליגנד-קולטן, תפקוד מערכת ה"שליחים השניים", הפעלה ו/או עיכוב מולקולות תאי אפקטור. מנגנוני ההשפעה של AKM על מרכיבי המפתח של מערכת האיתות התוך תאית של תאי הגידול לא נחקרו מספיק. שאלת ההשפעה המשותפת של רדיקלי חמצן ו-NO על פוטנציאל ההתרבות של תאי הגידול נותרה בלתי נחקרה. הפתרון של סוגיות אלה יכול לשמש בסיס להבנת המנגנונים הפתוגנטיים של ניאובלסטומגנזה, וזה, בתורו, יכול לפתח גישות יעילות יותר לטיפול הפתוגנטי המורכב של ניאופלזמות ממאירות.

מטרת המחקר ומטרותיו.

מטרת מחקר זה הייתה לחקור את תפקידם של רדיקלים חופשיים, תחמוצת חנקן ואנזימים נוגדי חמצון במנגנוני ויסות של ריבוי ואפופטוזיס של תאי גידול.

כדי להשיג את המטרה, הוגדרו המשימות הבאות:

4. לחקור את תפקידה של חומצה ארכידונית במנגנוני ויסות של ריבוי ואפופטוזיס של תאי גידול. להעריך את ההשפעה של חומרים רדיקלים חופשיים על שחרור חומצה ארכידונית מפוספוליפידים של ממברנות תאי הגידול ולהראות את תפקידם של אנזימי חילוף החומרים של פוספוליפידים בתהליך זה.

חידוש מדעי

לראשונה בוצע מחקר מקיף של השפעתם של חומרים המייצרים רדיקלים חופשיים ותורמי תחמוצת חנקן בטווח רחב של ריכוזים על פעילותם של תהליכי שגשוג בתאים של קווי גידול ניסיוניים והשראת אפופטוזיס בהם. נמצא כי כיוון הפעולה של התרכובות שנחקרו משתנה בהתאם לריכוז, כלומר, עם ירידה במינון, ההשפעה המעכבת על שגשוג ואינדוקציה של אפופטוזיס פוחתת, וכאשר הריכוז מגיע ל-10-6 M או פחות, נצפה גירוי של רביית תאים.

הקינטיקה של האינטראקציה של פרוקסידים אורגניים עם תאי גידול נחקרה לראשונה, ונמצא ייצור חוץ-תאי של גלוטתיון פרוקסידאז ורכיבים במשקל מולקולרי נמוך עם פעילות אנטי-רדיקלית.

בפעם הראשונה הוצגה תלות הריכוז של השפעת הרדיקלים החופשיים על שחרור חומצה ארכידונית מפוספוליפידים ממברניים והקשר של תהליך זה עם התפשטות ואפופטוזיס של תאי גידול. הוכח כי בפעולה של ריכוזים גבוהים של AKM, המעכבים תהליכי שגשוג ומעוררים אפופטוזיס, יש שחרור משמעותי של חומצה ארכידונית מפוספוליפידים ממברניים ועיכוב שילובה בהם. לעומת זאת, AKM במינונים נמוכים מעוררי שגשוג מביאים לשחרור פחות בולט של חומצות שומן תוך שמירה על תיקון פוספוליפידים. הוכח ששחרור חומצה ארכידונית מפוספוליפידים קרומיים מתווכת על ידי הפעלה של פוספוליפאז A. השפעת תחמוצת החנקן על תהליכים אלו הייתה דומה, אך פחות בולטת.

התקבלו נתונים חדשים על תלות פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון בחומרת תהליכי שגשוג בתאי גידול ניסיוני, גידולים שפירים וממאירים של השד האנושי. גידולים הגדלים במהירות מאופיינים בפעילות נמוכה של אנזימים נוגדי חמצון, בעוד שעם ירידה בחומרת תהליכי שגשוג, מתרחשת עלייה בפעילות של אנזימים נוגדי חמצון.

היכולת של תורמי תחמוצת החנקן (נתרן ניטריט, נתרן ניטרופרוסיד ו-L-ארגינין) להגן על תאי הגידול מפני פעולה רעילהרדיקלי פרוקסי ודוקסורוביצין. האפשרות להשתמש ב-NO תורם -nitrosoguanidine כדי להגביר את היעילות האנטי-גידולית של doxorubicin הוכחה בניסוי.

משמעות תיאורטית ומעשית

תוצאות המחקר מרחיבות באופן משמעותי את ההבנה הבסיסית של מנגנוני ויסות פעילות שגשוג ומוות אפופטוטי של תאי גידול. הוכח כי חומרים היוצרים רדיקלים חופשיים ותורמי תחמוצת החנקן, בהתאם לריכוז, יכולים להפעיל הן פעילות שגשוגית והן אפופטוזיס של תאי גידול, מה שמאשר את קיומה של מערכת ויסות תוך תאית משותפת לתהליכים אלו, שחלקם הם רדיקלי חמצן וחנקן.

התוצאות שהתקבלו יוצרות רעיונות חדשים לגבי הדפוסים הביוכימיים של האינטראקציה של תאי הגידול עם מטבוליטי חמצן פעילים, המוכיחות את האפשרות של ויסות חוץ-תאי של רמת חמצון הרדיקלים החופשיים והאינטראקציה של פרוקסידים עם מערכת האיתות התוך-תאית.

נתונים על הקשר בין פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון ועוצמת תהליכי התפשטות יכולים לשמש בסיס לבחירת קריטריונים אינפורמטיביים נוספים בהערכת המאפיינים הביולוגיים של גידולים, בפרט, פעילות השגשוג שלהם, אשר, בתורו, יכולה לשמש כגורמים פרוגנוסטיים. הנתונים שהתקבלו מצביעים על כך שתרמי תחמוצת החנקן יכולים להגן על תאי הגידול מפני נזקי רדיקלים חופשיים ולפעול כגורמים להתפתחות עמידות לתרופות. כל זה אמור לתרום לבחירה קפדנית יותר של תרופות שיכולות לעורר יצירת תחמוצת חנקן וחמצן בגוף של חולים עם מחלות ממאירות בעת רישום כימותרפיה. בנוסף, העבודה מוכיחה באופן ניסיוני את האפשרות להשתמש בתורמי תחמוצת החנקן כדי להגביר את היעילות האנטי-גידולית של אנטיביוטיקה אנתרציקלין.

הצעות שיש להגן עליהן 1. תורמי סופראוקסיד רדיקלי, פרוקסידים אורגניים ותרמי תחמוצת חנקן, בהתאם לריכוז, יכולים להפגין פעילות ציטוטוקסית כנגד תאי גידול וגם לגרום לאפופטוזיס שלהם ולעורר את התפשטותם.

2. ההשפעה של תורמי פרוקסידים ותרמי תחמוצת החנקן על התפשטות ואפופטוזיס מתווכת על ידי אינטראקציה עם מערכת העברת אותות שומנים, לרבות חומצה ארכידונית.

3. פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון מופחתת בשלב של צמיחה לוגריתמית מהירה של גידולים ניסיוניים בהשוואה לשלב של צמיחה נייחת איטית ובגידולים ממאירים של בלוטת החלב עם האינדקס המיטוטי הגבוה ביותר.

4. תורמי תחמוצת החנקן (נתרן ניטריט, נתרן ניטרופוסיד ו-L-ארגינין) מפחיתים את ההשפעה המעכבת של רדיקלי פרוקסי על שגשוג תאי הגידול ומעכבים את השראת האפופטוזיס במבחנה.

אישור עבודה

התוצאות העיקריות של העבודה דווחו בסימפוזיון של מדינות חבר העמים "היבטים קליניים וניסויים של איתות תאים" (מוסקבה, 28-29 בספטמבר, 1993), בוועידת V All-Russian Conference on Cell Pathology (מוסקבה, 29-30 בנובמבר, 1993), ב-VI Biochemistry, ב-6 באוקטובר, 9. הוועידה הבינלאומית השנייה על כימילומינסנציה קלינית (ברלין, גרמניה, 27-30 באפריל, 1996), בקונגרס השני של האגודה הביוכימית של האקדמיה הרוסית למדעים (מוסקבה, 19-32 במאי, 1997), בוועידה הבינלאומית "הסדרת תהליכים ביולוגיים על ידי רדיקלים חופשיים, תפקידם של רדיקלים חופשיים, נוגדי חמצון, ו-רדיקאלווסלבים" l, 10-13 במאי, 1998), בכנס המדעי האזורי "Actual Issues of Cardiology" (כרך sk, 14-15 בספטמבר, 2000), בקונגרס ה-ESACP השביעי (קאן, צרפת, 1-5 באפריל 2001), בוועידה הבינלאומית השביעית ב- 7th International Conferences in Bioactive inflammation, USA, USA 14-17 באוקטובר, 2001), בוועידה הבינלאומית VI "Bioantioxidant" (מוסקבה, 16-19 באפריל, 2002), בקונגרס 3 של אונקולוגים ורדיולוגים של מדינות חבר העמים (מינסק, 25-28 במאי, 2004).

פרסומים

מבנה והיקף עבודת הדוקטורט

עבודת הגמר מורכבת ממבוא, 3 פרקים, מסקנה, מסקנות ורשימת ספרות מצוטטת. העבודה מוצגת על פני 248 עמודים ומאוירת ב-29 דמויות ו-19 טבלאות. הביבליוגרפיה כוללת 410 מקורות ספרותיים, מתוכם 58 מקומיים ו-352 זרים.

1. השפעת הרדיקלים החופשיים על התפשטות תאי הגידול תלויה במינון. רדיקלי חמצן (רדיקל על חמצן, פרוקסידים אורגניים) ותורמי תחמוצת חנקן ברמות גבוהות

3 5 ריכוזים (10"-10" M) מעכבים שגשוג, ובריכוזים נמוכים (10"b-10"9 M) הם מפגינים פעילות מגרה גדילה כנגד תאי גידול מיימתים. יוצא דופן הוא nitrosoguanidine, שאינו מפעיל תהליכי שגשוג בתאי גידול בטווח הריכוזים הנחקרים.

2. מידת השראת האפופטוזיס של תאי הגידול על ידי פרוקסידים אורגניים ותורמי תחמוצת החנקן בולטת יותר עם עלייה בריכוז התרכובות בשימוש. מוות תאים מתוכנת מוגבר מלווה בעיכוב של פעילות ההתרבות שלהם.

3. הקינטיקה של האינטראקציה של פרוקסידים אקסוגניים עם תאי גידול מיימתים מאופיינת בדעיכה איטית יותר בהשוואה לתאים רגילים (לימפוציטים ואריתרוציטים).

4. תאי גידול מפרישים באופן חוץ-תאי גלוטתיון פרוקסידאז ותרכובות שאינן חלבוניות במשקל מולקולרי נמוך בעלות פעילות אנטי-רדיקלית.

5. מצב הפעילות השגשוגית של תאים שעברו טרנספורמציה מתאפיין בעלייה בחילוף החומרים של פוספוליפידים, המתבטאת בעלייה בשילוב חומצה ארכידונית לפוספוליפידים ממברניים, בעיקר לפוספטידילכולין וקרדיוליפין, בהשוואה לתאים במנוחה.

6. בפעולת רדיקלים חופשיים בריכוזים הממריצים שגשוג, נצפית עלייה פי שלושה בשחרור חומצה ארכידונית מהפוספוליפידים של תאי הגידול תוך שמירה על תהליכי שיקום בממברנות, ובפעולת מינונים רעילים - עליה של פי שבע, המלווה בעיכוב מוחלט של תהליכי תיקון הממברנה. ההשפעה של תורמי תחמוצת החנקן זהה, אך פחות בולטת. התפקיד העיקרי בשחרור חומצה ארכידונית מפוספוליפידים קרומיים ממלא פוספוליפאז A2.

7. במיימת וגידולים מוצקים של קרצינומה של ארליך, בשלב של צמיחה לוגריתמית מהירה, נצפית ירידה בפעילותם של אנזימים נוגדי חמצון (סופרוקסיד דיסמוטאז, גלוטתיון פרוקסידאז וגלוטתיון טרנספראז) בהשוואה לשלב הצמיחה הנייחת האיטית.

8. בפיברואדנומות בשד, פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון עולה עם עלייה באינדקס המיטוטי של הגידול. לעומת זאת, ברקמות סרטן השד נצפית ירידה בפעילות של אנזימים נוגדי חמצון בערכים הגבוהים ביותר של האינדקס המיטוטי.

9. תורמי תחמוצת החנקן (סודיום ניטרופרוסיד, נתרן ניטריט, L-arginine) מפחיתים את מידת העיכוב של שגשוג תאי הגידול הנגרמת על ידי חומרים היוצרים רדיקלים פרוקסיים ומעכבים אפופטוזיס המושרה על ידי רדיקלים חופשיים.

10. שילוב של תורמי תחמוצת החנקן (נתרן ניטרופרוסיד, נתרן ניטריט, L-arginine) בריכוז של 10-4-10 "5 מ' ודוקסורוביצין

5 7 מוביל לירידה ברעילות הגידול של האנטיביוטיקה (10" - 10" M). נתרן ניטרופוסיד, נתרן ניטריט בריכוז של 10-3 M, וניטרוסוגואנידין בריכוז של 10-4 M מגבירים את ההשפעה הטומוסרית של דוקסורוביצין.

11. Nitrosoguanidine מגביר את היעילות הטיפולית של דוקסורוביצין בניסוי, מקטין את גודל הקרצינומה של ארליך פי 3 ומגביר את רמת השראת אפופטוזיס ונמק של תאי הגידול.

סיכום

הבסיס לגידול ממאיר הוא עלייה מתקדמת ואוטונומית במסת תאים לא יציבה גנטית, בה נבחרים כל הזמן תאים בעלי הפוטנציאל האגרסיבי ביותר. חוסר ויסות של מספר התאים בגידולים הוא תוצאה של חוסר איזון בתהליכי הריבוי והאפופטוזיס. חקר המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס תהליכים אלו הפך בשנים האחרונות לאחת הבעיות הדחופות ביותר של האונקולוגיה המודרנית והפיזיולוגיה הפתולוגית. החשיבות של פתרון בעיה זו נקבעת על ידי הקשר בין הפרעות בוויסות תהליכי רביית תאים ומוות לבין הופעה והתפתחות של גידולים ממאירים, הנחוצים להבנת הפתוגנזה של סרטן, כמו גם חיפוש כיוונים חדשים בטיפול בגידולים ממאירים.

נכון לעכשיו, מנגנוני הוויסות של פעילות שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול על ידי רדיקלים חופשיים אינם מובנים היטב. משימה חשובה היא לזהות את המנגנונים המובילים האחראים להשפעות הביולוגיות הסופיות של מחלקה זו של מולקולות. על פי הספרות, הוויסות של פעילות שגשוג ואפופטוזיס על ידי רדיקלים חופשיים הוא תהליך רב גורמים, המתבצע באמצעות האינטראקציה שלהם עם מערכות ספציפיות להעברת אותות. תפקיד חשוב בוויסות צמיחת תאי הגידול ומותם שייך לרדיקל החופשי N0", שהוא הגורם הביולוגי החשוב ביותר. עם זאת, רק מחקרים בודדים לוקחים בחשבון את האפשרות והחשיבות של אפנון על ידי רדיקלים חופשיים של שלבי ויסות שונים של פעילות חיונית התא, לרבות שינויים בפעילות האנזים, ביטוי גנים וכו'. עד כה, אנזימי נוגדי חמצון ברמת הוויסות האפשרי של האנזימים ברמת השינוי האפשרי של האנזימים לא נחשבו עד כה. חילוף חומרים חמצוני בתאים.

שאלת ההשפעה של מינונים נמוכים של רדיקלים חופשיים על מרכיבי הממברנה - פוספוליפידים ואנזימים של חילוף החומרים שלהם נותרה אחת הפחות נחקרות. התפקיד של תחמוצת החנקן והשילוב שלה עם מולקולות אחרות של רדיקלים חופשיים ביישום מנגנוני שגשוג או אפופטוטיים אינו נחשף מספיק. ברור של-NO יש השפעה משמעותית, אם כי עדיין לא הובהרה מספיק, על טיפול נגד גידולים. לא נחקרה האפשרות להשתמש בתרכובות המייצרות תחמוצת חנקן כדי להגביר את היעילות של אותם סוגים של טיפול נגד גידולים, שמנגנון הפעולה שלו מבוסס על נזק רדיקלי חופשי לרקמות ממאירות, כגון כימותרפיה עם אנטיביוטיקה אנתרציקלין.

נסיבות אלו שימשו נקודת מוצא לקביעת המטרה, שהייתה חקר תפקידם של רדיקלים חופשיים, תחמוצת חנקן ואנזימים נוגדי חמצון בוויסות של ריבוי ואפופטוזיס של תאי גידול. זה הניח:

1. לחקור את ההשפעה של מטבוליטי חמצן פעילים, פרוקסידים אורגניים ותורמי תחמוצת החנקן על פעילות ההתרבות של תאי הגידול.

2. לחקור את ההשפעה של מטבוליטים של חמצן פעיל ותחמוצת חנקן על השראת אפופטוזיס בתאי גידול.

3. לחקור את הקינטיקה של האינטראקציה של פרוקסידים אקסוגניים עם תאי הגידול ולברר את תפקידם של נוגדי חמצון אנזימטיים ולא אנזימטיים בתהליך זה.

4. לחקור את תפקידה של חומצה ארכידונית במנגנוני ויסות של ריבוי ואפופטוזיס של תאי גידול. להעריך את ההשפעה של חומרים רדיקלים חופשיים על שחרור חומצה ארכידונית מפוספוליפידים של ממברנות תאי הגידול ולהראות את האנזימים של חילוף החומרים של פוספוליפידים בתהליך זה.

5. לחקור את התלות של פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון בקצב ההתפשטות והארגון המבני של הגידולים בניסוי.

6. העריכו את הקשר בין פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון לבין שגשוג של תאי גידול שד שפירים וממאירים.

7. לחקור את ההשפעה המשותפת של סוכני רדיקלים חופשיים ותרכובות יוצרות NO על שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול.

8. לחקור את ההשפעה של תורמי תחמוצת החנקן על ההשפעה הרעלית לגידול של דוקסורוביצין במבחנה.

9. להעריך את האפשרות להשתמש בתורמי תחמוצת החנקן כדי להגביר את היעילות הטיפולית של אנטיביוטיקה אנתרציקלין.

מחקר ההשפעה של רדיקלים חופשיים ותורמי תחמוצת החנקן על שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול בוצע במודלים ניסיוניים של P-815 מסטוציטומה וקרצינומה של ארליך.

כתוצאה מהמחקרים נמצא כי השפעתם של רדיקלי חמצן שונים ותורמי תחמוצת החנקן על פעילות שגשוג של תאי גידול של P-815 מסטוציטומה וקרצינומה של ארליך תלויה בריכוז ובמבנה הכימי של התרכובות בהן נעשה שימוש. המגמה הכללית של השפעתם על תאי הגידול הייתה מורכבת מהשפעה ציטוטוקסית בולטת של ריכוזי tc גבוהים (10" - 10" M), שהתבטאה בירידה ברמת סינתזת ה-DNA ובהתאם, פעילות שגשוג. עם ירידה בריכוז (1 (U6 M ומטה), חלה ירידה בהשפעה הציטוטוקסית, שהפכה ישירות לגירוי של שגשוג תאי גידול. דפוס זה התגלה בפעולה של רדיקל הסופראוקסיד, 2,2 "אזו-ביס (2-amidinopropane) (ABAP), המייצר רדיקלים פרוקסיים, שלישוני בוטיל הידרופרוקסיד, חומצה שלישונית, חומצה דו-חמצנית, דו-חמצנית, וחומצה ני-נולנית, חוץ-חמצני, ונילטינון-חומצה, 2,2 "אזו-ביס (2-amidinopropane) (ABAP). e, אשר לא הייתה לה השפעה מעוררת על סינתזת ה-DNA בספקטרום הריכוז הנחקר. תוספת של L-arginine בהשעיה של שתי תרביות התאים הייתה בעלייה קלה בפעילות השגשוגית. עיכוב של תגובת L10-synthase עם nitroarginine methyl ester כמעט ולא שינתה את קצב סינתזת ה-DNA ב-P-815 cell carcinoma, זה כמעט ירידה בתהליך הגידול בתאים E5 ו-E5. נתונים אלו מצביעים על תרומה שונה של NO, שנוצר בתגובת NO-synthase, למתן תהליכים מווסתים גדילה בסוגים שונים של תאי גידול. תלות ריכוז דומה התגלתה גם בפעולת דוקסורוביצין על סינתזת DNA n בתאי גידול. נמצא כי ריכוזי אנטיביוטיקה (10" M ומטה) מעוררים תהליכי שגשוג בגידולים. יש לציין כי קיים טווח ריכוזים משותף לכל התרכובות היוצרות רדיקלים חופשיים, כולל דוקסורוביצין

10" - 10" M), שבהם הם מציגים תכונות מעודדות צמיחה. מבין כל ה-ACMs שנחקרו, הפחות רעיל היה רדיקל האניון סופראוקסיד, שעורר התפשטות תאים החל מריכוז של 6><10"6 М.

הנתונים שהתקבלו בעבודה זו תואמים את תוצאות מחקר של Golob, W. et al. שחשף גם את התלות של פעילות השגשוג של תאי גידול בריכוז של AKM.

הוכח כי הידרופרוקסיד ליפידים בריכוז של 1(G6 M ומטה) מעוררים חלוקה של תאי סרטן המעי הגס. הכותבים מאמינים כי מנגנון אפשרי של תהליך זה הוא עלייה בביטוי של cyclin וקינאז תלוי ציקלין 4, זרחון חלבון רטינובלסטומה, אשר מעודד את המעבר של תאים משלב ה-Synsis של ה-DNA לשלב ה-O0 ו-O. es וזמן החשיפה הובילו לנזק חמצוני ל-DNA ולעצירת מיטוזה בשלב O0 /Ob, מה שתרם להפסקת גידול אוכלוסיית התאים. נתונים אלה, כמו גם התוצאות שהתקבלו בעבודה זו, הם עדות להשתתפותם של רדיקלי חמצן בוויסות פעילות ההתרבות של תאי הגידול.

נכון לעכשיו, קשה לומר דבר על הזמן הנדרש להשראת חלוקת תאי גידול תחת פעולתם של רדיקלים חופשיים. ניסויים לקביעת זמן השראת התפשטות של זני חיידקים והפטוציטים הראו כי רדיקל הסופראוקסיד מתחיל לעורר תגובה שגשוג לאחר 20 דקות מתחילת הדגירה. נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע פרמטר זה בתרביות של תאי גידול ורקמות.

לפיכך, ניתן להסיק כי רמת עוצמת הלחץ החמצוני קובעת את השפעתו הביולוגית הסופית בטווח שבין ההשפעה הציטוטוקסית ההרסנית בריכוזים גבוהים של חומרי חמצון ועד לוויסות המצב התפקודי של תאים בריכוזים פיזיולוגיים. במספר פונקציות פיזיולוגיות שונות של רדיקלים חופשיים, תפקיד חשוב הוא תפוס על ידי היכולת להשפיע על פעילות שגשוג של תאים.

איזון בין תהליכי התפשטות ואפופטוזיס חיוני להתפתחות רקמות תקינות. התוצאה של חוסר איזון ביניהם היא צמיחה ממאירה בלתי מוגבלת. לכן, רצוי לחקור את ההשפעות של רדיקלים חופשיים על שגשוג תאי גידול בשילוב עם הערכת השפעתם על אפופטוזיס. מחקר של השפעת פרוקסידים על מוות תאי מתוכנת של תאי קרצינומה של ארליך הראה כי התוצאות הבולטות ביותר התקבלו על ידי שימוש בבוטיל הידרופרוקסיד שלישוני, שגרם לאפופטוזיס בריכוזים מיקרומולריים, בעוד ש-ABAP דרש עלייה במינונים יעילים עד 10 ". ירידה בריכוז רדיקלי הפרוקסי עבור המנגנון האפשרי של האינקובופטוזיס של המנגנון של האינקובופטוזיס של המנגנון האפשרי של הדגירה. אפופטוזיס על ידי פרואוקסידנטים הוא כנראה חמצון או הפחתה של קבוצות SH של חלבונים - מתווכים של מוות תאי מתוכנת, כגון גורמי שעתוק c-Bob, c-Dt, AP-1 וכו'.

בניגוד לפרוקסירדיקלים, ההשפעה של doxorubicin על השראת אפופטוזיס הייתה גלית, ועם עלייה בריכוז, לא נצפתה עלייה במוות מתוכנת של תאי גידול. זה מצביע על כך שבריכוזים גבוהים, צורת המימוש העיקרית של ההשפעה האנטי-גידולית של האנטיביוטיקה היא השראת נמק של תאי גידול. יש לציין כי יחד עם עלייה במוות אפופטוטי בפעולת דוקסורוביצין בריכוזים נמוכים, עלתה גם פעילות ההתרבות של תאי הגידול. זה כנראה נובע מקיומם של מסלולי איתות אוניברסליים המעורבים בוויסות שני התהליכים. O

השימוש בתורמי תחמוצת החנקן בריכוז הוביל להפעלה משמעותית של השראת אפופטוזיס בהשוואה לרמת הביקורת. ירידה בריכוז התורמים שנחקרו ל-10-5 M גרמה לעיכוב של תחילת התוכנית האפופטוטית. נצפתה עלייה במספר התאים המתים אפופטוטיים פי 1.5 מהביקורת בפעולת L-arginine.

לפיכך, בעת ניתוח הנתונים שלנו, ציינו תלות ריכוזית של השפעת חומרים היוצרים רדיקלים חופשיים, כולל תורמי תחמוצת החנקן, על פעילות ההתרבות והשראת אפופטוזיס של תאי הגידול. ריכוזים גבוהים של תרכובות אלו עיכבו פעילות שגשוג וגרמו לאפופטוזיס של תאי גידול. ירידה בריכוז החומרים הפעילים במצע הדגירה הובילה לעלייה בשגשוג תאי הגידול ולירידה בתהליך ההפעלה של מוות תאי מתוכנת. באופן כללי, פוטנציאל החיזור יכול להיות גורם חשוב המשפיע על הקינטיקה של צמיחת הגידול, אשר נקבעת על ידי הפעילות המיטוטית והאפופטוטית של תאים.

התופעות של גירוי ועיכוב של שגשוג תאי גידול תחת פעולתם של ריכוזים נמוכים וגבוהים בהתאמה של רדיקלי פרוקסיד, דוקסורוביצין ותרכובות יוצרות ME הן מעניינות מנקודת מבט תיאורטית ומעשית. מנקודת מבט תיאורטית, התוצאות שהתקבלו תואמות היטב את הרעיון של H. Selye ורעיונות קיימים המבוססים על נתונים ספרותיים רבים, לפיהם מינונים נמוכים של חומרים רעילים (לחץ כימי חלש) הם בעלי השפעה מעוררת, ולמינונים הגבוהים שלהם יש השפעה מזיקה בהתאם, עד למוות של תאים. בנוסף, הנתונים שהתקבלו מצביעים על כך שהפרה במערכת הוויסות של סינתזה של תחמוצת חנקן ומיני חמצן תגובתיים יכולה להיות רחוקה מלהיות אדישה לפעילות ההתרבות של תאי הגידול. מנקודת מבט מעשית, התוצאות המתקבלות מעוררות עניין בשל העובדה שאוכלוסיות אמיתיות של תאי גידול בגוף של חולי סרטן הינן הטרוגניות ומשתנות בתכונות פנוטיפיות רבות. בהקשר זה, לא ניתן לשלול את האפשרות של קיומם של שיבוטים של תאים באותו צומת גידול עם סף שונה של רגישות לקרינה ולהשפעות כימותרפיות. כתוצאה מכך, טיפול ספציפי נגד גידולים יכול להוביל למוות של מסה משמעותית של תאי גידול, אך במקביל להשפיע על התפשטות תאים בודדים בעלי עמידות גבוהה, וכתוצאה מכך להכללה של תהליך הגידול.

ויסות שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול הוא תהליך מורכב רב-שלבי, הכולל בשלב הראשוני אינטראקציה של מולקולה מווסתת עם קולטנים ספציפיים. מכיוון שמנגנון הקולטן של מולקולות רדיקלים חופשיים (למעט תחמוצת החנקן) עדיין לא אופיינו, על מנת להבהיר את המנגנון שבאמצעותו חומרים אלו יכולים להשפיע על המערכת התוך-תאית הרגולטורית המורכבת, נראה היה צורך לחקור את הפרמטרים של האינטראקציה של רדיקלי פרוקסי עם קרום הפלזמה ואת השפעתם על חילוף החומרים של מרכיבי הליפידים העיקריים של הממברנה.

התוצאה של האינטראקציה של בוטיל הידרופרוקסיד שלישוני עם ממברנות הפלזמה של תאי הגידול הייתה פירוקו עם היווצרות רדיקלי פרוקסיד, שיכולים להוליד את שרשרת החמצון של שומנים, חלבונים ו-DNA. מחקר הקינטיקה של פירוק GPTB בהשעיית התאים של P-815 מסטוציטומה, EL-4 לימפומה וקרצינומה של ארליך הראה שתהליך זה בתאי הגידול מתקדם הרבה יותר לאט מאשר בתאי הגידול הרגילים. בנוסף, נחשף ייצור חוץ-תאי של חלבונים בעלי פעילות גלוטתיון פרוקסידאז ותרכובות במשקל מולקולרי נמוך בעלות פעילות אנטי-רדיקלית בולטת. הדבר מצביע על קיומה של רמת הגנה חוץ-תאית על תאי הגידול מפני עקה חמצונית, אשר מאוששת על ידי הנתונים של SapMhot, שהראו את יכולתם של תאי לוקמיה אנושיים לייצר קטלאז באופן חוץ-תאי.

היבט נוסף של האינטראקציה של רדיקלים חופשיים עם ממברנות הוא ההשפעה על חילוף החומרים של פוספוליפידים, הכוללים חומצה ארכידונית. זהו מבשר של מחלקה חשובה של תרכובות פעילות פיזיולוגית - איקוסנואידים, הנחשבים על ידי חוקרים רבים כהורמונים מקומיים ומשפיעים על תהליכים תוך תאיים, כולל ריבוי. בעבודה הנוכחית הוכח כי עם הפעלת התפשטות הפיברובלסטים שעברו טרנספורמציה, נצפית עלייה בחילוף החומרים של חומצה ארכידונית, המתבטאת בעלייה בשילובה בפוספוליפידים, בעיקר בפוספטידילכולין וקרדיוליפין.

מחקר ההשפעה של רדיקלים חופשיים על שחרור ושילוב חומצה ארכידונית בממברנות של תאי הגידול הראה כי הידרופרוקסיד שלישוני של בוטיל בריכוזים נמוכים, המפעיל את התפשטות תאי הגידול, הגביר את שחרור החומצה הארכידונית מפוספוליפידים פי 3 מבלי להשפיע על תהליך השילוב שלה בהם. תחת פעולתם של מינונים רעילים של GPTB, נמצא כי מי חמצן ממריץ באופן משמעותי (פי 7) את שחרור חומצות השומן מפוספוליפידים תאיים ועכב תהליכי שיקום, אשר עשויים להוות גורם חשוב בשיבוש המצב המבני והתפקודי של הממברנות. שחרור חומצה α-arachidonic היה קשור להפעלה של PLA, בעוד שהפעילויות של ליפאז ליפופוספוליפיד, acylCoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase ו-acylCoA synthetase לא השתנו תחת פעולת HPTB.

לתרמי תחמוצת החנקן הייתה השפעה דומה אך פחות בולטת. דגירה של תאי גידול מסטוציטומה P-815 במדיום המכיל NaCl בריכוזים שונים הובילה לעלייה בשחרור חומצה α-arachidonic ממברנות פוספוליפידים ב-36% בהשוואה לרמת הביקורת. יחד עם זאת, ל-L-arginine לא הייתה השפעה מפעילה על שחרור חומצה ארכידונית מהפוספוליפידים של ממברנות תאי הגידול. מחקר השילוב של חומצה ארכידונית בפוספוליפידים של ממברנות תאי הגידול הראה שהוספת ריכוזים גבוהים של NaNO2 (10" M) למדיום הדגירה של תאי גידול מסטוציטומה P-815 הובילה לעיכוב תהליך זה.

לפיכך, ההשפעה של תורמי GPTB ותחמוצת חנקן בריכוזים הממריצים שגשוג מתבטאת בעלייה בתפוקה של חומצת שומן, שבהמשך יכולה לשמש כמצע לסינתזה של איקוסנואידים פעילים ביולוגית. מטבוליטים של חומצה ארכידונית מעורבים בהעברת האות השגשוג, ועלייה בתכולתו תחת פעולת רדיקלים חופשיים עשויה להיות אחת הסיבות המובילות לשגשוג מוגבר של תאי גידול. מצד שני, עלייה מוגזמת ברמת החומצה הארכידונית החופשית בתוך התאים, אשר נצפתה בפעולת HPTB ותורם תחמוצת החנקן במינונים גבוהים, בעלי השפעה רעילה, מובילה למוות אפופטוטי של תאי ניאופלזמה. המעורבות של חומצה ארכידונית חופשית בהשראת אפופטוזיס נתמכת על ידי מחקרים המראים את תפקידה החשוב בהפעלת קספאז.

96, 160] ועלייה בחדירות של ממברנות מיטוכונדריה עבור ציטוכרום C ו-AP7.

במקביל לעלייה בריכוז חומצה ארכידונית חופשית תחת פעולת מינונים רעילים של מי חמצן, נצפתה הצטברות של תוצר הידרוליזה של פוספוליפאז, lysophosphatidylcholine. Lysophosphatidylcholine נחשב גם למוצר ציטוטוקסי, שהוא חומר ניקוי הורס את היציבות של הליפיד b והשכבה. אינדוקציה של אפופטוזיס של תאי גידול עשויה להיות תוצאה של עלייה בתוכן של חומצה ארכידונית חופשית וליזופוספוליפידים תחת פעולת ריכוז גבוה של רדיקלים חופשיים.

לפיכך, מצאנו שהוויסות הן של פעילות השגשוג של תאי הגידול והן של השראת אפופטוזיס יכולים להתבצע על ידי רדיקלים חופשיים באמצעות השפעה על רמת החומצה הארכידונית החופשית, שהיא כנראה אחד המרכיבים של מסלול העברת האות התוך תאי האוניברסלי. מיתוג וקביעת מסלול ספציפי למימוש האות תלוי בריכוז הגורם הפעיל.

כדי לשמור על רמה נייחת של רדיקלים חופשיים ותגובת שרשרת חסימה, אנזימים נוגדי חמצון מתבטאים בתאים, אשר יכולים להיות בעלי השפעה משמעותית על כל התהליכים הפיזיולוגיים המווסתים על ידי מולקולות פעילות מאוד אלו. כך, בעבודה המוצגת נמצא קשר בין פעילות אנזימים מרכזיים של חילוף חומרים רדיקלי סופראוקסיד, פרוקסידים אורגניים וחומרת תהליכי שגשוג בתאי גידול הן בניסוי על מודלים של גידול מיימת ומוצק של קרצינומה של ארליך והן בגידולים אנושיים. עלייה משמעותית (פי כמה) בפעילות SOD נצפתה במהלך המעבר של תאי קרצינומה של ארליך מהשלב הלוגריתמי, המאופיין בקצב גדילה גבוה יותר, לשלב הנייח. המחקר של קסנטין אוקסידאז, אנזים המזרז יצירת רדיקל סופראוקסיד, הראה את פעילותו המרבית בשלב הלוגריתמי של צמיחת הגידול, בעוד שירידה משמעותית בפעילות של אנזים זה התרחשה בשלב הנייח.

לפיכך, עלייה בפעילות הקסנטין אוקסידאז בשלב הגדילה הלוגריתמי מחד גיסא, וירידה בפעילות ה-SOD מאידך גיסא, נותנות סיבה להאמין שתהליך ייצור רדיקלי הסופראוקסיד מתנהל באופן אקטיבי בקצב גדילת גידול גבוה, תוך כדי סילוקו מעוכב. התוצאות המוצגות במאמר זה מצביעות על קשר הדוק בין האנזימים המרכזיים של חילוף החומרים הרדיקלי של סופראוקסיד לבין פעילותם של תהליכי שגשוג בתאי גידול. עיכוב קצב השגשוג בשלב הנייח של צמיחת הגידול יכול להיות קשור, לדעתנו, לעלייה משמעותית בפעילות הסופראוקסיד דיסמוטאז בשלב זה. ניתן להסיק ש-SOD, על ידי שליטה בריכוז של אור, הוא ככל הנראה אחד הרגולטורים של פעילות ריבוי. הבדל משמעותי בפעילות האנזימים בצורות מיימת ומוצק מוסבר בעובדה שגידול מיימת מאופיין בשיעור גבוה של שגשוג תאים.

כמו כן, הוכח קשר הדוק בין פעילותם של אנזימים תלויי גלוטתיון לבין שלב וצורת הגדילה של קרצינומה של ארליך. הפעילות של אנזימים תלויי גלוטתיון - GP ו-GT בתאי גידול מיימתים בשלב הגדילה הלוגריתמי הייתה נמוכה משמעותית בהשוואה לשלבי גדילה אחרים ופעילות האנזים בגידול מוצק. בשלב הצמיחה הנייח, נצפתה עלייה משמעותית בפעילות של שני האנזימים, הן בצורות מוצקות והן בצורות מיימת. מכיוון שאנזימים אלו מווסתים את המאגר התוך-תאי של פרוקסידים אורגניים, השתתפותם של האחרונים בתהליכים המסדירים את התפשטות תאי הגידול היא סבירה למדי.

על הדוגמאות של גידולים ממאירים ושפירים של בלוטת החלב האנושית, בוצעה הערכה השוואתית של הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון בהתאם לאינדקס המיטוטי של הגידולים שנחקרו. מחקרים אלו חשפו את אותן מגמות לירידה בפעילות AOF עם עלייה במספר התאים המתחלקים, אשר הודגמה במודלים ניסיוניים.

נקבע כי לתלות של פעילות אנזימטית בחומרת תהליכי שגשוג בגידולים שפירים וממאירים יש הבדלים מהותיים.

לפיכך, הראינו כי בפיברואדנומות של בלוטת החלב עם עלייה באינדקס המיטוטי (עד 7-12°/00), נצפתה עלייה בפעילות של כמעט כל האנזימים שנחקרו, והעלייה הבולטת ביותר נרשמה עבור קטלאז וגלוטתיון טרנספראז. השינוי בפעילות הגלוטתיון פרוקסידאז היה הכי פחות משמעותי. ערכים נמוכים של פעילות קסנטין אוקסידאז המייצר את רדיקל הסופראוקסיד נצפו ברקמות של גידולים שפירים עם שיעור שגשוג נמוך. תוצאות כאלה מעידות כנראה על עלייה פיזיולוגית בפעילות AOF בתגובה לעלייה בייצור של מטבוליטי חמצן פעילים במהלך חלוקת התא, ניקוי רעלים בזמן שלהם ושמירה על איזון חיזור בתאי גידול שפירים.

לעומת זאת, ברקמות סרטן השד, לצורת התלות של פעילות AOF באינדקס המיטוטי יש אופי שונה. בגידולים עם האינדקס המיטוטי הגבוה ביותר (>35°/oo), נרשמה הפעילות הנמוכה ביותר של SOD, GT, HP, GT. החריג היחיד היה הפעילות הגבוהה של קטלאז. הירידה בפעילויות של GP ו-GR עם עלייה במספר מיטוזות בגידולים הייתה ליניארית, בעוד ששינויים ב-SOD ו-HT התבטאו בקשר מורכב יותר. התוצאות המוצגות מצביעות על כך שביטול AKM אינו מתרחש בתאי גידול במידה הראויה. עלייה בפעילות המיטוטית של גידולים ממאירים עלולה להיות מלווה בעלייה בייצור רדיקלי סופראוקסיד. הנחה זו מאוששת על ידי העלייה בפעילות של קסנטין אוקסידאז, המזרזת היווצרות רדיקלי סופראוקסיד אנדוגני בגידולים רבים המתרבים באופן פעיל, כפי שהוצג בניסויים שלנו. הנתונים הניסויים הקיימים מאששים את ההנחה שריכוזו עולה בגבולות הפיזיולוגיים בתאים המתרבים באופן פעיל. מספר עבודות הראו רמה מכוננת גבוהה של מי חמצן בתאי גידול. סביר להניח שהרדיקלים הללו משתתפים עוד יותר בשינוי החמצוני של ה-DNA, גורמים להשפעה גנוטוקסית ומקדמים התקדמות הגידול, תוך שמירה על מצבו הממאיר, הפולשנות והפוטנציאל הגרורתי שלו.

למרות העובדה שנדרשים מחקרים נוספים למסקנות סופיות לגבי תפקידו של AOF בוויסות שגשוג תאי הגידול, בוצעו כעת מחקרים ראשונים על השימוש באנזימים אלו בטיפול בגידול. נתונים על יכולתו של SOD לעכב שגשוג תאים עם ביטוי מוגבר של האנזים שימשו כבסיס לניסויים הראשונים בשימוש בחיקוי SOD ו- SOD כמו תרופות נגד סרטן. הניסוי הראה נסיגה של תרביות גידולים לאחר טרנספקציה של cDNA של האנזים Mn-SOD לתוכם. לפיכך, האפשרות של עיכוב שגשוג תאי גידול על ידי אנזימים נוגדי חמצון פותחת את הסיכוי לשימוש בהם כתרופות נוגדות גידולים.

הנתונים המוצגים בעבודה זו מוכיחים את האפשרות של ויסות על ידי רדיקלים חופשיים של מצבים תפקודיים חשובים כמו התפשטות ואפופטוזיס של תאי גידול. האינטראקציה של רדיקלי חמצן וחנקן עם מערכות העברת אותות תוך תאיות משחקת תפקיד חשוב במנגנון של תהליכים אלה, והשפעתם הסופית תלויה בריכוז. עם זאת, בתוך התא, יכולים להיווצר מספר סוגים של מולקולות רדיקלים חופשיים בבת אחת, שיכולות לקיים אינטראקציה זו עם זו. ההשפעה של אינטראקציה זו על התפשטות תאי הגידול והשראת אפופטוזיס בהם טרם נחקרה כראוי. לכן, נראה היה שחשוב לחקור את ההשפעה של שילוב של חומרים המייצרים רדיקלים פרוקסיים ותורמי תחמוצת החנקן על פעילות ההתרבות והאפופטוזיס של תאי הגידול. מחקרים מסוג זה עשויים לעורר עניין גם בשל העובדה ששיטות קלאסיות רבות לטיפול במחלות אונקולוגיות המשמשות בפרקטיקה הקלינית (כימו-, הקרנות וטיפול פוטודינמי) מבוססות על מנגנון רדיקלי חופשי. לכן, חשוב להעריך את האפשרות להשתמש בתורמי תחמוצת החנקן למטרות תרופתיות בטיפול מורכב בגידולים.

סדרת הניסויים הבאה הוקדשה לחקר ההשפעה המשולבת של רדיקלים חופשיים ו-NO על שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול במערכת מודל חוץ גופית.

מחקרים ראשוניים הראו תלות ריכוזית של השפעת החמצנים על פעילות השגשוג של תאי קרצינומה של ארליך, שהתבטאה בעיכוב סינתזת DNA בריכוזים גבוהים ובגירוי של תהליך זה מעל ערכי בקרה במינונים נמוכים של התרכובות בשימוש.

כאשר חקרו את ההשפעה המשולבת של תחמוצת החנקן וחומרי רדיקלים חופשיים על שגשוג תאי הגידול, הוכח כי תורמי NO בריכוזים לא רעילים בשילוב עם ריכוזים תת-טוקסיים של פרוקסידים הגדילו את השילוב של -תימידין ב-DNA בהשוואה לאוכלוסיית הביקורת של תאי הגידול שהודגרו רק עם מקורות של רדיקלי פרוקסיד, או לא השפיעו עליו. השילוב של תורמי G) באותם ריכוזים עם מינון ציטוטוקסי של GPTB ו-ABAP, שעיכבו את סינתזת ה-DNA ביותר מ-80%, הוביל לירידה בהשפעה האנטי-פרוליפרטיבית של רדיקלים חופשיים. בניתוח הנתונים שהתקבלו, ניתן להסיק כי תחמוצת החנקן מפחיתה את ההשפעה הרעילה של רדיקלי פרוקסי על תאי הגידול ומשפרת את השפעתם מעוררת הגדילה בשימוש בריכוזים לא רעילים, מה שמרמז בדרך כלל על תכונות ההגנה של NO בתרביות תאים ממאירות. ייתכן שהשפעה זו נובעת מהתכונות נוגדות החמצון של תחמוצת החנקן, שכנראה קובעת את השפעתה הציטופרוטקטיבית. היכולת של NO לקשור פרוקסידים אורגניים עם יצירת פרוקסיניטריטים, המומרים לחנקות, מאשרת את איכויותיו נוגדות החמצון. בנוסף, ידוע ש-NO קושר קומפלקסים של ברזל קרומי ותוך תאיים, מה שמונע פירוק של פרוקסידים עם היווצרות רדיקלים והתפתחות תגובות שרשרת של חמצון רדיקלים חופשיים.

המחקר על ההשפעה המשולבת של תחמוצת החנקן ורדיקלים חופשיים על השראת אפופטוזיס בתאי סרטן קרצינומה של ארליך הראה את ההפעלה של תהליך זה עם שימוש משולב של NaNCb (10"5 M) ו-ABAP (OD mM), L-arginine (5x10"3 M) ו-ABAP (0.1 mM ו-.TBargin) ו-. במקרים אחרים נצפתה ירידה במוות של תאים אפופטוטיים. בהתבסס על התוצאות שהתקבלו, ניתן להניח שהשימוש המשולב של תורמי תחמוצת החנקן וחומרי רדיקלים חופשיים בריכוזים נמוכים יכול להוביל לשגשוג משופר עם השראת אפופטוזיס בו-זמנית.

אחד המקרים המיוחדים של השפעות רדיקלים חופשיים על תאי גידול הוא כימותרפיה. תרופות, בפרט אנטיביוטיקה אנתרציקלין. השימוש בשילוב של דוקסורוביצין עם תורמי תחמוצת החנקן הוביל לעלייה משמעותית בתהליכי סינתזת ה-DNA בתאי סרטן קרצינומה של ארליך, למעט עלייה בהשפעה הטוקסית לגידול של דוקסורוביצין (10" M), אשר נצפתה כאשר תורמי תחמוצת החנקן NaNO2 ו-SNP נוספו בריכוזים של 10 אינץ' ציטורוביצין עם שילוב של דוקסורוביצין בשילוב של 10 אינץ'. . במקביל, נמצאה תרכובת שהעצימה משמעותית את ההשפעה הציטוטוקסית של דוקסורוביצין. אז ניטרוגואנידין בריכוז

10-4M הגדיל את ההשפעה המעכבת של doxorubicin על סינתזת ה-DNA פי 3.

לפיכך, התוצאות שהתקבלו מראות כי השימוש בדוקסורוביצין בשילוב עם תורמי תחמוצת החנקן במבחנה חשף נוכחות של דפוס מורכב בהשפעה של שילובים שונים של מינוני אנטיביוטיקה ותורמי תחמוצת החנקן על פעילות שגשוג של תאי גידול. לתורמי תחמוצת החנקן יש השפעה מעורפלת על ההשפעה הרעלית לגידולים של דוקסורוביצין, התלויה במבנה הכימי ובריכוז התרכובות המשמשות. הירידה שהתגלתה בהשפעה האנטי-פרוליפרטיבית של דוקסורוביצין והשראת אפופטוזיס של תאי גידול על ידי תורמי NO מצביעים על כך שחנקן תחמוצת עשוי להיות אחד הגורמים התורמים להופעת שיבוטים של תאי גידול עמידים לדוקסורוביצין עם פעילות שגשוג מוגברת.

בהערכת הנתונים שהתקבלו בעבודה זו, אנו יכולים להסיק ש-NO הוא כנראה גורם המגן על ה-DNA של תאי הגידול מההשפעה המזיקה של דוקסורוביצין ותורם לפיתוח עמידות הגידול לאנטיביוטיקה אנתרציקלין. עם זאת, יש לציין שבמצבים מסוימים חלה התגברות ההשפעה המזיקה של דוקסורוביצין. כתוצאה מכך, התוצאה הסופית של הפעולה המשולבת של תחמוצת חנקן ורדיקלים חופשיים תלויה בגורמים רבים: בריכוז החומרים הפעילים, בסוג התאים, בתנאים להקמת ניסויים. בהתחשב ביכולתן של חלק מהתרופות האנטי-גידוליות לשפר את יצירת NO, יש צורך, לדעתנו, להמשיך ולחקור את הפעילות האנטי-גידולית של שילוב של תרופות המשמשות בכימותרפיה.

לדעתנו, תרכובות ניטרוסו הן המבטיחות ביותר לשימוש קליני מבין כל תורמי תחמוצת החנקן שנחקרו, דבר המאושר על ידי קיומן של תרופות נוגדות גידולים מקבוצת הניטרוזוריאה, אשר מצאו יישום טיפולי. כדי להעריך באופן מלא יותר את יכולתו של nitrosoguanidine לווסת את ההשפעה האנטי-גידולית של doxorubicin, נערך מחקר in vivo. הוכח ש-MNNG יכול להגביר את ההשפעה הטיפולית של דוקסורוביצין, שהתבטאה בהפחתה משמעותית בגודל הגידול, וכן בעלייה בהשראת אפופטוזיס ונמק של תאי קרצינומה של ארליך בהשוואה לפעולה של תרופה כימותרפית בודדת. בעבר, הוכח כי היעילות האנטי-גידולית של cyclophosphamide גדלה כאשר הוא היה משולב עם תורם NO נגד תאי לוקמיה P-388. בהשוואת עובדות אלו, אנו יכולים להסיק כי כדאי להשתמש בתורמי תחמוצת החנקן כדי להגביר את היעילות של חומרים כימותרפיים המשמשים במרפאה. עם זאת, למסקנה סופית לגבי השימוש בתורמי NO בכימותרפיה של גידול, יש צורך במחקרים נוספים על תלות ההשפעה האנטי-גידולית במינון, המבנה הכימי של התרכובות ושלב תהליך הגידול.

בסיכום התוצאות המוצגות, אנו יכולים לומר שתאי יונקים פיתחו לא רק מנגנונים המאפשרים להם להסתגל לדו-קיום עם רדיקלים חופשיים אגרסיביים, אלא גם דרכים להשתמש במולקולות הפעילות ביותר הללו כדי לווסת תפקודים חיוניים. רדיקלים חופשיים ממלאים תפקיד פיזיולוגי חשוב בחיי הגוף, והשפעותיהם הביולוגיות כוללות ויסות של ריבוי ומוות תאים אפופטוטי. במהלך טרנספורמציה ממאירה, מנגנונים אלו מותאמים על מנת להבטיח את יכולת ההישרדות והצמיחה המרבית של תאי הגידול. אם התוכנית פועלת בתאים רגילים מספר מוגבלחלוקות וכניסה להתמיינות ולאחר מכן לאפופטוזיס, רדיקלים חופשיים בתאי גידול הם אחד הכלים להבטיח את הצמיחה הבלתי מבוקרת שלהם, המוטגנזה והתקדמות הגידול.

בנוסף למאפיינים הביוכימיים המולקולריים המקובלים של תאי הגידול, הכוללים נוכחות של מוטציות בגנים שמוצריהם שולטים בשגשוג ואפופטוזיס, סוג אוטוקריני של ויסות גדילה והפעלה של מסלולי איתות תוך תאיים, גילינו תכונות חדשות של צמיחת גידול. בהתבסס על הנתונים שלנו, יש לציין כי תאים ממאירים נבדלים מהנורמליים על ידי מאפיינים כגון

ייצור חוץ תאי של נוגדי חמצון אנזימטיים ולא אנזימטיים

פירוק מושהה של פרוקסידים אקסוגניים

הפעלה מהירה ואינדוקטיביות גבוהה של אנזימים המעורבים ביצירת מולקולות איתות שומנים

חוסר ויסות של הומאוסטזיס חיזור בתאי גידול, עיכוב פעילות האנזים נוגד החמצון בגידולים הגדלים במהירות

השימוש בחנקן תחמוצת כגורם המגן על תאי הגידול מפני עקה חמצונית.

בהתבסס על תוצאות מחקר זה ונתוני ספרות, ניתן לזהות מספר מנגנונים עיקריים של השפעת רדיקלים חופשיים על שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול (איור 29). יש צורך להדגיש את קיומה של תלות ריכוז של השפעת הרדיקלים החופשיים על השפעות פיזיולוגיות תאיות ותהליכים מטבוליים. בריכוזים גבוהים יש להם השפעה מזיקה על תאי הגידול, המתבטאת בעיכוב סינתזת DNA, שיבוש תהליכי תיקון קרום התא. התוצאה של השפעה זו היא עיכוב שגשוג של תאי גידול והשראת אפופטוזיס בהם.

אורז. 29. מנגנונים אפשריים של ויסות של שגשוג ואפופטוזיס של תאי גידול על ידי רדיקלים חופשיים.

לעומת זאת, ריכוזים נמוכים של רדיקלים חופשיים מגבירים את העברת האותות מעוררי הגדילה, לרבות באמצעות שחרור חומצה ארכידונית, מפעילים סינתזת DNA, מה שמוביל להפעלת תהליכי שגשוג בתאי גידול.

לתורמי NO יכולה להיות גם השפעה מעורפלת על תהליכי ההתפשטות והאפופטוזיס של תאי הגידול. תחמוצת החנקן, בשל תכונותיו הרב-פוטנטיות, הנקבעות הן על ידי הציטוטוקסיות של הרדיקל והן על ידי פעילותו התקשורתית, מעורבת בשמירה על צמיחת הגידול.

בשלב זה, קשה למצוא קשר בין פעולת כל הגורמים הקובעים את ההשפעה הטיפולית של תורמי תחמוצת החנקן, אולם ניתן לקבוע כי לריכוז ולמבנה הכימי של תרכובות יוצרות NO יש חשיבות מכרעת בתגובות הפיזיולוגיות שלהן. בעבודה זו, השגנו תוצאות המראות את האפשרות הבסיסית של פיתוח כיוון לשימוש בתורמי תחמוצת החנקן כדי לשפר את היעילות הטיפולית של דוקסורוביצין. המבטיח ביותר לפיתוח הכיוון לשימוש בתורמי תחמוצת החנקן באונקולוגיה הוא עריכת מחקרים מקיפים המשלבים את חקר הפעילות האנטי-סרטנית, נוגדת הגידול, האנטי-גרורות והאימונומודולטורי שלהם, אשר עשויות בסופו של דבר להוביל לשימוש קליני נרחב שלהם.

לסיכום, יש לציין שהשיבוש של הומאוסטזיס חיזור ממלא תפקיד חשוב בביולוגיה של הסרטן, אשר מורכב לא רק בהפעלת קרצינוגנזה, אלא גם בשמירה על צמיחת הגידול; לכן, קביעת האפשרות של השפעה רגולטורית על תהליכי רדיקלים חופשיים בתאים ממאירים יכולה להיות תנאי מוקדם ליצירת סוגים חדשים של חומרים נוגדי גידולים. שליטה בעוצמת התגובות של רדיקלים חופשיים יכולה להיות חיונית לשיפור היעילות של אמצעי מניעה וטיפול נגד גידולים.

1. אבסובה ש.ג. מערכת Fas-FasL במצבים נורמליים ופתולוגיים. / ש.ג. Abbasova, V.M. Lipkin, H.H. טרפזניקוב, N.E. קושלינסקי // וופר. ביול. דבש. פארם. כִּימִיָה. - 1999. - מס' 3. - ס' 3-17.

2. Avdeeva O.S. מחקר EPR של המנגנונים המולקולריים של פעולת הקרינה ומתיל-ניטרוזוריאה על רקמות של בעלי חיים בריאים וחיות נושאות גידול. / O.S. Avdeeva // תקציר עבודת הגמר. דיס. cand. פיזיקה ומתמטיקה מדעים - מוסקבה. 1980.- 20 עמ'.

3. עמוסוב י.ש. מצב חמצן ואנגיו-ארכיטקטוניקה של גידולים מסוגים שונים ושינוייהם במהלך טיפול בקרינה / I.S. עמוסוב, ר.ק. קרולוב, ח.א. סזונובה // רדיוביולוגיה. 1984. - מס' 24. - ש' 630635.

4. אסקרובה א.ל. יצירת רדיקלי סופראוקסיד ונזילות של שומני ממברנה של Acholeplasma Laidlawii במהלך הזדקנות תרבית תאים / E.L. אסקרובה, א.ב. Kapitanov, V. Koltover, O.S. טטישצ'וב // ביופיסיקה. 1987. - ת' XXX11, גיליון. 1. - ש' 95-99.

5. Afanasiev I.B. מחקר של מנגנון האינטראקציה בין האנטיביוטיקה האנטי סרטנית אדרימיצין והאניון רדיקלי O2./ I.B. Afanasiev, N.I. פולוזובה // אנטיביוטיקה ודבש. ביוטכנולוגיה. 1986.- ת' 31.- מס' 4.- ש.261-264.

6. בלושקינא ח.ה. בסיס מולקולרי של אפופטוזיס./ ח.ח. בלושקינא., א. חסן חמד, ש.ע. Severin // Vopr. ביול. דבש. פארם. כִּימִיָה. -1998. -מס' 4.-ש. 15-24.

7. בלוכין ח.ה. כימותרפיה מחלות ניאופלסטיות. / ח.ח. Blokhin, N.I. מתרגם// מ': רפואה, 1984. 304 עמ'.

8. ונין א.פ. תחמוצת החנקן במחקר ביו-רפואי. / A.F. Vanin // עלון האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה. - 2000. - מס' 4. עם. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. מחקר של קביעת פעילות SOD ברקמות בעלי חיים עם tetranitrotetrazole blue / JI.C. Vartanyan, S.M. גורביץ' // שאלות של דבש. כִּימִיָה. 1982. - מס' 5. - S.23-56.

10. Vartanyan JI.C. היווצרות רדיקלי סופראוקסיד בממברנות של אברונים תת-תאיים של הכבד המתחדש / JI.C. Vartanyan, I.P. סדובניקובה, ש.מ. גורביץ', I.S. סוקולובה // ביוכימיה. 1992. - ו' 57, גיליון 5. - ש' 671 -678.

11. Viktorov I.V. התפקיד של תחמוצת החנקן ורדיקלים חופשיים אחרים בפתולוגיה איסכמית של המוח. / I.V. ויקטורוב // עלון האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה.-2000.-№4.- S. 5-10.

12. ווסקרסנסקי או.נ. מערכת נוגדת חמצון, אונטוגניה והזדקנות / O.N. ווקרסנסקי, י.א. Zhutaev // שאלות של דבש. כימיה-1994-מס' 3.-ש. 53-56.

13. גאוס ג.פ. חקר מנגנוני הפעולה המולקולריים והשימוש באנטיביוטיקה אנטי גידולית. / G.F. Gause, Yu.V. אנג'ליקה // אנטיביוטיקה. 1982, - ת' 27. - מס' 2. - ש' 9-18.

14. גריגורייב מ.יו. אפופטוזיס במצבים נורמליים ופתולוגיים./ M.Yu. גריגורייב, E.H. אימניטוב, ק.פ. הנסון // מד. acad. כתב עת.- 2003.- T.Z.- מס' 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. ליפידים כמו ביואפקטורים. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. בזוגלוב//ביוכימיה.- 1998.-ט. 63.-№1.-S. 3-5.

16. קזמין ש.ר. פעילות שגשוגית בקרצינומה של ארליך אסציטית / S.R. Kazmin, E.V. קולוסוב // בעיות אונקולוגיה. - 1979. - מס' 7.-ש. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. ביוכימיה של קרינה של שומני ממברנה. / I.K. Kolomiytseva Moscow: Nauka.- 1989.- 181 עמ'.

18. טיפול משולב ומורכב בחולים עם גידולים ממאירים. // ed. V.E. Chissova M.: Medicine, - 1989. - 560 עמ'.

19. Konovalova N.P. תורם תחמוצת החנקן מגביר את היעילות של טיפול ציטוסטטי ומעכב את התפתחות העמידות לתרופות. / נ.פ. Konovalova // Vopr. אונקולוגיה.-2003.-T.49.-מס'1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. השפעת תורם תחמוצת החנקן על היעילות הטיפולית של ציטוסטטים וסינתזת DNA.// N.P. Konovalova, JI.M. וולקובה, L.Yu. Yakushenko ואחרים // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - מס' 2. 52-55.

21. Kopnin B.P מנגנוני פעולה של אונקוגנים ומדכאי גידולים. / B. P. Kopnin // ביוכימיה. 2000.- ת.65. - מס' 1. - ש' 2-77.

22. קודרין א.ב. יסודות קורט ותחמוצת חנקן הם ליגנדים רב-פונקציונליים. /A.B. קודרין // וופר. ביול. דבש. פארם. כִּימִיָה. - 2000.-№ 1. - ש' 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. דינמיקה של אירועים אפופטוטיים המושרים על ידי גורם נמק גידול בתאי לוקמיה U-937. / יו.אי. Kudryavtsev, A.A. Filchenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. אונקולוגיה.- 1996.-ת.18.- ש' 353-356.

24. קוטסי מ.פ. מעורבות של פרוטאזות באפופטוזיס. / מ.פ. Kutsiy., E.A. קוזנצובה, א.י. Gaziev // Biochemistry.-1999.- v.64.-Vol.2.-S.149-163.

25. לנקין ו.ז. ויסות אנזימטי של חמצון שומנים בביו-ממברנות: תפקידם של פוספוליפאז A2 וגלוטתיון-S-טרנספראז /V.Z. לנקין, א.ק. טיקהזה, יו.ג. אוסיס, א.מ. וויכרט. // דן ברית המועצות. 1985. - ת' 282. - ש' 204-207.

26. לוינה V.I. התרופה האנטי-סרטנית הידרוקסיאוריאה היא תורמת תחמוצת החנקן. / IN AND. Levina, O.V. עזיזוב, א.פ. Arzamastsev ואחרים // Vopr. ביול., מד. וחווה. כִּימִיָה. 2001. - מס' 1. - ש' 47-49.

27. ליכטנשטיין A. V. צמיחת גידול: רקמות, תאים, מולקולות. / א.ו. ליכטנשטיין, ב"כ. צ'פוט. // פאטול. פיזיול. ולהתנסות. תֶרַפּיָה. -1998.-№3.- ש' 25-44.

28. לובישבע I.I. אינטראקציה של מתחמי ברזל המכילים דיניטרוסיל תיול עם פרוקסיניטריט ומי חמצן במבחנה./ I.I. לובישבע, V.A. Serezhenkov, A.F. ונין // ביוכימיה. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko C.B. מנגנונים מולקולריים של פעילות אנטי-גידולית של אנטיביוטיקה אנתרציקלין. /C.B. Lutsenko, N.B. פלדמן, ש.ג. Tumanov., S.E. Severin // Vopr. biol.med. וחווה. כימיה.-2001.- מס' 2.-S.-3-9.

30. לושניקוב E.F. מוות תאי (אפופטוזיס). / E.F. לושניקוב, א.יו. אברוסימוב // מ. רפואה. 2001. - 192 עמ'.

31. Manukhina E.B. תחמוצת החנקן במערכת הלב וכלי הדם: תפקיד בהגנה אדפטיבית. / E.B. Manukhina, I.Yu. מאלישב, יו.ו. ארכיפנקו. // עלון של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה. 2000.- №4. עמ' 16-21.

32. מניציקובה א.ב. ביוכימיה של עקה חמצונית. חומרים חמצוניים ונוגדי חמצון. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -נובוסיבירסק: נאוקה, 1994. 196 עמ'.

33. Metelitsa D.I. הפעלת חמצן על ידי מערכות אנזימים / D.I. Metelitsa-Moscow: Nauka, 1982. 256 עמ'.

34. נפאלקוב נ.פ. סרטן והמעבר הדמוגרפי. / נ.פ. נפאלקוב // בעיות אונקולוגיה. 2004. - ת' 50. - מס' 2. - ש' 127-144.

35. אורלוב ב.צ. מבנה אלקטרוני ומנגנוני רדיקלים חופשיים של פעילות אנטי-גידולית של אנטיביוטיקה אנתרציקלין. / Orlov V.S., Luzhkov V.B., Bogdanov G.N. // מומחה לבעיות בפועל. כימותרפיה של גידול. - 1982.- ש' 30-32.

36. פודבריוזקינה נ.ב. תפקיד ביולוגי superoxide dismutase / נ.ב. פודברזקינה., ל.פ. אוסינסקאיה. // כתב עת ביוכימי אוקראיני. 1989. - ו' 61, מס' 2. - מ-14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. תחמוצת החנקן בתהליך הניאופלסטי. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. וחב' // בעיות אונקולוגיה. 2001. - ת.47. - N3. - ש' 257-269.

38. רייכלין ת.נ. ויסות וביטויים של אפופטוזיס בתנאים פיזיולוגיים ובגידולים. / רייכלין נ.ת., רייכלין א.נ. // סוגיות של אונקולוגיה. -2002. -T48. מס' 2. עמ' 159-171.

39. רעוטוב V.P. היבטים רפואיים-ביולוגיים של מחזורי תחמוצת חנקן וסופראוקסיד אנואין רדיקליים. / רויטוב V.P. // עלון של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. רעוטוב V.P. טרנספורמציות מחזוריות של תחמוצת חנקן בגוף של יונקים. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //מוסקווה, נאוקה. -1998.- 159 עמ'.

41. ריאבוב ג.א. תפקידה של תחמוצת החנקן כמווסת של תהליכים תאיים בהיווצרות של אי ספיקת איברים מרובה / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // הרדמה והחייאה. 2001 - V.1. - ס' 812.

42. ספרין א.כ. לחץ חמצוני ותפקידו במנגנוני האפופטוזיס והתפתחות תהליכים פתולוגיים. / A.S. Saprin., E.V. קלינינה // התקדמות בכימיה ביולוגית. 1999. - ת' 39. - ש' 289-326.

43. סידורנקו ס.פ. אפופטוזיס Fas/CD95-onocpeflyeMbifi בפתוגנזה של ניאופלזמות לימפואידיות. / S.P. סידורנקו // אונקולוגיה ניסויית. 1998. - ת' 20. - ש' 15-28.

44. Skulachev V.P. חמצן ותופעות המוות המתוכנת. / Skulachev V.P. מוסקבה, 2000. - 48 עמ'.

45. סוחנוב V.A. מנגנונים של ויסות הורמונלי של צמיחת תאי גידול. / V.A. סוחנוב // התקדמות בכימיה ביולוגית. - 1995.- T.35. -עם. 97-134.

46. ​​פילצ'נקוב א.א. רעיונות מודרניים על תפקידה של אפופטוזיס בצמיחת הגידול ומשמעותו לטיפול נגד גידולים. / א.א. פילצ'נקוב // Exp. אונקולוגיה.- 1998.- ת' 20. ש.259-269.

47. פילצ'נקוב א.א. אפופטוזיס וסרטן. / א.א פילצ'נקוב, ר.ש. מתלה // - קייב: מוריון, 1999.- 184 עמ'.

48. שאפוט ב.צ. היבטים ביוכימיים של צמיחת גידול / V.C. צ'פוט. מוסקבה: נאוקה, 1975. -304 עמ'.

49. שבמברגר י.נ. אפופטוזיס: תפקיד באונטוגניה ופתולוגיה תקינים. / Svemberger I.N., Ginkul L.B. // סוגיות של אונקולוגיה. -2002. ת.48, - ש' 153-158.

50. עמנואל נ.מ. / עמנואל נ.מ., ספרין א.נ.// דוקל. האקדמיה למדעים של ברית המועצות.-1968.-T. 182.-ש. 733-735.

51. ירילין א.א. אפופטוזיס. אופי התופעה ותפקידה בכל האורגניזם. / א.א. ירילין // פט פיציול וטיפול ניסיוני. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Big mitogen - מופעל חלבון קינאז 1(BMK1) הוא קינאז רגיש לחזור. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // ג'יי ביול. Chem. -1996.-V. 271.-עמ'. 16586-16590.

53. אדמס ג'יי.מ. משפחת חלבוני Bcl-2: פוסקים להישרדות התא. / Adams J.M, Cory S. // מדע. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. אלן ר.ג. מתח חמצוני וויסות גנים. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. חומרים חמצוניים ונוגדי חמצון בסרטן השד. / Ambrosone C.B. // אות חיזור נוגד חמצון. 2000. - כרך. 2, מס' 4. עמ' 903-917.

56. Ambs S. השפעות אינטראקטיביות של תחמוצת החנקן והגן מדכא הגידול p53 בקרצינוגנזה והתקדמות הגידול. / Ambs S., Hussain S.P. והריס סי.סי. // FASEB J.- 1997.- כרך 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mechanism of c-fos induction by oxygen active / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - מס' 52. - עמ' 3952-3960.

58. אמסטד פ.א. BCL-2 מעורב במניעת מוות תאי המושרה מחמצנים ובהפחתת ייצור רדיקלי חמצן / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - עמ' 351-362.

59. אנדרסון ק.מ. מעכבי 5-Lipoxigenase מפחיתים את התפשטות תאי PC-3 ומתחילים מוות של תאים לא נמק. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. // בלוטת הערמונית. 1998.- ו' 37.- עמ' 161-173.

60. Andreas N. K. דלקת, ויסות חיסוני וסינתאז תחמוצת החנקן הניתן לשרירה. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. ביול.-1993.- ו' 54. עמ' 171-178.

61. Arai T. הצטברות גבוהה של נזק ל-DNA חמצוני, 8-hydroxyguanine, בעכברים חסרי Mmh/ogg 1 על ידי מתח חמצוני כרוני./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. // קרצינוגנזה.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. אינדוקציה של iNOS mRNA על ידי אינטרפרון-גמא בתאי אפיתל קשורה לעצירת גדילה והתמיינות. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // מכתבי סרטן. 1996.- VI10.- עמ' 93-96.

63. Archer S. מדידת תחמוצת החנקן במודלים ביולוגיים. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- P. 349-360.

64. Aust A.E. מנגנונים של חמצון DNA. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. באביץ' מ.א. הרג סינרגטי של תאים אנושיים שעברו טרנספורמציה בנגיף עם אינטרפרון ו-N-methyl-N "-nitro-N-nitrosoguanidine. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. בכור נ.ר. הפעלת NADFH ציטוכרום P450 רדוקטאז של חומרים נוגדי סרטן קינון לרדיקלים חופשיים. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. 1979. - כרך. 76.-N2. - עמ' 954-957.

67. ביי י.ס. יצירת מי חמצן המושרה על ידי גורם גדילה אפידרמיס (EGF). / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. // ג'יי ביול. Chem. 1997, ו' 272.- עמ' 217-221.

68. בלאקירב מ.י. מודולציה של מעבר החדירות המיטוכונדריאלי על ידי תחמוצת החנקן / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Caspase-3: מעורבותו הפוטנציאלית באפופטוזיס המושרה על ידי Cr(III) של לימפוציטים / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - עמ' 43-51.

70. בנאי ס. ייצוא גלוטתיון מתאי דיפלואיד אנושיים בתרבית / ס. בנאי, ח. צוקדה // ג'יי ביול. Chem. 1979. - כרך. 254. - עמ' 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 גורם לעצירת מחזור תאים רב-פאזי חולף בפיברובלסטים של עכברים באמצעות אפנון ביטוי מחזורי D ו-P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- ו' 277.- עמ' 13761-13770.

72. Bartolli G. A. תפקידו המשוער של סופראוקסיד דיסמוטאז בבקרת צמיחת הגידול / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radicals and the scavenger systems. 1983. - הוצאת Elsevier Science. - עמ' 179-184.

73. בירות ר.פ. שיטה ספקטרופוטומטרית למדידת פירוק מי חמצן על ידי קטלאז. / Beers R.F., Sizer J.W. // ג'יי ביול. Chem. -1952.-כרך. 195.-עמ' 133-140.

74. Benchekroun M.N. פרוקסידציית שומנים הנגרמת על ידי Doxorubicin ופעילות גלוטתיון פרוקסידאז בתאי גידול שנבחרו לעמידות לדוקסורוביצין. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-עמ' 141-146.

75. Bhatnagar A. מתח חמצוני משנה את זרימת הממברנה הספציפית במיוציטים לבביים מבודדים. / Bhatnagar A., ​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- עמ' 535 - 549.

76. בורוביץ ש.מ. תפקידו של פוספוליפאז A2 בחמצן שומנים מיקרוזומלי המושרה עם t-butyl hydroperoxide. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. ביופיס. מילון קהילה. 1989.- ו' 158.- עמ' 1021-1028.

77. Bos J.L. אונקוגנים ראס בסרטן אנושי: סקירה./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- עמ' 4682-4689.

78. Bouroudian M. שימוש במיקרו-עמודה של חומצה סיליקית לבדיקת acyl-CoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. ביופיס. acta. 1988.- ו' 960.- עמ' 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro stay של שילוב חומצה docosohexaenoic לתוך phpsphotidylcholine על ידי אנזימים של לב חולדה. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. תָא. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. חומצה אראשידונית כמולקולה ביו-אקטיבית. /A.R. חוצפה // ג'יי קלין. Invest.- 2001.-V. 107.-עמ' 1339-1345.

81. Breuer W. לאחרונה נמסר טרנספראין ברזל ופגיעה בתאים חמצוניים. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82 בריהל מ.מ. מודולציה של הגנות נוגדות חמצון במהלך אפופטוזיס. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- ו' 9.- עמ' 281-285.

83. Brox L. השפעת האנוקסיה על אנתרצילין הנגרם נזק ל-DNA בקו התא הלימפובלסטואידי האנושי RPMI 6410. Brox L., Gowans B., To R. et al. // פחית. J. Biochem.-1982.-כרך 60. N.9.-P.873-876.

84. ברומל י.ה. תוצרי ביניים של חמצן חוזרים אנדוגניים מפעילים טירוזין קינאזות בנויטרופילים אנושיים. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. מוות של תאים אפופטוטיים ותחמוצת חנקן: מסלולים מפעילים ואנטגוניסטיים. / B. Briine, K. Sandau, and A. Von Knethen. // ביוכימיה. ביופיס. מילון Commun.- 1997.-V.229. עמ' 396-401.

86. בוג ג.מ. NG-hydroxy-L-arginine וחנקן אוקסיד מעכבים את התפשטות תאי הגידול Caco-2 על ידי מנגנון ברור. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. // Am. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Superoxide רדיקלי ייצור מגרה שגשוג פיברובלסטים רטרו-עיניים ב- Graves Ophthalmopathy. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, V.2.-P.311-316.

88. ברדון ר.ה. ריבוי תאים ולחץ חמצוני / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. מילון Comm. 1989. - מס' 7. - עמ' 149-159.

89. ברדון ר.ה. רדיקלים חופשיים וויסות התפשטות תאי יונקים / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // רדיק חופשי. מילון Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. ברדון ר.ה. עקה חמצונית ושגשוג תאי גידול / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // רדיק חופשי. מילון Comm. 1990. - מס' 11. - עמ' 65-76.

91. ברדון ר.ה. מיני חמצן פעילים שנוצרו באופן תאי ושגשוג תאי HeLa / R.H. ברדון, ו' גיל. // רדיק חופשי. מילון Comm. 1993. -מס' 19.-P. 203-213.

92. Burdon R. H. Superoxide ומי חמצן ביחס לשגשוג תאי יונק / R.H. ברדון. // רדיקלי חופשי ביולוגיה ורפואה. 1995. - כרך. 18, מס' 4. - עמ'. 775 - 794.

93. Cabelof D. אינדוקציה של DNA polimarase |3 תיקון כריתת בסיס תלוי בתגובה ללחץ חמצוני in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // קרצינוגנזה.- 2002.- ו' 23.- עמ' 1419-1425.

94. Cao Y. חומצה ארכידונית תוך-תאית לא מאסטרית מאותתת לאפופטוזיס. / Cao Y., Pearman A.T., Zimmerman G.A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. עיכוב טופואיזומרס II סלקטיבי ברצף על ידי נגזרות אנתרצילין ב-DNA SV40: קשר עם זיקה ל-DNA וציטוטוקסיות. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // ביוכימיה.- 1990.- V.29.- עמ' 562-569.

96. צ'ה מ.ס. ייצור אנדוגני של תחמוצת החנקן על ידי גורם גדילה של אנדותל כלי דם מווסת את התפשטות תאי choriocarcinoma./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., ועוד. // Oncogene.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. צ'או סי-סי. השתתפות של תחמוצת חנקן וברזל בחמצון ה-DNA בתאי אפיתל ריאות אנושיים שטופלו באסבסט. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // קשת. Biochem. ביופיס. 1996.- V 326.- עמ' 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Nitric Oxide מונע עצירת מחזור תאים המושרה על ידי קרינת y על ידי פגיעה בתפקוד p53 בתאי MCF-7. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // ביוכימיה. ביופיס. מילון קהילה. 2001.-V. 281.-p. 766-771.

99. חן ד-ל. השפעות הגנה של תוספי סלניום במזעור נזקי חמצון ליפידים של 5-fluorouracil במעי הדק. / חן ד-ל., סנדו ק., חן ק., וואסה מ., ועוד. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100 Church D.F. כימיה רדיקלית חופשית של עשן סיגריות והשלכותיו הטוקסיקולוגיות. / Church D.F., Pryor W.A. // סביבה. פרספקטיבה בריאותית. 1985.-V. 64.- עמ' 111-126.

101. כהן I. פעילות אנטי-אפופוטית של ההומלוג גלוטתיון פרוקסידאז המקודד על ידי HTV-1. / כהן I., Zhao L., Metivier D., et al. // אפופטוזיס. -2004.-V.9.-P. 2004.

102. כהן ג'יי.ג'יי. מוות תאים מתוכנת במערכת החיסון/ כהן ג'יי.ג'יי. // עו"ד אימונול. -1991.- V.50.- P.55-85.

103 קולינס J.A. פיצול DNA עיקרי הוא אירוע מאוחר באפופטוזיס./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- עמ' 923-934.

104 Comhair S.A. אינדוקציה חוץ-תאית של גלוטתיון פרוקסידאז בריאות אסתמטית: עדות לוויסות חיזור של ביטוי בתאי אפיתל בדרכי הנשימה האנושיות. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. מתח חמצוני גורם ל-protooncogenes c-fos ו-c-myc בתאי אפידרמיס עכברים / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - מס' 3. - עמ' 27-32.

106. Cross J.V. עקה חמצונית מעכבת את MEKK1 על ידי גלוטתיונילציה ספציפית לאתר בתחום הקישור ל-ATP. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. הפעלה של מקרופאגים עכברים מעוררת אפופטוזיס בתאי גידול באמצעות מנגנונים תלויי תחמוצת החנקן או בלתי תלויים. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, ו' 54.- עמ' 2462-2467.

108 Dartsch D.C. השוואה בין מוות המושרה על ידי אנתרצילין של תאי לוקמיה אנושיים: מוות תאים מתוכנן לעומת נמק. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​Boldt S., et al. // אפופטוזיס. 2002, - V.7 - עמ' 537-548.

109. Datta R. מעורבות של תוצרי ביניים חמצן תגובתיים באינדוקציה של שעתוק גן c-jun על ידי קרינה מייננת. / ר' דאטה, ד' חלהאן, א' חרבנדה, א' רובין, מ' ק' שרמן, א' הוברמן. // ביוכימיה. -1992.-№31.-P. 8300-8306.

110. דיקן ר.ת. כמה אירועי ממברנה קריטיים במהלך מוות תאי יונק. / דין ר.ת. // פרספקטיבה על מוות תאי יונקים. אוקספורד, ניו יורק, טוקיו. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. מוות תאים אפופטוטי ונמק המושרה על ידי קולטן תחום המוות. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. מול. מדע חיים. 2001.- V.58. - עמ' 356-370.

112. De Wolf F. A. אינטראקציה דומה של דוקסורוביצין עם פוספוליפידים חומציים שונים גורמת לשינויים בסדר ובדינמיקה של השומנים. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. // ביוכים. ביופיס. acta. -1990.-V. 1096.-עמ'. 67-80.

113. Dodd F. L-arginine מעכב אפופטוזיס מול מנגנון תלוי NO בתאי לימפומה Nb2. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- ו' 77.- עמ' 642-634.

114. Doi K. ייצור מוגזם של תחמוצת חנקן בגידול מוצק של חולדה והשלכתו בצמיחה מהירה של הגידול. / Doi K., Akaike T., Horie H., et all // Cancer.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. קשר הפוך בין פוספוליפאז A2 וביטוי COX-2 במהלך גידול המעי הגס של עכבר. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // קרצינוגנזה.- 2003.-V. 24.- עמ' 307315.

116. Dong Z. מתאם הפוך בין ביטוי של פעילות סינתאז הניריק אוקסיד הניתנת להשראת וייצור גרורות בתאי מלנומה עכברים K1735. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et al. // Cancer Res. 1994.-V.54.-P. 789-793.

117. Droge W. רדיקלים חופשיים בשליטה פיזיולוגית של תפקוד תאים. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. עמ' 47-95.

118. Dybdahl M. DNA adduct היווצרות מתח חמצוני במעי הגס ובכבד של חולדות Big Blue לאחר חשיפה תזונתית לחלקיקי דיזל. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // קרצינוגנזה 2003.-V. 24.-לא. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. הדרך לאות הישג. / S.E. Egan, R.A. וינברג. // טבע. 1993. - כרך. 365. - עמ' 781-783.

120. Egner P. A. השפעות של סופראוקסיד דיסמוטאז על קרצינוגנזה מלאה ורב-שלבית בעור עכבר. /P.A. Egner, T.W. קנסלר. // קרצינוגנזה. 1985. - מס' 6. - עמ' 1167-1172.

121. אלינג א.ת. שגשוג תאי ומטבוליזם של שומנים: חשיבות של ליפוקסיגנאז במודול מיטוגנזה תלוית גורם גדילה אפידרמיס. / א.ת. אלינג, סי.וו. גלזגו. // ביקורות על סרטן וגרורות. 1994.-V.13. - עמ' 397-410.

122. אליוט נ.א. השראת מתח ולוקליזציה מיטוכונדריאלית של חלבוני Oxrl בשמרים ובבני אדם. / Elliot N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. ציטוטוקסיות וגנוטוקסיות של מוצרי חמצון שומנים./ Esterbauer H. // Amer. ג'יי קלין. נוטר. 1993, V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. מוצרי חמצון ליפידים וסטטוס ויטמין ויסודות קורט בחולים עם סרטן לפני ואחרי כימותרפיה. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - עמ' ל 17123.

125. פקטור V.M. הפרעה של הומאוסטזיס חיזור במודל העכבר הטרנסגני של גורם הגדילה המשתנה-alpha/c-myc של הפטוקרצינוגנזה מואצת. / פקטור V.M., Kiss A., Woitach J.T., ועוד. // ג'יי ביול. Chem. 1998.- ו' 273.- עמ' 15846-15853.

126. Farinati F. קובעים להתפתחות דלקת קיבה כרונית ומטאפלזיה של המעי בקיבה. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. // יורו. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. פטמן סי.ל. סופראוקסיד דיסמוטאז חוץ תאי בביולוגיה ורפואה. / Fatman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // FreeRad. ביול. Med.-2003.-V. 35.-עמ' 236-256.

128. Feger F. תפקידו של ברזל בהגנה על תאי גידול מהאפקט הפרו-אפופטוטי של תחמוצת החנקן. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. ועוד. // Cancer Res. 2001. - ו' 61. - עמ' 5289-5294.

129. ה-DNA של תא האיים של Fehsel K. הוא יעד להתקפה דלקתית על ידי תחמוצת חנקן. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et al. // סוכרת. 1993.- ו' 42.- עמ' 496-500.

130. Filep J.G. מעורבות תחמוצת החנקן בתמוגגת תאי מטרה ובפיצול DNA המושרה על ידי תאי הורגים טבעיים של עכברים. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. פישר ש.מ. חמצן תגובתי בשלב קידום הגידול של סרטן העור. / פישר S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // שומנים. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. פלויד ר.א. תפקידו של 8-הידרוהיגואנין במחלת הסרטן. / פלויד ר.א. // סרטן.- 1990.- V.l 1.- עמ' 1447-1450.

133. פלויד ר.א. תפקידם של רדיקלים חופשיים בחמצן בקרצינוגנזה ואיסכמיה במוח. / פלויד ר.א. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. שיטה פשוטה לבידוד וטיהור של כלל שומנים מרקמות בעלי חיים. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית של סינתזות תחמוצת החנקן. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- עמ' 402-407.

136. Fridovich I. הביולוגיה של רדיקלי חמצן. רדיקל הסופראוקסיד הוא סוכן של רעילות חמצן; סופראוקסיד דיסמוטאז מספק הגנה חשובה. / י.פרידוביץ // עננו. לְהַאִיץ. פארם. רעלן. 1989. - ו' 23. - עמ' 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. השפעות משופרות של אדרימיצין בשילוב עם מעכב ריבונוקלאוטיד רדוקטאז חדש, טרימידוקס, בלוקמיה של עכברים. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - עמ' 545-552.

138. Gaiter D. השפעות ברורות של גלוטתיון דיסולפיד על גורמי השעתוק הגרעיני kappaB ו-activator protein-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - V. 221. - עמ' 639-648.

139. Gamberini M. שגשוג של פיברובלסטים של עכברים המושרה על ידי חמצון אוטומטי של 1,2-dimethylhydrazine: תפקיד של ברזל ורדיקלים חופשיים. / Gamberini M., Leite L.C.C. // ביוכימיה. ביופיס. מילון קהילה. 1997.-V. 234.- עמ' 44-47.

140. Gansauge S. השראת אפופטוזיס בפיברובלסטים אנושיים מתרבים על ידי רדיקלי חמצן קשורה להשראת p53 ו-p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // מכתבי FEBS. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. תחמוצת חנקן אקסוגנית, אך לא אנדוגנית, מגבירה את שיעורי ההתפשטות בפיברובלסטים אנושיים מזדקנים. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // מכתבי FEBS. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik C. M. מתח חמצוני בבני אדם: אימות של סמנים ביולוגיים של נזק ל-DNA. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. בכלל. // קרצינוגנזה.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Progression Tumor and oxidant antioxidant / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-P.211-214.

144. Gewirtz D.A. נזק ל-DNA, ביטוי גנים, עצירת גדילה ומוות של תאים. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. הערכה קריטית של מנגנוני הפעולה המוצעים להשפעות האנטי-גידוליות של האנטיביוטיקה האנתרציקלין אדטיאמיצין ודאונומיצין. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-עמ' 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. חומצה ארכידונית מגרה את צמיחת תאי סרטן הערמונית: תפקיד קריטי של 5-lipoxygenase. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. הפעלת תוכנית המוות של התא על ידי תחמוצת החנקן כרוכה בעיכוב של הפרוטאזום. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. ביול. Chem.- 1999,-V. 274.-עמ' 19581-19586.

148. Goldberg H. G. פעילות טירוזין קינאז של הקולטן לגורם גדילה אפדרמלי הכרחית להפעלת פוספוליפאז A2. / Golgberg H.G., Viegas M.M., Margolis B.L. ואח' // Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. מינים reactive pxigen מעורבים בהפעלה של פוספוליפאז תאי A2. / פברואר 1992. - ו' 309. - עמ' 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca והפעלה בלתי תלויה בפוספוליפיד של חלבון קינאז C על ידי שינוי חמצוני סלקטיבי של התחום הרגולטורי / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.

151. גורמן א. תפקיד של פרוקסיד וסופראוקסיד אניון במהלך אפופטוזיס של תאי גידול. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // מכתבי FEBS. 1997.-V. 404.-עמ'-27-33.

152. Gotoh Y. חוסר איזון חיזור המושרה על ידי ליפיד פרוקסיד מתווך באופן דיפרנציאלי את התפשטות תאי CaCo-2 ועצירת גדילה. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // פרופיל סלולרי. 2002.- ו' 35.- עמ' 221-235.

153. ירוק P.S. תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי הוא אינדיקטור מוקדם לאפופטוזיס המושרה על ידי דוקסורוביצין. / גרין P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. ביופיס. acta. 2002.-V. 1588.-עמ'. 94-101.

154Gregson N.A. ליזוליפידים ונזקי ממברנה: ליסוליציטין והאינטראקציה שלו עם מיאלין. / גרגסון נ.א. // ביוכימיה. soc. עִסקָה. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155 גרינדינג ק.ק. בקרת חיזור של התפשטות שריר חלק בכלי הדם. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. קלינ. Med.- 1998. V. 132.-P. 9-15.

156. Guehmann S. הפחתת Cys שמור חיונית לקשירת Myb DNA. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - כרך. 20. - עמ' 2279-2286.

157. Gustafson C. Hyrogen peroxide מגרה שחרור חומצה ארכידונית בתיווך פוספוליפאז A2 בתאי אפיתל מעיים מתורבתים. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- ו' 26.- עמ' 237-247.

158. גיטון ק.ז. הפעלה של חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן על ידי H202. תפקיד בהישרדות התא בעקבות פגיעה בחמצון. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J.Biol. Chem. 1996.- ו' 271.- עמ' 4138-4142.

159. חדד ג'יי. חיזור וויסות בתיווך חמצון של מסלולי איתות אפופטוזיס: תפיסה אימונו-פרמקו-חיזור של מצור חמצוני לעומת מחויבות למוות תאי. / חדד ג'יי.ג'יי. // Int. Immunopharmacol. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Redox אפנון של קונפורמציה p53 ורצף ספציפי של קישור DNA במבחנה. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - כרך. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. רדיקלים חופשיים, מיני חמצן תגובתיים ומחלות אנושיות: הערכה קריטית עם התייחסות מיוחדת לטרשת עורקים. / Halliwell B. // Br. J. Exp. פאתול. 1989. - כרך. 70, מס' 6. - עמ' 737-757.

162. Halliwell B. יצירת רדיקלי הידרוקסיל תלוי ביולוגי מתכת. עדכון. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-כרך 307.-פ' 108-112.

163. Han M. J. שגשוג תאים המושרה על ידי מיני חמצן תגובתיים מתווכת באמצעות חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן בתאי פיברובלסט ריאת אוגר סיני (V79). / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- ו' 15. עמ' 94-101.

164. האריס ס.ר. סטרס חמצוני תורם להשפעות האנטי-התרבותיות של חומצה אצטית פלבון על תאי האנדותל. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. הפנר J.E. אסטרטגיות ריאתיות של הגנה נוגדת חמצון / הפנר J.E., Repine. J E. // Am. לְהַאִיץ. נשימה. Dis. 1989. - כרך. 140 - עמ' 531-554.

166. Hofseth L. מתח תאי המושרה על ידי תחמוצת החנקן והפעלת p53 בדלקת כרונית. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב. -2003, - ו' 100. עמ' 143-148.

167 Howard S. השפעות נוירו-הגנה של ביטוי יתר של bcl-2 בתרבויות ההיפוקמפוס: אינטראקציות עם מסלולים של נזק חמצוני. / Howard S., Bottino C., Brooke S. ועוד. // J Neurochem. 2002. - V.83. -עמ' 914-923.

168. Hu J. חיקוי גלוטתיון פרוקסידאז המכילים כלקוגן פעיל ב-Redox ונוגדי חמצון מעכבים הורדה הנגרמת על ידי מקדם גידול של תקשורת בין-תאית בין הפערים.

169. תאי אפיתל כבד WB-F344. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Carcinogenesis. 1995.-V. 16. - מס' 8.-פ. 1815-1824.

170 חוסיין ס.פ. השפעה אינטראקטיבית של תחמוצת החנקן והגן מדכא הגידול p53 בקרצינוגנים והתקדמות הגידול. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - P. 443-448.

171 חוסיין ס.פ. ויסות-על המושרה על ידי p53 של MnSOD ו-GPx, אך לא קטלאז, מגביר מתח חמצוני ואפופטוזיס. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. ועוד. // Cancer Res. 2004. - V.64. - עמ' 2350-2356.

172. Iizuka S. Assay חימונו-סורבנטי מקושר אנזים עבור סופראוקסיד דיסמוטאז המכיל מנגן אנושי ותכולתו בסרטן ריאות. / Iizuka S., Taniguchi N.and Makita A. // J. Natl. סרטן אינסט. 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoxide אניון מגביר את ה-pH התוך תאי, שחרור סידן חופשי תוך תאי וארכידונט בתאי מי שפיר אנושיים. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. מנגנון לקידום צמיחה של תאי לימפומה LI210 של עכברים במבחנה על ידי שכבות הזנה או 2-מרקפטואתנול. / אישי ט., הישינומא א., בנאי ש. // תא. פיזיול. 1981. - V. 104. - עמ' 215-223.

175. Jain M.K. קינטיקה של קישור של פוספוליפאז A2 לממשקי שומנים/מים והקשר שלו להפעלה של הממשק. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. // ביוכים. פיופיס. acta. -1988. V.940. - עמ' 51-62.

176. Jaiswal M. Nitric Oxide בקרצינוגנזה של תאי אפיתל במערכת העיכול: קישור בין דלקת לאונקוגנזה. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. מערכת העיכול. כָּבֵד. פיזיול. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. ג'נסן מ.ס. תורמי תחמוצת חנקן שונים מגנים על נוירונים עובריים של אפרוחים מפני אפופטוזיס הנגרמת על ידי ציאניד. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. מדע 2000.- ו' 58.- עמ' 127-134.

178. Jessup J.M. רדיקלי חנקן וחמצן תגובתיים הנוצרים במהלך איסמיה-חזרה בכבד הורגים תאי סרטן המעי הגס עם גרורות חלשות. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- ו' 59.- עמ' 18251829.

179. Johnson M. L. תפקידים של תחמוצת החנקן בזיהום כירורגי ואלח דם. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M. D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. ג'ונסון-תומפסון M.C. מחקר מתמשך לזיהוי גורמי סיכון סביבתיים בקרצינומה של השד. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Cancer. 2000. - ו' 88.- עמ' 1224-1229.

181. ג'אקט מ.ב. תורמי תחמוצת החנקן מווסתים פריטין ומגנים על האנדותל מפני פגיעה חמצונית. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // FreeRad. ביול. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. יונג I.D. Doxorubicin מעכב את ייצור תחמוצת החנקן על ידי תאי סרטן המעי הגס. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // קשת. PharmRes. -2002.-V.25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitochondria כמטרות תת-תאיות לאנתרציקלינים שימושיים מבחינה קלינית. / יונג ק., רשקה ר. // עו"ד. משלוח סמים לְהַאִיץ. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Superoxide Dismutase חוץ תאי הוא גורם מכריע עיקרי לזמינות ביולוגית של תחמוצת חנקן: עדויות in vivo ו-ex vivo מעכברים חסרי ecSOD. / יונג O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // מעגל מילון - 2003.-V. 93.-עמ' 622-699.

185. Kaiser E. Phospholipases בביולוגיה ורפואה. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- עמ' 349-370.

186. Khaletskiy A. גנים המווסתים בתאי סרטן שד אנושיים המבטאים יתר על המידה סופראוקסיד דיסמוטאז המכיל מנגן. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. ביול. Med. 2001.-V. 30, מס' 3. - עמ' 260-267.

187. קאנר ג'יי תחמוצת החנקן כנוגד חמצון. / קאנר ג'., הראל ש., גרניט ר. // ארכיון ביוכימיה וביופיסיקה. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. מתח חמצוני עומד בבסיס המנגנון למעבר חדירות המושרה על ידי Ca(2+) של המיטוכונדריה. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S., ועוד. // Free Radical Res. 2004. - V.l. - עמ' 27-35.

189. Kass G. E. N. הפעלה של חלבון קינאז C על ידי קינונים במחזור חיזור / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Keen J.H. מנגנונים למספר פעילויות של הגלוטתיון-S-טרנספראז / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-p. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. רדיקלים חופשיים כמתווכים של פגיעה ברקמות ומוות. / Kehrer J.P. // קריטי. לְהַאִיץ. טוקסיקול. -1993.- ו' 32.- עמ' 21-48.

192. קר J.F.R. אפופטוזיס: תופעה ביולוגית בסיסית עם השלכות נרחבות בקינטיקה של רקמות. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // בר. ג'יי סרטן. -1972.- V. 26.- P.239-257.

193. Keshavarzian A. רמות גבוהות של מטבוליטים חמצן תגובתיים ברקמת סרטן המעי הגס: ניתוח על ידי בדיקה כימילומינסנציה. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. מחלת הסרטן. 1992.- ו' 17.- עמ' 243249.

194. Khurana G. אפנון תחמוצת חנקן וחומצה ארכידונית של זרמי סידן בנוירונים פוסט-גנגליוניים של גרעיני ריסי בתרבות עופות. / Khurana G., Bennett M.R. // J. Pharmacol הבריטית. 1999.- ו' 109.- עמ' 480485.

195. קים י.מ. עיכוב סינתזת חלבון על ידי תחמוצת החנקן מתאם עם פעילות ציטוסטטית: תחמוצת החנקן משרה זרחון של גורם התחלת eIF-2 אלפא. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // מול. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196.המלך ק.ל. מחזור התא ואפופטוזיס: מסלולים נפוצים לחיים ולמוות. / King K.L., Cidlowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- עמ' 175-180.

197. קלאק ר.מ. שחרור ציטוכרום C מהמיטוכונדריה: אתר ראשוני לוויסות bcl-2 של אבופטוזיס. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // מדע.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. קולב ג'.פ. מנגנונים המעורבים בתפקיד הפרו-ואנטי-אפופטוטי של NO בלוקמיה אנושית. / קולב ג'.פ. // לוקמיה.-2000. ו' 14. - עמ' 1685-94.

199. קופנול ו.ה. פרוקסיניטריט, מחמצן עטוף שנוצר על ידי תחמוצת חנקן וסופראוקסיד. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. מילון טוקסיקול. 1992.- V.5. - עמ' 834-842.

200. קוריסטוב יו. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. השפעת מעכבי חילוף החומרים של חומצה ארכידונית על שגשוג ומוות של תאי גידול. // FEBS Lett. 1998.- ו' 431.- עמ' 224-226.

201. קריסטנסן ש.ר. חשיבות רמת האנרגיה התאית לשחרור האנזים המושרה על ידי נזק ישיר לממברנה. / כריסטנסן ש.ר. // אנזים. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. מוטיב ה-RRC השמור בכל חלבוני Ret/kappaB חיוני לפעילות קושרת ה-DNA וויסות החיזור של האונקופרוטאין v-Rel / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. תָא. ביול. -1992.-מס' 12.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. תחמוצת החנקן מתווך הפחתה הנגרמת על ידי תאים של אנרגיה מיטוכונדריאלית בתאי הפטומה: השוואה לפרץ חמצוני. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. ברזל Nonheme בממברנות אריתרוציטים בודדים: קשר עם פוספוליפידים ותפקיד פוטנציאלי בחמצן שומנים. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //דָם. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. טרנסלוקציה והגברה של פעילות פוספוטרנספראז של חלבון קינאז C בעקבות חשיפה של תאי אפידרמיס עכברים לחמצון. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. לאו א.ת.י. מסלולי איתות מנוגדים הנגרמות על ידי ארסניט מעודדים שגשוג תאים או אפופטוזיס בתאי ריאה מתורבתים. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. ר' ואח'. // קרצינוגנזה. 2004.- ו' 25.- עמ' 21-28.

207. לי ק.ה. אינדוקציה של אפופטוזיס בקו תאי הפטומה אנושי חסר p53 על ידי התמרה של גן p53 פראי: עיכוב על ידי נוגד חמצון. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. תאים.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. אינדוקציה של אפופטוזיס אנדותל על ידי 4-hydroxyhexenal. / Lee J. Y., Je J. H, Kim D. H. et al. // יורו. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. אפקטים ציטוסטטיים דיפרנציאליים של תורמי NO ותאים מייצרים NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // FreeRad. ביול. Med. 1999. - V. 26. - עמ' 1274-83.

210. Lepoivre M. שינויים בפעילות ribonucleotide reductase בעקבות אינדוקציה של מסלול יצירת ניטריט בתאי אדנוקרצינומה. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // ג'יי ביול. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143 - 14149.

211. ביטוי Leung S. Y. Phospholipase A2 group IIA באדנוקרצינומה בקיבה קשור להישרדות מורחבת וגרורות תכופות פחות. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10 בדצמבר 2002; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. נזק ל-DNA חמצוני ו-8-hydroxy-2-deoxyguanosine DNA glycosylase/apurinic lyase בסרטן שד אנושי. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. מסרטן.- 2001.- ו' 31.- עמ' 214-223.

213. Li J. Superoxide תוך תאי משרה אפופטוזיס ב- VSMCs: קוטב של פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריה, ציטוכרום C וקספאזות. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // אפופטוזיס. 2002.-V.7. - עמ' 511-517.

214. Li N. עיכוב צמיחת תאים בפיברובלסטים NIH/3t3 על ידי ביטוי יתר של מנגן סופראוקסיד מיסמוטאז: מחקרים מכאנינסטים / N. Li, T. D. Oberley, L. W. אוברלי, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - ו' 175, מס' 3, - עמ' 359-369.

215. Li S. תפקידה של ויסות חיזור גלוטתיון פרוקסידאז תאי בדיכוי צמיחת תאי הגידול על ידי מנגן סופראוקסיד דיסמוטאז / S.1., T. Yan, J.Q. יאנג, T.D. אוברלי, ל.וו. אוברלי. // Cancer Res. 2000.-V. 60, מס' 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. גנים מווסתים בתאי סרטן שד אנושיים המבטאים יתר על המידה סופראוקסיד דיסמוטאז המכיל מנגן / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. ביול. Med. -2001. V. 33, - מס' 3. -P. 260 - 267.

217. לינד ד.ס. תחמוצת החנקן תורמת להשפעה האנטי-גידולית של אדרימיצין. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. Luminol זוהר המושרה על ידי 2,2-azo-bis-(2-amidinopropan) thermolisis. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. מילון קומרס.- 1992. ו' 17. - עמ' 299-311.

219. Littel C. An intracellular GSH-peroxidase with a lipid peroxide substraat / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. רדיקלים חופשיים של חמצן מתווכים את ההדגמה של יציאת גן מנגן סופראוקסיד דיסמוטאז על ידי TNF-alfa. / R. Liu, G.R. באטנר, ל.וו. אוברלי // Free Radic Biol Med. 2000. - כרך. 28, מס' 8. - עמ' 11971205.

221. לו י.י. מעורבות של מיני חמצן חוזרים בציטוקינים והשראת גורם גדילה של ביטוי c-fos בכונדרוציטים. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- ו' 270.- עמ' 11727-11730.

222. לו י.י. מיני חמצן חוזרים מתווכים הפעלת ציטוקינים של קינאזות c-Jun NH2-terminal. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-עמ'. 15703-15707.

223. Loborek M. השפעות מתווכות חומצות שומן על מחזור חיזור הגלוטתיון בתאי אנדותל מתורבתים. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. ג'יי קלין. נוטר. 1994. -V.59, מס' 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. התוצר הרגיל של erbB-2 הוא טירוזין קינאז דמוי קולטן אטיפיקלי עם פעילות מכוננת בהעדר ליגנד. / לונרדו

225. F., Di Marco E., King C. R. // חדש ביול. 1990.- ו' 2.- עמ' 992-1003.

226. Longoni B. ויסות ביטוי חלבון Bcl-2 במהלך עקה חמצונית בתאי עצב ואנדותל. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // ביוכימיה. ביופיס. מילון Commun.- 1999.- V.260.- עמ' 522-526.

228. Loughlin K.R. השימוש במי חמצן כדי להגביר את היעילות של דוקסורוביצין הידרוכלוריד בקו תאי גידול של שלפוחית ​​השתן. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300-1308.

229 לורי או.ה. מדידת חלבון עם ריאגנט Folin phenol. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-עמ'. 265-275.

230. לונדברג א.ס. שליטה על מחזור התא ואפופטוזיס. / לונדברג א.ס. ויינברג ר.א. // כתב העת האירופי לסרטן. 1999.-V. 35.- מס' 4.-P. 531-539.

231. Luo D. עיכוב של סינתאז תחמוצת החנקן על ידי אנתרציקלינים אנטי-נאופלסטיים. / Luo D., Vincent S.R. // ביוכימיה. פרמקול. 1994. V. 11.-P. 2111 -2112.

232. Maccarone M. תרכובות תורמות תחמוצת החנקן מעכבות פעילות lipoxygenase. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. התקדמות של סרטן שד אנושי למצב גרורתי קשורה לנזק DNA המושרה על ידי רדיקלי הידרוקסיל. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. ארה"ב.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. האיזואנזימים של גלוטתיון טרנספראז. / B. Mannervik // התקדמות באנזימולוגיה ותחומים קשורים בביולוגיה מולקולרית. 1985.-V. 57.-עמ' 357-417.

235. Mannick J. B. S-Nitrosylation של קספסות מיטוכונדריאליות. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN., וכו'. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- נ.6.- עמ' 1111-1116.

236. Maragos C.M. קומפלקסים של תחמוצת חנקן/נוקלאופיל מעכבים את התפשטות במבחנה של תאי מלנומה A3 75 באמצעות שחרור תחמוצת חנקן. / Maragos C. M., Wang J. M., Hraibie J. A. et al. // ביטול. מילון 1993.- ו' 53.- עמ' 564568.

237. Marietta M.A. מבנה ומנגנון סינתזה של תחמוצת החנקן. / Marietta M.A. // ג'יי ביול. Chem. -1993.- ו' 268.- עמ' 12231-12234.

238 חברים J.M. תפקידו של סוג חמצן תגובתי באפופטוזיס: ערכים לטיפול בסרטן. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-V.46.-P. 199-214.

239. מתיוס נ.ע. ויסות בתיווך תחמוצת החנקן של רגישות לכימות בתאים סרטניים. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. מכון הסרטן-2001.-V. 93.-עמ' 1879-1885.

240. מקורד ג'יי.מ. סופראוקסיד וסופראוקסיד דיסמוטאז / J.M. מק'קורד, J.A. בויל, E.D. יום, ל.ג'יי. ריזולו // אד. מיכלסון א.מ. 1977. - עמ' 128-132.

241. מקורמיק מ.ל. רמות Superoxide dismutase ו-catalase בגידולי כליה והווריאציות האוטונומיות שלהם באוגר הסורי / McCormick M.L. // קרצינוגנזה. 1991.-V. 12. - עמ' 977-983.

242 Menconi M J. חדירות יתר הנגרמת על ידי תורם תחמוצת החנקן של מונו-שכבות של אפיתל מעיים מתורבת: תפקיד של רדיקל סופראוקסיד, רדיקל הידרוקסיל ופרוקסיניטריט. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M., ועוד. // הלם. 1996. - V.6. - עמ' 19-24.

243. Menehini R. הומאוסטזיס של ברזל, עקה חמצונית ונזקי DNA. / Menehini R. // Free Rad. ביול. Med. 1997.- ו' 23.- עמ' 783-792.

244. ל- Meyer M. H202 ולנוגדי חמצון השפעות הפוכות על הפעלת NF-kB ו- AP-1 בתאים שלמים: AP-1 כגורם תגובה נוגד חמצון משני. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245 Mignotte B. Mitichondria ואפופטוזיס. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // יורו. J Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. מילס ג'יי.סי. הבלבול של הממברנה האפופטוטי מווסת על ידי זרחון אור מיוזין. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. הטרנספורטר ABCG2 עמידות מול תרופות (חלבון עמידות לסרטן השד) מזרים את Hoechst 33342 ומתבטא יתר על המידה בתאי גזע המטופואטיים. / Min K., Turnquist H., Jackson J., et al. // מחקר סרטן קליני.-2002.-V. 8. עמ' 22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe אינאקטיבציה של אנזימים בממברנות אריתרוציטים במהלך חמצון שומנים. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. קהילה. מולק. פאתול. פרמקול. 1995. - V. 87. - עמ' 133-143.

249. Miura Y. מחקרי תהודה פרמגנטית אלקטרון in vivo על מתח חמצוני הנגרם על ידי הקרנת רנטגן בעכברים שלמים. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Free Radical Biology and Medicine.- 1997.- V.23. עמ' 533540.

250. Modolell M. חמצון של N-hydroxyl-L-arginine לחנקן תחמוצת המתווך על ידי נשימה נשימה: מסלול חלופי לסינתזה של NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- P. 123126.

251. Morcos E. תחמוצת החנקן שנוצרה באופן אנדוגני מווסת את צמיחת התאים בשורות תאי סרטן שלפוחית ​​השתן. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // אורולוגיה. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. מעבורת חד-גדילית phagemid למחקרי מוטגנזה בתאי יונקים: 8-oxoguanin ב-DNA גורם להעברות ממוקדות של GC TA בתאי כליות סימיאן. / מוריה מ' // פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב.- 1993. V. 90. - עמ' 1122-1126.

253. Mozart M. Nitric Oxide משרה אפופטוזיס ב-NALM-6, קו תאי לוקמיה עם רמות נמוכות של חלבון cyclin E. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- ו' 34.- 369-78.

254. Mueller C. זיהוי של גן חדש רגיש לחיזור, Id3, המתווך גידול תאים המושרה על ידי אנגיוטנסין II. / Mueller C., Baudler S., Welzel H., et al. // מחזור. 2002.- ו' 105.- עמ' 2423-2428.

255. המופתי ש.י. קידום מגורה של אלכוהול של גידולים במערכת העיכול. / המופתי ש.י. // גילוי סרטן. הקודם -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. מודולציה של ריבוי פיברובלסטים על ידי רדיקלים חופשיים של חמצן. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J.-1990. ו' 265.-פ'. 659-665.

257. Musarrat J. רלוונטיות פרוגנוסטית ואטיולוגית של 8-hydroxyguanosine בקרצינוגנזה של השד האנושי./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. // אירו J. Cancer.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258 Musch M.W. שחרור מגורה של אנטיגן של חומצה ארכידונית, פעילות ליפוקסיגנאז ושחרור היסטמין בתאי מאסט משובטים. / Musch M.W., Siegel M.I. // ביוכימיה. ביופיס. מילון קהילה. 1985.-V. 126.-עמ' 517-525.

259. ביטוי Nakano T. Manganese superoxide dismutase מתאם עם מצב p53 והישנות מקומית של קרצינומה צוואר הרחם שטופלה בהקרנות / T. Nakano, K. Oka and N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. דפוס ספציפי של זרחון p53 במהלך עצירת מחזור התא המושרה על ידי תחמוצת חנקן. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Phospholipase פעילות של מיוציט חדרי הלב של חולדה בתרבית מושפעת מהטבע של חומצות שומן רב בלתי רוויות תאיות. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​et al. // שומנים. 1990.- ו' 25.- עמ' 301-306.

262. Neidle S. האינטראקציה של דאונומיצין ואדריאמיצין עם חומצות גרעין. / Neidle S., Sanderson M.R. // היבטים מולקולריים של פעולת תרופות נגד סרטן. Eds. Neidle S., Warring M.J. - לונדון, - 1983.- עמ' 35-55.

263. Nindl G. השפעת מי חמצן על התפשטות, אפופטוזיס וייצור interleukin-2 של תאי Jurkat T. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - עמ' 123-128.

264 Nishiyama M. האם פעילות ציטוטוקסית של אנטרציקלינים יכולה להיות קשורה לנזק ל-DNA? / Nishiyama M., Horichi N., Mazuzi Z., et al. // תרופה נגד סרטן Des. 1990.- V.5.- N 1.- עמ' 135-139.

265. Nojima H. ​​נקודות ביקורת למחזור התא, יציבות הכרומוזומים והתקדמות הסרטן. / Nojima H.// Hum cell.-1997.-V. 10.-P.221-230.

266. Nose K. פעילויות שעתוק של גנים של תגובה מוקדמת בקו תאים אוסטאובלסטי של עכבר. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - עמ' 99-106.

267. Nussler K. A. דלקת, ויסות חיסוני וסינתאז תחמוצת החנקן הניתן לשרירה. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. ביול.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. אוברלי, ל.ו. Superoxide Dismutase. 1982- (Oberley, L. W. ed.) -V. 2, 127 עמ'.

269. אוברלי ת.ד. לוקליזציה Immunohistcchemica של אנזימים נוגדי חמצון ברקמות אוגר סורי בוגר ובמהלך התפתחות הכליות / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. ו-Elwell J.H. // Am. ג'יי פאתול. 1990. - V. 56. - עמ' 137-199.

270. אוברלי ל.ו. תפקידו של האנזים נוגד החמצון בהנצחת תאים וטרנספורמציה / Oberley L.W and Oberley T.D. // מול. תָא. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. אוברלי ת.ד. אפנון במבחנה של רמות אנזים נוגדי חמצון בכליות אוגר רגילות וגידול בכליות אוגר המושרה על ידי אסטרוגן / Oberley T.D., Schultz J.L. ואוברלי ל.וו. // רדיק חופשי. ביול. Med. 1994. - V. 16, -P. 741-751.

272. אוברלי ת.ד. ניתוח אימונוגולד של אנזימים נוגדי חמצון בקרצינומה של תאי כליה אנושיים. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. ואוברלי ל.וו. // ארכיון Virchows. -1994.-V. 424.-עמ'. 155-164.

273. Oberley T. רמות אנזים נוגדי חמצון כפונקציה של מצב גדילה בתרבית תאים. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19, מס' 1.-פ. 53-65.

274. אוברלי ל.ו. טיפול נגד סרטן על ידי ביטוי יתר של סופראוקסיד דיסמוטאז. / אוברלי ל.ו. // אות חיזור נוגד חמצון. 2001. - ו' 3. - עמ' 461-72.

275. Okada S. נזק לרקמות המושרה על ידי ברזל וסרטן: תפקידם של רדיקלים חופשיים מסוג חמצן תגובתי. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- ו' 46.- עמ' 311-332.

276. אורלוב ש.נ. אפופטוזיס בתאי שריר חלק של כלי הדם: תפקיד הצטמקות התאים. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J.et al. // ביוכימיה. ביופיס. מילון קהילה. 1996. ו' 221. עמ' 708-715.

277. Padmaja S. התגובה של תחמוצת חנקן עם רדיקלי פרוקסיל אורגניים. / Padmaja S, Huie RE. // ביוכימיה ביופיס. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. מודולציה של פעילות אנתרצילין בתאי גידול חלבי כלבים במבחנה על ידי מדרוקסיפרוגסטרון אצטט. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P, ועוד. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. עמ' 255-62.

279. Pandey S. מתח חמצוני והפעלה של פרוטאזום פרוטאז במהלך אפופטוזיס הנגרמת על ידי חסך בסרום בתאי הפטומה של חולדה; עיכוב מוות של תאים על ידי מלטונין. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // אפופטוזיס. -2003.-V.8.-P. 497-508.

280. פארק ק.ג.מ. עדויות לגירוי צמיחת גידול אנושי על ידי חומצת האמינו L-arginine. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K., et al. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A-145A.

281. פארק ק.ג.מ. L-arginine מגרה ציטוטוקסיות טבעית של לימפוציטים אנושיים. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //פרוק. נוטר. soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. פרקין ד.מ. סטטיסטיקת סרטן עולמית בשנת 2000. / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - ו' 2.- עמ' 533-543.

283. Patel R. P. הפחתת Cu(II) על ידי הידרופרוקסידים ליפידים: השלכות על חמצון תלוי-נחושת של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T., et al. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. ציטוסטזיס המושרה על ידי תחמוצת החנקן ועצירת מחזור התא של קו תאי סרטן השד האנושי (MDA-MB-231): תפקיד פוטנציאלי של cyclin Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. נאטל. Acad. מדע ארה"ב 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. השפעת תרופות חוסמות בטא-אדרנורצפטור על שחרור חומצה ארכידונית מפוספוליפידים בתאי תורן של חולדה מגורה. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // סוכן ופעולה. 1989. - ו' 27. - עמ' 29-32.

286. Pietraforte D. מסלול חמצון של אלקטרון אחד של פירוק פרוקסיניטריט בפלסמת דם אנושית: עדות להיווצרות רדיקלים במרכז טריפטופן. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. תחמוצת החנקן מתווך או התפשטות או מוות של תאים בקרדיומיוציטים. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // חומצות אמינו. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. פלסניאק ל.א. קונפורמציה של פוספוליפיד מיסלרי הקשור לאתר הפעיל של פוספוליפאז A2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // ביוכימיה. 1995 - ו' 34. - עמ' 4943-4951.

289. Polyak K. מודל לאפופטוזיס המושרה על ידי p53. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. פוטר א.ג'יי. ניתוח ציטומטרי זרימה של הספציפיות של שלב מחזור התא של נזק ל-DNA הנגרם על ידי קרינה, מי חמצן ודוקסורוביצין. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // קרצינוגנזה.- 2002.-V.23.- עמ' 389-401.

291. פריור ו.א. תגובות רדיקליות חופשיות בביולוגיה: התחלות של חימצון שומנים אוטומטי על ידי אוזון וחנקן דו חמצני.// Pryor W.A. // סביבה. פרספקטיבה בריאותית.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Peroxinitrite חמצון של sulfhydrils. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // ג'יי ביול. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Human Carcinoma של המעי הגס: סינתזה דיפרנציאלית של תחמוצת חנקן קובעת את יכולתם לצבור טסיות. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.

294. ראו ד.נ. ייצור של תחמוצת חנקן ומטבוליטים אחרים המכילים ברזל במהלך המטבוליזם הרדוקטיבי של ניטרופרוסיד על ידי מיקרוזומים ועל ידי תיולים. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- ו' 321.- עמ' 363-371.

295. Ray L. E. בידוד וכמה מאפיינים של גלוטתיון רדוקטאז מאריתרוציטים של ארנב. / Ray L.E., Prascott J.M. //פרוק. soc. Exp. ביול. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. אסימטריה טופולוגית של חילוף החומרים של פוספוליפידים בממברנות אריתרוציטים של חולדה. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. // אירו J Biochem. 1976.- ו' 61.- עמ' 53-58.

297. Rice-Evance C. אינטראקציות של רדיקלים חופשיים-שומנים והשלכותיהם הפתולוגיות. / Rice-Evance C., Burdon R. // פרוג. Lipid Res. -1993. ו' 32.- עמ' 71-110.

298. ריילי פ.א. רדיקלים חופשיים בביולוגיה: מתח חמצוני והשפעות קרינה מייננת. / ריילי פ.א. // Int. ג'יי רדיאט. ביול. 1994, V.65.- עמ' 2733.

299. Risom L. נזק ל-DNA חמצוני וביטוי גן הגנה בריאת העכבר לאחר יציאה קצרת טווח לחלקיקי פליטת דיזל בשאיפה. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // קרצינוגנזה. - 2003.-V. 24.-עמ' 1847-1852.

300. ריצו מ.ט. אינדוקציה של אפופטוזיס על ידי חומצה אראשידונית בתאי לוקמיה מיאלואידית כרונית. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- ו' 59.- עמ' 5047-5053.

301. Robles S. J. עצירת מחזור תאים קבועה בשגשוג אסינכרוני של פיברובלסטים אנושיים נורמליים שטופלו ב- doxorubicin או etoposide אך לא בקמפטוטצין. / Robles S. J. // Biochem. פרמקול. 1999.- V.58.- עמ' 675-685.

302. ייצור Romagnani P. IP-10 ו-Mig על ידי תאים גלומרולריים בגלומרולונפריטיס שגשוג אנושי וויסות על ידי תחמוצת חנקן. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C, ועוד. // ריבה. soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. השפעות של חומצות שומן ומעכבי סינתזת איקוסנואידים על הצמיחה של שורת תאי סרטן שד אנושית בתרבית. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- עמ' 7139-7144.

304. רוסי מ.א. ניתוח של פעילות האנזים גלוטתיון בשתי הפטומות שונות של חולדות ובכבד תקין ביחס לתפקידן בעמידות ללחץ חמצוני. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-כרך. 74.-עמ' 617-621.

305. Sacai T. Inhibition of NO synthase induction by a anti-cancer drug 4"-epi-doxorubicin in rats. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol. 8. - P. 13727 - 13727.

306. Salvemini D. Nitric Oxide מפעיל אנזימים Cyclooxigenase./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Acad. סיי. ארה"ב. 1993.-V.90.- עמ' 7240-7244.

307 Salvemini D. ויסות ייצור פרוסטגלנדין על ידי תחמוצת חנקן; ניתוח in vivo. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- עמ' 1171-1178.

308. Sandler S. אסטרטגיות ניסויות חדשות למניעת התפתחות סוכרת מסוג 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A, ועוד. // יו פי אס. J. Med. סיי.- 2000. V.105. - נ.2.- עמ' 17-34.

309. Sandstrom P.A. ייצור אוטוקריני של קטלאז חוץ-תאי מונע אפופטוזיס של קו תאי ה-CEM האנושי במדיום ללא cerum. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Acad. סיי. ארה"ב. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. השפעה ברורה של thioredoxin ונוגדי חמצון על ההפעלה של גורמי שעתוק NF-kB ו-AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Acad. סיי. ארה"ב. 1994.- V 91.- עמ' 1672-1676.

311. Schreck R. תוצרי ביניים חמצן תגובתיים ככל הנראה כשליחים בשימוש נרחב בהפעלה של גורם שעתוק NF-kappa B ו-HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - מס' 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. Mechanisms of p53-dependent apoptosis.// Schuler M., Green D.R. // ביוכימיה. soc. טרנס.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313 Scorrano L. חומצה ארכידונית גורמת למוות של תאים דרך מעבר החדירות המיטוכונדריאלי. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. תפקידם של אסקורבט וחלבון טיולים בשחרור תחמוצת החנקן מ-S-nitroso-albumin ו-S-nitroso-glutathione בפלזמה אנושית. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. ביול. Med. 1997.-V.22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. השפעות של lysophosphatidylcholine על תאי לב מתורבתים: מתאם של קצב הספיגה ומידת הצטברות עם פגיעה בתאים. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. קלינ. Med. -1988.-V. 112.-עמ' 745-754.

316. Sen C.K. נוגדי חמצון וויסות חיזור של שעתוק גנים. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317 סריל ד.נ. לחץ חמצוני וקרצינוגנזה הקשורה לקוליטיס כיבית: מחקרים בבני אדם ובמודלים של בעלי חיים. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // קרצינוגנזה.- 2003.- V.24. עמ' 353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. The impact of phospholipase A2 and glutathione peroxidase על סילוק הפרוקסידים של שומני הממברנה // Arch. Biochem. ביופיס. -1983. ו' 223. - עמ' 441-452.

319. Shen J. Liver tumorigenicity of trimethylarsine oxide בחולדות Fischer 344 זכרים - קשר עם נזק ל-DNA חמצוני ושגשוג תאים משופר. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // קרצינוגנזה. -2003.-V. 24.-עמ' 1827-1835.

320. Shi Q. השפעת שיבוש הגן של תחמוצת החנקן סינתאז II על צמיחת הגידול וגרורות. // Shi Q, Xiong Q, Wang B, ועוד. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. אינדוקציה של שכפול DNA וביטוי של protooncogenes c-myc ו-c-fos בתאי Balb/3T3 שקטים על ידי xanthine-xanthine oxidase. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Oncogene. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. גירוי על ידי מי חמצן של ביטוי גנים של משפחת סינתזת DNA וזרחון של חלבון ספציפי בתאי Balb/3T3 שקטים. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Oncogene. 1990. - ו' 3. - עמ' 27-32.

323. ShinouraN. רמת הביטוי של Bcl-2 קובעת תפקוד אנטי או פרואפופטוטי. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. תחמוצת החנקן של שורות תאי אדנוקרצינומה של המעי הגס אנושיים מקדמת פלישת תאי גידול. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., ועוד. //בר. J. Cancer.-2002.-V.86.-N.8. עמ' 1310-1315.

325. Sies H. // עקה חמצונית: מחמצנים ונוגדי חמצון. נ.י.: עיתונות אקדמית. 1991.- 128 עמ'.

326. Singh S. Niyric oxide, המתווך הביולוגי של העשור: עובדה או בדיה. / Singh S., Evans T.V. //Eur.Respir. י' -1997, - V.10 - עמ' 699-707.

327. Smalowski W. E. חשיפת תחמוצת החנקן מעכבת אינדוקציה של תאי רוצח המופעלים על ידי לימפוקין על ידי השראת אפופטוזיס מבשר. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // תחמוצת החנקן: ביולוגיה וכימיה. 1998.- ו' 2.- עמ' 45-56.

329. סמית' T.R. נזק ל-DNA וסיכון לסרטן השד. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // קרצינוגנזה. 2003. - ו' 24. - עמ' 883-889.

330. סנו א.ת. קרצינוגנזה של מתכות: השלכות מהניסטיות. / שלג א.ת. // Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- עמ' 31-65.

331.St. קלייר או.קיי. DNA משלים המקודד לסרטן המעי הגס מנגן סופראוקסיד דיסמוטאז וביטוי הגן שלו בתאים אנושיים. /רחוב. קלייר או.קיי. והולנד ג'יי.סי. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - עמ' 939-943.

332. Stein C. S. מעורבות של תחמוצת החנקן בהפחתה בתיווך IFN-גמא של התפשטות תאי שריר חלקים במיקרו-כלי. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // מול. אימונול. 1995.- ו' 32.- עמ' 96573.

333 Stirpe F. גירוי על ידי xanthine oxidase של פיברובלסטים שוויצרים 3T3 ולימפוציטים אנושיים. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-עמ' 635-638.

334. Sun Y. רדיקלים חופשיים, אנזימים נוגדי חמצון וקרצינוגנזה. / Y. Sun // Free Radic. ביול. Med. 1990. - ו' 8, - עמ' 583-599.

335. Sun Y. הוריד אנזימים נוגדי חמצון בתאי כבד עכברים עובריים שעברו טרנספורמציה ספונטנית בתרבית. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. ו-Sierra-Rivera E. // קרצינוגנזה. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. עדויות למעורבות של cyclooxygenase-2 בשגשוג של שני קווי תאים סרטניים במערכת העיכול. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // פרוסטגלנד. לוקוטריאנס ואסנט. חומצות שומן. 1996.-V.55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitroso-N-acetylpenicillamine ו-nitroprusside מעוררים אפופטוזיס בשורת תאים נוירונים על ידי ייצור של מולקולות תגובתיות שונות. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B, ועוד. // יורו. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-עמ' 19-33.

338. Tham D.M. ביטוי מוגבר של גלוטציה פרוקסידאז חוץ תאית בעכברים עם קוליטיס ניסיוני הנגרמת על ידי דקסטרן נתרן סולפט. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // רופא ילדים מילון 2002. - ו' 5. - עמ' 641-646.

339. Thannickal V.J. רגולציה תלויה ובלתי תלויה של מיני חמצן חוזרים על ידי גורמי גדילה מיטוגניים ו-TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. תומאס ו.ג'יי. תפקידם של רדיקלים חופשיים שמקורם בחמצן וחנקן אוקסיד באנטי-פרוליפרציה הנגרמת על ידי ציטוקינים של תאי סרטן הלבלב. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A., ועוד. // נוירופרמקולוגיה.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. תפקידו של גלוטתיון בהשראת אפופטוזיס ו-c-fos ו-c-jun mRNAs על ידי מתח חמצוני בתאי גידול / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., ועוד. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. עדות למעורבות של cyclooxygenase-2 בשגשוג של שתי שורות תאים סרטניים במערכת העיכול. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens an Essent. חומצות שומן. 1996.-V.55.-P. 179-183.

344. אום ה.ד. פאס מתווך אפופטוזיס במונוציטים אנושיים על ידי מסלול תלות ביניים בחמצן תגובתי. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- עמ' 3469-34-77.

345. Umansky V. תאי אנדותל פעילים מעוררים אפופטוזיס בתאי לימפומה: תפקיד של תחמוצת החנקן. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /int. J. Oncol. 1997.- ו' 10.- עמ' 465-471.

346. Van der Woude C.J. דלקת כרונית, אפופטוזיס ונגעים טרום ממאירים במערכת העיכול. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. מגיב אוניברסלי לניתוח פוספוליפידים. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatography/-1975. -V. 115.-P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. ריאגנט שונה של Junguikkel לגילוי פוספוליפידים ותרכובות זרחניות אחרות על כרומטוגרמות של שכבה דקה. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. מנגנון אפשרי של ייצור תחמוצת חנקן מ-N-hydroxy-L-arginine או hydroxylamine על ידי יון סופראוקסיד. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. תָא. ביול. 1996.- V28.- עמ' 1311-1318.

350. Wang H. כימות מתח חמצוני תאי על ידי בדיקת dichlorofluorescein באמצעות קורא microplate. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. ביול. מד.- 1999. V.27.- עמ' 612-616.

351. Wasylyk C. המרה אונקוגנית של Ets משפיעה על ויסות חיזור in vivo ו-in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. כרך. 21.-עמ' 523-529.

352. וינברג ר.א. גנים מדכאי גידול. / ויינברג ר.א. // מדע.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac peroxinitrite והפרעה בתפקוד החדר השמאלי בעקבות טיפול דוקסורוביצין בעכברים. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. טר. 2000.- ו' 294.- עמ' 396401.

354. וויטין ג'יי.סי. גלוטציה פרוקסידאז חוץ-תאית מופרש בזולטרלית על ידי תאי אבוביות פרוקסימליות של הכליה האנושיות. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H. J. // Am. J. Renal. פיזיול. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. ווילסון ר.ל. רדיקלים חופשיים פרוקסי אורגניים כסוכנים אולטימטיביים לרעילות חמצן. / ווילסון ר.ל. // מתח חמצוני. L., Acad. ללחוץ. - 1985.- עמ' 41-72.

356. וינטר מ.ל. תכולת קרבוניל המושרה על ידי רדיקלים חופשיים בחלבון של אוגרים שטופלו באסטרוגן שנבדקה על ידי הפחתת סודיום בורו(3H) הידריד / Winter M.L. וליהר ג'יי.ג. // ג'יי ביול. Chem. 1991. - V. 66, No. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. הגנה סלולרית מפני אפופטוזיס המושרה על ידי H202 באמצעות מסלול MAP kinase-MKP-1. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. ועוד. // רדיק חופשי. ביול. Med. 2004. - V.36. - עמ' 985-993.

358. Xu W. תחמוצת החנקן מגבירה את הביטוי של DNA-PKcs כדי להגן על תאים מפני חומרים אנטי-גידוליים הפוגעים ב-DNA. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //נאט. תָא. ביול. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. קידום גידול ומפל חומצה ארכידונית. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-נ.6.- עמ' 34961.

360. Yamamoto T. תורמי תחמוצת החנקן. / Yamamoto T., Bing R.J. //פרוק. soc. Exp. ביול. Med. 2000.- ו' 225.- עמ' 1-10.

361. Yang J.Q. איתות מיטוגניים v-Ha-ras באמצעות סופראוקסיד ומיני חמצן תגובתיים נגזרים. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. יאנג א.ה. אפנון במבחנה של אנזימים נוגדי חמצון באפיתל כליות תקין וממאיר. / א.ה. יאנג, T.D. אוברלי, ל.וו. אוברלי, S.M. שמיד, ק.ב. קאמינגס. // In Vitro Cell Dev. ביול. 1987 - V. 23, No. 8.-P. 546-558.

364. Yang F. מודולציה של תחמוצת החנקן עוררה אפופטוזיס על ידי היעד p53 במורד הזרם p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. ביול. -2000. -V.69. - עמ' 916-922.

365. Yu B. P. הגנות סלולריות מפני נזק ממיני חמצן תגובתיים. / B. P. Yu. // פיזיול. סקירה. 1994. - ו' 74, מס' 1. - עמ' 139-162.

366 Zhang R. Thioredoxin-2 Inhibits Mitochondria-Located ASK 1-Mediated Apoptosis in JNK-Independent Manner. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. ועוד. // Circ Res. 2004. - V.94 - עמ' 1483 - 1491.

367. ג'אנג X.M. תאי מלנומה גרורתיים בורחים ממעקב חיסוני באמצעות המנגנון החדש של שחרור תחמוצת חנקן כדי לגרום לתפקוד לקוי של אימונוציטים. / X.M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V.167. - N. 7, - P. 484-489.