Злокачествените новообразувания са една от водещите причини за смърт в повечето индустриализирани страни. Глобалният мащаб на проблема със заболеваемостта и смъртността от рак може да се съди въз основа на експертни оценки, извършени от Международната агенция за изследване на рака. Така през 2000 г. броят на новодиагностицираните случаи на рак в света се оценява на повече от 10 милиона души, а броят на смъртните случаи се оценява на 6,2 милиона. Предвижда се заболеваемостта от злокачествени тумори да нарасне до 15 милиона до 2020 г., докато смъртността ще нарасне до 9 милиона годишно. Най-важното условие за успеха на противораковия контрол е познаването на механизмите на патогенезата на злокачествения растеж, което е необходимо за формирането на адекватна терапевтична стратегия. Съвременното разбиране на етиологията и механизмите на рака, постигнато благодарение на прогреса на фундаменталната медицина и биология, дава представа за редица основни свойства, които имат злокачествените тумори. Ключовите параметри на туморния растеж са повишена способност за пролиферация, загуба на способност за пълно диференциране и апоптотична смърт, инвазивен растеж и метастази. Благодарение на тези свойства туморните клетки имат предимство пред нормалните тъканни клетки по време на растеж и оцеляване при същите условия. Но въпреки огромните усилия, положени в целия свят и успехите, постигнати в областта на изследването на рака, проблемът за етиопатогенезата на злокачествените тумори като цяло остава нерешен.

Изследването на клетъчните и молекулярни механизми за регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки е една от приоритетните области на съвременната онкология и патологична физиология. В здравите тъкани се установява баланс между процесите на пролиферация и клетъчна смърт. Обратно, злокачественият растеж се основава на автономната и неограничена пролиферация на клетките, които изграждат туморната тъкан. В същото време трансформираните клетки развиват резистентност към индуцирането на апоптоза, което също е един от ключовите механизми за тяхното оцеляване. Клетъчните механизми за задействане и активиране на апоптозата са нарушени в резултат на генетични мутации, което води до намаляване на способността на трансформираните клетки да активират програмата за клетъчна смърт и определя прогресията на туморния процес, а също така може да бъде един от причини за множествена лекарствена резистентност. Изучаването на механизмите на регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки е важно не само от гледна точка на разбирането на патогенетичните особености на развитието и функционирането на туморите, но също така ни позволява да идентифицираме нови насоки за лечение на злокачествени новообразувания. /

Напоследък е постигнат значителен напредък в изучаването на ролята на молекули от различни класове в регулирането на клетъчния растеж. Регулаторните молекули, предимно хормони и растежни фактори, взаимодействат с клетъчните структури; факторите, модулиращи растежа, също включват събития, които се случват вътре в клетките по време на предаване на сигнал с участието на медиаторни системи. За разбирането на механизмите, които контролират клетъчното възпроизвеждане, важна роля играе изясняването на естеството на вътреклетъчните сигнали, отговорни за превключването на метаболизма на ново ниво при промяна на състоянието на пролиферация и почивка.

Активираните кислородни метаболити (AOM), като супероксиден анионен радикал, хидроксил, алкокси и пероксидни радикали, азотен оксид (NO) и т.н. са основни компоненти на нормалното функциониране на клетките. Те играят важна роля в регулирането на ензимната активност, поддържането на стабилността на мембраната, транскрипцията на определени гени, необходими са елементи за функционирането на редица медиаторни системи и действат като посредници при формирането на клетъчен отговор. Това стимулира голям интерес към изучаването на ролята на свободните радикали в регулирането на пролиферацията на туморни клетки.

Натрупаните в литературата данни за молекулярните механизми на действие на различни молекули на свободните радикали показват тяхното участие в регулацията на клетъчния растеж и диференциация. Известно е, че супероксидният радикал и водородният пероксид в ниски концентрации стимулират деленето на клетките. Азотният оксид също участва в регулирането на пролиферацията на различни клетки, включително туморни клетки.

Антиоксидантните ензими (АОЕ), като контролират концентрацията на радикали, могат да действат като регулатори на пролиферацията. Това предположение се потвърждава от факта на обратна корелация между скоростта на растеж на хепатома и съдържанието на Cu, La - супероксид дисмутаза в него. По този начин високата активност на AOF е не само фактор за резистентността на туморите към влиянието на свободните радикали, но също така може да инхибира неограниченото делене на неоплазмените клетки.

В патогенезата на рака, прекъсването на програмираната клетъчна смърт (апоптоза) е изключително важно. Данните от много проучвания показват, че поради високата си химична активност ACM могат да увредят вътреклетъчните структури и да бъдат индуктори и медиатори на апоптозата. Факторите от химическо и физическо естество, които, действайки върху клетките, причиняват оксидативен стрес, също предизвикват апоптоза. Тези фактори включват йонизиращо лъчение и някои противоракови лекарства (например антрациклинови антибиотици и цисплатин), които при проникване в клетката водят до образуването на свободни радикали. Предполага се, че естеството на действието на ACM върху клетките е свързано с техните интра- и извънклетъчни нива, но не са идентифицирани специфични модели, което прави уместно изследването на ефекта на кислородните радикали върху пролиферацията и апоптозата на тумора клетки в зависимост от концентрацията.

Азотният оксид, като регулатор на вътре- и междуклетъчните процеси, участва пряко в изпълнението на апоптотичната програма. Смята се, че азотният оксид може да повиши цитотоксичността на свободните радикали, а съединенията, генериращи NO, влизайки в реакция на окисление на свободните радикали, могат да образуват още по-токсично съединение - пероксинитрит, което уврежда ДНК и причинява ковалентни модификации на протеини в клетката , като по този начин инициира апоптоза. Въпреки това, в много изследвания NO се разглежда по-скоро като антиоксидант, който инхибира развитието на радикални окислителни реакции. Въпреки това, няма ясен отговор на въпроса дали NO е активатор или инхибитор на апоптозата.

Редица фундаментални въпроси, важни за разбирането на моделите на взаимодействие на молекулите на свободните радикали с туморните клетки и регулаторните механизми на пролиферацията на туморни клетки, остават неизследвани. Те включват по-специално изясняване на това кои събития са начални и решаващи при взаимодействието на туморни клетки с органични хидропероксиди. Понастоящем само няколко проучвания отчитат възможността и значението на модулирането чрез активирани кислородни метаболити на различни етапи от регулацията на клетъчното делене: взаимодействия лиганд-рецептор, функциониране на системата „втори посредник“, активиране и/или инхибиране на клетъчни ефекторни молекули. Механизмите на влияние на ACM върху ключови компоненти на вътреклетъчната сигнална система на туморните клетки не са достатъчно проучени. Въпросът за комбинирания ефект на кислородните радикали и NO върху пролиферативния потенциал на туморните клетки остава неизследван. Разрешаването на тези въпроси би могло да послужи като основа за разбиране на патогенетичните механизми на необластомагенеза, а това от своя страна би могло да разработи по-ефективни подходи за комплексна патогенетична терапия на злокачествени новообразувания.

Цел и задачи на изследването.

Целта на това изследване е да се изследва ролята на свободните радикали, азотния оксид и антиоксидантните ензими в механизмите, регулиращи пролиферацията и апоптозата на туморните клетки.

За постигане на целта бяха поставени следните задачи:

4. Да се ​​изследва ролята на арахидоновата киселина в механизмите на регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Да се ​​оцени ефектът на агентите на свободните радикали върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на мембраните на туморните клетки и да се покаже ролята на ензимите на фосфолипидния метаболизъм в този процес.

Научна новост

За първи път беше извършено цялостно изследване на влиянието на вещества, генериращи свободни радикали и донори на азотен оксид в широк диапазон от концентрации, върху активността на пролиферативните процеси в експериментални туморни клетъчни линии и индуцирането на апоптоза в тях. Установено е, че посоката на действие на изследваните съединения варира в зависимост от концентрацията, а именно с намаляване на дозата инхибиторният ефект върху пролиферацията и индуцирането на апоптоза намалява, а когато концентрация от 10-6 М или по-малко е достигнат, се наблюдава стимулиране на клетъчното възпроизводство.

За първи път е изследвана кинетиката на взаимодействието на органични пероксиди с туморни клетки и е открито извънклетъчно производство на глутатион пероксидаза и нискомолекулни компоненти с антирадикална активност.

За първи път е показана концентрационната зависимост на ефекта на свободните радикали върху освобождаването на арахидоновата киселина от мембранните фосфолипиди и връзката на този процес с пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Установено е, че под въздействието на ACM във високи концентрации, които инхибират пролиферативните процеси и индуцират апоптоза, се наблюдава значително освобождаване на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди и инхибиране на включването й в тях. Обратно, ACM в ниски дози, които стимулират пролиферацията, водят до по-слабо изразено освобождаване на мастни киселини със запазване на възстановяването на фосфолипидите. Показано е, че освобождаването на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди се медиира от активирането на фосфолипаза А. Влиянието на азотния оксид върху тези процеси има същата посока, но е по-слабо изразено.

Получени са нови данни за зависимостта на активността на антиоксидантните ензими от тежестта на пролиферативните процеси в експериментални туморни клетки, доброкачествени и злокачествени тумори на гърдата при човека. Бързо растящите тумори се характеризират с ниска активност на антиоксидантните ензими, докато с намаляване на тежестта на пролиферативните процеси се увеличава активността на антиоксидантните ензими.

За първи път способността на донорите на азотен оксид (натриев нитрит, натриев нитропрусид и L-аргинин) да предпазват туморните клетки от токсичен ефектпероксирадикали и доксорубицин. Възможността за използване на донора на NO -нитрозогуанидин за повишаване на антитуморната ефективност на доксорубицин е експериментално доказана.

Теоретично и практическо значение

Резултатите от изследването значително разширяват фундаменталното разбиране за механизмите на регулиране на пролиферативната активност и апоптотичната смърт на туморните клетки. Доказано е, че веществата, които генерират свободни радикали и донори на азотен оксид, в зависимост от концентрацията, могат да активират както пролиферативната активност, така и апоптозата на туморните клетки, което потвърждава съществуването на вътреклетъчна регулаторна система, обща за тези процеси, от която кислородът и азотни радикали са част.

Получените резултати формират нови представи за биохимичните модели на взаимодействие на туморните клетки с активираните кислородни метаболити, доказвайки възможността за извънклетъчна регулация на нивото на свободнорадикално окисление и взаимодействие на пероксидите с вътреклетъчната сигнална система.

Данните за връзката между активността на антиоксидантните ензими и интензивността на пролиферативните процеси могат да послужат като основа за избор на допълнителни информативни критерии при оценка на биологичните характеристики на туморите, по-специално тяхната пролиферативна активност, която от своя страна може да се използва като прогностични фактори. Получените данни показват, че донорите на азотен оксид могат да предпазват туморните клетки от увреждане на свободните радикали и да действат като фактори за развитието на лекарствена резистентност. Всичко това трябва да допринесе за по-внимателен подбор на лекарства, които могат да стимулират образуването на азотен оксид и пероксиди в организма на пациенти със злокачествени заболявания при предписване на химиотерапия. В допълнение, работата експериментално обосновава възможността за използване на донори на азотен оксид за повишаване на антитуморната ефективност на антрациклиновите антибиотици.

Разпоредби за защита 1. Супероксидният радикал, органичните пероксиди и донорите на азотен оксид, в зависимост от концентрацията, могат да проявят както цитотоксична активност спрямо туморните клетки, така и да индуцират тяхната апоптоза и да стимулират тяхната пролиферация.

2. Ефектът на пероксидите и донорите на азотен оксид върху пролиферацията и апоптозата се медиира от взаимодействие с липидната система за предаване на сигнал, включително арахидоновата киселина.

3. Активността на антиоксидантните ензими е намалена във фазата на бърз логаритмичен растеж на експерименталните тумори в сравнение с фазата на бавен стационарен растеж и при злокачествени тумори на гърдата с най-висок митотичен индекс.

4. Донорите на азотен оксид (натриев нитрит, натриев нитропрусид и L-аргинин) намаляват инхибиторния ефект на перокси радикалите върху пролиферацията на туморни клетки и инхибират индуцирането на апоптоза in vitro.

Апробация на работата

Основните резултати от работата бяха докладвани на Симпозиума на страните от ОНД „Клинични и експериментални аспекти на клетъчната сигнализация“ (Москва, 28-29 септември 1993 г.), на V Всеруска конференция по клетъчна патология (Москва, 29 ноември -30, 1993 г.), на VI симпозиум по биохимия на липидите (Санкт Петербург, 3-6 октомври 1994 г.), на Втората международна конференция по клинична хемилуминесценция (Берлин, Германия, 27-30 април 1996 г.), на Втората Конгрес на Биохимичното общество на Руската академия на науките (Москва, 19-32 май 1997 г.), на Международната конференция "Регулиране на биологичните процеси от свободните радикали: ролята на антиоксидантите, уловителите на свободните радикали и хелаторите" (Москва-Ярославъл, 10-13 май 1998 г.), на регионалната научна конференция "Актуални проблеми на кардиологията "(Томск, 14-15 септември 2000 г.), на 7-ия конгрес на ESACP (Кан, Франция, 1-5 април 2001 г.), на 7-ия Международна конференция "Ейкозаноиди и други биоактивни липиди при рак, възпаление и свързани заболявания" (Нешвил, САЩ, 14-17 октомври 2001 г.), на VI международна конференция "Биоантиоксидант" (Москва, 16-19 април 2002 г.), на 3-ти конгрес на онколозите и радиолозите от страните от ОНД (Минск, 25-28 май 2004 г.).

Публикации

Структура и обхват на дисертационния труд

Дисертацията се състои от въведение, 3 глави, заключение, изводи и списък на цитираната литература. Трудът е представен на 248 страници и е илюстриран с 29 рисунки и 19 таблици. Библиографията включва 410 литературни източника, от които 58 местни и 352 чуждестранни.

1. Ефектът на свободните радикали върху пролиферацията на туморните клетки е дозозависим. Кислородни радикали (супероксиден радикал, органични пероксиди) и донори на азотен оксид при високи

3 до 5 концентрации (10"-10" М) инхибират пролиферацията, а при ниски концентрации (10"-10"9 М) те проявяват стимулираща растежа активност срещу асцитни туморни клетки. Изключение прави нитрозогуанидинът, който в диапазона на изследваните концентрации не активира пролиферативните процеси в туморните клетки.

2. Степента на индуциране на апоптоза на туморни клетки от органични пероксиди и донори на азотен оксид е по-изразена с увеличаване на концентрациите на използваните съединения. Повишената програмирана клетъчна смърт е придружена от инхибиране на тяхната пролиферативна активност.

3. Кинетиката на взаимодействие на екзогенни пероксиди с асцитни туморни клетки се характеризира с по-бавен разпад в сравнение с нормалните клетки (лимфоцити и еритроцити).

4. Туморните клетки секретират екстрацелуларно глутатион пероксидаза и нискомолекулни непротеинови съединения, които имат антирадикална активност.

5. Състоянието на пролиферативна активност на трансформираните клетки се характеризира с повишен фосфолипиден метаболизъм, който се изразява в увеличаване на включването на арахидонова киселина в мембранните фосфолипиди, главно фосфатидилхолин и кардиолипин, в сравнение с клетките в покой.

6. Под въздействието на свободни радикали в концентрации, които стимулират пролиферацията, се наблюдава трикратно увеличение на освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на туморните клетки при поддържане на възстановителните процеси в мембраните, а под въздействието на токсични дози - седемкратно увеличение, което е придружено от пълно инхибиране на процесите на възстановяване на мембраната. Ефектът на донорите на азотен оксид има същата посока, но е по-слабо изразен. Фосфолипаза А2 играе основна роля в освобождаването на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди.

7. При асцит и солидни тумори на карцином на Ehrlich по време на фазата на бърз логаритмичен растеж се наблюдава намаляване на активността на антиоксидантните ензими (супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза и глутатион трансфераза) в сравнение с фазата на бавен стационарен растеж.

8. При фиброаденомите на гърдата активността на антиоксидантните ензими се увеличава с увеличаване на митотичния индекс на тумора. Обратно, в тъканите на рак на гърдата се наблюдава намаляване на активността на антиоксидантните ензими при най-високите стойности на митотичния индекс.

9. Донорите на азотен оксид (натриев нитропрусид, натриев нитрит, L-аргинин) намаляват степента на инхибиране на пролиферацията на туморни клетки, причинена от вещества, които генерират пероксирадикали и инхибират апоптозата, предизвикана от свободните радикали.

10. Комбинация от донори на азотен оксид (натриев нитропрусид, натриев нитрит, L-аргинин) в концентрация 10-4-10"5 m и доксорубицин

5 7 води до намаляване на туморната токсичност на антибиотика (10" - 10" М). Натриевият нитропрусид, натриевият нитрит в концентрация 10-3 М и нитрозогуанидин в концентрация 10-4 М усилват туморотоксичния ефект на доксорубицин.

11. Нитрозогуанидинът повишава терапевтичната ефективност на доксорубицин в експеримент, намалявайки размера на карцинома на Ehrlich с 3 пъти и повишавайки нивото на индукция на апоптоза и некроза на туморни клетки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В основата на злокачествения растеж е прогресивно и автономно нарастване на генетично нестабилна клетъчна маса, при което непрекъснато се извършва селекция на клетки с най-агресивен потенциал. Дисрегулацията на броя на клетките в туморите е резултат от дисбаланс в процесите на пролиферация и апоптоза. Изследването на молекулярните механизми, лежащи в основата на тези процеси, се превърна в един от най-належащите проблеми на съвременната онкология и патологична физиология през последните години. Важността на решаването на този проблем се определя от връзката между дисрегулацията на процесите на възпроизводство и клетъчната смърт с появата и развитието на злокачествени тумори, което е необходимо за разбиране на патогенезата на рака, както и търсенето на нови насоки за лечение на злокачествени новообразувания.

Понастоящем механизмите на регулиране на пролиферативната активност и апоптозата на туморните клетки от свободните радикали не са достатъчно проучени. Важна задача е да се идентифицират водещите механизми, отговорни за крайните биологични ефекти на този клас молекули. Според литературата регулирането на пролиферативната активност и апоптозата от свободните радикали е многофакторен процес, който се осъществява чрез тяхното взаимодействие със специфични системи за предаване на сигнали. Важна роля в регулирането на растежа на туморните клетки и тяхната смърт принадлежи на свободния радикал NO, който е най-важният биологичен ефектор.Въпреки това, само няколко проучвания отчитат възможността и значението на модулирането от свободните радикали на различни етапи на регулиране на клетъчната активност, включително промени в ензимната активност, генната експресия и др. Досега антиоксидантните ензими практически не са били разглеждани от гледна точка на възможната им роля в регулирането на пролиферативните процеси чрез промяна на нивото на окислителен метаболизъм в клетките.

Въпросът за ефекта на ниските дози свободни радикали върху компонентите на мембраната - фосфолипидите и ензимите на техния метаболизъм остава един от най-слабо проучените. Ролята на азотния оксид и неговата комбинация с други молекули на свободните радикали при осъществяването на пролиферативни или апоптотични механизми не е достатъчно разкрита. Очевидно NO има значителен, макар и все още не достатъчно изяснен ефект върху противотуморната терапия. Възможността за използване на съединения, които генерират азотен оксид, за повишаване на ефективността на онези видове антитуморна терапия, чийто механизъм на действие се основава на увреждане на злокачествените тъкани от свободни радикали, като химиотерапия с антрациклинови антибиотици, не е проучена.

Тези обстоятелства послужиха като отправна точка за поставяне на целта, която беше изследване на ролята на свободните радикали, азотния оксид и антиоксидантните ензими в регулацията на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Предполагаше се:

1. Да се ​​изследва влиянието на активирани кислородни метаболити, органични пероксиди и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност на туморните клетки.

2. Изследвайте ефекта на активираните метаболити на кислорода и азотния оксид върху индуцирането на апоптоза в туморните клетки.

3. Проучете кинетиката на взаимодействие на екзогенни пероксиди с туморни клетки и разберете ролята на ензимните и неензимните антиоксиданти в този процес.

4. Да се ​​изследва ролята на арахидоновата киселина в механизмите на регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Да се ​​оцени ефектът на агентите на свободните радикали върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на мембраните на туморните клетки и да се покажат ензимите на фосфолипидния метаболизъм в този процес.

5. Изследвайте зависимостта на активността на антиоксидантните ензими от скоростта на пролиферация и структурната организация на туморите в експеримент.

6. Оценете връзката между активността на антиоксидантните ензими и пролиферацията на доброкачествени и злокачествени туморни клетки на гърдата.

7. Изследвайте комбинирания ефект на свободните радикали и съединенията, генериращи NO, върху пролиферацията и апоптозата на туморните клетки.

8. Да се ​​изследва ефектът на донорите на азотен оксид върху туморотоксичния ефект на доксорубицин in vitro.

9. Оценете възможността за използване на донори на азотен оксид за повишаване на терапевтичната ефективност на антрациклиновите антибиотици.

Влиянието на свободните радикали и донорите на азотен оксид върху пролиферацията и апоптозата на туморните клетки е изследвано с помощта на експериментални модели на P-815 мастоцитом и асцитен карцином на Ehrlich.

В резултат на изследванията беше установено, че ефектът на различни кислородни радикали и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност на туморните клетки на P-815 мастоцитома и карцинома на Ehrlich зависи от концентрацията и химичната структура на използваните съединения. Общата тенденция на тяхното влияние върху туморните клетки е изразен цитотоксичен ефект във високи концентрации (10" - 10" М), който се изразява в намаляване на нивото на синтез на ДНК и съответно пролиферативна активност. С намаляване на концентрацията (1 (U6 M и по-ниско) се наблюдава намаляване на цитотоксичния ефект, който директно се превръща в стимулиране на пролиферацията на туморни клетки. Този модел се разкрива в действието на супероксидния радикал, 2,2 "азо -бис(2-амидинопропан) (ABAP), произвеждащ перокси радикали, третичен бутил хидропероксид, пероксид на линоленова киселина и донори на азотен оксид с изключение на нитрозогуанидин, който не е имал стимулиращ ефект върху синтеза на ДНК в изследвания диапазон от концентрации. Леко повишаване на пролиферативната активност е причинено от добавянето на L-аргинин към суспензиите на двете клетъчни култури.Инхибирането на L-синтазната реакция с нитроаргинин метилов естер практически не променя скоростта на синтеза на ДНК в P-815 мастоцитомни туморни клетки и в клетките на карцинома на Ehrlich води до почти 50% намаление на този процес.Тези данни показват различен принос на NO, образуван в NO-синтазната реакция, за осигуряване на растежно-регулаторни процеси в различни видове туморни клетки. Подобна зависимост от концентрацията е открита и при ефекта на доксорубицин върху синтеза на ДНК в туморни клетки. Установено е, че концентрациите на антибиотици (10" М и по-ниски) стимулират пролиферативните процеси в туморите. Трябва да се отбележи, че има общ диапазон на концентрация за всички съединения, които генерират свободни радикали, включително доксорубицин

10" - 10" M), в които те проявяват свойства за стимулиране на растежа. От всички изследвани ACM, най-малко токсичният е супероксидният анионен радикал, който стимулира клетъчната пролиферация, започвайки от концентрация 6><10"6 М.

Данните, получени в тази работа, са в съответствие с резултатите от изследването на Oo1oub U. et al. , което също разкрива зависимостта на пролиферативната активност на туморните клетки от концентрацията на ACM.

Установено е, че липидните хидропероксиди в концентрация 1(G6 M и по-ниска) стимулират деленето на раковите клетки на дебелото черво. Авторите смятат, че възможен механизъм за този процес е повишаването на експресията на циклин и циклин-зависима киназа 4, фосфорилиране на ретинобластомния протеин, което насърчава прехода на клетките от фазите О и О във фаза 8, по време на която се осъществява синтеза на ДНК.Увеличаването на концентрацията на липидни пероксиди и времето на експозиция води до окислително увреждане на ДНК и спиране на митозата в O0/ Ob фаза, която допринесе за спиране на растежа на клетъчната популация.Тези данни, както и резултатите, получени в тази работа, предоставят доказателства за участието на кислородни радикали в регулацията на пролиферативната активност на туморните клетки.

Понастоящем е трудно да се каже нещо за времето, необходимо за предизвикване на делене на туморни клетки под въздействието на свободните радикали. Експериментите за определяне на времето на индуциране на пролиферация на бактериални щамове и хепатоцити показват, че супероксидният радикал започва да индуцира пролиферативен отговор 20 минути от началото на инкубацията. Необходими са допълнителни изследвания за определяне на този параметър в туморни клетъчни и тъканни култури.

По този начин можем да заключим, че нивото на интензивност на оксидативния стрес определя крайния му биологичен ефект, вариращ от разрушителен цитотоксичен ефект при високи концентрации на окислители до регулиране на функционалното състояние на клетките при физиологични концентрации. Сред различните физиологични функции на свободните радикали способността да влияят върху пролиферативната активност на клетките играе важна роля.

За развитието на нормалните тъкани е необходим баланс между процесите на пролиферация и апоптоза. Последицата от дисбаланс между тях е неограничен злокачествен растеж. Следователно, изучаването на ефектите на свободните радикали върху пролиферацията на туморни клетки е препоръчително в комбинация с оценката на техния ефект върху апоптозата. Проучване на ефекта на пероксидите върху програмираната клетъчна смърт на клетките на карцинома на Ehrlich показа, че най-изразените резултати са постигнати чрез използването на третичен бутил хидропероксид, който индуцира апоптоза в микромоларни концентрации, докато ABAP изисква увеличаване на оперативните дози до 10" , Намаляването на концентрацията на перокси радикали в инкубационната среда доведе до инхибиране на процеса на апоптоза.Възможен механизъм за индуциране на апоптоза от прооксиданти вероятно е окисляването или редуцирането на 8H групи протеини - медиатори на програмираната клетъчна смърт, като като транскрипционните фактори c-Bob, c-Dt, AP-1 и др.

За разлика от пероксирадикалите, ефектът на доксорубицин върху индуцирането на апоптоза е вълнообразен и не се наблюдава увеличаване на програмираната смърт на туморни клетки с увеличаване на концентрацията. Това предполага, че при високи концентрации основната форма на прилагане на антитуморния ефект на антибиотика е индуцирането на некроза на туморни клетки. Струва си да се отбележи, че заедно с увеличаването на апоптотичната смърт под въздействието на доксорубицин при ниски концентрации, пролиферативната активност на туморните клетки също се повишава. Това вероятно се дължи на съществуването на универсални сигнални пътища, които участват в регулирането на двата процеса. О

Използването на донори на азотен оксид в концентрации доведе до значително активиране на индукцията на апоптоза в сравнение с контролното ниво. Намаляването на концентрацията на изследваните донори до 10-5 М предизвиква инхибиране на стартирането на апоптотичната програма. Под въздействието на L-аргинин се наблюдава увеличение на броя на апоптозните мъртви клетки с 1,5 пъти повече от контролата.

По този начин, когато анализирахме нашите данни, ние отбелязахме зависимостта от концентрацията на ефекта на веществата, които генерират свободни радикали, включително донори на азотен оксид, върху пролиферативната активност и индуцирането на апоптоза на туморни клетки. Високите концентрации на тези съединения инхибират пролиферативната активност и индуцират апоптоза на туморни клетки. Намаляването на концентрацията на активните агенти в инкубационната среда води до увеличаване на пролиферацията на туморни клетки и намаляване на процеса на задействане на програмирана клетъчна смърт. Като цяло, редокс потенциалът може да бъде важен фактор, влияещ върху кинетиката на туморния растеж, който се определя от митотичната и апоптотичната активност на клетките.

Феноменът на стимулиране и инхибиране на пролиферацията на туморни клетки под въздействието на съответно ниски и високи концентрации на пероксидни радикали, доксорубицин и ME-генериращи съединения не са без интерес от теоретична и практическа гледна точка. От теоретична гледна точка получените резултати са в добро съответствие с концепцията на G. Selye и съществуващите идеи, базирани на множество литературни данни, че малки дози токсични вещества (слаб химичен стрес) имат стимулиращ ефект, а високите им дози имат съответен увреждащ ефект, до клетъчна смърт. В допълнение, получените данни показват, че нарушенията в системата за регулиране на синтеза на азотен оксид и реактивни кислородни видове могат да бъдат далеч от безразлични към пролиферативната активност на туморните клетки. От практическа гледна точка получените резултати представляват интерес поради факта, че реалните популации от туморни клетки в тялото на пациенти с рак са хетерогенни и променливи в много фенотипни характеристики. В тази връзка не можем да изключим възможността за съществуване на клетъчни клонове в един туморен възел с различни прагове на чувствителност към радиация и химиотерапия. В резултат на това специфичната противотуморна терапия може да доведе до смъртта на значителна маса туморни клетки, но в същото време да има стимулиращ ефект върху пролиферацията на отделни високо резистентни клетки, което може да доведе до генерализиране на туморния процес.

Регулирането на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки е сложен многоетапен процес, който първоначално включва взаимодействието на регулаторна молекула със специфични рецептори. Тъй като рецепторният апарат за молекулите на свободните радикали (с изключение на азотния оксид) понастоящем не е характеризиран, за да се изясни механизмът, чрез който тези вещества могат да повлияят на сложната регулаторна вътреклетъчна система, изглежда необходимо да се изследват параметрите на взаимодействието на пероксирадикалите с плазмената мембрана и влиянието им върху метаболизма на основните липидни компоненти на мембраните - фосфолипидите.

Резултатът от взаимодействието на третичен бутил хидропероксид с плазмените мембрани на туморните клетки е неговото разлагане с образуването на пероксидни радикали, които могат да доведат до верига на окисляване на липиди, протеини и ДНК. Проучване на кинетиката на разграждането на GPTB в суспензия от клетки на мастоцитом P-815, Eb-4 лимфом и карцином на Ehrlich показа, че този процес в туморните клетки протича много по-бавно в сравнение с нормалните. В допълнение, беше открито извънклетъчно производство на протеини с глутатион пероксидазна активност и нискомолекулни съединения с изразена антирадикална активност. Това показва съществуването на извънклетъчно ниво на защита на туморните клетки от окислителни ефекти, което се потвърждава от данни от ZapsMgot, които показват способността на човешките левкемични клетки да произвеждат извънклетъчно каталаза.

Друг аспект на взаимодействието на свободните радикали с мембраните е ефектът върху метаболизма на фосфолипидите, които включват арахидонова киселина. Той е предшественик на важен клас физиологично активни съединения - ейкозаноиди, които много изследователи считат за локални хормони и влияят върху вътреклетъчните процеси, включително пролиферацията. Тази работа показва, че когато се активира пролиферацията на трансформирани фибробласти, има повишаване на метаболизма на арахидоновата киселина, което се изразява в увеличаване на включването й във фосфолипиди, главно фосфатидилхолин и кардиолипин.

Проучване на влиянието на свободните радикали върху освобождаването и включването на арахидонова киселина в мембраните на туморните клетки показва, че третичният бутил хидропероксид в ниски концентрации, активирайки пролиферацията на туморни клетки, увеличава освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите 3 пъти без засягащи процеса на вграждането му в тях. При излагане на токсични дози GPTB беше установено, че пероксидът значително (7 пъти) стимулира освобождаването на мастни киселини от клетъчните фосфолипиди и инхибира репаративните процеси, което може да бъде важен фактор за нарушаване на структурното и функционално състояние на мембраните. Освобождаването на α-арахидонова киселина се свързва с активиране на PLA, докато активностите на лизофосфолипидна липаза, ацилКоА: лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза и ацилКоА синтетаза не се повлияват от GPTB.

Донорите на азотен оксид имат подобен, но по-слабо изразен ефект. Инкубирането на P-815 мастоцитомни туморни клетки в среда, съдържаща NaClCl в различни концентрации, доведе до увеличаване на освобождаването на α-арахидонова киселина от фосфолипидните мембрани с 36% в сравнение с контролното ниво. В същото време L-аргининът не е имал активиращ ефект върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на мембраните на туморните клетки. Изследване на включването на арахидонова киселина във фосфолипидите на мембраните на туморни клетки показва, че добавянето на NaNO2 във високи концентрации (10" М) към инкубационната среда на P-815 мастоцитомни туморни клетки води до инхибиране на този процес.

По този начин ефектът на GPTB и донорите на азотен оксид в концентрации, които стимулират пролиферацията, се изразява в увеличаване на добива на мастна киселина, която впоследствие може да се използва като субстрат за синтеза на биологично активни ейкозаноиди. Метаболитите на арахидоновата киселина участват в предаването на пролиферативния сигнал и увеличаването на съдържанието му под въздействието на свободните радикали може да бъде една от причините, водещи до повишена пролиферация на туморни клетки. От друга страна, прекомерното повишаване на нивото на свободната арахидонова киселина вътре в клетките, което се наблюдава под действието на GPTB и донор на азотен оксид във високи дози, които имат токсичен ефект, води до апоптотична смърт на неоплазмени клетки. Участието на свободната арахидонова киселина в индуцирането на апоптоза се потвърждава от проучвания, показващи нейната важна роля в активирането на каспазите

96, 160] и повишаване на пропускливостта на митохондриалните мембрани за цитохром С и АР7.

Успоредно с повишаването на концентрацията на свободна арахидонова киселина под въздействието на токсични дози пероксид се наблюдава натрупване на продукта от хидролизата на фосфолипаза, лизофосфатидилхолин. Лизофосфатидилхолинът също се счита за цитотоксичен продукт, който е детергент, който разрушава стабилността на липидния слой. Индукцията на апоптоза на туморни клетки може да бъде следствие от увеличаване на съдържанието както на свободна арахидонова киселина, така и на лизофосфолипиди под въздействието на високи концентрации на свободни радикали.

По този начин установихме, че регулирането както на пролиферативната активност на туморните клетки, така и на индукцията на апоптоза може да се извърши от свободните радикали чрез влиянието им върху нивото на свободната арахидонова киселина, която вероятно е един от компонентите на универсалната вътреклетъчна път на сигнална трансдукция. Превключването и определянето на конкретния път на изпълнение на сигнала зависи от концентрацията на активния агент.

За поддържане на стабилни нива на свободни радикали и блокиране на верижни реакции, антиоксидантните ензими се експресират в клетките, което може да има значително въздействие върху всички физиологични процеси, регулирани от тези високоактивни молекули. Така в представената работа беше открита връзка между активността на ключови ензими в метаболизма на супероксидни радикали, органични пероксиди и тежестта на пролиферативните процеси в туморните клетки, както в експерименти върху модели на асцитен и солиден растеж на карцином на Ерлих, и при човешки тумори. Наблюдава се значително, неколкократно увеличение на активността на SOD по време на прехода на клетките на карцинома на Ehrlich от логаритмичната фаза, която се характеризира с по-висока скорост на растеж, към стационарна фаза. Изследване на ксантиноксидазата, ензим, който катализира образуването на супероксидни радикали, показа максималната си активност в логаритмичната фаза на туморния растеж, докато в стационарната фаза се наблюдава значително намаляване на активността на този ензим.

По този начин, увеличаването на активността на ксантиноксидазата в логаритмичната фаза на растеж, от една страна, и намаляването на активността на SOD, от друга, дават основание да се смята, че процесът на производство на супероксиден радикал активно протича с висока скорост на растежа на тумора, докато неговото елиминиране е инхибирано. Резултатите, представени в тази работа, показват тясна връзка между ключовите ензими на метаболизма на супероксидния радикал и активността на пролиферативните процеси в туморните клетки. Инхибирането на скоростта на пролиферация в стационарната фаза на туморния растеж може да бъде свързано, по наше мнение, със значително повишаване на активността на супероксиддисмутазата в тази фаза. Може да се заключи, че SOD, контролирайки концентрацията на Og, очевидно е един от регулаторите на пролиферативната активност. Значителната разлика в ензимната активност при асцит и твърди форми се обяснява с факта, че асцитният тумор се характеризира с висока скорост на клетъчна пролиферация.

Доказана е също тясна връзка между активността на глутатион-зависимите ензими и фазата и формата на растеж на карцинома на Ehrlich. Активността на глутатион-зависимите ензими - GP и GT в асцитните туморни клетки в логаритмичната фаза на растеж е значително по-ниска в сравнение с други фази на растеж и ензимната активност в солидни тумори. В стационарната фаза на растеж се наблюдава значително повишаване на активността и на двата ензима, както в солидната, така и в асцитната форма. Тъй като тези ензими регулират вътреклетъчния пул от органични пероксиди, участието на последните в процесите, регулиращи пролиферацията на туморните клетки, е доста вероятно.

Използвайки примери за злокачествени и доброкачествени човешки тумори на гърдата, беше извършена сравнителна оценка на активността на антиоксидантните ензими в зависимост от митотичния индекс на изследваните тумори. Тези проучвания разкриха същите тенденции към намаляване на активността на AOF с увеличаване на броя на делящите се клетки, което беше демонстрирано в експериментални модели.

Установено е, че зависимостта на ензимната активност от тежестта на пролиферативните процеси при доброкачествени и злокачествени тумори има фундаментални различия.

По този начин ние показахме, че при фиброаденомите на гърдата с повишаване на митотичния индекс (до 7-12°/00) се наблюдава повишаване на активността на почти всички изследвани ензими, като най-изразено увеличение е регистрирано за каталазата и глутатион трансфераза. Промяната в активността на глутатион пероксидазата е най-малко значима. Ниски стойности на активността на ксантиноксидазата, която произвежда супероксидни радикали, са наблюдавани в тъкани на доброкачествени тумори с ниска скорост на пролиферация. Такива резултати вероятно показват физиологично повишаване на активността на AOF в отговор на увеличаване на производството на активирани кислородни метаболити по време на клетъчното делене, тяхната навременна детоксикация и поддържане на редокс баланс в доброкачествени туморни клетки.

Обратно, в тъканите на рак на гърдата формата на зависимост на активността на AOF от митотичния индекс има различен характер. При тумори с най-висок митотичен индекс (>35°/oo) е регистрирана най-ниска активност на SOD, GT, GP и GT. Единственото изключение е високата активност на каталазата. Намаляването на активността на GP и GR, тъй като броят на митозите в туморите се увеличава, е линейно, докато промените в SOD и GT се изразяват чрез по-сложна връзка. Представените резултати показват, че ACM не се елиминира в необходимата степен в туморните клетки. Увеличаването на митотичната активност на злокачествените тумори вероятно е придружено от увеличаване на производството на супероксидни радикали. Това предположение се потвърждава от повишаването на активността на ксантиноксидазата, която катализира образуването на ендогенни супероксидни радикали в много активно пролифериращи тумори, показано в нашите експерименти. Съществуващите експериментални данни подкрепят предположението, че концентрацията му нараства във физиологични граници в активно пролифериращи клетки. Редица проучвания показват високо конститутивно ниво на водороден пероксид в туморните клетки. Вероятно тези радикали впоследствие участват в окислителната модификация на ДНК, причиняват генотоксичен ефект и насърчават прогресията на тумора, поддържайки неговото злокачествено състояние, инвазивност и метастатичен потенциал.

Въпреки че са необходими допълнителни изследвания, за да се достигне до окончателни заключения относно ролята на AOF в регулирането на пролиферацията на туморни клетки, вече са проведени първите проучвания за употребата на тези ензими в терапията на тумори. Данните за способността на SOD да инхибира клетъчната пролиферация с повишена ензимна експресия послужиха като основа за първите експерименти в използването на SOD и SOD миметици като противотуморни лекарства. Експериментът показа регресия на туморни култури, когато те бяха трансфектирани с кДНК на ензима Mn-SOD. По този начин възможността за инхибиране на пролиферацията на туморни клетки чрез антиоксидантни ензими отваря перспективата за тяхното използване като противотуморни средства.

Данните, представени в тази работа, доказват възможността за регулиране от свободните радикали на такива важни функционални състояния като пролиферация и апоптоза на туморни клетки. В механизма на тези процеси важна роля играе взаимодействието на кислородните и азотните радикали с вътреклетъчните системи за предаване на сигнали, като крайният им ефект зависи от концентрацията. Въпреки това, в клетката е възможно едновременно да се образуват няколко вида молекули на свободните радикали, които могат да взаимодействат помежду си. Ефектът от такова взаимодействие върху пролиферацията на туморни клетки и индуцирането на апоптоза в тях все още не е достатъчно проучен. Следователно изглежда важно да се изследва ефектът от комбинация от вещества, които генерират перокси радикали и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност и апоптозата на туморните клетки. Изследвания от този вид могат да представляват интерес и поради факта, че много класически методи за лечение на онкологични заболявания, използвани в клиничната практика (химио-, лъчева и фотодинамична терапия), се основават на свободния радикален механизъм. Ето защо е важно да се оцени възможността за използване на донори на азотен оксид за фармакологични цели в комплексната туморна терапия.

Следващата серия от експерименти беше посветена на изследване на комбинираните ефекти на свободните радикали и NO върху пролиферацията и апоптозата на туморни клетки в in vitro моделна система.

Предварителните проучвания показват концентрационна зависимост на ефекта на пероксидите върху пролиферативната активност на клетките на карцинома на Ehrlich, която се изразява в инхибиране на синтеза на ДНК чрез високи концентрации и стимулиране на този процес над контролните стойности чрез ниски дози от използваните съединения.

При изследване на комбинирания ефект на азотен оксид и агенти на свободните радикали върху пролиферацията на туморни клетки беше показано, че донорите на NO в нетоксична концентрация в комбинация със субтоксични концентрации на пероксиди повишават включването на -тимидин в ДНК в сравнение с контролата. популация от туморни клетки, инкубирана само с източници на пероксидни радикали или не я повлиява. Комбинацията от донори на F в същите концентрации с цитотоксични дози GPTB и ABAP, които инхибират синтеза на ДНК с повече от 80%, води до намаляване на антипролиферативния ефект на свободните радикали. Анализирайки получените данни, можем да заключим, че азотният оксид намалява токсичния ефект на пероксирадикалите върху туморните клетки и засилва техния стимулиращ растежа ефект, когато се използва в нетоксични концентрации, което като цяло предполага защитните свойства на NO в култури от злокачествени клетки. Този ефект може да се дължи на антиоксидантните свойства на азотния оксид, което вероятно определя неговия цитопротективен ефект. Способността на NO да свързва органични пероксиди, за да образува пероксинитрити, които се превръщат в нитрати, потвърждава неговите антиоксидантни качества. Освен това е известно, че NO свързва мембранните и вътреклетъчните железни комплекси, което предотвратява разграждането на пероксидите с образуването на радикали и развитието на верижни реакции на окисляване на свободните радикали.

Проучване на комбинирания ефект на азотен оксид и свободни радикали върху индуцирането на апоптоза на туморни клетки на карцином на Ehrlich показва активиране на този процес при комбинирано използване на NaNCb (10'5 M) и ABAP (OD mM), L-аргинин ( 5x10"3 М) и ABAP (0.1 тМ), L-аргинин и GPTB (0.1 тМ). В други случаи се наблюдава намаляване на апоптотичната клетъчна смърт. Въз основа на получените резултати може да се предположи, че комбинираното използване на донори на азотен оксид и свободни радикали в ниски концентрации може да доведе до засилена пролиферация с едновременно индуциране на апоптоза.

Един от специалните случаи на въздействие на свободните радикали върху туморните клетки е химиотерапията лекарства, по-специално антрациклинови антибиотици. Използването на комбинация от доксорубицин с донори на азотен оксид доведе до значително повишаване на процесите на синтез на ДНК в туморни клетки на карцином на Ehrlich, с изключение на повишаване на туморния токсичен ефект на доксорубицин (10" М), което се наблюдава при добавяне на донори на азотен оксид NaN02 и SNP в концентрации от 10" M. L-аргинин в комбинация с доксорубицин има изразен цитопротективен ефект. В същото време е открито съединение, което значително засилва цитотоксичния ефект на доксорубицин. Така концентрацията на нитрозогуанидин

10"4M повишава инхибиторния ефект на доксорубицин върху синтеза на ДНК 3 пъти.

Така получените резултати показват, че използването на доксорубицин в комбинация с донори на азотен оксид in vitro разкри наличието на сложен модел в ефектите на различни комбинации от дози антибиотици и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност на туморните клетки. Донорите на азотен оксид имат двусмислен ефект върху туморния токсичен ефект на доксорубицин, който зависи от химичната структура и концентрацията на използваните съединения. Установеното намаляване на антипролиферативния ефект на доксорубицин и индуцирането на апоптоза на туморни клетки от донори на NO предполага, че азотният оксид може да бъде един от факторите, допринасящи за появата на клонове на туморни клетки, които са резистентни към доксорубицин и имат повишена пролиферативна активност.

Оценявайки данните, получени в тази работа, можем да заключим, че NO вероятно е фактор, който защитава ДНК на туморните клетки от увреждащите ефекти на доксорубицин и допринася за развитието на туморна резистентност към антрациклинови антибиотици. Заслужава обаче да се отбележи, че в някои ситуации се наблюдава потенциране на увреждащия ефект на доксорубицин. В резултат на това крайният резултат от комбинираното действие на азотния оксид и свободните радикали зависи от много фактори: концентрацията на активните вещества, вида на клетките и условията на експеримента. Като се има предвид способността на някои противотуморни лекарства да повишават генерирането на NO, по наше мнение е необходимо да се проучи допълнително антитуморната активност на комбинацията от лекарства, използвани в химиотерапията.

По наше мнение, от всички изследвани донори на азотен оксид, най-обещаващите за клинична употреба са нитрозосъединенията, което се потвърждава от съществуването на антитуморни лекарства от класа на нитрозоуреята, които са намерили терапевтична употреба. За да се оцени по-пълно способността на нитрозогуанидина да модулира антитуморния ефект на доксорубицин, беше проведено in vivo проучване. Показано е, че MNNG може да подобри терапевтичния ефект на доксорубицин, което се отразява в значително намаляване на размера на тумора, както и повишена индукция на апоптоза и некроза на клетките на карцином на Ehrlich в сравнение с ефекта на химиотерапията самостоятелно. По-рано беше показано, че антитуморната ефикасност на циклофосфамид се увеличава, когато се комбинира с донора на NO срещу P-388 левкемични клетки. Сравнявайки тези факти, можем да заключим, че е препоръчително да се използват донори на азотен оксид, за да се увеличи ефективността на химиотерапевтичните средства, използвани в клиниката. Въпреки това, за окончателно заключение относно използването на донори на NO в химиотерапията на тумори са необходими допълнителни изследвания за зависимостта на антитуморния ефект от дозата, химичната структура на съединенията и стадия на туморния процес.

Обобщавайки представените резултати, можем да кажем, че клетките на бозайниците са разработили не само механизми, които им позволяват да се адаптират към съвместното съществуване с агресивните свободни радикали, но и начини за използване на тези високоактивни молекули за регулиране на жизнените функции. Свободните радикали играят важна физиологична роля в живота на тялото и техните биологични ефекти включват регулиране на пролиферацията и апоптотичната клетъчна смърт. По време на злокачествена трансформация тези механизми се адаптират, за да осигурят максимална способност на туморните клетки да оцелеят и растат. Ако програмата работи в нормални клетки ограничен бройделения и навлизане в диференциация и след това апоптоза, то в туморните клетки свободните радикали са един от инструментите за осигуряване на техния неконтролиран растеж, мутагенеза и туморна прогресия.

В допълнение към съществуващите общоприети молекулярни биохимични характеристики на туморните клетки, които включват наличието на мутации в гени, чиито продукти контролират пролиферацията и апоптозата, автокринен тип регулация на растежа, активиране на вътреклетъчни сигнални пътища, ние открихме нови атрибути на туморния растеж. Въз основа на нашите данни трябва да се отбележи, че злокачествените клетки се отличават от нормалните клетки по такива характеристики като

Извънклетъчно производство на ензимни и неензимни антиоксиданти

Забавено разграждане на екзогенни пероксиди

Бързо активиране и висока индуцируемост на ензими, участващи в образуването на липидни сигнални молекули

Нарушена регулация на редокс хомеостазата в туморните клетки, инхибиране на активността на антиоксидантните ензими в бързо растящите тумори

Използване на азотен оксид като фактор, предпазващ туморните клетки от оксидативен стрес.

Въз основа на резултатите от това изследване и литературните данни е възможно да се идентифицират няколко основни механизма на влиянието на свободните радикали върху пролиферацията и апоптозата на туморните клетки (фиг. 29). Необходимо е да се подчертае наличието на концентрационна зависимост на влиянието на свободните радикали върху клетъчните физиологични ефекти и метаболитни процеси. Във високи концентрации те имат увреждащ ефект върху туморните клетки, което се изразява в инхибиране на синтеза на ДНК и нарушаване на процесите на възстановяване на клетъчната мембрана. Резултатът от този ефект е инхибиране на пролиферацията на туморни клетки и индуциране на апоптоза в тях.

Ориз. 29. Възможни механизми за регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморни клетки от свободните радикали.

Обратно, свободните радикали в ниски концентрации засилват предаването на сигнали за стимулиране на растежа, включително чрез освобождаване на арахидонова киселина, и активират синтеза на ДНК, което води до активиране на пролиферативните процеси в туморните клетки.

Донорите на NO също могат да имат двусмислен ефект върху процесите на пролиферация и апоптоза на туморни клетки. Азотният оксид, поради многопотентните си свойства, обусловени както от цитотоксичността на радикала, така и от неговата комуникативна активност, участва в поддържането на растежа на туморите.

На този етап е трудно да се намери връзката между действието на всички фактори, които определят терапевтичния ефект на донорите на азотен оксид, но може да се каже, че концентрацията и химичната структура на NO-генериращите съединения е от решаващо значение за тяхното физиологични реакции. В тази работа бяха получени резултати, показващи фундаменталната възможност за развитие на посоката на използване на донори на азотен оксид за повишаване на терапевтичната ефективност на доксорубицин. Най-обещаващата посока за развитие на използването на донори на азотен оксид в онкологията изглежда комплексни изследвания, комбиниращи изследването на тяхната антиканцерогенна, противотуморна, антиметастатична и имуномодулираща активност, което в крайна сметка може да доведе до широкото им клинично приложение.

В заключение трябва да се отбележи, че нарушаването на редокс хомеостазата играе важна роля в биологията на рака, което се състои не само в задействането на карциногенезата, но и в поддържането на растежа на тумора, следователно, определяйки възможността за регулаторно влияние върху процесите на свободни радикали в злокачествените клетки може да бъде плодотворна предпоставка за начини за създаване на нови видове антитуморни агенти. Контролът на интензивността на реакциите на свободните радикали може да бъде от съществено значение за повишаване на ефективността на превантивните мерки и противотуморната терапия.

1. Абасова С.Г. Системата Fas-FasL в нормални и патологични състояния. / С.Г. Абасова, В.М.Липкин, Х.Х. Трапезников, Н.Е. Кушлински // Бр. Biol. Пчелен мед. Pharm. Химия. - 1999. - № 3. - С. 3-17.

2. Авдеева O.S. Изследване чрез EPR метод на молекулярните механизми на действие на радиация и метилнитрозокарбамид върху тъканта на здрави животни и животни с тумори. / O.S. Avdeeva // Автореферат. дис. Доцент доктор. физика и математика Науки - Москва. 1980.- 20 с.

3. Амосов И.С. Кислороден статус и ангиоархитектура на тумори от различни видове и техните промени по време на лъчева терапия / I.S. Амосов, Р.К. Караулов, Х.А. Сазонова // Радиобиология. 1984. - № 24. - С. 630635.

4. Аскарова Е.Л. Генериране на супероксиден радикал и течливост на мембранните липиди на Acholeplasma Laidlawii по време на стареене на клетъчна култура / E.L. Аскарова, А.Б. Капитанов, В. Колтовер, О.С. Татищев // Биофизика. 1987. - Т. XXX11, бр. 1. - стр. 95-99.

5. Афанасиев I.B. Изследване на механизма на взаимодействие на противораковия антибиотик адриамицин с радикалния анион О2./ И.Б. Афанасиев, Н.И. Полозова // Антибиотици и мед. биотехнология. 1986.- Т. 31.- № 4.- С.261-264.

6. Белушкина Н.Х. Молекулярни основи на апоптозата./ H.H. Белушкина., А. Хасан Хамад, С.Е. Северин // Въпрос. Biol. Пчелен мед. Pharm. Химия. -1998. -№ 4.-С. 15-24.

7. Блохин Н.Н. Химиотерапия туморни заболявания. / Н.Х. Блохин, Н.И. Переводчикова // М.: Медицина, 1984. 304 с.

8. Ванин А.Ф. Азотният оксид в биомедицинските изследвания. / A.F. Ванин // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки.- 2000.- № 4. с. 3 -5.

9. Ю.Вартанян JI.C. Изследване на определяне на активността на SOD в животински тъкани с тетранитротетразолово синьо / JI.C. Вартанян, С.М. Гуревич // Медицински въпроси. химия. 1982. - № 5. - С.23-56.

10. Вартанян JI.C. Образуване на супероксидни радикали в мембраните на субклетъчните органели на регенериращия черен дроб / JI.C. Вартанян, И.П. Садовникова, С.М. Гуревич, И.С. Соколова // Биохимия. 1992. - Т. 57, брой 5. - стр. 671 -678.

11. Викторов И.В. Ролята на азотния оксид и други свободни радикали в исхемичната мозъчна патология. / И.В. Викторов // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки.-2000.-№ 4.- С. 5-10.

12. Воскресенски O.N. Антиоксидантна система, онтогенеза и стареене / O.N. Вокресенски, И.А. Жутаев // Медицински въпроси. Химия-1994-№ 3.-С. 53-56.

13. Gause G.F. Изследване на молекулярните механизми на действие и употребата на антитуморни антибиотици. / G.F Gause, Yu.V. Ангелика // Антибиотици. 1982, - Т. 27. - № 2. - С. 9-18.

14. Григориев М.Ю. Апоптоза в нормални и патологични състояния./ М.Ю. Григориев, Е.Х. Именитов, К.П. Hanson // Med. акад. сп.- 2003.- Т.З.- бр.3.-С. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Липидите като биоефектори. / Е. В. Дятловицкая, В.В. Безуглов // Биохимия.- 1998.-Т. 63.-№1.-С. 3-5.

16. Казмин С.Р. Пролиферативна активност при асцитен карцином на Ehrlich / S.R. Казмин, Е.В. Колосов // Проблеми на онкологията. - 1979. - № 7.-С. 60-64.

17. Коломийцева И.К. Радиационна биохимия на мембранните липиди. / И К. Коломийцева Москва: Наука.- 1989.- 181 с.

18. Комбинирано и комплексно лечение на болни със злокачествени тумори. // редактиран от В.Е. Чисова М.: Медицина, - 1989. - 560 с.

19. Коновалова Н.П. Донорът на азотен оксид повишава ефективността на цитостатичната терапия и забавя развитието на лекарствена резистентност. / Н.П. Коновалова // Бр. Онкология.-2003.-Т.49.-No1.-С.71-75.

20. Коновалова Н.П. Влиянието на донора на азотен оксид върху терапевтичната ефикасност на цитостатиците и синтеза на ДНК.// N.P. Коновалова, J.I.M. Волкова, Л.Ю. Якушенко и др. // Руско биотерапевтично списание, - 2003, - № 2. 52-55.

21. Копнин Б. П. Механизми на действие на онкогени и туморни супресори. / Б. П. Копнин // Биохимия. 2000.- Т.65. - № 1. - С. 2-77.

22. Кудрин А.Б. Микроелементите и азотният оксид са полифункционални лиганди. / А.Б. Кудрин // Въпрос. Biol. Пчелен мед. Pharm. Химия. - 2000.-№ 1. - С. 3-5.

23. Кудрявцев Ю.И. Динамика на апоптотични събития, индуцирани от фактор на туморна некроза в U-937 левкемични клетки. / Ю.И. Кудрявцев, А.А. Филченков, И.В. Абраменко, JI.3 Polishchuk, I.I. Слуквин, Н.И. Белоус // Експ. Онкология.- 1996.-Т.18.- С. 353-356.

24. Kutsyi M.P. Участие на протеазите в апоптозата. / М.П. Kutsyy., E.A. Кузнецова, А.И. Газиев // Биохимия.- 1999. - том 64. - Брой 2. - С. 149-163.

25. Ланкин В.З. Ензимна регулация на липидната пероксидация в биомембрани: ролята на фосфолипаза А2 и глутатион-S-трансфераза / V.Z. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Г. Осис, А.М. Вихерт. // ДАН СССР. 1985. - Т. 282. - С. 204-207.

26. Левина В.И. Противотуморното лекарство хидроксиурея е донор на азотен оксид. / В И. Левина, О.В. Азизов, А.П. Арзамасцев и др. // Vopr. биол., мед. и фарм. химия. 2001. - № 1. - С. 47-49.

27. Лихтенщайн A. V. Туморен растеж: тъкани, клетки, молекули. / A. V. Lichtenstein, B.C. Шапот. // Pathol. физиол. и експериментирайте. терапия. -1998.-№3.- С. 25-44.

28. Лобишева И.И. Взаимодействие на динитрозил тиол-съдържащи железни комплекси с пероксинитрит и водороден пероксид in vitro./ I.I. Лобишева, В.А. Сереженков, А.Ф. Ванин // Биохимия. -1999.-Т.64-С. 194-2000.

29. Луценко С.Б. Молекулярни механизми на противотуморната активност на антрациклиновите антибиотици. / Ц.Б. Луценко, Н.Б. Фелдман, С.Г. Туманов., С.Е. Северин // Въпрос. биол.мед. и фарм. Химия.-2001.- No 2.-С.-3-9.

30. Лушников Е.Ф. Клетъчна смърт (апоптоза). / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов // М. Медицина. 2001. - 192 с.

31. Манухина Е.Б. Азотният оксид в сърдечно-съдовата система: роля в адаптивната защита. / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малишев, Ю.В.Архипенко. // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки. 2000.- №4. стр. 16-21.

32. Меницикова Е.Б. Биохимия на оксидативния стрес. Оксиданти и антиоксиданти. / Меницикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. -Новосибирск: Наука, 1994. 196 с.

33. Метелица Д.И. Активиране на кислород от ензимни системи / D.I. Метелица-Москва: Наука, 1982. 256 с.

34. Напалков Н.П. Ракът и демографският преход. / Н.П. Напалков // Проблеми на онкологията. 2004. - Т. 50. - № 2. - стр. 127-144.

35. Орлов Б.С. Електронна структура и свободнорадикални механизми на антитуморното действие на антрациклиновите антибиотици. / Орлов V.S., Лужков V.B., Богданов G.N. // Актуални проблеми на експертите. туморна химиотерапия. - 1982.- С. 30-32.

36. Подберезкина Н.Б. Биологична ролясупероксид дисмутаза / N.B. Подберезкина, Л.Ф. Осинская. // Украинско биохимично списание. 1989. - Т. 61, № 2. - С. 14-27.

37. Проскуряков С.Я. Азотният оксид в неопластичния процес. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Иванников А.И. и други // Проблеми на онкологията. 2001. - Т.47. - N3. - стр. 257-269.

38. Райхлин Т.Н. Регулация и прояви на апоптоза при физиологични условия и в тумори. / Райхлин Н. Т., Райхлин А. Н. // Проблеми на онкологията. -2002. -T48. номер 2. стр. 159-171.

39. Реутов В.П. Медицински и биологични аспекти на радикалните цикли на азотен оксид и супероксид аноин. / Реутов В.П. // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки. 2000.-№4.-С. 30-34.

40. Реутов В.П. Циклични трансформации на азотен оксид в тялото на бозайниците. / Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицин Н.С. // Москва, Наука. -1998.- 159 с.

41. Рябов Г.А. Ролята на азотния оксид като регулатор на клетъчните процеси при формирането на полиорганна недостатъчност / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Анестезиология и реанимация. 2001 - Т.1. - С. 812.

42. Саприн А.С. Оксидативният стрес и неговата роля в механизмите на апоптозата и развитието на патологични процеси. / A.S. Saprin., E.V. Калинина // Напредък в биологичната химия. 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

43. Сидоренко С.П. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi апоптоза в патогенезата на лимфоидни неоплазми. / С.П. Сидоренко // Експериментална онкология. 1998. - Т. 20. - С. 15-28.

44. Скулачев В.П. Кислородът и феномените на програмираната смърт. / Скулачев В.П. Москва, 2000. - 48 с.

45. Суханов В.А. Механизми на хормонална регулация на растежа на туморните клетки. / В.А. Суханов // Напредък в биологичната химия. - 1995.- Т.35. -СЪС. 97-134.

46. ​​​​Филченков А.А. Съвременни представи за ролята на апоптозата в туморния растеж и нейното значение за противотуморната терапия. / А.А. Филченков // Експ. Онкология.- 1998.- Т. 20. С.259-269.

47. Филченков А.А. Апоптоза и рак. / А.А.Филченков, Р.С. Стойка // -Киев: Морион, 1999.- 184 с.

48. Шапот пр.н.е. Биохимични аспекти на туморния растеж / B.C. Шапот. Москва: Наука, 1975. -304 с.

49. Schwemberger I.N. Апоптоза: роля в нормалната онтогенеза и патология. / Schwemberger I.N., Ginkul L.B. // Проблеми на онкологията. -2002. Т.48, стр. 153-158.

50. Емануил Н.М. / Емануил Н.М., Саприн А.Н.// Докл. Академия на науките на СССР.-1968.-Т. 182.-С. 733-735.

51. Ярилин А.А. апоптоза. Същността на явлението и неговата роля в целия организъм. / А.А. Ярилин // Пат физиология и експериментална терапия. 1998. -№2.-С. 38-48.

52. Abe J. Голямата митоген-активирана протеин киназа 1 (BMK1) е редокс-чувствителна киназа. / Абе Дж., Кусухара М., Улевич Р. Дж. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-P. 16586-16590.

53. Адамс Дж.М. Семейството протеини Bcl-2: арбитри на клетъчното оцеляване. / Адамс Дж.М., Кори С. // Наука. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Алън Р.Г. Оксидативен стрес и генна регулация. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.- Т. 28.- С.463-499.

55. Ambrosone C.B. Оксиданти и антиоксиданти при рак на гърдата. / Ambrosone C.B. // Антиоксидант Редокс сигнал. 2000. - кн. 2, № 4. С. 903-917.

56. Ambs S. Интерактивни ефекти на азотния оксид и p53 туморния супресорен ген при карциногенезата и туморната прогресия. / Амбс С., Хюсеин С.П. и Харис C.C. // FASEB J.- 1997.- Том 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Механизъм на индукция на c-fos от активен кислород / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - № 52. - С. 3952-3960.

58. Амстад П.А. BCL-2 участва в предотвратяването на индуцирана от оксидант клетъчна смърт и в намаляване на производството на кислородни радикали / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al // Redox Rep. 2001. - Т.6. - С.351-362.

59. Андерсън К.М. Инхибиторите на 5-липоксигеназата намаляват клетъчната пролиферация на PC-3 и инициират некротична клетъчна смърт. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. //Простата. 1998.- Т. 37.- С. 161-173.

60. Андреас Н. К. Възпаление, имунорегулация и индуцируема синтаза на азотен оксид. / Андреас Н. К., Биляр Т. Р. // J. Leukoc. Биол.-1993.- Т. 54. С. 171-178.

61. Arai T. Високо натрупване на окислително увреждане на ДНК, 8-хидроксигуанин, в мишки с дефицит на Mmh/ogg 1 от хроничен оксидативен стрес./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. //Карциногенеза.- 2002. Т. 23.- С. 2005-2010.

62. Arany I. Индуцирането на iNOS mRNA от интерферон-гама в епителните клетки е свързано със спиране на растежа и диференциация. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Ракови писма. 1996.- VI10.- С. 93-96.

63. Archer S. Измерване на азотен оксид в биологични модели. / Арчър С.// FASEB J. - 1993. Т. 7. - С. 349-360.

64. Aust A.E. Механизми на окисление на ДНК. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Бабич М.А. Синергично убиване на вирусно трансформирани човешки клетки с интерферон и N-метил-N"-нитро-N-нитрозогуанидин. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Бачур Н.Р. NADFH цитохром P450 редуктаза активиране на хинонови противоракови агенти към свободни радикали. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. и др. //Процес. Natl. акад. Sci. САЩ. 1979. - кн. 76. - N2. - С. 954-957.

67. Bae Y.S. Генериране на водороден пероксид, предизвикано от епидермален растежен фактор (EGF). / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C. и др. // J. Biol. Chem. 1997,- V. 272.- P. 217-221.

68. Балакирев M.Y. Модулиране на прехода на митохондриалната пропускливост чрез азотен оксид / Балакирев М.Ю., Храмцов В.В., Цимер Г. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Caspase-3: нейното потенциално участие в Cr(III)-индуцирана апоптоза на лимфоцити / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - С.43-51.

70. Bannai S. Износът на глутатион от човешки диплоидни клетки в култура / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - кн. 254. - С. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 индуцира преходно спиране на многофазния клетъчен цикъл във фибробластите чрез модулиране на циклична експресия на D и P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Предполагаема роля на супероксид дисмутазата в контрола на туморния растеж / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy радикали и системи за почистване. 1983. - Elsevier Science Publishing. - С. 179-184.

73. Beers R.F. Спектрофотометричен метод за измерване на разграждането на водороден пероксид от каталаза. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Кн. 195.-P. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Индуцирана от доксорубицин липидна пероксидация и активност на глутатион пероксидаза в туморни клетъчни линии, избрани за резистентност към доксорубицин. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J. Biochem. 1993.-V. 211.-P. 141-146.

75. Bhatnagar A. Оксидативният стрес променя специфичните мембранни течения в изолирани сърдечни миоцити. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- Т.67.- С. 535 - 549.

76. Боровиц С.М. Ролята на фосфолипаза А2 в микрозомалната липидна пероксидация, индуцирана с t-бутил хидропероксид. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Рез. Общ. 1989.- Т. 158.- С. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras онкогени при човешки рак: преглед./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Използване на микроколона със силициева киселина за анализ на ацил-КоА: лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. //Biochim. Biophys. Acta. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro изследване на включването на докозохексаенова киселина в phpsphotidylcholine от ензими на сърце на плъх. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. клетка. Biochem. 1990.-Т.93.-С.119-128.

80. Браш А.Р. Арашидоновата киселина като биоактивна молекула. / А.Р. Браш // J. Clin. Инвест.- 2001.-V. 107.-P. 1339-1345.

81. Breuer W. Новодоставен трансфер при желязо и окислително клетъчно увреждане. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- Т. 403.-С. 213-219.

82. Briehl M.M. Модулиране на антиоксидантната защита по време на апоптоза. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- Т. 9.- С. 281-285.

83. Brox L. Ефектът на аноксията върху индуцирано от антрациклин увреждане на ДНК в RPMI 6410 човешка лимфобластоидна клетъчна линия. Brox L., Gowans B., To R. et al. //Мога. J. Biochem.-1982.-Vol.60. N.9.- P.873-876.

84. Brumell J.H. Ендогенните реактивни междинни кислородни съединения активират тирозин кинази в човешки неутрофили. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Апоптотична клетъчна смърт и азотен оксид: активиращи и антагонистични трансдуциращи пътища. / B. Briine, K. Sandau и A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Рез. Общ.- 1997.-V.229. С. 396-401.

86. Буга Г.М. NG-хидрокси-L-аргининът и азотният оксид инхибират пролиферацията на Caco-2 туморни клетки по различен механизъм. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. и др. //Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Производството на супероксидни радикали стимулира ретроокуларната пролиферация на фибробласти при офталмопатия на Грейвс. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997,- V.2.-P.311 -316.

88. Burdon R.H. Клетъчна пролиферация и оксидативен стрес / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Рез. Комуник. 1989. - № 7. - С. 149-159.

89. Burdon R.H. Свободни радикали и регулиране на клетъчната пролиферация на бозайници / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Свободен радикал. Рез. Комуник. -1989,-№6.-С. 345-358.

90. Burdon R.H. Оксидативен стрес и пролиферация на туморни клетки / R.H. Бърдън, В. Гил, К. Райс-Еванс. // Свободен радикал. Рез. Комуник. 1990. - № 11. - С. 65-76.

91. Burdon R.H. Клетъчно генерирани активни кислородни видове и HeLa клетъчна пролиферация / R.H. Бърдън, В. Гил. // Свободен радикал. Рез. Комуник. 1993. -№ 19.-С. 203-213.

92. Burdon R.H. Супероксид и водороден пероксид във връзка с клетъчната пролиферация на бозайници / R.H. Бърдън. // Биология и медицина на свободните радикали. 1995. - кн. 18, № 4. - стр. 775 - 794.

93. Cabelof D. Индуциране на ДНК полимаразно |3 зависимо възстановяване на ексцизия на база в отговор на оксидативен стрес in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Карциногенеза.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Вътреклетъчната неестерифицирана арахидонова киселина сигнализира за апоптоза./ Cao Y., Pearman A.T., Zimmerman G.A. и др. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Селективно за последователност инхибиране на топоизомераза II от антрациклинови производни в SV40 ДНК: връзка с ДНК афинитет и цитотоксичност. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Биохимия.- 1990.- Т.29.- С. 562-569.

96. Ча М.С. Ендогенното производство на азотен оксид от васкуларен ендотелен растежен фактор регулира надолу пролиферацията на хориокарциномни клетки./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et al. // Онкоген.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Чао C-C. Участие на азотен оксид и желязо в окисляването на ДНК в третирани с азбест човешки белодробни епителни клетки. / Chao C.C., Park S.H., Aust A.E. //Арх. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- С. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Азотният оксид предотвратява индуцираното от y-радиация спиране на клетъчния цикъл чрез нарушаване на функцията на p53 в MCF-7 клетки. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Рез. Общ. 2001. -V. 281.-P. 766-771.

99. Чен Д-Л. Защитни ефекти от добавянето на селен при минимизиране на индуцираното от 5-флуороурацил липидно пероксидативно увреждане на тънките черва. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M. и др. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-Т.10.-С. 163-171.

100. Църква D.F. Свободнорадикална химия на цигарения дим и нейните токсикологични последици. / Чърч Д. Ф., Прайър У. А. //Околна среда. Здравна гледна точка. 1985.-V. 64.- С. 111-126.

101. Cohen I. Антиапопотична активност на глутатион пероксидазния хомолог, кодиран от HTV-1. / Коен И., Джао Л., Метивие Д. и др. // Апоптоза. -2004.- Т. 9.-С. 2004 г.

102. Коен Дж. Програмирана клетъчна смърт в имунната система / Cohen J.J. // Адв. Immunol. -1991.- Т.50.- С.55-85.

103. Collins J.A. Основната фрагментация на ДНК е късно събитие в апоптозата./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104. Comhair S.A. Извънклетъчна индукция на глутатион пероксидаза в астматични бели дробове: доказателства за редокс регулация на експресията в епителните клетки на човешките дихателни пътища. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.-V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Оксидантният стрес индуцира протоонкогените c-fos и c-myc в миши епидермални клетки / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - № 3. - С. 27-32.

106. Кръст Й.В. Оксидативният стрес инхибира MEKK1 чрез специфично за мястото глутатионилиране в ATP свързващия домейн. / Крос J.V., Темпълтън D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Активирането на миши макрофаги индуцира апоптоза в туморни клетки чрез зависими или независими от азотния оксид механизми. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108. Dartsch D.C. Сравнение на индуцираната от антрациклин смърт на човешки левкемични клетки: прогпамирана клетъчна смърт срещу некроза. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S., et al. // Апоптоза. 2002,- Т.7.- С. 537-548.

109. Datta R. Участие на реактивни кислородни междинни продукти в индуцирането на c-jun генна транскрипция чрез йонизиращо лъчение. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Биохимия. -1992.-№31.-С. 8300-8306.

110. Дийн Р.Т. Някои критични мембранни събития по време на клетъчна смърт на бозайници. / Дийн Р.Т. // Гледна точка за клетъчната смърт на бозайници. Оксфорд, Ню Йорк, Токио. 1987.-С. 18-38.

111. Denecker G. Апоптотична и некротична клетъчна смърт, индуцирана от рецептор на домейна на смъртта. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. Life Sci. 2001.- Т.58. - С. 356-370.

112. De Wolf F. A. Сравнимо взаимодействие на доксорубицин с различни киселинни фосфолипиди води до промени в липидния ред и динамика. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. //Биохим. Biophys. Acta. -1990.-V. 1096.-P. 67-80.

113. Dodd F. L-аргининът инхибира апоптозата спрямо NO-зависим механизъм в Nb2 лимфомни клетки. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- Т. 77.- С. 642-634.

114. Doi K. Прекомерно производство на азотен оксид в солиден тумор на плъх и неговото значение за бърз растеж на тумора. / Doi K., Akaike T., Horie H. и др. // Cancer.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Обратна връзка между експресията на фосфолипаза А2 и COX-2 по време на туморогенеза на дебелото черво на мишка. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Карциногенеза.- 2003.-V. 24.- С. 307315.

116. Dong Z. Обратна корелация между експресията на индуцируема активност на азотен оксид синтаза и производството на метастази в K1735 миши меланомни клетки. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X. и др. // Cancer Res. 1994.- Т. 54. -С. 789-793.

117. Droge W. Свободните радикали във физиологичния контрол на клетъчната функция. / Droge W. // Physiol. Рев.- 2001.- Т.82. С. 47 - 95.

118. Dybdahl M. Образуване на ДНК адукт и оксидативен стрес в дебелото черво и черния дроб на големи сини плъхове след диетично излагане на дизелови частици. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Карциногенеза 2003.-V. 24.-бр. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Пътят към постигане на сигнал. / С. Е. Игън, Р. А. Вайнберг. //Природа. 1993. - кн. 365. - С. 781-783.

120. Egner P. A. Ефекти на супероксид дисмутаза върху пълна и многоетапна карциногенеза в кожата на мишката. / П.А. Egner, T.W. Кенслър. // Карциногенеза. 1985. - № 6. - С. 1167-1172.

121. Eling E.T. Клетъчна пролиферация и липиден метаболизъм: значението на липоксигеназата в модулирането на зависимата от епидермалния растежен фактор митогенеза. / E.T. Eling, C.W. Глазгоу. // Рак и прегледи на метастази. 1994. -V.13. - С. 397-410.

122. Елиът Н.А. Индукция на стрес и митохондриална локализация на Oxrl протеини в дрожди и хора. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - Т.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Цитотоксичност и генотоксичност на продуктите на липидно окисление./ Esterbauer H. // Amer. J. Clin. Nutr. 1993,- V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Продукти на липидна пероксидация и статус на витамини и микроелементи при пациенти с рак преди и след химиотерапия. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- Т.47. - P.l 17123.

125. Фактор В.М. Нарушаване на редокс хомеостазата в трансформиращия растежен фактор-алфа/c-myc Трансгенен миши модел на ускорена хепатокарциногенеза. / Фактор V.M., Kiss A., Woitach J.T., и др. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Детерминанти за развитието на хроничен гастрит и чревна метаплазия в стомаха. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. //Евро. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Екстрацелуларна супероксиддисмутаза в биологията и медицината. / Fattman C.L., Schaefer L.M., Oury T.D. // Безплатен Rad. Biol. мед.-2003.-V. 35.-P. 236-256.

128. Feger F. Роля на желязото в защитата на туморните клетки от проапоптотичния ефект на азотния оксид. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. и др. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. ДНК на островните клетки е мишена на възпалителна атака от азотен оксид. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S. и др. // Диабет. 1993.- Т. 42.- С. 496-500.

130. Filep J.G. Участие на азотен оксид в лизис на целеви клетки и фрагментация на ДНК, индуцирани от миши естествени клетки убийци. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Кръв.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Фишър С.М. Реактивен кислород в етапа на промоция на тумора на карциногенезата на кожата. / Фишър С.М., Камерън Г.С., Болдуин Дж.К. и др. // Липиди. -1988.- Т.23.- С.592-597.

132. Флойд Р.А. Ролята на 8-хидрохигуанин в канцерогенезата. / Флойд Р.А. // Канцерогенеза.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Флойд Р.А. Ролята на свободните кислородни радикали в канцерогенезата и мозъчната исхемия. / Флойд Р.А. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Прост метод за изолиране и пречистване на общи липиди от животински тъкани. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226. -P.497-509.

135. Forstermann U. Биохимия и молекулярна биология на синтазите на азотен оксид. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- Т.44.- С. 402-407.

136. Фридович И. Биологията на кислородните радикали. Супероксидният радикал е агент на кислородна токсичност; супероксид дисмутазата осигурява важна защита. / И. Фридович // Annu. Rev. Pharm. Токс. 1989. - Т. 23. - С. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Подобрени ефекти на адриамицин чрез комбинация с нов инхибитор на рибонуклеотидна редуктаза, тримидокс, при миша левкемия. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Различни ефекти на глутатион дисулфид върху ядрените транскрипционни фактори kappaB и активаторния протеин-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J. Biochem. 1994. - Т. 221. - С. 639-648.

139. Gamberini M. Пролиферация на миши фибробласти, индуцирана от автоокисление на 1,2-диметилхидразин: Роля на желязото и свободните радикали. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1997.-V. 234.- С. 44-47.

140. Gansauge S. Индукцията на апоптоза в пролифериращи човешки фибробласти от кислороден радикал е свързана с индукция на p53 и p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // Писма на FEBS. 1997. - Т. 404.-С. 6-10.

141. Gansauge S. Екзогенен, но не ендогенен, азотен оксид увеличава скоростта на пролиферация в стареещите човешки фибробласти. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // Писма на FEBS. 1997. - Т. 404. - С. - 160-164.

142. Gedik S. M. Оксидативен стрес при хора: валидиране на биомаркери за увреждане на ДНК. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. при ал. // Карциногенеза.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Гербер М. Туморна прогресия и антиоксидантен антиоксидант / М. Гербер и др.//CancerLetters. - 1997.-V. 114. -P.211-214.

144. Gewirtz D.A. Увреждане на ДНК, генна експресия, спиране на растежа и клетъчна смърт. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Критична оценка на механизмите на действие, предложени за антитуморните ефекти на антрациклиновите антибиотици адтиамицин и дауномицин. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-P. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Арахидоновата киселина стимулира растежа на раковите клетки на простатата: критична роля на 5-липоксигеназата. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.- V. 235. -P.418-423.

147. Glockzin S. Активирането на програмата за клетъчна смърт от азотен оксид включва инхибиране на протеазомата. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-P. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Активността на тирозин киназата на рецептора на едермалния растежен фактор е необходима за активиране на фосфолипаза А2. / Голгберг Х. Г., Виегас М. М., Марголис Б. Л. et al.// Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. Реактивни pxigen видове участват в активирането на клетъчната фосфолипаза А2. /FEBS. 1992. - Т. 309. - С. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca и фосфолипид-независимо активиране на протеин киназа С чрез селективна окислителна модификация на регулаторния домен / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ. 2002. -V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Роля на пероксид и супероксиден анион по време на апоптоза на туморни клетки. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // Писма на FEBS. 1997.-V. 404.-С.-27-33.

152. Gotoh Y. Индуцираният от липиден пероксид редокс дисбаланс диференцирано медиира CaCo-2 клетъчна пролиферация и спиране на растежа. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R. и др. // Cell Prolife. 2002.- Т. 35.- С. 221-235.

153. Green P.S. Митохондриалната дисфункция е ранен индикатор за индуцирана от доксорубицин апоптоза. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. Acta. 2002.-V. 1588.-P. 94-101.

154. Грегсън Н.А. Лизолипиди и увреждане на мембраната: лизолецитин и взаимодействието му с миелина. / Грегсън Н.А. // Biochem. Soc. Транзакция. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155. Гриндлинг К.К. Редокс контрол на пролиферацията на васкуларната гладка мускулатура. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132. -P. 9-15.

156. Guehmann S. Редукцията на запазения Cys е от съществено значение за Myb ДНК-свързването. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - кн. 20. - С. 2279-2286.

157. Gustafson C. Водороден пероксид стимулира фосфолипаза А2-медиирано освобождаване на арахидонова киселина в култивирани чревни епителни клетки. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- Т. 26. - С. 237-247.

158. Гайтън К.З. Активиране на митоген-активирана протеин киназа от Н202. Роля в оцеляването на клетките след оксидантно увреждане. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Хадад Дж. Редокс и окислително-медиирана регулация на апоптозните сигнални пътища: имуно-фармако-редокс концепция за окислителна обсада срещу ангажимент за клетъчна смърт. / Хадад Дж. // Междун. Имунофармакол. 2004.- Т.4.-С.475-493.

160. Hainaut P. Редокс модулация на конформация на p53 и специфично за последователност ДНК-свързване in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - кн. 53-С. 4469-4473.

161. Халиуел Б. Свободни радикали, реактивни кислородни видове и човешка болест: критична оценка със специално отношение към атеросклерозата. / Халиуел Б. // Бр. J. Exp. Патол. 1989. - кн. 70, № 6. - P.737-757.

162. Халиуел Б. Биологично значимо генериране на хидроксилни радикали, зависими от метални йони. Актуализация. / Б. Халиуел, Дж. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-кн. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Клетъчната пролиферация, индуцирана от реактивни кислородни видове, се медиира чрез митоген-активирана протеин киназа в белодробни фибробластни клетки на китайски хамстер (V79). / Han M.J., Kim B.Y., Yoon S.O., et al. // Mol.Cells. -2003.- Т. 15. С. 94-101.

164. Харис С.Р. Оксидативният стрес допринася за антипролиферативните ефекти на флавоновата оцетна киселина върху ендотелните клетки. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Белодробни стратегии за антиоксидантна защита / Heffner J.E., Repine. J E.//Am. Rev. Respira. дис. 1989. - кн. 140 - С. 531-554.

166. Hofseth L. Индуциран от азотен оксид клетъчен стрес и p53 активиране при хронично възпаление. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Процес. Natl. акад. Sci. САЩ. -2003,- Т. 100. С. 143-148.

167. Хауърд С. Невропротективни ефекти на свръхекспресия на bcl-2 в хипокампални култури: взаимодействия с пътища на оксидативно увреждане. / Хауърд С., Ботино С., Брук С. и др. // J Neurochem. 2002. - Т.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redox-активни халкоген-съдържащи миметици на глутатион пероксидаза и антиоксиданти инхибират индуцираното от туморния промотор понижено регулиране на междинната междуклетъчна комуникация между

169. WB-F344 чернодробни епителни клетки. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Карциногенеза. 1995.-V. 16. - № 8.-Ст. 1815-1824.

170. Хюсеин С.П. Интерактивен ефект на азотен оксид и p53 туморен супресорен ген при канцерогени и туморна прогресия. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- Т. 11. - С. 443-448.

171. Хюсеин С.П. p53-индуцираната повишена регулация на MnSOD и GPx, но не и на каталазата, повишава оксидативния стрес и апоптозата. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. et al. // Cancer Res. 2004. - Т.64. - С. 2350-2356.

172. Iizuka S. Ензимно-свързан имуносорбентен анализ за човешка манган-съдържаща супероксиддисмутаза и нейното съдържание при рак на белия дроб. / Иизука С., Танигучи Н. и Макита А. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - Т. 72. - С. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Супероксидният анион повишава вътреклетъчното рН, вътреклетъчния свободен калций и освобождаването на арахидонат в човешки амнионови клетки. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - Т. 266. -С. 13233-13237.

174. Ishii T. Механизъм за стимулиране на растежа на клетки от миши лимфом LI210 in vitro чрез захранващи слоеве или 2-меркаптоетанол. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. Physiol. 1981. - Т. 104. - С. 215-223.

175. Джайн М.К. Кинетика на свързване на фосфолипаза А2 към интерфейсите липиди/вода и връзката му с междуфазното активиране. / Джайн М.К., Роджърс Дж., ДеХаас Г.Х. //Биохим. Piophys. Acta. -1988 г. V.940. - С. 51-62.

176. Jaiswal M. Азотен оксид в карциногенезата на стомашно-чревните епителни клетки: свързване на възпалението с онкогенезата. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J. Physiol. Гастроинтест. Черен дроб. Physiol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Различни донори на азотен оксид защитават пилешките ембрионални неврони от индуцирана от цианид апоптоза. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. Sci. 2000.- Т. 58. - С. 127-134.

178. Джесъп Дж.М. Реактивните азотни и кислородни радикали, образувани по време на чернодробна исхемия-реперфузия, убиват слабо метастатични колоректални ракови клетки. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- Т. 59.- С. 18251829.

179. Johnson M. L. Роли на азотния оксид при хирургична инфекция и сепсис. / Джонсън М. Л., Тимъти Р. Биляр, М. Д. // World J. Surg. 1998.-V.22.-С. 187-196.

180. Джонсън-Томпсън M.C. Текущи изследвания за идентифициране на рискови фактори от околната среда при карцином на гърдата. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Рак. 2000. - Т. 88. - С. 1224-1229.

181. Джукет М.Б. Донорите на азотен оксид модулират феритина и предпазват ендотела от оксидативно увреждане. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // Безплатен Rad. Biol. Med. 1996. - Т. 20. - С.63-73.

182. Юнг И.Д. Доксорубицин инхибира производството на азотен оксид от колоректалните ракови клетки. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. //Арх. Pharm Res. -2002.- Т. 25.-С. 691-696.

183. Jung K. Митохондриите като субклетъчни мишени за клинично полезни антрациклини. / Юнг К., Решка Р. // Адв. Лекарство Deliv. Rev. 2001.-V.-49.-С. 87-105.

184. Jung O. Екстрацелуларната супероксид дисмутаза е основен фактор, определящ бионаличността на азотен оксид: in vivo и ex vivo доказателства от мишки с дефицит на ecSOD. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Рез. - 2003.-V. 93.-P. 622-699.

185. Кайзер Е. Фосфолипази в биологията и медицината. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- Т.23.- С. 349-370.

186. Khaletskiy A. Гени, регулирани в човешки ракови клетки на гърдата, свръхекспресиращи съдържаща манган супероксид дисмутаза. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001. -V. 30, № 3. - С. 260-267.

187. Kanner J. Азотният оксид като антиоксидант. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Архив на биохимията и биофизиката. 1991. - Т. 289. - С. 130136.

188. Kanno T. Оксидативният стрес е в основата на механизма за Ca (2+)-индуциран преход на пропускливост на митохондриите. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S. и др. // Free Radic Res. 2004. - В.л. - С.27-35.

189. Kass G.E.N. Активиране на протеин киназа С чрез редокс-циклични хинони / Kass G.E.N., Duddy S.K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190. Кийн Дж.Х. Механизми за няколко дейности на глутатион-S-трансферазата / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-P. 6183-6188.

191. Kehrer J.P. Свободните радикали като медиатори на увреждане и разрушаване на тъканите. / Kehrer J.P. // Критично. Rev. Токсикол. -1993.- Т. 32.- С. 21-48.

192. Кер J.F.R. Апоптоза: основен биологичен феномен с широкообхватни последици в тъканната кинетика. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Рак. -1972.- Т. 26.- С.239-257.

193. Keshavarzian A. Високи нива на реактивни кислородни метаболити в тъкан на рак на дебелото черво: Анализ чрез хемилуминесцентна сонда. / Кешаварзян А., Запеда Д., Лист Т., Мобархан С. // Nutr. Рак. 1992.- Т. 17.- С. 243249.

194. Khurana G. Модулация на азотен оксид и арахидонова киселина на калциеви токове в постганглионарни неврони на птичи култивирани цилиарни ганглии. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- Т. 109.- С. 480485.

195. Ким Ю.М. Инхибирането на протеиновия синтез от азотен оксид корелира с цитостатичната активност: азотният оксид индуцира фосфорилиране на иницииращия фактор eIF-2 алфа. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- Т. 3.-С. 179-190.

196. Крал К.Л. Клетъчен цикъл и апоптоза: общи пътища към живот и смърт. / King K.L., Cidlowski JA // J Cell Biol.-1995. -Т.58.- С. 175-180.

197. Клук Р.М. Освобождаването на цитохром С от митохондриите: основно място за регулиране на bcl-2 на абоптоза. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Наука.- 1997.- Т. 275.- С. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Механизмите са включени в про- и антиапоптотичната роля на NO при човешка левкемия. / Kolb J.P. // Левкемия.-2000. Т. 14. - С. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Пероксинитрит, прикрит окислител, образуван от азотен оксид и супероксид. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Рез. Токсикол. 1992.- Т.5. - С. 834-842.

200. Користов Ю. Н., Шапошникова В.В., Левитман М.Х., Кудрявцев А.А. Ефектът на инхибиторите на метаболизма на арахидоновата киселина върху пролиферацията и смъртта на туморни клетки. // FEBS Lett. 1998.- Т. 431.- С. 224-226.

201. Кристенсен С.Р. Значение на нивото на клетъчната енергия за освобождаване на ензими, предизвикано от директно увреждане на мембраната. / Кристенсен С.Р. // Ензим. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. RRC мотивът, запазен във всички Ret/kappaB протеини, е от съществено значение за ДНК-свързващата активност и редокс регулацията на v-Rel онкопротеина / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. клетка. Biol. -1992.-№ 12.-С. 3094-3106.

203. Kurose I. Азотният оксид медиира индуцираното от купферовите клетки намаляване на митохондриалната енергизация в хепатомни клетки: сравнение с окислителен взрив. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - Т. 53.-С. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Нехемово желязо в единични еритроцитни мембрани: Асоциация с фосфолипиди и потенциална роля в липидната пероксидация. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Кръв. 1988. - Т. 72. - С. 1278-1285.

205. Larsson R. Транслокация и усилване на фосфотрансферазната активност на протеин киназа С след излагане на миши епидермални клетки на оксиданти. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Противоположните индуцирани от арсенит сигнални пътища насърчават клетъчна пролиферация или апоптоза в култивирани белодробни клетки. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Карциногенеза. 2004.- Т. 25. - С. 21-28.

207. Лий К.Х. Индукция на апоптоза в p53-дефицитна човешка хепатомна клетъчна линия чрез див тип p53 генна трансдукция: инхибиране от антиоксидант. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Клетки.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Индукция на ендотелна апоптоза от 4-хидроксихексенал. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et al. //Евро. J. Biochem. 2004. -V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Диференциални цитостатични ефекти на NO донори и клетки, произвеждащи NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // Безплатен Rad. Biol. Med. 1999. - Т. 26. - С. 1274-83.

210. Lepoivre M. Промени в активността на рибонуклеотид редуктазата след индукция на нитрит-генериращия път в аденокарциномни клетки. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- Т. 265.-С. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Фосфолипаза А2 група IIA експресия в стомашен аденокарцином е свързана с продължителна преживяемост и по-рядко метастази. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 г. 10 декември; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Оксидативно увреждане на ДНК и 8-хидрокси-2-деоксигуанозин ДНК гликозилаза/апуринова лиаза при рак на гърдата при хора. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Канцероген.- 2001.- Т. 31.- С. 214-223.

213. Li J. Вътреклетъчният супероксид индуцира апоптоза в VSMCs: Поле на потенциала на митохондриалната мембрана, цитохром С и каспази. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Апоптоза. 2002.- Т.7. - С. 511-517.

214. Li N. Инхибиране на клетъчния растеж в NIH/3t3 фибробласти чрез свръхекспресия на манганова супероксидна мисмутаза: механистични изследвания / N. Li, T. D. Oberley, L.W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - Т. 175, № 3, - С. 359-369.

215. Li S. Ролята на клетъчната редокс регулация на глутатион пероксидаза в потискането на растежа на туморни клетки от манганова супероксид дисмутаза / S.1., T. Yan, J.Q. Янг, Т.Д. Оберли, Л.В. Оберли. // Cancer Res. 2000. -V. 60, № 15.-С. 3927-39.

216. Li Z. Гени, регулирани в човешки ракови клетки на гърдата, свръхекспресиращи супероксидна дисмутаза, съдържаща манган / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33,- No. 3. -P. 260 - 267.

217. Линд Д.С. Азотният оксид допринася за антитуморния ефект на адриамицин. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218. Lissi E. Luminol луминесценция, индуцирана от 2,2-азо-бис-(2-амидинопропан) термолиза. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Рез. Comras.- 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Вътреклетъчна GSH-пероксидаза с липиден пероксиден субстрат / C. Littel, P.J. O"Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Свободните кислородни радикали медиират индуцирането на манганова супероксиддисмутазна генна експресия от TNF-алфа. / Р. Лю, Г.Р. Бютнер, Л.В. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - кн. 28, № 8. - С. 11971205.

221. Lo Y.Y. Участие на реактивни кислородни видове в индуцирането на цитокини и растежен фактор на експресията на c-fos в хондроцитите. / LoY.Y., Круз Т.Ф. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Реактивните кислородни видове медиират цитокиново активиране на c-Jun NH2-терминални кинази. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-P. 15703-15707.

223. Loborek M. Медиирани от мастни киселини ефекти върху редокс цикъла на глутатион в култивирани ендотелни клетки. / М. Лоборек, М. Тоборек, Б. Хениг // Amer. J. Clin. Nutr. 1994. -V.59, No. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Нормалният erbB-2 продукт е атипична рецепторна тирозин киназа с конститутивна активност в отсъствието на лиганд. /Лонардо

225. F., Di Marco E., King C.R. // New Biol. 1990.- Т. 2.- С. 992-1003.

226. Longoni B. Регулиране на експресията на Bcl-2 протеин по време на оксидативен стрес в невронни и ендотелни клетки. / Лонгони Б., Боши Е., Демонтис

227.G.C. // Biochem. Biophys. Рез. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Използването на водороден пероксид за повишаване на ефикасността на доксорубицин хидрохлорид в клетъчна линия на миши тумор на пикочния мехур. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300 -1308.

229. Лоури О.Х. Измерване на протеини с реагент Folin фенол. / Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-P. 265-275.

230. Lundberg A.S. Контрол на клетъчния цикъл и апоптоза. / Lundberg A.S. и Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- No 4.-P. 531-539.

231. Luo D. Инхибиране на азотен оксид синтаза от антинеопластични антрациклини. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. Т. 11. -С. 2111 -2112.

232. Maccarone M. Донорни съединения на азотен оксид инхибират липоксигеназната активност. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Прогресията на рак на гърдата при хора до метастатично състояние е свързана с увреждане на ДНК, предизвикано от хидроксилни радикали. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. САЩ.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Изоензимите на глутатион трансферазата. / B. Mannervik // Напредък в ензимологията и свързаните с нея области на молекулярната биология. 1985. -В. 57.-P. 357-417.

235. Mannick J. B. S-нитрозилиране на митохондриални каспази. / Mannick J. B., Schonhoff C., Papeta N. и др. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Комплексите азотен оксид/нуклеофил инхибират in vitro пролиферацията на A3 75 меланомни клетки чрез освобождаване на азотен оксид. / Maragos C.M., Wang J.M., Hraibie J.A. и др. // Отказ. Рез. 1993.- Т. 53. - С. 564568.

237. Мариета М.А. Структура и механизъм на синтазата на азотен оксид. / Мариета М.А. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238. Mates J.M. Роля на реактивния тип кислород в апоптозата: стойности за терапия на рак. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.- Т.46.-С. 199-214.

239. Матюс Н.Е. Медиирана от азотен оксид регулация на химиочувствителността в раковите клетки. / Матюс Н.Е., Адамс М.А., Максуел Л.Р. и др. // J. Natl. Онкологичен институт-2001.-V. 93.-P. 1879-1885 г.

240. McCord J.M. Супероксид и супероксид дисмутаза / J.M. МакКорд, Дж.А. Бойл, Е.Д. Дей, Л. Дж. Рисоло // Изд. Michelson A.M. 1977. - С. 128-132.

241. Маккормик М.Л. Нива на супероксид дисмутаза и каталаза при бъбречни тумори и техните автономни варианти при сирийски хамстер / McCormick M.L. // Карциногенеза. 1991.-V. 12. - С. 977-983.

242. Menconi M J. Индуцирана от донора на азотен оксид хиперпропускливост на култивирани чревни епителни монослоеве: роля на супероксидния радикал, хидроксилния радикал и пероксинитрита. / Menconi M.J., Tsuji N., Unno M. и др. // Шок. 1996. - Т.6. - С. 19-24.

243. Meneghini R. Желязна хомеостаза, оксидативен стрес и увреждане на ДНК. / Менегини Р. // Свободен рад. Biol. Med. 1997.- Т. 23.- С. 783-792.

244. Meyer M. H202 и антиоксидантите имат противоположни ефекти върху активирането на NF-kB и AP-1 в непокътнати клетки: AP-1 като вторичен фактор на антиоксидантен отговор. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015 г.

245. Mignotte B. Mitichondria и апоптоза. / Mignotte B., Vayssiere J-L. //Евро. J. Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Образуването на апоптотична мембрана се регулира от фосфорилиране на светлинен канал на миозин. / Милс J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Преносителят на мултилекарствена резистентност ABCG2 (протеин на резистентност към рак на гърдата) излъчва Hoechst 33342 и е свръхекспресиран в хематопоетичните стволови клетки. / Мин К., Търнквист Х., Джаксън Дж. и др. // Клинични изследвания на рака.-2002.-V. 8. С.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe -индуцирано инактивиране на ензими в еритроцитните мембрани по време на липидна пероксидация. / Миура Т., Мураока С., Огисо Т. // Рез. Общ. Molec. Патол. Pharmacol. 1995. - Т. 87. - С. 133-143.

249. Miura Y. In vivo изследвания на електронен парамагнитен резонанс върху оксидативен стрес, причинен от рентгеново облъчване при цели мишки. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Свободна радикална биология и медицина.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Окисляване на N-хидроксил-L-аргинин до азотен оксид, медиирано от респираторен бруст: алтернативен път към синтеза на NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- Т. 401.- С. 123126.

251. Morcos E. Ендогенно образуваният азотен оксид модулира клетъчния растеж в клетъчните линии на рак на пикочния мехур. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Урология. 1999.- Т. 53.- С. 1252-1257.

252. Moriya M. Едноверижен совалков фагемид за изследвания на мутагенеза в клетки на бозайници: 8-оксогуанин в ДНК индуцира насочени GC TA трансверсии в маймунски бъбречни клетки. / Moriya M. // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Азотният оксид индуцира апоптоза в NALM-6 клетъчна линия на левкемия с ниски нива на циклин Е протеин. / Моцарт М., Скудери Р., Целсинг Ф., Агилар-Сантелис М. // Cell Prolif. - 2001.- Т. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Идентифициране на нов редокс-чувствителен ген, Id3, който медиира индуцирания от ангиотензин II клетъчен растеж. / MuellerC., Baudler S., Welzel H., et al. // Тираж. 2002.- Т. 105.- С. 2423-2428.

255. Мюфтия С.И. Стимулирано от алкохол насърчаване на тумори в стомашно-чревния тракт. / мюфтия С.И. //Откриване на рак. предишна -1998.- Т.22.- С.195-203.

256. Murrell G. A. C. Модулиране на пролиферацията на фибробласти от свободни кислородни радикали. / Murrell G.A.C., Francis M.J.O., Bromley L. // Biochem. Й. -1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. Прогностично и етиологично значение на 8-хидроксигуанозин в карциногенезата на човешката гърда./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Евро. J. Cancer.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258. Муш М.В. Антигенно стимулирано освобождаване на арахидонова киселина, липоксигеназна активност и освобождаване на хистамин в клонирани миши мастоцити. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1985.-V. 126.-P. 517-525.

259. Nakano T. Експресията на манганова супероксид дисмутаза корелира със статуса на p53 и локалния рецидив на цервикален карцином, лекуван с лъчева терапия / T. Nakano, K. Oka и N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - Т. 56.-С. 2771-2775.

260. Nakaya N. Специфичен модел на фосфорилиране на р53 по време на спиране на клетъчния цикъл, предизвикано от азотен оксид. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Фосфолипаза А активността на култивиран вентрикуларен миоцит на плъх се влияе от природата на клетъчните полиненаситени мастни киселини. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​​​et al. // Липиди. 1990.- Т. 25.- С. 301-306.

262. Neidle S. Взаимодействието на дауномицин и адриамицин с нуклеинови киселини. / Needle S., Sanderson M.R. // Молекулярни аспекти на действието на противораковите лекарства. Ред. Needle S., Warring M.J. - Лондон, - 1983.- С. 35-55.

263. Nindl G. Ефект на водороден пероксид върху пролиферацията, апоптозата и производството на интерлевкин-2 на Jurkat Т клетки. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - Т.40. - С. 123-128.

264. Nishiyama M. Може ли цитотоксичната активност на антрациклините да бъде свързана с увреждане на ДНК? / Нишияма М., Хоричи Н., Мазузи З. и др. // Противораково лекарство Des. 1990.- Т.5.- N 1. - С. 135-139.

265. Nojima H. ​​Контролни точки на клетъчния цикъл, хромозомна стабилност и прогресия на рака. / Nojima H. ​​​​// Hum cell.-1997.-V. 10.- С.221-230.

266. Nose K. Транскрипционни дейности на гени за ранен отговор в миша остеобластна клетъчна линия. / Нос К., Шибанума М., Кикучи К.// Eur. J. Biochem. 1991.-V. 201. - С. 99-106.

267. Nussler K. A. Възпаление, имунорегулация и индуцируема синтаза на азотен оксид. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Оберли, Л.У. Супероксид дисмутаза. 1982- (Oberley, L. W. ed.) -V. 2, 127 стр.

269. Оберли Т.Д. Имунохистемична локализация на антиоксидантни ензими в тъканите на възрастни сирийски хамстери и по време на развитието на бъбреците / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. и Elwell J.H. //Am. J. Pathol. 1990. - Т. 56. - С. 137-199.

270. Oberley L.W. Ролята на антиоксидантния ензим в клетъчното обезсмъртяване и трансформация / Oberley L.W и Oberley T.D. // Mol. клетка. Biocem. -1988.-V. 84.-Стр. 147-153.

271. Оберли Т.Д. In vitro модулиране на нивата на антиоксидантни ензими в нормален бъбрек на хамстер и индуциран от естроген бъбречен тумор на хамстер / Oberley T.D., Schultz J.L. и Oberley L.W. // Свободен радикал. Biol. Med. 1994. - Т. 16,-С. 741-751.

272. Оберли Т.Д. Имунологичен анализ на антиоксидантни ензими в човешки бъбречноклетъчен карцином. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. и Oberley L.W. // Virchows Archiv. -1994.-V. 424.-P. 155-164.

273. Oberley T. Антиоксидантни ензимни нива като функция на състоянието на растеж в клетъчната култура. / Оберли Т., Шютц Дж., Оберли Л. // Биология и медицина на свободните радикали. 1995.-V. 19, № 1.-Ст. 53-65.

274. Oberley L.W. Противоракова терапия чрез свръхекспресия на супероксид дисмутаза. / Oberley L.W. // Антиоксиден редокс сигнал. 2001. - Т. 3. - С. 461-72.

275. Okada S. Индуцирано от желязо тъканно увреждане и рак: Ролята на свободните от реактивни кислородни видове радикали. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- Т. 46.- С. 311-332.

276. Орлов С.Н. Апоптоза в съдови гладкомускулни клетки: Роля на клетъчното свиване. / Орлов S.N., Dam T.V., Tremblay J. et al. // Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1996. V. 221. P.708-715.

277. Padmaja S. Реакцията на азотен оксид с органични пероксилови радикали. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem.Biophys. Res.Commun. 1993. - Т. 195. -С. 539-544.

278. Pagnini U. Модулиране на антрациклинова активност в кучешки туморни клетки на млечната жлеза in vitro от медроксипрогестерон ацетат. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P и др. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. С. 255-62.

279. Pandey S. Оксидативен стрес и активиране на протеазомна протеаза по време на апоптоза, индуцирана от лишаване от серум, в хепатомни клетки на плъх; инхибиране на клетъчната смърт от мелатонин. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Апоптоза. -2003.- Т. 8.-С. 497-508.

280. Парк К.Г.М. Доказателство за стимулиране на растежа на човешки тумор от аминокиселината L-аргинин. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K. и др. // Soc. 1991.- Т. 50.- С. 139А- 145А.

281. Парк К.Г.М. L-аргининът стимулира естествената цитотоксичност на човешките лимфоцити. / Парк K.G.M., Heyes P.H., Гарлик P.J. и др. //Процес. Nutr. Soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Паркин Д.М. Глобална статистика за рака през 2000 г. / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - Т. 2. - С. 533-543.

283. Patel R. P. Редукция на Cu (II) от липидни хидропероксиди: последици за медно-зависимото окисление на липопротеин с ниска плътност. / Пател Р. П., Свистуненко Д., Уилсън Т. и др. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Индуцирана от азотен оксид цитостаза и спиране на клетъчния цикъл на клетъчна линия от човешки рак на гърдата (MDA-MB-231): потенциална роля на циклин Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2001.-V.98.-С. 3583-3588.

285. Pcivova J. Ефект на бета-адренорецепторни блокиращи лекарства върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипиди в стимулирани мастни клетки на плъх. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Агент и действие. 1989. - Т. 27. - С. 29-32.

286. Pietraforte D. Път на едноелектронно окисление на разлагане на пероксинитрит в човешка кръвна плазма: доказателства за образуването на протеинови триптофан-центрирани радикали. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J. - 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Азотният оксид медиира или пролиферацията, или клетъчната смърт в кардиомиоцитите. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Аминокиселини. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Плесняк LA. Конформация на мицеларен фосфолипид, свързан с активното място на фосфолипаза А2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Биохимия. 1995 г. - Т. 34. - С. 4943-4951.

289. Polyak K. Модел за р53-индуцирана апоптоза. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Потър А. Дж. Поточен цитомичен анализ на специфичността на фазата на клетъчния цикъл на увреждане на ДНК, предизвикано от радиация, водороден пероксид и доксорубицин. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Карциногенеза.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Прайър У.А. Реакции на свободни радикали в биологията: инициации на липидни автоокисления от озон и азотен диоксид.// Pryor W.A. //Околна среда. Здравна перспектива.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Пероксинитритно окисление на сулфхидрили. / Ради Р., Бекман Дж.С., Буш К.М. и др. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Човешки колоректален аденокарцином клетки: диференциалният синтез на азотен оксид определя способността им да агрегират тромбоцити. / Radomski M.K., Jenkins D.C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.- Т. 51.-С. 6073-6078.

294. Рао Д.Н. Производство на азотен оксид и други метаболити, съдържащи желязо, по време на редуктивния метаболизъм на нитропрусид от микрозоми и от тиоли. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- Т. 321. - С. 363-371.

295. Ray L. E. Изолиране и някои характеристики на глутатион редуктаза от заешки еритроцити. / Рей Л.Е., Праскот Дж.М. //Процес. Soc. Exp. Biol. 1975.- Т. 148.-С. 402-409.

296. Renooij W. Топологична асиметрия на фосфолипидния метаболизъм в еритроцитни мембрани на плъх. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //Евро. J. Biochem. 1976.- Т. 61.- С. 53-58.

297. Rice-Evance C. Взаимодействия между свободни радикали и липиди и техните патологични последици. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. Т. 32.- С. 71-110.

298. Райли П.А. Свободните радикали в биологията: Оксидативен стрес и ефектите от йонизиращото лъчение. / Райли П.А. // Междун. J. Radiat. Biol. 1994,- V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Окислително увреждане на ДНК и експресия на защитни гени в белите дробове на мишката след краткотрайно излагане на частици от дизелови газове чрез вдишване. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Карциногенеза. - 2003.-V. 24.-Стр. 1847-1852 г.

300. Рицо М.Т. Индуциране на апоптоза от арашидонова киселина в клетки на хронична миелоидна левкемия. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- Т. 59.- С. 5047-5053.

301. Robles S. J. Постоянно спиране на клетъчния цикъл в асинхронно пролифериращи нормални човешки фибробласти, третирани с доксорубицин или етопозид, но не и камптотецин. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- Т.58.- С. 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 и производство на Mig от гломерулни клетки при човешки пролиферативен гломерулонефрит и регулиране от азотен оксид. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C и др. // J. Am. Soc. Нефрол.- 2002.- Т.13.- Н.И.- С.53-64.

303. Rose D. Ефекти на мастни киселини и инхибитори на синтеза на ейкозаноид върху растежа на клетъчна линия на човешки рак на гърдата в култура. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- С. 7139-7144.

304. Роси М.А. Анализ на ензимната активност на глутатион депрндет в два различни хепатома на плъх и в нормален черен дроб във връзка с тяхната роля в резистентността към оксидативен стрес. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-кн. 74.-Стр. 617-621.

305. Sacai T. Инхибиране на индукция на NO синтаза от противораково лекарство 4"-epi-doxorubicin при плъхове. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al. // Gen. Pharmacol. 1996. - Том 8 - С. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Азотният оксид активира ензимите Cyclooxigenase./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. акад. Сей. САЩ. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307. Salvemini D. регулиране на производството на простагландини от азотен оксид; in vivo анализ. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Нови експериментални стратегии за предотвратяване на развитието на захарен диабет тип 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A и др. //UPS. J. Med. Сей.- 2000. Т.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Автокринното производство на извънклетъчна каталаза предотвратява апоптозата на човешката CEM Т-клетъчна линия в среда без церум. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. акад. Сей. САЩ. 1993.-Т.90.-С. 4708- 4712.

310. Schenk H. Различен ефект на тиоредоксин и антиоксиданти върху активирането на транскрипционните фактори NF-kB и AP-1. / Шенк Х., Клайн М., Ердбругер В. и др. //Proc.Natl. акад. Сей. САЩ. 1994.- V 91.- С. 1672-1676.

311. Schreck R. Реактивни кислородни междинни продукти като очевидно широко използвани посредници при активирането на NF-kappa B транскрипционен фактор и HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - № 10.-С. 2247-2258.

312. Schuler M. Механизми на p53-зависима апоптоза.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. Soc. Прев.- 2001.- Т.29.- С.684-688.

313. Scorrano L. Арахидоновата киселина причинява клетъчна смърт чрез прехода на митохондриалната пропускливост. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Роля на аскорбат и протеинови тиоли в освобождаването на азотен оксид от S-нитрозо-албумин и S-нитрозо-глутатион в човешката плазма. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- Т. 22.-С. 633-642.

315. Седлис С.П. Ефекти на лизофосфатидилхолин върху култивирани сърдечни клетки: корелация на скоростта на усвояване и степента на натрупване с клетъчно увреждане. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-P. 745-754.

316. Sen C.K. Антиоксиданти и редокс регулация на генната транскрипция. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317. Серил Д.Н. Оксидативен стрес и карциногенеза, свързана с улцерозен колит: проучвания при хора и животински модели. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Карциногенеза.- 2003.- Т.24. P.353-362.

318. Sevanian A. Влиянието на фосфолипаза А2 и глутатион пероксидаза върху елиминирането на мембранни липидни пероксиди / Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. // Arch. Biochem. Biophys. -1983. Т. 223. - С. 441-452.

319. Shen J. Чернодробна туморогенност на триметиларзин оксид при мъжки плъхове Fischer 344 - връзка с окислително увреждане на ДНК и повишена клетъчна пролиферация. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. и др. // Карциногенеза. -2003.-V. 24.-Стр. 1827-1835.

320. Shi Q. Влияние на разрушаването на гена на азотен оксид синтаза II върху растежа на тумора и метастазите. // Shi Q, Xiong Q, Wang B и др. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Индукция на ДНК репликация и експресия на протоонкогени c-myc и c-fos в неподвижни Balb/3T3 клетки от ксантин-ксантин оксидаза. / М. Шибанума, Т. Куроки, М. Нос // Онкоген. -1988.- Т. 3.-С. 17-21.

322. Shibanuma M. Стимулиране с водороден пероксид на фамилна генна експресия на компетентност за синтез на ДНК и фосфорилиране на специфичен протеин в неподвижни Balb/3T3 клетки. / М. Шибанума, Т. Куроки, К. Нос // Онкоген. 1990. - Т. 3. - С. 27-32.

323. ШиноураН. Нивото на експресия на Bcl-2 определя анти- или проапоптозната функция. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 4119-4128.

324. Siegert A. Азотният оксид на клетъчни линии на човешки колоректален аденокарцином насърчава инвазията на туморни клетки. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D. и др. //Бр. J. Рак.- 2002.-V.86.-N.8. С. 1310-1315.

325. Sies H. // Оксидативен стрес: оксиданти и антиоксиданти. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 с.

326. Сингх С. Нииров оксид, биологичният медиатор на десетилетието: факт или измислица. / Сингх С., Еванс Т.В. // Eur.Respira. J. -1997,- V.10.- P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Експозицията на азотен оксид инхибира индукцията на лимфокин-активирани клетки убийци чрез индуциране на прекурсорна апоптоза. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Азотен оксид: биология и химия. 1998.- Т. 2.- С. 45-56.

329. Смит Т.Р. Увреждане на ДНК и риск от рак на гърдата. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Карциногенеза. 2003. - Т. 24. - С. 883-889.

330. Сноу Е.Т. Метална карциногенеза: механистични последици. / Сноу Е.Т. //Pharmacol Ther. 1992.- Т.53.- С. 31-65.

331 Св. Клеър Добре Допълнителна ДНК, кодираща рак на дебелото черво манганова супероксид дисмутаза и експресията на нейния ген в човешки клетки. / Св. Клеър Добре и Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - Т. 51. - С. 939-943.

332. Stein C. S. Участие на азотен оксид в IFN-гама-медиирано намаляване на пролиферацията на гладкомускулни клетки на микросъдове. / Щайн К.С., Фабри З., Мърфи С., Харт М.Н. // Mol. Immunol. 1995.- Т. 32.- С. 96573.

333. Stirpe F. Стимулиране чрез ксантин оксидаза на 3T3 Swiss фибробласти и човешки лимфоцити. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-P. 635-638.

334. Sun Y. Свободни радикали, антиоксидантни ензими и канцерогенеза. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - Т. 8, - С. 583-599.

335. Sun Y. Намалени антиоксидантни ензими в спонтанно трансформирани ембрионални миши чернодробни клетки в култура. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. и Sierra-Rivera E. // Карциногенеза. 1993. - Т. 14. - С. 1457-1463.

336. Takei Y. Доказателство за участието на циклооксигеназа-2 в пролиферацията на две стомашно-чревни ракови клетъчни линии. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K. и др. // Простагланд. Левкотриени и Есент. Мастни киселини. 1996.- Т. 55.-С. 179-183.

337. Terwel D. S-нитрозо-N-ацетилпенициламин и нитропрусид индуцират апоптоза в невронна клетъчна линия чрез производството на различни реактивни молекули. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B и др. //Евро. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.- С.19-33.

338. Там Д.М. Повишена експресия на екстрацелуларна глутатионова пероксидаза при мишки с индуциран от декстран натриев сулфат експериментален колит. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen H.J. // Pediatr. Рез. 2002. - Т. 5. - С. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-зависима и независима регулация на реактивни кислородни видове от митогенни растежни фактори и TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J. - 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Томас У. Дж. Ролята на получените от кислород свободни радикали и азотен оксид в индуцирана от цитокини антипролиферация на ракови клетки на панкреаса. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic JA и др. // Неврофармакология.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Роля на глутатиона в индуцирането на апоптоза и c-fos и c-jun иРНК чрез оксидативен стрес в туморни клетки / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et al. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Доказателства за участието на циклооксигеназа-2 в пролиферацията на две клетъчни линии на стомашно-чревен рак. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Простагланд. Левкотриени и Есент. Мастни киселини. 1996. -V.55.-P. 179-183.

344. Хм Х.Д. Fas медиира апоптозата в човешки моноцити чрез зависим от реактивен кислород междинен път. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Активираните ендотелни клетки индуцират апоптоза в клетките на лимфома: Роля на азотния оксид. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /Int. J. Oncol. 1997.- Т. 10. - С. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Хронично възпаление, апоптоза и пре-злокачествени лезии в стомашно-чревния тракт. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Васковски V.E. Универсален реактив за фосфолипиден анализ. / Васковски В.Е., Костецки Е., Васендин И.А. // J. Chromatography/-1975. -В. 115.- С.129-142.

348. Васковски V.E. Модифициран реагент на Junguikkel за откриване на фосфолипиди и други фосфорни съединения върху тънкослойни хроматограми. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Ветровски П. Възможен механизъм за производство на азотен оксид от N-хидрокси-L-аргинин или хидроксиламин чрез супероксиден йон. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. клетка. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Количествено определяне на клетъчния оксидативен стрес чрез дихлорофлуоресцеинов анализ с помощта на четец на микроплаки. / Wang H., Joseph JA // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Онкогенната конверсия на Ets засяга редокс регулацията in vivo и in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. -Кн. 21.-P. 523-529.

352. Weinberg R.A. Туморни супресорни гени. / Weinberg R.A. // Наука.-1991.-V.254.-С. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac образуване на пероксинитрит и левокамерна дисфункция след лечение с доксорубицин при мишки. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. тер. 2000.- Т. 294. - С. 396401.

354. Whitin J.C. Екстрацелуларната глутатионова пероксидаза се секретира базолатерално от човешки бъбречни проксимални тубулни клетки. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. Physiol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Уилсън Р.Л. Органични перокси свободни радикали като крайни агенти в кислородната токсичност. / Уилсън Р.Л. // Оксидативен стрес. Л., акад. Натиснете. - 1985.- С. 41-72.

356. Winter M.L. Индуцирано от свободни радикали карбонилно съдържание в протеин на хамстери, третирани с естроген, анализирано чрез редукция на натриев боро(ЗН)хидрид / Winter M.L. и Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - Т. 66, № 2. - С. 14446-14450.

357. Xu Q. Клетъчна защита срещу H202-индуцирана апоптоза чрез MAP киназа-MKP-1 път. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. и др. // Свободен радикал. Biol. Med. 2004. - Т.36. - С. 985-993.

358. Xu W. Азотният оксид повишава експресията на ДНК-PKcs за защита на клетките от ДНК-увреждащи антитуморни агенти. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. клетка. Biol. 2000.- Т.2.- N.6.- С.339-345.

359. Yamamoto S. Стимулиране на тумора и каскада на арахидоновата киселина. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Ямамото Т. Донори на азотен оксид. / Ямамото Т., Бинг Р. Дж. //Процес. Soc. Exp. Biol. Med. 2000.- Т. 225. - С. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras митогенно сигнализиране чрез супероксид и производни реактивни кислородни видове. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Янг А.Х. In vitro модулиране на антиоксидантни ензими в нормален и злокачествен бъбречен епител. / А.Х. Янг, Т.Д. Оберли, Л.В. Оберли, С. М. Шмид, К.Б. Къмингс. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - Т. 23, № 8.-Ст. 546-558.

364. Yang F. Модулация на азотен оксид, предизвикана апоптоза от p53-надолу по веригата мишена p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - С.916-922.

365. Yu B. P. Клетъчна защита срещу увреждане от реактивни кислородни видове. / Б.П.Ю. // Physiol. Преглед. 1994. - Т. 74, № 1. - С. 139-162.

366. Zhang R. Thioredoxin-2 инхибира локализираната в митохондриите ASK 1-медиирана апоптоза по JNK-независим начин. / Джан Р., Ал-Ламки Р., Бай Л. и др. // Circ Res. 2004. - V.94 - P. 1483 - 1491.

367. Джан X.M. Метастатичните меланомни клетки избягват имунологичното наблюдение чрез новия механизъм за освобождаване на азотен оксид, за да предизвикат дисфункция на имуноцитите. / X.M.Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg.- 2001, - V.167.- N. 7, - P. 484-489.