Саркоидоз

Саркоидоз (болезнь Бенье – Бека – Шаумана) – доброкачественное системное заболевание неустановленной этиологии, в основе которого лежит образование эпителиоидно-клеточных гранулем без казеоза, при отсутствии микобактерий туберкулеза. При саркоидозе в 95–100% поражаются лимфатические узлы (периферические, внутригрудные, мезентериальные), в 80–86 – легкие, в 65 – селезенка и печень, в 40 – кожа, в 30 – мышцы, в 20 – глаза и сердце, в 19% – кости, почки и другие органы (нервная система, слюнные железы). Этиология саркоидоза до настоящего времени остается неизвестной. Большинство исследователей считают саркоидоз полиэтиологическим заболеванием.

Классификация саркоидоза органов дыхания

В соответствии с международными соглашениями стадии болезни определяются на основе данных рентгенологического исследования грудной клетки:

0-я стадия : изменения на рентгенограммах отсутствуют;

1-я стадия : двусторонняя прикорневая лимфоаденопатия;

2-я стадия : двусторонняя прикорневая лимфоаденопатия и изменения в легочной паренхиме;

3-я стадия : изменения в легочной паренхиме без двусторонней прикорневой лимфоаденопатии;

4-я стадия : фиброзные изменения в легочной ткани, включая формирование «сотового» легкого.

К 0-й стадии отнесятся пациенты, у которых отсутствуют изменения на рентгенограммах грудной клетки, однако имеются экстраторакальные проявления саркоидоза.

Первую стадию называют медиастинальной, или саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ). Она характеризуется двусторонним симметричным увеличением бронхопульмональных лимфатических узлов, реже поражаются трахеобронхиальные и паратрахеальные лимфоузлы.

Вторая стадия является медиастинально-легочной, или саркоидозом ВГЛУ и легких. На фоне уменьшения или сохранения изменений во ВГЛУ в легочной ткани появляются: очаги размером 6–10 мм, участки инфильтрации по ходу сосудов и бронхов, преимущественно вокруг корней, в средних и нижних зонах легких, оставляя свободными верхушки.

Третья и четвертаяя стадии (саркоидоз легких) характеризуются дальнейшим нарастанием поражения легочной ткани при отсутствии выраженных изменений во ВГЛУ. Возможно развитие густой мелкоочаговой диссеминации, убывающей в апико-каудальном направлении, различных по форме и величине фокусных и конгломератных изменений с постепенным формированием «сотового» легкого, нарастание пневмофиброза и цирротических изменений преимущественно в средних и прикорневых отделах легких с обеих сторон.

Клиническая картина

Болезнь возникает преимущественно (80%) у лиц в возрасте от 20 до 40 лет, женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины. Саркоидоз органов дыхания может протекать в острой или хронической форме. При хронической форме начало заболевания часто бессимптомное (35–40% больных) – патология выявляется при профилактическом флюорографическом обследовании. Возможно также малосимптомное начало заболевания, при котором больные могут жаловаться на слабость, утомляемость, потливость, которые развиваются постепенно, субфебрильную температуру, «летучие» боли в суставах. Встречается сухой кашель, дискомфот за грудиной. По мере прогрессирования заболевания появляется одышка.

Для острой формы саркоидоза наряду с лимфоаденопатией средостения характерны: повышение температуры до 38–39 °С в течение короткого срока (5–7 дней), боли в суставах, появление узловатой эритемы на голенях, изредка – на руках, увеличение периферических лимфатических узлов, боли в грудной клетке, сухой кашель, похудание. Острое начало всегда сопровождается повышением СОЭ до 40–50 мм/ч.

Симптомокомплекс, включающий лимфаденопатию средостения, повышение температуры тела, узловатую эритему, артралгии и увеличенную СОЭ, получил название синдрома Лефгрена (Lofgren ) по имени ученого, описавшего его у больных саркоидозом в 1946 г. Синдром Лефгрена встречается примущественно у женщин до 30 лет.

В 10–12% случаях острое начало саркоидоза характеризуется появлением синдрома Хеерфордта (Heerfordt, 1909 г.) в виде подострого или хронического увеита, увеличения околоушных и других групп слюнных желез, пареза черепно-мозговых нервов, преимущественно n. facialis.

Острое и подострое начало заболевания может характеризоваться синдромом Микулича – саркоидным поражением слезных и слюнных желез, что приводит к уменьшению слезо– и слюноотделения и к появлению сухости во рту.

Сравнительно редко наблюдается синдром Морозова – Юнглинга , при котором развивается множественный кистовидный остит с поражением конечных фаланг пальцев рук и ног, где образуются мелкие кисты.

При физикальном обследовании больных саркоидозом данные скудные. Состояние больных обычно не страдает. Некоторые из них имеют склонность к полноте. На коже встречается узловатая эритема. Периферические лимфоузлы увеличены чаще в надключичных, шейных, подмышечных, реже – в локтевых и паховых группах. Лимфоузлы не спаяны между собой и окружающими тканями, плотноэластической консистенции, безболезненные при пальпации, не имеют склонности к распаду и образованию свищей (в отличие от туберкулеза). Перкуторно может отмечаться укорочение звука в межлопаточном пространстве и парастернально. Аускультативная картина легких при начальных стадиях саркоидоза обычно не отличается от нормы. Может выслушиваться ослабленное дыхание. В стадии формирования «сотового» легкого появляется крепитация.

При генерализованном саркоидозе наряду с картиной диссеминации в легких нередко на первый план выступают симптомы, обусловленные внелегочными локализациями процесса. Особенно тяжелыми являются саркоидоз печени и селезенки, почек, центральной нервной системы и сердца.

В клиническом анализе крови для больных саркоидозом наиболее характерно наличие лейкопении и лимфопении. Из биохимических изменений встречаются гипергаммаглобулинемия, снижение альбуминно-глобулинового коэффициента, повышение содержания кальция в крови и моче. Микобактерии туберкулеза в исследуемом материале отсутствуют, чувствительность к туберкулину – низкая и отрицательная, так же как и серологические реакции на наличие противотуберкулезных антител.

Рентгенологически при саркоидозе ВГЛУ отмечается расширение тени средостения и корней легких. Поражение обычно имеет двусторонний характер. У 2/3 больных встречается уплотнение междолевой плевры. На томограммах средостения лимфоузлы представляются в виде крупных конгломератов, контуры их четкие, лимфоузлы имеют округлую или овальную форму.

Рентгенологическая картина саркоидоза легких и ВГЛУ характеризуется изменениями легочного рисунка сетчатого характера и образованием очаговых теней, обусловленных формированием гранулем. Изменения имеют двустороннюю локализацию с преимущественным распределением в средненижних отделах легких.

Рентгеносемиотика при саркоидозе легких без видимого увеличения ВГЛУ характеризуется наличием очаговых теней и интерстициальных уплотнений в легких, чаще – в верхнесредних отделах легких и более густо – в кортикальных отделах легких. При развитии выраженного пневмосклероза формируется картина «сотового» легкого, возможно образование крупных булл, напоминающих туберкулезные каверны.

При бронхоскопии выявляют: диффузное набухание слизистой оболочки и ее гиперемию, гиперваскуляризацию, бугорковые высыпания на слизистой оболочке, небольшие стенозы бронхов, обусловленные инфильтративным или пролиферативным поражением слизистой; косвенные признаки увеличения ВГЛУ (расширение бифуркации трахеи, выбухание стенок бронхов).

Бронхоальвеолярный лаваж позволяет выявить особенности цитограммы бронхоальвеолярного смыва (БАС). Нормальная цитограмма характеризуется следующим клеточным составом: альвеолярные макрофаги – 85–87%, лимфоциты – 7–10, нейтрофилы – 2–5%. При активном течении саркоидоза независимо от локализации отмечаются высокий лимфоцитоз – до 80% и появление до 10% нейтрофилов.

Проба Квейма заключается во внутрикожном введении саркоидного антигена, полученного из пораженных саркоидозом органов (гомогенатов удаленной селезенки или ВГЛУ). Реакция считается положительной, если через 3–4 недели после внутрикожного введения 0,1 мл антигена Квейма в области предплечья или бедра образуется папула, состоящая из саркоидных гранулем, наличие которых подтверждается гистологическим исследованием.

Гистологическая диагностика. Наиболее простым и доступным методом является трансбронхиальная биопсия слизистой, подслизистой стенки бронха, прилежащего к ней лимфатического узла и даже легкого при проведении фибробронхоскопии. Можно также провести биопсию кожи, периферических лимфатических узлов, при необходимости – печени, селезенки, щитовидной железы. Основным патоморфологическим субстратом саркоидоза является эпителиоидная гранулема , состоящая почти исключительно из эпителиоидных клеток и единичных гигантских клеток Пирогова – Лангханса, с узким лимфоидноклеточным ободком по периферии, без очагов творожистого некроза в центре, без МБТ, но иногда с наличием асептического некроза.

MORPHOLOGICAL DIAGNOSTIC CRITERIAS OF PULMONARY SARCOIDOSIS GRANULOMAS

Raikhan Nygizbayeva

graduate assistant of pathological anatomy and forensic medicine department

Karaganda state medical university,

Kazakhstan , Karaganda

АННОТАЦИЯ

Целью настоящего исследования явилось изучение структуры саркоидной гранулемы легких. Нами был проведен ретроспективный анализ 123 биопсий легких, которые были получены путем трансторакальной резекции. Окрашивание срезов проводились по общепринятой методике, гематоксилином и эозином, по Массону и пикрофуксином по Ван Гизону. При проведении сравнительного анализа морфологических изменений срезов под микроскопом выявили, что морфологическими дифференциально-диагностическими критериями саркоидоза можно считать наличие смешанных и многоядерных гигантоклеточных гранулем, в гигантских клетках которых наблюдается расположение ядер в виде «россыпи монет» и выраженный интрагранулематозный фиброз.

ABSTRACT

The aim of this research was to examine the structure of the pulmonary sarcoidosis granuloma. We performed a retrospective analysis of 123 lung biopsies, which were obtained by transthoracic resection. Staining of sections held by the usual methods, hematoxylin and eosin, by Masson and pikrofuksin for Van Gieson. In a comparative analysis of morphological changes of sections under microscope revealed that for sarcoidosis morphological differential diagnostics criteria can be assumed the existence of mixed and polynuclear giant cell granuloma, in giant cells of which nuclei located in the form of “scattered coins” and highly expressed intragranulematosis fibrosis.

Ключевые слова: гранулематоз; саркоидоз; морфология.

Keywords: granulomatosis; sarcoidosis; morphology.

Введение Интерстициальные болезни легких по сегодняшний день остаются одной из важнейших проблем респираторной медицины. Они становятся по числу заболевших в один ряд с хроническими обструктивными болезнями легких, причем за последние 10 лет доля этих заболеваний среди причин смертности увеличилась в 3 раза .

Результаты ранее опубликованных клинических и морфологических исследований показали, что именно саркоидоз легких представляет определенные трудности для диагностики. По данным разных авторов лишь в 40–45 % случаев, можно поставить точный диагноз саркоидоза, основываясь только на характерных жалобах, данных лабораторных и лучевых методов исследования. В других случаях требуется морфологическое исследование с помощью эндоскопического ультразвукового исследования с тонкоигольной биопсией, открытой биопсией легкого .

Актуальность К гранулематозным заболеваниям с формированием специфических гранулем относятся туберкулез, сифилис, проказа, риносклерома, которые имеют специфические клинико-морфологические признаки позволяющие дифференцировать их от гранулем другого происхождения. В то же время, принимая во внимание результаты проведенных ранее научных работ, различные гранулематозные болезни нередко имеют сходные клинические и морфологические проявления, что в значительной мере затрудняет их диффе­ренциальную диагностику .

В настоящее время, из множества возможных гранулематозных болезней легких основное место принадлежит туберкулезу и саркоидозу. Эти заболевания продолжают представлять серьезную проблему здравоохранения и в наше время. Отсутствие патогномоничных признаков ряда диссеминированных заболеваний легких представляют трудность дифференциальной диагностики саркоидоза. Диагностические ошибки у этих больных составляют 75–80 % . Кроме того, до сих пор не установлены специфические морфологические эквива­ленты, соответствующие различным клиническим вариантам течения саркоидоза.

Современные эпидемиологические исследования демонстрируют рост заболеваемости и распространенности саркоидоза во всем мире . Заболеваемость варьирует в зависимости от возраста, пола, место проживания, этнических различий и расовых групп в диапазоне от 2–5 до 70–80 случаев на 100 тысяч населения. Пик заболеваемости попадает на вторую-третью декаду жизни, кроме того у женщин наблюдается дополнительный рост заболеваемости .

Самый высокий уровень заболеваемости отмечен в Швеции, Дании и среди темнокожих представителей США. Реже встречается в Австралии, Испании, Португалии, Индии, Саудовской Аравии, Южной Америке, Юго-Восточной Азии и Китае . В Казахстане официальной статистики заболеваемости и смертности от саркоидоза отсутствует.

Ранее проведенными исследованиями было установлено, что саркоидоз ассоциируется с поражением периферических и висцеральных лимфатических узлов в 100 % случаев, в 80–86 % с поражением легких, в 65 % с поражением селе­зенки и печени, в 40 % с поражением кожи, в 30 % – мышц опорно-двигательной системы, в 20 % – гла­з и сердца и в 19 % – костей, почек, нервной системы, слюнных желез .

Цель и задача: изучить морфологические особенности гранулемы при саркоидозе лёгких.

Материал и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ материала трансторакальной биопсии 123 пациентов, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении за период 2010–2016 гг. Всем пациентам проведены общие клинико-лабораторные исследования.

Полученный материал ткани легкого при торакобиопсии проводился по общепринятой гистологической методике, парафиновые срезы толщиной 4–5 микрон окрашивали гематоксилином и эозином, по Массону и пикрофуксином по методу ван-Гизон. Оценка выявленных патоморфологических изменений осуществлялась на компьютеризированном комплексе фирмы “Leica microsystems” при увеличении 100, 200 и 400.

Результаты и обсуждение. Среди обследованных 123 больных выявлено 51 случая с идиопатическими интерстициальными пневмониями, в том числе 18 больных с идиопатическим легочным фиброзом, 35 пациентов с другими вариантами идиопатических интерстициальных пневмоний, 19 – с саркоидозом легкого в стадии гранулематоза.

В подгруппе саркоидоза легких наблюдались пациенты среднего возраста (48,05±14,86 лет) со значительным преобладанием в составе женщин (84 %). В группы исследования в 97,5 % случаев до поступления в стационар диагноз интерстициальные болезни легких (ИБЛ) не был установлен. На доклиническом этапе основными ошибочными диагнозами были хронические обструктивные болезни легких – 54 %, пневмония – 21 %, туберкулез легких – 16 %. В группе пациентов с саркоидозом картина патоморфологических изменений в легких определялась клинико-морфологической стадией заболевания. Наибольшую трудность при морфологической верификации вызывает первая стадия данного заболевания с формированием лимфоидно-клеточных гранулем, когда необходимо проводить дифференциальную диагностику саркоидоза легких с лимфоидно-клеточной гранулемой при туберкулезе и неспецифической лимфоидной пневмонией. Вторая стадия саркоидоза, характеризуется более типичными изменениями с появлением четко очерченных гранулем, представленные лимфоидными клетками и макрофагами, могут выявляться единичные гигантские клетки по типу Пирогова-Лангханса.

В третьей стадии – характерно формирование смешанных и многоядерных гигантоклеточных гранулем, для которых характерно своеобразное расположение ядер в виде «россыпи монет», заполняющие значительную часть цитоплазмы, гранулемы четко разграничиваются между собой грубоволокнистой соединительной тканью или зоной фиброза (рис. 1а,б). Характерно формирование гранулем по ходу бронхососудистого пучка, легочных вен, легочных артерий, в междолевой, сегментарной и долевой плевре и по ходу лимфатических сосудов.

Рисунок 1. Саркоидоз легкого: а – гигантоклеточная гранулема с отсутствием зон некроза и зонального распределения клеток, с выраженной лимфоидно-макрофагальной реакцией и наличием гигантских клеток; б – гранулема с группой многоядерных гигантских клеток, ядра расположены «россыпью», вокруг лимфоидная инфильтрация (указаны стрелками); Окраска: гематоксилином и эозином. Ув.: б х400

В конечной стадии выявляются кальцификаты Шаумана, которые содержат соли кальция и железа и тельца Хамазаки-Весеберга, желто-коричневого цвета со свойствами липофусцина (рис. 2 а, б).

Рисунок 2. Гигантоклеточные гранулемы в ткани лимфатического узла при саркоидозе: а – гранулемы, поля фиброза и «тельца Хамазаки-Весеберга»; б – фиброз и тельца Шауманна, петрификаты (указаны стрелками); Окраска: гематоксилином и эозином. Ув.: а, б. х 200

В интерстиции ткани выявляются поля фиброза и дистелектазов, отмечается умеренная лимфоидная инфильтрация, перестройка сосудов с периваскулярным склерозом. Сосуды стромы полнокровные, имеются очаги кровоизлияний. Висцеральная плевра утолщена за счет процессов фиброзирования.

Выводы:

Проведенный сравнительный анализ структурных изменений при саркоидозе позволяет сделать следующие выводы:

1. Критериями морфологической диагностики саркоидоза можно считать гистологические изменения в виде формирование смешанных и многоядерных гигантоклеточных гранулем,
2. Для саркоидных гранулем характерно своеобразное расположение ядер в виде «россыпи монет», заполняющих значительную часть цитоплазмы.
3. Гранулемы четко разграничиваются между собой грубоволокнистой соединительной тканью или зоной фиброза.
4. Морфологическая верификация клинического диагноза имеет практическое значение в ранней остановке вида гранулематозного процесса, выборе адекватного лечения и оценки прогноза заболевания.

Список литературы:

1. Бакенова Р.А., Тусупбекова М.М. Морфологические проявления идиопатических интерстициальных болезней легкого. // Морфология и доказательная медицина. – Алматы. – 2011. – № 3-4. – С. 68–70.
2. Двораковская И.В., Ариэль Б.М. Диагностика саркоидоза. – СПб., 2005. – 44 с.
3. Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н. Интерстициальные болезни легких: практич.рук-во. – М.: Литтерра, 2007. – 432 с.
4. Мухин Н.А. Интерстициальные болезни легких. – М.: – 2007 – С. 120–155.
5. Осипенко В.И., Терновой С.К., Шехтер А.И., Коган Е.А., Кичигина О.Н. «Определение степени повышения давления в малом кругу кровообращения у пациентов с интерстициальными заболеваниями лёгких» // Материалы 2-ого Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. – ISNN 1607 0763. – Радиология – 2008, С. 208.
6. Терпигорев С.А. Саркоидоз и проблемы его классификации. // Вестник РАМН, 2012. – № 5. – С. 30–37.
7. Тусупбекова М.М., Бакенова Р.А., Досмагамбетова Р.С. Внедрение инновационных технологий в диагностике интерстициальных болезней легкого. // Медицина и экология. – 2011. – № 4 (61). – Караганда. – С. 75–80.
8. Тусупбекова М.М. Вопросы клинико-морфологической диагностики интерстициальных заболеваний легких в Казахстане. // Клиническая медицина Казахстана. – 2011. – № 3,4. – С. 17.
9. Тусупбекова М.М. Основы гистологической техники и методы гистологического исследования аутопсийного, операционно-биопсийного и экспериментального материала. Методические рекомендации. КГМУ. // 2005 г. – С. 4–44.
10. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней легких. // Consilium medicum. 2003. – Т. 5, № 4. – С. 176–181.
11. A Difficult Case of Hodgkin Lymphoma with Differential Diagnosis of Tuberculosis and Sarcoidosis. / Goknar N., Cakir Er., Cakir F.B. et al. // Hematology reports, 2015. – Volume 7, Issue: 2. – P. 5644.

Саркоидоз (D86), Саркоидоз легких (D86.0)

Пульмонология

Общая информация

Краткое описание

Министерство здравоохранения Российской Федерации
Российское Респираторное Общество

Диагностика и лечение саркоидоза (Федеральные согласительные клинические рекомендации)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Саркоидоз является системным воспалительным заболеванием неизвестной природы, характеризующимся образованием неказеифицирующихся гранулём, мультисистемным поражением с определённой частотой вовлечения различных органов и активацией Т-клеток в месте гранулёматозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF-альфа). Клинические признаки саркоидоза многообразны, а отсутствие специфических диагностических тестов затрудняет неинвазивную диагностику. Различия в проявлениях этого заболевания допускают предположение о том, что саркоидоз имеет более чем одну причину, что может способствовать различным вариантам течения (фенотипам) болезни.

Классификация

Фенотипы (особенные варианты течения) саркоидоза
1. По локализации
a. Классический, с преобладанием внутригрудных (лёгочных) поражений
b. С преобладанием внелёгочных поражений
c. Генерализованный
2. По особенностям течения
a. С острым началом заболевания (синдромы Лёфгрена, Хеерфордта-Вальденстрёма и др.)
b. С изначально хроническим течением.
c. Рецидив.
d. Саркоидоз детей в возрасте до 6 лет.
e. Саркоидоз, рефрактерный к лечению.

В настоящее время саркоидоз органов грудной клетки разделяют на 5 стадий (от 0 до IV). Эта классификация применяется в большинстве зарубежных и части отечественных работ и включена в международное соглашение.

Стадия	Рентгенологическая картина	Частота встречаемости
СТАДИЯ 0	Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.	5%
СТАДИЯ I	Лимфаденопатия внутригрудных лимфатических узлов; паренхима лёгких не изменена.	50%
СТАДИЯ II	Лимфаденопатия внутригрудных лимфатических узлов; патологические изменения паренхимы лёгких.	30%
СТАДИЯ III	Патология лёгочной паренхимы без лимфаденопатии внутригрудных лимфатических узлов.	15%
СТАДИЯ IV	Необратимый фиброз лёгких.	20%

Понятие стадий при саркоидозе органов дыхания довольно условно, переход заболевания последовательно из стадии в стадию наблюдается нечасто. Стадия 0 свидетельствует только об отсутствии поражения лёгких и внутригрудных лимфатических узлов, но не исключает саркоидоз другой локализации. В связи с этим следует выделять клинико-рентгенологические формы саркоидоза: саркоидоз ВГЛУ, саркоидоз ВГЛУ и лёгких, саркоидоз лёгких, а также саркоидоз органов дыхания, комбинированный с единичным поражением других органов и генерализованный саркоидоз. Для описания течения заболевания используют понятия активной фазы (прогрессирования), фазы регрессии (спонтанной или под влиянием лечения) и фазы стабилизации (стационарной фазы). В качестве осложнений описывают стенозы бронхов, ателектазы, легочную и легочно-сердечную недостаточность. Как исход процесса рассматривают пневмосклероз, эмфизему лёгких, в т.ч. буллезную, фиброзные изменения корней.

Для характеристики течения заболевания используют понятие о прогрессирующем, стационарном (стабильном) и рецидивирующем саркоидозе. Предоставленный естественному течению саркоидоз может регрессировать, сохраняться стационарным, прогрессировать в пределах исходной стадии (формы) или с переходом в следующую стадию или с генерализацией, протекать волнообразно.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра саркоидоз отнесён к классу болезней крови, кроветворных органов и иммунологических нарушений:

МКБ-10:

D 50- D 89 КЛАСС III . Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм

D86 Саркоидоз
D86.0 Саркоидоз лёгких
D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов.
D86.2 Саркоидоз лёгких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 Саркоидоз кожи
D86.8 Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций
Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*)
Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*)

Саркоидозная (ый):
атртропатия +(M14.8*)
миокардит +(I41.8*)
миозит +(M63.3*)

D86.9 Саркоидоз неуточнённый.

Этиология и патогенез

МОРФОЛОГИЯ САРКОИДОЗА

Морфологическим субстратом саркоидоза является эпителиоидноклеточная гранулёма - компактное скопление мононуклеарных фагоцитов - макрофагов и эпителиоидных клеток, с наличием гигантских многоядерных клеток, лимфоцитов и гранулоцитов или без них. Процессы трансформации и дифференциации клеток регулируются цитокинам - низкомолекулярным белкам, продуцируемым клетками иммунной системы.

Чаще других органов саркоидоз поражает лёгкие и внутригрудные лимфатические узлы (до 90% наблюдений). Каждая гранулёма при саркоидозе проходит несколько стадий развития: 1) раннюю — скопление макрофагов, иногда с примесью гистиоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, 2) гранулёму со скоплением эпителиоидных клеток в центре и макрофагов по периферии, 3) эпителиоидно-лимфоцитарную гранулёму 4) появление гигантских многоядерных клеток (сначала клеток «инородных тел», а в последующем - клеток Пирогова-Ланхганса), 5) ранний клеточный некроз в центре гранулёмы за счет пикноза ядер, появление апоптотических телец, некроза эпителиальных клеток, 6) центральный фибриноидный, гранулярный, коагуляционный некроз, 7) гранулёма с парциальным фиброзом, иногда напоминает амилоид, при окраске серебром выявляют ретикулиновые волокна, 8) гиалинизирующая гранулёма. Однако в биоптатах практически всегда обнаруживают гранулёмы на различных стадиях развития и соответствия между клинико-рентгенологической и морфологической стадией процесса при саркоидозе нет.

Процесс организации гранулём начинается с периферии, что придает им четко очерченный, «штампованный» вид. Отечественные авторы выделяю три стадии формирования гранулёмы - пролиферативную, гранулёматозную и фиброзно-гиалинозную. Гранулёмы при саркоидозе обычно более мелкого размера, чем при туберкулёзе, и для них не характерно слияние. При саркоидозе возможно развитие центрального некроза в 35% наблюдений, однако, он, как правило, точечный, плохо визуализирующийся. При этом в центре гранулёмы возможно скопление клеточного детрита, некротизированных гигантских клеток. Мелкие некробиотические фокусы или единичные апоптозные клетки не следует расценивать как фиброз. В начальной стадии формирования некроза можно обнаружить нейтрофилы. Саркоидные гранулёмы заживают либо путём характерного концентрического фиброзирования, либо в виде гомогенных гиалиновых тел. В отличие от саркоидоза туберкулезные гранулёмы заживают в виде линейных или звездчатых рубчиков, либо на их месте остаются лимфогистиоцитарные скопления.

Моноциты, тканевые макрофаги и эпителиоидные клетки имеют общее происхождение и относятся к мононуклеарной фагоцитарной системе. Эпителиоидные клетки крупнее макрофага, их размер составляет 25-40 мкм, имеют центрально или эксцентрично расположенное ядро с ядрышками, гетерохроматином. Значительное число лимфоцитов в ткани лёгких при саркоидозе представлено преимущественно Т-клетками. Лимфоциты, как правило, многочисленны и хорошо видны в гистологических срезах по периферии гранулём.

Гигантские клетки образуются при слияния мононуклеарных фагоцитов, тем не менее, их фагоцитарная активность невысока. Сначала гигантские клетки содержат беспорядочно расположенные ядра - клетки типа «инородных тел», впоследствии ядра смещаются к периферии, что характерно для клеток Пирогова-Ланхганса. Иногда гигантские клетки могут содержать в цитоплазме включения, такие как астероидные тельца, тельца Шауманна или кристаллоидные структуры.

Астероидные включения также встречаются в цитоплазме гигантских клеток при различных гранулёматозах. В саркоидных гранулёмах их выявляют у 2-9% пациентов. При саркоидозе встречаются также тельца Хамазаки-Везенберга. Эти тельца обнаруживают в гранулёмах, в зонах периферических синусов лимфоузлов внутри гигантских клеток и внеклеточно. Их также называют желтые или спиральные тельца. Это овальные, округлые или вытянутые структуры размером 0,5-0,8 мкм, содержащие липофусцин. Щелевидные (игольчатые) кристаллоидные структуры, являющиеся кристаллами холестерина встречаются более чем у 17% пациентов с саркоидозом. Также при саркоидозе описывают наличие центросфер - определяющиеся кластеры вакуолей в цитоплазме гигантских клеток. При окраске гематоксилином и эозином эти структуры могут напоминать грибы.

При исследовании биоптатов бронхов и лёгких при гранулёматозных заболеваниях, как правило, обнаруживают диссеминированное поражение с васкулитом, периваскулитом, перибронхитом; гранулёмы чаще всего локализуются в межальвеолярных перегородках, иногда диагностику затрудняет развивающийся фиброз. Гранулёматозное поражение бронхов и бронхиол при саркоидозе встречается часто и описано у 15-55% пациентов. При этом слизистая оболочка бронхов может быть не изменена, в ряде наблюдений имеет место ее утолщение, отек, гиперемия. Исследование бронхобиопсий подтверждает наличие гранулём в стенке бронха в 44% при неизменённой слизистой оболочке и в 82% - при эндоскопически видимых изменениях. Гранулёматозное поражение бронхов может приводить к бронхоконстрикции с последующим развитием ателектазов. Бронхоконстрикция также может быть связана с развитием фиброза и, крайне редко, - со сдавлением бронхов увеличенными лимфатическими узлами.

Поражение сосудов малого круга кровообращения является частой находкой, частота гранулёматозного ангиита может достигать 69%. В части наблюдений появление гранулём в стенке сосудов обусловлено ростом гранулёмы из периваскулярной лёгочной ткани, однако в большинстве случаев гранулёмы изначально формируются в стенке сосуда. В редких наблюдениях саркоидные гранулёмы обнаруживают в интиме сосуда.
Считается, что развитие альвеолита предшествует формированию гранулём. Альвеолит при саркоидозе характеризуется наличием воспалительной инфильтрации в интерстиции лёгкого, при этом 90% клеточного состава представлено лимфоцитами.

ЭТИОЛОГИЯ САРКОИДОЗА
Ни одно руководство в настоящее время не даёт точной информации об этиологии этого заболевания, ограничивая их рядом гипотез.

Гипотезы, связанные с инфекционными факторами . Фактор инфекции при саркоидозе рассматривают, как триггер: постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов у генетически предрасположенного к такой реакции индивидуума. На основании результатов опубликованных в мире исследований к триггерам саркоидоза могут быть отнесены:
- миокобактерии (классические и фильтрующиеся формы)
- Chlamydophila pneumoniae ;
- Borrelia burgdorferi - возбудитель Лаймской болезни;
- Propionibacterium acnes бактерии комменсалы кожи и кишечника здорового человека;
- отдельные виды вирусов: вирус гепатита С, вирус герпеса, вирус JC (John Cunningham).
Значимость теории триггера подтверждается возможностью передачи саркоидоза от животного к животному в эксперименте, при трансплантации органов у человека

Гипотезы, связанные с окружающей средой. Вдыхание металлической пыли или дыма может вызвать гранулёматозные изменения в лёгких, сходные с саркоидозом. Способностью стимулировать образование гранулём обладают пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантанидов), титана и циркония. В международном исследовании ACCESS был установлен повышенный риск развития саркоидоза среди лиц, занятых в промышленности, связанной с воздействием органической пыли, особенно среди людей с белой кожей. Повышенный риск саркоидоза был отмечен среди работавших со строительными и садовыми материалами, а также среди педагогов. Риск саркоидоза был выше также среди лиц, работавших в контакте с детьми. Появились отдельные работы, связывающие саркоидоз с вдыханием порошка тонера. Американские исследователи отмечали, что встречаются вполне убедительные исследования, свидетельствующие о том, что сельскохозяйственная пыль, плесень, работа на пожарах и военная служба, связанные с контактом со смешанной пылью и дымом являются факторами риска развития саркоидоза.

Фактор курения при саркоидозе имеет два разных последствия . В целом среди курильщиков саркоидоз встречался достоверно реже, однако курильщики, страдавшие саркоидозом имели более низкие значения функции внешнего дыхания, чаще встречались интерстициальные изменения, более высоким был уровень нейтрофилов в жидкости БАЛ. У злостных курильщиков диагноз ставится поздно, поскольку саркоидоз скрывали другие симптомы.

Гипотезы, связные с наследственностью. Предпосылками к возможной наследуемой восприимчивости к саркоидозу служат семейные случаи этого заболевания, первый из которых был описан в Германии у двух сестёр в 1923 году. Члены семей больных саркоидозом имеют в несколько раз больший риск заболеть саркоидозом, чем остальные люди из той же популяции. В мультицентровом исследовании ACCESS (A Case-Control Etiology Study of Sarcoidosis) было показано, что среди родственников больного саркоидозом первого и второго уровня риск заболевания заметно выше, чем в популяции в целом. В США среди афро-американцев семейный саркоидоз встречается в 17% случаев, а среди белых - в 6%. Феномен семейного саркоидоза допускает наличие конкретных генетических причин.

Наиболее вероятными наследственными факторами являются:
- локусы хромосом, ответственные за лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA);
- полиморфизм генов фактора некроза опухоли - TNF-альфа;
- полиморфизм гена антиотензин-превращающего фермента (АПФ);
- полиморфизм гена рецепторов к витамину D (VDR);
- другие гены (имеются пока отдельные публикации).

Роль макрофагов и лимфоцитов, ключевые цитокины. Основу иммунопатогенеза саркоидоза лёгких составляет реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Этот тип иммунного воспаления представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного ответа. Классическая реакция ГЗТ включает следующие процессы иммунореактивности: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций альвеолярных макрофагов лимфокинами, элиминацию причинного антигена и повреждение тканей продуктами секреции активированных макрофагов и лимфоцитов. Наиболее часто эффекторным органом воспаления при саркоидозе являются лёгкие, также могут наблюдаться поражения кожи, сердца, печени, глаз и других внутренних органов.

В острой фазе развития ГЗТ персистирующий в организме и плохо поддающийся разрушению антиген стимулирует секрецию макрофагами IL-12. Активация Т-лимфоцитов этим цитокином приводит к подавлению цитокинсекретирующей функции Th2-лимфоцитов и к усилению секреции Тh1-лимфоцитами IFN-γ, TNF-α, IL-3, GM-CSF, которые активируют макрофаги/моноциты, способствуя не только стимуляции их продукции, но и их миграции из кровяного русла в очаг воспаления. Неспособность ликвидировать антигенный стимул обусловливает дифференцировку макрофагов в эпителиоидные клетки, которые секретируют TNF-α. В дальнейшем некоторые эпителиоидные клетки сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки.
Гранулёматозный тип воспаления, в основе котоого лежит реакция ГЗТ, характеризуется активацией Т-хелперов 1 типа. Одним из ключевых цитокинов для индукции клеточного иммунного ответа в лёгких является IL-12. Взаимодействие IL-12 со специфическими рецепторами на поверхностной мембране лимфоцитов приводит к активации синтеза g-INF и развитию клона Th1-клеток.

Прогрессирующее течение саркоидоза характеризуют следующие показатели:

1. Высокие уровни хемокинов в ЖБАЛ и в супернатантах клеток ЖБАЛ - СХС-хемокинов (MIP-1, MCP-1, RANTES), а также СС-хемокина - IL-8. Именно эти хемокины ответственны за рекрутирование эффекторных клеток воспаления в легочную ткань.
2. Повышенные уровни экспрессии IL-2 и INF-g, а также CXCR3, CCR5, IL-12R, IL-18R СD4+-лимфоцитами ЖБАЛ.
3. Наибольшей прогностической ценностью обладает уровень синтеза TNF-a альвеолярными макрофагами. С помощью этого критерия можно выделить группу больных, у которых в ближайшее время заболевание будет прогрессировать и может перейти в стадию формирования пневмофиброза.

Эпидемиология

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САРКОИДОЗА

Выявление саркоидоза тесно связано с уровнем знаний врачей о признаках этой болезни, поскольку саркоидоз принято считать «великим имитатором». Внутригрудные формы заболевания чаще всего выявляют при флюорографическом и рентгенографическом обследовании, после которого пациент сразу направляется к фтизиатру (для исключения туберкулёза) и/или к пульмонологу — для дообследования и наблюдения. При обращении с жалобами чаще выявляют суставные, кожные, глазные, неврологические (другие локализации — реже) проявления саркоидоза. Процесс диагностики саркоидоза далёк от совершенства и до 2003 года, когда все больные саркоидозом находились под наблюдением фтизиатров, каждый третий больной проходил пробную противотуберкулёзную терапию и практически каждый — превентивную терапию изониазидом. В настоящее время эта практика признана нерациональной.

Заболеваемость саркоидозом в России изучена недостаточно, по имеющимся публикациям она в пределах от 2 до 7 на 100 тысяч взрослого населения.

Распространённость саркоидоза в России имеет вариации от 22 до 47 на 100 тыс. взрослого населения и зависит от наличия центров и специалистов. В Казани в 2002 году был проведён первый активный скрининг этих больных, распространённость составила 64,4 на 100 тыс. Распространённость саркоидоза среди афро-американцев достигает 100 на 100 тыс., в сканадинавских странах — 40-70 на 100 тыс. населения, а в Корее, Китае, странах Африки, в Австралии — саркоидоз встречается редко. Имеются этнические особенности проявления заболевания — частые поражения кожи среди чернокожих больных, высокая распространённость кардиосаркоидоза и нейросаркоидоза — в Японии. Распространённость семейного саркоидоза составляла 1,7% в Великобритании, 9,6% - в Ирландии и до 14% в других странах, 3,6% — в Финляндии и 4,3% — в Японии. Наибольший риск развития саркоидоза был установлен у братьев и сестёр, за которыми следовали дяди, затем бабушки и дедушки, затем родители. В Татарстане случаи семейного саркоидоза составляли 3%.

Летальные исходы от саркоидоза в России сравнительно редки — от 0,3% от всех наблюдавшихся и до 7,4% от хронически болевших. Их причиной в основном является легочно-сердечная недостаточность, нейросаркоидоз, кардиосаркоидоз, а при проведении иммуносупрессивной терапии — как следствие присоединения неспецифической инфекции и туберкулёза. Летальность от саркоидоза составляет не более, чем 5-8%. В США смертность от саркоидоза составляет 0,16-0,25 на 100 тыс. взрослого населения. Летальность от саркоидоза в референтных выборках достигает 4,8%, что более в 10 раз, чем в популяционной выборке (0,5%). В референтной выборке кортикостероиды были назначены в 7 раз чаще, чем в популяционной, и этот фактор имел высокую степень корреляции со смертностью. Это позволило заключить, что чрезмерное использование стероидов при саркоидозе может неблагоприятно влиять на прогноз течения этого заболевания.

Диагностика

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

Анамнез (воздействие факторов окружающей среды и профессии, симптомы)
Физикальное обследование
Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях
РКТ органов грудной клетки
Исследование функции дыхания: спирометрия и DLco
Клинический анализ крови: белая кровь, красная кровь, тромбоциты
Содержание в сыворотке крови: кальция, печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), креатинин, азот мочевины крови
Общий анализ мочи
ЭКГ (по показаниям мониторирование по Холтеру)
Обследование у офтальмолога
Туберкулиновые кожные пробы

Сбор анамнеза, жалобы . Наиболее ярко своё состояние описывают пациенты с остро текущим саркоидозом — синдромом Лёфгрена , который легко распознаётся на основании остро возникшей лихорадки, узловатой эритемы, острого артрита голеностопов и двусторонней лимфаденопатии корней лёгких, хорошо видимой на прямой и боковой обзорной рентгенограмме органов грудной клетки.

Слабость . Частота усталости, утомляемости варьирует от 30% до 80% в зависимости от возраста, пола, расы и может не иметь прямой корреляции с поражением тех или иных органов, вовлечённых в гранулёматозный процесс.

Боль и дискомфорт в грудной клетке являются частыми и необъяснимыми симптомами. Боль в груди при саркоидозе не имеет прямой связи с характером и объёмом изменений, выявляемых даже на РКТ. Больные нередко в течение всего активного периода болезни отмечают дискомфорт в области спины, жжение в межлопаточной области, тяжесть в груди. Боли могут локализоваться в костях, мышцах, суставах и не имеют каких-либо характерных признаков.

Одышка может иметь различные причины — лёгочного, центрального, метаболического и сердечного генеза. Чаще всего она является признаком нарастающих рестриктивных нарушений и снижения диффузионной способности лёгких. При детализации жалобы больной обычно характеризует одышку как чувство нехватки воздуха, а врач уточняет её инспираторный, экспираторный или смешанный характера.

Кашель при саркоидозе обычно сухой. При увеличении внутригрудных лимфатических узлов он может быть обусловлен синдромом сдавления. В то же время на поздних стадиях кашель является следствием обширных интерстициальных изменений в лёгких, и относительно редко — следствием поражения плевры.

Лихорадка — характерна для острого течения синдрома Лёфгрена или синдрома Хеерфордта-Валденстрёма (Heerfordt-Waldenström) — «увеопаротидной лихорадки», когда у больного наряду с лихорадкой есть увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла). Частота лихорадки при саркоидозе варьирует от 21% до 56%.

Суставной синдром наиболее ярко выражен при синдроме Лёфгрена, но может встречаться как самостоятельный признак. Боль и опухание может быть в голеностопах, пальцев рук и ног, реже — в других суставах, в том числе позвоночника. Суставной синдром разделяют на острый, который может проходить без последствий, и хронический — приводящий к деформации суставов.

Снижение остроты зрения и/или затуманивание зрения — могут быть важными признаками саркоидозного увеита, который требует обязательного офтальмологического обследования и активного лечения.

Неприятные ощущения со стороны сердца , сердцебиение или брадикардия, ощущение перебоев — могут быть признаком поражения сердца саркоидозом, что является одним из самых серьёзных проявлений этого заболевания, приводящих к внезапной сердечной смерти. По клиническим проявлениям саркоидоза сердечно-сосудистой системы выделяют три основных синдрома — болевой (кардиалгический), аритмический (проявления нарушений ритма и проводимости) и синдром недостаточности кровообращения. Описаны также инфарктоподобный и миокардитический варианты течения саркоидоза сердца. Диагноз кардиосаркоидоза основан на результатах инструментальных обследований и при возможности — биопсии.

Неврологические жалобы разнообразны. Патогномоничным для саркоидоза считается паралич Белла — односторонний паралич лицевого нерва, что принято считать признаком благоприятного прогноза. Церебральные нарушения проявляются в далеко зашедших стадиях саркоидоза, поскольку нейросаркоидоз может достаточно долго протекать бессимптомно. Жалобы неспецифичны: чувство тяжести в затылочной области, снижение памяти на текущие события, нарастающие со временем головные боли, менингеальные симптомы без повышения температуры тела, умеренные парезы конечностей. При саркоидозе с «объёмным» поражением головного мозга развиваются эпилептиформные припадки, изменения психики. Отмечены случаи инсультообразного начала с последующим выраженным неврологическим дефицитом. Объем неврологического определяется гибелью нервных клеток и разрушением межнейронных связей между выжившими нейронами.

Осмотр является важнейшим аспектом диагностики саркоидоза, поскольку кожа поражается довольно часто и может быть биоптирована. Узловатая эритема является важным, но неспецифическим признаком, ее биопсия не имеет диагностического значения . Специфичны для саркоидоза узлы, бляшки, макулопапулёзные изменения, lupus pernio, рубцовый саркоидоз. Проявления саркоидоза кожи вероятны в участках кожи, куда могли попасть инородные тела (рубцы, шрамы, татуировки и т.п.). Выявление кожных изменений и гистологическое их исследование позволяют иногда избежать эндоскопических или открытых диагностических операций. Выявление увеличенных слюнных желёз (паротита) имеет большое клиническое значение при саркоидозе младшего детского возраста.

Физикальное обследование может не выявлять лёгочной патологии даже при выраженных изменениях на рентгенограммах органов грудной клетки. При пальпации могут быть выявлены безболезненные, подвижные увеличенные периферические лимфатические узлы (чаще шейные и паховые), а также подкожные уплотнения — саркоиды Дарье-Русси. Стето-акустические изменения встречаются примерно у 20% больных саркоидозом. Важно оценить размеры печени и селезёнки. Явные клинические признаки дыхательной недостаточности выявляются при саркоидозе органов дыхания сравнительно редко, как правило, в случае развития выраженных пневмосклеротических изменений и стадии IV.

Поражения органов и систем при саркоидозе

Поражение лёгких при саркоидозе является наиболее распространённым, его проявляения составляют основу настоящих рекомендаций.

Кожные изменения при саркоидозе встречаются с частотой от 25% до 56%. Изменения кожи при саркоидозе можно подразделить на реактивные — узловатую эритему, возникающую при остром и подостром течении болезни, и собственно саркоидоз кожи — специфические полиморфные нарушения, которые трудны для визуального распознавания и требуют проведения биопсии.
Узловатая эритема ( Erythema nodosum ) представляет собой васкулит с первичным деструктивно-пролиферативным поражением артериол, капилляров, венул. В дерме наблюдается периваскулярная гистиоцитарная инфильтрация. Наблюдаются признаки септального панникулита. Перегородки подкожного жира утолщены и инфильтрированы воспалительными клетками, которые распространяются до перисептальных участков жировых долек. Утолщение перегородок обусловлено отёком, кровоизлияниями и нейтрофильной инфильтрацией. Гистопатологическим маркёром узловатой эритемы является наличие так называемых радиальных гранулём Мишера (Miescher) - разновидности липоидного некробиоза - которые состоят из хорошо определяемых узловых скоплений мелких гистиоцитов, расположенных радиально вокруг центральной расщелины. Саркоидных гранулём узловатая эритема не содержит, биопсия её элементов не имеет диагностической значимости . При саркоидозе узловатая эритема часто проявляется в составе синдрома Лёфгрена, что делает целесообразным проведение прямой обзорной рентгенографии в прямой и боковой проекциях для выявления или исключения внутригрудной лимфаденопатии .
Обычно узлы erythema nodosum регрессируют спонтанно в течение нескольких недель, и нередко просто покой и постельный режим бывают достаточным лечением. Аспирин, НПВС, йодид калия способствуют обезболиванию и разрешению синдрома. Системные кортикостероиды позволяют быстро устранить проявления узловатой эритемы. Не следует забывать о высокой вероятности спонтанной ремиссии саркоидоза, и сама по себе узловатая эритема не является показанием к назначению СКС при саркоидозе.

Саркоидоз кожи встречается с частотой 10-30% или почти у каждого 3-го больного системным саркоидозом, что придаёт высокую значимость тщательному осмотру кожных покровов больного саркоидозом. Поражение кожи может быть первым замеченным проявлением заболевания. Специфичны для саркоидоза узлы, бляшки, макулопапулезные изменения, lupus pernio, рубцовый саркоидоз. К редким проявлениям относят лихеноидные, псориазоподобные, язвы, ангиолюпоид, ихтиоз, алопецию, гипопигментированные пятна, поражение ногтей и подкожный саркоидоз. Саркоидоз также может проявляться аннулярными, индуративными бляшками - granuloma annulare. Различают следующие формы саркоидоза кожи: клинически типичные - кожный саркоид Бека - крупноузелковый, мелкоузелковый и диффузно-инфильтративный; озноблённую волчанку Бенье-Тенессона, ангиолюпоид Брока-Потрие; подкожные саркоиды Дарье-Русси и атипичные формы - пятнистый, лихеноидный, псориазоподобный саркоиды, а также смешанные формы - мелкоузелковую и крупноузловатую, мелкоузелковую и подкожную, мелкоузелковую и ангиолюпоид, диффузно-инфильтрирующую и подкожную.
Саркоидозные бляшки обычно локализуются симметрично на коже туловища, ягодиц, конечностей и лица, представляют собой безболезненные четко очерченные возвышающиеся участки уплотнения кожи багрово-синюшной окраски по периферии и атрофичные более бледные в центре. Бляшки являются одним из системных проявлений хронического саркоидоза, сочетаются со спленомегалией, поражением лёгких, периферических лимфатических узлов, сохраняются длительно и требуют лечения. Гистологическое исследование бляшки имеет высокую диагностическую значимость.
Гистологическая картина саркоидоза кожи чаще всего характеризуется наличием «голой» эпителиоидноклеточной гранулёмы, то есть без воспалительной реакции вокруг и внутри гранулёмы, без казеоза (может встречаться фибриноидный некроз); наличием различного числа гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса и типа инородных тел; неизменным или атрофичным эпидермисом. Все эти признаки используют при дифференциальной диагностике саркоидоза кожи и туберкулёзной волчанки.
Озноблённая волчанка (Lupus pernio ) — хроническое поражения кожи носа, щёк, ушей и пальцев. Наиболее характерны изменения кожи носа, щёк и ушных раковин, реже - лба, конечностей и ягодиц, они вызывают серьёзные косметические дефекты и тем самым причиняют пациентам значительные психологические страдания. Поражённые участки кожи уплотнены, окрашены в красный, пурпурный или фиолетовый цвет вследствие большого числа сосудов в зоне изменений. Заболевание протекает хронически, обычно с рецидивами в зимнее время. Озноблённая волчанка, как правило, является одной из составляющих хронического системного саркоидоза с поражением лёгких, костей, глаз, она не проходит спонтанно, часто резистентна к терапевтическим и хирургическим воздействиям и может быть использована как маркёр эффективности лечения системного саркоидоза.
Остро развившийся саркоидоз кожи обычно регрессирует спонтанно, тогда как хронический кожный саркоидоз наносит эстетический ущерб и требует лечения. Локальное применение ГКС в виде мазей, кремов и внутрикожных инъекций триамсинолона ацетонида (3-10 мг/мл) эффективно при ограниченных поражениях кожи без выраженных системных проявлений, когда системные ГКС не применяют или необходимо снижение их дозы. Тяжёлые поражения кожи и генерализованный саркоидоз с вовлечением кожи являются показанием к назначению системной терапии, включающей в себя системные стероиды, метотрексат, противомалярийные препараты.

Поражение органа зрения при саркоидозе относят к наиболее опасным, требующим внимания врачей и лечения, поскольку неадекватная оценка состояния и несвоевременно назначенная терапия может привести к значительному снижению и даже потере зрения. Глаза бывают поражены при саркоидозе примерно в 25-36% случаев. 75% из них имеют передний увеит, 25-35% — задний увеит. Встречаются поражения конъюнктивы, склеры и радужной оболочки. Поражение глаз требует активной терапии, местной и системной. Нелечённые поражения глаз могут приводить к слепоте. Саркоидоз — это возможная причина длительно текущих в сосудистом тракте глаз воспалительных процессов. 1,3-7,6% больных хроническими увеитами и увеоретинитами имеет саркоидозную этиологию. 13,8% хронических гранулёматозных увеитов — саркоидозные. При саркоидозе глаз в 80% имеются системные нарушения (околоушные и подчелюстные железы, лимфатические узлы корней лёгких, патология костной системы, печени, селезенки, кожи и слизистых). Увеит является составляющей синдрома Хеерфордта-Валденстрёма (Heerfordt-Waldenström) или «увеопаротидной лихорадки», характерной для саркоидоза, когда у больного наряду с лихорадкой есть увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла).
При выявлении увеита любой природы необходимо длительное наблюдение за пациентом, поскольку системный саркоидоз может быть выявлен в течение последующих 11 лет. Кроме того, если увеит предшествовал выявлению саркоидоза за 1 год и более, саркоидоз следует расценивать, как хронический. Больным саркоидозом показано ежегодное обследование у офтальмолога с определением остроты зрения и осмотром щелевой лампой. Для детей до 5 лет характерна клиническая триада в виде увеита, поражения кожи и артрита. Поражение саркоидозом глазного нерва встречается нечасто, но является показанием для длительного лечения кортикостероидами.

Саркоидоз периферических лимфатических узлов (ЛУ), доступных пальпации встречается у каждого четвёртого больного. Чаще в процесс вовлечены задние и передние шейные лимфатические узлы, надключичные, локтевые, подмышечные и паховые. ЛУ плотно-эластические, не размягчаются и не образуют свищей. Появление саркоидоза периферических ЛУ или вовлечение их в процесс — плохой прогностический признак. Течение болезни в этом случае может быть рецидивирующим. Гистологическое исследование удалённого ЛУ, обнаружение эпителиодиноклеточных гранулём в нём требует сопоставления с клиникой и поражением других органов для дифференциальной диагностики саркоидоза и саркоидной реакции.

Поражение селезёнки при саркоидозе. При саркоидозе встречаются спленомегалия — увеличение селезёнки, и гиперспленизм — увеличения селезёнки с увеличением количества клеточных элементов в костном мозге и уменьшением форменных элементов в периферической крови (эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов). Частота поражения селезёнки варьирует в пределах от 10% до 40%. Изменения выявляют при ультразвуковом, МРТ и РКТ-исследованиях и являются основанием для дифференциальной диагностики с неопластическими и инфекционными заболеваниями. Изменения в селезёнке имеют характер очагов или фокусов, увеличиваются размеры органа (гомогенная спленомегалия).
Спленомегалия может проявляться клинически дискомфортом и болью в брюшной полости. Системные эффекты могут проявляться тромбоцитопенией с пурпурой, агранулоцитозом. Возможно поражение саркоидозом селезёнки и костей черепа без внутригрудной патологии, описаны случаи спленомегалия и гиперспленизма у больных с полиорганным саркоидозом.
Игольная биопсия селезёнки (информативность достигает 83%) под контролем компьютерной томографии или ультразвукового изображения трудна, если размеры изменённых участков имеют малые размеры. Она может быть опасной, если поражение расположено близко к воротам или локализовано на периферии. При массивной спленомегалии с выраженными системными проявлениями проводят спленэктомию. Иногда спленэктомия оказывает благотворное влияние на течение саркоидоза. Поражения селезёнки при саркоидозе чаще всего чувствительны к лечению СКС.

Саркоидоз кроветворной системы. Гранулёмы являются нечастой находкой при биопсии костного мозга и могут быть связаны с широким спектром инфекционных и не инфекционных нарушений. В этом контексте саркоидоз является наиболее вероятной причиной возникновения гранулём в костном мозге. Гранулёмы могут возникать и как вторичные, вызванные приёмом лекарств (токсическая миелопатия), а также при миелопатии, вызванной ВИЧ-инфекцией. В этих случаях гранулёмы мелкие, связаны с основным заболеванием и трудны для распознавания. Для выявления микроорганизмов нужно проводить специальное окрашивание. Фибриновые кольцевидные гранулёмы (гранулёмы, подобные баранке) типичны для лихорадки-Ку, но могут встречаться при реактивных состояниях, после лекарственной терапии и во время других инфекционных заболеваний, таких как Лаймская болезнь. Одним из проявлений неказеифицирующихся гранулём костного мозга может быть лихорадка неясного генеза в сочетании с лимфопенией. Чаще всего поражение кроветворной системы выявляют при полиорганном саркоидозе.

Поражение почек при саркоидозе встречается у 15-30% пациентов. Спектр клинических признаков, обусловленных вовлечением почек при саркоидозе, достаточно широк - от субклинической протеинурии до тяжёлого нефротического синдрома, тубулоинтерстициальных нарушений и почечной недостаточности. Поражение почек при саркоидозе обусловлено изменениями вследствие формирования гранулём и неспецифическими саркоидоподобными реакциями, в том числе нарушениями электролитного дисбаланса и прежде всего нарушениями обмена кальция. Гранулёмы в почках чаще локализуются в корковом слое.
Важный вклад в развитие нефропатии при саркоидозе вносят нарушения обмена кальция, гиперкальциемия и гиперкальциурия. Кальциевый нефролитиаз выявляется у 10-15% больных саркоидозом, у части больных кальцинаты исчезают при нормализации кальциевого обмена.
Следует иметь в виду, что само по себе выявление эпителиоидно-клеточных гранулём в почках не подтверждает окончательно диагноз саркоидоза, поскольку может иметь место и при других заболеваниях, например, инфекциях, лекарственной нефропатии, ревматических заболеваниях.

Поражение опорно-двигательного аппарата при саркоидозе встречается часто, прежде всего, в виде суставного синдрома, тогда как поражения костей и мышц диагностируют значительно реже.
Поражение суставов при саркоидозе входит в симптомокомплекс синдрома Лёфгрена. Частота суставного синдрома при остром течении саркоидоза достигает 88%. Чаще всего артриты локализуются в голеностопах, коленях и локтях, нередко артриты сопровождает узловатая эритема. Клинические проявления исчезают в течение нескольких недель, хронические или эрозивные изменения были крайне редки и всегда сопровождаются системными проявлениями саркоидоза. Ревматические проявления саркоидоза наряду с артритом, могут сопровождаться опуханием мягких тканей, прилежащих к суставу, тендосиновиитом, дактилитом, поражением костей и миопатией. Известны 2 типа артритов, различающихся по клиническому течению и прогнозу. Острый артрит при саркоидозе часто проходит спонтанно и разрешается без последствий. Хронический артрит, хоть и менее типичен, может прогрессировать и вызывать деформации суставов. При этом происходят пролиферативные и воспалительные изменения в синовии, а неказеифицирующиеся гранулёмы встречаются у половины пациентов. Дифференциальная диагностика чаще всего проводится с ревматоидным артритом.
Саркоидоз костей с различной частотой встречается в разных странах — от 1% до 39%. Наиболее часто встречается бессимптомный кистоидный остеит малых костей рук и ног. Литические поражения были редки, локализуются в телах позвонков, длинных костях, тазовой кости и лопатке и обычно сопровождаются висцеральными поражениями. В диагностике информативны рентгенография, РКТ, МРТ, ПЭТ, радиоизотопное сканирование, однако только биопсия кости позволяет уверенно говорить о наличии гранулёматоза. Поражение костей пальцев проявляется костными кистами терминальных фаланг и дистрофией ногтей, чаще всего такое сочетание является признаком хронически текущего саркоидоза. Сцинтиграфическая картина сходна с множественными метастазами в кости.
Поражение костей черепа встречается редко и проявляется кистоподобными образованиями нижней челюсти, крайне редко — в виде деструкции костей черепа.
Поражения позвоночника проявляются болью в спине, литическими и деструктивными изменениями позвонков, может иметь сходство с анкилозирующим спондиллитом.
Саркоидоз мышц проявляется образованием узлов, гранулёматозным миозитом и миопатией. Диагноз подтверждают проведением электромиографии. Биопсия мышц выявляет наличие инфильтрации мононуклеарами с образованием неказеифицирующихся гранулём.

Саркоидоз ЛОР-органов и ротовой полости составляет 10-15% случаев саркоидоза.
Синоназальный саркоидоз встречается чаще прочих локализаций саркоидоза ЛОР-органов. Поражение носа и параназальных синусов при саркоидозе встречается в 1-4% случаев. Саркоидоз носа проявляется неспецифическими симптомами: заложенностью носа, ринореей, образованием корок на слизистой, носовыми кровотечениями, болью в носу, нарушениями обоняния. Эндоскопическое исследование слизистой носа наиболее часто выявляет картину хронического риносинусита с узлами на перегородке и/или в носовых раковинах, с образованием корок, могут обнаруживаться мелкие саркоидозные узелки. Наиболее типичная локализация изменений слизистой оболочки - носовая перегородка и верхняя носовая раковина. В редких случаях при саркоидозе наблюдаются деструкции носовой перегородки, синусов, нёба, которые создают серьёзные дифференциально-диагностические проблемы и требуют обязательной гистологической верификации диагноза.
Саркоидоз миндалин встречается как проявление генерализованного саркоидоза, значительно реже — как самостоятельная патология. Он может проявлять бессимптомно протекающим одно- или двухсторонним увеличением нёбных миндалин, в ткани которых после тонзилэктомии выявлялись неказеифицирующиеся гранулёмы, свойственные саркоидозу.
Саркоидоз гортани (0,56-8,3%) нередко является проявлением полиорганного, системного саркоидоза и может приводить к таким симптомам, как дисфония, дисфагия, кашель, иногда — учащение дыхания вследствие обструкции верхних дыхательных путей. Саркоидоз гортани можно обнаружить при прямой или непрямой лярингоскопии: ткани верхней части гортани бывают симметрично изменены, ткань бледная, отёчная и похожа на ткань надгортанника. Можно обнаружить отек и эритему слизистой, гранулёмы и узлы. Окончательный диагноз подтверждается биопсией. Саркоидоз гортани может приводить к угрожающей для жизни обструкции дыхательных путей. Для лечения изначально можно назначить ингаляционные и/или системные стероиды, однако если симптомы не прекращаются и/или возникают проблемы проходимости верхних дыхательных путей, то кортикостероиды вводят в область поражения. В тяжёлых случаях применяют трахеотомию, низкодозную лучевую терапию, хирургическое иссечение.
Саркоидоз уха относится к редким локализациям заболевания и обычно сочетается с другими локализациями заболевания. Саркоидоз уха проявляется снижением слуха, звоном в ушах, глухотой, вестибулярными расстройствами. Поражение уха может сочетаться с поражением слюнных желез, нередко сопровождается парезами и параличами лицевого нерва. Саркоидоз может вызывать сенсорно-невральную потерю слуха разной степени тяжести. Отмечены случаи с поражением среднего уха и кондуктивной тугоухостью. Гранулёмы выявляют в среднем ухе во время диагностической тимпанотомии. Гранулёматозный процесс вызывает некроз наковальни внутреннего уха и окружает нерв chorda tympani. Поражение уха при саркоидозе может быть сходным со многими другими заболеваниями уха. Саркоидоз при этом не предполагают, а внутригрудные проявления заболевания могут отсутствовать или оставаться незамеченными. Заподозрить саркоидоз уха помогает сочетание поражения нескольких органов.
Саркоидоз полости рта и языка встречается не часто и может проявляться опуханием и изъязвлением слизистой оболочки полости рта, языка, губ, дёсен. Орофарингеального саркоидоз может быть причиной ночного обструктивного апноэ, как единственного проявления заболевания. Так же, как и при саркоидозе других локализаций, поражение полости рта и языка может быть либо изолированным, либо проявлением системного заболевания. Саркоидоз полости рта и языка создаёт дифференциально-диагностические проблемы. В случае гистологического подтверждения саркоидоза полости рта и языка необходимо дообследование пациента, направленное на поиск других локализаций саркоидоза или источника саркоидоподобной реакции. В случаях тяжёлого полиорганного поражения, как правило, требуется назначение системных ГКС, при изолированном поражении может быть достаточно локального применения противовоспалительных средств.

Саркоидоз сердца является одним из жизнеугрожающих вариантов проявления заболевания, встречается у 2-18% больных саркоидозом. Течение саркоидоза сердца характеризуется определенной автономностью, не совпадая с фазами процесса в лёгких и внутригрудных лимфатических узлах. Различают фульминантные (внезапная сердечная смерть, инфарктоподобный вариант, кардиогенный шок), быстропрогрессирующие (с нарастанием тяжести проявлений до критического уровня в течение максимум 1-2 лет) и медленнопрогрессирующие (хронические, с рецидивами и улучшениями) варианты кардиосаркоидоза. Независимыми предикторами летальности являются функциональный класс недостаточности кровообращения (НК, по Нью-Йоркской классификации), конечно-диастолический размер левого желудочка (ЛЖ), наличие устойчивой желудочковой тахикардии. Лабораторных маркеров , специфичных для кардиосаркоидоза, в настоящее время не существует. Обсуждается роль повышения натрийуретических пептидов типа А и В у пациентов с нормальной фракцией выброса. Уровень кардиоспецифичных ферментов и тропонинов повышается крайне редко. У больных саркоидозом сердца описано повышение титра антител к миокарду без указания количественного диапазона. Частота выявления ЭКГ-патологии достоверно зависит от характера гранулёматоза в сердце: 42% при микроскопическом типе и 77% - при обширной гранулёматозной инфильтрации. Для уточнения дигноза проводят сцинтиграфию миокарда с перфузионными радиофармацевтическими препаратами, МРТ сердца с отсроченным контрастированием диэтил-пентаацетатом гадолиния, ПЭТ.

Нейросаркоидоз
Поражения нервной системы встречаются в 5-10% случаев. Выделяют следующие клинические проявления нейросаркоидоза:
1. Поражение черепных нервов.
2. Поражение оболочек головного мозга.
3. Нарушения функции гипоталамуса.
4. Поражения такани головного мозга.
5. Поражения ткани спинного мозга.
6. Судорожный синдром.
7. Периферическая нейропатия.
8. Миопатия.
В гранулёматозный процесс при саркоидозе вовлекаются любые отделы центральной и периферической нервной системы в отдельности или в различном сочетании. Больные предъявляют жалобы на хронические головные боли тупого, значительно реже острого, иногда мигренозного характера; умеренное, редко интенсивное, головокружение, как правило, в вертикальном положении тела; покачивание при ходьбе, иногда на протяжении нескольких лет; постоянную дневную сонливость. Главенствующее место в объективной неврологической симптоматике занимают нарушения функции анализаторов: вестибулярного, вкусового, слухового, зрительного, обонятельного. В обследовании больных ведущее значение имеют РКТ и МРТ исследования. Саркоидоз гипофиза может проявляться нарушениями его функции и импотенцией. Многие неспецифические симптомы при саркоидозе могут свидетельствовать о поражении мелких нервных волокон (small fiber neuropathy), проявлением которого в 33% случаев является импотенция. Клинические данные, результаты количественного теста на чувствительность и биопсии кожи, свидетельствуют о том, что нейропатия мелких волокон является довольно частым явлением при саркоидозе. Как правило больные нейросаркоидозом нуждаются в активном лечении СКС, иммуносупрессорами.

Саркоидоз в гинекологии

Са​ркоидоз мочевыводящих путей . Саркоидоз уретры у женщин встречался в единичных случаях и проявлялся снижением силы струи мочи.

Саркоидоз наружных половых органов является очень редким состоянием, которое проявляется узелковыми изменениями вульвы и кожи перианальной области

Саркоидоз яичников и матки . Саркоидоз матки наиболее опасным проявлением имеет кровотечения в постменопаузе. Диагноз как правило ставится случайно после гистологического исследования материала, полученного при кюретаже или удалении матки.

Поражение фаллопиевых труб при саркоидозе встречался крайне редко у женщин с полиорганным поражением.

Саркоидоз молочной железы нередко выявляют при обследовании по подозрению на рак молочной железы. Его диагностируют при биопсии плотного безболезненного образования в молочной железе на основании выявления множественных неказеифизирующихся гранулём.
Таким образом, саркоидоз нельзя рассматривать, как состояние, которое часто и серьёзно нарушает детородную функцию женщины . В большинстве случаев беременность можно сохранить, но в каждом случае вопрос должен решаться индивидуально, а патронаж беременной должны вести как врачи женской консультации, так и специалисты по саркоидозу.

Саркоидоз в урологии .
Саркоидоз семенника и придатков может протекать как с внутригрудным поражением, с другими экстраторакальными проявлениями, так и без них. Саркоидоз семенника и придатков может сочетаться с онкопатологией той же локализации, либо гранулёматозная реакция может сопровождать опухолевый процесс, не являясь признаком саркоидоза.
Саркоидоз предстательной железы создаёт трудности в дифференциальной диагностике с раком простаты, поскольку может сопровождаться повышенным уровнем ПСА.
Мнение об активном лечении урогенитального саркоидоза у мужчин неоднозначно: от раннего применения глюкокортикостероидов для предупреждения развития мужского бесплодия до многолетнего наблюдения без лечения и серьёзных последствий; импотенция у больных саркоидозом весьма вероятно является следствием поражения гипофиза и нейропатии мелких волокон.

П​оражение органов системы пищеварения при саркоидозе

Саркоидоз слюнных желёз (6%) следует дифференцировать с изменениями при хроническом сиалаадените, туберкулёзе, болезни кошачьей царапины, актиномикозе и синдроме Шегрена. Проявляется двусторонним опуханием околоушных слюнных желёз, которое как правило сопровождается поражением и других органов. Встречается в составе характерного синдрома — Хеерфордта-Вальденстрёма (Heerfordt-Waldenström ) , когда у больного есть лихорадка, увеличение околоушных слюнных желёз, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла).

Саркоидоз пищевода крайне редкая и сложная для диагностики локализация. Чаще встречаются тракционные дивертикулы при гранулёматозном воспалении лимфатических узлов средостения, описана вторичная ахалазия вследствие саркоидоза пищевода.
Саркоидоз желудка протекает чаще как гранулёматозный гастрит, может быть причиной образования язвы и желудочного кровотечения, образований, сходных с полипами при гастроскопии. У всех больных при гистологическом исследовании биоптатов обнаруживают неказеифицирующиеся эпителиоидноклеточные гранулёмы.
Саркоидоз кишечника как тонкого, так и толстого представлен в литературе описаниями отдельных случаев, подтверждённых гистологическими исследованиями биоптатов. Может сочетаться с ограниченной и массивной абдоминальной лимфаденопатией.
Саркоидоз печени относят к частой (66-80% случаев) локализации болезни, часто протекающей скрыто. Описаны множественные очаговые изменения пониженной плотности в печени и селезёнки на РКТ органов брюшной полости даже при нормальной рентгенограмме органов грудной клетки. Гепатопульмональный синдром (ГПС), характеризующийся триадой из выраженной патологии печени, артериальной гипоксемии и внутрилёгочной дилатации сосудов, при саркоидозе встречался редко. Саркоидоз печени только в 1% случаев приводит к циррозу и портальной гипертензии.
Поджелудочная железа поражается редко, изменения могут напоминать рак. У 2/3 больных с саркоидозом поджелудочной железы встречается боль в животе, а в ¾ случаев — внутригрудная лимфаденопатия. Хронически повышенный уровень липазы может быть одним из первичных признаков, требующих исключения саркоидоза. В отдельных случаях вследствие саркоидозной инфильтрации поджелудочной железы может развиться сахарный диабет.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обязательным и достаточно информативным методом является спирометрия . Из всего комплекса спирометрического обследования следует использовать спирометрию форсированного выдоха с определением объёмов (ФЖЕЛ, ОФВ 1 и их соотношения ОФВ 1 /ФЖЕЛ%) и объёмных скоростей — пиковой (ПОС), и мгновенных на уровне 25%, 50% и 75% от начала форсированного выдоха (МОС 25 , МОС 50 и МОС 75). Кроме того целесообразно определять среднюю объёмную скорость на участке от 25% до 75% ФЖЕЛ (СОС 25-75). Спирометрию следует проводить не реже 1 раза в 3 месяца в активную фазу процесса и ежегодно при последующем наблюдении.

Вторым важным методом является измерение диффузионной способности лёгких методом одиночного вдоха по оценке степени поглощения окиси углерода (DLco ). Эта методика обычно доступна в пульмонологических или диагностических центрах.
Оценка растяжимости лёгких, основанная на измерении внутрипищеводного и трансдиафрагмального давления, не рекомендуется для широкого использования, но может применяться в центрах, занимающихся диагностикой саркоидоза, для оценки динамики состояния больных с выраженным интерстициальным процессом в лёгких.

Результаты исследований функции внешнего дыхания (ФВД) при саркоидозе весьма неоднородны. При стадии I в течение длительного времени состояние аппарата дыхания остаётся интактным. При прогрессировании саркоидоза возникают изменения, характерные как для интерстициальных поражений лёгких, так и для внутригрудной лимфаденопатии. У большинства больных с прогрессирующим саркоидозом развиваются рестриктивные нарушения, однако эндобронхиально расположенные гранулёмы могут приводить к развитию необратимой бронхиальной обструкции. Тип нарушений не имеет строгой корреляции со стадией саркоидоза (за исключением стадии IV). Так у больных саркоидозом III стадии описаны оба вида нарушений функции внешнего дыхания -- с преобладанием обструкции и с преобладанием рестрикции.

Рестриктивные изменения при прогрессирующем внутригрудном саркоидозе обусловлены прежде всего нарастающим фиброзом лёгочной ткани и формированием «сотового лёгкого». Снижение ЖЕЛ (ФЖЕЛ) при исследовании в динамике указывает на необходимость активной терапии или коррекции проводимого лечения. Для точной диагностики рестриктивного синдрома необходимо проведение бодиплетизмографии с оценкой общей ёмкости лёгких (ОЕЛ) и остаточного объёма (ОО).

Обструктивный синдром на ранних стадиях проявляется снижением только МОС 75 . Примерно у половины больных бывают снижены МОС 50 и МОС 75 в сочетании с понижением DLco. Классическая проба с бронхолитиком короткого действия у больных саркоидозом отрицательная, применение СКС не улучшает ответ на бронхолитик. У некоторых больных после лечения СКС или метотрексатом возможно уменьшение обструкции. Гиперреактивность бронхов, доказанная пробой с метахолином, часто сопровождает эндобронхиальный саркоидоз.
Для оценки сохранности и обратимости функционального состояния лёгких при наблюдении и лечении наиболее информативны ФЖЕЛ (ЖЕЛ) и DLco

Диффузионная способность лёгких (DLco ) — показатель, который входит в стандарт обязательного обследования при интерстициальных (диффузных, диссеминированных) заболеваний лёгких. При саркоидозе DLco является высокоинформативным и динамичным параметром. Клеточная инфильтрация может деформировать капиллярное русло и приводить к обратимым нарушениям газообмена. Более часто нарушения диффузионной способности у больных встречаются со II, III и IV стадиями заболевания, с диссеминацией саркоидозных очагов и развитием пневмофиброза.

Нарушения газообмена при саркоидозе могут быть выявлены при определении насыщения крови кислородом (сатурации, Sa0 2) во время теста с 6-минутной ходьбой (6MWT). У больных с II и выше стадией саркоидоза может быть снижена 6MWD. Факторами, ограничивающими эту дистанцию, были ФЖЕЛ, сатурация во время нагрузки и результат самооценки состояния респираторного здоровья.

Нарушения ФВД центрального генеза и мышечные нарушения . Лёгкие бывают поражены в большинстве случаев саркоидоза, однако дыхательная недостаточность не обязательно является следствием поражения собственно лёгких. Нарушения регуляции дыхания с гипоксемией, требующей вентиляционной поддержки, могут быть обусловлены нейросаркоидозом (это следует учитывать при снижении сатурации у больных саркоидозом). Снижение параметров спирометрии также может быть следствием поражения саркоидозом мускулатуры. Максимальное ротовое давление на вдохе (PImax) и на выдохе (PEmax) бывают снижены у каждого третьего больного саркоидозом.

Нагрузочные кардиопульмональные тесты являются более чувствительными индикаторами раннего выявления заболевания лёгких, чем лёгочные функциональные исследования у больных саркоидозом. Изменения газообмена при нагрузке может быть наиболее чувствительным методом, отражающим распространённость саркоидоза на его ранних стадиях. При саркоидозе наблюдается снижение максимальной аэробной ёмкости (VO2max) на 20-30%. Это отмечено у больных как с нормальной, так с нарушенной ФВД, что делает неясным механизм этого феномена. Объяснением гиповентиляции могли быть мышечная слабость или уменьшение стимула, исходящего из ЦНС.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

В связи с трудностями клинико-лабораторного распознавания саркоидоза различных органов, решающая роль в его диагностике принадлежит методам медицинской визуализации, которые включают в себя традиционные рентгенологические методики, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), радионуклидные методы, ультразвуковое исследование (УЗИ), в том числе эндоскопическое ультразвуковое исследование с тонкоигольной биопсией лимфатических узлов.

Традиционные рентгенологические методики важны при первичной диагностике внутригрудного саркоидоза — проверочная флюорография и обзорная рентгенография в двух проекциях. Рентгенография сохраняет своё значение при динамическом наблюдении и оценке эффективности лечения. Специальные рентгеновские методики, такие как линейная томография, методики контрастирования, рентгенофункциональные методики в настоящее время потеряли свое практическое значение, и заменены компьютерной томографией (КТ). На рентгенограмме больного внутригрудным саркоидозом обнаруживают симметричное увеличение лимфатических узлов корней лёгких и/или двусторонние очагово-интерстициальные изменения в лёгких. Характерно несоответствие между относительно удовлетворительным состоянием больного и распространенностью патологического процесса на снимках. Следует помнить, что возможна атипичная рентгенологическая картина саркоидоза — одностороннее увеличение ВГЛУ или лимфоузлов верхнего средостения, односторонняя диссеминации, фокусы, инфильтраты, полости, буллы. В 5-10% случаев саркоидоза какие-либо изменения в лёгких на рентгенограммах вообще отсутствуют.
Рентгенологический метод, сохраняя ведущее место в первичном выявлении лёгочной патологии, постепенно утрачивает своё значение при характеристике лёгочного заболевания. Более того, так называемые рентгенологические стадии, положенные в основу классификации саркоидоза, не отражают хронологии процесса, их вернее называть типами или вариантами течения процесса. Особенно очевидно это стало, когда в диагностике и наблюдении за больными саркоидозом стала широко использоваться рентгеновская компьютерная томография.

Компьютерная томография в настоящее время является наиболее точным и специфичным методом диагностики внутригрудного и внелёгочного саркоидоза.
В настоящее время в диагностике саркоидоза используют две технологии КТ. Первая из них представляет собой традиционное пошаговое исследование, при котором отдельные тонкие томографические срезы (1-2 мм) отделены друг от друга расстоянием в 10-15 мм. Такое исследование можно провести на любом томографе. Оно позволяет получить детальное изображение мельчайших анатомических структур лёгочной ткани и выявить минимальные патологические изменения в ней. Недостатком пошаговой технологии является избирательное изображение лёгочной паренхимы, невозможность построения двух и трехмерных реформаций, трудность оценки мягкотканых структур и кровеносных сосудов средостения, для чего приходится предварительно выполнять серию стандартных томограмм толщиной 8-10 мм.

Появление многослойной КТ (МСКТ) существенно изменило подход к диагностике лёгочной патологии. Томографы с многорядным детектором позволяют разделить один пучок рентгеновского излучения на несколько томографических слоев, от 4 до 300 и более. Преимуществом МСКТ является возможность получить серию прилегающих томографических срезов толщиной 0,5 - 1 мм. Результатом спирального сканирования при МСКТ является возможность построения двух и трёхмерных реформаций, а также одновременное проведение ВРКТ и КТ ангиографии.

Для саркоидоза характерно увеличение лимфатических узлов всех групп центрального средостения и корней лёгких, что рентгенологически проявляется двусторонним расширением тени средостения и корней лёгких, полицикличностью их контуров. Лимфатические узлы имеют шаровидную или овоидную форму, однородную структуру, гладкие чёткие контуры, без перифокальной инфильтрации и склероза. При значительном увеличении лимфоузлов, обусловливающих внешнюю компрессию бронхов, в лёгких могут появиться изменения характерные для гиповентиляционных и ателектатических нарушений. Однако подобные изменения наблюдаются значительно реже, чем при туберкулезе или опухолевом поражении лимфатических узлов. При длительном хроническом течении у трети пациентов в структуре лимфоузлов появляются кальцинаты. Последние в КТ изображении имеют вид множественных, двусторонних, монолитных, неправильной формы известковых включений, расположенных вдали от бронхов в центре лимфоузлов.

Наиболее характерным признаком саркоидоза является диссеминации смешанного, очагового и интерстициального характера. У большинства больших отмечается полимфорфизм очаговых изменений. Множественные мелкие очаги располагаются вдоль бронхососудистых пучков, междолевых щелей, костальной плевры, в междольковых перегородках, вызывая неравномерное («четкообразное») утолщение интерстициальных структур лёгких. Такой тип распределения очагов вдоль легочного интерстиция определяется в КТ как перилимфатический, т.е. очаги возникают и визуализируются вдоль хода лимфатических сосудов. В отличие других заболеваний с подобным распределением очагов, например лимфогенном карциноматозе, при саркоидозе преобладают именно очаговые изменения в сочетании с перибронхиальными и перваскулярными муфтами, в то время утолщение междольковых и внутридольковых перегородок наблюдаются в значительно меньшей степени. Одним из проявлений активного саркоидоза при ВРКТ может быть симптом «матового стекла» различной протяженности и локализации. Морфологическим субстратом симптома матового стекла является множество мельчайших очагов, неразличимых при ВРКТ как самостоятельные образования или, в более редких случаях, наблюдается истинное «матовое стекла» как проявление диффузного утолщения межальвеолярных перегородок вследствие альвеолита. Такие изменения необходимо дифференцировать с лимфогенным диссеминированным туберкулезом, аллергическим альвеолитом и десквамативной интерстициальной пневмонией.

Хроническое рецидивирующее течение саркоидоза характеризуется появлением полиморфизма очаговых изменений, в виде увеличения размеров очагов, деформации их контуров и слияния в мелкие зоны консолидации. Наряду с этим определяется различная степень выраженности инфильтрации и склероза интерстициальных структур лёгких. Вокруг верхнедолевых бронхов формируются более или менее крупные мягкотканые конгломераты, неотделимые от анатомических структур корня. В структуре мягкотканых масс видны деформированные просветы бронхов. Перибронхиальные конгломераты распространяются вглубь лёгочной ткани вдоль бронхососудистых пучков. В таких инфильтратах возможно формирование полостей.

Четвертая стадия внутригрудного саркоидоза характеризуется фиброзной трансформацией лёгочной ткани различной степени с формированием плевропневмоцирроза, дистрофическими изменениями, развитием сотового лёгкого или эмфиземы. В большинстве случае в лёгочной ткани формуются обширные участки пневмосклероза в виде зон уплотнения лёгочной ткани с видимыми в них расширенными и деформированными воздушными просветами бронхов. Такие изменения обычно наблюдаются в верхних долях, в прикорневой области. Объем верхних долей уменьшается. Что приводит к вздутию кортикальных и наддиафрагмальных отделов лёгких, а в наиболее тяжелых случаях - к формированию буллезной эмфиземы и сотового легкого.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) у пациентов с саркоидозом имеет схожие с КТ диагностические возможности в выявлении внутригрудной лимфаденопатии. Но в оценке состояния лёгочной паренхимы МРТ значительно уступает КТ и поэтому не имеет самостоятельного диагностического значения. МРТ информативна при нейро- и кардиосаркоидозе.

Из радионуклидных методов исследования при саркоидозе органов дыхания применяют перфузионную пульмоносцинтиграфию с ММА-Тс-99м и позитивную пульмоносцинтиграфию с цитратом Ga-67. Сцинтиграфические методы имеют важное диагностическое значение для характеристики нарушения микроциркуляции лёгких и функции лимфатических узлов, как в зоне локализации процесса, так и в интактных отделах легкого, позволяют уточнить распространенность и степень активности воспалительного процесса у больных с различным течением саркоидоза органов дыхания.
Однако радионуклидное исследование не является методом нозологической диагностики и положительный результат пневмосцинтиграфии с цитратом Ga-67 не является диагностическим для саркоидоза, поскольку повышенное накопление РФП в лёгких и ВГЛУ обнаруживается при опухолях, метастатическом поражении, различных воспалительных и гранулёматозных заболеваниях, туберкулезе.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является одним из относительно новых методов лучевой диагностики. Наиболее распространенным индикатором является 18-фтор-2-диоксиглюкоза (18FDG). Кроме этого, в клинике используются радиофармпрепараты, меченные 13N и 15O. При саркоидозе ПЭТ позволяет получить достоверную информацию об активности процесса, а в сочетании с методами анатомической визуализации (КТ, МРТ) выявить локализацию повышенной метаболической активности, то есть топографию активного саркоидоза. Лечение преднизолоном подавляет воспалительную активность до такой степени, что её невозможно было обнаружить при помощи ПЭТ.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование с выполнением чрезпищеводной тонкоигольной аспирационной биопсии лимфатических узлов средостения становится в настоящее время наиболее перспективным методом дифференциальной диагностики лимфаденопатии. Эндоскопическая эхографическая картина лимфатических узлов при саркоидозе имеет некоторые отличительные черты: лимфоузлы хорошо отграничены друг от друга; структура узлов изоэхогенная или гипоэхогенная с атипичным кровотоком. Тем не менее, эти особенности не позволяют дифференцировать поражение лимфоузлов при саркоидозе от туберкулёзного или опухолевого.

Лучевая диагностика внелегочного саркоидоза. При УЗИ обычно выявляют множественные гипоэхогенные узлы, которые локализуются как в печени, так и в селезёнке. У части больных проведение КТ исследования позволят не только подтвердить гепатолиенальные изменения, но и позволяет обнаружить мелкоочаговые изменения и инфильтраты в обоих лёгких, с или без внутригрудной лимфаденопатии. На компьютерных томограммах, как правило, наблюдается гепатомегалия с ровными или волнистыми контурами, диффузная неоднородность паренхимы. При контрастировании в структуре печени могут определяться мелкие очаги пониженной плотности. В большинстве случаев выявляется также спленомегалия и увеличение лимфатических узлов в гепатодуоденальной связке, в воротах печени и селезёнки, в перипанкреатической клетчатке. КТ изменения при гранулёматозных заболеваниях неспецифичны и требуют морфологической верификации.

При саркоидозе сердца на УЗИ обнаруживают единичные очаги в миокарде, в том числе в межжелудочковой перегородке размером 3-5 мм. Очаги в сердце со временем могут кальцинироваться. При ЭКГ могут фиксироваться экстрасистолы, нарушения проводимости. При МРТ в поражённом участке сердца может быть увеличение интенсивности сигнала на Т-2 взвешенных изображениях и после контрастирования на Т-1 взвешенных изображениях. В редких случаях при КТ саркоидоз сердца может проявляться зонами утолщения миокарда, слабо накапливающими контрастный препарат, но этот признак неспецифичный, и может рассматриваться только в совокупности с клинико-лабораторными данными.
При нейросаркоидозе на МРТ выявляется гидроцефалия, расширение базальных цистерн, одиночная или множественные гранулёмы, изоинтенсивные на Т-1 взвешенных томограммах и гиперинтенсивные на Т-2 взвешенных изображениях с хорошим усилением сигнала после контрастирования. Типичная локализация саркоидов - гипоталамус и область зрительного перекрёста. Возможны тромбозы сосудов с микроинсультами. МРТ особенно чувствительна при поражении мозговых оболочек.

Саркоидоз костей и суставов проявляется на рентгенограммах и на РКТ в виде кистозных или литических изменений. На МРТ при скелетно-мышечных симптомах выявляют инфильтрацию мелких и крупных костей, признаки остеонекроза, артрита, инфильтрацию мягких тканей, объёмные образования различной локализации, миопатию и узловые образования в мышцах. Важно, что из тех больных, у кого были обнаружены поражения костей при МРТ, рентгеновское исследование показало аналогичные изменения только в 40% случаев.

ИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
Саркоидоз лёгких требует дифференциальной диагностики с целым рядом лёгочных заболеваний, в основе которой лежит морфологическая верификация диагноза. Это позволяет обезопасить таких больных от необоснованно назначенной чаще всего противотуберкулезной химиотерапии или химиотерапии противоопухолевыми препаратами. Системная терапия стероидами, используемая по показаниям при саркоидозе, также должна применяться только при наличии морфологически подтвержденного диагноза, чтобы не вызвать резкого прогрессирования заболевания у лиц с ошибочным диагнозом саркоидоза.
Саркоидоз относится к заболеваниям, при которых только исследование тканевого материала позволяет получить диагностически значимые данные, в отличие от туберкулёза и некоторых онкологических заболеваний лёгких, когда возможно исследовать естественные выделения (мокроту) на содержание возбудителя или опухолевых клеток.

В идеале диагноз саркоидоза устанавливается, когда клинико-рентгенологические данные подкрепляются выявлением неказеифицированных (без некроза) эпителиоидноклеточных гранулём в биоптате лёгочной ткани и/или лимфатического узла, и/или слизистой бронхов.
У больных саркоидозом лёгких следует проводить морфологическую верификацию диагноза во всех случаях сразу после выявления рентгенологических изменений в лимфатических узлах средостения и/или лёгочной ткани, не зависимо от наличия или отсутствия клинических проявлений. Чем острее процесс и меньше его длительность, тем больше вероятность получения биоптата, содержащего типичные для этого заболевания структуры (неказеифицированные эпителиоидноклеточные гранулёмы и клетки инородних тел).
В мировой практике (в том числе в РФ) считается целесообразным использование следующих методов проведения биопсии для диагностики саркоидоза лёгких:

Бронхоскопические:
· Чрезбронхиальная биопсия лёгких (ЧБЛ). Выполняется во время бронхоскопии специальными микрокусачками, которые продвигаются в подплевральное пространство под рентгеновским контролем или без такового и там биопсируют легочную ткань. Как правило, проводят при наличии диссеминации в лёгочной ткани, но у больных саркоидозом достаточно эффективна и при рентгенологически интактной лёгочной ткани.
· Классическая чрезбронхиальная игловая биопсия внутригрудных лимфатических узлов - КЧИБ ВГЛУ (синоним трансбронхиальная игловая аспирация ВГЛУ, международная аббревиатура TBNA). Проводится во время бронхоскопии специальными иглами, место пункции через стенку бронха и глубина проникновения выбирается заранее по данным компьютерной томографии. Проводится только при значительном увеличении ВГЛУ определенных групп.
· Эндоскопические тонкоигольные пункции лимфатических узлов средостения под контролем эндосонографии. Осуществляется во время эндоскопии УЗИ-бронхоскопом или УЗИ-гастроскопом специальными иглами, «наведение на цель» и сама пункция контролируются ультразвуковым сканированием [ЭУСбука 2013 ]. Применяют только при увеличенных ВГЛУ. Различают следующие виды этих биопсий, используемых при саркоидозе лёгких:

♦ Трансбронхиальная тонкоигольная аспирационная биопсия по контролем эндобронхиальной сонографии ЭБУС-ТТАБ (международная аббревиатура - EBUS-TBNA) . Осуществляется во время бронхоскопии УЗИ-бронхоскопом.
♦ Тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндосонографии ЭУС-ТАБ (международная аббревиатура - EUS-FNA) (чрезпищеводная с использованием ультразвукового гастроскопа). Осуществляется во время эзофагоскопии УЗИ-гастроскопом.
♦ Тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндосонографии ЭУС-б-ТАБ (международная аббревиатура - EUS-b-FNA) (чрезпищеводная с использованием ультразвукового бронхоскопа). Осуществляется во время эзофагоскопии УЗИ-бронхоскопом.
· Прямая биопсия слизистой бронхов (прямая биопсия). Проводится скусывание слизистой во время бронхоскопии. Применяется только при наличии изменений слизистой, характерных для саркоидоза.
· Щеточная-биопсия слизистой бронхов (браш-биопсия). Проводится скарификация и снятие слоя слизистой бронхов специальной щеткой. Применяется только при наличии характерных для саркоидоза изменений слизистой.
· Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), для получения бронхоальвеолярного смыва (синоним - жидкость бронхоальвеолярного лаважа), проводится во время бронхоскопии путем введения и аспирации физиологического раствора в бронхоальвеолярное пространство. Соотношение субпопуляций лимфоцитов имеет диагностическое значение, но в основном используют цитограмму для определения активности саркоидоза.

Хирургические методы биопсии

Торакотомия с биопсией лёгкого и внутригрудных лимфатических узлов .
Так называемая «открытая биопсия» в настоящее время применяется крайне редко из-за травматичности, чаще используется её более щадящий вариант — миниторакотомия, также позволяющая забрать фрагменты легкого и лимфатические узлы любой группы.
При операции используют эндотрахеальный наркоз и применяют переднебоковую торакотомию через 4-е или 5-е межреберье обеспечивающую оптимальный подход к элементам корня лёгкого.
Показаниями для такого вида оперативного вмешательства является невозможность на дооперационном этапе классифицировать процесс в ткани лёгких, лимфатических узлах средостения, как доброкачественный. Подозрительными случаями являются единичные асимметричные округлые тени в сочетании с лимфаденопатией средостения, зачастую являющиеся у лиц старше 50 лет проявлениями бластоматозного процесса. В таких случаях диагноз саркоидоза органов дыхания является гистологической находкой в стенах онкологических учреждений.
Относительными противопоказаниями как и для любой полостной операции являются нестабильные состояние сердечно-сосудистой, дыхательной системы, тяжелые заболевания печени, почек, коагулопатии, декомпенсированный сахарный диабет и пр.
Торакотомия сопровождается длительным послеоперационным этапом восстановления. Пациенты в большинстве случаев жалуются на боли в области послеоперационного рубца, чувство онемения в дерматоме по ходу поврежденного межреберного нерва, сохраняющиеся до полугода и, в некоторых случаях, пожизненно.
Торакотомия позволяет получить наилучший доступ к органам грудной полости, однако всегда должна производиться оценка рисков общей анестезии, хирургической травмы, длительной госпитализации. Типичными осложнениями торакотомии являются гемоторакс, пневмоторакс, формирование бронхоплевральных фистул, плевроторакальных свищей. Летальность от такого вида хирургического вмешательства составляет по разным данным от 0,5 до 1,8%.

Видеоторакоскопия / видео - ассистированная торакоскопия (VATS ).
Существуют следующие разновидности малоинвазивных внутригрудных вмешательств:
· Видеоторакоскопические операции, при которых совмещённый с видеокамерой торакоскоп и инструменты вводят в плевральную полость через торакопорты,
· Операции с видеоассистированным сопровождением, когда сочетают мини-торакотомию (4—6 см), и торакоскопию, что позволяет иметь двойной обзор оперируемой зоны и использовать традиционные инструменты.
Эти методики малоинвазивных вмешательств существенно сократили сроки госпитализации пациентов, количество послеоперационных осложнений.
Абсолютными противопоказаниями для проведения видеоторакоскопии являются облитерация плевральной полости-фиброторакс, нестабильная гемодинамика и шоковое состояние пациента.
Относительными противопоказаниями являются: невозможность проведения раздельной вентиляции лёгких, предшествующие торакотомии, большой объем поражения плевры, коагулопатии, ранее проводимая лучевая терапия новообразований легкого и планы на резекцию легкого в будущем.

Медиастиноскопия

Процедура малотравматична, высоко информативна при наличии доступных для осмотра увеличенных групп лимфатических узлов, существенно ниже по себестоимости торакотомии и видеоторакоскопии.

Абсолютные противопоказания : противопоказания для проведения наркоза, экстремальный кифоз грудного отдела позвоночника, наличие трахеостомы (после ларингоэктомии); синдром верхней полой вены, предшествующая стернотомия, медиастиноскопия, аневризма аорты, деформации трахеи, тяжелые поражения шейного отдела спинного мозга, лучевая терапия средостения и органов шеи.

Алгоритм использования биопсий:
· сначала выполняются эндоскопические (бронхоскопические или чрезпищеводные) биопсии, если есть изменения слизистой бронхов, - прямая биопсия и браш=биопсия участков слизистой. При выявлении увеличенных ВГЛУ, доступных для аспирационной биопсии выполняется еще и КЧИП ВГЛУ или EBUS-TBNA и/или чрезпищеводная EUS-b-FNA
· хирургические биопсии выполняются только у тех пациентов, у которых не удалось эндоскопическими методами получить диагностически значимый материал, что составляет около 10% от больных саркоидозом. Чаще это ВАТС резекция, как наименее травматичная из операций, реже классическая открытая биопсия, еще реже медиастиноскопия (из-за малого числа доступных групп ВГЛУ).
Положительные моменты использования эндоскопических методик: возможность выполнения в амбулаторных условиях, под местной анестезией или седацией; проведение нескольких видов биопсий из разных групп лимфатических узлов и разных участков легкого и бронхов за одно исследование; низкий процент осложнений. Значительно меньшая себестоимость, чем при хирургических биопсиях.
Отрицательные моменты: малый размер биоптата, что достаточно для цитологического, но не всегда - для гистологического исследований.
Противопоказанием для всех видов эндоскопических биопсий являются все противопоказания для проведения бронхоскопии и дополнительно - нарушение свертывающей системы крови, наличие инфекционного процесса в бронхах, сопровождающегося гнойным отделяемым
Показатели эффективности эндоскопических биопсий, в том числе сравнительные.

Чрезбронхиальная биопсия лёгких (ЧБЛ) является рекомендуемой биопсий при саркоидозе. Диагностическая ценность во многом зависит от опыта выполняющего процедуру, и количества биопсий, а также имеет риск пневмоторакса и кровотечения.
Общий уровень диагностики при саркоидозе был значительно лучше по EBUS-TBNA, чем при ЧБЛ (р <0,001). Но анализ с учетом стадии процесса показал, что эта разница за счет пациентов с 1 стадией процесса - у них диагностирован саркоидоз по EBUS-TBNA в 90,3% (обнаружены неказеозные гранулёмы и/или эпителиоидные клетки), при ЧБЛ у 32,3% пациентов (p <0.001). У пациентов со II стадии каждый метод имеет 100% диагностическую эффективность при отсутствии осложнений. Частота ятрогенного пневмоторакса составляет 0,97% (из них 0,55% требующего дренирования плевральной полости) и частота кровотечений 0,58%.

Классическая чрезбронхиальная игловая биопсия внутригрудных лимфатических узлов - КЧИБ ВГЛУ имеет диагностическая ценность до 72 % у больных с 1 стадией саркоидоза лёгких, чувствительность -63.6%, специфичность - 100%, положительная прогностическая ценность - 100%, отрицательная прогностическая ценность - 9.1%.

Чрезпищеводная тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндосонографии ЭУС-ТАБ (EUS - FNA ) и EUS - b - FNA имеют очень высокую диагностическую ценность и резко сократили число медиастеноскопий и открытых биопсий при диагностике саркоидоза лёгких. Эти виды биопсии применяются только при поражении медиастинальных лимфатических узлов, смежных с пищеводом.

Трансбронхиальная тонкоигольная аспирационная биопсия по контролем эндобронхиальной сонографии ЭБУС-ТТАБ (EBUS-TBNA) является обоснованным методом оценки состояния внутригрудных лимфатических при отсутствии тяжелых осложнений. С ее помощью можно поставить диагноз саркоидоза, особенно при I стадии, когда имеется аденопатия, но нет рентгенологических проявлений в лёгочной ткани. Сравнение результатов современной биопсии под контролем сонографии -EBUS-TBNA и медиастиноскопия при патологии средостения доказало высокое согласие методов (91% ; Каппа - 0,8, 95 % доверительный интервал 0,7-0,9). Специфичность и положительная прогностическая ценность для обоих методов были 100%. Чувствительность, отрицательная прогностическая ценность, и диагностическая точность 81%, 91% , 93% и 79 %, 90% , 93% соответственно. При этом осложнений нет при EBUS - TBNA, а при медиастиноскопии —2,6%.

Прямая биопсия слизистой бронхов (прямая биопсия) и щеточная-биопсия слизистой бронхов (браш-биопсия). При бронхоскопии у 22 - 34% больных в активной фазе саркоидоза лёгких выявляются характерные для этого заболевания изменения слизистой бронхов: извитые сосуды, (сосудистая эктазия), единичные или множественные белесоватые образования в виде узелков и бляшек, ишемические участки слизистой (ишемические пятна). При таких изменениях у 50,4% больных, а при неизмененной слизистой - у 20%, в биоптате удаётся выявить неказеифицированные гранулёмы или/или эпителиоидные клетки.

Бронхоальвеолярный лаваж, жидкостная биопсия выполняется у больных саркоидозом при диагностике и в процессе лечения. Так соотношение CD4/CD8 > 3,5 является характерным для саркоидоза, и встречается у 65,7% больных саркоидозом 1-2 стадий. Эндопульмональная цитограмма бронхоальвеолярного смыва, получаемого в результате БАЛ, применяется для характеристики активности саркоидоза лёгких и эффективности лечения: при активном процессе доля лимфоцитов достигает 80%, при стабилизации снижается до 20%.

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика

Интерпретации результатов лабораторных исследований и дополнительных тестов
Клинический анализ крови

может быть в пределах нормальных значений. Неспецифическим и в то же время важным является повышение СОЭ, наиболее ярко выраженное при острых вариантах течения саркоидоза. Волнообразные изменения СОЭ или умеренное повышение возможно в течение длительного времени при хроническом и малосимптомном течении болезни. Увеличение числа лейкоцитов в периферической крови возможно при остром и подостром течении саркоидоза. К признакам активности относится также лимфопения. Интерпретация клинического анализа крови должна проводиться с учётом проводимой терапии. При применении системных стероидов происходит снижение СОЭ и увеличение количества лейкоцитов периферической крови, исчезает лимфопения. При терапии метотрексатом контроль за количеством лейкоцитов и лимфоцитов является критерием безопасности лечения (одновременно с оценкой значений аминотрансфераз — АлАТ и АсАТ). Лейко- и лимфопения в сочетании с ростом АлАТ и АсАТ являются показаниями для отмены метотрексата.

Тромбоцитопения при саркоидозе встречается при поражении печени, селезёнки и костного мозга, что требует соответствующих дообследований и дифференциальной диагностики с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой.

Оценка функции почек включает в себя общий анализ мочи, определение креатинина, азота мочевины крови.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) . При гранулёматозных заболеваниях локальная стимуляция макрофагов ведёт к аномальной секреции АПФ. Определение активности АПФ в крови занимает 5-10 минут. При взятии крови из вены для этого исследования нельзя накладывать жгут на слишком длительное время (более 1 мин), поскольку это искажает результаты. За 12 часов до взятия крови пациент не должен пить и принимать пищу. В основу определения АПФ положен радиоиммунный метод. Для лиц старше 20 лет нормальными считаются значения от 18 до 67 единиц в 1 литре (u/l). У людей младшего возраста уровень АПФ значительно колеблется и это исследование обычно не используют. С достаточной степенью достоверности можно определить легочный процесс как саркоидоз только при достижении активности сывороточного АПФ более 150% от нормы. Повышение активности АПФ в сыворотке крови следует трактовать, как маркёр активности саркоидоза, а не значимый диагностический критерий.

С-реактивный белок — белок острой фазы воспаления, чувствительный индикатор повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. В норме менее 5мг/л. Его повышение характерно для синдрома Лёфгрена и других вариантов острого течения саркоидоза любой локализации.

Уровень кальция в крови и моче . Нормальные величины содержания кальция в сыворотке крови следующие: общий 2,0—2,5 ммоль/л, ионизированный 1,05—1,30 ммоль/л; в моче — 2,5 -- 7,5 ммоль/сут; в спинномозговой жидкости — 1,05 - 1,35 ммоль/л; в слюне — 1,15 - 2,75 ммоль/л. Гиперкальциемия при саркоидозе рассматривается, как проявление активного саркоидоза, вызванное гиперпродукцией активной формы витамина D (1,25-дигидроксивитамина D3 или 1,25(OH)2D3) макрофагами в месте гранулёматозной реакции. Гиперкальцийурия встречается гораздо чаще. Гиперкальциемия и гиперкальцийурия при установленном саркоидозе являются поводом для начала лечения. В это связи следует быть осторожными с пищевыми добавками и витаминными комплексами, содержащими повышенные дозы витамина D.

Проба Квейма-Зильцбаха . Пробой Квейма называется внутрикожное введение ткани лимфатического узла, поражённого саркоидозом, в ответ на которое у больных саркоидозом образуется папула, при биопсии которой находят характерные гранулёмы. Луи Зильцбах усовершенствовал этот тест, используя суспензию селезёнки. В настоящее время тест не рекомендован к широкому применению и может использоваться в хорошо оснащённых центрах, специально занимающихся диагностикой саркоидоза. При этой процедуре возможен занос инфекционного агента, если антиген плохо приготовлен или плохо проконтролирован.

Туберкулиновая проба входит в перечень обязательных первичных исследований как в международных, так и в отечественных рекомендациях. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л при активном саркоидозе даёт отрицательный результат. При лечении СКС больных саркоидозом ранее инфицированных туберкулёзом проба может становиться положительной. Отрицательная проба Манту имеет высокую чувствительность для диагностики саркоидоза. Вакцинация БЦЖ, проведённая в детском возрасте, не имеет корреляций с туберкулиновой реакцией у взрослых. Туберкулиновая анергия при саркоидозе не связана с туберкулиновой чувствительностью в общей популяции. Положительная реакция Манту (папула 5 мм и более) в предполагаемом случае саркоидоза требует очень тщательной дифференциальной диагностики и исключения сопутствующего туберкулёза. Значимость Диаскинтеста (внутрикожного введения аллергена туберкулёзного рекомбинантного — белка CPF10-ESAT6) при саркоидозе окончательно не установлена, но в большинстве случаев его результат бывает отрицательным.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение за рубежом

Получить консультацию по медтуризму

А. А. Визель, М. Э. Гурылева

Казанский медицинский университет

Саркоидоз - системный относительно доброкачественный гранулематоз неизвестной этиологии, характеризующийся скоплением активированных Т-лимфоцитов (CD4+) и мононуклеарных фагоцитов, образованием несекретирующих эпителиоидно-клеточных неказеифицированных гранулем. Преобладают внутригрудные проявления этого заболевания, однако описаны поражения всех органов и систем, кроме надпочечника.

Актуальность знакомства с саркоидозом врачей общей практики и различных специальностей диктуется изменением организации оказания помощи этой группе больных в России. В течение нескольких десятилетий больные саркоидозом находятся под наблюдением фтизиатров (VIII группа учета), тогда как сотрудники ведущих институтов туберкулеза высказали мнение о том, что в сложившейся эпидемиологической ситуации целесообразно передать функцию наблюдения за больными саркоидозом в поликлинику по месту жительства (М. В. Шилова и др., 2001).

Классификация саркоидоза

Согласно МКБ-10 саркоидоз отнесен к классу III “Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм” и подразделяется следующим образом:

• D86 Саркоидоз
• D86.0 Саркоидоз легких
• D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов
• D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов
• D86.3 Саркоидоз кожи
• D86.8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций
• D86.9 Саркоидоз неуточненный

В международной практике принято разделение внутригрудного саркоидоза на стадии, основанные на результатах лучевых исследований:

• Стадия 0. Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.
• Стадия I. Внутригрудная лимфаденопатия. Паренхима легких не изменена.
• Стадия II. Лимфаденопатия корней легких и средостения. Патологические изменения паренхимы легких.
• Стадия III. Патология легочной паренхимы без лимфаденопатии.
• Стадия IV. Необратимый фиброз легких.

Эта классификация основана на классической рентгенологическое классификации К. Курма (K. Wurm и соавт., 1958), однако в последние годы все чаще рекомендуют называть эти градации типами, а не стадиями саркоидоза, поскольку далеко не всегда существует их строгая хронологическая последовательность.

Эпидемиология саркоидоза

Распространенность саркоидоза очень неоднородна, хотя среди других диссеминированных процессов и гранулематозов считается наиболее изученной. Вновь выявленные случаи чаще всего регистрируются в возрасте 20-50 лет с пиком в 30-39 лет, 2/3 пациентов - женщины. Тем не менее, существует саркоидоз детского возраста и саркоидоз у пожилых.

В России наиболее глубокие исследования саркоидоза проведены сотрудниками Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Санкт-Петербургского НИИ пульмонологии и Российского НИИ фтизиопульмонологии. Так, по данным С. Е. Борисовн (1995), заболеваемость саркоидозом в России составляет 3 на 100 000 населения. В Воронеже в 1987 г. заболеваемость была 2,87 на 100 000, а в Смоленской области возросла за последние 15 лет с 1,35 до 2,96 на 100 000 населения. Распространенность саркоидоза в Республике Татарстан в 2000 г. составляла 14,8 на 100 000 населения.

Этиология саркоидоза

Среди гранулематозов инфекционной природы выделяют 3 группы: инфекции, вызванные хорошо известными микроорганизмами; заболевания, вызванные микроорганизмами, определенными с помощью недавно установленных методов, которые не были выделены микробиологически; расстройства, для которых возбудитель точно не установлен, однако весьма вероятно предполагается. Саркоидоз пока остается в 3-й группе.

Более вероятна не непосредственно этиологическая, а триггерная роль инфекции в патогенезе саркоидоза: постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов. Е. И. Шмелев (2001) также относит саркоидоз к распространенным легочным диссеминациям неизвестной природы.

Среди инфекционных гипотез наибольшее число публикаций посвящено микобактериям. В то же время потенциальными антигенными стимулами к развитию саркоидоза называют Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acnes, а также ряд вирусов, включая вирус простого герпеса и аденовирусы.

Среди потенциальных факторов развития заболевания называют также многие факторы окружения человека (экология города, профессиональные факторы и др.), тогда как курение не приводит к учащению случаев развития саркоидоза.

Несмотря на описания семейных случаев саркоидоза, пока мало эмпирических доказательств того, что среди членов семьи больного саркоидозом риск заболеть выше, чем в популяции в целом. Однако вероятность развития саркоидоза и тяжесть его течения генетики связывают с такими генами, как гены гистосовместимости HLA, гены, ответственные за выработку ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухолей-альфа, гены рецепторов к витамину D и др.

Патогенез саркоидоза

Гранулематозное воспаление является вариантом хронического воспаления, при котором в воспалительном клеточном инфильтрате преобладают производные моноцитов крови: макрофаги, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, формирующие ограниченные компактные скопления. Частным случаем гранулематозного воспаления является эпителиоидно-клеточный гранулематоз, выделяют также варианты с диффузной инфильтрацией мононуклеарными фагоцитами и с макрофагальными гранулемами.

Для развития гранулематоза необходима способность этиологического (повреждающего) агента вызывать в организме гиперчувствительность замедленного типа (А. А. Приймак и др., 1997). В основе патогенеза саркоидоза лежит накопление CD4+ Т-лимфоцитов вследствие иммунного ответа Th-1 типа.

Саркоидоз не сопровождается полной анергией, так как при известных признаках периферической анергии имеет место высокий уровень иммунологической активности макрофагов и лимфоцитов в местах развития патологического процесса. По неизвестной пока причине активированные макрофаги лимфоциты скапливаются в том или ином органе и продуцируют повышенное количество интерлейкинов-1 (IL-1), IL-2, IL-12, фактора некроза опухолей (TNF-альфа). TNF-альфа считают ключевым цитокином, участвующим в формировании гранулемы при саркоидозе.

Кроме того, при саркоидозе доказана неконтролируемая выработка активированными альвеолярными макрофагами 1-альфа-гидроксилазы (в норме она вырабатывается в почках) с высокой аффинностью к 1,25-дигидроксикальциферолу, что приводит к эпизодам гиперкальциемии, которая может служить маркером активности процесса и иногда приводит к нефролитиазу. Опосредованную легочными альвеолярными макрофагами реакцию 1-альфа-гидроксилирования стимулирует гамма-интерферерон и угнетают глюкокортикоиды. Развитие гранулематозной реакции связывают также с нарушениями механизмов апоптоза (запрограммированной гибели клеток) иммунокомпентентных клеток.

В то же время избыток IL-10 считают фактором, приводящим к спонтанной ремиссии альвеолита при саркоидозе. Интересно, что у больных саркоидозом бактерицидная активность жидкости БАЛ выше, чем у здоровых за счет LL-37, лизоцима, альфа-дефензинов и антилейкопротеазы. Более того, антибактериальный пептид LL-37 локализовался в альвеолярных макрофагах, в клетках бронхиального эпителия, бронхиальных железах, что свидетельствует о его защитной роли в слизистой дыхательных путей.

Клиническая диагностика саркоидоза

Клинически саркоидоз можно разделить на остротекущий и хронический. Деление это весьма условно, поскольку остротекущий саркоидоз сердца или ЦНС проявляется иначе, чем только внутригрудной саркоидоз, тем не менее, оно применяется на практике.

Для острого и подострого саркоидоза весьма характерен синдром Лефгрена - лихорадка, двусторонняя лимфаденопатия корней легких, полиартралгия и узловатая эритема. Возможны и неполные варианты этого синдрома - только эритема с лимфаденопатией, лимфаденопатия с артралгиями и т.д. Такие пациенты бывают выявлены при обращении к врачу, они предъявляют много жалоб, однако это является хорошим прогностическим признаком течения саркоидоза, особенно, если в эту фазу не применять глюкокортикоиды.

Изолированная бессимптомная лимфаденопатия средостения (рентгенологический тип I), возникшая у лиц до 40 лет, также в 90% случаев протекает благоприятно и дает спонтанную ремиссию.

Синдром Хеерфордта-Валденстрема диагностируют в случаях, когда у больного есть лихорадка, увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла), но он встречается относительно редко.

Хронически текущий, начинающийся незаметно, проявляющийся только нарастающей одышкой и слабостью процесс можно отнести к прогностически неблагоприятному. Как правило, это рентгенологические типы II и III, т.е. имеются изменения паренхимы легких.

Одним из наиболее характерных симптомов саркоидоза любого типа течения является усталость. Больные нередко отмечают только повышенную утомляемость при отсутствии каких-либо патологических признаков при осмотре и физикальном обследовании. Голландские клиницисты выделяют 4 типа усталости при саркоидозе: утренняя усталость, когда пациент не может подняться с постели; интермиттирующая усталость в течение дня, вынуждающая пациента приучать себя к прерывистому темпу его активности в течение дня; вечерняя слабость, когда пациент просыпается утром с адекватной для жизни энергией, и чувствует себя “выжатым” уже к началу вечера; постсаркоидозный синдром хронической усталости, характеризующийся миалгией, чувством усталости, слабости и депрессией при отсутствии физикальной патологии. Синдром усталости при саркоидозе является одной из ведущих причин снижения качества жизни пациентов.

Боль в грудной клетке является частым и необъяснимым симптомом при саркоидозе. Она имеет различную локализацию, не связана с актом дыхания, иногда по ощущениям находится на грани между болью и дискомфортом. Между наличием боли и выраженностью лимфаденопатии корреляции не выявлено. Не было связи боли с наличием и локализацией плевральных изменений, так же как и с другими изменениями в грудной клетке, выявляемыми на РКТ.

При сборе анамнеза тщательно опрашивают в отношении ранее перенесенных артритов, “двусторонних прикорневых пневмоний”, кожных проявлений и лимфаденопатии. Обязательно уточняют, не вызывали ли пациента на дообследование после прежних профилактических осмотров (флюорографии).

Объективное физикальное обследование при саркоидозе может быть достаточно информативным. При осмотре выявляют узловатую эритему (Erythema nodosum) - пурпурно-красные, плотные (индуративные) узлы, которые чаще всего возникают на голенях. При пальпации они могут быть болезненными, а при угасании процесса на их месте длительное время сохраняется серо-фиолетовое изменение пигментации кожи.

Тщательно осматривают суставы рук и ног, акцентируя внимание на мелких суставах. Воспалительные изменения суставов носят преходящий характер, деформация нетипична. Необходима пальпация всех групп периферических лимфатических узлов. Любой увеличенный узел может стать впоследствии объектом биопсии и избавит пациента от других более инвазивных процедур.

Перкуссия и аускультации легких бывают информативны только на поздних и распространенных стадиях заболевания, когда выявляют ослабленное или жесткое дыхание, перкуторный коробочный звук над буллезно-измененными участками легких. Врачу следует тщательно оценить частоту и ритмичность пульса, поскольку саркоидоз сердца является одной из фатальных форм заболевания.

Оценка размеров и консистенции печени и селезенки могут обнаружить гепато- и спленомегалию, которые могут иметь разную степень выраженности и достаточно динамичны во времени. Обследование почек может обнаруживать как признаки интерстициального нефрита, так и нефрокальциноза. Первичный осмотр обязательно требует полной характеристики неврологического статуса. Изолированный паралич лицевого нерва (паралич Белла) является хорошим прогностическим признаком.

Лучевая диагностика саркоидоза

Саркоидоз по характеру диагностического поиска является “диагнозом исключения”, поскольку является не заразным и не злокачественным процессом. При первичной лучевой диагностике (профилактическое обследование) синдромы внутригрудной лимфаденопатии, инфильтрации, диссеминации, локальной тени или интерстициальных изменений требуют прежде всего исключения туберкулеза, опухолевого заболевания и неспецифического заболевания легких.

Метод обычной рентгенотомографии при саркоидозе носит скрининговый характер, часто не позволяет получить истинной картины процесса без проведения серии продольных томограмм, что необоснованно увеличивает лучевую нагрузку. Мы неоднократно встречались с гипердиагностикой внутригрудной лимфаденопатии при рентгенологическом исследовании.

Обычная рентгеновская компьютерная томография дает мало дополнительной информации. В настоящее время основным методом лучевой диагностики диссеминированных процессов и внутригрудной лимфаденопатии является рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения (РКТ), которая позволяет выявить ряд характерных скиалогических синдромов.

Внутригрудная лимфаденопатия . На рентгенограмме выявляют расширение тени средостения за счет увеличенных лимфатических узлов (чаще бронхопульмональных, чем медиастинальных). Изменения чаще всего симметричны, но может быть и явная ассимметрия. Лимфаденопатия может быть обратимой. Именно I тип саркоидоза дает до 90% спонтанных ремиссий. В то же время в узлах могут происходить необратимые изменения вплоть до очаговой кальцинации или кальцинации по типу скорлупы ореха.

Симптом “матового стекла” - различной степени снижение прозрачности легочной ткани, которое отражает процесс саркоидозного альвеолита, что было доказано многими исследованиями с проведением бронхоальвеолярного лаважа. Этот признак может быть единственным на ранних стадиях болезни либо сочетаться с лимфаденопатией.

Симптом диссеминации . Наиболее частым признаком саркоидоза II-III типа на РКТ являются мелкоочаговые тени. В легочной ткани выявляют множество рассеянных очаговых теней от милиарных до 0,7 см. Мелкие очаги, представляющие собой слияния эпителиоидных гранулем, коррелируют с перибронховаскулярными, перилобулярными и центрилобулярными изменениями в областях лимфатических сплетений.

Чаще всего эти тени прилежат к костальной, междолевой или межсегментарной плевре и более тесно располагаются в аксиллярных зонах. При саркоидозе расположение очагов преимущественно “перилимфатическое”, что характерно также для пневмокониоза и амилоидоза, но не для милиарного туберкулеза, при котором расположение очагов носит случайный характер. Периферическое расположение очагов, большое количество утолщенных междольковых перегородок, заметное утолщение междолевых щелей также указывают на саркоидоз. Перибронхиальные изменения и мелкие диффузные очаги могут исчезать как вследствие лечения, так и спонтанно.

Симптом локальной тени . При пневмоническом рентгенологическом симптомокомплексе отмечены ложные “фокусы” - саркоидомы - скопления гранулем на ограниченном участке легкого в пределах субсегмента или сегмента в сочетании с инфильтративно-дистелектатическими уплотнениями. Локальные изменения при саркоидозе принято считать атипичными, в этих случаях саркоидоз распознают достаточно поздно.

Фиброзные изменения при остром и подостром течении саркоидоза могут быть минимальными и формируются постепенно. При позднем выявлении хронически текущего саркоидоза фиброз может оказаться первым рентгенологический признаком.

Длительно текущий саркоидоз может быть похожим на силикоз и туберкулез с конгломератными массами в задней верхушечной области. При формировании фиброза у больных саркоидозом характерно смещение центральных бронхов, образование сот преимущественно на периферии и диффузное расположение линейных теней в легких.

При проведении РКТ на вдохе и на выдохе достаточно часто у больных саркоидозом обнаруживают симптом “воздушной ловушки”, который коррелирует с поражением мелких дыхательных путей. Воздушные ловушки находятся на уровне вторичных долек, имеют поддольковую, посегментарную и сегментарную локализацию. Доказано, что при саркоидозе информативность РКТ в выявлении эмфиземы составляет 77%.

Буллезно-дистрофические изменения . Инволюция диссеминированного процесса при саркоидозе сопровождается сетчато-тяжистой или петлистой деформацией легочного рисунка, а также симптомами обструкции - краевой эмфиземой, буллами, участками гиповентиляции легочной ткани. Изменения могут быть как односторонними, так и двусторонними. Ателектазы, утолщение плевры и буллы необратимы. Эти изменения прогрессируют при хроническом или рецидивирущем течении саркоидоза, нередко несмотря на лечение. В случае далеко зашедшего саркоидоза РКТ позволяет точно определить такие осложнения, как инфекционные изменения, бронхоэктазы, закупорку сосудов и образование мицетом.

При первичном обследовании больных саркоидозом и особенно при физикально выявляемых изменениях со стороны печени, почек и селезенки целесообразно проведение РКТ органов брюшной полости и почек. Это позволит верифицировать гепато- и спленомегалию, очаговые и интерстициальные изменения в почках и камни в мочевыводящих путях.

Среди других методов визуализации при саркоидозе (особенно при первичном обследовании или прогрессировании процесса) показано проведение ультразвукового обследования печени, почек, сердца, щитовидной железы и органов малого таза. При таком активном подходе значительно чаще, чем было принято считать ранее, выявляют экстраторакальные проявления саркоидоза.

Среди современных неинвазивных методов следует отметить ультразвуковую денситометрию пяточной кости, позволяющую объективизировать остеопороз, который может быть как осложнением саркоидоза, так и следствием проводимого лечения.

Магнито-резонансное обследование информативно при саркоидозе центральной нервной системы, печени, сердца. Поражения многих органов при саркоидозе подтверждают при сканировании с галлием и технецием.

Функциональная диагностика саркоидоза

Исследование функции внешнего дыхания (запись кривой поток-объем форсированного выдоха) при саркоидозе на ранних стадиях выявляет обструктивные нарушения на уровне дистальной части дыхательного дерева (снижение мгновенной объемной скорости на уровне 75% от начала форсированного выдоха - МОС75). Следует заметить, что эти изменения могут быть частично обратимы при применении ингаляционных бронхолитиков.

При прогрессировании процесса могут доминировать смешанные и рестриктивные нарушения со снижением жизненной емкости легких (ЖЕЛ). Достоверный диагноз рестрикция обеспечивает проведение общей бодиплетизмографии тела, которая выявляет снижение общей емкости легких (ОЕЛ).

При саркоидозе, как и при других легочных диссеминациях, одним из важнейших критериев оценки тяжести заболевания, определения показаний и суждения об эффективности лечения является измерение диффузионной способности легких (DLco). На ранних стадиях саркоидоза DLco динамична, меняется как спонтанно, так и под влиянием разных видов лечения. Прогрессирующее со временем необратимое снижение DLco является плохим прогностическим признаком.

Обязательным компонентом первичного и ежегодного обследования больных саркоидозом является ЭКГ. В ряде стран в обязательный протокол первичного обследования входит мониторирование по Холтеру, поскольку именно тяжелые поражения сердца - аритмии и блокады - входят в перечень причин летальных исходов при саркоидозе.

Экстраторакальные проявления саркоидоза:

1. Лимфатическая система (20-45%) – Увеличение лимфатических узлов разной локализации, увеличение селезенки, редко в сочетании с анемией, лимфоцитопенией, тромбоцитопенией.
2. Сердце (5-7%) – Гранулематозное поражение миокарда и проводящей системы. Разной степени блокады и нарушения ритма. Синдром внезапной смерти.
3. Печень (50-80%) – До 80% поражений бессимптомны (гранулемы в биоптате). Изменения холестатические, воспалительно-некротические и сосудистые.
4. Кожа (25-30%) – Узловатая эритема как доброкачественное проявление. “Ознобленная волчанка” (lupus pernio) - поражение лица при хронических прогрессирующих формах. Узловые и диффузно-инфильтративные поражения кожи.
5. Глаза (11-83%) – Острый передний увеит или хронический увеит. Угроза потери зрения. Нарушения проходимости слезных протоков.
6. Нервная система (7-10%) – Изолированный паралич лицевого нерва (Белла) как доброкачественный вариант. Склонность к поражению основания мозга, вовлечение черепных нервов, поражения гипоталамуса и гипофиза. Объемные образования, периферическая нейропатия и нервно-мышечные расстройства.
7. Опорно-двигательная система – Артралгии и артриты коленных суставов, лодыжек, локтей, запястий, (30-35%) мелких суставов рук и ног. Поражения суставов могут быть острыми и преходящими либо хроническими и постоянными. Деформации крайне редки. Хроническая миопатия возникает чаще у женщин и может быть единственным проявлением заболевания.
8. Желудочно-кишечный тракт (0,5-1%) – Наиболее часто поражается желудок (гранулематозный гастрит, язва), редко - пищевод, аппендикс, прямая кишка и поджелудочная железа.
9. Гематологическая патология (10-40%) – Анемия встречается у 4-20% больных саркоидозом. Гемолитическая анемия редка. Лейкопения отмечена у 40% больных, но она редко бывает тяжелой. При отсутствии спленомегалии лейкопения может отражать вовлечение в процесс костного мозга, хотя основной причиной лейкопении считают перераспределение Т-клеток периферической крови в место поражения.
10. Околоушные железы (5-6%) – Входит в синдром Хеерфордта (Heerfordt). Менее чем у 6% больных встречается односторонний или двусторонний паротит, проявляющийся опуханием и болезненностью желез. Примерно в 40% случаев паротит разрешается спонтанно.
11. Эндокринная система (до 10%) – Гиперкальциемия возникает у 2-10% больных саркоидозом, гиперкальцийурия встречается примерно в 3 раза чаще (следствие нарушения регуляции выработки 1,25-(OH)2-D3 кальцийтриола - активированными макрофагами и клетками гранулемы). Вследствие поражения гипофиза и гипоталамуса может развиться несахарный диабет. Редко встречаются гипо- и гипертиреоидизм, гипотермия, угнетение функции коры надпочечников и вовлечение передней доли гипофиза.
12. Мочевыводящая система (20-30%) – Нераспознанная постоянная гиперкальциемия и гиперкальцийурия могут привести к нефрокальцинозу, камням в почках и почечной недостаточности. В редких случаях гранулематозный процесс развивается непосредственно в почках, интерстициальный нефрит.
13. Женская половая сфера (<1%) – Саркоидоз молочной железы в виде одно- или двусторонних локальных образований, требующих биопсии. Поражения матки, дисменорея, метроррагии. Редко - поражения фаллопиевых труб.
14. Мужская половая сфера (<1%) – Поражения семенника (1/3 случаев необоснованного удаления яичка). Гранулематозное поражение предстательной железы, придатка яичка, семенного канатика.

Саркоидоз у детей

В детском возрасте саркоидоз встречается редко, примерно 0,1-0,3 на 100 000 населения. Истинная распространенность не установлена. Различают 2 формы детского саркоидоза. У детей 5 лет и старше заболевание имеет проявления, сходные с саркоидозом взрослых. В более раннем возрасте чаще встречается триада - артрит, увеит и высыпания на коже без внутригрудного поражения. Течение саркоидоза у детей вариабельно - от спонтанных ремиссий до рецидивирующего и прогрессирующего.

Саркоидоз и беременность

При отсутствии поражения саркоидозом женской половой сферы, угрожающих жизни поражениях других органов беременность женщинам, больным саркоидозом, не противопоказана. Саркоидоз не оказывает неблагоприятного влияния на беременность. Частота спонтанных абортов, невынашивания и врожденных аномалий плода у больных саркоидозом не отличается от таковых у женщин, не страдающих саркоидозом. Саркоидоз может давать обострение после родов, поэтому в течение 6 мес после родоразрешения необходимо провести контрольное рентгенообследование.

Дифференциальная диагностика и критерии окончательного диагноза

Саркоидоз часто имеет доброкачественный характер течения, что делает его “диагнозом исключения”. При первичной внутригрудной локализации прежде всего следует исключить туберкулез, как инфекционное, эпидемиологически опасное заболевание. Это положение, а также выявление микобактерий в материалах, полученных от пациентов, и стали в России причинами наблюдения больных саркоидозом в противотуберкулезных учреждениях.

В обязательный комплекс обследований входят рентгенотомография, общий клинический анализ крови (возможна лимфопения, а при остром течении - лейкоцитоз и ускоренная СОЭ), туберкулиновая внутрикожная проба Манту (при саркоидозе чаще пробы отрицательные), исследование мокроты (или индуцированной мокроты) на кислотоупорные микроорганизмы (не менее 3 раз). Проводится сопоставление лучевой и клинической картины. Выраженная лимфаденопатия и/или обширная легочная диссеминация при отсутствии симптомов интоксикации и других клинических проявлений свидетельствуют против туберкулеза.

Отечественный фтизиатрический опыт ведения больных саркоидозом в противотуберкулезных учреждениях показал, что противотуберкулезные препараты не влияют на течение саркоидоза. Такую (ex juvantibus) тактику нельзя рекомендовать для широкого применения. Врач должен прибегать к этому только если ставит клинический диагноз туберкулез. Кроме того, больные, проходящие диагностику и лечение в противотуберкулезных диспансерах, получают с превентивной целью изониазид.

В современных условиях трудно признать рациональным превентивное назначение одного препарата пациенту, находящемуся в контакте с больными активными формами туберкулеза, требующими стационарного лечения. Пребывание в противотуберкулезном стационаре больного саркоидозом не только создает для него угрозу инфицирования и заболевания (что было показано в ряде исследований), но и наносит ему психическую травму, достоверно снижает качество жизни. Особенно критично это для работников детских учреждений.

Вторым важнейшим этапом дифференциальной диагностики саркоидоза является исключение заболеваний опухолевой природы, к которым относят лимфомы (лимфогранулематоз, нодулярная лимфосаркома, неклассифицируемые лимфомы и др.), метастазы во внутригрудные лимфатические узлы, а также диссеминации опухолевой природы - милиарный канцероматоз, бронхиолоальвеолярный рак, множественные метастазы в легкие и др.

Мировой опыт клинической медицины накопил множество патогномоничных клинических, лучевых и инструментальных косвенных диагностических признаков для каждого из этих заболеваний. Однако в каждом случае описаны исключения, атипичные случаи, диагностические заблуждения. Все это привело к тому, что “золотым стандартом” дифференциальной диагностики саркоидоза стала его гистологическая верификация .

Материал может быть взят из различных органов - при биопсии периферических лимфатических узлов, кожи, селезенки, слюнных желез, печени и т.д. Чаще всего именно легкие, внутригрудные лимфатические узлы и плевра бывают объектами для взятия образца тканей. Материал получают при трансбронхиальной, видеоторакоскопической или открытой биопсии, во время медиастиноскопии, трансэзофагальной пункции, аспирационной биопсии тонкой иглой с цитологическим исследованием аспирата.

Характерным патологическим признаком саркоидоза является дискретная, компактная, неказеифицированная эпителиоидно-клеточная гранулема. Она состоит из высокодифференцированных мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов (эпителиоидных и гигантских клеток) и лимфоцитов. Гигантские клетки могут содержать цитоплазматические включения, такие как астероидные тельца и тельца Шаумана. Центральная часть гранулемы состоит преимущественно из CD4+лимфоцитов, тогда как CD8+лимфоциты представлены в периферической зоне.

Среди инвазивных методов наиболее часто встречаются бронхоскопия и проведение трансбронхиальной биопсии. На наш взгляд, проведение этого исследования необходимо, но получить объективную информацию возможно только при наличии опытного специалиста. По данным разных исследователей, информативность трансбронхиального исследования варьирует от 30 до 70% в зависимости от квалификации специалиста и оснащенности кабинета. По степени инвазивности трансбронхиальная биопсия, проводимая под лучевым контролем, является оптимальным методом получения материала для гистологического подтверждения. Проведение одновременно и эндобронхиальной биопсии повышает информативность исследования.

В настоящее время оптимальной можно признать именно видеоторакоскопическую биопсию, информативность которой доходит до 100%, по данным как зарубежных, так и отечественных авторов. Совершенствование анестезиологического пособия с однолегочной вентиляцией во время операции, современный инструментарий делают эту методику столь же доступной, что и трансбронхиальная, но с более высокой результативностью. О безопасности свидетельствует работа, в которой видеоторакоскопическая верификация саркоидоза была проведена 25-летней женщине на 28-й неделе беременности. Женщина родила здорового ребенка, и авторы полагают, что видеоторакоскопическую биопсию можно проводить беременным женщинами, если нет других противопоказаний (EH. Cardonick и др., 2000). Тем не менее следует заметить, что видеоторакоскопическую биопсию должны проводить опытные торакальные хирурги, способные при необходимости перейти к другой операции.

Открытая биопсия является методом выбора, но в большинстве случаев должна уступить место трансторакальной видеоторакоскопической биопсии, как менее травматичному, но высокоинформативному методу.

В соответствии с Международным соглашением по саркоидозу (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999) морфологический диагноз саркоидоза легких основан на трех главных признаках: присутствие хорошо сформированной гранулемы и ободка из лимфоцитов и фибробластов по наружному ее краю; перилимфатическое интерстициальное распределение гранулем (именно это делает трансбронхиальную биопсию чувствительным диагностическим методом) и исключение других причин образования гранулем.

Некоторые больные отказываются от биопсии, у других поражения легких слишком тяжелы для проведения манипуляций. Больным классическим синдромом Лефгрена (лихорадка, узловатая эритема, артралгия и двусторонняя лимфаденопатия корней легких) может не потребоваться проведение биопсии, если происходит быстрое спонтанное разрешение процесса. Взятие жидкости БАЛ и исследование субпопуляций лимфоцитов при значении отношения CD4+/CD8+>3,5 позволяет диагностировать саркоидоз с вероятностью 94%, даже если трансторакальная биопсия была неинформативной. Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сыворотки крови в 2 раза более нормы и выше также свидетельствует в пользу саркоидоза.

Проба Квейма-Зильтцбаха . В 1941 г. норвежский дерматолог Ансгар Квейм обнаружил, что внутрикожное введение ткани лимфатического узла, пораженного саркоидозом, вызывает образование папулы у 12 из 13 больных саркоидозом. Луис Зильцбах усовершенствовал этот тест, используя суспензию селезенки, подтвердил его специфичность и организовал его проведение, как международное исследование. Тест был назван пробой Квейма-Зильцбаха (Kveim- Siltzbach).

В настоящее время эта проба представляет собой внутрикожное введение пастеризованной суспензии селезенки, пораженной саркоидозом. В месте введения постепенно появляется папула, которая достигает максимального размера (3-8 см) через 4-6 нед. Биопсия этой папулы в 70-90% случаев у больных саркоидозом позволяет обнаружить изменения, подобные саркоидозу. Развитие гранулем у больных саркоидозом (в отличие от здоровых) связано с различной последующей клеточной реакцией на чужеродный материал, а не с ранней неспецифической реакцией клеток в месте введения суспензии. Однако антиген Квейма недоступен для широкого применения, поскольку он отсутствует в виде стандартного промышленно выпускаемого диагностикума.

Окончательный диагноз . Клинический диагноз саркоидоза должен строиться на основании трех положений: наличия характерной бесказеозной эпителиоидно-клеточной гранулемы в пораженном органе, клинико-инструментальных признаках, свойственных саркоидозу, и исключении других состояний, вызывающих сходные симптомы и проявления. Гистологическая картина саркоидной гранулемы сама по себе может быть недостаточной для постановки клинического диагноза, поскольку гранулематозная саркоидная реакция описана в тканях, прилегающих к опухолям, а также при грибковых поражениях.

Лечение саркоидоза

Вопрос о лечении саркоидоза на сегодня весьма не прост. Накопленный мировой опыт свидетельствует о том, что в 50-70% случаев вновь выявленный саркоидоз дает спонтанные ремиссии, что никакое известное сегодня лечение не меняет естественного течения заболевания. Еще более тревожны сообщения, свидетельствующие о том, что после курсов гормональной терапии снижается вероятность спонтанных ремиссий.

До назначения гормональной терапии, в период выжидательной тактики, могут быть назначены антиоксиданты - витамин Е и N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).

Пентоксифиллин . Поскольку фактор некроза опухолей (TNF) играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза, этот препарат следует рассматривать в качестве средства лечения активного саркоидоза легких вместе с гормонами и самостоятельно. Дозировка - 25 мг/кг в день в течение 6 мес.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) целесообразны при лечении острых артритов и миалгия во время синдрома Лефгрена, но не играют никакой роли при прогрессирующем легочном саркоидозе.

В соответствии с достигнутой в 1999 г. международной договоренностью показанием к началу лечения системными глюкокортикоидами являются клинически (нарастание симптомов), рентгенологически (увеличение теней) и функционально (снижение жизненной емкости и диффузионной способности легких) доказанное прогрессирование гистологически версифицированного легочного саркоидоза, вовлечение сердца (нарушения ритма или проводимости), неврологические поражении (за исключением изолированного паралича лицевого нерва), поражение глаз, а также постоянная гиперкальциемия.

По мнению большинства зарубежных исследователей, только 10-15% больных с вновь выявленным саркоидозом требуют немедленного медикаментозного лечения. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель применяют кортикостероиды местного действия (кремы, капли, аэрозоли соответственно).

Для большинства больных с выявленными внутригрудными изменениями целесообразна выжидательная тактика с контролем на 3-м и 6-м месяцах (рентгенография, гемограмма, кальций крови и мочи).

Стандарты лечения больных саркоидозом пока не выработаны. Однако во многих странах накоплен большой практический опыт применения глюкокортикоидов, что позволяет сегодня разделить процесс лечения на следующие этапы:

1. начальная доза для контроля за воспалением. Обычно назначают 0,5-1,0 мг/кг, или же 20-40 мг в сут per os на 2-3 мес. Существует мнение, что для лучшего прогноза заболевания начальный курс лечения следует проводить невысокими дозами преднизолона - около 10 мг в сут;
2. снижение до поддерживающей дозы в 5-15 мг/сут, которая продолжает подавлять воспаление, но лишена многих токсических эффектов (еще 6-9 мес); больные должны получать лечение и большие сроки, если сохраняются гиперкальциемия и гиперкальцийурия, обезображивающие поражения кожи, имеются проявления саркоидоза глаз (применение системных и местных препаратов), саркоидоза сердца, нервной системы;
3. продолжение снижения дозы гормонов до принятия решения об их полной отмене, не исключена возможность перехода на ингаляционные стероиды;
4. отмена кортикостероидов;
5. наблюдение за возможным появлением рецидива без лечения;
6. лечение рецидивов. При рецидивах саркоидоза, которые особенно вероятны через 3-4 мес после отмены гормонов, некоторые эксперты рекомендуют применять пульс-терапию внутривенным введением метилпреднизолона по 3 г/сут в течение 3 дней острого рецидива.

При назначении системных стероидов следует помнить, что они обладают множеством побочных эффектов, к которым относят остеопороз (особенно у женщин в менопаузе), аваскулярный некроз, нервно-психические нарушения, развитие Кушингоида, увеличение массы тела, повышение восприимчивости к инфекциям, снижение толерантности к глюкозе, катаракту. Это служит весомой причиной для того, чтобы не спешить с применением гормонов при малосимптомном и бессимптомном течении.

Ингаляционные стероиды назначают как препараты первой линии либо на этапе отхода от системных стероидов, либо пациентам с непереносимостью системных стероидов. Наибольшее число наблюдений относится к будесониду, который применяли 2 раза в сутки по 800 мкг и более. Более низкие дозы не всегда оказывали лечебное действие. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения системных и ингаляционных кортикостероидов при саркоидозе II стадии и выше (М. М. Илькович и др., 1996).

И.С. Гельберг, С.Б. Вольф

Основная морфологическая единица саркоидоза – саркоидная гранулема, характерными чертами которой является отсутствие экссудативного воспаления а также казеозного некроза; раннее развитие кольцевидного склероза с гиалинозом в зоне бластных клеток. Гранулема образована эпителиоидными и гигантскими клетками, в том числе клетками Пирогова-Лангханса в центре, а также макрофагами, гистоцитами, лимфоцитами. Периферическая зона состоит из лимфоцитов, макрофагов, фибробластов, плазматических клеток, свободно расположенных коллагеновых волокон, там же локализуются лимфатические и кровеносные сосуды. Гранулемы располагаются обособленно, даже при их многочисленности довольно четко отграничены от окружающей ткани. Особенностью гранулемы является её однотипность независимо от органа, в котором она встречается. В цитоплазме гигантских клеток могут находиться включения – астероидные тельца, базофильные включения Шауманна.

Характерно раннее развитие волокнистой соединительной ткани в гранулеме. В этот период усиливается склероз и в окружающей легочной ткани. Расширяются межальвеолярные перегородки, искривляются стенки альвеол, бронхов и кровеносных сосудов. Таким образом, основные различия между туберкулезным бугорком и саркоидозным заключаются в однородности структуры гранулемы, отсутствии казеозного некроза в центре, в наличии базофильных включений, астероидных телец. Для саркоидоза характерно более быстрое склерозирование гранулем. В то же время сходство между ними значительное, что и явилось одной из причин отождествления этиологического фактора при саркоидозе и туберкулезе.

Гранулемы при саркоидозе могут подвергаться самоизлечению, рассасыванию с полным восстановлением структуры органа, но чаще на их месте формируется участок гиалинизированного склероза. Патологический процесс может затрагивать любой орган. Чаще всего поражаются внутригрудные лимфатические узлы, легкие , реже другие органы. Поражаются различные группы внутригрудных лимфатических узлов, которые увеличиваются за счет скопления в них множественных гранулем. Поражение лимфоузлов обычно билатерально. Несколько реже подобные изменения возникают в периферических и мезентериальных лимфоузлах, из которых чаще вовлекаются шейные и надключичные. Они подвижны, безболезненны, кожа над ними не изменена.

Вовлекаются в процесс оба легких, где по ходу лимфатических путей, в периваскулярной и перибронхиальной ткани локализуются саркоидные гранулемы. Гранулемы могут локализоваться и в стенках бронхов. При слиянии формируются фокусы различного размера. Часто гранулемы локализуются в стенках мелких сосудов. При этом в кровеносных сосудах альвеол отмечаются явления аллергического васкулита. В дальнейшем по мере развития склероза может поражаться эластическая ткань, изменения могут быть очаговыми и диффузными. Процесс распространяется и на бронхи, возможно также их сдавление увеличенными лимфоузлами с нарушением бронхиальной проходимости, возникновением буллезной эмфиземы, реже ателектазов. Массивное развитие фиброзно-гиалиновых изменений, нарастающий пневмосклероз приводит к развитию легочного сердца и легочно-сердечной недостаточности.

Саркоидные гранулемы нередко обнаруживаются в печени и селезенке, в почках . Поражение почек (до 10%) может приводить к почечной недостаточности (менее 1%). Почти у половины больных саркоидозом обнаруживаются поражения печени , однако в большинстве случаев клинические проявления нарушений ее функции отсутствуют. Патологические изменения возникают в костях кистей и стоп в виде единичных или множественных округлых кист, иногда проявляясь диффузным остеопорозом, в суставах – в форме артритов, синовитов. Частота поражения 1-4 %.

Поражения кожи отмечаются приблизительно в 10-15% случаев. Выявляются мелкоузелковая, крупноузелковая, а также атипичные формы саркоидоза кожи. Больные обращаются к врачу в связи с появлением папул, бляшек на коже, безболезненных опухолевидных образований в подкожной клетчатке (синдром Дарье – Русси) и инфильтратов на лице, спине, руках.

Поражения глаз встречаются сравнительно редко (1-4%), однако, отдельные авторы приводят данные, свидетельствующие о более частом поражении. Возможно, играет роль регулярность и частота офтальмологического обследования, т. к. эта форма саркоидоза может протекать бессимптомно. При саркоидозе глаз чаще поражается сосудистая оболочка глаза, бывает иридоциклит, могут поражаться сетчатка, зрительный нерв.

Признаки поражения саркоидозом нервной системы отмечаются у 1-8% больных. Поражение центральной нервной системы протекает как подострый или хронический менингит или менингоэнцефалит. Гранулемы могут располагаться в самом веществе мозга, мягких мозговых оболочках. Процесс может носить диффузный характер, но возможна и опухолевидная форма. Имеются факты саркоидозного поражения гипоталамуса.

В последнее время уделяется внимание поражению сердца , которое обусловлено рядом причин – гранулематозным процессом, развитием легочного сердца вследствие гипертензии малого круга, токсическим влиянием, когда в миокарде развиваются преимущественно дистрофические изменения.

Нередко поражаются слюнные железы, селезенка . К редким случаям относится поражение желудка, гортани, матки и придатков, яичек, щитовидной железы . Отдельными авторами описывается саркоидозный гингивит .

В последние годы имеет место отрицательный, в определенной степени, патоморфоз саркоидоза, что проявляется увеличением количества больных диффузными, генерализованными, конгломеративными и инфильтративно-пневмоническими формами саркоидоза легких с более выраженной клиникой, частыми осложнениями, более редкой спонтанной регрессией процесса.

По данным различных авторов смертность при саркоидозе колеблется от 1,7 до 710% случаев. Наиболее частой причиной смерти является прогрессирующая легочносердечная недостаточность, иногда – генерализация процесса с превалирующим поражением центральной нервной системы, печени, селезенки и почек с нарастающей функциональной недостаточностью, присоединение неспецифической инфекции на фоне дефицита иммунитета.