Maligne neoplazme so eden vodilnih vzrokov smrti v večini industrializiranih držav. O svetovni razsežnosti problema obolevnosti in umrljivosti zaradi raka lahko sodimo na podlagi strokovnih ocen Mednarodne agencije za raziskave raka. Tako je bilo leta 2000 število novih primerov raka na svetu ocenjeno na več kot 10 milijonov ljudi, število smrti pa na 6,2 milijona. Predvideva se, da se bo pojavnost malignih tumorjev do leta 2020 povečala na 15 milijonov, umrljivost pa na 9 milijonov na leto. Najpomembnejši pogoj za uspešnost boja proti raku je poznavanje mehanizmov patogeneze maligne rasti, kar je potrebno za oblikovanje ustrezne terapevtske strategije. Sodobno razumevanje etiologije in mehanizmov raka, doseženo z napredkom v temeljni medicini in biologiji, daje idejo o številnih temeljnih lastnostih, ki jih imajo maligni tumorji. Ključni parametri rasti tumorja so povečana sposobnost proliferacije, izguba sposobnosti popolne diferenciacije in apoptotične smrti, invazivna rast in metastaze. Zaradi teh lastnosti imajo tumorske celice pri rasti in preživetju pod enakimi pogoji prednost pred celicami normalnih tkiv. Kljub ogromnim prizadevanjem po vsem svetu in uspehom, doseženim na področju raziskav raka, ostaja problem etiopatogeneze malignih tumorjev na splošno nerešen.

Preučevanje celičnih in molekularnih mehanizmov regulacije proliferacije in apoptoze tumorskih celic je eno od prednostnih področij sodobne onkologije in patološke fiziologije. V zdravih tkivih se vzpostavi ravnovesje med procesi celične proliferacije in celičnega odmiranja. Nasprotno pa maligna rast temelji na avtonomni in neomejeni proliferaciji celic, ki tvorijo tumorsko tkivo. Hkrati se v transformiranih celicah pojavi odpornost na indukcijo apoptoze, kar je tudi eden ključnih mehanizmov njihovega preživetja. Zaradi genetskih mutacij so moteni celični mehanizmi za sprožitev in aktivacijo apoptoze, kar vodi v zmanjšanje sposobnosti transformiranih celic za aktiviranje programa celične smrti in določa napredovanje tumorskega procesa, lahko pa je tudi eden od vzrokov odpornosti na več zdravil. Študija mehanizmov regulacije proliferacije in apoptoze tumorskih celic je pomembna ne le z vidika razumevanja patogenetskih značilnosti razvoja in delovanja tumorjev, temveč nam omogoča tudi odkrivanje novih področij zdravljenja malignih novotvorb. /

V zadnjem času je bil dosežen pomemben napredek pri proučevanju vloge molekul različnih razredov pri uravnavanju celične rasti. Regulativne molekule, predvsem hormoni in rastni faktorji, sodelujejo s celičnimi strukturami, med dejavniki modulacije rasti pa so tudi dogodki, ki se zgodijo znotraj celic med prenosom signala s sodelovanjem mediatorskih sistemov. Pri razumevanju mehanizmov, ki nadzorujejo razmnoževanje celic, ima pomembno vlogo razjasnitev narave znotrajceličnih signalov, odgovornih za preklop metabolizma na novo raven, ko se spremeni stanje proliferacije in mirovanja.

Aktivirani kisikovi metaboliti (AKM), kot so superoksidni anionski radikal, hidroksilni, alkoksi in peroksidni radikali, dušikov oksid (NO) itd., so bistvene sestavine normalnega delovanja celic. Imajo pomembno vlogo pri uravnavanju delovanja encimov, ohranjanju stabilnosti membrane, transkripciji nekaterih genov, so bistveni elementi za delovanje številnih mediatorskih sistemov in delujejo kot mediatorji pri nastanku celičnega odziva. To spodbuja veliko zanimanje za proučevanje vloge prostih radikalov pri regulaciji proliferacije tumorskih celic.

V literaturi se kopičijo podatki o molekularnih mehanizmih delovanja različnih molekul prostih radikalov, ki kažejo na njihovo sodelovanje pri regulaciji celične rasti in diferenciacije. Znano je, da superoksidni radikal in vodikov peroksid v nizkih koncentracijah spodbujata delitev celic. Dušikov oksid sodeluje tudi pri uravnavanju proliferacije različnih celic, vključno s tumorskimi celicami.

Antioksidativni encimi (AOF) lahko z nadzorom koncentracije radikalov delujejo kot regulatorji proliferacije. To domnevo potrjuje dejstvo obratne korelacije med hitrostjo rasti hepatoma in vsebnostjo Cu, ba - superoksid dismutaze v njem. Tako visoka aktivnost AOF ni samo dejavnik odpornosti tumorjev na učinke prostih radikalov, ampak lahko tudi zavira neomejeno delitev celic neoplazme.

V patogenezi onkoloških bolezni je izrednega pomena kršitev programirane celične smrti (apoptoza). Podatki številnih raziskav kažejo, da lahko AKM zaradi visoke kemične aktivnosti poškodujejo znotrajcelične strukture in so induktorji in mediatorji apoptoze. Dejavniki kemijske in fizikalne narave, ki ob delovanju na celice povzročajo oksidativni stres, povzročajo tudi apoptozo. Ti dejavniki vključujejo ionizirajoče sevanje in nekatera zdravila proti raku (na primer antraciklinske antibiotike in cisplatin), ki ob vstopu v celico povzročijo nastanek prostih radikalov. Predvideva se, da je narava delovanja AKM na celice povezana z njihovimi intra- in zunajceličnimi nivoji, vendar niso bili ugotovljeni nobeni posebni vzorci, zaradi česar je pomembno proučevanje vpliva kisikovih radikalov na proliferacijo in apoptozo tumorskih celic. odvisno od koncentracije.

Dušikov oksid, ki je regulator intra- in medceličnih procesov, neposredno sodeluje pri izvajanju apoptotičnega programa. Domneva se, da lahko dušikov oksid poveča citotoksičnost prostih radikalov, spojine, ki ustvarjajo NO, pa lahko v reakciji oksidacije prostih radikalov tvorijo še bolj strupeno spojino - peroksinitrit, ki poškoduje DNK in povzroči kovalentne modifikacije beljakovin v celici. , s čimer sproži apoptozo. Vendar pa v mnogih študijah NO velja bolj za antioksidant, ki zavira razvoj radikalskih oksidativnih reakcij. Hkrati pa ni nedvoumnega odgovora na vprašanje, ali je NO aktivator ali zaviralec apoptoze.

Številna temeljna vprašanja, pomembna za razumevanje vzorcev interakcij med molekulami prostih radikalov in tumorskimi celicami ter regulacijskih mehanizmov proliferacije tumorskih celic, ostajajo neraziskana. Med njimi je predvsem pojasnjevanje, kateri dogodki so začetni in odločilni pri interakciji tumorskih celic z organskimi hidroperoksidi. Trenutno le nekaj študij upošteva možnost in pomen modulacije z aktiviranimi kisikovimi presnovki različnih stopenj regulacije celične delitve: interakcije ligand-receptor, delovanje sistema "drugih prenašalcev sporočil", aktivacija in/ali inhibicija molekule efektorske celice. Mehanizmi vpliva AKM na ključne komponente intracelularnega signalnega sistema tumorskih celic niso dovolj raziskani. Vprašanje skupnega vpliva kisikovih radikalov in NO na proliferativni potencial tumorskih celic ostaja neraziskano. Rešitev teh vprašanj bi lahko služila kot osnova za razumevanje patogenetskih mehanizmov neoblastomageneze, to pa bi lahko razvilo učinkovitejše pristope k kompleksni patogenetski terapiji malignih novotvorb.

Namen in cilji študije.

Namen te raziskave je bil preučiti vlogo prostih radikalov, dušikovega oksida in antioksidativnih encimov v mehanizmih regulacije proliferacije in apoptoze tumorskih celic.

Za dosego cilja so bile postavljene naslednje naloge:

4. Preučiti vlogo arahidonske kisline v mehanizmih regulacije proliferacije in apoptoze tumorskih celic. Oceniti vpliv prostih radikalov na sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov membrane tumorskih celic in prikazati vlogo encimov presnove fosfolipidov v tem procesu.

Znanstvena novost

Prvič je bila izvedena obsežna študija vpliva snovi, ki ustvarjajo proste radikale, in donorjev dušikovega oksida v širokem razponu koncentracij na aktivnost proliferativnih procesov v celicah eksperimentalnih tumorskih linij in indukcijo apoptoze v njih. Ugotovljeno je bilo, da se smer delovanja proučevanih spojin spreminja glede na koncentracijo, in sicer z zmanjševanjem odmerka se zmanjša zaviralni učinek na proliferacijo in indukcijo apoptoze, ko koncentracija doseže 10-6 M ali manj, opazimo stimulacijo razmnoževanja celic.

Prvič so preučevali kinetiko interakcije organskih peroksidov s tumorskimi celicami in ugotovili zunajcelično produkcijo glutation peroksidaze in nizkomolekularnih komponent z antiradikalnim delovanjem.

Prvič je bila prikazana koncentracijska odvisnost vpliva prostih radikalov na sproščanje arahidonske kisline iz membranskih fosfolipidov in povezava tega procesa s proliferacijo in apoptozo tumorskih celic. Ugotovljeno je bilo, da pod delovanjem visokih koncentracij AKM, ki zavirajo proliferativne procese in inducirajo apoptozo, pride do pomembnega sproščanja arahidonske kisline iz membranskih fosfolipidov in zaviranja njene vgradnje vanje. Nasprotno pa AKM pri nizkih odmerkih, ki spodbujajo proliferacijo, povzroči manj izrazito sproščanje maščobnih kislin, medtem ko ohranja popravilo fosfolipidov. Pokazalo se je, da je sproščanje arahidonske kisline iz membranskih fosfolipidov posredovano z aktivacijo fosfolipaze A. Učinek dušikovega oksida na te procese je bil podoben, vendar manj izrazit.

Pridobljeni so bili novi podatki o odvisnosti aktivnosti antioksidativnih encimov od resnosti proliferativnih procesov v celicah eksperimentalnega tumorja, benignih in malignih tumorjev človeške dojke. Za hitro rastoče tumorje je značilna nizka aktivnost antioksidativnih encimov, medtem ko se z zmanjšanjem resnosti proliferativnih procesov poveča aktivnost antioksidativnih encimov.

Sposobnost donorjev dušikovega oksida (natrijev nitrit, natrijev nitroprusid in L-arginin) za zaščito tumorskih celic pred toksično delovanje peroksi radikali in doksorubicin. Eksperimentalno je dokazana možnost uporabe donorja NO -nitrozoguanidina za povečanje protitumorske učinkovitosti doksorubicina.

Teoretični in praktični pomen

Rezultati študije pomembno širijo temeljno razumevanje mehanizmov regulacije proliferativne aktivnosti in apoptotične smrti tumorskih celic. Dokazano je, da lahko snovi, ki generirajo proste radikale in donorje dušikovega oksida, odvisno od koncentracije aktivirajo tako proliferativno aktivnost kot apoptozo tumorskih celic, kar potrjuje obstoj znotrajceličnega regulacijskega sistema, skupnega za te procese, katerega del je kisik in dušikovi radikali.

Dobljeni rezultati oblikujejo nove ideje o biokemičnih vzorcih interakcije tumorskih celic z aktiviranimi kisikovimi presnovki, kar dokazuje možnost zunajcelične regulacije stopnje oksidacije prostih radikalov in interakcije peroksidov z znotrajceličnim signalnim sistemom.

Podatki o razmerju med aktivnostjo antioksidativnih encimov in intenzivnostjo proliferativnih procesov lahko služijo kot osnova za izbiro dodatnih informativnih meril pri ocenjevanju bioloških značilnosti tumorjev, zlasti njihove proliferativne aktivnosti, ki se lahko uporabijo kot prognostični dejavniki. Dobljeni podatki kažejo, da lahko donorji dušikovega oksida zaščitijo tumorske celice pred poškodbami prostih radikalov in delujejo kot dejavniki pri razvoju odpornosti na zdravila. Vse to naj bi pripomoglo k skrbnejši izbiri zdravil, ki lahko pri predpisovanju kemoterapije spodbujajo tvorbo dušikovega oksida in peroksidov v telesu bolnikov z malignimi boleznimi. Poleg tega delo eksperimentalno utemeljuje možnost uporabe donorjev dušikovega oksida za povečanje protitumorske učinkovitosti antraciklinskih antibiotikov.

Predlogi, ki jih je treba zagovarjati 1. Superoksidni radikal, organski peroksidi in donorji dušikovega oksida lahko, odvisno od koncentracije, izkazujejo citotoksično aktivnost proti tumorskim celicam in inducirajo njihovo apoptozo ter spodbujajo njihovo proliferacijo.

2. Učinek peroksidov in donorjev dušikovega oksida na proliferacijo in apoptozo je posredovan z interakcijo s sistemom za prenos lipidnega signala, vključno z arahidonsko kislino.

3. Aktivnost antioksidativnih encimov je zmanjšana v fazi hitre logaritemske rasti eksperimentalnih tumorjev v primerjavi s fazo počasne stacionarne rasti in pri malignih tumorjih mlečne žleze z najvišjim mitotskim indeksom.

4. Donatorji dušikovega oksida (natrijev nitrit, natrijev nitroprusid in L-arginin) zmanjšajo zaviralni učinek peroksi radikalov na proliferacijo tumorskih celic in zavirajo indukcijo apoptoze in vitro.

Potrditev dela

O glavnih rezultatih dela so poročali na simpoziju držav CIS "Klinični in eksperimentalni vidiki celične signalizacije" (Moskva, 28.–29. september 1993), na V. vseruski konferenci o celični patologiji (Moskva, 29. november). -30, 1993), na VI simpoziju o lipidni biokemiji (Sankt Peterburg, 3.-6. oktober 1994), na drugi mednarodni konferenci o klinični kemiluminiscenci (Berlin, Nemčija, 27.-30. april 1996), na drugi Kongres Biokemičnega društva Ruske akademije znanosti (Moskva, 19.-32. maj 1997), na mednarodni konferenci "Regulacija bioloških procesov s prostimi radikali: vloga antioksidantov, lovilcev prostih radikalov in kelatorjev" (Moskva-Jaroslavlj). , 10.-13. maj 1998), na regionalni znanstveni konferenci "Aktualna vprašanja kardiologije » (Tomsk, 14.-15. september 2000), na 7. kongresu ESACP (Caen, Francija, 1.-5. april 2001), na 7. mednarodna konferenca "Eikozanoidi in drugi bioaktivni lipidi pri raku, vnetju in sorodnih boleznih" (Nashville, ZDA, 14.-17. oktober 2001), na VI. mednarodni konferenci "Bioantioksidant" (Moskva, 16.-19. april 2002), ob 3. kongres onkologov in radiologov držav CIS (Minsk, 25.-28. maj 2004).

Publikacije

Struktura in obseg disertacije

Disertacija je sestavljena iz uvoda, 3 poglavij, zaključka, zaključkov in seznama citirane literature. Delo je predstavljeno na 248 straneh in ilustrirano z 29 slikami in 19 tabelami. Bibliografija obsega 410 literarnih virov, od tega 58 domačih in 352 tujih.

1. Vpliv prostih radikalov na proliferacijo tumorskih celic je odvisen od odmerka. Kisikovi radikali (superoksidni radikal, organski peroksidi) in donorji dušikovega oksida v visoki

35 koncentracije (10"-10" M) zavirajo proliferacijo, pri nizkih koncentracijah (10"b-10"9 M) pa izkazujejo rastno stimulativno aktivnost proti ascitnim tumorskim celicam. Izjema je nitrozoguanidin, ki v območju proučevanih koncentracij ne aktivira proliferativnih procesov v tumorskih celicah.

2. Stopnja indukcije apoptoze tumorskih celic z organskimi peroksidi in donorji dušikovega oksida je bolj izrazita s povečanjem koncentracije uporabljenih spojin. Povečano programirano celično smrt spremlja zaviranje njihove proliferativne aktivnosti.

3. Za kinetiko interakcije eksogenih peroksidov z ascitnimi tumorskimi celicami je značilen počasnejši razpad v primerjavi z normalnimi celicami (limfociti in eritrociti).

4. Tumorske celice zunajcelično izločajo glutation peroksidazo in nizkomolekularne neproteinske spojine s protiradikalnim delovanjem.

5. Za stanje proliferativne aktivnosti transformiranih celic je značilno povečanje presnove fosfolipidov, kar se izraža v povečanju vgradnje arahidonske kisline v membranske fosfolipide, predvsem v fosfatidilholin in kardiolipin, v primerjavi s celicami v mirovanju.

6. Pod delovanjem prostih radikalov v koncentracijah, ki spodbujajo proliferacijo, opazimo trikratno povečanje sproščanja arahidonske kisline iz fosfolipidov tumorskih celic ob ohranjanju reparativnih procesov v membranah in pod delovanjem toksičnih odmerkov opazimo sedemkratno povečanje, ki ga spremlja popolna inhibicija procesov obnavljanja membrane. Učinek donorjev dušikovega oksida je enak, vendar manj izrazit. Glavno vlogo pri sproščanju arahidonske kisline iz membranskih fosfolipidov ima fosfolipaza A2.

7. Pri ascitesu in solidnih tumorjih Ehrlichovega karcinoma v fazi hitre logaritemske rasti opazimo zmanjšanje aktivnosti antioksidativnih encimov (superoksid dismutaze, glutation peroksidaze in glutation transferaze) v primerjavi s fazo počasne stacionarne rasti.

8. Pri fibroadenomih dojk se aktivnost antioksidativnih encimov poveča s povečanjem mitotskega indeksa tumorja. Nasprotno pa v tkivih raka dojke opazimo zmanjšanje aktivnosti antioksidativnih encimov pri najvišjih vrednostih mitotskega indeksa.

9. Donatorji dušikovega oksida (natrijev nitroprusid, natrijev nitrit, L-arginin) zmanjšajo stopnjo zaviranja proliferacije tumorskih celic, ki jo povzročajo snovi, ki ustvarjajo peroksi radikale, in zavirajo apoptozo, ki jo povzročajo prosti radikali.

10. Kombinacija donorjev dušikovega oksida (natrijev nitroprusid, natrijev nitrit, L-arginin) v koncentraciji 10-4-10 "5 m in doksorubicin

5 7 vodi do zmanjšanja tumorske toksičnosti antibiotika (10" - 10" M). Natrijev nitroprusid, natrijev nitrit v koncentraciji 10-3 M in nitrozoguanidin v koncentraciji 10-4 M povečajo tumoritoksični učinek doksorubicina.

11. Nitrozoguanidin poveča terapevtsko učinkovitost doksorubicina v poskusu, zmanjša velikost Ehrlichovega karcinoma za 3-krat in poveča stopnjo indukcije apoptoze in nekroze tumorskih celic.

ZAKLJUČEK

Osnova maligne rasti je progresivno in avtonomno povečevanje genetsko nestabilne celične mase, v kateri se nenehno selekcionirajo celice z najbolj agresivnim potencialom. Disregulacija števila celic v tumorjih je posledica neravnovesja v procesih proliferacije in apoptoze. Preučevanje molekularnih mehanizmov, na katerih temeljijo ti procesi, je v zadnjih letih postalo eden najnujnejših problemov sodobne onkologije in patološke fiziologije. Pomembnost reševanja tega problema določa razmerje med motnjami v regulaciji procesov razmnoževanja in odmiranja celic ter nastankom in razvojem malignih tumorjev, kar je nujno za razumevanje patogeneze raka, pa tudi iskanje novih smeri v zdravljenje malignih novotvorb.

Trenutno mehanizmi regulacije proliferativne aktivnosti in apoptoze tumorskih celic s prostimi radikali niso dobro razumljeni. Pomembna naloga je identificirati vodilne mehanizme, odgovorne za končne biološke učinke tega razreda molekul. Po literaturi je regulacija proliferativne aktivnosti in apoptoze s prostimi radikali večfaktorski proces, ki se izvaja z njihovo interakcijo s specifičnimi sistemi za prenos signalov. Pomembno vlogo pri uravnavanju rasti tumorskih celic in njihovega odmiranja ima prosti radikal NO", ki je najpomembnejši biološki efektor. Vendar le redke študije upoštevajo možnost in pomen modulacije s prostimi radikali različnih stopnjah regulacije vitalne aktivnosti celice, vključno s spremembami v encimski aktivnosti, izražanju genov itd. Antioksidativni encimi do sedaj skorajda niso bili obravnavani z vidika njihove možne vloge pri regulaciji proliferativnih procesov s spreminjanjem stopnje oksidativnega metabolizma. v celicah.

Vprašanje vpliva nizkih odmerkov prostih radikalov na komponente membrane - fosfolipide in encime njihove presnove ostaja eno najmanj raziskanih. Vloga dušikovega oksida in njegove kombinacije z drugimi molekulami prostih radikalov pri izvajanju proliferativnih ali apoptotičnih mehanizmov je premalo razkrita. Očitno ima NO pomemben, čeprav še vedno premalo pojasnjen učinek na protitumorsko zdravljenje. Možnosti uporabe spojin, ki tvorijo dušikov oksid, za povečanje učinkovitosti tistih vrst protitumorske terapije, katerih mehanizem delovanja temelji na poškodbi malignega tkiva s prostimi radikali, kot je kemoterapija z antraciklinskimi antibiotiki, še niso preučevali.

Te okoliščine so služile kot izhodišče za zastavitev cilja, ki je bil preučiti vlogo prostih radikalov, dušikovega oksida in antioksidativnih encimov pri uravnavanju proliferacije in apoptoze tumorskih celic. To je predvidevalo:

1. Preučiti vpliv aktiviranih kisikovih metabolitov, organskih peroksidov in donorjev dušikovega oksida na proliferativno aktivnost tumorskih celic.

2. Preučiti vpliv aktiviranih kisikovih metabolitov in dušikovega oksida na indukcijo apoptoze v tumorskih celicah.

3. Preučiti kinetiko interakcije eksogenih peroksidov s tumorskimi celicami in ugotoviti vlogo encimskih in neencimskih antioksidantov v tem procesu.

4. Preučiti vlogo arahidonske kisline v mehanizmih regulacije proliferacije in apoptoze tumorskih celic. Oceni vpliv prostih radikalov na sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov membran tumorskih celic in prikaži encime presnove fosfolipidov v tem procesu.

5. Preučiti odvisnost aktivnosti antioksidativnih encimov od hitrosti proliferacije in strukturne organizacije tumorjev v eksperimentu.

6. Ocenite razmerje med aktivnostjo antioksidativnih encimov in proliferacijo celic benignega in malignega tumorja dojke.

7. Preučiti skupni učinek prostih radikalov in spojin, ki ustvarjajo NO, na proliferacijo in apoptozo tumorskih celic.

8. Preučevanje vpliva donorjev dušikovega oksida na tumorsko toksični učinek doksorubicina in vitro.

9. Ocenite možnost uporabe donorjev dušikovega oksida za povečanje terapevtske učinkovitosti antraciklinskih antibiotikov.

Preučevanje vpliva prostih radikalov in donorjev dušikovega oksida na proliferacijo in apoptozo tumorskih celic smo izvedli na eksperimentalnih modelih mastocitoma P-815 in Ehrlichovega ascitičnega karcinoma.

Kot rezultat študij je bilo ugotovljeno, da je učinek različnih kisikovih radikalov in donorjev dušikovega oksida na proliferativno aktivnost tumorskih celic mastocitoma P-815 in Ehrlichovega karcinoma odvisen od koncentracije in kemijske strukture uporabljenih spojin. Splošni trend njihovega vpliva na tumorske celice je bil izrazit citotoksični učinek visokih tc koncentracij (10" - 10" M), kar se je izrazilo v zmanjšanju ravni sinteze DNA in s tem proliferativne aktivnosti. Z zmanjšanjem koncentracije (1 (U6 M in manj) je prišlo do zmanjšanja citotoksičnega učinka, ki se je neposredno spremenil v stimulacijo proliferacije tumorskih celic. Ta vzorec se je pokazal pri delovanju superoksidnega radikala, 2,2 "azo- bis (2-amidinopropan) (ABAP), ki proizvaja peroksi radikale, terciarni butil hidroperoksid, peroksid linolenske kisline in donorje dušikovega oksida, z izjemo nitrozoguanidina, ki v proučevanem območju koncentracij ni imel stimulativnega učinka na sintezo DNA. nitroarginin metil ester praktično ni spremenil hitrosti sinteze DNA v tumorskih celicah mastocitoma P-815, v celicah Ehrlichovega karcinoma pa je povzročil skoraj 50-odstotno zmanjšanje tega procesa. Ti podatki kažejo na drugačen prispevek NO, ki nastaja v NO- sintazna reakcija za zagotavljanje procesov regulacije rasti v različnih vrstah tumorskih celic. Podobno koncentracijsko odvisnost so odkrili tudi pri delovanju doksorubicina na sintezo DNK v tumorskih celicah. Ugotovljeno je bilo, da koncentracije antibiotikov (10" M in manj) spodbujajo proliferativne procese v tumorjih. Opozoriti je treba, da obstaja skupen razpon koncentracij za vse spojine, ki ustvarjajo proste radikale, vključno z doksorubicinom

10" - 10" M), v katerih izkazujejo lastnosti pospeševanja rasti. Od vseh proučevanih ACM je bil najmanj toksičen superoksidni anionski radikal, ki je stimuliral celično proliferacijo že pri koncentraciji 6><10"6 М.

Podatki, pridobljeni v tem delu, so skladni z rezultati študije Golob, W. et al. ki je razkril tudi odvisnost proliferativne aktivnosti tumorskih celic od koncentracije AKM.

Ugotovljeno je bilo, da lipidni hidroperoksidi v koncentraciji 1(G6 M in manj) stimulirajo delitev rakavih celic debelega črevesa.Avtorji verjamejo, da je možen mehanizem tega procesa povečanje ekspresije ciklina in od ciklina odvisne kinaze 4. , fosforilacija proteina retinoblastoma, ki spodbuja prehod celic iz faz O0 in O. v fazo 8, med katero pride do sinteze DNK. Povečanje koncentracije lipidnih peroksidov in časa izpostavljenosti je povzročilo oksidativno poškodbo DNK in zaustavitev mitoze v fazi O0 /Ob, kar je prispevalo k prenehanju rasti celične populacije.Ti podatki, kot tudi rezultati, pridobljeni v tem delu, pričajo o sodelovanju kisikovih radikalov pri regulaciji proliferativne aktivnosti tumorskih celic.

Trenutno je težko karkoli reči o času, ki je potreben za indukcijo delitve tumorskih celic pod delovanjem prostih radikalov. Poskusi za določanje časa indukcije proliferacije bakterijskih sevov in hepatocitov so pokazali, da superoksidni radikal začne inducirati proliferativni odziv po 20 minutah od začetka inkubacije. Za določitev tega parametra v kulturah tumorskih celic in tkiv so potrebne dodatne študije.

Tako lahko sklepamo, da stopnja intenzivnosti oksidativnega stresa določa njegov končni biološki učinek v razponu od destruktivnega citotoksičnega učinka pri visokih koncentracijah oksidantov do uravnavanja funkcionalnega stanja celic pri fizioloških koncentracijah. V številnih različnih fizioloških funkcijah prostih radikalov ima pomembno vlogo sposobnost vplivanja na proliferativno aktivnost celic.

Ravnovesje med procesoma proliferacije in apoptoze je bistveno za razvoj normalnih tkiv. Posledica neravnovesja med njima je neomejena maligna rast. Zato je priporočljivo preučevati učinke prostih radikalov na proliferacijo tumorskih celic v kombinaciji z oceno njihovega vpliva na apoptozo. Študija vpliva peroksidov na programirano celično smrt celic Ehrlichovega karcinoma je pokazala, da je najbolj izrazite rezultate dosegla uporaba terciarnega butil hidroperoksida, ki je induciral apoptozo v mikromolarnih koncentracijah, medtem ko je ABAP zahteval povečanje učinkovitih odmerkov do 10" Zmanjšanje koncentracije peroksiradikalov v inkubacijskem mediju je povzročilo inhibicijo procesa apoptoze Možen mehanizem za indukcijo apoptoze s prooksidanti je verjetno oksidacija ali redukcija SH-skupin proteinov - mediatorjev programirane celične smrti, kot npr. transkripcijski faktorji c-Bob, c-Dt, AP-1 itd.

V nasprotju s peroksiradikali je bil učinek doksorubicina na indukcijo apoptoze valovit in z večanjem koncentracije niso opazili povečanja programirane smrti tumorskih celic. To nakazuje, da je pri visokih koncentracijah glavna oblika realizacije protitumorskega učinka antibiotika indukcija nekroze tumorskih celic. Opozoriti je treba, da se je skupaj s povečanjem apoptotične smrti pod delovanjem doksorubicina pri nizkih koncentracijah povečala tudi proliferativna aktivnost tumorskih celic. To je verjetno posledica obstoja univerzalnih signalnih poti, ki so vključene v regulacijo obeh procesov. O

Uporaba donorjev dušikovega oksida v koncentraciji je povzročila znatno aktivacijo indukcije apoptoze v primerjavi s kontrolno ravnjo. Zmanjšanje koncentracije proučevanih donorjev na 10-5 M je povzročilo inhibicijo začetka apoptotičnega programa.Pod delovanjem L-arginina so opazili povečanje števila apoptotično mrtvih celic 1,5-krat več kot pri kontroli.

Tako smo pri analizi naših podatkov opazili koncentracijsko odvisnost učinka snovi, ki ustvarjajo proste radikale, vključno z donorji dušikovega oksida, na proliferativno aktivnost in indukcijo apoptoze tumorskih celic. Visoke koncentracije teh spojin so zavirale proliferativno aktivnost in inducirale apoptozo tumorskih celic. Zmanjšanje koncentracije učinkovin v inkubacijskem mediju je povzročilo povečanje proliferacije tumorskih celic in zmanjšanje procesa sprožitve programirane celične smrti. Na splošno je lahko redoks potencial pomemben dejavnik, ki vpliva na kinetiko tumorske rasti, ki jo določata mitotična in apoptotična aktivnost celic.

Pojavi stimulacije in inhibicije proliferacije tumorskih celic pod delovanjem nizkih oziroma visokih koncentracij peroksidnih radikalov, doksorubicina in spojin, ki ustvarjajo ME, so zanimivi s teoretičnega in praktičnega vidika. S teoretičnega vidika se dobljeni rezultati dobro ujemajo s konceptom G. Selyeja in obstoječimi idejami, ki temeljijo na številnih literarnih podatkih, da imajo majhni odmerki toksičnih snovi (šibek kemični stres) stimulativni učinek, njihovi visoki odmerki pa ustrezen škodljiv učinek, vse do celične smrti. Poleg tega pridobljeni podatki kažejo, da kršitev sistema regulacije sinteze dušikovega oksida in reaktivnih kisikovih vrst še zdaleč ni ravnodušna do proliferativne aktivnosti tumorskih celic. S praktičnega vidika so dobljeni rezultati zanimivi zaradi dejstva, da so realne populacije tumorskih celic v telesu bolnikov z rakom heterogene in variabilne v številnih fenotipskih lastnostih. V zvezi s tem ni mogoče izključiti možnosti obstoja celičnih klonov v istem tumorskem vozlišču z drugačnim pragom občutljivosti na sevanje in kemoterapevtske učinke. Posledično lahko specifična protitumorska terapija povzroči smrt velike količine tumorskih celic, hkrati pa ima stimulativni učinek na proliferacijo posameznih zelo odpornih celic, kar povzroči generalizacijo tumorskega procesa.

Regulacija proliferacije in apoptoze tumorskih celic je kompleksen večstopenjski proces, ki v začetni fazi vključuje interakcijo regulatorne molekule s specifičnimi receptorji. Ker receptorski aparat za molekule prostih radikalov (z izjemo dušikovega oksida) še ni bil karakteriziran, se je zdelo potrebno proučiti parametre interakcija peroksiradikalov s plazemsko membrano in njihov vpliv na presnovo glavnih lipidnih komponent membran - fosfolipidov.

Posledica interakcije terciarnega butil hidroperoksida s plazemskimi membranami tumorskih celic je bila njegova razgradnja s tvorbo peroksidnih radikalov, ki lahko povzročijo oksidacijsko verigo lipidov, proteinov in DNK. Študija kinetike razgradnje GPTB v celični suspenziji mastocitoma P-815, limfoma EL-4 in Ehrlichovega karcinoma je pokazala, da ta proces v tumorskih celicah poteka veliko počasneje kot v normalnih celicah. Poleg tega je bila ugotovljena zunajcelična proizvodnja proteinov z aktivnostjo glutation peroksidaze in spojin z nizko molekulsko maso z izrazito antiradikalno aktivnostjo. To kaže na obstoj zunajcelične stopnje zaščite tumorskih celic pred oksidativnim stresom, kar potrjujejo podatki SapMhota, ki so pokazali sposobnost človeških levkemijskih celic, da proizvajajo katalazo zunajcelično.

Drugi vidik interakcije prostih radikalov z membranami je učinek na presnovo fosfolipidov, ki vključujejo arahidonsko kislino. Je predhodnik pomembnega razreda fiziološko aktivnih spojin – eikozanoidov, ki jih mnogi raziskovalci obravnavajo kot lokalne hormone in vplivajo na znotrajcelične procese, vključno s proliferacijo. V tem delu je bilo dokazano, da se po aktivaciji proliferacije transformiranih fibroblastov poveča metabolizem arahidonske kisline, kar se izraža v povečanju njene vgradnje v fosfolipide, predvsem v fosfatidilholin in kardiolipin.

Študija vpliva prostih radikalov na sproščanje in vgradnjo arahidonske kisline v membrane tumorskih celic je pokazala, da terciarni butil hidroperoksid v nizkih koncentracijah, ki aktivira proliferacijo tumorskih celic, poveča sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov za 3-krat brez ki vplivajo na proces njegove vključitve vanje. Pod delovanjem toksičnih odmerkov GPTB je bilo ugotovljeno, da peroksid pomembno (7-krat) spodbuja sproščanje maščobnih kislin iz celičnih fosfolipidov in zavira reparativne procese, kar je lahko pomemben dejavnik pri motnjah strukturnega in funkcionalnega stanja membran. . Sproščanje α-arahidonske kisline je bilo povezano z aktivacijo PLA, medtem ko se aktivnosti lizofosfolipidne lipaze, acilCoA: lizofosfatidilholin aciltransferaze in acilCoA sintetaze pod delovanjem HPTB niso spremenile.

Donatorji dušikovega oksida so imeli podoben, vendar manj izrazit učinek. Inkubacija tumorskih celic mastocitoma P-815 v mediju, ki je vseboval NaCl v različnih koncentracijah, je povzročila povečanje sproščanja α-arahidonske kisline iz fosfolipidnih membran za 36 % v primerjavi s kontrolno ravnjo. Hkrati pa L-arginin ni imel aktivacijskega učinka na sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov membran tumorskih celic. Študija vgrajevanja arahidonske kisline v fosfolipide membran tumorskih celic je pokazala, da je dodatek visokih koncentracij NaNO2 (10" M) v inkubacijski medij za tumorske celice mastocitoma P-815 povzročil inhibicijo tega procesa.

Tako se učinek GPTB in donorjev dušikovega oksida v koncentracijah, ki stimulirajo proliferacijo, izraža v povečanju izkoristka maščobne kisline, ki se kasneje lahko uporabi kot substrat za sintezo biološko aktivnih eikozanoidov. Metaboliti arahidonske kisline sodelujejo pri prenosu proliferativnega signala in povečanje njegove vsebnosti pod delovanjem prostih radikalov je lahko eden od razlogov za povečano proliferacijo tumorskih celic. Po drugi strani pa prekomerno povečanje ravni proste arahidonske kisline v celicah, ki so ga opazili pri delovanju HPTB in donorja dušikovega oksida v velikih odmerkih, ki imajo toksični učinek, povzroči apoptotično smrt celic neoplazme. Vpletenost proste arahidonske kisline v indukcijo apoptoze je podprta s študijami, ki kažejo njeno pomembno vlogo pri aktivaciji kaspaze.

96, 160] in povečanje prepustnosti mitohondrijskih membran za citokrom C in AP7.

Vzporedno s povečanjem koncentracije proste arahidonske kisline pod vplivom toksičnih odmerkov peroksida so opazili kopičenje produkta hidrolize fosfolipaze, lizofosfatidilholina. Lizofosfatidilholin velja tudi za citotoksični produkt, ki je detergent, ki uniči stabilnost lipidne b in plasti. Indukcija apoptoze tumorskih celic je lahko posledica povečanja vsebnosti proste arahidonske kisline in lizofosfolipidov pod vplivom visokih koncentracij prostih radikalov.

Tako smo ugotovili, da lahko regulacijo tako proliferativne aktivnosti tumorskih celic kot indukcije apoptoze izvajajo prosti radikali z vplivom na raven proste arahidonske kisline, ki je verjetno ena od komponent univerzalnega intracelularnega signala. transdukcijska pot. Preklop in določitev specifične poti za realizacijo signala je odvisna od koncentracije učinkovine.

Za vzdrževanje stacionarne ravni prostih radikalov in blokiranje verižnih reakcij se v celicah izražajo antioksidativni encimi, ki lahko pomembno vplivajo na vse fiziološke procese, ki jih uravnavajo te visoko aktivne molekule. Tako je bilo v predstavljenem delu ugotovljeno razmerje med aktivnostjo ključnih encimov metabolizma superoksidnih radikalov, organskih peroksidov in resnostjo proliferativnih procesov v tumorskih celicah tako v eksperimentu na modelih ascitne in solidne rasti Ehrlichovega karcinoma kot pri ljudeh. tumorji. Pri prehodu celic Ehrlichovega karcinoma iz logaritemske faze, za katero je značilna višja stopnja rasti, v stacionarno fazo so opazili pomembno (za nekajkrat) povečanje aktivnosti SOD. Študija ksantin oksidaze, encima, ki katalizira tvorbo superoksidnega radikala, je pokazala njegovo največjo aktivnost v logaritemski fazi rasti tumorja, medtem ko je prišlo do pomembnega zmanjšanja aktivnosti tega encima v stacionarni fazi.

Tako povečanje aktivnosti ksantin oksidaze v logaritemski fazi rasti na eni strani in zmanjšanje aktivnosti SOD na drugi strani dajeta razlog za domnevo, da proces proizvodnje superoksidnega radikala poteka aktivno pri visoki stopnji rasti tumorja. , medtem ko je njegovo izločanje zavirano. Rezultati, predstavljeni v tem članku, kažejo na tesno povezavo med ključnimi encimi metabolizma superoksidnih radikalov in aktivnostjo proliferativnih procesov v tumorskih celicah. Zaviranje hitrosti proliferacije v stacionarni fazi rasti tumorja je po našem mnenju lahko povezano s pomembnim povečanjem aktivnosti superoksid dismutaze v tej fazi. Sklepamo lahko, da je SOD z nadzorom koncentracije Or očitno eden od regulatorjev proliferativne aktivnosti. Pomembna razlika v aktivnosti encimov v ascitični in trdni obliki je razložena z dejstvom, da je za ascitični tumor značilna visoka stopnja celične proliferacije.

Dokazana je tudi tesna povezava med aktivnostjo od glutationa odvisnih encimov ter fazo in obliko rasti Ehrlichovega karcinoma. Aktivnost od glutationa odvisnih encimov - GP in GT v ascitnih tumorskih celicah v logaritemski fazi rasti je bila značilno nižja v primerjavi z drugimi fazami rasti in encimsko aktivnostjo v solidnem tumorju. V stacionarni fazi rasti je bilo opaziti pomembno povečanje aktivnosti obeh encimov, tako v trdni kot v ascitni obliki. Ker ti encimi uravnavajo znotrajcelični bazen organskih peroksidov, je sodelovanje slednjih v procesih uravnavanja proliferacije tumorskih celic zelo verjetno.

Na primerih malignih in benignih tumorjev človeške mlečne žleze je bila izvedena primerjalna ocena aktivnosti antioksidativnih encimov v odvisnosti od mitotskega indeksa proučevanih tumorjev. Te študije so pokazale enake trende k zmanjšanju aktivnosti AOF s povečanjem števila delečih se celic, kar je bilo prikazano na eksperimentalnih modelih.

Ugotovljeno je bilo, da ima odvisnost encimske aktivnosti od resnosti proliferativnih procesov pri benignih in malignih tumorjih temeljne razlike.

Tako smo pokazali, da pri fibroadenomih mlečne žleze s povečanjem mitotskega indeksa (do 7-12°/00) opazimo povečanje aktivnosti skoraj vseh proučevanih encimov, najbolj izrazito povečanje pa zabeležen za katalazo in glutation transferazo. Sprememba aktivnosti glutation peroksidaze je bila najmanj pomembna. V tkivih benignih tumorjev z nizko stopnjo proliferacije so opazili nizke vrednosti aktivnosti ksantin oksidaze, ki proizvaja superoksidni radikal. Takšni rezultati verjetno kažejo na fiziološko povečanje aktivnosti AOF kot odgovor na povečanje proizvodnje metabolitov aktiviranega kisika med delitvijo celic, njihovo pravočasno razstrupljanje in vzdrževanje redoks ravnovesja v benignih tumorskih celicah.

Nasprotno pa je v tkivih raka dojke oblika odvisnosti aktivnosti AOF od mitotskega indeksa drugačna. Pri tumorjih z najvišjim mitotskim indeksom (>35°/oo) je bila zabeležena najmanjša aktivnost SOD, GT, HP, GT. Edina izjema je bila visoka aktivnost katalaze. Zmanjšanje aktivnosti GP in GR s povečanjem števila mitoz v tumorjih je bilo linearno, medtem ko so se spremembe SOD in HT izrazile s kompleksnejšo odvisnostjo. Predstavljeni rezultati kažejo, da eliminacija AKM v tumorskih celicah ne poteka v pravi meri. Povečanje mitotične aktivnosti malignih tumorjev lahko spremlja povečanje proizvodnje superoksidnega radikala. To domnevo potrjuje povečanje aktivnosti ksantin oksidaze, ki katalizira tvorbo endogenega superoksidnega radikala v številnih aktivno proliferirajočih tumorjih, kot so pokazali naši poskusi. Obstoječi eksperimentalni podatki potrjujejo domnevo, da njegova koncentracija narašča v fizioloških mejah v aktivno proliferirajočih celicah. Številna dela so pokazala visoko konstitutivno raven vodikovega peroksida v tumorskih celicah. Verjetno je, da ti radikali nadalje sodelujejo pri oksidativni modifikaciji DNK, povzročajo genotoksični učinek in spodbujajo napredovanje tumorja, ohranjajo njegovo maligno stanje, invazivnost in metastatski potencial.

Kljub dejstvu, da so za dokončne zaključke o vlogi AOF pri uravnavanju proliferacije tumorskih celic potrebne dodatne študije, so prve študije o uporabi teh encimov pri zdravljenju tumorjev sedaj že izvedene. Podatki o sposobnosti SOD, da zavira celično proliferacijo s povečano ekspresijo encima, so služili kot osnova za prve poskuse uporabe SOD in mimetikov SOD kot zdravila proti raku. Poskus je pokazal regresijo tumorskih kultur po transfekciji cDNA encima Mn-SOD vanje. Tako možnost zaviranja proliferacije tumorskih celic z antioksidativnimi encimi odpira možnost njihove uporabe kot protitumorskih sredstev.

Podatki, predstavljeni v tem delu, dokazujejo možnost regulacije s prostimi radikali tako pomembnih funkcionalnih stanj, kot sta proliferacija in apoptoza tumorskih celic. V mehanizmu teh procesov igra pomembno vlogo interakcija kisikovih in dušikovih radikalov z znotrajceličnimi signalnimi sistemi, njihov končni učinek pa je odvisen od koncentracije. V celici pa lahko naenkrat nastane več vrst molekul prostih radikalov, ki lahko medsebojno delujejo. Vpliv te interakcije na proliferacijo tumorskih celic in indukcijo apoptoze v njih še ni dovolj raziskan. Zato se je zdelo pomembno preučiti učinek kombinacije snovi, ki ustvarjajo peroksi radikale, in donorjev dušikovega oksida na proliferativno aktivnost in apoptozo tumorskih celic. Tovrstne študije so lahko zanimive tudi zaradi dejstva, da številne klasične metode zdravljenja onkoloških bolezni, ki se uporabljajo v klinični praksi (kemoterapija, obsevanje in fotodinamična terapija), temeljijo na mehanizmu prostih radikalov. Zato je pomembno oceniti možnost uporabe donorjev dušikovega oksida v farmakološke namene v kompleksnem zdravljenju tumorjev.

Naslednja serija eksperimentov je bila posvečena proučevanju kombiniranega učinka prostih radikalov in NO na proliferacijo in apoptozo tumorskih celic v in vitro modelnem sistemu.

Predhodne študije so pokazale koncentracijsko odvisnost učinka peroksidov na proliferativno aktivnost celic Ehrlichovega karcinoma, kar se je izrazilo v zaviranju sinteze DNA pri visokih koncentracijah in stimulaciji tega procesa nad kontrolnimi vrednostmi pri nizkih odmerkih uporabljenih spojin.

Pri preučevanju kombiniranega učinka dušikovega oksida in prostih radikalov na proliferacijo tumorskih celic je bilo dokazano, da so donorji NO pri netoksičnih koncentracijah v kombinaciji s subtoksičnimi koncentracijami peroksidov povečali vključitev -timidina v DNA v primerjavi s kontrolno populacijo tumorske celice so bile inkubirane samo z viri peroksidnih radikalov ali pa nanje niso vplivale. Kombinacija G)-donorjev v enakih koncentracijah s citotoksičnimi odmerki GPTB in ABAP, ki so inhibirali sintezo DNA za več kot 80%, je povzročila zmanjšanje antiproliferativnega učinka prostih radikalov. Z analizo pridobljenih podatkov lahko sklepamo, da dušikov oksid zmanjša toksični učinek peroksi radikalov na tumorske celice in poveča njihov učinek spodbujanja rasti, če se uporablja v netoksičnih koncentracijah, kar na splošno kaže na zaščitne lastnosti NO v malignih celičnih kulturah. Ta učinek je lahko posledica antioksidativnih lastnosti dušikovega oksida, kar verjetno določa njegov citoprotektivni učinek. Sposobnost NO, da veže organske perokside s tvorbo peroksinitritov, ki se pretvorijo v nitrate, potrjuje njegove antioksidativne lastnosti. Poleg tega je znano, da NO veže membranske in znotrajcelične komplekse železa, kar preprečuje razgradnjo peroksidov s tvorbo radikalov in razvoj verižnih reakcij oksidacije prostih radikalov.

Študija kombiniranega učinka dušikovega oksida in prostih radikalov na indukcijo apoptoze v tumorskih celicah Ehrlichovega karcinoma je pokazala aktivacijo tega procesa s kombinirano uporabo NaNCb (10'5 M) in ABAP (OD mM), L-arginina. (5x10"3 M) in ABAP (0,1 mM), L-arginin in HPTB (0,1 mM). V drugih primerih so opazili zmanjšanje apoptotične celične smrti. Na podlagi dobljenih rezultatov lahko domnevamo, da lahko kombinirana uporaba donorjev dušikovega oksida in prostih radikalov v nizkih koncentracijah povzroči povečano proliferacijo ob hkratni indukciji apoptoze.

Eden od posebnih primerov delovanja prostih radikalov na tumorske celice je kemoterapija. zdravila, zlasti antraciklinskih antibiotikov. Uporaba kombinacije doksorubicina z donorji dušikovega oksida je povzročila znatno povečanje procesov sinteze DNA v tumorskih celicah Ehrlichovega karcinoma, z izjemo povečanja tumorsko toksičnega učinka doksorubicina (10 "M), ki so ga opazili pri dušikovi oksidne donorje NaNO2 in SNP smo dodali v koncentracijah 10" M. L -arginin v kombinaciji z doksorubicinom je imel izrazit citoprotektivni učinek. Hkrati so našli spojino, ki je bistveno okrepila citotoksični učinek doksorubicina. Torej nitrozoguanidin v koncentraciji

10-4M je povečal zaviralni učinek doksorubicina na sintezo DNA za 3-krat.

Tako dobljeni rezultati kažejo, da je uporaba doksorubicina v kombinaciji z donorji dušikovega oksida in vitro razkrila prisotnost kompleksnega vzorca v vplivu različnih kombinacij odmerkov antibiotikov in donorjev dušikovega oksida na proliferativno aktivnost tumorskih celic. Donatorji dušikovega oksida imajo dvoumen učinek na tumorsko toksični učinek doksorubicina, ki je odvisen od kemijske strukture in koncentracije uporabljenih spojin. Ugotovljeno zmanjšanje antiproliferativnega učinka doksorubicina in indukcija apoptoze tumorskih celic z donorji NO kaže, da je lahko dušikov oksid eden od dejavnikov, ki prispevajo k nastanku na doksorubicin odpornih tumorskih celičnih klonov s povečano proliferativno aktivnostjo.

Če ocenimo podatke, pridobljene v tem delu, lahko sklepamo, da je NO verjetno dejavnik, ki ščiti DNK tumorskih celic pred škodljivim učinkom doksorubicina in prispeva k razvoju odpornosti tumorja na antraciklinske antibiotike. Vendar je treba opozoriti, da je v nekaterih primerih prišlo do povečanja škodljivega učinka doksorubicina. Posledično je končni rezultat skupnega delovanja dušikovega oksida in prostih radikalov odvisen od številnih dejavnikov: od koncentracije učinkovin, od vrste celic, od pogojev za postavitev poskusov. Glede na sposobnost nekaterih protitumorskih zdravil, da povečajo nastajanje NO, je po našem mnenju potrebno nadalje preučiti protitumorsko aktivnost kombinacije zdravil, ki se uporabljajo v kemoterapiji.

Po našem mnenju so nitrozo spojine najbolj obetavne za klinično uporabo od vseh proučevanih donorjev dušikovega oksida, kar potrjuje obstoj protitumorskih zdravil razreda nitrozosečnin, ki so našle terapevtsko uporabo. Za popolnejšo oceno sposobnosti nitrozoguanidina za modulacijo protitumorskega učinka doksorubicina je bila izvedena študija in vivo. Dokazano je, da lahko MNNG poveča terapevtski učinek doksorubicina, kar se je izrazilo v znatnem zmanjšanju velikosti tumorja, pa tudi v povečanju indukcije apoptoze in nekroze celic Ehrlichovega karcinoma v primerjavi z delovanjem posameznega kemoterapevtskega zdravila. . Prej je bilo dokazano, da se je protitumorska učinkovitost ciklofosfamida povečala, ko je bil kombiniran z darovalcem NO proti celicam levkemije P-388. Če primerjamo ta dejstva, lahko sklepamo, da je uporaba donorjev dušikovega oksida smotrna za povečanje učinkovitosti kemoterapevtikov, ki se uporabljajo v kliniki. Za dokončen sklep o uporabi donorjev NO v kemoterapiji tumorjev pa so potrebne dodatne študije odvisnosti protitumorskega učinka od odmerka, kemijske strukture spojin in stopnje tumorskega procesa.

Če povzamemo predstavljene rezultate, lahko rečemo, da so sesalske celice razvile ne le mehanizme, ki jim omogočajo prilagajanje na sožitje z agresivnimi prostimi radikali, ampak tudi načine, kako te visoko aktivne molekule uporabiti za uravnavanje vitalnih funkcij. Prosti radikali imajo pomembno fiziološko vlogo v življenju telesa, njihovi biološki učinki pa vključujejo uravnavanje proliferacije in apoptotične celične smrti. Med maligno transformacijo se ti mehanizmi prilagodijo tako, da zagotovijo največjo možno sposobnost preživetja in rasti tumorskih celic. Če program deluje v normalnih celicah omejeno število delitve in vstop v diferenciacijo ter nato apoptozo, so prosti radikali v tumorskih celicah eno od orodij za zagotavljanje njihove nekontrolirane rasti, mutageneze in napredovanja tumorja.

Poleg splošno sprejetih molekularno biokemičnih značilnosti tumorskih celic, ki vključujejo prisotnost mutacij v genih, katerih produkti nadzirajo proliferacijo in apoptozo, avtokrini tip regulacije rasti in aktivacijo znotrajceličnih signalnih poti, smo odkrili nove lastnosti tumorske rasti. . Na podlagi naših podatkov je treba opozoriti, da se maligne celice od normalnih razlikujejo po značilnostih, kot so

Izvencelična proizvodnja encimskih in neencimskih antioksidantov

Zakasnjena razgradnja eksogenih peroksidov

Hitra aktivacija in visoka inducibilnost encimov, ki sodelujejo pri tvorbi lipidnih signalnih molekul

Disregulacija redoks homeostaze v tumorskih celicah, zaviranje aktivnosti antioksidativnih encimov v hitro rastočih tumorjih

Uporaba dušikovega oksida kot faktorja zaščite tumorskih celic pred oksidativnim stresom.

Na podlagi rezultatov te študije in literaturnih podatkov je mogoče identificirati več glavnih mehanizmov vpliva prostih radikalov na proliferacijo in apoptozo tumorskih celic (slika 29). Poudariti je treba obstoj koncentracijske odvisnosti vpliva prostih radikalov na celične fiziološke učinke in presnovne procese. V visokih koncentracijah imajo škodljiv učinek na tumorske celice, kar se izraža v zaviranju sinteze DNA, motnjah procesov obnavljanja celične membrane. Rezultat tega učinka je zaviranje proliferacije tumorskih celic in indukcija apoptoze v njih.

riž. 29. Možni mehanizmi uravnavanja proliferacije in apoptoze tumorskih celic s prostimi radikali.

Nasprotno pa nizke koncentracije prostih radikalov povečajo prenos signalov, ki spodbujajo rast, vključno s sproščanjem arahidonske kisline, aktivirajo sintezo DNA, kar vodi do aktivacije proliferativnih procesov v tumorskih celicah.

Donatorji NO imajo lahko tudi dvoumen učinek na procese proliferacije in apoptoze tumorskih celic. Dušikov oksid zaradi svojih multipotentnih lastnosti, ki jih določata tako citotoksičnost radikala kot njegova komunikacijska aktivnost, sodeluje pri vzdrževanju rasti tumorja.

Na tej stopnji je težko najti povezavo med delovanjem vseh dejavnikov, ki določajo terapevtski učinek donorjev dušikovega oksida, vendar pa lahko trdimo, da sta koncentracija in kemijska struktura spojin, ki tvorijo NO, odločilnega pomena pri njihovem delovanju. fiziološke odzive. V tem delu smo dobili rezultate, ki kažejo na temeljno možnost razvoja smeri uporabe donorjev dušikovega oksida za povečanje terapevtske učinkovitosti doksorubicina. Najbolj obetavno za razvoj smeri uporabe donorjev dušikovega oksida v onkologiji je izvajanje obsežnih študij, ki združujejo preučevanje njihovega antikarcinogenega, protitumorskega, antimetastatskega in imunomodulatornega delovanja, kar lahko na koncu privede do njihove široke klinične uporabe.

Na koncu je treba opozoriti, da ima motnja redoks homeostaze pomembno vlogo v biologiji raka, ki ni le v sprožanju karcinogeneze, temveč tudi v ohranjanju rasti tumorja; zato je treba določiti možnost regulatornega vpliva na proste radikale v maligne celice so lahko ploden predpogoj Načini za ustvarjanje nove vrste zdravil proti raku. Nadzor nad intenzivnostjo reakcij prostih radikalov je lahko bistvenega pomena za izboljšanje učinkovitosti preventivnih ukrepov in protitumorske terapije.

1. Abbasova S.G. Sistem Fas-FasL v normalnih in patoloških stanjih. / S.G. Abasova, V.M. Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Vopr. Biol. srček Pharm. kemija. - 1999. - št. 3. - S. 3-17.

2. Avdeeva O.S. EPR študija molekularnih mehanizmov delovanja sevanja in metilnitrozosečnine na tkiva zdravih živali in živali s tumorji. / O.S. Avdeeva // Povzetek disertacije. dis. kand. fizika in matematika Znanosti - Moskva. 1980.- 20 str.

3. Amosov I.S. Stanje kisika in angioarhitektonika tumorjev različnih vrst in njihove spremembe med radioterapijo / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobiologija. 1984. - Št. 24. - S. 630635.

4. Askarova E.L. Nastajanje superoksidnega radikala in fluidnost membranskih lipidov Acholeplasma Laidlawii med staranjem celične kulture / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biofizika. 1987. - T. XXX11, št. 1. - S. 95-99.

5. Afanasiev I.B. Študija mehanizma interakcije med protirakavim antibiotikom adriamicinom in anionom radikala O2./ I.B. Afanasiev, N.I. Polozova // Antibiotiki in med. biotehnologija. 1986.- T. 31.- Št. 4.- S.261-264.

6. Beluškina H.H. Molekularne osnove apoptoze./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Vopr. Biol. srček Pharm. kemija. -1998. -Št. 4.-S. 15-24.

7. Blokhin H.H. Kemoterapija neoplastične bolezni. / H.H. Blokhin, N.I. Prevajalec// M.: Medicina, 1984. 304 str.

8. Vanin A.F. Dušikov oksid v biomedicinskih raziskavah. / A. F. Vanin // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti - 2000. - št. z. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. Študija določanja aktivnosti SOD v živalskih tkivih s tetranitrotetrazol modrim / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Vprašanja medu. kemija. 1982. - Št. 5. - S.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Tvorba superoksidnih radikalov v membranah subceličnih organelov obnavljajočih se jeter / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biokemija. 1992. - V. 57, številka 5. - S. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Vloga dušikovega oksida in drugih prostih radikalov pri ishemični možganski patologiji. / I.V. Viktorov // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti.-2000.-№4.- S. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioksidativni sistem, ontogeneza in staranje / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Vprašanja medu. Kemija-1994-št. 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Proučevanje molekularnih mehanizmov delovanja in uporabe protitumorskih antibiotikov. / G.F. Gause, Yu.V. Angelica // Antibiotiki. 1982, - T. 27. - Št. 2. - S. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptoza v normalnih in patoloških pogojih./ M.Yu. Grigoriev, E.H. Imenitov, K.P. Hanson // Med. akad. žurnal.- 2003.- T.Z.- št. 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipidi kot bioefektorji. / E. V. Djatlovitskaja, V.V. Bezuglov // Biokemija.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferativna aktivnost pri Ehrlichovem ascitnem karcinomu / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Problemi onkologije. - 1979. - št. 7.-S. 60-64.

17. Kolomijceva I.K. Radiacijska biokemija membranskih lipidov. / VEM. Kolomiytseva Moskva: Nauka.- 1989.- 181 str.

18. Kombinirano in kompleksno zdravljenje bolnikov z malignimi tumorji. // izd. V.E. Chissova M.: Medicina, - 1989. - 560 str.

19. Konovalova N.P. Donator dušikovega oksida poveča učinkovitost citostatske terapije in upočasni razvoj odpornosti na zdravila. / N.P. Konovalova // Vopr. Onkologija.-2003.-T.49.-Št.1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. Vpliv donorja dušikovega oksida na terapevtsko učinkovitost citostatikov in sintezo DNK.// N.P. Konovalova, JI.M. Volkova, L.Yu. Yakushenko in drugi // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - št. 2. 52-55.

21. Kopnin B.P. Mehanizmi delovanja onkogenov in tumorskih supresorjev. / B. P. Kopnin // Biokemija. 2000.- T.65. - Št. 1. - S. 2-77.

22. Kudrin A.B. Elementi v sledovih in dušikov oksid so polifunkcionalni ligandi. /A.B. Kudrin // Vopr. Biol. srček Pharm. kemija. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Dinamika apoptotičnih dogodkov, ki jih povzroča faktor tumorske nekroze v levkemičnih celicah U-937. / Yu.I. Kudrjavcev, A.A. Filčenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Onkologija.- 1996.-T.18.- S. 353-356.

24. Kutsy M.P. Vpletenost proteaz v apoptozo. / M.P. Kutsiy., E.A. Kuznecova, A.I. Gaziev // Biokemija.-1999.- v.64.-Vol.2.-S.149-163.

25. Lankin V.Z. Encimska regulacija peroksidacije lipidov v biomembranah: vloga fosfolipaze A2 in glutation-S-transferaze /V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechert. // DAN ZSSR. 1985. - T. 282. - S. 204-207.

26. Levina V.I. Zdravilo proti raku hidroksiurea je donor dušikovega oksida. / V IN. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev in drugi // Vopr. biol., med. in kmetija. kemija. 2001. - št. 1. - S. 47-49.

27. Liechtenstein A. V. Rast tumorja: tkiva, celice, molekule. / A.V. Lichtenstein, B.C. Chapot. // Patol. fiziol. in eksperimentirajte. terapija. -1998.-№3.- S. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Interakcija železovih kompleksov, ki vsebujejo dinitrozil tiol, s peroksinitritom in vodikovim peroksidom in vitro./ I.I. Lobysheva, V.A. Sereženkov, A.F. Vanin // Biokemija. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko C.B. Molekularni mehanizmi protitumorskega delovanja antraciklinskih antibiotikov. /C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Vopr. biol.med. in kmetija. Kemija.-2001.- št. 2.-S.-3-9.

30. Lušnikov E.F. Celična smrt (apoptoza). / E.F. Lušnikov, A.Yu. Abrosimov // M. Medicina. 2001. - 192 str.

31. Manukhina E.B. Dušikov oksid v kardiovaskularnem sistemu: vloga pri adaptivni zaščiti. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V. Archipenko. // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti. 2000.- №4. strani 16-21.

32. Menitsikova E.B. Biokemija oksidativnega stresa. Oksidanti in antioksidanti. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 str.

33. Metelitsa D.I. Aktivacija kisika z encimskimi sistemi / D.I. Metelitsa-Moskva: Nauka, 1982. 256 str.

34. Napalkov N.P. Rak in demografski prehod. / N.P. Napalkov // Problemi onkologije. 2004. - T. 50. - Št. 2. - S. 127-144.

35. Orlov B.C. Elektronska struktura in prosti radikalski mehanizmi protitumorske aktivnosti antraciklinskih antibiotikov. / Orlov V.S., Lužkov V.B., Bogdanov G.N. // Strokovnjak za aktualne probleme. kemoterapija tumorja. - 1982.- S. 30-32.

36. Podberyozkina N.B. Biološka vloga superoksid dismutaza / N.B. Podberezkina, L.F. Osinskaja. // Ukrajinski biokemijski časopis. 1989. - V. 61, št. 2. - Od 14.-27.

37. Proskuryakov S.Y. Dušikov oksid v neoplastičnem procesu. Proskuryakov S.Y., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. et al // Problemi onkologije. 2001. - T.47. - N3. - S. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Regulacija in manifestacije apoptoze v fizioloških pogojih in v tumorjih. / Raikhlin N. T., Raikhlin A. N. // Vprašanja onkologije. -2002. -T48. št. 2. strani 159-171.

39. Reutov V.P. Medicinsko-biološki vidiki ciklov radikalov dušikovega oksida in superoksida anoina. / Reutov V.P. // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. Ciklične transformacije dušikovega oksida v telesu sesalcev. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. // Moskva, Nauka. -1998.- 159 str.

41. Ryabov G.A. Vloga dušikovega oksida kot regulatorja celičnih procesov pri nastanku večorganske odpovedi / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anesteziologija in reanimatologija. 2001 - V.1. - S. 812.

42. Saprin A.C. Oksidativni stres in njegova vloga v mehanizmih apoptoze in razvoju patoloških procesov. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Napredek v biološki kemiji. 1999. - T. 39. - S. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Apoptoza Fas/CD95-onocpeflyeMbifi v patogenezi limfoidnih neoplazem. / S.P. Sidorenko // Eksperimentalna onkologija. 1998. - T. 20. - S. 15-28.

44. Skulachev V.P. Kisik in fenomeni programirane smrti. / Skulachev V.P. Moskva, 2000. - 48 str.

45. Suhanov V.A. Mehanizmi hormonske regulacije rasti tumorskih celic. / V.A. Sukhanov // Napredek v biološki kemiji. - 1995.- T.35. -Z. 97-134.

46. ​​​​Filchenkov A.A. Sodobne predstave o vlogi apoptoze pri rasti tumorja in njenem pomenu za protitumorsko zdravljenje. / A.A. Filchenkov // Exp. Onkologija.- 1998.- T. 20. S.259-269.

47. Filchenkov A.A. apoptoza in rak. / A.A. Filchenkov, R.S. Rack // - Kijev: Morion, 1999.- 184 str.

48. Shapot B.C. Biokemijski vidiki tumorske rasti / V.C. Chapot. Moskva: Nauka, 1975. -304 str.

49. Shvemberger I.N. Apoptoza: vloga v normalni ontogenezi in patologiji. / Shvemberger I.N., Ginkul L.B. // Vprašanja onkologije. -2002. T.48, - S. 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Akademija znanosti ZSSR.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptoza. Narava pojava in njegova vloga v celotnem organizmu. / A.A. Yarilin // Pat fiziol in eksperimentalna terapija. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Big mitogen - aktivirana protein kinaza 1 (BMK1) je redoks občutljiva kinaza. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-str. 16586-16590.

53. Adams J.M. Družina beljakovin Bcl-2: razsodniki preživetja celic. / Adams J.M, Cory S. // Znanost. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oksidativni stres in regulacija genov. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oksidanti in antioksidanti pri raku dojke. / Ambrosone C.B. // Antioksidativni redoks signal. 2000. - Letn. 2, št. 4. Str. 903-917.

56. Ambs S. Interaktivni učinki dušikovega oksida in gena za supresor tumorja p53 pri karcinogenezi in napredovanju tumorja. / Ambs S., Hussain S.P. in Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Letnik 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mehanizem indukcije c-fos z aktivnim kisikom / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - Št. 52. - Str. 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 sodeluje pri preprečevanju celične smrti, ki jo povzroči oksidant, in pri zmanjševanju proizvodnje kisikovih radikalov / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al. // Redox Rep. 2001. - V.6. - Str.351-362.

59. Anderson K.M. Zaviralci 5-lipoksigenaze zmanjšajo proliferacijo celic PC-3 in sprožijo nekrotično celično smrt. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. // prostata. 1998.- V. 37.- Str. 161-173.

60. Andreas N. K. Vnetje, imunoregulacija in inducibilna sintaza dušikovega oksida. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Visoko kopičenje oksidativne poškodbe DNA, 8-hidroksiguanina, pri miših s pomanjkanjem Mmh/ogg 1 zaradi kroničnega oksidativnega stresa./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. // Karcinogeneza.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Indukcija iNOS mRNA z interferonom gama v epitelijskih celicah je povezana z zaustavitvijo rasti in diferenciacijo. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Cancer Letters. 1996.- VI10.- Str. 93-96.

63. Archer S. Merjenje dušikovega oksida v bioloških modelih. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- Str. 349-360.

64. Aust A.E. Mehanizmi oksidacije DNK. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babič M.A. Sinergistično ubijanje virusno transformiranih človeških celic z interferonom in N-metil-N"-nitro-N-nitrozogvanidinom. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH citokrom P450 reduktaza aktivacija kinonskih zdravil proti raku na proste radikale. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Akad. sci. ZDA. 1979. - letn. 76.-N2. - Str. 954-957.

67. Bae Y.S. Nastajanje vodikovega peroksida, ki ga povzroči epidermalni rastni faktor (EGF). / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. // J. Biol. Chem. 1997, V. 272.- Str. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Modulacija prehoda mitohondrijske prepustnosti z dušikovim oksidom / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaspaza-3: njena potencialna vpletenost v apoptozo limfocitov, ki jo povzroča Cr(III) / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - Str.43-51.

70. Bannai S. Izvoz glutationa iz človeških diploidnih celic v kulturi / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - letn. 254. - Str. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 inducira prehodno večfazno zaustavitev celičnega cikla v mišjih fibroblastih z moduliranjem ciklične ekspresije D in P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- Str. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Domnevna vloga superoksid dismutaze pri nadzoru rasti tumorja / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radikali in čistilni sistemi. 1983. - Elsevier Science Publishing. - Str. 179-184.

73. Beers R.F. Spektrofotometrična metoda za merjenje razgradnje vodikovega peroksida s katalazo. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Zv. 195.-str. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Lipidna peroksidacija, ki jo povzroča doksorubicin, in aktivnost glutation peroksidaze v tumorskih celicah, izbranih za odpornost na doksorubicin. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-str. 141-146.

75. Bhatnagar A. Oksidativni stres spremeni specifične membranske tokove v izoliranih srčnih miocitih. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- Str. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Vloga fosfolipaze A2 pri peroksidaciji mikrosomskih lipidov, inducirani s t-butil hidroperoksidom. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. obč. 1989.- V. 158.- Str. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras onkogeni pri raku pri ljudeh: pregled./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Uporaba mikrokolone silicijeve kisline za testiranje acil-CoA: lizofosfatidilholin aciltransferaza. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. Biophys. acta. 1988.- V. 960.- Str. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro študija vključitve dokozoheksaenojske kisline v phpsfotidilholin z encimi podganjega srca. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. celica. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arašidonska kislina kot bioaktivna molekula. /A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-str. 1339-1345.

81. Breuer W. Novo dostavljeno železo s transferinom in oksidativna poškodba celic. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-Str. 213-219.

82 Briehl M.M. Modulacija antioksidativne obrambe med apoptozo. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- Str. 281-285.

83. Brox L. Učinek anoksije na antraciklin povzročeno poškodbo DNA v RPMI 6410 človeški limfoblastoidni celični liniji. Brox L., Gowans B., To R. et al. // Lahko. J. Biochem.-1982.-Zv.60. N.9.-P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogeni reaktivni kisikovi intermediati aktivirajo tirozin kinaze v človeških nevtrofilcih. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptotična celična smrt in dušikov oksid: aktivacijske in antagonistične transducijske poti. / B. Briine, K. Sandau in A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997.-V.229. Str. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hidroksi-L-arginin in dušikov oksid zavirata proliferacijo tumorskih celic Caco-2 z različnim mehanizmom. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. // Am. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Proizvodnja superoksidnega radikala spodbuja retrookularno proliferacijo fibroblastov pri Gravesovi oftalmopatiji. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, V.2.-P.311-316.

88. Burdon R.H. Proliferacija celic in oksidativni stres / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Komunikacija 1989. - Št. 7. - Str. 149-159.

89. Burdon R.H. Prosti radikali in regulacija proliferacije celic sesalcev / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Komunikacija -1989,-№6.-Str. 345-358.

90. Burdon R.H. Oksidativni stres in proliferacija tumorskih celic / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Komunikacija 1990. - Št. 11. - Str. 65-76.

91. Burdon R.H. Celično ustvarjene aktivne kisikove vrste in proliferacija celic HeLa / R.H. Burdon, V. Gill. // Free Radic. Res. Komunikacija 1993. -Št. 19.-Str. 203-213.

92. Burdon R. H. Superoksid in vodikov peroksid v povezavi s proliferacijo celic sesalcev / R.H. Burdon. // Biologija in medicina prostih radikalov. 1995. - letn. 18, št. 4. - str. 775 - 794.

93. Cabelof D. Indukcija DNA polimaraze | 3 odvisna bazna ekscizijska popravila kot odziv na oksidativni stres in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S. et al. // Karcinogeneza.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Znotrajcelična neesterificirana arahidonska kislina signalizira apoptozo / Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Zaviranje sekvenčne topoizomerze II z antraciklinskimi derivati ​​v DNA SV40: razmerje z afiniteto DNA in citotoksičnostjo. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biokemija.- 1990.- V.29.- P. 562-569.

96. Cha M.S. Endogena proizvodnja dušikovega oksida z vaskularnim endotelijskim rastnim faktorjem zmanjša proliferacijo celic horiokarcinoma./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et al. // Oncogene.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Sodelovanje dušikovega oksida in železa pri oksidaciji DNA v epitelijskih celicah človeških pljuč, obdelanih z azbestom. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // Arch. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- Str. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Dušikov oksid preprečuje zaustavitev celičnega cikla, povzročeno z y-sevanjem, tako da oslabi funkcijo p53 v celicah MCF-7. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Res. obč. 2001.-V. 281.-str. 766-771.

99. Chen D-L. Zaščitni učinki dodatka selena pri zmanjševanju lipidne peroksidativne poškodbe tankega črevesa, ki jo povzroča 5-fluorouracil. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M., et al. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100 Cerkev D.F. Kemija prostih radikalov cigaretnega dima in njene toksikološke posledice. / Church D.F., Pryor W.A. // okolje. Zdravstvena perspektiva. 1985.-V. 64.- Str. 111-126.

101. Cohen I. Antiapopotična aktivnost homologa glutation peroksidaze, kodiranega s HTV-1. / Cohen I., Zhao L., Metivier D. et al. // Apoptoza. -2004.-V.9.-Str. 2004.

102. Cohen J.J. Programirana celična smrt v imunskem sistemu / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- Str.55-85.

103 Collins J.A. Večja fragmentacija DNK je pozen dogodek apoptoze./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104 Comhair S.A. Indukcija zunajcelične glutation peroksidaze v astmatičnih pljučih: dokazi za redoks regulacijo izražanja v epitelijskih celicah človeških dihalnih poti. / Comhair S.A., Bhatena P.R., Farver C. et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Oksidacijski stres inducira protoonkogene c-fos in c-myc v mišjih epidermalnih celicah / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - Št. 3. - Str. 27-32.

106. Križ J.V. Oksidativni stres zavira MEKK1 z glutationilacijo, specifično za mesto, v domeni vezave ATP. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381 (Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Aktivacija mišjih makrofagov inducira apoptozo v celicah tumirja prek mehanizmov, odvisnih ali neodvisnih od dušikovega oksida. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, V. 54.- Str. 2462-2467.

108 Dartsch D.C. Primerjava antraciklinsko povzročene smrti človeških levkemijskih celic: progpamirana celična smrt v primerjavi z nekrozo. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S., et al. // Apoptoza. 2002, - V. 7. - Str. 537-548.

109. Datta R. Vključenost reaktivnih kisikovih intermediatov v indukcijo transkripcije gena c-jun z ionizirajočim sevanjem. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biokemija. -1992.-№31.-P. 8300-8306.

110. Dean R.T. Nekateri kritični membranski dogodki med celično smrtjo sesalcev. / Dean R.T. // Pogled na celično smrt sesalcev. Oxford, New York, Tokio. 1987.-Str. 18-38.

111. Denecker G. Apoptotična in nekrotična celična smrt, ki jo povzroča receptor domene smrti. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. življenje sci. 2001.- V.58. - Str. 356-370.

112. De Wolf F. A. Primerljiva interakcija doksorubicina z različnimi kislimi fosfolipidi povzroči spremembe lipidnega reda in dinamike. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. // Biochim. Biophys. acta. -1990.-V. 1096.-str. 67-80.

113. Dodd F. L-arginin zavira apoptozo glede na NO-odvisen mehanizem v celicah limfoma Nb2. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- Str. 642-634.

114. Doi K. Prekomerna proizvodnja dušikovega oksida v solidnem tumorju podgane in njen vpliv na hitro rast tumorja. / Doi K., Akaike T., Horie H., et al // Rak.- 1996.- V.77.- Str. 1598-1604.

115. Dong M. Inverzna povezava med izražanjem fosfolipaze A2 in COX-2 med tumorigenezo mišjega debelega črevesa. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Karcinogeneza.- 2003.-V. 24.- Str. 307315.

116. Dong Z. Inverzna korelacija med ekspresijo inducibilne aktivnosti sintaze nitrikovega oksida in proizvodnjo metastaz v celicah mišjega melanoma K1735. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et al. // Cancer Res. 1994.-V.54.-P. 789-793.

117. Droge W. Prosti radikali v fiziološkem nadzoru celične funkcije. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. Str. 47-95.

118. Dybdahl M. Tvorba adukta DNA in oksidativni stres v debelem črevesu in jetrih podgan Big Blue po izpostavljenosti delcem dizelskega goriva s hrano. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Karcinogeneza 2003.-V. 24.-št. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Pot do signaliziranja dosežka. / S.E. Egan, R.A. Weinberg. // Narava. 1993. - letn. 365. - Str. 781-783.

120. Egner P. A. Učinki superoksid dismutaze na popolno in večstopenjsko karcinogenezo v koži miši. /P.A. Egner, T.W. Kensler. // Karcinogeneza. 1985. - Št. 6. - Str. 1167-1172.

121. Eling E.T. Celična proliferacija in metabolizem lipidov: pomen lipoksigenaze pri moduliranju mitogeneze, odvisne od epidermalnega rastnega faktorja. / E.T. Elling, C.W. Glasgow. // Pregledi raka in metastaz. 1994.-V.13. - Str. 397-410.

122. Elliott N.A. Indukcija stresa in mitohondrijska lokalizacija proteinov Oxrl v kvasovkah in ljudeh. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - Str.3180-3187.

123. Esterbauer H. Citotoksičnost in genotoksičnost produktov oksidacije lipidov./ Esterbauer H. // Amer. J.Clin. Nutr. 1993, V. 57.- Str. 779S-786S.

124. Faber M. Produkti peroksidacije lipidov ter stanje vitaminov in elementov v sledovih pri bolnikih z rakom pred in po kemoterapiji. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - Str. l 17123.

125. Faktor V.M. Motnje redoks homeostaze v transgenskem mišjem modelu pospešene hepatokarcinogeneze transformirajočega rastnega faktorja-alfa/c-myc. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., et al. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- Str. 15846-15853.

126. Farinati F. Determinante za razvoj kroničnega gastritisa in intestinalne metaplazije v želodcu. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. // EUR. J. Rak Prev.- 1995.- V.4.- Str. 181-186.

127. Fattman C.L. Zunajcelična superoksid dismutaza v biologiji in medicini. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // FreeRad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-str. 236-256.

128. Feger F. Vloga železa pri zaščiti tumorskih celic pred pro-apoptotičnim učinkom dušikovega oksida. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. et al. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - Str. 5289-5294.

129. Fehsel K. DNK otočkov je tarča vnetnega napada dušikovega oksida. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et al. // Sladkorna bolezen. 1993.- V. 42.- Str. 496-500.

130. Filep J.G. Vpletenost dušikovega oksida v lizo tarčne celice in fragmentacijo DNA, ki jo povzročajo naravne celice ubijalke mišjih celic. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Kri.- 1996.-V. 87.-Str. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktivni kisik v fazi promocije tumorja kožne karcinogeneze. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // lipidi. -1988.- V.23.- Str.592-597.

132. Floyd R.A. Vloga 8-hidrohiguanina v kancerogenezi. / Floyd R.A. // Cancerogenesis.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Vloga kisikovih prostih radikalov pri karcinogenezi in možganski ishemiji. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Preprosta metoda za izolacijo in čiščenje skupnih lipidov iz živalskih tkiv. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. Biokemija in molekularna biologija sintaz dušikovega oksida. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- Str. 402-407.

136. Fridovich I. Biologija kisikovih radikalov. Superoksidni radikal je povzročitelj toksičnosti kisika; superoksid dismutaza zagotavlja pomembno obrambo. / I. Fridovič // Annu. Rev. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - Str. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Okrepljeni učinki adriamicina s kombinacijo z novim zaviralcem ribonukleotidne reduktaze, trimidoksom, pri mišji levkemiji. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - Str. 545-552.

138. Gaiter D. Različni učinki glutation disulfida na jedrske transkripcijske faktorje kappaB in aktivatorski protein-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - V. 221. - Str. 639-648.

139. Gamberini M. Proliferacija mišjih fibroblastov, povzročena z avtooksidacijo 1,2-dimetilhidrazina: vloga železa in prostih radikalov. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. obč. 1997.-V. 234.- Str. 44-47.

140. Gansauge S. Indukcija apoptoze v proliferirajočih človeških fibroblastih s kisikovim radikalom je povezana z indukcijo p53 in p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // Pisma FEBS. 1997. - V. 404.-Str. 6-10.

141. Gansauge S. Eksogeni, vendar ne endogeni, dušikov oksid poveča stopnje proliferacije v starajočih se človeških fibroblastih. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // Pisma FEBS. 1997. - V. 404. - Str. - 160-164.

142. Gedik C. M. Oksidativni stres pri ljudeh: validacija biomarkerjev poškodbe DNA. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. pri al. // Karcinogeneza.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Napredovanje tumorja in oksidativni antioksidant / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-P.211-214.

144. Gewirtz D.A. Poškodba DNK, izražanje genov, zaustavitev rasti in celična smrt. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Kritična ocena mehanizmov delovanja, predlaganih za protitumorske učinke antraciklinskih antibiotikov adtiamicin in daunomicin. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-str. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Arahidonska kislina spodbuja rast celic raka prostate: ključna vloga 5-lipoksigenaze. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. Aktivacija programa celične smrti z dušikovim oksidom vključuje inhibicijo proteasoma. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-str. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Aktivnost tirozin kinaze receptorja epdermalnega rastnega faktorja je potrebna za aktivacijo fosfolipaze A2. / Golgberg H.G., Viegas M.M., Margolis B.L. et al. // Biochem J. 1990.- V. 267.- Str. 461-465.

149. Goldman R. Reaktivne pxigen vrste so vključene v aktivacijo celične fosfolipaze A2. / FEBS. 1992. - V. 309. - Str. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca in od fospolipida neodvisna aktivacija protein kinaze C s selektivno oksidativno modifikacijo regulatorne domene / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Akad. sci. ZDA. 2002.-V. 86.-Str. 6758-6762.

151. Gorman A. Vloga peroksidnega in superoksidnega aniona med apoptozo tumorskih celic. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // Pisma FEBS. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Redoks neravnovesje, povzročeno z lipidnim peroksidom, različno posreduje proliferacijo celic CaCo-2 in zaustavitev rasti. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // Profil celice. 2002.- V. 35.- Str. 221-235.

153. Zeleni P.S. Mitohondrijska disfunkcija je zgodnji pokazatelj apoptoze, ki jo povzroča doksorubicin. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. acta. 2002.-V. 1588.-str. 94-101.

154Gregson N.A. Lizolipidi in poškodbe membran: lizolecitin in njegova interakcija z mielinom. / Gregson N.A. // Biochem. soc. transakcija. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155 Griendling K.K. Redox nadzor proliferacije vaskularnih gladkih mišic. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132.-Str. 9-15.

156. Guehmann S. Zmanjšanje ohranjenega Cys je bistvenega pomena za vezavo Myb DNA. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - letn. 20. - Str. 2279-2286.

157. Gustafson C. Vodikov peroksid stimulira sproščanje arahidonske kisline, ki jo posreduje fosfolipaza A2, v kuluriranih črevesnih epitelnih celicah. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26.- Str. 237-247.

158. Guyton K.Z. Aktivacija mitogen-aktivirane proteinske kinaze s H202. Vloga pri preživetju celic po poškodbi oksidanta. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- Str. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Redoks in oksidantsko posredovana regulacija signalnih poti apoptoze: imuno-farmako-redoks koncept oksidativnega obleganja v primerjavi s predanostjo celične smrti. / Haddad J.J. // Int. Imunofarmakol. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Redox modulacija konformacije p53 in zaporedje specifične vezave DNA in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - letn. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Prosti radikali, reaktivne kisikove vrste in človeška bolezen: kritična ocena s posebnim poudarkom na aterosklerozi. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - letn. 70, št. 6. - Str.737-757.

162. Halliwell B. Biološko pomembna generacija hidroksilnih radikalov, odvisnih od kovinskih ionov. posodobitev. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Zv. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Celična proliferacija, ki jo povzročajo reaktivne kisikove vrste, je posredovana preko mitogen-aktivirane proteinske kinaze v celicah pljučnega fibroblasta kitajskega hrčka (V79). / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. Str. 94-101.

164. Harris S.R. Oksidativni stres prispeva k antiproliferativnim učinkom flavonocetne kisline na endotelne celice. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Pljučne strategije antioksidativne obrambe / Heffner J.E., Repine. J E. // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - letn. 140 - Str. 531-554.

166. Hofseth L. Celični stres, ki ga povzroča dušikov oksid, in aktivacija p53 pri kroničnem vnetju. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Proc. Natl. Akad. sci. ZDA. -2003, - V. 100. P. 143-148.

167 Howard S. Nevroprotektivni učinki čezmerne ekspresije bcl-2 v kulturah hipokampusa: interakcije s potmi oksidativne poškodbe. / Howard S., Bottino C., Brooke S. idr. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redox-aktivni halkogen-vsebujoči mimetiki glutation peroksidaze in antioksidanti zavirajo s promotorjem tumorja povzročeno znižanje regulacije medcelične komunikacije vrzelnih stikov med

169. WB-F344 jetrne epitelne celice. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Carcinogenesis. 1995.-V. 16. - št. 8.-str. 1815-1824.

170 Hussain S.P. Interaktivni učinek dušikovega oksida in gena za supresor tumorja p53 pri rakotvornih snoveh in napredovanju tumorja. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - Str. 443-448.

171 Hussain S.P. P53-inducirana povečana regulacija MnSOD in GPx, vendar ne katalaze, poveča oksidativni stres in apoptozo. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. idr. // Cancer Res. 2004. - V.64. - Str. 2350-2356.

172. Iizuka S. Encimsko vezan imunosorbentni test za človeško superoksid dismutazo, ki vsebuje mangan, in njeno vsebnost pri pljučnem raku. / Iizuka S., Taniguchi N. in Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - V. 72. - Str. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoksidni anion poveča intracelularni pH, intracelularno sproščanje prostega kalcija in arahidonata v človeških celicah amniona. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. - Str. 13233-13237.

174. Ishii T. Mehanizem za pospeševanje rasti celic mišjega limfoma LI210 in vitro s hranilnimi plastmi ali 2-merkaptoetanolom. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. fiziol. 1981. - V. 104. - Str. 215-223.

175. Jain M.K. Kinetika vezave fosfolipaze A2 na vmesnike lipid/voda in njen odnos do medfazne aktivacije. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. // Biochim. Piofiz. acta. -1988. V.940. - Str. 51-62.

176. Jaiswal M. Dušikov oksid v karcinogenezi gastrointestinalnih epitelijskih celic: povezovanje vnetja z onkogenezo. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. gastrointest. Jetra. fiziol. -2001. V. 281.- Str. G626-G634.

177. Jensen M.S. Različni donorji dušikovega oksida ščitijo nevrone piščančjih zarodkov pred apoptozo, ki jo povzroča cianid. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. sci. 2000.- V. 58.- Str. 127-134.

178. Jessup J.M. Reaktivni dušikovi in ​​kisikovi radikali, ki nastanejo med jetrno ishemijo-reperfuzijo, ubijejo šibko metastatske kolorektalne rakave celice. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- Str. 18251829.

179. Johnson M. L. Vloge dušikovega oksida pri kirurški okužbi in sepsi. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M. D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Tekoče raziskave za odkrivanje okoljskih dejavnikov tveganja za karcinom dojke. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Rak. 2000. - V. 88.- Str. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Donatorji dušikovega oksida modulirajo feritin in ščitijo endotelij pred oksidativnimi poškodbami. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // FreeRad. Biol. med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Doksorubicin zavira nastajanje dušikovega oksida v rakavih celicah debelega črevesa in danke. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // Arch. PharmRes. -2002.-V.25.-Str. 691-696.

183. Jung K. Mitohondriji kot podcelične tarče za klinično uporabne antracikline. / Jung K., Reszka R. // Adv. dostava zdravila Rev. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Zunajcelična superoksid dismutaza je glavna determinanta biološke uporabnosti dušikovega oksida: in vivo in ex vivo dokazi pri miših s pomanjkanjem ecSOD. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-str. 622-699.

185. Kaiser E. Fosfolipaze v biologiji in medicini. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- Str. 349-370.

186. Khaletskiy A. Geni, regulirani v človeških celicah raka dojke, ki prekomerno izražajo superoksid dismutazo, ki vsebuje mangan. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. med. 2001.-V. 30, št. 3. - Str. 260-267.

187. Kanner J. Dušikov oksid kot antioksidant. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Archives of biochemistry and byophysics. 1991. - V. 289. - Str. 130136.

188. Kanno T. Oksidativni stres je osnova mehanizma za prehod prepustnosti mitohondrijev, ki ga povzroči Ca(2+). / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S., et al. // Free Radical Res. 2004. - V.l. - Str.27-35.

189. Kass G. E. N. Aktivacija protein kinaze C z redoks-ciklirajočimi kinoni / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Keen J.H. Mehanizmi za več aktivnosti glutation-S-transferaze / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-str. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. Prosti radikali kot mediatorji poškodb in smrti tkiv. / Kehrer J.P. // Kritično. Rev. Toxicol. -1993.- V. 32.- Str. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptoza: osnovni biološki pojav z obsežnimi posledicami v kinetiki tkiva. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Rak. -1972.- V. 26.- Str.239-257.

193. Keshavarzian A. Visoke ravni reaktivnih kisikovih metabolitov v tkivu raka debelega črevesa: analiza s kemiluminescenčno sondo. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. rak. 1992.- V. 17.- Str. 243249.

194. Khurana G. Modulacija dušikovega oksida in arahidonske kisline kalcijevih tokov v postganglijskih nevronih ptičjih gojenih ciliarnih ganglijev. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- Str. 480485.

195. Kim Y.M. Zaviranje sinteze beljakovin z dušikovim oksidom je v korelaciji s citostatsko aktivnostjo: dušikov oksid inducira fosforilacijo iniciacijskega faktorja eIF-2 alfa. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. med. 1998.- V. 3.-Str. 179-190.

196. Kralj K.L. Celični cikel in apoptoza: skupne poti do življenja in smrti. / King K.L., Cidlowski J.A. // J Cell Biol.-1995. -V.58.- Str. 175-180.

197. Kluck R.M. Sproščanje citokroma C iz mitohondrijev: primarno mesto za bcl-2 regulacijo aboptoze. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Znanost.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mehanizmi, vključeni v pro- in anti-apoptotično vlogo NO pri človeški levkemiji. / Kolb J.P. // Levkemija.-2000. V. 14. - Str. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksinitrit, prikriti oksidant, ki ga tvorita dušikov oksid in superoksid. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - Str. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. Vpliv zaviralcev metabolizma arahidonske kisline na proliferacijo in odmiranje tumorskih celic. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- Str. 224-226.

201. Kristensen S.R. Pomen ravni celične energije za sproščanje encimov, ki ga povzroči neposredna poškodba membrane. / Christensen S.R. // encim. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. Motiv RRC, ohranjen v vseh proteinih Ret/kappaB, je bistven za aktivnost vezave DNA in redoks regulacijo onkoproteina v-Rel / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. celica. Biol. -1992.-Št. 12.-Str. 3094-3106.

203. Kurose I. Dušikov oksid posreduje zmanjšanje mitohondrijske energije v celicah hepatoma, ki ga povzroči kupfferjeva celica: primerjava z oksidativnim izbruhom. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-Str. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Nehemsko železo v membranah posameznega eritrocita: povezava s fosfolipidi in potencialna vloga pri peroksidaciji lipidov. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Kri. 1988. - V. 72. - Str. 1278-1285.

205. Larsson R. Translokacija in povečanje aktivnosti fosfotransferaze protein kinaze C po izpostavitvi mišjih epidermalnih celic oksidantom. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - Str. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Nasprotne signalne poti, ki jih povzroča arzenit, spodbujajo celično proliferacijo ali apoptozo v gojenih pljučnih celicah. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Karcinogeneza. 2004. - V. 25. - Str. 21-28.

207. Lee K.H. Indukcija apoptoze v celični liniji človeškega hepatoma s pomanjkanjem p53 s transdukcijo gena p53 divjega tipa: inhibicija z antioksidantom. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Celice.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Indukcija endotelne apoptoze s 4-hidroksiheksenalom. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et al. // EUR. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Diferencialni citostatični učinki NO donorjev in celic, ki proizvajajo NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C. et al. // FreeRad. Biol. med. 1999. - V. 26. - Str. 1274-83.

210. Lepoivre M. Spremembe aktivnosti ribonukleotidne reduktaze po indukciji poti tvorbe nitritov v celicah adenokarcinoma. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-Str. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Fosfolipaze A2 skupine IIA izražanje v adenokarcinomu želodca je povezano s podaljšanim preživetjem in manj pogostimi metastazami. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10. december 2002; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksidativna poškodba DNA in 8-hidroksi-2-deoksigvanozin DNA glikozilaza/apurinska liaza pri raku dojke pri ljudeh. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Rakotvorna snov.- 2001.- V. 31.- Str. 214-223.

213. Li J. Znotrajcelični superoksid inducira apoptozo v VSMC: pol potenciala mitohondrijske membrane, citokroma C in kaspaz. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Apoptoza. 2002.-V.7. - Str. 511-517.

214. Li N. Zaviranje celične rasti v fibroblastih NIH/3t3 s prekomerno ekspresijo manganove superoksid mismutaze: mehanske študije / N. Li, T. D. Oberley, L. W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, št. 3, - Str. 359-369.

215. Li S. Vloga redoks regulacije celične glutation peroksidaze pri zaviranju rasti tumorskih celic z manganovo superoksid dismutazo / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000.-V. 60, št. 15.-str. 3927-39.

216. Li Z. Geni, regulirani v človeških celicah raka dojke, ki prekomerno izražajo superoksid dismutazo, ki vsebuje mangan / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. med. -2001. V. 33, - št. 3. -Str. 260 - 267.

217. Lind D.S. Dušikov oksid prispeva k protitumorskemu učinku adriamicina. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. Luminolna luminiscenca, inducirana z 2,2-azo-bis-(2-amidinopropan) termolizo. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras.- 1992. V. 17. - Str. 299-311.

219. Littel C. Znotrajcelična GSH-peroksidaza s substratom lipidnega peroksida / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Prosti radikali kisika posredujejo indukcijo ekspresije gena manganove superoksid dismutaze s TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Letn. 28, št. 8. - Str. 11971205.

221. Lo Y.Y. Vpletenost reaktivnih kisikovih vrst v citokine in indukcijo rastnega faktorja ekspresije c-fos v hondrocitih. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- Str. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reacrive kisikove vrste posredujejo citokinsko aktivacijo c-Jun NH2-terminalnih kinaz. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-str. 15703-15707.

223. Loborek M. Učinki, posredovani z maščobnimi kislinami, na redoks cikel glutationa v gojenih endotelijskih celicah. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J.Clin. Nutr. 1994. -V.59, št. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Normalni produkt erbB-2 je tirozin kinaza, podobna atipičnemu receptorju, s konstitutivno aktivnostjo v odsotnosti liganda. / Lonardo

225. F., Di Marco E., King C. R. // New Biol. 1990.- V. 2.- Str. 992-1003.

226. Longoni B. Regulacija ekspresije proteina Bcl-2 med oksidativnim stresom v nevronskih in endotelijskih celicah. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Uporaba vodikovega peroksida za povečanje učinkovitosti doksorubicinijevega klorida v celični liniji tumorja mišjega mehurja. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- Str. 1300-1308.

229 Lowry O.H. Merjenje beljakovin s Folinovim fenolnim reagentom. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-str. 265-275.

230. Lundberg A.S. Nadzor celičnega ciklusa in apoptoze. / Lundberg A.S. in Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- št. 4.-str. 531-539.

231. Luo D. Inhibicija sintaze dušikovega oksida z antineoplastičnimi antraciklini. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11.-Str. 2111 -2112.

232. Maccarone M. Donorske spojine dušikovega oksida zavirajo aktivnost lipoksigenaze. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Napredovanje raka dojk pri človeku do metastatskega stanja je povezano s poškodbo DNK, ki jo povzročajo hidroksilni radikali. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. ZDA.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Izoencimi glutation transferaze. / B. Mannervik // Napredek v encimologiji in sorodnih področjih molekularne biologije. 1985.-V. 57.-str. 357-417.

235. Mannick J. B. S-nitrozilacija mitohondrijskih kaspaz. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN., et al. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- Str. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Kompleksi dušikov oksid/nukleofil zavirajo in vitro proliferacijo celic melanoma A3 75 s sproščanjem dušikovega oksida. / Maragos C. M., Wang J. M., Hraibie J. A. et al. // Prekliči. Res. 1993.- V. 53.- Str. 564568.

237. Marietta M.A. Struktura in mehanizem sintaze dušikovega oksida. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- Str. 12231-12234.

238 Mates J.M. Vloga reaktivnega tipa kisika pri apoptozi: vrednosti za zdravljenje raka. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Regulacija kemosenzitivnosti v rakavih celicah, posredovana z dušikovim oksidom. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Inštitut za raka-2001.-V. 93.-str. 1879-1885.

240. McCord J.M. Superoksid in superoksidirana dismutaza / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Dan, L.J. Rizsolo // Ed. Michelson A.M. 1977. - Str. 128-132.

241. McCormick M.L. Ravni superoksid dismutaze in katalaze v ledvičnih tumorjih in njihovih avtonomnih različicah pri sirskem hrčku / McCormick M.L. // Karcinogeneza. 1991.-V. 12. - Str. 977-983.

242 Menconi M J. Hiperprepustnost gojenih črevesnih epitelijskih monoslojev, povzročena z darovalcem dušikovega oksida: vloga superoksidnega radikala, hidroksilnega radikala in peroksinitrita. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M., et al. // Šok. 1996. - V.6. - Str. 19-24.

243. Meneghini R. Homeostaza železa, oksidativni stres in poškodbe DNK. / Meneghini R. // Prosti rad. Biol. med. 1997.- V. 23.- Str. 783-792.

244. Meyer M. H202 in antioksidanti imajo nasprotne učinke na aktivacijo NF-kB in AP-1 v nedotaknjenih celicah: AP-1 kot sekundarni antioksidativni odzivni faktor. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245 Mignotte B. Mitihondrija in apoptoza. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // EUR. J Biochem. -1998.- V.252.- Str.l-15.

246. Mills J.C. Mehurčenje apoptotične membrane uravnava fosforilacija svetlobnega kanala miozina. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min. K. Prenašalec odpornosti na več zdravil ABCG2 (protein odpornosti proti raku dojke) izloča Hoechst 33342 in je prekomerno izražen v hematopoetskih matičnih celicah. / Min K., Turnquist H., Jackson J., et al. // Klinične raziskave raka.-2002.-V. 8. Str.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe inducirana inaktivacija encimov v membranah eritrocitov med peroksidacijo lipidov. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. obč. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - Str. 133-143.

249. Miura Y. Študije elektronske paramagnetne resonance in vivo o oksidativnem stresu, ki ga povzroča x-obsevanje pri celih miših. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Biologija in medicina prostih radikalov.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Oksidacija N-hidroksil-L-arginina v dušikov oksid, ki jo posreduje dihalni krt: alternativna pot do sinteze NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- Str. 123126.

251. Morcos E. Endogeno oblikovan dušikov oksid modulira rast celic v celičnih linijah raka mehurja. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Urologija. 1999.- V. 53.- Str. 1252-1257.

252. Moriya M. Enoverižni shuttle phagemid za študije mutageneze v celicah sesalcev: 8-oxoguanin v DNA povzroči ciljne transverzije GC TA v celicah opičjih ledvic. / Moriya M. // Proc. Natl. Akad. sci. ZDA.- 1993. V. 90. - Str. 1122-1126.

253. Mozart M. Dušikov oksid inducira apoptozo v celični liniji NALM-6 levkemije z nizkimi nivoji proteina ciklina E. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Identifikacija novega gena, občutljivega na redoks, Id3, ki posreduje celično rast, povzročeno z angiotenzinom II. / Mueller C., Baudler S., Welzel H. et al. // Naklada. 2002.- V. 105.- Str. 2423-2428.

255. Mufti S.I. Z alkoholom stimulirano spodbujanje tumorjev v prebavnem traktu. / Mufti S.I. // Odkrivanje raka. Prejšnji -1998.- V.22.- Str.195-203.

256. Murrell G. A. C. Modulacija proliferacije fibroblastov s kisikovimi prostimi radikali. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J.-1990. V. 265.-Str. 659-665.

257. Musarrat J. Prognostični in etiološki pomen 8-hidroksigvanozina pri karcinogenezi dojk pri človeku./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //EUR. J. Rak.- 1996.- V. 32A.- Str. 1209-1214.

258Musch M.W. Antigen stimulirano sproščanje arahidonske kisline, aktivnost lipoksigenaze in sproščanje histamina v kloniranih mišjih mastocitih. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. obč. 1985.-V. 126.-str. 517-525.

259. Nakano T. Izražanje manganove superoksid dismutaze je v korelaciji s statusom p53 in lokalnim ponovnim pojavom karcinoma materničnega vratu, zdravljenega z radioterapijo / T. Nakano, K. Oka in N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. Specifični vzorec fosforilacije p53 med zaustavitvijo celičnega cikla, povzročenega z dušikovim oksidom. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipaza A Na aktivnost gojenih ventrikularnih miocitov podgan vpliva narava celičnih polinenasičenih fetinskih kislin. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​​​et al. // lipidi. 1990.- V. 25.- Str. 301-306.

262. Neidle S. Interakcija daunomicina in adriamicina z nukleinskimi kislinami. / Neidle S., Sanderson M.R. // Molekularni vidiki delovanja zdravil proti raku. ur. Neidle S., Warring M.J. - London, - 1983.- Str. 35-55.

263. Nindl G. Vpliv vodikovega peroksida na proliferacijo, apoptozo in produkcijo interlevkina-2 celic Jurkat T. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - Str. 123-128.

264 Nishiyama M. Ali je lahko citotoksična aktivnost antraciklinov povezana s poškodbo DNA? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et al. // Zdravilo proti raku Des. 1990.- V.5.- N 1.- Str. 135-139.

265. Nojima H. ​​​​Kontrolne točke celičnega cikla, stabilnost kromosomov in napredovanje raka. / Nojima H. ​​​​// Humova celica.-1997.-V. 10.-P.221-230.

266. Nose K. Transkripcijske aktivnosti genov za zgodnji odziv v mišji osteoblastični celični liniji. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - Str. 99-106.

267. Nussler K. A. Vnetje, imunoregulacija in inducibilna sintaza dušikovega oksida. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksid dismutaza. 1982- (Oberley, L. W. ed.) -V. 2, 127 str.

269. Oberley T.D. Imunohistchemica lokalizacija antioksidativnih encimov v tkivih odraslih sirskih hrčkov in med razvojem ledvic / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. in Elwell J.H. // Am. J. Pathol. 1990. - V. 56. - Str. 137-199.

270. Oberley L.W. Vloga antioksidantnega encima pri imortalizaciji in transformaciji celic / Oberley L.W in Oberley T.D. // Mol. celica. Biocem. -1988.-V. 84.-Str. 147-153.

271. Oberley T.D. In vitro modulacija ravni antioksidativnih encimov pri normalni ledvici hrčka in tumorju ledvic hrčka, ki ga povzroči estrogen / Oberley T.D., Schultz J.L. in Oberley L.W. // Free Radic. Biol. med. 1994. - V. 16, -P. 741-751.

272. Oberley T.D. Imunogold analiza antioksidativnih encimov v človeškem karcinomu ledvičnih celic. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. in Oberley L.W. // Arhiv Virchows. -1994.-V. 424.-str. 155-164.

273. Oberley T. Ravni antioksidantnih encimov kot funkcija stanja rasti v celični kulturi. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19, št. 1.-Str. 53-65.

274. Oberley L.W. Terapija proti raku s prekomerno ekspresijo superoksid dismutaze. / Oberley L.W. // Antioksidni redoks signal. 2001. - V. 3. - Str. 461-72.

275. Okada S. Poškodbe tkiva in rak, ki jih povzroča železo: Vloga prostih radikalov brez reaktivnih kisikovih vrst. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- Str. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptoza v vaskularnih gladkih mišičnih celicah: vloga krčenja celic. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J. et al. // Biochem. Biophys. Res. obč. 1996. V. 221. P. 708-715.

277. Padmaja S. Reakcija dušikovega oksida z organskimi peroksilnimi radikali. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -Str. 539-544.

278. Pagnini U. Modulacija antraciklinske aktivnosti v tumorskih celicah pasje dojke in vitro z medroksiprogesteron acetatom. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P, et al. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. Str. 255-62.

279. Pandey S. Oksidativni stres in aktivacija proteasomske proteaze med apoptozo, ki jo povzroča pomanjkanje seruma, v celicah hepatoma podgan; zaviranje celične smrti z melatoninom. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptoza. -2003.-V.8.-Str. 497-508.

280. Park K.G.M. Dokazi za stimulacijo rasti človeškega tumorja z aminokislino L-arginin. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K. et al. // Soc. 1991.- V. 50.- Str. 139A-145A.

281. Park K.G.M. L-arginin stimulira naravno citotoksičnost človeških limfocitov. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. soc. 1991.- V. 50.- Str. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Globalna statistika raka v letu 2000. / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - V. 2.- Str. 533-543.

283. Patel R. P. Redukcija Cu (II) z lipidnimi hidroperoksidi: posledice za od bakra odvisno oksidacijo lipoproteina nizke gostote. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T., et al. // Biochem J. 1997.- V. 322.- Str. 425433.

284. Pervin S. Z dušikovim oksidom povzročena citostaza in zaustavitev celičnega cikla celične linije človeškega raka dojke (MDA-MB-231): potencialna vloga ciklina Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Akad. sci. ZDA 2001.-V.98.-Str. 3583-3588.

285. Pcivova J. Učinek zdravil za blokiranje beta-adrenergičnih receptorjev na sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov v stimuliranih mastocitih podgan. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agent and Action. 1989. - V. 27. - Str. 29-32.

286. Pietraforte D. Enoelektronska oksidacijska pot razgradnje peroksinitrita v človeški krvni plazmi: dokazi za nastanek proteinskih radikalov s triptofanom. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- Str. 743-750.

287. Pignatti C. Dušikov oksid posreduje pri proliferaciji ali celični smrti v kardiomiocitih. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Aminokisline. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak L.A. Konformacija micelarnega fosfolipida, vezanega na aktivno mesto fosfolipaze A2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biokemija. 1995 - V. 34. - Str. 4943-4951.

289. Polyak K. Model za apoptozo, ki jo povzroči p53. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Potter A.J. Pretočna citomtrična analiza specifičnosti faze celičnega cikla poškodbe DNA, ki jo povzročajo sevanje, vodikov peroksid in doksorubicin. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Karcinogeneza.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Pryor W.A. Reakcije prostih radikalov v biologiji: začetek avtooksidacije lipidov z ozonom in dušikovim dioksidom.// Pryor W.A. // okolje. Zdravstvena perspektiva.- 1976.-V. 16,-str. 180-181.

292. Radi R. Peroksinitritna oksidacija sulfhidrilov. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - Str. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Človeške celice kolorektalnega adenokarcinoma: diferencialna sinteza dušikovega oksida določa njihovo sposobnost agregacije trombocitov. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Proizvodnja dušikovega oksida in drugih metabolitov, ki vsebujejo železo, med reduktivno presnovo nitroprusida z mikrosomi in tioli. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321.- Str. 363-371.

295. Ray L. E. Izolacija in nekatere značilnosti glutation reduktaze iz kunčjih eritrocitov. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-Str. 402-409.

296. Renooij W. Topološka asimetrija metabolizma fosfolipidov v membranah eritrocitov podgan. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //EUR. J Biochem. 1976.- V. 61.- Str. 53-58.

297. Rice-Evance C. Interakcije prostih radikalov in lipidov in njihove patološke posledice. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- Str. 71-110.

298. Riley P.A. Prosti radikali v biologiji: Oksidativni stres in učinki ionizirajočega sevanja. / Riley P.A. // Int. J. Radiat. Biol. 1994, V.65.- Str. 2733.

299. Risom L. Oksidativna poškodba DNA in ekspresija obrambnega gena v mišjih pljučih po kratkotrajni izpostavljenosti delcem dizelskih izpušnih plinov z vdihavanjem. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Karcinogeneza. - 2003.-V. 24.-str. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Indukcija apoptoze z arašidonsko kislino v celicah kronične mieloične levkemije. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- Str. 5047-5053.

301. Robles S. J. Trajna zaustavitev celičnega cikla v asinhrono proliferirajočih normalnih človeških fibroblastih, zdravljenih z doksorubicinom ali etopozidom, vendar ne s kamptotecinom. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- Str. 675-685.

302. Romagnani P. Proizvodnja IP-10 in Mig z glomerularnimi celicami pri človeškem proliferativnem glomerulonefritisu in regulacija z dušikovim oksidom. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C, et al. // J. Am. soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Učinki maščobnih kislin in zaviralcev sinteze eikozanoidov na rast celične linije človeškega raka dojke v kulturi. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- Str. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Analiza aktivnosti encima glutation deprndet v dveh različnih hepatomih podgan in v normalnih jetrih v povezavi z njihovo vlogo pri odpornosti proti oksidativnemu stresu. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Zv. 74.-str. 617-621.

305. Sacai T. Inhibicija indukcije NO sintaze z zdravilom proti raku 4"-epi-doksorubicinom pri podganah. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol.8 - Str. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Dušikov oksid aktivira encime ciklooksigenaze./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Akad. Sei. ZDA. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307 Salvemini D. regulacija proizvodnje prostaglandinov z dušikovim oksidom; analiza in vivo. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- Str. 1171-1178.

308. Sandler S. Nove eksperimentalne strategije za preprečevanje razvoja sladkorne bolezni tipa 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A, et al. // Ups. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- Str.17-34.

309. Sandstrom P.A. Avtokrina proizvodnja zunajcelične katalaze preprečuje apoptozo človeške CEM T-celične linije v mediju brez ceruma. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Akad. Sei. ZDA. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. Izrazit učinek tioredoksina in antioksidantov na aktivacijo transkripcijskih faktorjev NF-kB in AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Akad. Sei. ZDA. 1994.- V 91.- Str. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktivni kisikovi intermediati kot očitno široko uporabljeni prenašalci sporočil pri aktivaciji transkripcijskega faktorja NF-kapa B in HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - št. 10.-str. 2247-2258.

312. Schuler M. Mehanizmi od p53 odvisne apoptoze.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313 Scorrano L. Arahidonska kislina povzroči celično smrt s prehodom mitohondrijske prepustnosti. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Vloga askorbata in proteinskih tiolov pri sproščanju dušikovega oksida iz S-nitrozo-albumina in S-nitrozo-glutationa v človeški plazmi. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. med. 1997.-V.22.-P. 633-642.

315. Sedliš S.P. Učinki lizofosfatidilholina na kultivirane srčne celice: korelacija stopnje privzema in obsega kopičenja s poškodbo celic. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. med. -1988.-V. 112.-str. 745-754.

316. Sen C.K. Antioksidanti in redoks regulacija transkripcije genov. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- Str. 709-720.

317 Seril D.N. Karcinogeneza, povezana z oksidativnim stresom in ulceroznim kolitisom: študije na ljudeh in živalskih modelih. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karcinogeneza.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. Vpliv fosfolipaze A2 in glutation peroksidaze na izločanje membranskih lipidnih peroksidov // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - Str. 441-452.

319. Shen J. Jetrna tumorigenost trimetilarsinijevega oksida pri samcih podgan Fischer 344 - povezava z oksidativno poškodbo DNA in povečano celično proliferacijo. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Karcinogeneza. -2003.-V. 24.-str. 1827-1835.

320. Shi Q. Vpliv prekinitve gena sintaze dušikovega oksida II na rast tumorja in metastaze. // Shi Q, Xiong Q, Wang B itd. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Indukcija replikacije DNA in izražanje protoonkogenov c-myc in c-fos v mirujočih celicah Balb/3T3 s ksantin-ksantin oksidazo. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Oncogene. -1988.- V. 3.-Str. 17-21.

322. Shibanuma M. Stimulacija z vodikovim peroksidom ekspresije genov družine sposobnosti sinteze DNA in fosforilacije specifičnega proteina v mirujočih celicah Balb/3T3. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Oncogene. 1990. - V. 3. - Str. 27-32.

323. ShinouraN. Raven izražanja Bcl-2 določa anti- ali proapoptotično delovanje. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. Dušikov oksid celičnih linij človeškega kolorektalnega adenokarcinoma spodbuja invazijo tumorskih celic. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., et al. //Br. J. Rak.-2002.-V.86.-N.8. Str. 1310-1315.

325. Sies H. // Oksidativni stres: oksidanti in antioksidanti. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 str.

326. Singh S. Niirov oksid, biološki mediator desetletja: dejstvo ali fikcija. / Singh S., Evans T.V. //Eur.Respir. J. -1997, - V.10.- Str. 699-707.

327. Smalowski W. E. Izpostavljenost dušikovemu oksidu zavira indukcijo celic ubijalk, aktiviranih z limfokinom, z indukcijo prekurzorske apoptoze. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Dušikov oksid: biologija in kemija. 1998.- V. 2.- Str. 45-56.

329. Smith T.R. Poškodba DNK in tveganje za raka dojke. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karcinogeneza. 2003. - V. 24. - Str. 883-889.

330. Snow E.T. Karcinogeneza kovin: mehanistične posledice. / Snow E.T. // Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- Str. 31-65.

331. sv. Claire O.K. Komplementarna DNA, ki kodira manganovo superoksid dismutazo raka debelega črevesa, in izražanje njenega gena v človeških celicah. /sv. Claire O.K. in Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - Str. 939-943.

332. Stein C. S. Vključenost dušikovega oksida v IFN-gama posredovano zmanjšanje proliferacije celic gladkih mišic mikrožil. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- Str. 96573.

333 Stirpe F. Stimulacija s ksantin oksidazo 3T3 švicarskih fibroblastov in človeških limfocitov. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-str. 635-638.

334. Sun Y. Prosti radikali, antioksidativni encimi in karcinogeneza. / Y. Sun // Free Radic. Biol. med. 1990. - V. 8, - Str. 583-599.

335. Sun Y. Znižani antioksidativni encimi v spontano transformiranih embrionalnih mišjih jetrnih celicah v kulturi. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. in Sierra-Rivera E. // Carcinogenesis. 1993. - V. 14. - Str. 1457-1463.

336. Takei Y. Dokazi o vpletenosti ciklooksigenaze-2 v proliferacijo dveh celičnih linij raka prebavil. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // Prostagland. Leukotriens in Essent. Maščobne kisline. 1996.-V.55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitrozo-N-acetilpenicilamin in nitroprusid inducirata apoptozo v nevronski celični liniji s proizvodnjo različnih reaktivnih molekul. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B, et al. // EUR. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-P.19-33.

338. Tham D.M. Povečana ekspresija zunajcelične glutation peroksidaze pri miših z eksperimentalnim kolitisom, ki ga povzroča dekstran natrijev sulfat. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5. - Str. 641-646.

339. Thannickal V.J. Od Ras odvisna in neodvisna regulacija reaktivnih kisikovih vrst z mitogenimi rastnimi faktorji in TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Vloga prostih radikalov, pridobljenih iz kisika, in dušikovega oksida pri citokinsko inducirani antiproliferaciji rakavih celic trebušne slinavke. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A., et al. // Nevrofarmakologija.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Vloga glutationa pri indukciji apoptoze in c-fos in c-jun mRNA z oksidativnim stresom v tumorskih celicah / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et al. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- Str.103-113.

342. Tsudji S. Dokazi o vpletenosti ciklooksigenaze-2 v proliferacijo dveh celičnih linij raka prebavil. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ans Essent. Maščobne kisline. 1996.-V.55.-P. 179-183.

344. H.D. Fas posreduje apoptozo v človeških monocitih po poti, ki je odvisna od reaktivnega kisika. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktivirane endotelne celice inducirajo apoptozo v celicah limfoma: vloga dušikovega oksida. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /int. J. Oncol. 1997.- V. 10.- Str. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Kronično vnetje, apoptoza in predmaligne lezije v prebavnem traktu. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptoza.- 2004.- V.9.- Str. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Univerzalni reagent za analizo fosfolipidov. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Kromatografija/-1975. -V. 115.-P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Modificiran Junguikkelov reagent za odkrivanje fosfolipidov in drugih fosforjevih spojin na tankoplastnih kromatogramih / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Možen mehanizem proizvodnje dušikovega oksida iz N-hidroksi-L-arginina ali hidroksilamina s superoksidnim ionom. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. celica. Biol. 1996.- V28.- Str. 1311-1318.

350. Wang H. Kvantificiranje celičnega oksidativnega stresa z diklorofluoresceinskim testom z uporabo bralnika mikroplošč. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Onkogena pretvorba Ets vpliva na redoks regulacijo in vivo in in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. Vol. 21.-str. 523-529.

352. Weinberg R.A. Tumorski supresorski geni. / Weinberg R.A. // Znanost.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac nastajanje peroksinitrita in disfunkcija levega prekata po zdravljenju z doksorubicinom pri miših. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. ter. 2000.- V. 294.- Str. 396401.

354. Whitin J.C. Ekstracelularno glutationsko peroksidazo izločajo bazolateralno celice proksimalnih tubulov ledvic. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. fiziol. 2002.- V. 283,- Str. F20 - F28.

355. Willson R.L. Organski peroksi prosti radikali kot končni povzročitelji toksičnosti kisika. / Willson R.L. // Oksidativni stres. L., akad. Pritisnite. - 1985.- Str. 41-72.

356. Winter M.L. S prostimi radikali povzročena vsebnost karbonila v beljakovinah hrčkov, zdravljenih z estrogenom, testirana z redukcijo natrijevega boro(3H)hidrida / Winter M.L. in Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, št. 2. - Str. 14446-14450.

357. Xu Q. Celična obramba pred apoptozo, ki jo povzroči H202, prek poti MAP kinaze-MKP-1. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. idr. // Free Radic. Biol. med. 2004. - V.36. - Str. 985-993.

358. Xu W. Dušikov oksid uravnava izražanje DNA-PKcs za zaščito celic pred protitumorskimi sredstvi, ki poškodujejo DNA. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. celica. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- Str.339-345.

359. Yamamoto S. Promocija tumorja in kaskada arahidonske kisline. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- Str. 34961.

360. Yamamoto T. Donorji dušikovega oksida. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. soc. Exp. Biol. med. 2000.- V. 225.- Str. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogeno signaliziranje prek superoksida in izpeljanih reaktivnih kisikovih vrst. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. In vitro modulacija antioksidativnih encimov v normalnem in malignem ledvičnem epiteliju. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S.M. Šmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23, št. 8.-Str. 546-558.

364. Yang F. Modulacija dušikovega oksida je povzročila apoptozo s p53-nizvodno tarčo p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - Str.916-922.

365. Yu B. P. Celična obramba pred poškodbami zaradi reaktivnih kisikovih vrst. / B. P. Yu. // Physiol. pregled. 1994. - V. 74, št. 1. - Str. 139-162.

366 Zhang R. Tioredoksin-2 zavira apoptozo, posredovano z ASK 1, ki se nahaja v mitohondrijih, na način, neodvisen od JNK. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. idr. // Circ Res. 2004. - V.94 - Str. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastatske celice melanoma se izognejo imunskemu nadzoru z novim mehanizmom sproščanja dušikovega oksida, da povzroči disfunkcijo imunocitov. / X. M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V. 167. - N. 7, - Str. 484-489.