Несахарный диабет возникает, когда организм перестает регулировать процесс удержания жидкости. В норме почки удаляют избыток жидкости. Эта удаленная из сосудистого русла жидкость в виде мочи накапливается в мочевом пузыре до тех пор, пока вы не совершите мочеиспускание. Если организму не хватает воды, например, из-за обильного потоотделения, для того чтобы сберечь воду, в почках образуется немного меньше мочи.

Постоянство объема и состава жидких сред организма поддерживается за счет питья и выведения продуктов обмена и избытка жидкости почками. Частота употребления жидкости регулируется жаждой, хотя привычка может заставить вас пить гораздо больше, чем требуется. Количество жидкости, которая выводится почками, во многом зависит от выработки антидиуретического гормона (АДГ), который также называется вазопрессин.

АДГ образуется в гипоталамусе и накапливается в питуитарной железе (гипофизе) - небольшой железе в основании головного мозга. АДГ высвобождается в кровоток, когда в организме появляются признаки обезвоживания. АДГ воздействует на почечные канальцы, усиливая поступление воды в кровоток и препятствуя, таким образом, ее выведению с мочой, от чего моча становится более концентрированной.

В зависимости от того, на каком уровне произошли нарушения регуляции водного баланса, выделяют следующие формы несахарного диабета:

• Центральный несахарный диабет. Причиной центрального несахарного диабета у взрослых обычно является повреждение гипофиза или гипоталамуса, чаще всего в результате нейрохирургического вмешательства, развития опухоли, заболевания (например, менингита), воспаления или черепно-мозговой травмы. У детей наиболее частой причиной является наследственное генетическое заболевание. В некоторых случаях причина неизвестна. При этом виде несахарного диабета нарушается процесс выработки, накопления и высвобождения в кровоток антидиуретического гормона.
• Нефрогенный несахарный диабет. Нефрогенный несахарный диабет возникает при наличии дефекта в почечных канальцах – структурах почки, где вода может реабсорбироваться (поступать в кровоток) или экскретироваться (выводиться из организма с мочой). Наличие этого дефекта делает почки неспособными отвечать на действие АДГ. Нефрогенный несахарный диабет может быть врожденным или связанным с хроническим заболеванием почек. Некоторые лекарственные препараты, например, препараты лития или демеклоциклин (антибиотик тетрациклинового ряда) также могут вызывать развитие нефрогенного несахарного диабета.
• Гестационный несахарный диабет. Гестационный несахарный диабет возникает только во время беременности. Ферменты, вырабатываемые плацентой - органом, который обеспечивает обмен кислородом, питательными веществами и продуктами обмена между матерью и плодом, – разрушают АДГ в организме матери.
• Первичная полидипсия. Это состояние, которое также называют дипсогенным несахарным диабетом или психогенной полидипсией, сопровождается выделением большого количества слабо концентрированной мочи. При первичной полидипсии, проблема скорее не в выработке АДГ или его разрушении, а в задержке избыточного количества жидкости. Употребление большого количества жидкости в течение длительного времени приводит к повреждению почек и угнетению выработки АДГ, вследствие чего нарушается способность организма концентрировать мочу. Первичная полидипсия может быть результатом патологической жажды, которая развивается при нарушении механизмов регуляции жажды в гипоталамусе. Первичная полидипсия также может быть связана с психическим заболеванием.
• В некоторых случаях причина несахарного диабета остается неизвестной.

(«мочеизнурение») – заболевание, развивающееся при недостаточности выделения антидиуретического гормона (АДГ) или снижении чувствительности почечной ткани к его действию. В результате происходит значительное увеличение количества жидкости, выделяемой с мочей, возникает неутолимое чувство жажды. Если потери жидкости компенсируются не полностью, то развивается дегидратация организма - обезвоживание, отличительной особенностью которого является сопутствующая полиурия. Диагностика несахарного диабета основывается на клинической картине и определении уровня АДГ в крови. Для выяснения причины развития несахарного диабета проводится всестороннее обследование пациента.

МКБ-10

E23.2

Общие сведения

(«мочеизнурение») – заболевание, развивающееся при недостаточности выделения антидиуретического гормона (АДГ) или снижении чувствительности почечной ткани к его действию. Нарушение секреции АДГ гипоталамусом (абсолютный дефицит) или его физиологической роли при достаточном образовании (относительный дефицит) вызывает снижение процессов реабсорбции (обратного всасывания) жидкости в почечных канальцах и выведение ее с мочой низкой относительной плотности. При несахарном диабете в связи с выделением большого объема мочи развивается неутолимая жажда и общая дегидратация организма.

Несахарный диабет является редкой эндокринопатией, развивается независимо от пола и возрастной группы пациентов, чаще у лиц 20-40 лет. В каждом 5-м случае несахарный диабет развивается как осложнение нейрохирургического вмешательства.

Классификация

Осложнения

Несахарный диабет опасен развитием дегидратации организма, в тех случаях, когда потеря жидкости с мочой адекватно не восполняется. Обезвоживание проявляется резкой общей слабостью, тахикардией , рвотой, психическими нарушениями, сгущением крови, гипотензией вплоть до коллапса, неврологическими нарушениями. Даже при сильном обезвоживании сохраняется полиурия.

Диагностика несахарного диабета

Типичные случаи позволяют заподозрить несахарный диабет по неутолимой жажде и выделению более 3 л мочи за сутки. Для оценки суточного количества мочи проводится проба Зимницкого. При исследовании мочи определяют ее низкую относительную плотность (<1005), гипонатрийурию (гипоосмолярность мочи - 100-200 мосм/кг). В крови выявляются гиперосмолярность (гипернатрийемия) плазмы (> 290 мосм/кг), гиперкальциемия и гипокалиемия. Сахарный диабет исключается определением глюкозы крови натощак. При центральной форме несахарного диабета в крови определяется низкое содержание АДГ.

Показательны результаты теста с сухоядением: воздержанием от приема жидкости в течение 10-12 часов. При несахарном диабете происходит потеря веса более 5%, при сохранении низкого удельного веса и гипоосмолярности мочи. Причины несахарного диабета выясняются при проведении рентгенологического, психоневрологического, офтальмологического исследований. Объемные образования головного мозга исключаются проведением МРТ головного мозга. Для диагностики почечной формы несахарного диабета проводят УЗИ и КТ почек . Необходима консультация нефролога . Иногда для дифференциации почечной патологии требуется биопсия почек .

Лечение несахарного диабета

Лечение симптоматического несахарного диабета начинают с устранения причины (например, опухоли). При всех формах несахарного диабета назначают заместительную терапию синтетическим аналогом АДГ - десмопрессином. Препарат применяется внутрь или интраназально (путем закапывания в нос). Назначают также пролонгированный препарат из масляного раствора питуитрина. При центральной форме несахарного диабета назначают хлорпропамид, карбамазепин, стимулирующие секрецию антидиуретического гормона.

Проводится коррекция водно-солевого баланса путем инфузионного введения солевых растворов в больших объемах. Значительно уменьшают диурез при несахарном диабете сульфаниламидные диуретики (гипохлоротиазид). Питание при несахарном диабете строится на ограничении белка (для уменьшения нагрузки на почки) и достаточном потреблении углеводов и жиров, частом приеме пищи, увеличении количества овощных и фруктовых блюд. Из напитков утолять жажду рекомендуется соками, морсами, компотами.

Прогноз

Несахарный диабет, развивающийся в послеоперационный период или при беременности , чаще носит транзиторный (преходящий) характер, идиопатический – напротив, стойкий. При соответствующем лечении опасности для жизни нет, хотя выздоровление фиксируется редко.

Выздоровление пациентов наблюдается в случаях успешного удаления опухолей, специфического лечения несахарного диабета туберкулезного, малярийного, сифилитического генеза. При правильном назначении заместительной гормонотерапии нередко сохраняется трудоспособность. Наименее благоприятно течение нефрогенной формы несахарного диабета у детей.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2013

Несахарный диабет (E23.2)

Эндокринология

Общая информация

Краткое описание

Утвержден

протоколом заседания Экспертной комиссии

по вопросам развития здравоохранения МЗ РК

Несахарный диабет (НД) (лат. diabetes insipidus) - заболевание, обусловленное нарушением синтеза, секреции или действия вазопрессина, проявляющееся экскрецией большого количества мочи с низкой относительной плотностью (гипотонической полиурией), дегидратацией и жаждой.
Эпидемиология. Распространенность НД в различных популяциях варьирует от 0,004% до 0,01%. Отмечается мировая тенденция к росту распространенности НД, в частности, за счет его центральной формы, что связывают с повышением числа оперативных вмешательств, проводимых на головном мозге, а также количества черепно-мозговых травм, при которых случаи развития НД составляют около 30%. Считается, что НД одинаково часто страдают как женщины, так и мужчины. Пик заболеваемости приходится на возраст 20-30 лет.

Название протокола: Несахарный диабет

Код (коды) по МКБ-10:
Е23.2 - Несахарный диабет

Дата разработки протокола: апрель 2013 года.

Сокращения, используемые в протоколе :
НД - несахарный диабет
ПП - первичная полидипсия
МРТ - магнитно-резонансная томография
АД - артериальное давление
СД - сахарный диабет
УЗИ - ультразвуковое исследование
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства
ЦМВ - цитомегаловирус

Категория пациентов: мужчины и женщины в возрасте от 20 до 30 лет, наличие в анамнезе травм, нейрохирургических вмешательств, опухолей (краниофарингома, герминома, глиома и т.д.), инфекции (врожденные ЦМВ-инфекция, токсоплазмоз, энцефалит, менингит).

Пользователи протокола: участковый терапевт, врач-эндокринолог поликлиники или стационара, нейрохирург стационара, травматолог стационара, участковый педиатр.

Классификация

Клиническая классификация:
Наиболее часто встречаются:
1. Центральный (гипоталамический, гипофизарный), обусловленный нарушением синтеза и секреции вазопрессина.
2. Нефрогенный (почечный, вазопрессин - резистентный), характеризуется резистентностью почек к действию вазопрессина.
3. Первичная полидипсия: нарушение, когда патологическая жажда (дипсогенная полидипсия) или компульсивное желание пить (психогенная полидипсия) и связанное с этим избыточное потребление воды подавляют физиологическую секрецию вазопрессина, в итоге приводя к характерной симптоматике несахарного диабета, при этом при дегидратации организма синтез вазопрессина восстанавливается.

Также выделяют и другие редкие типы несахарного диабета:
1. Гестагенный, связанный с повышенной активностью фермента плаценты - аргининаминопептидазы, разрушающей вазопрессин. После родов ситуация нормализуется.
2. Функциональный: возникает у детей первого года жизни и обусловлен незрелостью концентрационного механизма почек и повышенной активностью фосфодиэстеразы 5 типа, что приводит к быстрой деактивации рецептора к вазопрессину и низкой продолжительности действия вазопрессина.
3. Ятрогенный: применение диуретиков.

Классификация НД по тяжести течения:
1. легкая форма - выделение мочи до 6-8 л/сут без лечения;
2. средняя - выделение мочи до 8-14 л/сут без лечения;
3. тяжелая - выделение мочи более 14 л/сут без лечения.

Классификация НД по степени компенсации:
1. компенсация - при лечении жажда и полиурия не беспокоят;
2. субкомпенсация - при лечении бывают эпизоды жажды и полиурии в течение дня;
3. декомпенсация - жажда и полиурия сохраняются .

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Диагностические мероприятия до плановой госпитализации:
- общий анализ мочи;
- биохимический анализ крови (калий, натрий, кальций общий, кальций ионизированный, глюкоза, общий белок, мочевина, креатинин, осмоляльность крови);
- оценка диуреза (>40 мл/кг/сут, >2л/м2/сут, осмоляльность мочи, относительная плотность).

Основные диагностические мероприятия:
- Проба с сухоедением (дегидратационный тест);
- Тест с десмопрессином;
- МРТ гипоталамо-гипофизарной зоны

Дополнительные диагностические мероприятия:
- УЗИ почек;
- Динамические тесты состояния функции почек

Диагностические критерии:
Жалобы и анамнез:
Основные проявления НД - выраженная полиурия (выделение мочи более 2л/м2 в сутки или 40 мл/кг в сутки у старших детей и взрослых), полидипсия (3-18л/сут) и связанные с ними нарушения сна. Характерно предпочтение простой холодной/ледяной воды. Могут быть сухость кожи и слизистых, уменьшение слюно- и потоотделения. Аппетит, как правило, снижен. Выраженность симптомов зависит от степени нейросекреторной недостаточности. При частичном дефиците вазопрессина клиническая симптоматика может быть не столь отчетлива и проявляться в условиях питьевой депривации или избыточной потери жидкости. При сборе анамнеза необходимо уточнять длительность и стойкость симптомов у пациентов, наличие симптомов полидипсии, полиурии, СД у родственников, наличие в анамнезе травм, нейрохирургических вмешательств, опухолей (краниофарингиома, герминома, глиома и т.д.), инфекции (врожденные ЦМВ-инфекция, токсоплазмоз, энцефалит, менингит).
У новорожденных и младенцев клиническая картина заболевания значительно отличается от таковой у взрослых, поскольку они не могут выразить свое желание в повышенном потреблении жидкости, что затрудняет своевременную диагностику и может проводить к развитию необратимых повреждений головного мозга. У таких пациентов могут наблюдаться потеря массы тела, сухая и бледная кожа, отсутствие слез и потоотделения, повышение температуры тела. Они могут предпочитать грудному молоку воду, и иногда заболевание становится симптоматическим только после отнятия ребенка от груди. Осмоляльность мочи низкая и редко превышает 150-200 мосмоль/кг, но полиурия появляется только в случае повышенного потребления ребенком жидкости. У детей такого раннего возраста очень часто и быстро развивается гипернатриемия и гиперосмоляльность крови с судорогами и комой.
У детей более старшего возраста на первый план в клинической симптоматике могут выходить жажда и полиурия, при неадекватности потребления жидкости возникают эпизоды гипернатриемии, которые могут прогрессировать в коматозные состояния и судороги. Дети плохо растут и прибавляют в весе, у них часто бывает рвота при приеме пищи, отсутствие аппетита, наблюдаются гипотонические состояния, запоры, задержка психического развития. Явная гипертоническая дегидратация возникает только в случаях отсутствия доступа к жидкости.

Физикальное обследование:
При осмотре могут быть обнаружены симптомы дегидратации: сухость кожи и слизистых. Систолическое АД нормальное или немного пониженное, диастолическое АД повышено.

Лабораторные исследования:
По данным общего анализа мочи - она обесцвечена, не содержит никаких патологических элементов, с низкой относительной плотностью (1,000-1,005).
Для определения концентрационной способности почек проводится проба по Зимницкому. В случае, если в какой-либо порции удельный вес мочи выше 1,010, то диагноз НД может быть исключен, однако следует помнить, что присутствие в моче сахара и белка повышает удельный вес мочи.
Гиперосмоляльность плазмы - более 300 мосмоль/кг. В норме осмоляльность плазмы составляет 280-290 мосмоль/кг.
Гипоосмоляльность мочи (менее 300 мосмоль/кг).
Гипернатриемия (более 155 мэкв/л).
При центральной форме НД отмечается снижение уровня вазопрессина в сыворотке крови, а при нефрогенной форме - в норме или несколько повышен.
Дегидратационный тест (проба с сухоедением). Протокол дегидратационного теста по G.I. Robertson (2001).
Фаза дегидратации:
- взять кровь на осмоляльность и натрий (1)
- собрать мочу для определения объема и осмоляльности (2)
- измерить вес пациента (3)
- контроль АД и пульса (4)
В дальнейшем через равные промежутки времени в зависимости от состояния пациента через 1 или 2 часа повторять пункты 1-4.
Пациенту не разрешается пить, желательно также ограничение пищи, по крайней мере, в течение первых 8 часов проведения пробы; При кормлении пища не должна содержать много воды и легкоусвояемые углеводы; предпочтительны вареные яйца, зерновой хлеб, нежирные сорта мяса, рыбы.
Проба прекращается при:
- потере более 5% массы тела
- невыносимой жажде
- объективно тяжелом состоянии пациента
- повышение натрия и осмоляльности крови выше границ нормы.

Тест с десмопрессином . Тест проводится сразу после окончания дегидратационного теста, когда достигнут максимум возможности секреции/действия эндогенного вазопрессина. Пациенту дается 0,1 мг таблетированного десмопрессина под язык до полного рассасывания или 10 мкг интраназально в виде спрея. Осмоляльность мочи измеряется до приема десмопрессина и через 2 и 4 часа после. В ходе теста пациенту разрешается пить, но не более 1,5 кратного объема мочи выделенной, на дегидратационном тесте.
Интерпретация результатов теста с десмопрессином: В норме или при первичной полидипсии происходит концентрирование мочи выше 600-700 мосмоль/кг, осмоляльность крови и натрий остаются в пределах нормальных значений, самочувствие существенно не меняется. Десмопрессин практически не увеличивает осмоляльность мочи, так как уже достигнут максимальный уровень ее концентрации.
При центральном НД осмоляльность мочи в ходе дегидратации не превышает осмоляльность крови и остается на уровне менее 300 мосмоль/кг, осмоляльность крови и натрий повышаются, отмечаются выраженная жажда, сухость слизистых, повышение или понижение АД, тахикардия. При введении десмопрессина осмоляльность мочи повышается более чем на 50%. При нефрогенном НД осмоляльность крови и натрий повышаются, осмоляльность мочи менее 300 мосмоль/кг как и при центральном НД, но после использования десмопрессина осмоляльность мочи практически не повышается (прирост до 50%).
Интерпретация результатов проб суммирована в таб. .


Инструментальные исследования:
Центральный НД считается маркером патологии гипоталамо-гипофизарной области. МРТ головного мозга является методом выбора при диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной области. При центральном НД этот метод обладает рядом преимуществ по сравнению с КТ и другими методами визуализации .
МРТ головного мозга назначается для выявления причин центрального НД (опухоли, инфильтративные заболевания, гранулематозные заболевания гипоталамуса и гипофиза и т.д. При нефрогенном несахарном диабете: динамические тесты состояния функции почек и УЗИ почек. При отсутствии патологических изменений по данным МРТ рекомендуется проведение этого исследования в динамике, так как нередки случаи, когда центральный НД появляется за несколько лет до обнаружения опухоли

Показания для консультации специалистов:
При подозрении на наличие патологических изменений гипоталамо-гипофизарной области показаны консультации нейрохирурга и офтальмолога. При обнаружении патологии мочевыводящей системы - уролога, а при подтверждении психогенного варианта полидипсии необходимо направление на консультацию к психиатру или психоневрологу.

Дифференциальный диагноз

Проводится между тремя основными состояниями, сопровождающимися гипотонической полиурией: центральный НД, нефрогенный НД и первичная полидипсия. Дифференциальная диагностика базируется на 3 основных этапах .

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
Уменьшение выраженности жажды и полиурии до такой степени, которая позволила бы пациенту вести нормальный образ жизни.

Тактика лечения:
Центральный НД.
Наиболее предпочтительным препаратом остается десмопрессин. Большинству пациентов целесообразно назначать десмопрессин в таблетках (по 0,1 и 0,2 мг), хотя многих пациентов продолжают успешно лечить с помощью интраназального спрея десмопрессина. Ввиду индивидуальных фармакокинетических особенностей крайне важно определять продолжительность действия разовой дозы препарата индивидуально у каждого пациента.
Терапия десмопрессином в форме таблеток назначается в начальной дозе 0,1 мг 2-3 раза в сутки внутрь за 30-40 мин до еды или через 2 часа после еды. Средние дозы препарата варьируют от 0,1 мг до 1,6 мг в сутки. Одновременный прием пищи может снижать степень всасывания из ЖКТ на 40%. При интраназальном применении начальная доза составляет 10 мкг. При вспрыскивании спрей распределяется по передней поверхности слизистой носовой полости, что обеспечивает более длительную концентрацию препарата в крови. Потребность в препарате варьирует от 10 до 40 мкг в сутки.
Основная цель лечения десмопрессином - подбор минимально эффективной дозы препарата для купирования жажды и полиурии. Не следует рассматривать в качестве цели терапии обязательное повышение относительной плотности мочи, особенно в каждой из проб анализа мочи по Зимницкому, поскольку не у всех пациентов с центральным НД на фоне клинической компенсации заболевания при этих анализах достигаются нормальные показатели концентрированной функции почек (физиологическая вариабельность концентрации мочи в течение дня, сопутствующая патология почек и др.) .
Несахарный диабет с неадекватной жаждой.
При изменении функционального состояния центра жажды в сторону снижения порога чувствительности, гипердипсии, пациенты предрасположены к развитию такого осложнения терапии десмопрессином как водная интоксикация, являющаяся потенциально жизнеугрожающим состоянием. Таким пациентам периодически рекомендуется пропускать приемы препарата для выделения задержанного избытка жидкости или фиксированный прием жидкости.
Состояние адипсии при центральном НД может проявляться чередованием эпизодов гипо- и гипернатриемии. Ведение таких пациентов осуществляется при фиксированном ежедневном объеме потребления жидкости или с рекомендациями приема жидкости по объему выделенной мочи + 200-300 мл жидкости дополнительно. Пациентам с нарушеним ощущения жажды требуется особый динамический контроль состояния с ежемесячным, а в некторых случаях и чаще, определением осмоляльности и натрия крови.

Центральный НД после хирургических вмешательств на гипоталамусе или гипофизе и после травмы головы.
Заболевание в 75% случаев имеет транзиторное, а в 3-5% - трехфазное течение (I фаза(5-7 дней) - центральный НД, II фаза (7-10 дней)-синдром неадекватной секреции вазопресиина, III фаза - постоянный центральный НД). Десмопресиин назначается при наличии симптомов несахарного диабета (полидипсии, полиурии, гипернатриемии, гиперосмоляльности крови) в дозе 0,05-0,1 мг 2-3 раза в сутки. Каждые 1-3 дня оценивается необходимость приема препарата: пропускается очередная доза, контролируется возобновление симптомов несахарного диабета .
Нефрогенный НД.
Для уменьшения симптоматической полиурии назначаются тиазидные диуретики и диета с низким содержанием натрия. Антидиуретический эффект в данном случае обусловлен сокращением объема внеклеточной жидкости, снижением скорости клубочковой фильтрации, усилением реабсорбции воды и натрия из первичной мочи в проксимальных канальцах нефронов и уменьшением количества жидкости, поступающей в собирательные трубочки. Однако исследования демонстрируют, что тиазидные диуретики могут увеличивать количество молекул аквопорина-2 на мембранах эпителиальных клеток канальцев нефронов независимо от вазопрессина. На фоне приема тиазидных диуретиков желательно возмещать потери калия путем увеличения его потребления или назначения калийсберегающих диуретиков .
При назначении индометацина развиваются дополнительные весьма благоприятные эффекты, однако НПВС могут провоцировать развитие язв двенадцатиперстной кишки и желудочно-кишечное кровотечение .

Немедикаментозное лечение:
При центральном НД с нормальной функции центра жажды - свободный питьевой режим, диета обычная. При наличии нарушений функции центра жажды: - фиксированный прием жидкости. При нефрогенном НД - ограничение соли, употребление продуктов, богатых калием.

Медикаментозное лечение:
Минирин, таблетки по 100, 200 мкг
Минирин, лиофилизат пероральный 60, 120, 240 мкг
Пресайнекс, спрей для назального применения дозированный 10мкг/доза
Триампур-композитум, таблетки по 25/12,5 мг
Индометацин - таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой по 25 мг

Другие виды лечения: -

Хирургическое вмешательство : при новообразованиях гипоталамо-гипофизарной области.

Профилактические мероприятия: не известны

Дальнейшее ведение: амбулаторное наблюдение

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: уменьшение жажды и полиурии.

1. Список использованной литературы: 1. Методические рекомендации под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. «Центральный несахарный диабет: дифференциальная диагностика и лечение», Москва, 2010, 36 стр. 2. Мельниченко Г.А., В.С. Пронин, Романцова Т.И. и др. – «Клиника и диагностика гипоталамо-гипофизарных заболеваний», Москва, 2005г., 104 стр. 3. Эндокринология: национальное руководство, под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А., Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2008, 1072 стр. 4. Пигарова Е.А. - Несахарный диабет: эпидемиология, клиническая симптоматика,подходы к лечению, - «Доктор.ру», №6, часть II, 2009г. 5. Практическая эндокринология/ под ред. Мельниченко Г.А.-Москва, «Практическая медицина», 2009г., 352 стр. 6. Нейроэндокринология/ Генри М. Кроненберг, ШломоМелмед, Кеннет С. Полонски, П.РидЛарсен, перевод с англ. Под ред. Дедова И.И.,Мельниченко Г.А., Москва, «РидЭлсивер», 2010, 472 стр.

Информация

Список разработчиков:
1. Даньярова Л.Б. - кандидат медицинских наук, руководитель отдела эндокринологии НИИ кардиологии и внутренних болезней, врач-эндокринолог высшей категории.
2. Шиман Ж.Ж. - младший научный сотрудник отдела эндокринологии НИИ кардиологии и внутренних болезней, врач-эндокринолог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты: Ердесова К.Е. - кандидат медицинских наук профессор, кафедра интернатуры КазНМУ.

Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола производится не реже, чем 1 раз в 5 лет, либо при поступлении новых данных по диагностике и лечению соответствующего заболевания, состояния или синдрома.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Дата публикации 11 октября 2019 г. Обновлено 11 октября 2019 г.

Определение болезни. Причины заболевания

Несахарный диабет - это заболевание, при котором почки перестают концентрировать жидкость (всасывать её и возвращать обратно в кровоток). Болезнь сопровождается выделением большого объёма неконцентрированной мочи, а также сильным чувством жажды.

Этот тип диабета связан с гормоном вазопрессином (антидиуретическим гормоном), регулирующим способность почек концентрировать мочу. Он синтезируется нервными клетками переднего гипоталамуса и выделяется в кровь нейрогипофизом - задней долей гипофиза, одной из главных эндокринных желёз.

Снижение продукции вазопрессина (при центральном несахарном диабете) или нечувствительность рецепторов почек к нему (при нефрогенном несахарном диабете) лежат в основе заболевания.

Центральный несахарный диабет встречается со средней частотой 1:25 000. Болезнь может выявляться в любом возрасте, однако чаще развивается в интервале от 20 до 40 лет, поражает мужчин и женщин одинаково часто .

Причину заболевания не всегда удаётся выяснить точно. Наследственные формы центрального несахарного диабета встречаются не более чем в 30 % случаев. Остальные случаи приходятся на приобретённый несахарный диабет. Выделяют следующие возможные причины приобретённого центрального несахарного диабета :

Причины нефрогенного несахарного диабета :

• наследственные (генетические), чаще встречаются у мужчин;
• почечная недостаточность.

Если причину несахарного диабета выяснить не удаётся, говорят об идиопатическом несахарном диабете .

Несахарный диабет развивается стремительно, первый раз проявляется спонтанно на фоне относительного или полного здоровья. Ранних симптомов, предвещающих скорое начало заболевания, не существует.

Врождённые формы несахарного диабета встречаются редко. У детей до 1 года диагностика затруднена, так как ранний возраст в целом характеризуется незрелостью почек.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы несахарного диабета

В основе данного заболевания лежит синдром полидипсии (неестественной, неутолимой жажды) и полиурии (образования мочи в больших количествах). Он проявляется следующими симптомами:

• жажда, заставляющая человека выпивать огромное количество жидкости, до 18 литров в сутки. Характерно предпочтение больными простой холодной (ледяной) воды. Пациент за один раз не напивается 1-2 стаканами воды;
• выделение мочи более 3 литров в сутки;
• учащённое мочеиспускание большими порциями мочи (до 2,5 литров) по 10-15 раз в сутки;
• сухость кожи и слизистых;
• низкое артериальное давление;
• учащённое сердцебиение;
• общая слабость;
• задержки стула, нарушения работы желудочно-кишечного тракта (связано с растяжением желудка большими объёмами воды).

В норме секреция вазопрессина в ночной период резко возрастает, благодаря чему концентрирующая функция почек тоже возрастает, урежается мочеиспускание, и человек не встаёт ночью мочиться. А вот симптоматика при несахарном диабете не зависит от времени суток: жажда и учащённое мочеиспускание выражены так же сильно, как и в дневные часы.

Из-за постоянной жажды и частого мочеиспускания нарушается сон, привычный образ жизни, ухудшается её качество. При средней и тяжёлой степени несахарного диабета человек не может надолго отлучиться из дома, не может выспаться, его беспокоит постоянная усталость. При лёгких формах пациент привыкает часто пить и мочиться, поэтому не предъявляет жалоб.

При несахарном диабете, возникшем после нейрохирургических вмешательств или травмы головы, могут присоединяться симптомы дефицита других гормонов гипофиза :

• тиреотропного гормона (клиника : сухость кожи, сильная слабость, отёки, сонливость, заторможенность);
• адренокортикотропного гормона (проявления надпочечниковой недостаточности);
• гонадотропинов (нарушения репродуктивной функции).

Существует крайне редкое генетическое заболевание - синдром Вольфрама (DIDMOAD – diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness), передающееся аутосомно-рецессивно. Это сочетание сахарного диабета 1 типа, центрального несахарного диабета, глухоты (не у всех пациентов) и атрофии зрительных нервов. Соответственно, симптомы этого состояния будут включать симптомы сахарного и несахарного диабетов, глухоту и слепоту. Часто такие больные страдают психическими расстройствами .

Патогенез несахарного диабета

Секреция вазопрессина напрямую зависит от осмолярности всех растворённых частиц плазмы (суммарной концентрации натрия, глюкозы, калия, мочевины), объёма циркулирующей крови и артериального давления. Колебания осмолярного состава крови более чем на 1 % от исходного чётко улавливается осморецепторами, расположенными в гипоталамусе. В норме повышение осмолярности крови (повышение уровня натрия) стимулирует выделение в кровоток вазопрессина для удержания жидкости в организме. Снижение осмолярности плазмы, вызванное приёмом избыточного количества жидкости, подавляет секрецию вазопрессина.

В физиологических условиях осмолярность плазмы находится в пределах 282–295 мосм/л. Главный физиологический эффект вазопрессина заключается в стимуляции обратного всасывания воды в собирательных канальцах почек. В клетках канальцев вазопрессин действует через так называемые V2-рецепторы: эти рецепторы в норме реагируют на воздействие вазопрессина встраиванием водных каналов (аквапоринов) в мембрану клеток канальцев, благодаря чему через эти каналы происходит обратный ток воды (реабсорбция) обратно в кровяное русло. В результате моча выделяется концентрированной .

Отсутствие или снижение воздействия вазопрессина на V2-рецепторы почек и является основой патогенеза несахарного диабета: обратное всасывание воды не происходит, организм теряет слишком много воды через очень разведённую мочу, кровь концентрируется, повышается уровень натрия в крови, через воздействие на осморецепторы появляется чувство жажды, заставляющее человека пить больше воды.

Классификация и стадии развития несахарного диабета

Различают три основных типа несахарного диабета:

Функциональный несахарный диабет возникает у детей до года, обусловлен незрелостью концентрационного механизма почек.

Следует отличать несахарный диабет от первичной полидипсии - патологической жажды или компульсивного желания пить (психогенная полидипсия), которые подавляют физиологическую секрецию вазопрессина, что приводит к симптомам несахарного диабета. При искусственном обезвоживании организма производство вазопрессина восстанавливается.

По тяжести течения выделяют несколько форм:

• лёгкая (выделение до 6–8 л мочи в сутки);
• средняя (выделение 8–14 л мочи в сутки);
• тяжёлая (выделение более 14 л мочи в сутки).

Центральный (гипофизарный) несахарный диабет, возникающий из-за острой инфекции или травмы, обычно проявляется сразу после воздействия причинного фактора или спустя 2–4 недели. Хронические инфекционные заболевания вызывают несахарный диабет, как правило, спустя 1–2 года .

Осложнения несахарного диабета

У ряда пациентов с несахарным диабетом и нарушением чувства жажды при отсутствии своевременного приёма жидкости может развиться обезвоживание . Учитывая то, что головной мозг практически на 80 % состоит из воды, такое состояние приводит к уменьшению его объёма в черепе, из-за чего происходят кровотечения в ткани и оболочках мозга. Всё это очень негативно сказывается на функции центральной нервной системы, могут развиваться ступор, судороги и кома.

К счастью, у пациентов с сохранёнными механизмами восприятия жажды эти угрожающие жизни проявления гипернатриемии (повышения уровня натрия крови) обычно не происходят, и само по себе отсутствие вазопрессина не опасно, если вовремя утоляется жажда. Опасными считаются случаи, когда в силу возрастных изменений или нарушений сознания пациент не может вовремя отреагировать на жажду .

При данной патологии осложнений, связанных с избыточным потреблением жидкости, не развивается, так как из-за особенностей патогенеза заболевания вода практически не задерживается в организме.

Диагностика несахарного диабета

Диагностика несахарного диабета выполняется в несколько этапов:

I этап . Врач собирает жалобы и анамнез. Если они соответствуют клинике несахарного диабета, назначается минимальное обследование, включающее: подсчёт выделяемой жидкости за сутки, определение удельной плотности всех порций мочи за сутки (проба по Зимницкому), определение осмолярности мочи. Поводом заподозрить наличие несахарного диабета является подтверждение гипотонической полиурии :

• постоянное выделение мочи более 3 литров в сутки (или более 40 мл на 1 кг массы тела);
• низкая удельная плотность мочи по Зимницкому.

II этап. После подтверждения гипотонической полиурии требуется исключение других её причин :

• повышенного уровня сахара ();
• повышенного уровня кальция (гиперпаратиреоз);
• почечной недостаточности.

III этап. После исключения вышеперечисленных состояний определяется осмолярность крови и мочи: гиперосмолярность крови более 300 мОсм/кг в сочетании с низкой осмолярностью мочи менее 300 мОсм/кг соответствует диагнозу несахарного диабета.

IV этап. Необходим в сомнительных случаях, требующих дифференциального диагноза: проводится проба с сухоядением - исследование изменений осмолярности плазмы и мочи пациента на фоне ограничения его в жидкости (разрешается есть твёрдую пищу). Проводится в стационарных условиях для исключения первичной полидипсии (не связанной с несахарным диабетом). При несахарном диабете быстро наступает обезвоживание, подтверждаемое резким нарастанием осмолярности крови. Затем проводится тест с десмопрессином (синтетическим аналогом вазопрессина): при введении в организм лекарства через 2-4 часа наступает резкое улучшение самочувствия и повышение концентрации мочи .

Помимо лабораторной диагностики требуется проведение с контрастным усилением для исключения объёмных образований гипоталамо-гипофизарной области, УЗИ почек для исключения структурной патологии почек, способной привести к нефрогенному несахарному диабету. В некоторых случаях нужна консультация психиатра для исключения первичной полидипсии - компульсивного (навязчивого) употребления большого количества воды, связанного с психическими расстройствами.

Лечение несахарного диабета

Лечение несахарного диабета будет зависеть от первопричины, вызвавшей заболевание.

Лечение центрального несахарного диабета проводится синтетическим аналогом вазопрессина - десмопрессином . Десмопрессин обладает более выраженным антидиуретическим (антимочегонным) эффектом и большей продолжительностью действия по сравнению с натуральным вазопрессином. Основная цель лечения десмопрессином - подбор минимально эффективной дозы препарата для устранения избыточной жажды и полиурии. Подбор дозы проводится индивидуально с учётом клинических проявлений - уменьшения эпизодов жажды и полиурии. Имеются следующие формы лекарственных средств для лечения больных несахарным диабетом: назальный спрей, назальные капли, пероральные формы (для приема внутрь или рассасывания).

При наличии сопутствующего образования гипофиза или гипоталамуса (например опухоли), вызвавшего центральный несахарный диабет, проводится лечение этой патологии.

Для предотвращения растяжения и в дальнейшем дисфункции мочевого пузыря всем пациентам с выраженной полиурией рекомендуется частое "двойное" мочеиспускание - после мочеиспускания необходимо подождать несколько минут, а затем попробовать ещё раз опорожнить мочевой пузырь полностью.

При нефрогенном несахарном диабете ограничивается потребление соли и белковой пищи, рекомендуется достаточное потребление воды для предотвращения обезвоживания. Могут применяться тиазидные диуретики или нестероидные противовоспалительные препараты . Лечение нефрогенного несахарного диабета предполагает также лечение эндокринного заболевания или заболевания почек, которое вызывает этот вид диабета. Диета с пониженным содержанием натрия в сочетании с приёмом тиазидных диуретиков парадоксальным образом ведёт к уменьшению полиурии. При свободном доступе к воде серьёзные осложнения у пациента при этом типе заболевания развиваются редко.

При лечении первичной полидипсии предпочтение отдается ограничению жидкости, но в случае психогенной полидипсии могут возникать трудности с выполнением этой рекомендации. Психиатрические расстройства, которые могут лежать в основе состояния, требуют соответствующей терапии. В случае психогенной полидипсии нельзя применять препараты десмопрессина, это может привести к водной интоксикации. Пациентам с неадекватным восприятием чувства жажды (дипсогенной полидипсией) может быть рекомендована замена избыточного употребления жидкости на кислые леденцы и ледяную крошку (воздействие кислым или холодным на рецепторы языка снижает чувство жажды).

Прогноз. Профилактика

Без лечения несахарный диабет не несёт непосредственной угрозы жизни при наличии достаточного количества питьевой воды, однако может значительно снижать качество жизни, трудоспособность и адаптацию в обществе.

Заместительная терапия препаратами десмопрессина способна полностью нормализовать состояние больных с центральным несахарным диабетом. Излечение от центрального несахарного диабета возможно (и ожидаемо) после устранения известной непосредственной причины, вызвавшей его, например опухоли, сдавливающей гипофиз, или инфекции. Врач принимает решение о прекращении медикаментозного лечения по объективному состоянию пациента, его жалобам и лабораторным анализам.

Центральный несахарный диабет очень сложно предотвратить, поэтому специфической профилактики для него не существует. Определённое значение имеет рекомендация избегать черепно-мозговых травм, как возможных причин приобретенного гипофизарного несахарного диабета.

Прогноз при приобретенном несахарном диабете определяется основным заболеванием, приведшем к поражению гипофиза или гипоталамуса.

Лечение несахарного диабета длительное. В случаях идиопатического, наследственного или аутоиммунного несахарного диабета требуется пожизненное лечение .

Несахарный диабет вызывает нехватка или неправильная работа в организме гормона, который называется антидиуретический (АДГ), или вазопрессин. Функциями вазопрессина являются регулирование количества воды в организме, выведение натрия из крови и сужение сосудов.

Нарушение синтеза или работы гормона приводит к расстройству всего организма. Несахарный диабет (НД) требует срочного обращения к врачу для назначения лечения.

Основное количество заболеваний диагностируется у пациентов в возрасте 20-30 лет, но встречается также у детей с младенческого возраста. Распространенность заболевания невелика – 3 на 100000, но в последнее время есть тенденция к росту из-за увеличения числа операций на мозге. Чем же опасен такой вид диабета?

Виды патологии

Несахарный диабет (НД) классифицируется по нескольким типам, которые отражают первопричину болезни и место локализации проблемы.

Недостаточность гормона в организме может носить абсолютный или относительный характер.

Этот тип классификации характеризует место локализации проблемы – почки или головной мозг.

Нейрогенная форма классифицируется по способу появления на два вида:

1. Симптоматический – вызван приобретенными проблемами мозга – воспалительными процессами, неудачными хирургическими вмешательствами, новообразованиями.
2. Идиопатический – причиной является генетическая предрасположенность к неправильному синтезу вазопрессина.

Нефрогенный вид патологии носит генетический характер или является результатом приобретенных проблем с почками. К появлению этого вида НД могут привести длительный прием лекарственных средств и хронические болезни мочеполовых органов.

У беременных женщин может развиться гестагенный тип заболевания, который после родов иногда проходит.

Для младенцев из-за несовершенства мочеполовой системы характерен функциональный вид НД.

Психогенный характер носит еще один вид заболевания – первичная полидипсия, при которой из-за понижения выработки АДГ развивается неконтролируемая жажда. Однако, если вода в организм не поступает, работа гипофиза нормализуется, и синтез вазопрессина восстанавливается.

По МКБ 10 классификация заболевания происходит в двух классах – почечный вид имеет код N25.1 – это заболевание относят к мочеполовой системе. Нейрогенная форма НД шифруется в классе эндокринных заболеваний, код по МКБ 10 – E23.2.

Причины и механизм развития

Согласно МКБ 10 два вида НД классифицируются в разных главах.

АДГ вырабатывается гипоталамусом и служит для организации обратного всасывания в нефронах почек.

При нарушении реабсорбции из организма выделяется неотфильтрованная моча в большом количестве, появляется жажда из-за значительной потери влаги.

Патофизиология выделяет два механизма развития несахарного диабета в соответствии с местом локализации проблемной зоны в организме:

1. Нейрогенная форма характеризуется недостаточной выработкой АДГ.
2. Почечный НД возникает из-за неспособности нефронов почек воспринять и использовать поступивший вазопрессин для фильтрации жидкости.

Патогенез двух основных видов НД различается, однако причины возникновения во многом схожи. К развитию патологии приводит генетическая предрасположенность, а также заболевания и травмы головы или мочевыводящих органов.

Нефрогенное мочеизнурение могут вызвать:

• почечные заболевания;
• отравление лекарствами и токсическими веществами;
• патологии канальцев почек.

Причины нейрогенной формы:

• операции на головном мозге;
• злокачественные новообразования и метастазы;
• инфекционные, воспалительные и сосудистые болезни мозга.

Важно: Почти в трети случаев выяснить причины патологии не удается.

Симптомы заболевания

Степень проявления заболевания, то есть выраженность симптомов, зависит от двух факторов:

1. В каком количестве в организме присутствует вазопрессин, или его нет вообще.
2. Насколько нефроны почек способны воспринимать гормон.

Первыми и наиболее очевидными признаками НД являются болезненная жажда (полидипсия) и постоянная тяга к мочеиспусканию (полиурия).

Полидипсия вынуждает человека выпивать больше 3-х литров воды в день. Объем урины колеблется от 5 до 15 литров в сутки. Мочеиспускания и жажда захватывают и ночь.

Эти явления постепенно становятся причиной других изменений в организме, которые становятся дополнительными симптомами болезни:

• неумеренное потребление воды растягивает желудок, со временем он опускается;
• происходит растяжение мочевого пузыря;
• потоотделение уменьшается, что приводит иногда к повышению температуры тела;
• увеличивается сухость слизистых и кожи, волосы становятся ломкими;
• наблюдается ухудшение работы ЖКТ, расстройства стула – запоры, как следствие, развитие воспалительных процессов в этих органах;
• психические нарушения приходят из-за постоянного беспокойства, развиваются неврозы, потеря интереса к жизни, головные боли, ухудшение памяти;
• ухудшение зрения;
• потеря жидкости приводит к понижению АД и учащению сердцебиения.

Эти симптомы в отдельных случаях дополняются энурезом или тошнотой и рвотой без очевидных причин.

Характерной чертой гормональных расстройств являются нарушения половой функции.

При несахарном диабете наблюдаются:

• у мужчин – стойкое снижение полового влечения и эректильная дисфункция, которая вызывается застоем и воспалением в мочеполовых органах;
• у женщин – расстройства менструального цикла, которые могут привести к невынашиванию ребенка при беременности или бесплодию.

В процессе лечения происходит разделение состояния пациентов на три группы по степени компенсации:

• больного перестает мучить жажда, мочеиспускание нормализовано – это компенсация;
• при субкомпенсации – повышенное желание пить и мочиться возникает изредка;
• декомпенсация характеризуется тем, что лечение не помогает побороть жажду, больной страдает по-прежнему.

У детей заболевание приводит к потере аппетита, недостаточной прибавке в весе, плохому росту и развитию. Прием пищи часто вызывает рвоту, у детей наблюдаются запоры, ночное недержание. Родителям нужно внимательно следить за состоянием малышей.

Симптомы НД у младенцев:

• снижение веса вместо прибавления;
• плач без слез;
• частое мочеиспускание, порции мочи очень большие;
• частая рвота и учащенное сердцебиение.

Даже при обезвоживании организма сохраняется полиурия. С потерянной жидкостью уходят необходимые для жизнедеятельности вещества.

Критерии для постановки диагноза

Первые признаки НД очевидны – чрезмерная жажда и частые мочеиспускания даже ночью.

Полная диагностика заболевания включает:

• тест по Зимницкому;
• определение суточного объема мочи;
• тест на осмолярность крови и мочи;
• определение плотности мочи;
• определение в крови глюкозы, натрия, мочевины, калия;
• КТ, рентгенография, эхоэнцефалография головного мозга;
• рентгенография, УЗИ почек.

Таблица признаков НД по результатам анализов:

Для исключения сахарного диабета проводится анализ крови на глюкозу на голодный желудок.

Если показатели осмолярности крови и мочи находятся в норме, проводят тест с исключением жидкости.

По изменению массы тела, количеству натрия в сыворотке крови и осмолярности дифференцируют почечный и нейрогенный виды диабета. Это необходимо, так как лечение будет отличаться.

Лечение НД

В случае если удалось выяснить причину возникновения мочеизнурения, борются с провоцирующим НД заболеванием. В дальнейшем лечение проводят в зависимости от типа заболевания.

Нейрогенного типа

Лечение лекарственными средствами проводится при выделении мочи более 4 литров в сутки. Если объем меньше, больным назначают диету, которая включает контроль за потреблением жидкости.

Клинические рекомендации предписывают прием Минирина, который является заменителем АДГ. Доза препарата выбирается индивидуально и не зависит от возраста и веса. Критерием служит улучшение состояние, уменьшение мочеотделения и жажды. Принимают средство 3 раза в день.

Улучшают синтез вазопрессина препараты Карбамазепин, Хлорпропамид. Средство Адиурекрин закапывают в нос для уменьшения сухости слизистых, уменьшения выделения урины.

Почечного типа

Для лечения болезни нефрогенного типа используют диуретики – Гипотиазид, Индапамид, Триампур. Для восполнения потери калия назначают Аспаркам или Панангин.

Иногда лечение дополняют приемом противовоспалительных препаратов. Выбор средств зависит от тяжести состояния и степени поражения мочевых канальцев.

При лечении обоих типов заболевания применяют седативные средства, которые помогают облегчить общее состояние, улучшить сон, успокоить нервную систему.

Диета

Рацион направлен на то, чтобы снизить жажду и восполнить потери полезных веществ, потерянных с уриной. Больным рекомендуют снизить до минимума потребление соли и сахара.

Полезные продукты:

• сухофрукты – восполняют потери калия;
• морепродукты – большое содержание фосфора;
• свежие овощи и фрукты;
• обезжиренное мясо.

Необходимые жиры и углеводы – оба вида масла, картофель, макаронные изделия.

Это соответствует диетам №7 и 10.

Прогноз

Средствами современной медицины болезнь не излечивается. Назначенные препараты помогают поддерживать водный баланс и облегчают состояние. В случае компенсации больной сохраняет трудоспособность.

Профилактика несахарного диабета основана на своевременном лечении заболеваний и травм, которые могут спровоцировать развитие мочеизнурения. Это касается как проблем с головным мозгом, так и почечных патологий.

Видео-материал о несахарном диабете, причинах его возникновения и лечении:

Больным с НД необходимо строго следить за приемом лекарственных препаратов и соблюдать диету и питьевой режим. Это поможет улучшить качество жизни и избежать дополнительных проблем со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем.