Použitie: v nukleárnej medicíny na terapeutické účely, na vedecký výskum a technologická kontrola. Podstata vynálezu: bol vyvinutý spôsob výroby generátora rénia-188 s vysokou rádionuklidovou čistotou a objemovou aktivitou cieľového rádionuklidu. Terč z oxidu wolfrámu je ožiarený neutrónmi a rozpustený v alkáliách. Nerozpustená zrazenina sa rozpustí v peroxide vodíka. Výsledný roztok sa zalkalizuje na pH 12-14. Alkalický roztok sa čistí prechodom cez kolónu oxidu hlinitého v OH forme a okyslí sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa volfrám-188 prenesie do matrice sorpciou na oxid hlinitý v H+-forme v dynamickom režime, alebo v štatistickom režime s prenosom matrice na kolónu s filtračnou vrstvou oxidu hlinitého v H+ - forma. Elúcia rénia-188 sa uskutočňuje pomocou roztokov sodné soli. 3 stoly

Vynález sa týka oblasti transformácie chemické prvky a výrobu rádioaktívnych žiaričov, konkrétne metód na izoláciu rádionuklidu rénia-188 z ožiareného volfrámového terča rádiochemickou metódou, a možno ich použiť v nukleárnej medicíne na terapeutické účely, na vedecký výskum a technologickú kontrolu. Sú známe spôsoby výroby generátora rénia-188, ktorý spočíva v ožiarení terča vyrobeného z oxidu wolfrámu alebo kyseliny volfrámovej neutrónmi, rozpustení terča, jeho premene na sorbovateľnú formu a potom na nerozpustnú matricu sorpciou na oxid hlinitý a eluovanie rénia-188 roztokmi minerálnych kyselín a ich solí Pomocou týchto metód nie je možné získať generátor rénia-188 s vysokou objemovou aktivitou, rádionuklidom a chemickou čistotou cieľového rádionuklidu. Uvádzajú sa nepriaznivé podmienky pre sorpciu volfrámu a elúciu rénia. Neexistujú dostatočné alebo žiadne údaje o charakteristikách eluátu rénia-188. Neboli vyvinuté výrobné a prevádzkové režimy pre kolónu generátora, ktoré by umožnili vytvoriť technológiu na získanie generátora nenium-188 a použiť generátor na lekárske účely. Najbližšie k technická podstata je spôsob výroby generátora rénia-188, ktorý spočíva v ožiarení terča z volfrámu (oxid wolfrámu) tokom neutrónov 310 14 n/cm 2 s, rozpustení oxidu wolfrámu v 2-10 M alkálii zahriatej na 50- 90 o C, translácia do matrice sa uskutočňuje interakciou alkalického roztoku wolframitu s kyslým roztokom obsahujúcim zirkonylový ión za vzniku zrazeniny zirkóniového wolframitu s obsahom W-188, dodatočné spracovanie tejto zrazeniny - zvýšenie pH z 2,8 až 6, najlepšie 4,3, postupné premytie vodou alebo soľným roztokom, odstredenie, dekantácia vodou, premytie polárnym organickým rozpúšťadlom miešateľným s vodou, potom organickým rozpúšťadlom miešateľným s polárnym organickým rozpúšťadlom s nízkou teplotou varu, vysušenie zrazeniny a homogenita zrazeniny sa dosiahne mechanickým (stierkou) alebo ultrazvukovým rozbitím sklovitého gélu wolframitu zirkónia, prípadne pridaním inertného nosiča (oxid hlinitý, kremeň). Matrica sa umiestni do elučnej nádoby a elúcia sa uskutočňuje z kolóny pomocou roztokov sodných solí. Na čistenie eluátu rénia-188 od nečistôt volfrámu-188 sa používa oxid hliníka alebo zirkónia vo forme druhej kolóny alebo vrstvy pod matricou obsahujúcou zirkonylwolframan, cez ktorý prechádza eluent. Známy spôsob je náročný na prácu. Zahŕňa dirigovanie veľké číslo operácie, používanie rôznych činidiel, organických rozpúšťadiel, misiek, nástrojov (napríklad centrifúg), čo komplikuje proces výroby generátora rénia-188 v sériovej verzii v podmienkach vysokej radiačnej záťaže. Výťažok cieľového produktu je nízky: 55-65%.Neexistujú žiadne údaje o rádionuklidovej čistote rénia-188, s výnimkou nečistoty W-188, potrebnej na použitie generátora rénia-188 na terapeutické účely . Účelom vynálezu je zjednodušenie technologického procesu umožňujúceho priemyselnú výrobu generátorov rénia-188 so zabezpečením vysokej objemovej aktivity a rádionuklidovej čistoty cieľového produktu. Táto úloha je dosiahnutá tým, že pri spôsobe výroby generátora rénia-188, ktorý zahŕňa ožarovanie terčov z oxidu volfrámu neutrónmi, rozpustenie terča v alkálii, jeho prenesenie do matrice obsahujúcej W-188, umiestnenie matrice do nádoby na elúcia a elúcia rénium-188, nerozpustené v zásadách, zrazenina oxidov nízkomocných stavov volfrámu, je rozpustená v peroxide vodíka, alkalizovaná na pH 12-14, spojený alkalický roztok volfrámu je podrobený čisteniu od rádionuklidových nečistôt pomocou prechod cez kolónu s oxidom hlinitým v OH - forme, okyslený roztokom kyseliny chlorovodíkovej a prenesený do matrice s obsahom W- 188, sorpciou na oxid hlinitý v H+ forme. Sorpcia prebieha v dynamickom režime na kolóne alebo v statickom režime s prenosom matrice do elučnej nádoby s filtračnou vrstvou oxidu hlinitého v H+ forme. Jednou z hlavných podmienok na získanie generátora rénia-188 s vysokou objemovou aktivitou a rádionuklidovou čistotou je získanie rádioaktívnych surovín - materského rádionuklidu volfrámu-188 optimálnej špecifickej a objemovej aktivity a rádionuklidovej čistoty. Vysoká špecifická aktivita sa dosahuje použitím vysokých tokov neutrónov na ožarovanie cieľov, predĺžením doby ožarovania a použitím terčov vyrobených z volfrámu obohateného o izotop W-186. V tomto prípade však dochádza k čiastočnej redukcii volfrámu a tvorbe oxidov nízkovalenčných stavov volfrámu vo forme zrazeniny nerozpustnej v alkáliách, ktorej množstvo sa pri ožarovaní vo vysokých tokoch neutrónov zvyšuje a dosahuje 5- 8 % z celkový počet W-188 pri ožarovaní v prúde (1-2)1015 n/cm2s počas 30-40 efektívnych dní a približne 1% pri ožarovaní v prúde 1014 n/cm2s počas 100 efektívnych dní. Vzhľadom na vysoké náklady na rádioaktívne suroviny má zmysel používať W-188 zo sedimentu v technologický postup výroba generátorov. Spracovanie zrazeniny nerozpustenej v alkálii roztokom peroxidu vodíka po dekantácii alebo filtrácii alkalického volfrámového roztoku pri izbovej teplote umožnilo previesť ju do roztoku a úprava alkáliou na pH 12-14 umožnila zničiť prebytok peroxidu vodíka a skombinujte ho s hlavným alkalickým roztokom, aby ste sa zúčastnili ďalšieho technologického procesu. Čistenie rádioaktívnych roztokov volfrámu umožňuje znížiť možnosť vstupu dlhodobých rádionuklidových nečistôt vznikajúcich pri dlhodobom ožarovaní materiálu terča z rôznych zlúčenín volfrámu obsahujúcich malé a ultra malé chemické nečistoty (podľa pasu) do rénia-188 eluát<0,01%).

186 WO 3 s obohatením 99,79 % v ožiarenom cieli sa deteguje 110 m Ag (0,2 %), 137 Cs (0,17 %), 65 Zn (0,06 %), 95 Zr- 95 Nb (2,2 %), 103 Ru - 103 Rh (1 %), 106 Ru - 106 Rh (0,13 %), 140 Ba - 140 La. V prípade WO 3 "na optické tavenie skla" prírodného zloženia je veľké množstvo 134 Cs. V prípade najčistejšieho terčového materiálu 186 WO 3 s obohatením 96% je obsah rádionuklidových nečistôt nevýznamný, avšak ich podiel na celkovej aktivite sa zvyšuje so skladovaním rádioaktívnych surovín v dôsledku rozpadu W-188, čím sa zníži trvanlivosť rádioaktívnych surovín a generátora, čo je obzvlášť významné pre generátory na lekárske účely. Pri ožiarení v menej intenzívnych prietokoch je obsah neutrónov v rádionuklidových nečistotách vyšší ako pri ožiarení v prietokoch 10 15 n/cm 2 s. Počas elúcie sa časť rádionuklidových nečistôt dostane do roztoku cieľového rádionuklidu Re-188. hlavné rádionuklidové nečistoty nachádzajúce sa v eluátoch generátorov 188 W-188 Re pripravených z rôznych rádioaktívnych surovín sú 134,137 Cs, 110 m Ag, 60 Co, 65 Zn, ako aj 140 Ba v čerstvo nabitých generátoroch (T 1/2 12,8 dňa ). -spektrá eluátov generátorov rénia-188 s aktivitou 100 mCi boli pripravené zo surového volfrámu-188. Príklad rádionuklidových nečistôt v niekoľkých eluátoch odobratých do mesiaca po výrobe generátorov 2 mesiace. po ukončení ožarovania (1) a po 5-6 mesiacoch. po výrobe (2) - uvedené v tabuľke 1. Uskutočnenie čistenia od rádionuklidových nečistôt na oxide hlinitom v OH - forme umožňuje sorbovať ich hlavnú časť prakticky bez odstránenia volfrámu-188, optimálne separačné podmienky sú dodržané pri použití Al 2 O 3 ako sorbentu, ošetrenom bezprostredne pred použite 0,1-1 n NaOH, ako vodné médium - roztoky volfrámu pH 12-14 (tabuľka 2). Spracovanie oxidu hlinitého 0,1-1 N NaOH a naplnenie čistiacej kolóny bezprostredne pred čistením umožňuje maximálnu aktiváciu sorbentu a zníženie množstva rozpusteného hliníka v čistenom alkalickom roztoku volfrámu, čo sa pozoruje pri použití neupraveného sorbentu. Čistenie W od rádionuklidových nečistôt za dynamických podmienok zabezpečuje kvantitatívnu extrakciu Cs, Co, Ag, Zn, Ba a ich distribúciu v hornej časti chromatografickej kolóny (tab. 3), keďže distribučné koeficienty sú rádovo vyššie ako napr. za statických podmienok. Okyslenie prečisteného alkalického roztoku volfrámu 1-2 N HCl, keď sa prevedie na sorbovateľnú formu izopolywolframanov, poskytuje optimálnu koncentráciu volfrámu (505) mg/ml a tým aj optimálnu objemovú aktivitu. Použitie koncentrovanejších roztokov HCl môže viesť k zrážaniu W, zatiaľ čo zriedenejšie roztoky môžu viesť k zníženiu koncentrácie a objemovej aktivity W-188. Úprava alkalického roztoku na pH 12-14, získaná rozpustením nerozpustenej zrazeniny oxidov nízkomocných stavov volfrámu v peroxide vodíka v 2N NaOH s následnou alkalizáciou, zaisťuje optimálne čistenie od Cs, Co, Ag, Zn, Ba. a minimálna strata volfrámu na čistiacej kolóne. Okyslenie alkalických roztokov volfrámu kyselinou chlorovodíkovou a úprava sorbentu kyselinou chlorovodíkovou zabezpečuje optimálnu sorpciu volfrámu vo forme izopolywolframanov na oxid hlinitý v H + forme. Najlepšia sorpcia sa dosiahne, keď je pH roztoku volfrámu 3 až 4 a keď sa oxid hlinitý spracuje s 0,1 N HCl. Sorpcia volfrámu v dynamických podmienkach zabezpečuje sériovú výrobu generátorov v podmienkach prevádzky s vysokou rádioaktivitou a diaľkovým riadením technologického procesu. Sorpcia volfrámu za statických podmienok s prenosom sorbátu na kolónu s filtračnou vrstvou v prípade nízkej špecifickej alebo objemovej aktivity, t.j. veľké hmotnostné alebo objemové množstvo volfrámu, umožňuje získať generátor maximálnej aktivity pre danú rádioaktívnu surovinu a zároveň znížiť pravdepodobnosť, že sa W-188 dostane do eluátu cieľového rádionuklidu rénium-188, predĺžiť trvanlivosť predčasne spracovaných rádioaktívnych surovín alebo vyrobeného generátora. Príklad 1. 1 g WO 3 (H2WO 4), obohateného izotopom W-186 (96-99,8 %) alebo prírodnou kompozíciou, bol ožiarený prúdom (1-2)1015 n/cm2s na 28 dní Po ochladzovaní počas 20 dní sa vzorka otvorila, preniesla do 50 ml banky 1 (1) obsahujúcej 8 (7,2) ml 2 N NaOH, zahrievala na platni pri 200-300 °C počas 10-20 minút a ochladila . Oxid hlinitý (2 g) sa spracoval v 50 ml kadičke s 0,1-1 N NaOH pri zahrievaní na horúcej platni počas 5-10 minút, preniesol sa do kolóny s rozmermi v 10 cm, = 0,8 cm.. Alkalický roztok sa opatrne oddelil z nerozpusteného sedimentu, prešiel cez kolónu s Al 2 O 3 v OH - forme, premyl sediment v banke a kolónu 2-4 ml 1 N NaOH, eluát zhromaždil do 50 ml banky. V alkáliách nerozpustná zrazenina v banke 1 sa rozpustila v 2 ml 15-20% H202, zalkalizovala sa 2 ml 2N NaOH na pH 12-14 a alkalický roztok sa nechal prejsť cez tú istú kolónu s Al2. O 3 v OH - forme. Spojený alkalický roztok sa okyslil 1 N HCl (12 ml) na pH 3-5, preniesol sa do valca, zmeral sa objem, odobrala sa alikvotná časť na meranie objemovej aktivity, rádionuklidových nečistôt a špecifická aktivita a koncentrácia volfrámu. vypočítané. Pomocou dávkovača boli pripravené fľaše s rádioaktívnym roztokom, ktoré zabezpečujú nabíjanie generátora s danou aktivitou rýchlosťou A 188 w: A 188 Re = 1,3. Pripravila sa séria kolón s výškou 7 až 10 cm, 0,8 až 1,2 cm obsahujúcich 1 až 5 g Al203, ktoré boli vopred ošetrené 0,1 N HCl pri zahrievaní počas 5 až 10 minút. Kolóny a fľaštičky s rádioaktívnym roztokom boli sterilizované v autokláve 15 minút pri 120 °C a tlaku 1,1 atm. Stĺpy boli umiestnené v ochrannom kontajneri s vnútornou komunikáciou (typ GT-2). Kolóna generátora sa naplnila pomocou evakuovaných fliaš alebo vákuového systému rýchlosťou 8-20 ml/min. Generátor sa premyl 0,9 % NaCl pH 3-4 (30 ml) 18 hodín po naplnení a Re-188 sa eluoval vo forme Na188Re04 rovnakým roztokom s použitím 10 ml vákuových nádobiek. Eluáty Re-188 boli vybrané a pravidelne študované počas skladovateľnosti generátora počas šiestich mesiacov alebo jedného roka. Stanovila sa objemová aktivita, rádiochemický výťažok, rádiochemická čistota (RCP), pH, zloženie chemických a rádionuklidových nečistôt a ďalšie charakteristiky eluátu. Objemová aktivita bola 0,1-10 mCi/ml, rádiochemická výťažnosť 755 % v objeme 10 ml, rádiochemická čistota 99,9 % pH 5,51, obsah inaktívnych nečistôt Al, Fe, Cu menej ako 5 μg/ml, rádionuklidové nečistoty 134 Cs, 137 Cs, 60 Co, 65 Zn, 110m Ag, 140 Ba menej ako 10 -6 188 W menej ako 10 -3 Charakteristiky eluátu spĺňajú medicínske a technické požiadavky. Príklad 2. Vysvetľuje druhú možnosť nabíjania generátora pomocou externej komunikácie. Ožarovanie, rozpúšťanie vzoriek, čistenie od rádionuklidových nečistôt a premena na sorbovateľnú formu sa uskutočnili ako v príklade 1. Pripravili sa kolóny s rozmermi h 10 cm, o 1,2 cm s obsahom Al 2 O 3 v H + forme 3-6 g a vyvaľkané. Vypočítaný objem rádioaktívneho roztoku 2 až 10 ml sa pridal do kolón pomocou dávkovača s ihlou alebo liekovkami a vákuového systému. Kolóny sa umiestnili do ochranného kontajnera s externou komunikáciou typu KSU-2 NRZh, po 6 až 18 hodinách sa premyli 30 až 60 ml 0,9 % NaCl pH 3 až 4 a potom sa pravidelne eluovali roztokmi Re-188 sodných solí. rok. Charakteristiky eluátu sa významne nelíšili od charakteristík eluátov generátorov uvedených v príklade 1 s aktivitou 1-100 mCi. Príklad 3. Vysvetľuje možnosť nabíjania generátorov s externou komunikáciou v statickom režime v prípade volfrámových roztokov s nízkou objemovou aktivitou. Ožarovanie volfrámových terčíkov sa uskutočňovalo v tokoch 1014 n/cm2 s počas 100-120 dní efektívneho času. Spracovanie a čistenie alkalických roztokov od rádionuklidových nečistôt a konverzia na sorbovateľnú formu prebiehala ako v príkladoch 1, 2. Sorpcia sa uskutočňovala z veľkých objemov volfrámových roztokov nízkej špecifickej a objemovej aktivity (10 ml) v statickom režime v 50 ml bankách obsahujúcich 2-5 g Al203 v H+ forme počas 2 hodín za miešania. Kolóny boli pripravené s 1-2 g Al 2 O 3 v H+ forme ako filtračná vrstva, sorbát z banky bol prenesený do lievika s papierovým filtrom, premytý 0,9 % NaCl pH 3-4 (50-60 ml), prenesie sa do kolóny prepichnutím filtra sklenenou tyčinkou, premyje sa 5 ml 0,9 % NaCl pH 3-4. Kolóna sa zrolovala, sterilizovala v autokláve 15 minút pri 120 °C a tlaku 1,1 atm a umiestnila sa do ochrannej nádoby typu KSU-2 NRZh. Obsah W v generátoroch je až 500 mg. Charakteristiky eluátu, s výnimkou objemovej aktivity Re-188, sú podobné charakteristikám eluátov generátorov s vysokou špecifickou aktivitou. Obsah rádionuklidových nečistôt nepresahoval 10 -6 Kombinácia navrhovaných významných rozdielov: rozpustenie volfrámového precipitátu nerozpusteného v alkálii v peroxide vodíka a jeho alkalizácia na pH 12-14, čistenie alkalického roztoku od rádionuklidových nečistôt prechodom cez kolóna so špeciálne upraveným oxidom hlinitým, konverzia do sorbovanej formy a na matricu sorpciou na oxid hlinitý v H+ forme v dynamických a statických režimoch so známymi charakteristikami je nevyhnutná a postačujúca na vyriešenie problému: zjednodušenie technologického procesu, umožňujúce na priemyselnú výrobu generátorov rénia-188 s vysokou objemovou aktivitou a rádionuklidovou čistotou cieľového produktu.

K samovraždám onkologických pacientov najčastejšie dochádza pre neprekonateľnú bolesť, kedy nepomáhajú dostupné lieky proti bolesti, okrem narkotík. Ukazuje sa však, že existuje alternatívny liek - rádionuklidová terapia

V Rusku je oficiálne zaregistrovaných 2,3 milióna pacientov s rakovinou. Ročne je zaznamenaných najmenej 200 tisíc prípadov novodiagnostikovanej rakoviny. A u viac ako 60% pacientov je to už tretie alebo štvrté štádium sprevádzané silnými bolesťami.

Cielená diagnostika

Štandardnou schémou na potlačenie bolesti v metastázach rakoviny sú rôzne lieky s analgetickým účinkom. Najprv niečo zo skupiny nesteroidných antiflogistík, potom niečo vážnejšie a v konečnom dôsledku pacient prejde na omamné látky.

Naozaj neexistujú iné metódy? Existujú, ale širokej verejnosti sú málo známe. Medzitým sa rádionuklidová terapia veľmi intenzívne rozvíja vo svete, vrátane Ruska. CJSC Pharm-Sintez dokončuje klinické skúšky originálneho rádiofarmaka na liečbu metastáz v skelete. Jedna injekcia a väčšina pacientov zaznamená významné zníženie bolesti až na šesť mesiacov. Niektorí ľudia úplne opustia analgetiká, iní výrazne znížia dávky a v mnohých prípadoch dokonca dôjde k regresii metastáz, teda k zlepšeniu kvality života a zvýšeniu priemernej dĺžky života.

Rádionuklidová terapia kostných metastáz dlhé roky využívala izotopy stroncia-89 a samária-153, ktoré mali okrem nádoru negatívny vplyv na celý organizmus.

Teraz však hovoríme o lieku novej generácie. Izotop, na ktorom vzniká, má nízku toxicitu a nosič, ktorý ho do tela dopraví, smeruje presne k cieľu – nádoru. Slovo „target“ v angličtine je dôvod, prečo sa takéto cielené lieky nazývajú cielené drogy.

"Predtým si lekári ani nemohli myslieť, že je možné dosiahnuť vysoko špecifickú akumuláciu terapeutického rádiofarmaka v nádore, pôsobiť priamo naň, minimálne ožarovať ostatné orgány. Náš liek je koncentrovaný lokálne - v metastáze, čo znamená, že ožarovanie pochádza zo samotného ohniska a zdravé orgány a tkanivá sú pred ním chránené," vysvetľuje Lev Voloznev, vedúci oddelenia rádiofarmák v Pharm-sintez CJSC. „Predpokladom pre syntézu terapeutického lieku bol ďalší vývoj - rádiofarmakum na diagnostiku metastáz v kostre, ktoré sa už používa v zdravotníckych zariadeniach v Rusku. "Nosičom je tam kyselina zoledrónová a izotopom je technécium-99m. Radiačná záťaž, ktorú človek dostáva pri tejto metóde, je celkom porovnateľné so žiarením, ktoré človek dostane po transatlantickom lete v lietadle.“

Diagnostika sa vykonáva v gama kamerách, ktoré zaznamenávajú žiarenie izotopu (zobrazuje sa na obrazovke monitora ako žiara) a vytvárajú tomografické snímky. Keďže sa liek akumuluje presne v metastáze, ak je v kostre žiara, znamená to, že existuje metastáza.

Dokonalý pár

„Potom sme si položili otázku: nemali by sme ku kyseline zoledrónovej pridať nejaký vážnejší izotop s beta-emitujúcim izotopom, aby mala terapeutický účinok?“ pokračuje Lev Voloznev „Samozrejme, dávka žiarenia sa zvýši. absorbovaná dávka zostáva v maximálnej možnej miere.“ pri metastázovaní.To sme dosiahli s komplexom kyseliny zoledrónovej a rénia-188.“

Rénium-188 je jedným z najsilnejších rádionuklidov emitujúcich beta. Prúdenie beta častíc intenzívne ovplyvňuje nádorové tkanivo, patologické bunky, ktoré ničia kosť, bunky stimulujúce patologickú tvorbu kostí, ako aj nervové zakončenia. Krátky polčas izotopu (17 hodín) umožňuje rýchlo dosiahnuť klinický účinok a kostná dreň nemá čas na poškodenie. Výsledkom bol podľa vývojárov „ideálny pár“: kyselina zoledrónová označená technéciom-99m na diagnostiku, kyselina zoledrónová s réniom-188 na terapiu. V budúcom roku Pharm-Sintez očakáva uvedenie svojho nového lieku na liečbu kostných metastáz na trh.

Stratégia „ideálneho páru“ je základom moderného smerovania medicíny – teranostiky („teranostika“, anglicky, z „terapia“ – „liečba“, „diagnostika“ – „diagnóza“), čiže vytváranie liekov na diagnostiku a liečenie chorôb na jednej molekulárnej platforme. Ak sa v metastáze nahromadila kyselina zoledrónová s technéciom-99m a nádor sa rozšíril, potom je predpísaná kyselina zoledrónová s réniom-188, ktorá bude mať terapeutický účinok.

Farm-synthesis má tiež svoj vlastný vývoj v oblasti diagnostiky a terapie neuroendokrinných nádorov. Stratégia je rovnaká: nosičom je molekula peptidu, ktorá sa viaže na receptory na povrchu nádoru a sú na ňu naviazané rôzne izotopy. Indium-111 je pre jednofotónovú emisnú tomografiu, gálium-68 je pre pozitrónovú emisnú tomografiu a lutécium-177 je pre rádionuklidovú terapiu.

„Odhalenie choroby v počiatočných štádiách je dôležitá úloha,“ vysvetľuje Lev Voloznev, „v skutočnosti preto hlavný vektor použitia rádiofarmák smeruje do oblasti diagnostiky. Snažíme sa to trochu zmeniť a navyše k liekom na diagnostiku nádorov pomocou jednofotónovej emisnej tomografie a pozitrónovej emisnej tomografie Vytvárame také, ktoré diagnostikujú a následne liečia.“

„Jedinečnosť a prísľub izotopu rénia-188 boli jedným z dôvodov zorganizovania prvého medzinárodného kongresu o réniu-188 (1WCRe, Coimbatore, India) na jeseň tohto roku,“ dodáva Lev Voloznev. „Samozrejme, tam budú robiť prezentácie.Teda my Podarilo sa nám byť v tomto smere na úrovni svetového vývoja - poznajú nás, pozývajú.“

Na poprednej medzinárodnej konferencii International Conference on Radiopharmaceutical Therapy (ICRT-2013) v Manile (Filipíny) v roku 2013 odznela správa výskumníkov z Pharm-sintez JSC (Tatiana Kochetova, MD, Sergei Shiryaev, pod vedením MD. Valery Krylova) na tému klinických štúdií kyseliny zoledrónovej s réniom-188 bola ocenená ako najlepšia vedecká práca. Tento rok boli na medzinárodnej konferencii o rádionuklidovej terapii ICRT-2015 4. mája v Innsbrucku (Rakúsko) prezentované nové vývojové dáta.

Náklady na dva typy liečby kostných metastáz (na pacienta)

Podľa Pharm-Sintez CJSC.

Ľahká technológia

Vývoj originálneho lieku je dosť nákladná záležitosť, na rozdiel od výroby generík – kópií už niekým vytvorených liekov, čo dnes robí veľa ľudí. Okrem toho sa takýto vývoj klasifikuje ako rizikové projekty: ak 5 % z nich dosiahne výsledky, považuje sa to za vysoko efektívne. Podľa Leva Volozneva vynakladajú farmaceutické spoločnosti 10-20% alebo viac zo svojich výnosov na vedecký vývoj.

V súčasnej ekonomickej situácii čelí domáci developer ďalším problémom - podiel dovážaných komponentov vo forme zariadení, spotrebného materiálu a ďalších je príliš vysoký. Niektoré druhy výskumu si musíme objednať v zahraničí, pretože naše vedecké laboratóriá ich z nejakého dôvodu nemôžu vykonávať.

„Sme pozvaní do Štátnej dumy, ministerstva priemyslu a obchodu, vlády Ruskej federácie, kde sa spoločne snažíme nájsť riešenia,“ poznamenáva Anna Nazarenko, predsedníčka predstavenstva Pharm-Sintez CJSC. Ale musíme pochopiť, že zajtra nedostaneme výsledky. Sú to dosť vážne a dlhodobé programy. A dúfame, že vďaka nim sa v Rusku vytvorí výkonný, adekvátny moderný systém poskytovania lekárskej a diagnostickej starostlivosti.“ Je pravda, že na vybudovanie takéhoto systému, ako hovoria odborníci, nestačí vytvoriť liek. Veľa závisí od dostupnosti špecialistov v oblasti nukleárnej medicíny a poskytovania kliník serióznym technologickým vybavením.

Podľa odborných údajov ročne potrebuje rádionuklidovú diagnostiku neuroendokrinných nádorov až 3 000 ľudí a minulý rok podstúpilo potrebné štúdie asi 100. Všetko v Ruskom onkologickom výskumnom centre pomenovanom po ňom. N. N. Blokhina: nikde inde. Rádionuklidovú terapiu metastatických skeletálnych lézií potrebuje ročne 14 000 pacientov a dostáva ju nie viac ako 300.

Zmeniť situáciu môžu inovatívne produkty Pharm-sintez JSC, ktoré v súčasnosti prechádzajú rôznymi štádiami klinických skúšok. V skutočnosti budú kliniky dostávať nielen lieky, ale aj technológie. Liek na liečbu metastáz v skelete sa teda syntetizuje priamo na oddelení rádionuklidovej terapie a používa sa ambulantne, bez použitia „horúcich“ oddelení. Rhenium-188 sa získava z generátora s veľkosťou dvojlitrovej nádoby, ktorá je pomerne jednoduchá a ľahko sa používa. Izotop je možné získať každé tri dni so životnosťou generátora až tri mesiace. Jeden generátor tak umožní 70 pacientom žiť bez bolesti šesť mesiacov.

Otázka je teraz iná: budú môcť bežné kliniky nainštalovať potrebné vybavenie? Žiaľ, na to zatiaľ neexistuje odpoveď. To isté ako pri inej otázke – o oddelenom financovaní rádionuklidovej liečby metastatických skeletálnych lézií a nukleárnej medicíny všeobecne. Najmä teraz, keď štát presunul finančnú zodpovednosť na poisťovne. Podľa Sergeja Kalašnikova, predsedu Výboru pre ochranu zdravia Štátnej dumy Ruska, by mal byť národný onkologický program v každom prípade širší, než len riešiť otázky vybavenia kliník novým prístrojom a poskytovania liekov pacientom.

Anna Podpalnaya

Tomografické snímky pacienta po podaní kyseliny zoledrónovej označenej réniom-188, zhotovené počas klinických štúdií na MRRC pomenovanom po. F.I. Tsyba. Žiariace ložiská sú metastázy, v ktorých sa hromadia rádiofarmaká

2
1 Závod „Medradiopreparat“ je pobočkou federálneho štátneho jednotného podniku „Federálneho centra pre návrh a rozvoj zariadení nukleárnej medicíny“ FMBA Ruska, Moskva
2 MRRC pomenované po. A.F. Tsyba - pobočka federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie "Národné centrum lekárskeho výskumu rádiológie" Ministerstva zdravotníctva Ruska, Obninsk
3 GBÚ RO "Regionálna klinická nemocnica č. 2", Rostov na Done

Jednou z účinných metód liečby zápalových kĺbových ochorení je rádiosynovektómia (rádiosynoviortéza). Metóda je založená na intraartikulárnom podávaní rádiofarmák (RP) s obsahom beta-emitujúcich izotopov. Pri lokálnom podaní rádiofarmaka do kĺbu dochádza k postihnutiu synoviálnej membrány kĺbu, čo vedie k tvorbe jeho povrchovej fibrózy a potlačeniu zápalu. V závislosti od veľkosti postihnutého kĺbu sa používajú rádiofarmaká, ktoré sa líšia radiačnou silou izotopu zahrnutého v jeho zložení. Svetová prax nazbierala množstvo skúseností s používaním liekov na rádiosynovektómiu od roku 1923. Predložený prehľad literatúry potvrdzuje účinnosť a bezpečnosť tejto metódy. Miera pozitívnej odpovede na reumatoidnú artritídu môže dosiahnuť 85%. Pri hemofilickej artropatii je ešte vyššia. Celková radiačná záťaž nepredstavuje nebezpečenstvo pre zdravé orgány a tkanivá. V Rusku sa vyvíjajú inovatívne lieky na rádiosynovektómiu na báze rénia-188, jedného z najsľubnejších lekárskych izotopov.

Kľúčové slová: rádiosynovektómia, rádiosynoviortéza, synovitída, reumatoidná artritída, rénium-188.

Pre cenovú ponuku: Zverev A.V., Krylov V.V., Khanov A.G., Kochetova T.Yu. Rádiosynovektómia – metóda liečby zápalových kĺbových ochorení pomocou izotopov // Rakovina prsníka. Lekárska recenzia. 2017. Číslo 1. s. 36-41

Rádiosynovektómia - metóda liečby zápalových ochorení kĺbov s použitím izotopov
Zverev A.V. 1, Krylov V.V. 2, Khanov A.G. 3, Kochetová T.Yu. 2

1 Závod „Medradiopreparat“ - pobočka „Federálneho centra pre návrh a vývoj zariadení nukleárnej medicíny“ Federálnej lekárskej a biologickej agentúry Ruska, Moskva
2 Centrum lekárskeho rádiologického výskumu pomenované po A. Tsybovi - pobočka „Národného rádiologického centra lekárskeho výskumu“, Obninsk
3 Krajská klinická nemocnica č. 2, Rostov na Done

Rádiosynovektómia je jednou z účinných metód liečby zápalových ochorení kĺbov. Metóda je založená na intraartikulárnom zavedení rádiofarmák (RFA) obsahujúcich beta-emitujúce izotopy. Pri lokálnom zavedení RFA do kĺbu ovplyvňuje synovium kĺbu, čo vedie k tvorbe jeho povrchovej fibrózy a potlačeniu zápalu. Výber konkrétneho RFA s určitou radiačnou silou izotopu, ktorá je súčasťou jeho zloženia, závisí od veľkosti citlivého kĺbu. Od roku 1923 sa nazbierali rozsiahle skúsenosti z celosvetovej praxe s používaním rádiofarmák. Predložený prehľad literatúry potvrdzuje účinnosť a bezpečnosť tejto metódy. Pozitívna odpoveď pri reumatoidnej artritíde môže dosiahnuť 85%. Pri hemofilickej artropatii môže byť ešte vyššia. Celková radiačná záťaž nepredstavuje riziko pre zdravé orgány a tkanivá. Ruskí vedci vyvíjajú inovatívne prípravky na rádiosynovektómiu na báze rénia-188 ako jedného z najsľubnejších medicínskych izotopov.

Kľúčové slová: rádiosynovektómia, rádiosynoviortóza, synovitída, reumatoidná artritída, rénium-188.
Pre citáciu: Zverev A.V., Krylov V.V., Khanov A.G., Kochetova T.Yu. Rádiosynovektómia - metóda liečby zápalových ochorení kĺbov s použitím izotopov // RMJ. LEKÁRSKA RECENZIA. 2017. Číslo 1. S. 36–41.

Článok je venovaný možnostiam spôsobu liečby zápalových kĺbových ochorení pomocou izotopov – rádiosynovektómii. Metóda je založená na intraartikulárnom podávaní rádiofarmák s obsahom beta-emitujúcich izotopov.

Rádiosynovektómia alebo rádiosynoviortéza (RSO) je metóda s preukázanou účinnosťou na lokálnu liečbu chronických zápalových kĺbových ochorení. Pri lokálnom zavedení rádioaktívnej látky do kĺbu je postihnutá synoviálna membrána kĺbu, čo vedie k tvorbe jeho povrchovej fibrózy a pretrvávajúcemu potlačeniu zápalu. Metóda je alternatívou k chirurgickej synovektómii a je určená na lokálnu liečbu takmer všetkých typov chronickej synovitídy s výnimkou infekčnej. Indikácie pre RSO sú rôzne synovitídy: reumatoidná artritída (RA), séronegatívna artritída, hemofilická artropatia, recidivujúce vnútrokĺbové výpotky po intraartikulárnych zákrokoch, pigmentová villonodulárna synovitída, osteoartritída, po náhrade kĺbov.
Termín „rádiosynoviortéza“ navrhli Delbarre a kol. a znamená obnovu (ortézu) synoviálnej membrány pomocou rádionuklidov. Rádiofarmaká (RP) zavedené do kĺbu postihnutého zápalom vo forme koloidov alebo mikrosfér sa distribuujú po povrchu synoviálnej membrány, zachytávajú sa makrofágmi a spôsobujú povrchovú fibrózu synovie, ktorá vedie k potlačeniu zápalu. To poskytuje účinok porovnateľný s chirurgickou synovektómiou, ale skutočná ektómia, t.j. odstránenie tkaniva, nenastane. V anglo-americkej literatúre sa používa termín „rádiosynovektómia“ alebo „radiačná synovektómia“ av nemčine „rádiosynoviortéza“.
Prvé zmienky v literatúre o účinkoch rádioaktívnych prvkov na kĺbové tkanivo pochádzajú z roku 1923 a patria C. Ishidovi. Jeho práca sa volala „O účinku rádioaktívneho tória na kĺby“ a venovala sa štúdiu vplyvu izotopu tória (228 Th) na kĺby laboratórnych zvierat. Bola to „éra rádia“, keď sa rádioaktívne prvky používali v úplne neočakávaných oblastiach. Priemyselne sa vyrábali mydlá a šampóny s rádiom, rúže, púdre a dokonca aj čokoláda. Kondómy ošetrené rádiom boli považované za kondómy, ktoré majú špeciálne schopnosti pri prevencii pohlavne prenosných chorôb a „rádiová voda“ bola „elixírom vitálnej energie“. Bolo to veľmi drahé, ale bohatí ľudia si ho mohli dovoliť používať, a to aj pri ochoreniach kĺbov. Neskôr, v roku 1952, K. Fellinger a J. Schmid prvýkrát použili intraartikulárnu aplikáciu izotopov ako prostriedok lokálnej terapie u pacientov trpiacich reumatickými ochoreniami.
V 60. rokoch 20. storočia pre RSO boli použité izotopy zlata (198 Au), ktoré emitujú nielen beta častice, ale majú aj silné gama žiarenie. Ich použitie bolo spojené s vysokým rizikom ožiarenia personálu a vyžadovalo izoláciu pacientov na špeciálnych oddeleniach.
Od 90. rokov 20. storočia V Nemecku sa začalo so rozšíreným používaním RSO, a to aj ambulantne, keďže pri intraartikulárnych injekciách beta-emitujúcich liekov hrozí nebezpečenstvo ožiarenia okolitých ľudí dávkou presahujúcou 1,5 mSv za kalendárny rok na vzdialenosť 1 m. je prakticky nereálne. Inými slovami, RSO využívajúce beta žiariče nepredstavuje radiačné nebezpečenstvo pre ľudí ani životné prostredie. Rádionuklid preniká niekoľko milimetrov do kĺbového tkaniva a prakticky sa nevylučuje z tela. Základom hospitalizácie pacientov teda môžu byť zdravotné indikácie, a nie požiadavky na radiačnú bezpečnosť. V súčasnosti v Nemecku podlieha RSO približne 63 tisíc spojov ročne. Toto číslo prevyšuje počet procedúr rádiojódovej terapie ochorení štítnej žľazy.
V Rusku sa metóda úspešne používala až do 90. rokov 20. storočia. Navyše aj najstarší liek, rádiokoloid na báze zlata (198 Au), vykazoval dobré výsledky. Dnes však táto metóda, žiaľ, u nás nie je dostupná a pacienti sú nútení podstupovať liečbu v zahraničí.

Indikácie a kontraindikácie pre RSO

Metóda RSO je indikovaná na lokálnu liečbu mnohých typov chronickej synovitídy. Indikácie pre RSO sa každoročne dopĺňajú a zlepšujú. Berúc do úvahy nemecké usmernenia a odporúčania Európskej asociácie nukleárnej medicíny, RSO sa používajú na lokálnu liečbu synovitídy pri ochoreniach, ako sú:
RA;
séronegatívna spondyloartropatia (tj reaktívna artritída, psoriatická artritída);
hemartróza pri hemofílii;
opakujúci sa intraartikulárny výpotok (po artroskopii);
pigmentovaná villonodulárna synovitída;
osteoartróza (OA);
nediferencovaná artritída sprevádzaná synovitídou a kĺbovými výpotkami;
po náhrade kĺbu: perzistujúce výpotky, tzv. „polyetylénová choroba“ (pojem, ktorý sa objavil v zahraničí a znamená objavenie sa pretrvávajúceho zápalu po náhrade kĺbu z polyetylénového materiálu).
Kontraindikácie zahŕňajú:
infekčná artritída;
detstvo;
tehotenstvo;
laktácie.
V závislosti od veľkosti kĺbov sa odporúčajú rôzne rádiofarmaká na báze rádionuklidov s rôznou energiou beta častíc a rôznou dĺžkou ich dráhy v telesných tkanivách.
Na poskytovanie správnej lekárskej starostlivosti je potrebná úzka spolupráca medzi odborníkmi na nukleárnu medicínu a reumatológmi a ortopédmi. RSO sa najčastejšie odporúča na použitie, keď je konzervatívna terapia vyčerpaná a intraartikulárne kortikosteroidy tiež neprinášajú potrebné výsledky.

Prehľad existujúcich a vyvíjajúcich sa rádiofarmák

Jedna z prvých správ o použití izotopov na terapiu bola publikovaná v roku 1952 (Fellinger K., Schmid J.). Mechanizmus účinku je nasledujúci. Väzbou na nedifúzny koloid s rozmermi 1–20 mikrónov zostáva rádioizotop v synoviálnej tekutine a je potom fagocytovaný synoviálnymi makrofágmi, čím vzniká lokálny radiačný účinok. Ožarovanie cieľových buniek synovie spočiatku zastaví zápalovú odpoveď a následne vedie k regresii synoviálnej proliferácie, po ktorej nasleduje tvorba povrchovej fibrózy synovie. V dôsledku toho to vedie k trvalému potlačeniu zápalu v kĺbe, výraznému zníženiu artralgie a zlepšeniu funkcie kĺbov.
Rádiofarmaká pre RSO pozostávajú z nerozpustných koloidov značených rádioizotopmi emitujúcimi β alebo mikrosférami (makroagregáty) obsahujúcimi izotopy. Vďaka správnemu výberu rádiofarmák je možné vyhnúť sa zbytočnej radiačnej záťaži priľahlých tkanív. Na liečbu veľkých kĺbov (napríklad kolien) sa používa koloidný roztok ytria-90 (90 Y) s priemernou dĺžkou dráhy β-častíc v mäkkých tkanivách 2,8 mm. Koloidný roztok rénia-186 (186 Re) s dĺžkou dráhy β-častíc 1,0 mm sa používa na liečbu stredne veľkých kĺbov (napr. lakťov). Koloidný roztok erbia-169 (169 Er) s dĺžkou dráhy β-častíc 0,3 mm je určený na liečbu malých kĺbov na rukách a nohách. Množstvo rádioaktívnych izotopov (aktivita) závisí aj od veľkosti postihnutého kĺbu. Napríklad až 185 MBq 90 Y sa vstrekuje do kolenného kĺbu a 15 MBq 169 Er sa vstrekuje do interfalangeálnych kĺbov prstov. Tabuľka 1 uvádza niektoré izotopy, ktoré sú súčasťou komerčne dostupných rádiofarmák používaných pre RSO.

E. Kresnik a kol. Bola vykonaná veľká štúdia na analýzu výsledkov RSO 2190 kĺbov. Preukázala vysokú terapeutickú účinnosť metódy (73±17 %). Najväčší počet pozitívnych odpovedí na liečbu bol získaný pri hemofilickej artritíde. Okrem zníženia symptómov artritídy môže RSO viesť k zníženiu synoviálnej hypervaskularizácie, po ktorej nasleduje významné zníženie počtu epizód intraartikulárneho krvácania. Počet pozitívnych odpovedí pri RA bol nižší a silne závisel od štádia deštruktívnych zmien. V počiatočnom štádiu (štádium I podľa Steinbrockera) bola účinnosť 73 ± 12 %, zatiaľ čo pri ťažkej deštrukcii (štádium III podľa Steinbrockera) bol účinok iba u 52 ± 24 % pacientov. Tabuľka 2 uvádza údaje o odpovediach na terapiu v závislosti od štádia ochorenia.


Ako vyplýva z údajov uvedených v tabuľke 2, na získanie najlepšej odpovede na RSO by ju mal pacient podstúpiť ešte pred rozvojom deštruktívnych zmien v kĺboch.
V rôznych prehľadoch literatúry od 50. rokov 20. storočia. pozitívne odpovede na liečbu boli zaznamenané v 55–79 % prípadov pre interfalangeálne kĺby prstov, v 60–83 % pre stredne veľké kĺby (zápästie, lakeť, rameno a členok), v 40–85 % pre kolenné kĺby. Rozsah pozitívnych odpovedí je veľký, čo je spôsobené rozdielmi v kritériách hodnotenia odpovede na liečbu.
Obmedzená dostupnosť rádiofarmák pre RSO je hlavnou nevýhodou metódy, ktorá neumožňuje jej široké využitie ako štandardný klinický postup. Rôzne rádionuklidy emitujúce beta, ktoré sa použili na značenie koloidov a môžu sa potenciálne použiť pre RSO, sú uvedené v tabuľke 3.


V Ázii a Južnej Amerike sú široko používané rádiofarmaká na báze koloidu fosforu-32 (32P), pričom hlavnou skupinou pacientov sú deti trpiace hemofíliou. V podmienkach závažného nedostatku koagulačného faktora je to dôležitý spôsob riešenia problémov spojených s liečbou takýchto pacientov.

Rhenium-188

Všetky rádiofarmaká uvedené v tabuľke 3, s výnimkou rénia-188, sa vyrábajú v rádiofarmaceutických závodoch a dodávajú na kliniky na predobjednávku, čo spolu s rýchlymi polčasmi rádionuklidov a nemožnosťou skladovania hotových rádiofarmák značne komplikuje logistiky a celého klinického a technologického cyklu terapie. Generátor volfrámu-188/rénium-188 (188 W/ 188 Re) vám umožňuje získať 188 Re priamo na klinike. Rénium-188 je dcérsky nuklid vytvorený rozpadom 188 W, čo je zase produkt reaktora s fyzikálnym polčasom rozpadu (T½) 69 dní. To umožňuje použiť generátor priamo v ambulancii na prípravu rádiofarmák virtuálne pre každého konkrétneho pacienta až po dobu 6 mesiacov. s dostatočne vysokou počiatočnou aktivitou. Koloidné kompozície označené generátorom rádionuklidu 188Re môžu nahradiť 90Y pri liečbe kolenného kĺbu. Maximálna energia rozpadu beta týchto rádionuklidov je podobná, ale vďaka prítomnosti mäkkého gama žiarenia (155 keV) je možné získať scintigrafické snímky na určenie distribúcie liečiva. Vzhľadom na skutočnosť, že polčas 188 Re je oveľa kratší ako polčas 90Y, injektované aktivity môžu byť väčšie. Aktivita použitá pre dospelých sa pohybovala od 555 do 917 MBq pri 188 Re, v uvedenom poradí, nižšie dávky boli použité pre deti.
Prvý koloid na báze 188 Re pre RSO bol opísaný v roku 1995. Štúdie uskutočnené na koloide síry 188 Re ukázali 95% stabilitu in vitro do 3 dní. Farmakokinetické štúdie mikroguľôčok s réniom-188 (s veľkosťou častíc 15 mikrónov) ukázali nasledujúce výsledky retencie v kolennom kĺbe králika: 98,7, 94,6 a 93,6 % po 1, 24 a 48 hodinách. Farmakokinetické údaje ukázali počas štúdie veľmi nízku distribúciu rádioaktivity vo všetkých orgánoch, čo naznačuje minimálny únik rádiofarmák z kolenného kĺbu zvieraťa. Autori dospeli k záveru, že mikroguľôčky 188 Re sú potenciálnym kandidátom na rádiosynovektómiu. Mikroguľôčky označené réniom-188 boli stabilné in vitro počas 3 dní na 98 %. Dva týždne po injekcii do králičieho kolenného kĺbu došlo k zvýšeniu počtu fibroblastov v synovii a fibrotickým zmenám na burze. Dodatočné zablokovanie krvných ciev a kapilár sa tiež zistilo v reakcii na radiačnú expozíciu synovie.
E.V. Lee a spol. študoval cínový koloid označený réniom-188. V porovnaní s koloidom na báze síry vykazoval lepšie objemové a povrchové distribučné charakteristiky. Prvé skúsenosti s použitím u pacientov získali R. Li et al. pri liečbe 29 pacientov s hemofíliou. Dĺžka sledovania bola 18 mesiacov. V závislosti od hrúbky synovie stanovenej pomocou MRI sa použili 3 úrovne aktivity: 555 MBq (15 mCi), 687 MBq (19 mCi) a 917 MBq (25 mCi). Veľkosti častíc koloidu sulfidu rénia (188Re) sa pohybovali od 2 do 20 μm.
Vynikajúce výsledky boli krátkodobo dosiahnuté u 75 % a zníženie výskytu krvácania u 100 % pacientov. V 18 mesiacoch v štúdii, účinok pretrvával v 71 %. Medzi podávanou aktivitou a terapeutickou účinnosťou nebol stanovený žiadny vzťah. Hodnotenie MRI odhalilo významné zníženie hrúbky synovie a proliferáciu synoviálnych klkov po liečbe. Nezistili sa žiadne známky poškodenia kĺbovej chrupavky. Údaje o biodistribúcii pomocou scintigrafie nenaznačujú žiadnu významnú aktivitu v močovom mechúre, kostnej dreni, pečeni, slezine a regionálnych lymfatických uzlinách a úroveň aktivity v krvi bola zanedbateľná. Tieto údaje sú odôvodnené vysokou in vitro stabilita koloidov s réniom-188 a nízka úroveň uvoľňovania izotopu z prípravku.
Pod záštitou Medzinárodnej agentúry pre atómovú energiu (MAAE) sa v roku 2001 uskutočnila porovnávacia štúdia rádiofarmák určených na rádiosynovektómiu. Účelom tejto štúdie bolo zhodnotiť terapeutickú účinnosť pri kontrole bolesti kolena u pacientov s RA alebo hemofilickou artritídou s použitím komerčne dostupného rádiokoloidu 90 Y v porovnaní s formuláciami na báze 188 Re a 32 P. Stratégiou bolo zhodnotiť potenciál použitia 188 Re a 32 P na zlepšenie dostupnosti RSO na celom svete, najmä v Ázii a Južnej Amerike. Pri štúdiu biokinetiky sa percento podanej aktivity koloidu s 188Re v krvi zaznamenávalo o 4., 12., 24. a 72. hodine. Získali sa tieto hodnoty: 0,06±0,05; 0,12 ± 0,09; 0,21 ± 0,19; 0,14 ± 0,08 %, v tomto poradí. Obsah vylúčenej188Re aktivity v moči bol 1,65±3,00 % 72 hodín po liečbe. Percento podanej aktivity v krvi pre koloid s 32P bolo významne vyššie: 5,8±3,1; 5,7 ± 2,8; 4,4 ± 3,3; 3,8 ± 3,4 po 1, 2, 3 a 24 hodinách. Stupeň uvoľňovania liečiva závisí od veľkosti častíc liečiva. Takéto rozdiely v obsahu aktivity v krvi a moči týchto dvoch prípravkov možno vysvetliť kratším polčasom rozpadu rénia-188 a menšou veľkosťou častíc v koloide 32P (0,2-0,35 µm pre koloid 32P v porovnaní s 1- 10 um cínový koloid označený188Re). Tieto biokinetické štúdie naznačujú, že188Re je najvhodnejší pre RSO. V tejto štúdii bolo 96 detí vo veku 4 až 12 rokov trpiacich hemofilickou artropatiou liečených liekmi na báze 188 Re, 32 P, 90 Y s aktivitami primeranými ich veku. Ukázalo sa, že množstvo krvácania sa po RSO výrazne znížilo. Pred RSO bol v sledovanej skupine vysoký počet krvácavých príhod (391 v priebehu 1 mesiaca). Po 1 mesiaci po RSO bol zaznamenaný pokles počtu krvácaní na 53 prípadov, po 3 mesiacoch na 50 a po 6 mesiacoch na 32 prípadov. po RSO. Do 6 mesiacov. po RSO nemalo 48% pacientov vôbec žiadne intraartikulárne krvácanie (100% zníženie), u 38% sa počet krvácaní znížil o 80%, v 14% prípadov - o 50%. Podľa výpovedí detí a ich opatrovateľov bolo zaznamenané výrazné zlepšenie kvality života, potvrdené zlepšením mobility a výrazným znížením počtu zameškaných školských dní. Podskupina 13 pacientov s hemofíliou liečených koloidom 188Re vykazovala podobné výsledky.
Štúdia o liečbe koloidu na báze 188 Re u 16 pacientov s RA bola tiež vykonaná pod záštitou MAAE. Úrovne bolesti boli dokumentované na 10-bodovej škále. Úľava od bolesti bola významne väčšia u pacientov, ktorí dostávali koloid 188Re v porovnaní s kontrolami, ktoré dostávali intraartikulárne glukokortikoidy. S výnimkou 1 prípadu s kontúrovanou a reverzibilnou nekrózou kože v mieste vpichu rádiofarmaka alebo reverzibilným opuchom kolenného kĺbu neboli zaznamenané žiadne iné závažné nežiaduce účinky. Biokinetické údaje a klinické štúdie potvrdzujú, že koloidy 188Re sú bezpečné a účinné pri liečbe hemofílie a RA. Dostupné údaje sú však stále nedostatočné.
Prípravky na báze 188 Re sa zvyčajne používajú na injekciu do veľkých kĺbov, ale výskumníci z Indie publikovali dokument o úspešnom použití koloidu 188 Re pre ROM malých kĺbov v RA. 45-ročná pacientka trpiaca RA sa 6 mesiacov sťažovala na opuch a bolesť v kĺbe prstenníka pravej ruky. Konzervatívna terapia bola neúčinná. Bol jej podaný liek na báze koloidu cínu, označený 188Re, s celkovou aktivitou 370 MBq. Prst pacienta bol fixovaný 48 hodín počas nasledujúcich 3 mesiacov. opuch ustúpil a bolesť sa výrazne znížila.

Lutécium-177

Jedným z veľmi sľubných izotopov na použitie v rádionuklidovej terapii je lutécium-177 (Lu-177). Jeho fyzikálne vlastnosti umožňujú jeho použitie na intraartikulárne injekcie. Prítomnosť gama žiarenia umožňuje sledovať distribúciu liečiva pomocou gama kamery.
Uskutočnili sa štúdie na vyhodnotenie účinnosti RSO s hydroxyapatitom značeným Lu-177 (HAP) pri liečbe rekurentnej synovitídy spojenej s výpotkom kolena pri RA. Desiatim pacientom trpiacim pretrvávajúcou synovitídou kolenných kĺbov bol podaný HAP obsahujúci Lu-177 s aktivitou 333±46 MBq. Distribúcia liečiva bola monitorovaná pomocou gama kamery počas celotelového skenovania a gama tomografického zobrazenia kolenného kĺbu. Stav pacientov bol hodnotený klinicky (pred RSO a po 6 mesiacoch). Boli použité nasledujúce parametre: index bolesti na 100-bodovej vizuálnej analógovej škále (VAS), hodnotenie zlepšenia pohyblivosti kolenného kĺbu a intenzita nočnej bolesti. Odozva na RSE bola klasifikovaná ako slabá, keď bola dynamika VAS nižšia ako 25 bodov, ako priemerná, keď dynamika VAS bola ≥ 25–50, ako dobrá, keď dynamika VAS bola ≥ 50–75, a ako vynikajúca, keď sa VAS znížila o 75 alebo viac bodov. U všetkých 10 pacientov sa počas skenovania celého tela nezaznamenal žiadny „únik“ injekčnej aktivity do necieľových orgánov. Skenovanie kĺbov po 1 mesiaci. po liečbe ukázali úplné zachovanie HAP Lu-177 v kĺboch. U všetkých pacientov po 6 mesiacoch. pozorovania odhalili zníženie bolesti a prejavov synovitídy, zvýšenie pohyblivosti kĺbov. Percento zlepšenia VAS oproti východiskovým hodnotám po 6 mesiacoch. po RSO – 79,5±20,0 %. To bolo významne spojené s vekom pacienta (p = 0,01) a trvaním ochorenia (p = 0,03). V kolenných kĺboch ​​so štádiami 0 a I ochorenia podľa Steinbrockera bol výsledok výrazne lepší ako v kĺboch ​​s výraznejšími zmenami (štádium III a IV podľa Steinbrockera) a dosiahla sa trvalejšia odpoveď. Klinická dynamika podľa VAS bola 75 % oproti 45,8 %. Celková miera odpovede na liečbu (VAS ≥ 50) bola 80 %. Remisia bolesti cez noc sa dosiahla v 100 % prípadov a pohyblivosť kolenného kĺbu sa zlepšila u 80 % pacientov. Liek HAP Lu-177 bol vyhodnotený ako bezpečný a účinný pri použití u pacientov s chronickou synovitídou kolenných kĺbov reumatoidného pôvodu. RSO s lutéciom-177 preukázal vysoký terapeutický účinok počas 6 mesiacov. bez výraznejších vedľajších účinkov. Predbežné štúdie naznačujú, že častice HAP značené Lu-177 sú sľubnými a ekonomicky životaschopnými činidlami pre RSO.

Ytrium-90

Rádiokoloidy ytria-90 (Y-90) sa už dlhú dobu široko používajú na injekcie do veľkých kĺbov. Pretože Y-90 je "čistý" beta žiarič, je bezpečný na použitie inými osobami, čo však sťažuje vizualizáciu po podaní pacientovi. Skupina poľských výskumníkov zverejnila výsledky svojich skúseností s RSO. V tejto štúdii autori hodnotili účinnosť Y-90 u niekoľkých skupín pacientov s rôznymi ochoreniami kĺbov. Štúdia zahŕňala 70 pacientov vo veku 29 až 65 rokov trpiacich RA, spondyloartropatiami (SA) a osteoartritídou (OA) s exsudatívnou synovitídou kolenných kĺbov. Na terapeutické účely sa intraartikulárne injikoval rádiofarmaceutický koloid s aktivitou Y-90 185–222 MBq v objeme 2–3 ml, následne sa kĺby imobilizovali na 72 hodín Rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR) a hladina C-reaktívneho proteínu (CRP) boli hodnotené v priebehu času a bol tiež vykonaný ultrazvuk kolenných kĺbov. Najvýraznejšiu dynamiku stavu synoviálnej membrány pred a po zákroku sme dosiahli v skupine pacientov s RA. Zníženie objemu kĺbového výpotku pred a po zákroku bolo štatisticky významné vo všetkých skupinách a porovnateľné medzi skupinami. Najväčší pokles zápalových parametrov pred a po 4 týždňoch. po RSO bola pozorovaná u pacientov s RA.

Je dôležité poznamenať, že nie každý prípad kĺbového výpotku by sa mal liečiť RSO. Zlyhania môžu byť spôsobené nesprávnym výberom indikácií. V jednej práci bol teda analyzovaný prípad neúspešného použitia RSO. Liečba bola realizovaná u pacienta s kolenným výpotkom a histologicky potvrdenou nešpecifickou artritídou. Spočiatku bola čiastočná odpoveď na RSO, ale neskôr bol zaznamenaný relaps s výpotkom a artralgiou. Následná chirurgická synovektómia a histopatologické vyšetrenie ukázali, že ochorenie je tuberkulózneho pôvodu. Preto v krajinách, kde je tuberkulóza endemická, treba pred použitím RSO zvážiť možnú infekčnú etiológiu ochorenia.

Záver

RSO je jednoduchá, rýchla a bezbolestná metóda na liečbu rôznych synovitíd. Priaznivý účinok sa pozoruje v 50-80% prípadov. Liečba sa má vykonať, ak je to možné, skôr, ako sa vyvinú výrazné deštruktívne zmeny. RSO pri RA nenahrádza základnú terapiu, ale pôsobí lokálne. Trvalým potláčaním chronického zápalu kĺbov však táto liečba zabraňuje aktivácii systémovej zápalovej reakcie. Účinok základnej terapie a RSO je synergický a vyžaduje si spoločnú účasť reumatológov a lekárov nukleárnej medicíny. Metóda RSO je teda svojou účinnosťou podobná chirurgickej synovektómii, nevyžaduje však dlhodobú hospitalizáciu a následnú rehabilitáciu.
Pri analýze možných vyhliadok na vývoj metódy, alebo presnejšie na jej oživenie na novej úrovni vývoja, treba poznamenať, že používanie liekov na báze rénia-188 sa javí ako najuniverzálnejší spôsob riešenia tohto problému. Na základe jeho fyzikálnych vlastností, berúc do úvahy doterajšie vedecké skúsenosti prezentované v publikáciách, môžeme Re-188 odporučiť ako optimálny liek na RSO veľkých kĺbov. Ako sa však uvádza v jednej zo štúdií, možno zvážiť možnosť jeho použitia v kĺboch ​​rôznych veľkostí. Liečba liekmi na báze Re-188 by sa mohla použiť v súlade s usmerneniami Európskej asociácie nukleárnej medicíny. S prihliadnutím na vysoké náklady a obmedzenú dostupnosť liekov pre RSO, výroba generátora 188Re bez nosiča umožní prípravu lieku priamo na klinike pred podaním pacientovi.
Na MRRC pomenovanom po. A.F. Tsyba (Obninsk) bol vytvorený nový originálny prípravok pre RSE na báze 188 Re umiestneného v albumínových mikroguľôčkach s veľkosťou častíc 5–10 mikrónov. Predklinické štúdie ukázali, že intraartikulárnou aplikáciou sa dosiahne úplná retencia v kolennom kĺbe, pečeni a iných orgánoch a tkanivách – stopová akumulácia. Absorbovaná dávka v synovii je 240 Gy (so zavedením 3 MBq). Po 21 dňoch je zaznamenané potlačenie zápalu spôsobeného experimentálnou synovitídou. Rozvoj tejto metódy v Rusku umožní našim pacientom dostať liečbu, ktorá je zatiaľ dostupná len v zahraničí.

Literatúra

1. Delbarre F., Cayla J., Menkes C. J. a kol. Synoviorthèse par les radioizotops. Kniha La synoviorthèse par les radioisotopes // EditorPresse Med.1968. S. 1045–1050.
2. Ishido C. Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.Strahlentherapie. Kniha Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.Strahlentherapie // Editor. 1923. S. 537–544.
3. Fellinger K., Schmid J. Die lokale Behandlung der rheumatischen Erkrankungen // Wien Z Inn Med. 1952. T. 33. Číslo 9. S. 351–363.
4. Ansell B.M., Crook A., Mallard J.R., Bywaters E.G.L. Hodnotenie intraartikulárneho koloidného zlata Au 198 pri liečbe perzistujúcich kolenných výpotkov // Annals of the Rheumatic Diseases. 1963, zväzok 22 (6). S. 435–439.
5. Mödder G. Rádiosynoviortéza (radiačná synovektómia) // Clinical Nuclear Medicine Biersack H.-J., Freeman L. M. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2007. S. 512–518.
6. Drozdovsky B.Ya., Ikonnikov A.I., Krylov V.V. Rádiozinoviortéza pri liečbe pacientov s reumatoidnou artritídou // Lekárska rádiológia. 1990. T. 7. s. 6–9
7. Mödder G. Rádiosynoviortéza. Zapojenie nukleárnej medicíny do reumatológie a ortopédie // Meckenheim. 1995.
8. Mödder G. Nuklearmedizinische Therapy (RadioSynoviorthese) in Rheumatologie und Orthopaedie. Der Nuklearmediziner. 1995. Vol. 18. S. 15–32.
9. Kampen W.U., Brenner W., Kroeger S. a kol. Dlhodobé výsledky radiačnej synovektómie: klinická následná štúdia // Nucl Med Commun. 2001. Zv. 22 ods. S. 239–246.
10. Kampen W.U., Brenner W., Czech N., Henze E. Intraartikulárna aplikácia neuzavretých rádionuklidov emitujúcich beta v liečbe zápalových porúch kĺbov. Kniha Intraartikulárna aplikácia nezapečatených rádionuklidov emitujúcich beta v liečbe zápalových kĺbových porúch // Editor. 2002. S. 77–87.
11. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A. Terapeutický stav rádiosynoviortézy kolena s koloidom ytria pri reumatoidnej artritíde a súvisiacich indikáciách // Kniha Terapeutický stav rádiosynoviortézy kolena s koloidom ytria pri reumatoidnej artritíde a súvisiacej artritíde indikácie indikácie //Editor. 2007. S. 16–24.
12. Fischer M., Mödder G. Rádionuklidová terapia zápalových kĺbových ochorení // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23(9). S. 829–831.
13. Hoefnagel C.A., Clarke S.E.M., Fischer M. a kol. Prax a zariadenia rádionuklidovej terapie v Európe // European Journal of Nuclear Medicine. 1999. Vol. 26 ods. S. 277–282.
14. Farahati J., Schneider P., Reiners C. Radionuklidtherapie bei entzündlichen Gelenkerkrankungen: Schlusswort // Dtsch Arztebl International. 2006. Zv. 103 (41). P. 2719.
15. Brenner W. Grundlagen und Technik der Radiosynoviorthese // Nuklearmediziner. 2006. Zv. 29 (01). S. 5–14.
16. Das B.K., Mödder G., Pradhan P.K., Shukla A.K. Koncept rádiosynovektómie. Nový prístup v liečbe kĺbových porúch // Book Concept of radiosynovektomy. Nový prístup v liečbe kĺbových porúch // Editor. 2004. S. 1–5.
17. Mödder G., Mödder-Reese R. Rádiosynoviortéza (radiačná synovektómia): Stav 2011 // Kniha Rádiosynoviortéza (radiačná synovektómia): Stav umenia 2011 // Editor. 2011. S. 154–155.
18. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A. Terapeutický stav rádiosynoviortézy kolena s koloidom ytria pri reumatoidnej artritíde a súvisiacich indikáciách // Reumatológia (Oxford). 2007. Zv. 46. ​​​​S. 16–24.
19. Farahati J., Reiners C., Fischer M. a kol. Leitlinie für die Radiosynoviorthese // Nuclear-Medizin. 1999. Vol. 38 (6A). S. 254–255.
20. Clunie G., Fischer M., EANM Postupy EANM pre rádiosynovektómiu // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Zv. 30. S. 12–16.
21. Liepe K., Krylov V.V. Rádiozinoviortéza v liečbe zápalových kĺbových ochorení // Vedecká a praktická reumatológia. 2013. Číslo 6. S. 7.
22. Kresnik E., Mikosch P., Gallowitsch H.J. a kol. Klinický výsledok rádiosynoviortézy: Metaanalýza zahŕňajúca 2190 liečených kĺbov // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23. S. 683–688.
23. Deutsch E., Brodack J.W., Deutsch K.F. Radiačná synovektómia revisited // Eur J Nucl Med. 1993. Vol. 20 (11). S. 1113–1127.
24. Soroa V.E., del Huerto Velazquez Espeche M., Giannone C. a kol. Účinky rádiosynovektómie s koloidnou terapiou p-32 pri hemofílii a reumatoidnej artritíde // Cancer Biother Radiopharm. 2005. T. 20, č. 3. s. 344–3448.
25. Li P., Chen G., Zhang H., Shen Z. Radiačná synovektómia 188Re-Sulfidom pri hemofilickej synovitíde // Hemofília. 2004. Zv. 10 (5). S. 422–427.
26. Liepe K., Zaknun J.J., Padhy A. a kol. Rádiosynovektómia s použitím rádiokoloidov ytria-90, fosforu-32 alebo rénia-188 versus instilácia kortikoidov pri reumatoidnej artritíde kolena // Ann Nucl Med. 2011. Zv. 25 (5). S. 317–323.
27. Wang S.J., Lin W.Y., Hsieh B.T. a kol. ml. Sírny koloid rénium-188 ako činidlo radiačnej synovektómie // Eur J Nucl Med. 1995. Vol. 22 (6). S. 505–507.
28. Wang S.J., Lin W.Y., Chen M.N. a kol. Intratumorálna injekcia mikrosfér rénia-188 do zvieracieho modelu hepatómu // J Nucl Med. 1998. Vol. 39 (10). S. 1752–1757.
29. Wang S.J., Lin W.Y., Chen M.N. a kol. Histologická štúdia účinkov radiačnej synovektómie s mikrosférou Rhenium-188 // Nucl Med Biol. 2001. Zv. 28 (6). S. 727–732.
30. Lee E. B., Shin K. C., Lee Y. J. a kol. 188Re-cín-koloid ako nové terapeutické činidlo pre reumatoidnú artritídu // Nucl Med Commun. 2003. Vol. 24 (6). S. 689–696.
31. Li P., Yu J., Chen G. a kol. Aplikovaná rádioaktivita pri radiačnej synovektómii so suspenziou sulfidu (188Re) rénia // Nucl Med Commun. 2006. Zv. 27 (8). S. 603–609.
32. Ures M., Savio E., Malanga A. a kol. Fyzikálno-chemická charakterizácia a biologické hodnotenie koloidov 188-Rénia pre rádiosynovektómiu // BMC Nucl Med. 2002. Vol. 2 (1). P. 1.
33. Zaknun J.J., Liepe K., Gaudiano J. a kol. Biokinetika krvi a moču koloidov rénium-188-in a fosfor-32 pri rádiosynovektómii // Eur J Nucl Med Mol Imaging. Vol. 34. Springer 233 spring street, New York, NY 10013 USA, 2007. P. S359–S359.
34. Liepe K., Faulhaber D., Wunderlich G. a kol. Radiačná pneumopatia u potkanov po intravenóznej aplikácii 188 preznačených mikrosfér // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2011. Zv. 81(2). S. 529–536.
35. Zaknun J.J., Liepe K., Soroa V. a kol. Manažment hemartrózy aplikáciou rádiosynovektómie u pacientov s hemofíliou s dôrazom na rozvojové krajiny // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007. Zv. 34 P. S352.
36. Kamaleshwaran K.K., Rajamani V., Krishnan B. et al. Rádiosynovektómia synovitídy proximálneho interfalangeálneho kĺbu pri reumatoidnej artritíde liečenej cínovým koloidom značeným réniom-188 a zobrazovanie s jednofotónovou emisnou počítačovou tomografiou / počítačová tomografia: správa o prvom prípade // World Journal of Nuclear Medicine (online). 2015. Zv. 14(3). S. 216–218.
37. Shinto A.S., Kamaleshwaran K.K., Chakraborty S. et al. Rádiosynovektómia bolestivej synovitídy kolenných kĺbov v dôsledku reumatoidnej artritídy intraartikulárnym podaním 177Lu-značených hydroxyapatitových častíc: Prvá ľudská štúdia a počiatočná indická skúsenosť // World Journal of Nuclear Medicine (online). 2015. Zv. 14(2). S. 81–88.
38. Zalewska J., Wegierska M., Barczynska T. et al. Účinnosť radiačnej synovektómie (rádiosynovektómia alebo rádiosynoviortéza) s ytriom-90 pri exsudatívnom zápale synoviálnej membrány kolenných kĺbov u pacientov s reumatickými ochoreniami - predbežná správa // Reumatologia. 2016. Zv. 54(1). S. 3–9.
39. Sood A., Sharma A., Chouhan D.K. a kol. Neúspešná radiačná synovektómia u chorého kolenného kĺbu s vynechanou tuberkulóznou synovitídou // World J Nucl Med. 2016. Zv. 15 ods. S. 206–208.
40. Clunie G., Fischer M., Eanm. Pokyny EANM pre rádiosynovektómiu // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Zv. 30 ods. S. 12–16.
41. Petriev V.M. Vzory tvorby komplexnej zlúčeniny 188Re s mikroguľôčkami ľudského krvného albumínu // Rádiochémia. 2009. T. 51, č. 5. s. 446–451.
42. Skvortsov V.G., Stepanenko V.F., Petriev V.M. a ďalšie.Farmakokinetické a dozimetrické charakteristiky nového rádiofarmaka Re-188 albumínová mikrosféra // Radiation Biology. Rádioekológia. 2010. T. 50, č. 6. s. 703–711.

Majitelia patentu RU 2567728:

Oblasť vynálezu Skupina vynálezov sa týka rádiofarmaka na liečbu kostného tkaniva a spôsobu výroby tohto rádiofarmaka (RP), ktoré je možné použiť na rádionuklidovú liečbu v onkológii, konkrétne na liečbu kostných lézií. Metóda je nasledovná: získa sa sterilný roztok pozostávajúci z ligandu, redukčného činidla a antioxidantu, do ktorého sa potom zavedie nerádioaktívne rénium vo forme rhenistanu sodného (NaReO 4), výsledný roztok sa neutralizuje, prefiltruje , zmrazené a lyofilizované, nasledované zavedením roztoku rádioaktívneho rénia-188 (188 Re) (Na 188 ReO 4) s výskytom komplexačnej reakcie188Re s ligandom. Skupina vynálezov umožňuje liečbu syndrómu bolesti v dôsledku kostných metastáz. 2 n. položky f-ly, 3 ill., 4 tabuľky.

[0001] Vynález sa týka spôsobu výroby sterilného roztoku pozostávajúceho z monodraselnej soli dihydrátu kyseliny 1-hydroxyetylidéndifosfónovej, redukčného činidla a antioxidantu, do ktorého sa potom zavedie nerádioaktívne rénium vo forme rhenistanu sodného (NaRe04). . Výsledný roztok sa neutralizuje, filtruje, zmrazuje a lyofilizuje, po čom nasleduje pridanie roztoku rádioaktívneho rénia-188 (188Re) (Na188Re04) s komplexnou reakciou188Re s ligandom. Vynález umožňuje získať sterilné rádiofarmakum (RP), ktorého doba prípravy sa zjednodušením technologického cyklu na jednu fázu skráti na 30-60 minút.

Vynález sa tiež týka rádiofarmaka na liečenie kostných lézií skeletu.

Je známy spôsob výroby difosfonátu značeného188Re. Spôsob získania značeného difosfonátu sa uskutočňuje nasledovne: 15 mg sodnej soli kyseliny 1-hydroxyetylidéndifosfónovej (Na2HEDP), 4,5 mg chloridu cínatého (SnCl2.H20) a 4,0 mg kyseliny gentisovej. zmiešané vo fľaštičke. Výsledná zmes sa rozpustí v primeranom množstve destilovanej vody, zmrazí sa a lyofilizuje. K vysušenej zmesi sa pridá 1,0 ml roztoku obsahujúceho 0,01 až 0,1 mg neaktívneho rhenistanu amónneho (NH4Re04). Potom sa zmes zahrieva vo vriacom vodnom kúpeli počas 15 minút. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pH sa upraví na 5 až 6 pridaním 1 ml 0,3 M roztoku octanu sodného. Väzba188Re na ligand (Na2HEDP) je 95,2-95,6 %. Stabilita komplexnej zlúčeniny 188Re-(Na2HEDP) sa udržiava počas 2 hodín. V nasledujúcich obdobiach je komplex zničený a množstvo viazaného188Re s ligandom po 3 hodinách je asi 94 %, po 24 hodinách - asi 93 %.

Nevýhodou tejto metódy je náročnosť získania lieku v klinickom prostredí a jeho relatívne nízka stabilita.

Je známy spôsob výroby difosfonátu značeného188Re, použiteľný v laboratóriu. Metóda pozostáva z pridania 2-20 mg (0,01-0,15 M) sodnej soli kyseliny 1-hydroxyetylidéndifosfónovej (Na2HEDP) a 2,5 mg (0,0005-0,02 M) chloridu cínatého (SnCl2H20) a 0,5-5 mg (3 10 -3 3,5 10 -2 M) kyseliny gentisovej, pridajte roztok perhenátu (186 Re alebo 188 Re) obsahujúci stabilné rénium s koncentráciou 5 10 -6 -2 10 - 3 M. Výsledná zmes sa zahrieva a udržiavaná pri 80-100 °C počas 10-30 minút. Potom sa ochladí a pH roztoku sa upraví na 5,0 až 6,0. Rádiochemické nečistoty perhenátu a oxidu réničitého v prípravku nepresiahli 1,5 %.

Nevýhodou tejto metódy je obtiažnosť získania lieku v klinickom prostredí.

Prototyp navrhovaného technického riešenia je metóda spočívajúca v tom, že v prvej fáze sa pripraví sterilný roztok obsahujúci zmes rádioaktívneho rhenistanu sodného (Na 188 ReO 4) s objemovou aktivitou 148 až 2960 MBq/ml a bez -rádioaktívny rhenát sodný (NaReO 4) s koncentráciou 10 -4 -10 -3 mol/l. V druhom stupni sa pripravený roztok pridá k lyofilizovanej zmesi činidiel, ktorá obsahuje ligand (kyselinu 1-hydroxyetylidéndifosfónovú), redukčné činidlo (SnCl 2 · H 2 O) a antioxidant (kyselinu askorbovú). Potom sa zmes zahreje a udržiava sa pri teplote 90 - 100 °C počas 15-30 minút. V treťom stupni sa zmes ochladí a zneutralizuje na pH nie viac ako 7. Výsledkom je sterilné injekčné rádiofarmakum.

Nevýhodou tejto metódy je jej technologická náročnosť, čo vedie k predĺženiu doby jej prípravy v klinickom prostredí. Zložitosť je spôsobená prítomnosťou troch stupňov pri získavaní rádiofarmaka. Na jeho prípravu v klinickom prostredí sú potrebné tri fľaše so sterilnými činidlami: jedna fľaša s lyofilizovanou zmesou obsahujúcou ligand, redukčné činidlo a antioxidant; fľaštičku so stabilným réniom vo forme rhenistanu sodného a tretiu fľaštičku s roztokom na neutralizáciu rádiofarmaka. Implementácia metódy vyžaduje kontrolu a úpravu pH výsledného roztoku, čo spôsobuje ďalšie ťažkosti, keďže na úpravu pH produktu je potrebné mať sterilný roztok farmaceutickej kvality, je potrebné použiť dodatočné vybavenie a kontrolovať produkt po úprave kyslosti a tiež vykonávať všetky tieto manipulácie za aseptických podmienok. Väčší počet operácií pri príprave rádiofarmák v zdravotníckom zariadení si navyše vyžiada dodatočné opatrenia na zabezpečenie radiačnej bezpečnosti a ich realizáciu.

Prítomnosť sterilnej reagenčnej súpravy obsahujúcej tri fľaštičky výrazne zvyšuje náklady na konečný produkt a čas jeho prípravy, čo vedie k nežiaducemu zvýšeniu expozície personálu kliniky. Navrhovaný spôsob získania rádiofarmaka je teda pre praktické použitie nepohodlný.

Technickým výsledkom navrhovaného vynálezu je zjednodušenie spôsobu výroby rádiofarmaka v dôsledku účinku získaného kombináciou nerádioaktívneho (NaRe04) a rádioaktívneho (Na188Re04) rénia s lyofilizátom za jednostupňových podmienok. Zároveň sa zdá byť možné skrátiť čas prípravy sterilného rádiofarmaka na 30-60 minút zjednodušením technologického cyklu na jednu fázu.

Podstata vynálezu spočíva v tom, že pri spôsobe prípravy sterilného roztoku pozostávajúceho z monodraselnej soli dihydrátu kyseliny 1-hydroxyetylidéndifosfónovej, redukčného činidla a antioxidantu sa nerádioaktívne rénium zavádza vo forme rhenát sodný (NaReO 4). Výsledný roztok sa neutralizuje, filtruje, zmrazuje a lyofilizuje, po čom nasleduje pridanie roztoku rádioaktívneho rénia-188 (Na188Re04). Potom sa zahrieva, kým sa nevytvorí komplexná zlúčenina188Re s ligandom. Po ochladení je výsledné rádiofarmakum vhodné na klinické použitie.

Podľa navrhovaného spôsobu sa tak získalo rádiofarmakum vhodné na liečbu kostných lézií skeletu, pripravené v jednom štádiu v klinickom prostredí.

Uvedené príklady ilustrujú implementáciu metódy.

Do banky s okrúhlym dnom a dvoma hrdlami s objemom 250 ml, vybavenej kvapkacím lievikom a magnetickým miešadlom, dajte 10 ml 20% roztoku monodraselnej soli kyseliny 1-hydroxyetylidéndifosfónovej (COEDP - ligand) ( 2 g, 8,16 10 -3 mol), pridajte 100 ml vody, pridajte 1,12 g (5,91·10 -3 mol) chloridu cínatého (SnCl 2) - redukčného činidla a miešajte, kým sa úplne nerozpustí. K výslednému roztoku sa pridá 0,7 g (3,97.10-3 mol) kyseliny askorbovej (antioxidant) a mieša sa až do úplného rozpustenia. Potom sa pridá 0,0365 g (1,335.10-3 mol) rhenistanu sodného (NaRe04) a mieša sa 20 minút. Výsledná zmes sa neutralizuje 0,1 M roztokom hydroxidu sodného (NaOH) na pH 3,0. Roztok sa doplní na celkový objem 150 ml, mieša sa 10 minút a uskutoční sa sterilizačná filtrácia. Výsledný roztok sa balí do injekčných fliaš s objemom 10 cm3 a 1,5 ml. Obsah fliaš sa zmrazí pri teplote tekutého dusíka a umiestni sa do sublimačnej komory ochladenej na -20 °C. V komore sa vytvorí tlak 0,1-0,2 mmHg. pomocou vákuovej pumpy. Za týchto podmienok sa lyofilizácia uskutočňuje počas 23 hodín, teplota v komore sa zvýši na +20 °C a sušenie sa uskutočňuje počas 1 hodiny. Do obsahu fľaše sa pridá 5 ml roztoku rádioaktívneho rénia-188 (Na 188 ReO 4), mieša sa až do úplného rozpustenia obsahu fľaše, zahrieva sa vo vriacom vodnom kúpeli na 95-100 °C a udržiava sa 30 minút na vykonanie

reakcia tvorby komplexnej zlúčeniny188Re s ligandom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po ochladení je rádiofarmakum pripravený na injekciu.

Do banky s okrúhlym dnom a dvoma hrdlami s objemom 250 ml, vybavenej kvapkacím lievikom a magnetickým miešadlom, dajte 10 ml 20% roztoku monodraselnej soli kyseliny 1-hydroxyetylidéndifosfónovej (COEDP - ligand) ( 2 g, 8,16 10 -3 mol), pridajte 100 ml vody, pridajte 1,12 g (5,91·10 -3 mol) chloridu cíničitého (SnCl 2) - (redukčné činidlo) a miešajte, kým sa úplne nerozpustí. K výslednému roztoku sa pridá 0,7 g (3,97.10-3 mol) kyseliny askorbovej (antioxidant) a mieša sa až do úplného rozpustenia. Potom sa pridá 0,0365 g (1,335.10-3 mol) rhenistanu sodného (NaRe04) a mieša sa 20 minút. Výsledná zmes sa titruje 0,1 M roztokom hydroxidu sodného (NaOH) na pH 3,0. Roztok sa doplní na celkový objem 150 ml, mieša sa 10 minút a prefiltruje sa cez filter s veľkosťou pórov 0,22 μm. Výsledný roztok sa balí do injekčných fliaš s objemom 10 cm3 a 1,5 ml. Obsah fliaš sa zmrazí pri teplote tekutého dusíka a umiestni sa do sublimačnej komory ochladenej na -20 °C. V komore sa vytvorí tlak 0,1-0,2 mmHg. čl. pomocou vákuovej pumpy. Za týchto podmienok sa lyofilizácia uskutočňuje počas 23 hodín, teplota v komore sa zvýši na +20 °C a sušenie sa uskutočňuje počas 1 hodiny. Do obsahu fľaše sa pridá 5 ml roztoku rádioaktívneho rénia-188 (Na 188 Re04), mieša sa až do úplného rozpustenia obsahu fľaše, zahrieva sa vo vriacom vodnom kúpeli na 95-100 °C a uchováva sa 60 minút na uskutočnenie reakcie tvorby komplexnej zlúčeniny 188Re s ligandom, ochladenie na teplotu miestnosti. Po ochladení je rádiofarmakum pripravený na injekciu.

Potvrdenie technického výsledku

V dôsledku spojenia nerádioaktívneho a rádioaktívneho rénia-188 sa v navrhovanom vynáleze dosiahol nový technický výsledok. Spočíva v zjednodušení spôsobu získania rádiofarmaka "Phosphoren, 188 Re", ktorý spočíva v získaní rádiofarmák v jednom stupni namiesto troch, ako sa to robilo podľa prototypu. Zároveň je vylúčené štádium neutralizácie hotového rádiofarmaka. Navrhované riešenie umožňuje skrátiť čas jeho prípravy v zdravotníckom zariadení a tým umožňuje výrazne znížiť dávkovú záťaž zdravotníckeho personálu pri prijímaní označeného lieku.

Klinické štúdie rádiofarmaka "Phosphoren, 188 Re", pripraveného z lyofilizovanej kompozície činidiel so zavedeným rádioaktívnym réniom-188 (Na 188 ReO 4), sa uskutočnili vo výskumných centrách:

Oddelenie rádiochirurgickej liečby otvorenými rádionuklidmi, Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "MRRC" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Obninsk,

Oddelenie nukleárnej a radiačnej medicíny Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie „Ruské vedecké centrum rádiológie“ Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva.

Klinické skúšanie prebiehalo v súlade s princípmi Helsinskej deklarácie pre biomedicínsky výskum zahŕňajúci ľudské subjekty, v súlade s miestnymi požiadavkami a Pravidlami pre vykonávanie kvalitných klinických skúšok a v súlade s platnými regulačnými požiadavkami, konkrétne: FEDERAL AGENCY FOR TECHNICKÉ PREDPISY A METROLÓGIA NÁRODNÝ ŠTANDARD RUSKÁ FEDERÁCIA, GOST R 52379-2005 SPRÁVNA KLINICKÁ PRAX, Moskva 2005; FEDERÁLNY ZÁKON RUSKEJ FEDERÁCIE O OBEHU LIEKOV, N61-FZ, 12. apríla 2010; Nariadenie vlády Ruskej federácie z 13. septembra 2010 N 714 „O schválení štandardných pravidiel pre povinné životné a zdravotné poistenie pacienta zúčastňujúceho sa na klinickom skúšaní lieku“.

Hlavným (primárnym) cieľom štúdie bolo porovnať účinnosť paliatívnej liečby bolestivého syndrómu v kostných metastázach s rádiofarmakami „Phosphoren, 188 Re“ a „Stroncium chlorid, 89 Sr“ hodnotením stupňa analgetického účinku. Ďalšími (sekundárnymi) cieľmi štúdie bolo porovnať bezpečnosť a znášanlivosť rádiofarmák „Phosphoren, 188 Re“ a „Strontium chloride, 89 Sr“ na základe hodnotenia nežiaducich účinkov v reakcii na podanie lieku a stupňa hemotoxicity v pokiaľ ide o trombocyto- a leukopéniu.

Štúdia sa uskutočnila medzi pacientmi trpiacimi malígnymi novotvarmi, u ktorých klinické, rádiologické a/alebo scintigrafické vyšetrenie odhalilo kostné metastázy sprevádzané silnou bolesťou a/alebo sa počas predchádzajúcej liečby pozorovala progresia kostných metastáz.

Do štúdie sa zapojilo 57 pacientov. Z nich bolo podľa výberových kritérií zaradených 50 pacientov: 30 užívalo rádiofarmakum „Phosphoren, 188 Re“ (experiment) a 20 užívalo referenčný liek „chlorid strontnatý, 89 Sr“ (kontrola).

V oboch skupinách mali pacienti dosť výrazný bolestivý syndróm, určený podľa stupnice intenzity bolesti kostí.

Každé z terapeutických rádiofarmák bolo podané intravenózne raz, v súlade s pravidlami radiačnej bezpečnosti.

Priemerná terapeutická dávka lieku "Phosphoren, 188 Re" bola 3120 MBq (80,4 mCi). Avšak u pacientov s nadváhou alebo podváhou bola odporúčaná dávka stanovená rýchlosťou 44,0 MBq/kg telesnej hmotnosti. Preto sa objavila odchýlka dávky v závislosti od telesnej hmotnosti pacientov. Liek „chlorid 89 Sr“ bol podaný intravenózne v súlade s odporúčanou terapeutickou dávkou 150 MBq (4,0 mCi) podľa návodu.

Priemerná a špecifická dávka lieku „Phosphoren, 188 Re“ je uvedená v tabuľke 1.

Po podaní lieku sa sledoval stav pacienta, počas ktorého sa zaznamenávali nežiaduce udalosti a v prípade potreby sa upravovali. Každý týždeň sa odoberali vzorky krvi na laboratórne vyšetrenie.

Všetci pacienti podstúpili:

1. Krvný test so stanovením nasledovných parametrov: počet leukocytov, trombocytov, koncentrácia trombocytov s následným hodnotením hematologickej toxicity podľa kritérií CTC-NCIC.

2. Biochemický rozbor krvných parametrov (kreatinín, urea, elektrolyty, ALT, AST, bilirubín).

3. Hodnotenie dynamiky a intenzity bolesti kostí.

Počas štúdie sa brala do úvahy všetka súbežná liečba. Samostatne bola hodnotená terapia zameraná na zníženie bolesti spojenej s kostnými metastázami. Uskutočnilo sa samostatné účtovanie opiátových a neopiátových analgetík. Osobitná pozornosť sa venovala zaznamenávaniu užívania opiátových analgetík, čo je uvedené v tabuľke 2.

Ako je možné vidieť z údajov v tabuľke 2, frekvencia užívania opiátových analgetík sa v skúmaných skupinách pacientov nelíšila.

Účinok liečby u pacientov s rakovinou prostaty, prsníka a štítnej žľazy sa hodnotil 1, 3 a 6 mesiacov po injekcii. Pre zvyšné skupiny bolo toto obdobie obmedzené na 3 mesiace. Bolo to spôsobené tým, že pri troch vyššie spomenutých ochoreniach je progresia spôsobená najmä kostnými metastázami a hlavným problémom je, že sa môžu dlhodobo prejavovať bolesti kostí a znížená aktivita. Pri iných nádoroch (rakovina pľúc, rakovina žalúdka a pod.) v obdobiach ako 6 a viac mesiacov po podaní začínajú hrať najvýznamnejšiu úlohu extraskeletálne lézie, ktoré zvyčajne rozhodujú o zhoršení celkového stavu pacientov v tomto období.

Výsledok liečby bol hodnotený v každom klinickom prípade pre každého pacienta zvlášť. Hodnotenie sa uskutočnilo podľa kritéria účinnosti, neúčinnosti liečby a pomocou 5-bodovej škály na hodnotenie účinnosti.

Napriek väčšiemu terapeutickému účinku v hlavnej skupine (o 12 % lepší účinok) neboli zistené žiadne štatisticky významné rozdiely (p = 0,089, Spearmanov test), čo dokazuje podobnú účinnosť liečby oboch skúmaných liekov v skupinách ako celku.

Na druhej strane, pri analýze klinického efektu úľavy od bolesti hodnotením rozdelenia pacientov podľa stupňa (bodov) zníženia na škále pre hodnotenie dynamiky bolesti kostí sa zistila významná výhoda terapie v hlavnej skupine v počte pacientov, u ktorých sa bolestivý syndróm znížil o 3 body (obr. 1)

Rozdiely v počte pacientov, u ktorých sa bolestivý syndróm neznížil alebo sa znížil o 1 a 2 body, neboli signifikantné (p>0,08 – Spearmanov test). Na druhej strane, hlavný počet pacientov, ktorí vykazovali zníženie bolesti o 3 body (47 %), bol signifikantne vyšší v hlavnej skupine (47 %) v porovnaní s kontrolou (18 %). Tento rozdiel sa ukázal ako významný (s<0,02 - тест Спирмена).

Celkový výsledok účinnosti liečby oboma liekmi je na obr. 2. V hlavnej skupine bol pozitívny výsledok terapie 90 %, v kontrolnej skupine 77 %. Vo všeobecnosti liek „Phosphoren, 188 Re“ vykazoval výrazne lepší výsledok v porovnaní s kontrolou (p = 0,012, McNemarov test).

Počiatočná hladina krvných parametrov, ktoré sa hodnotili na analýzu znášanlivosti terapie, je uvedená v tabuľke 3.

Ako je možné vidieť z tabuľky 3, počiatočná hladina krvných parametrov sa medzi pacientmi hlavnej a kontrolnej skupiny nelíšila (p>0,09).

Výsledky hodnotenia hematotoxicity v bodoch získaných na škále CTC - NCIC sú uvedené v tabuľke 14 na obr. 3.

Priemerné hladiny hematotoxicity sa u pacientov oboch skupín nelíšili (p>0,5), v žiadnej skupine nebol zistený 4, najzávažnejší stupeň hematotoxicity. Zároveň bol počet pacientov s hematotoxicitou 2. stupňa významne vyšší v kontrolnej skupine (29 %, resp. 10 %, p.<0,05, тест Спирмена). Число больных с остальными степенями токсичности в группе пациентов, получавших препарат «Фосфорен, 188 Re», по сравнению с группой больных, получавших препарат «Стронция хлорид, 89 Sr» - не отличалось, (р=0,367, тест Спирмена).

Výsledky klinickej štúdie naznačujú, že oba lieky „Phosphoren, 188 Re“ a „chlorid strontnatý, 89 Sr“ vykazujú podobnú účinnosť pri liečbe bolesti spojenej s kostnými metastázami malígnych novotvarov rôznych lokalizácií.

Avšak liek „Phosphoren, 188 Re“ vykazoval výrazne väčšiu terapeutickú aktivitu.

Zároveň sa zistilo, že Phosphoren, 188 Re vykazuje lepší bezpečnostný profil z hľadiska znášanlivosti aj počtu závažných nežiaducich účinkov v porovnaní s referenčným liekom Strontium chloride, 89 Sr. Teda podľa výsledkov štúdie rádiofarmakum

Informačné zdroje

1. Lin W.Y., Hsieh J.F., Lin S.R., Hsieh V.T., Ting G., Wang S.J., Knapp F.F. Vplyv reakčných podmienok na prípravky hydroxyetylidéndifosfonátových komplexov rénium-188, Nucl. Med. Biol., 1999, V. 26, str. 455-459.

2. Piprs D.W. Príprava terapeutických činidiel fosfonátu rénia na rakovinu kostí bez čistenia. US patent č. 5,021,235 (1991).

3. Basmanov V.V., Kolesník O.V. Spôsob získania rádioterapeutického liečiva. Auto. dátum č. 2164420 (2001).

4. Správa o klinických štúdiách na zistenie účinnosti generátorového terapeutického rádiofarmaka s réniom-188 pre pacientov s určitým ochorením na základe štátnej zmluvy zo dňa 19. júna 2012 č. rénium-188. Organizácia pilotnej priemyselnej výroby“ kód „Izotop 4.1“.

1. Spôsob výroby rádiofarmaka na liečenie kostných lézií skeletu, zahrnujúci získanie sterilného roztoku pozostávajúceho z ligandu, redukčného činidla a antioxidantu, vyznačujúci sa tým, že nerádioaktívne rénium vo forme nátriumrenistanu (NaReO) 4) sa do roztoku zavedie, výsledný roztok sa zneutralizuje, prefiltruje, zmrazí a lyofilizuje, potom sa zavedie roztok rádioaktívneho rénia-188 (Na 188 ReO 4) a uskutoční sa komplexačná reakcia188Re s ligandom. uskutočnené.

2. Rádiofarmakum na liečbu kostných lézií skeletu, získané spôsobom podľa nároku 1.

Podobné patenty:

Skupina vynálezov sa týka medicíny a týka sa spôsobu výroby rádioimunokonjugátu [Ac-225]-p-SCN-Bn-DOTA/HuM195 (rádioimunokonjugát Ac-225), vrátane štádií konjugácie p-SCN-Bn-DOTA s Protilátka HuM195 v konjugačnej reakčnej zmesi na produkciu konjugovanej biologickej molekuly, čistenie reakčnej zmesi na odstránenie nekonjugovaných chelatačných činidiel a chelatovanie jedného alebo viacerých rádionuklidov Ac-225 s konjugovaným p-SCN-Bn-DOTA/HuM95 v chelatačnej reakčnej zmesi na produkujú Ac-225 rádioimunokonjugát.

Vynález sa týka medicíny, radiačnej diagnostiky. Na vizualizáciu záujmovej časti močového traktu sa využívajú röntgenové a scintigrafické zobrazovacie technológie, na ktoré slúži hybridný diagnostický systém SPECT-CT so zavedením rádiokontrastu a rádiofarmák s intervalom medzi vpichmi 30 sekúnd až 1 minúta. .

[0001] Vynález sa týka oblasti rádiofarmák a je to spôsob výroby termosenzitívneho rádiofarmaka s obsahom jódu (RP) s rádiochemickou čistotou 95 až 98 %, ktorý spočíva v kovalentnej adícii izotopov rádioaktívneho jódu na tyrozínové skupiny zahrnuté v poly-N. izopropylakrylamidový reťazec, po ktorom nasleduje separácia značenej polymérnej zložky od zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou na chromatografickej gélovej kolóne elúciou vodou, vyznačujúca sa tým, že vodné roztoky chemických zlúčenín, prevažne anorganických solí, s destabilizačným koeficientom polymér-hydrát-jodid komplexy γ = − d T f t d C s z rozsahu γ = sa používajú ako mobilná fáza 30-60 deg l/mol, kde Tft je teplota fázového prechodu v roztoku obsahujúcom destabilizujúcu prísadu, Cs je koncentrácia aditíva , zhora obmedzená podmienkou γ ⋅ C s< T f t 0 − T к (T f t 0 = T f t , при Cs=0, Tк - температура в колонке).

Vynález sa týka medicíny, lekárskej rádiológie a možno ho použiť na hodnotenie absorpčnej funkcie tenkého čreva pomocou dynamickej absorpčnej enteroscintigrafie so sondovou metódou podávania technecistanu99mTc.

Vynález sa týka medicíny, onkológie a môže byť použitý na včasnú diagnostiku vertebrálnych nádorov. U všetkých pacientov s nádorovými ochoreniami rôznych lokalizácií sa vykonáva trojstupňová diagnostika.

Vynález sa týka technológie pre nukleárnu medicínu, najmä výroby generátorov izotopov. Generátor rubídia-82 obsahuje puzdro chránené pred ionizujúcim žiarením, vo vnútri ktorého je nádoba s odnímateľnou ochrannou vložkou z volfrámu alebo zliatiny volfrámu, stĺpec generátora a vstupné a výstupné rúrky umiestnené vo vnútorných drážkach odnímateľného vložka, pričom kryt puzdra je vybavený bezpečnostnou dutinou na zachytávanie stratenej tekutiny.

Mikrofluidný rádiofarmaceutický systém Oblasť techniky Vynález sa týka mikrofluidného rádiofarmaceutického systému. Systém obsahuje reakčnú nádobu prispôsobenú na prijatie rádioizotopu vybraného z uhlíka-11 a fluóru-18 a jedného reaktantu, pričom reakčná nádoba je v spojení so zdrojom tepla, pomocou ktorého, keď sa rádioizotop a reaktant zmiešajú v reakčnej nádobe, zdroj tepla je pripojený k reakčnej nádobe Dodáva sa teplo a syntetizuje sa rádiofarmaceutický roztok.

[0001] Vynález sa týka zlúčenín obsahujúcich fluór vzorca III: kde R3 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, F, CN a N02; R7 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Y, -0(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z a -C=C-Z; X je vybrané z CH alebo N; Y je vybrané z 18F alebo F; Z predstavuje skupinu, kde * označuje atóm pripojenia Z; R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, CN a N02; R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Y a -0(CH2)n-Y; n predstavuje 1 až 3; a m predstavuje 2 až 3; vrátane E- a Z-izomérov a diastereomérov, ich zmesí a akejkoľvek ich farmaceuticky prijateľnej soli alebo komplexu, ako aj spôsobov ich prípravy, medziproduktov syntézy, ich použitia ako diagnostických činidiel, najmä na vizualizáciu krvných zrazenín. 9 n. a 5 plat spisov, 6 tabuliek, 55 pr.

Skupina vynálezov sa týka zdravotníckych zariadení, konkrétne prostriedkov na dodávanie rádiofarmaceutických materiálov. Systém na meranie rádioaktívnej koncentrácie rádiofarmaka obsahuje nádobu, pridruženú analyzovanú oblasť vytvorenú z časti nádoby, detektor žiarenia, apertúrny systém s aspoň jedným optickým prvkom umiestneným medzi analyzovanou oblasťou a detektorom žiarenia a nakonfigurovaný na prenos rádioaktívnej koncentrácie rádionuklidu v analyzovanej oblasti, zariadenie na zber údajov, ktoré poskytuje meranie žiarenia z analyzovanej oblasti, a mikroprocesorový systém. Mikroprocesorový systém je nakonfigurovaný na výpočet rádioaktívnej koncentrácie vyžarovanej rádiofarmaceutikom umiestneným v analyzovanej oblasti. Spôsob merania rádioaktívnej koncentrácie rádiofarmaka v systéme merania koncentrácie zahŕňa ožiarenie detektora žiarenia žiarením emitovaným rádiofarmakom, zber údajov z výstupu detektora žiarenia cez elektronický vstup zariadenia na zber údajov, konverziu údajov na digitálnu reprezentáciu a jej prenos do mikroprocesorového systému, analýzu digitálnej reprezentácie a výpočet rádioaktívnej koncentrácie na základe celkového množstva žiarenia vypočítaného aspoň jedným analytickým algoritmom. Využitie vynálezov umožňuje zvýšiť presnosť merania špecifickej aktivity alebo rádioaktívnej koncentrácie farmaceutického liečiva. 2 n. a 14 plat f-ly, 7 chorých.

Vynález sa týka medicíny, radiačnej diagnostiky pomocou jednofotónovej emisnej počítačovej tomografie (SPECT). Rehabilitačný potenciál (RP) sa zisťuje u pacienta s poruchou vedomia, pri ktorej sa hodnotí stav prekrvenia mozgu – perfúzia mozgu: najprv sa intravenózne podá 99mTc-hexametylpropylénamínoxím (99mTc-HMPAO) dávku 4,5-5 MBq na kg telesnej hmotnosti pacienta, pomocou SPECT stanovte kortikálnu perfúziu v prednej, strednej, zadnej časti frontálnych lalokov, parietálnych, temporálnych, okcipitálnych lalokoch oboch mozgových hemisfér a v každej z cerebelárnych hemisfér. Potom sa GCP vypočíta pre každú z uvedených oblastí mozgu pomocou cerebelárnej hemisféry na rovnakej strane ako študovaná oblasť mozgu ako referenčnej zóny a vizuálnej, sluchovej, senzorickej a kognitívnej záťaže a/alebo vykonáva sa farmakologická záťaž, ako je intravenózne podanie akéhokoľvek lieku, ktorý ovplyvňuje zmeny cerebrálneho prekrvenia a/alebo mozgovej aktivity. Na pozadí prebiehajúcej záťaže sa intravenózne podá dávka spomínaného rádiofarmaka rýchlosťou 9-10 MBq/kg telesnej hmotnosti pacienta a zopakuje sa SPECT, čím sa stanoví kortikálna perfúzia. RCP sa opäť vypočíta pre každú zo študovaných zón mozgu a získané hodnoty regionálnej perfúzie v každej z týchto zón sa porovnajú v pokoji a na pozadí záťaže. Keď sa OCP mozgovej zóny zvýši o viac ako 10%, vyvodí sa záver o prítomnosti funkčných rezerv tejto zóny a vysokej RP; ak nedôjde k zvýšeniu OCP zóny alebo jej zvýšeniu o menej ako 10% sa vyvodzuje záver o zníženom RP. Metóda zabezpečuje stanovenie bezpečnosti rôznych zón mozgovej kôry, jasné overenie diagnózy pre správny výber terapeutických a rehabilitačných opatrení. 2 chorý.

Vynález sa týka medicíny, onkológie, urológie, rádiológie, spôsobov zaznamenávania tkanivovej autofluorescencie pre účinnejšiu nízkodávkovú brachyterapiu lokalizovaných foriem malignity prostaty. Mikrokapsuly s rádionuklidom I-125 sa implantujú pod ultrazvukovou kontrolou cez transperineálny prístup do nádorového tkaniva prostaty pomocou šablóny s otvormi s rozstupom 5 mm. Predtým sa na začiatku operácie do tkaniva prostaty cez otvory šablóny zavedie diagnostický katéter na zaznamenanie autofluorescencie. Stanoví sa počet ložísk autofluorescencie charakteristických pre nádorové tkanivo a ich hranice. S prihliadnutím na tieto údaje sa určí dávka žiarenia, počet mikrokapsúl na implantáciu a povaha ich distribúcie počas implantácie. Metóda umožňuje presnejšie a detailnejšie vyšetriť celý objem orgánu, eliminovať možnosť chýbajúcich úsekov prostatického parenchýmu s jeho zložitou anatomickou stavbou alebo výraznou veľkosťou a tiež využiť získané hodnoty na cielenú distribúciu mikrozdrojov a výpočet požadovaných dávok s cieľom vyhnúť sa nadmernej radiačnej záťaži okolitých zdravých tkanív, znížiť výskyt skorých a neskorých radiačných komplikácií. 3 ave.

Metóda sa týka nukleárnej medicíny, neuroonkológie a môže sa použiť v terapii zhubných nádorov na zachytávanie neutrónov bórom (BNCT). Pacientovi je podaný liek na cielenú dodávku bóru, ožiarený tokom epitermálnych neutrónov a gama spektrometrom merané priestorové rozloženie intenzity gama kvanta žiarenia. Okrem toho je liek na cielené podávanie predbežne označený stabilným atómovým jadrom, ktoré sa vplyvom ožiarenia epitermálnymi neutrónmi aktivuje a rozpadá sa emisiou elektrónu. V tomto prípade sa na meranie priestorovej distribúcie absorbovanej dávky vypočíta pomer intenzity aktivácie stabilného atómového jadra k intenzite absorpcie neutrónov bórom pomocou meraní pomerov koncentrácií bóru a cieľových jadier pre radiačný neutrónový záchyt a meranie indukovanej aktivity po ožiarení. Gama spektrometer môže byť umiestnený mimo miestnosti, kde sa ožarovanie vykonáva. Zlato alebo indium sa používa ako činidlo so stabilným atómovým jadrom aktivovaným epitermálnymi neutrónmi. Metóda poskytuje presné stanovenie dávky absorbovaného neutrónu a jeho priestorového rozloženia v nádore. 2 plat súbory, 1 tabuľka.

Vynález sa týka medicíny, menovite rôntgenovej rádiológie, a môže sa použiť na kvantitatívne stanovenie akumulácie rádiofarmaka (RP) počas rádionuklidovej štúdie perfúzie pľúc. Na scintigrafický obraz pľúc sa aplikuje matrica zodpovedajúca jej anatomickým rozmerom. V každej bunke matrice sa meria hodnota akumulácie rádiofarmaka a porovnáva sa s normálnou hodnotou akumulácie rádiofarmaka. Matrica so získanými údajmi sa porovnáva s topografickou mapou segmentov pľúc a identifikujú sa poruchy perfúzie po segmentoch. Je vhodné, aby počet stĺpcov buniek na šírku a počet riadkov buniek na výšku matice bol v pomere 1:2. Výhodne matrica obsahuje päť stĺpcov buniek na šírku a desať riadkov buniek na výšku. Metóda poskytuje presné kvantitatívne stanovenie prietoku krvi v každom úseku pľúc, segment po segmente lokalizáciu oblastí hypo- a hyperperfúzie pľúc, a to aj v prípade poškodenia oboch pľúc, s rôznymi bronchopulmonálnymi patológiami. 2 plat f-ly, 6 ill., 2 pr., 2 stol.

Spôsob syntézy kyseliny linolovej a linolénovej značenej izotopmi uhlíka 13C a 14C v polohe 1 Oblasť techniky Vynález sa týka oblasti organickej chémie a týka sa spôsobu syntézy kyseliny linolovej a linolénovej, značenej izotopmi uhlíka 13C a 14C v polohe 1, ktorá môže byť použitá ako prostriedok na vykonávanie dychových skúšok, najmä v záujmy diagnostiky funkčnej aktivity tráviacich orgánov a hepatobiliárneho systému . Spôsob syntézy kyseliny 13C-linolovej, 13C-linolénovej, 14C-linolovej a 14C-linolénovej zahŕňa kondenzáciu oxidu uhličitého označeného 14C alebo 13C s Grignardovým činidlom získaným z 1-bróm-8,11-heptadekanediénu (v prípad kyseliny linolovej) alebo z 1-bróm-8,11,14-heptadekandiénu (v prípade kyseliny linolénovej), uskutočnený v nasledujúcom poradí stupňov: a - príprava Grignardovho činidla reakciou kovového horčíka s 1 -bróm-8,11-heptadekandién (v prípade kyseliny linolovej) alebo s 1-bróm-8,11,14-heptadekantriénom (v prípade kyseliny linolénovej) v prítomnosti kovového jódu; b - karboxylácia Grignardovho činidla získaného v kroku a počas 5-15 minút pri teplote -20 °C za stáleho miešania oxidom uhličitým označeným 14C alebo 13C, získaného rozkladom uhličitanu bárnatého označeného 14C a 13C kyselinou sírovou , pri tlaku CO2 v zariadení nie viac ako 500 mm Hg. (udržiavané kvapkovým dávkovaním kyseliny sírovej); po ukončení zmeny tlaku v systéme sa reakčná banka ochladí kvapalným dusíkom, aby sa do nej kvantitatívne preniesol 14CO2 alebo 13CO2 zostávajúci v systéme, zatvorí sa ventil spájajúci zariadenie so zdrojom CO2 a reakčná hmota sa premieša. 15 minút pri teplote -20 °C, aby sa úplne začlenil izotopicky značený oxid uhličitý do produktu syntézy: kyselina linolová alebo linolénová. Technický výsledok vynálezu spočíva v urýchlení procesu získavania cieľových produktov, znížení strát oxidu uhličitého značeného 14C alebo 13C, zvýšení jeho celkového chemického a radiačného výťažku v porovnaní s prototypom, ako aj v eliminácii distribúcie izotopovo značených atómov. po celej dĺžke acylového uhlíkového reťazca: inklúzia sa vyskytuje iba v polohe 1. Zjednodušenie a zlacnenie procesu získavania cieľových produktov linolovej (oktadekadien-9,12-oic-1) a linolénovej (oktadekadien-9, 12,15-oic-1) kyseliny je zabezpečená skrátením trvania, zvýšením radiácie a chemického výťažku produktu izotopového zdroja v porovnaní s prototypom. V dôsledku použitia vynálezu je takmer úplne eliminovaný únik rádioaktívneho odpadu do vonkajšieho prostredia, pretože jeho začlenenie do cieľového produktu je takmer kvantitatívne. 10 tab., 2 pr., 4 chor.

Vynález sa týka medicíny, onkológie a môže byť použitý na diferencovanú liečbu pacientov s lokalizovanou rakovinou prsníka (BC). Uskutočňuje sa 6 cyklov neoadjuvantnej polychemoterapie (NAPCT) pod kontrolou mammoscintigrafie (MSG) s 99 mTc-technetrilom a pri zistení kompletnej MSH odpovede primárneho nádoru sa dodatočne vykoná konformné externé ožarovanie celej mliečnej žľazy v r. celková fokálna dávka 50 Gy a intersticiálna brachyterapia so zdrojmi vysokého dávkového príkonu do oblasti primárneho nádoru vo forme troch frakcií po 4 Gy bez chirurgického odstránenia nádoru. V tomto prípade sa kompletná MSH odpoveď primárneho nádoru hodnotí po 3. cykle NAPCT, potom pokračuje ďalšie 3 cykly NAPCT. V ostatných prípadoch – pri absencii kompletnej odpovede MSH – sa na konci 6. cyklu NAPCT pristupuje k chirurgickej liečbe, po ktorej nasleduje pooperačné ožarovanie v celkovej dávke 50 Gy. Metóda poskytuje neinvazívnu, netraumatickú realizáciu diferencovaného výberu liečby lokalizovaného karcinómu prsníka, vysokú presnosť výberu pacientok s kompletnou odpoveďou nádoru na medikamentóznu liečbu pre následné ožarovanie bez operácie a zvyšuje efektivitu nechirurgickej liečby. . 2 ave.

Vynález sa týka medicíny, rádionuklidovej diagnostiky a týka sa určenia závažnosti a prevalencie zápalu v pľúcach a vnútrohrudných lymfatických uzlinách (HTLU) u pacientov so sarkoidózou. Rádiofarmakum (RP) 99mTc-technetril sa podáva intravenózne a vykoná sa RTG vyšetrenie na posúdenie závažnosti akumulácie rádiofarmaka a jeho lokálnej lokalizácie v pľúcach a v horných lymfatických uzlinách. Okrem toho sa rádiofarmakum pred podaním pripravuje týmto spôsobom: technécium-99m sa po elúcii vloží do fľaše s lyofilizátom technetrilu, vloží sa do olovenej nádoby a zahrieva sa vo vodnom kúpeli 15 minút od okamihu, keď voda vrie na hladina vody vo vodnom kúpeli vyššia ako hladina roztoku liečiva vo fľaši, ochladí sa na izbovú teplotu. Po podaní rádiofarmaka, po dosiahnutí jeho energetického vrcholu, sa vykoná gama scintigrafia a/alebo jednofotónová emisná tomografia pľúc a VLN, pričom sa určí závažnosť a rozsah patologického procesu v pľúcach a VGLU výpočtom indexu absorpcie. rádiofarmaka v mieste zápalu. Jeho hodnota od 10% do 20% nad hodnotami pozadia sa považuje za normu - nulový stupeň, od 21% do 30% - mierny stupeň, od 31% do 40% - stredný stupeň a nad 41% - a výrazný stupeň patologického začlenenia rádiofarmák. Metóda zabezpečuje vysokú bezpečnosť a efektivitu diagnostiky, presnosť stanovenia závažnosti a prevalencie zápalového procesu v pľúcach a v horných lymfatických uzlinách bez ohľadu na rádiologické údaje a objektívne posúdenie metabolických a zápalových procesov. 4 chor., 1 priem.

[0001] Vynález sa týka medicíny, onkológie a môže byť použitý na liečbu análnej rakoviny, ktorá sa šíri do kože. Metóda zahŕňa uskutočnenie dvoch indukčných cyklov polychemoterapie (PCT) podľa schémy: mitomycín C 10 mg/m2 intravenózny bolus v dňoch 1 a 29 a 5-fluóruracil 1000 mg/m2 denne kontinuálnou infúziou v dňoch 1-4 a 29. -32. 3 týždne po druhom cykle PCT sa vykonáva externé ožarovanie ROD 2,4 Gy denne, 5 frakcií týždenne až do SOD 44 izoGy na primárnej lézii a na regionálnych lymfatických uzlinách, 17 ožarovacích sedení. sedení za 2 hodiny pred začiatkom ožarovania sa uskutoční sedenie sonodynamickej terapie, na ktorú sa použije zmes „extempore“ s obsahom 5 mg hydrogélovej obrúsky „Coletex SP-1“ s propolisom na báze alginátu sodného a 100 mg gemcitabínu. aplikovaný na kožu periálnej zóny. Po aplikácii liečivej zmesi sa žiarič privedie k lézii a uskutoční sa stredofrekvenčná ultrazvuková expozícia s frekvenciou 0,88 MHz, I = 1,0 Bm/cm2, doba expozície je 10 minút. V dňoch bez ožarovania sa sonodynamické chemoterapeutické sedenia nevykonávajú, zatiaľ čo počas cyklu vonkajšieho ožarovania sa vykoná celkovo 15 sonodynamických výkonov. Celková dávka gemcitabínu na jeden cyklus vonkajšieho ožarovania je 1500 mg. Po priebehu ožarovania nasleduje prestávka v liečbe na 2-3 týždne. Potom sa uskutoční kurz endovaginálnej brachyterapie, ROD 3 Gy, s rytmom ožarovania každý druhý deň až do ROD 15 Gy. V dňoch ožarovania sa 2 hodiny pred ožarovaním uskutoční sonodynamická terapia. Na tento účel sa do konečníka vstrekne vyššie uvedená zmes „extempore“. Ihneď po jeho aplikácii sa žiarič privedie k lézii a uskutoční sa relácia stredofrekvenčnej ultrazvukovej expozície s frekvenciou 0,88 MHz, I = 1,0 Bm/cm2, expozícia počas 10 minút. V dňoch bez ožarovania sa sonodynamická chemoterapia nevykonáva. Celkovo sa v priebehu intrakavitárneho ožarovania vykoná 5 procedúr. Celková dávka gemcitabínu pre kúru kombinovanej radiačnej liečby je 2000 mg, celková SOD pre primárnu léziu je 61 izoGy. Metóda zlepšuje efektivitu radiačnej liečby, kvalitu života pacientov s lokálne pokročilým análnym karcinómom s prechodom do kože a jeho úplnú regresiu. 1 pr., 1 tab.

Oblasť vynálezu Skupina vynálezov sa týka rádiofarmaka na liečbu kostného tkaniva a spôsobu výroby tohto rádiofarmaka, ktoré je možné použiť na rádionuklidovú liečbu v onkológii, konkrétne na terapiu kostných lézií skeletu. Metóda je nasledovná: získa sa sterilný roztok pozostávajúci z ligandu, redukčného činidla a antioxidantu, do ktorého sa potom zavedie nerádioaktívne rénium vo forme rhenátu sodného, ​​výsledný roztok sa neutralizuje, prefiltruje, zmrazí a zmrazí -sušil, nasledovalo zavedenie roztoku rádioaktívneho rénia-188 s výskytom komplexačnej reakcie 188Re s ligandom. Skupina vynálezov umožňuje liečbu syndrómu bolesti v dôsledku kostných metastáz. 2 n. položky f-ly, 3 ill., 4 tabuľky.

Rádionuklidy l86 Re (7 'i/2 = 90,6 h) a l88 Re (TC 2 = 6,9 h), ktoré sú P-žiaričmi, rovnako ako l53 Sm a ll7m Sn, majú čiary spektra y s energiami 137 a 155 keV, ktoré sú vhodné na záznam. Ako vyplýva z tabuľky. 5.2, výroba IX6 Re je možná v strednoprietokových reaktoroch ožarovaním práškových alebo kovových terčov vyrobených z obohateného rénia-185 neutrónmi. To všetko ho robí celkom dostupným pre medicínu. Jeho preprava na veľké vzdialenosti si zároveň vyžaduje vývoj vysokých špecifických aktivít rádionuklidu, čo spôsobuje ťažkosti pri následnej výrobe požadovaných dávkových množstiev liečiva v klinickom prostredí. Po ožiarení sa práškové terče premenia na kyselinu réniu rozpustením v kyseline dusičnej alebo peroxidu vodíka. Na otváranie kovových terčov použite 30% roztok peroxidu. Známe liečivá na báze IS6 Re zahŕňajú jeho komplexnú zlúčeninu so sodnou soľou kyseliny 1-hydroxyetylidíndifosfónovej (HEDP).

Na rozdiel od l86 Re je rádionuklid rénium-188 produkt generátora (3-rozpad 18 W a vzniká v dôsledku jadrových transformácií:

Na výrobu materského rádionuklidu W sa zvyčajne používajú terče z kovového prášku, ako aj terče z oxidu volfrámu obohatené izotopom l86 W. Následne sa kovové terče rozpustia v zmesi (0,1 M NaOH a 30 % H1O2) a oxid wolframu sa rozpustí v roztoku (0,1 M NaOH a 5 % NaOCl).

Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že W vzniká ako výsledok dvoch po sebe nasledujúcich reakcií (u, y), jeho produkcia sa odporúča iba v reaktoroch s tokom neutrónov aspoň 5? 10 m n/cm 2 s. Výpočet špecifickej aktivity W, uskutočnený pre takýto reťazec transformácií, ukazuje, že pri prietoku 51014 N/cm2,sa dobe ožarovania 100 dní bude asi 1,5 Ci/g. Na reaktoroch s prietokom 2? 10 15 n/cm 2 s sa za 43 hodín ožiarenia dosiahne výťažok rádionuklidu ~ 10 Ci/g.

Oddeliť l88Re od materského izotopu a získať ho bez

nosič, chromatografické W/" Regenerátory, kde sa ako hlavný sorbent používa oxid hlinitý. Na obrázku 5.1 je schéma generátora vyvinutého v Oak Ridge National Laboratory. Prezentovaný generátor okrem hlavnej kolóny s hliníkom oxid, má koncentračné aniónomeničové kolóny s katexom a aniónomeničom.

Generátor funguje nasledovne: komunikáciou 1 injekčnou striekačkou cez chromatografickú kolónu, filter 2, katexovú kolónu so striebrom 5, aniónomeničovú kolónu 3, prejsť 20 ml 0,155 M roztoku NaCl, prefiltrovať a zozbierať do zberu 9, vybavené vzduchovým filtrom 8. Chromatografické a iónomeničové kolóny, ako aj zber l88 Re sú umiestnené v ochranných nádobách. Trojcestné ventily 6 a 7 určený na umývanie a regeneráciu iónomeničovej kolóny. Výťažok rénia-188 s rádiochemickou čistotou viac ako 99,0 % je viac ako 90 %. Obsah materského rádionuklidu l88 W v eluáte nepresahuje 1 10^%

z aktivity Re.

Ryža. 5.1. Schéma, HH W/m Re generátor:

1 - dodávka eluentu; 2 - filter; 3 - aniónová výmenná kolóna; 4 - iónomeničová kolóna; 5 - katexová kolóna so striebrom; 6 - trojcestný ventil pre odpad; 7 - trojcestný ventil na premývaciu vodu a eluát; 8 - vzduchový filter; 9 - všeobecná zbierka

V Ústave jadrovej fyziky Akadémie vied Uzbeckej republiky bol vyvinutý jednoduchší a technologicky vyspelejší spôsob výroby generátora rénia-188 s vysokou rádionuklidovou čistotou a objemovou aktivitou cieľového rádionuklidu. Aby sa zabezpečila vysoká rádionuklidová čistota cieľového produktu, čistenie od cudzích rádionuklidových nečistôt sa vykonáva v predbežnom štádiu pred nabíjaním generátora. Na tento účel sa ožiarený terč vyrobený z kovového volfrámu, obohatený izotopom IS6 W na 99,79 %, rozpustí v peroxide vodíka. Kyslý roztok volfrámu sa alkalizuje na pH 10...12 a čistí sa od rádionuklidových nečistôt prechodom alkalického roztoku cez kolónu oxidu hlinitého, na ktorú sa bezprostredne pred použitím pôsobí 0,01...0,10 M alkalickým roztokom. Výsledný alkalický roztok volfrámu sa zhromaždí, okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3...4, dávkuje sa a odošle na nabíjanie generátorov. Adsorpcia polywolframánových iónov sa uskutočňuje na kolónach s výškou 7...10 cm a priemerom 0,8...1,2 cm, obsahujúcich až 5 g oxidu AlO3, vopred upravených 0,1 M roztokom HCl pri zahrievaní. na 5...10 min. Okrem toho je na spodok kolóny umiestnená filtračná vrstva oxidu hlinitého v H-forme.

Po 18 hodinách sa generátory premyjú 30 ml 0,9 % roztoku NaCl s pH 3...4. Elúcia rénia-188 sa uskutočňuje rovnakým roztokom, ale s objemom 10 ml. To zaisťuje rádiochemický výťažok viac ako 75,5 % a rádiochemický výťažok liečiva 99,9 %, pH 5,51. Obsah neaktívnych nečistôt Al, Fe, Cu nie je väčší ako 5 μg/ml, rádionuklidových nečistôt li4 Cs, i37 Cs, 60 Co, 65 Zn, "0m Ag, |40 Va - menej ako K) 5%, l88 W - menej ako 10 3 % .

Podobný generátor (GREN-1) s aktivitou eluátu rénia-188 do 1 Ci bol vyvinutý v roku 2006 v Štátnom vedeckom centre Ruskej federácie IPPE. Lekársky spoluvykonateľ - MRRC RAMS (Obninsk). Dodávateľom surovín na výrobu týchto generátorov je JSC RIAR (Dimitrovograd). Dodnes bol na reaktore SM-3 vyvinutý režim ožarovania l86W, v ktorom sa dosahuje špecifická aktivita l88W až 8 Ci/g.

Hlavnou výhodou W/Re generátorov je, že majú dlhú trvanlivosť a poskytujú možnosť získať eluát rhenistanu sodného, ​​l88 Re, s požadovanou objemovou aktivitou priamo na klinikách. Napriek vyššej energii častíc P v ​​porovnaní s l86 Re poskytuje relatívne krátky polčas l88 Re možnosť zníženia bolesti pri absencii poškodenia kostnej drene. Tento účinok sa pozoruje v

napríklad pri použití lieku Re-HEDP namiesto podobného 186 188 rádiofarmaka na báze Re. Navyše pri generovaní Re

je možné použiť komerčne dostupné „činidlá“ vyvinuté pre diagnostické rádiofarmaká technécia-99t, napríklad komplex kyseliny dimerkaitojantárovej Re(V)-DMSA (domáci analóg „Carbomec“). V zahraničí a v Rusku prebieha výskum s cieľom získať mikroguľôčky albumínu označeného réniom.