2013 metais čiuoždama riedučiais ji patyrė šeivikaulio lūžį. Nežinodama, ką daryti, nuėjau į BSPM, kur man sugipsavo. Po savaitės supratau, kad kažkas ne taip, ir draugai patarė susisiekti su Olegu Arkadjevičiumi Jukhimčiuku.
Po kelių dienų atėjau į konsultaciją, kur sužinojau, kad kaulai negyja tinkamai ir reikia operuoti plokštelę.
Olego Arkadjevičiaus ir jo komandos aptarnavimas ir požiūris į pacientą yra aukščiausios klasės! Viskas greitai, aiškiai, profesionaliai ir su humoru. Po operacijos – visavertis „serviso“ palaikymas. Kulkšnis atsigavo, funkcionuoja kaip anksčiau, nėra skausmo ar lūžio požymių, išskyrus ploną randelį. 2018 metais patyriau kelio traumą ir, be jokios abejonės, vėl kreipiausi į Olegą Arkadjevičių. Savaime suprantama, jie vėl sutvarkė, padėjo ir nuramino! Apskritai, puikus gydytojas ir nuostabus žmogus! Nuoširdžiai rekomenduoju!

Irina Životko

Prieš metus buvau sunkiai sužeistas

Prieš metus gavau rimtą čiurnos sąnario traumą, kompleksinį 2 kaulų lūžį su poslinkiu, plyšo raiščiai ir dalinis raumenų pažeidimas.
Aš gyvenu Europoje. Kreipiausi į daugybę klinikų... Po daugybės konsultacijų ir diagnostikos, deja, vienareikšmės išvados iš gydytojų negavau. Man išsakyta išvada buvo tokia: „Vargu ar tu vaikščiosi kaip anksčiau“.
Draugams rekomendavus, kreipiausi profesionalios pagalbos į Ukrainos kliniką, vieną geriausių chirurgų/traumatologų, konkrečiai Olegą Arkadievichą Yukhimchuk.
Rezultatas:
1. Aiškus, greitas profesionalus tyrimas ir aš nusprendžiau operuotis.
2. Operacija praėjo gerai. Įdiegti implantai.
3. Gavau aukšto lygio pooperacinės reabilitacijos konsultaciją.
4. VISIŠKAI atsigavo be menkiausios traumos užuominos!
BRAVO MŪSŲ GYDYTOJAMS!!!

Gydytoją pažįstame seniai, daug kartų jį gydėme

Gydytoją pažįstame seniai, ne kartą gydėme visus šeimos narius, dar žinomą kaip mama po nelaimės 2006 m. Su daugumos riešų (peties, peties, šonkaulių) lūžiais operuota per atstumą, ilgai dirba, auklės onukus, augina miestą prie vasarnamio. Sveikatos jums, daktare, ir visai jūsų tėvynei! Iš anksto žinome, kad vos palaižius reikia stiprinti šiaudą!

Kvitočka

Iš viso jau daugiau nei 10 uolų

Jau daugiau nei 10 metų visa mano tėvynė miršta Olegui Arkadiyovičiui. Nuo šiol reikės kvalifikuotos ir efektyvios pagalbos. 2017 metų 21 dieną Rokui lūžo koja, lūžo du blauzdos kaulai, o lūžių vietoje „rožiniu raštu“ buvo išdarinėti kiti pirštai. Iškart nuvažiavome pas Olegą Arkadiyovičių, buvo atlikta svarbi operacija, sumontuotos dvi plokštelės... tik taip, aš jau vaikščiojau be policijos, o tada jie pradėjo vaikščioti kaip prieš lūžį. Šitam brangiam Daktare.

Antonina

Aš kentėjau nuo Achilo uždegimo daugiau nei metus,

Periodiškai naudojuosi Olego Arkadjevičiaus paslaugomis ir rekomenduoju jį draugams.
Daugiau nei metus kentėjau nuo Achilo uždegimo, rytais jau vaikščiojau kaip Čarlis Čaplinas 🙁
Olegas Arkadjevičius paguldė mane ant grindų per mėnesį. Kolosali patirtis, auksinės rankos, šviesi galva ir tiesiog geras žmogus. Labai ačiū!!!

P.S. Tiems, kurie aktyviai sportuoja ir dėl to susižeidžia, labai rekomenduoju Olegą Arkadjevičių.

Aleksandras

Olegas Arkadievich, labai ačiū!!!

Olegas Arkadievich, labai ačiū!!! 2015 metais buvo operuotas mano tėtis, jis pats yra gydytojas, darbe 99% laiko praleidžia ant kojų ir jūsų dėka tęsia ta pačia dvasia, bet dabar su protezavimu. klubų sąnarys. Pati esu chirurgė ir prisimenu, kaip viskas vyko, galiu pasakyti, kad tiek priešoperacinis, tiek pooperacinis laikotarpis praėjo labai „sklandžiai“. Po 1,5 mėnesio tėtis jau buvo operacinėje (akušeris-ginekologas), nors pamenu, anksti sakei :)), bet neištvėrė. Jau šiais metais 3-ą kartą užkariavau Hoverlą) Prisimename jus kiekvieną vasario 14-ąją – operacijos dieną. AČIŪ!!!

Jau 30 metų buvo teigiama, kad angiogenezė, naujų kraujagyslių formavimosi procesas, gali tapti svarbiu priešvėžinės terapijos taikiniu. Ir tik neseniai ši galimybė buvo įgyvendinta. Klinikiniai duomenys parodė, kad humanizuotas monokloninis antikūnas bevacizumabas, nukreiptas į pagrindinę proangiogeninę molekulę, kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF), gali pailginti pacientų, sergančių metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gyvenimą, kai jis skiriamas kaip pirmos eilės gydymas kartu su chemoterapiniais vaistais. Čia aptariame VECF funkcijas ir reikšmę, kad parodytume, jog VEGF yra pagrįstas priešvėžinės terapijos tikslas.

Kas yra VEGF?

VEGF yra vienas iš struktūriškai susijusių baltymų, kurie yra VEGF receptorių šeimos ligandai, šeimos narių. VEGF daro įtaką naujų kraujagyslių vystymuisi (angiogenezei) ir nesubrendusių kraujagyslių išlikimui (kraujagyslių palaikymui), prisijungdamas prie dviejų glaudžiai susijusių membraninių tirozino kinazės receptorių (VEGF receptorių-1 ir VEGF receptorių-2) ir juos aktyvuodamas. Šiuos receptorius ekspresuoja kraujagyslių sienelės endotelio ląstelės (1 lentelė). VEGF prisijungimas prie šių receptorių inicijuoja signalizacijos kaskadą, kuri galiausiai stimuliuoja kraujagyslių endotelio ląstelių augimą, išlikimą ir proliferaciją. Endotelio ląstelės dalyvauja tokiuose įvairiuose procesuose kaip vazokonstrikcija ir vazodilatacija, antigenų pateikimas, taip pat yra labai svarbūs visų kraujagyslių – tiek kapiliarų, tiek venų ar arterijų – elementai. Taigi, stimuliuodamas endotelio ląsteles, VEGF atlieka pagrindinį vaidmenį angiogenezės procese.

Kodėl svarbu atlikti kraujagyslių endotelio augimo faktorių (Žmogaus VEGF)?

VEGF yra nepaprastai svarbus tinkamai funkcionuojančiai kraujagyslių sistemai formuotis embriogenezės metu ir ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu, tačiau suaugusiems jo fiziologinis aktyvumas yra ribotas. Eksperimentai su pelėmis parodė:

• Tikslinis vieno ar dviejų VEGF geno alelių pažeidimas lemia embriono mirtį
• VEGF inaktyvacija ankstyvo postnatalinio vystymosi metu taip pat yra mirtina
• Suaugusių pelių VEGF pažeidimas nėra lydimas jokių akivaizdžių anomalijų, nes jo vaidmuo apsiriboja folikulų vystymusi, žaizdų gijimu ir patelių dauginimosi ciklu.

Ribota angiogenezės svarba suaugusiesiems reiškia, kad VEGF aktyvumo slopinimas yra įmanomas terapinis tikslas.

Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF; Anglų Kraujagyslių endotelio augimo faktorius) yra signalinis baltymas, kurį gamina ląstelės, skatinančios vaskulogenezę (embrioninės kraujagyslių sistemos formavimąsi) ir angiogenezę (naujų kraujagyslių augimą esamoje kraujagyslių sistemoje). Šiuo metu yra žinomi keli įvairių veiksniųšios šeimos (kuri, savo ruožtu, šiandien yra gana plataus augimo faktorių klasės poklasis).

VEGF baltymai yra sistemos, atsakingos už deguonies tiekimo į audinius atkūrimą, dalis, kai kraujo apytaka yra nepakankama. VEGF koncentracija kraujo serume padidėja sergant bronchine astma ir cukriniu diabetu. Pagrindinės VEGF funkcijos yra naujų kraujagyslių kūrimas embriono vystymosi metu arba po traumos, raumenų augimo po fizinio krūvio skatinimas, kolateralinės cirkuliacijos užtikrinimas (naujų kraujagyslių kūrimas blokuojant esamas).

Padidėjęs VEGF aktyvumas gali sukelti įvairias ligas. Taigi kietieji vėžio navikai negali augti didesni nei tam tikras ribotas dydis, negaudami tinkamo kraujo tiekimo; augliai, galintys išreikšti VEGF, gali augti ir metastazuoti. Pernelyg didelė VEGF ekspresija gali sukelti tam tikrų kūno dalių (ypač tinklainės) kraujagyslių ligas. Kai kurie pastaraisiais metais sukurti vaistai (pvz., bevacizumabas) gali kontroliuoti arba sulėtinti tokių ligų progresavimą slopindami VEGF.

Dabartiniai tyrimai rodo, kad VEGF baltymai nėra vienintelis angiogenezės aktyvatorius. Visų pirma, FGF2 Ir HGF taip pat yra stiprūs angiogeniniai veiksniai.

klasifikacija

Svarbiausią vaidmenį žmogaus organizme atlieka VEGF šeimos baltymas, vadinamas VEGF-A. Ši šeima taip pat apima placentos augimo faktorius (PGF) ir baltymai VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Visi jie buvo atrasti vėliau nei VEGF-A (prieš jų atradimą VEGF-A baltymas buvo tiesiog vadinamas VEGF). Kartu su tuo, kas išdėstyta aukščiau, buvo atrastas VEGF baltymas, kurį koduoja virusai ( VEGF-E) ir VEGF baltymas, randamas kai kurių gyvačių nuoduose ( VEGF-F).

Tipas	Funkcija
VEGF-A	Endotelio ląstelių migracija Endotelio ląstelių mitozė Metano monooksigenazės aktyvumas Integrino aktyvumas α V β 3 Spragų susidarymas kraujagyslėse Porų susidarymas endotelio ląstelėse Makrofagų ir granulocitų chemotaksis
VEGF-B	Embrioninė angiogenezė (ypač miokardo audinys)
VEGF-C	Limfinių kraujagyslių angiogenezė
VEGF-D	Limfinių kraujagyslių vystymasis plaučiuose
PIGF	Vaskulogenezė (taip pat angiogenezė sergant išemija, uždegimu, žaizdų gijimu ir vėžiu)

VEGF-A baltymo aktyvumas buvo tiriamas (kaip rodo jo pavadinimas) daugiausia kraujagyslių endotelio ląstelėse, nors jis veikia kitų ląstelių tipų funkcionavimą (pvz., skatina monocitų/makrofagų migraciją, veikia neuronus, vėžines ląsteles, inkstų epitelį). ląstelės). Tyrimuose in vitro Nustatyta, kad VEGF-A stimuliuoja endotelio ląstelių mitogenezę ir migraciją. VEGF-A taip pat padidina ir padidina mikrovaskulinį pralaidumą ir iš pradžių buvo pavadintas „kraujagyslių pralaidumo faktoriumi“.

Alternatyvi klasifikacija

„VEGF baltymų“ sąvoka yra plati sąvoka, apimanti dvi baltymų grupes, atsirandančias dėl alternatyvaus vieno geno, turinčio 8 egzonus, pasiuntinio RNR (mRNR) sujungimo. Šios dvi grupės skiriasi galinio 8-ojo egzono susiliejimo vieta: baltymai, turintys proksimalinę vietą, yra žymimi VEGFxxx, o tie, kurių distalinė vieta - VEGFxxxb. Be to, alternatyvus 6 ir 7 egzonų sujungimas keičia jų heparino surišimo savybes ir aminorūgščių sudėtį (žmonėms: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; graužikams šių baltymų yra viena aminorūgštimi mažiau ortologų). ). Šie regionai turi svarbių funkcinių pasekmių VEGF variantams, nes galinė sujungimo vieta (8 egzonas) nustato, ar baltymai yra proangiogeniniai (angiogenezės metu naudojama proksimalinė susiliejimo vieta), ar antiangiogeniniai (distalinė susiliejimo vieta, naudojama normaliame audinyje). Be to, 6 ir 7 egzonų įtraukimas arba pašalinimas tarpininkauja sąveikai su heparano sulfato proteoglikanais ir neuropilino koreceptoriais ląstelės paviršiuje, todėl padidėja jų gebėjimas surišti ir aktyvuoti VEGF receptorius. VEGFR). Neseniai buvo įrodyta, kad pelėms VEGF-C baltymas yra svarbus neurogenezės induktorius subventrikulinėse zonose, nedarant angiogeninio poveikio.

VEGF receptorius

Visi VEGF baltymų šeimos nariai stimuliuoja ląstelių atsaką, prisijungdami prie receptorių, turinčių tirozino kinazės aktyvumą ląstelės paviršiuje; šių baltymų aktyvacija vyksta per jų transfosforilinimą. Visi VEGF receptoriai turi tarpląstelinę dalį, susidedančią iš 7 į imunoglobuliną panašių sričių, vienos transmembraninės srities ir tarpląstelinės dalies, kurioje yra tirozino kinazės domenas.

Yra trijų tipų receptoriai, žymimi VEGFR-1, VEGFR-2 ir VEGFR-3. Be to, priklausomai nuo alternatyvaus sujungimo, receptoriai gali būti surišti su membrana arba laisvi.

VEGF-A baltymas jungiasi prie VEGFR-1 (Flt-1) ir VEGFR-2 (KDR/Flk-1) receptorių; šiuo atveju VEGFR-2 receptorius veikia kaip tarpininkas beveik visose žinomose ląstelių reakcijose į VEGF. VEGFR-1 receptoriaus funkcijos yra mažiau tiksliai apibrėžtos (nors manoma, kad jis moduliuoja VEGFR-2 signalizaciją). Kita VEGFR-1 funkcija yra ta, kad jis gali veikti kaip „tuščias“ receptorius, išskiriantis VEGF baltymą nuo VEGFR-2 receptoriaus (kuris atrodo ypač svarbus angiogenezės metu embriono vystymosi metu).

Baltymai VEGF-C ir VEGF-D (bet ne VEGF-A) yra trečiojo receptoriaus (VEGFR-3), kuris veikia kaip tarpininkas, ligandai. limfangiogenezė.

Gamyba pagal ląsteles

VEGFxxx baltymų gamyba gali būti suaktyvinta ląstelėse, kurios negauna pakankamai deguonies. Kai ląstelė patiria deguonies trūkumą, ji gamina vieną iš transkripcijos faktorių – hipoksijos sukeliamą faktorių ( HIF). Šis veiksnys (be kitų funkcijų – ypač eritropoezės moduliavimo, t. y. raudonųjų kraujo kūnelių susidarymo kaulų čiulpuose) skatina VEGFxxx baltymų išsiskyrimą. Tada cirkuliuojantis baltymas VEGFxxx prisijungia prie VEGF receptorių endotelio ląstelėse ir suaktyvina tirozino kinazės veikimą, sukeldamas angiogenezę.

Pacientams, kenčiantiems nuo emfizema, buvo nustatytas sumažėjęs VEGF kiekis plaučių arterijose.

Inkstuose padidėjusi VEGFxxx ekspresija glomeruluose tiesiogiai sukelia glomerulų hipertrofiją, susijusią su proteinurija.

VEGF lygio pokyčiai gali rodyti ankstyvą preeklampsijos stadiją.

Anti-VEGF terapija

Anti-VEGF terapija atlieka svarbų vaidmenį gydant tam tikras vėžio rūšis (ypač

Turinys

1. Neoangiogenezės reguliavimas

2. Naviko angiogenezė

Vaskuloendotelio augimo faktorius

. Vaskuloendotelio augimo faktorius C

. Vaskuloendotelio augimo faktorius D

. VEGF receptoriai

. Fibroblastų augimo faktorius

. Epidermio augimo faktorius

. Transformuojantis augimo faktorius α

. Transformuojantis augimo faktorius β

. Trombocitų kilmės augimo faktorius

. Placentos augimo faktorius

. Hepatocitų augimo faktorius

. Angiogeninas

. Angiopoetinai-1 ir -2

. Epitelio kilmės pigmento faktorius

. Azoto oksidas

. Matricos metaloproteinazės

. Endostatinas

. Kamieninių ląstelių faktorius

. Leukemijos ląsteles slopinantis faktorius

. Iš smegenų kilęs neurotropinis faktorius

Skyriaus santrumpos

EGF – epidermio augimo faktorius

FGF – fibroblastų augimo faktorius

HGF – hepatocitų augimo faktorius

IGF – į insuliną panašūs augimo faktoriai

MMPS – matricos metaloproteinazės

PDGF – trombocitų kilmės augimo faktorius

PLGF – placentos augimo faktorius

TGF – transformuojantys augimo faktoriai

TIMP inhibitoriai

MMP SCF – kamieninių ląstelių faktorius

VEGF – kraujagyslių endotelio augimo faktorius

Augimo faktoriai – polipeptidai su molekulinė masė 5-50 kDa, sujungtos į trofinius reguliuojančių medžiagų grupę. Kaip ir hormonai, šie veiksniai turi platų biologinį poveikį daugeliui ląstelių – jie skatina arba slopina mitogenezę, chemotaksę ir diferenciaciją. Skirtingai nuo hormonų, augimo faktorius dažniausiai gamina nespecializuotos ląstelės, esančios visuose audiniuose ir turi endokrininį, parakrininį ir autokrininį poveikį. Endokrininiai faktoriai gaminami ir per kraują transportuojami į tolimas tikslines ląsteles. Pasiekę savo „tikslą“, jie sąveikauja su specializuotais tikslinių ląstelių didelio afiniteto receptoriais. Parakrininiai veiksniai skiriasi tuo, kad plinta difuzijos būdu. Tikslinių ląstelių receptoriai paprastai yra šalia gamintojų ląstelių. Autokrininiai veiksniai veikia ląsteles, kurios yra tiesioginis šių veiksnių šaltinis. Dauguma polipeptidinių augimo faktorių veikia parakrininiu arba autokrininiu būdu. Tačiau tam tikri veiksniai, pavyzdžiui, į insuliną panašus augimo faktorius (IGF), gali turėti endokrininį poveikį.

Neoangiogenezės reguliavimas

Normalus audinių funkcionavimas priklauso nuo reguliaraus deguonies tiekimo kraujagyslėmis. Per pastarąjį dešimtmetį daug tyrimų buvo skirta suprasti, kaip formuojasi kraujagyslės. Vaskulogenezė embrionuose yra procesas, kurio metu iš endotelio ląstelių pirmtakų de novo susidaro kraujagyslės. Angiogenezė yra naujų kraujagyslių susidarymo iš jau esamos kraujagyslių sistemos procesas. Jis vaidina svarbų vaidmenį vystymuisi, normaliam audinių augimui, žaizdų gijimui, moterų reprodukciniam ciklui (placentos ir geltonkūnio vystymuisi, ovuliacijai), taip pat vaidina svarbų vaidmenį sergant įvairiomis ligomis. Ypatingas dėmesys skiriamas naviko augimui. Tai naujo kraujo tiekimo formavimasis, leidžiantis augliui augti. Šis procesas, apibūdinamas kaip naviko angiogenezė, taip pat yra neatsiejama naviko ląstelių plitimo ir metastazių augimo dalis. Neoangiogenezės procesas yra būtinas ilgalaikiam audinių prisitaikymui pažeidimo sąlygomis. Tokiu atveju įvyksta dalinis augimo faktorių išsiskyrimas į kraują, kuris turi diagnostinę reikšmę.

Išskiriami šie neoangiogenezės etapai:

1. padidėjęs endotelio pralaidumas ir bazinės membranos destrukcija;

2. endotelio ląstelių migracija;

3. endotelio ląstelių dauginimasis;

4. Endotelio ląstelių „brendimas“ ir kraujagyslių remodeliacija.

Pagrindinis neoangiogenezės procesų reguliavimo mechanizmas yra angiogeninių faktorių išsiskyrimas, kurių šaltiniai gali būti endotelio ir putliosios ląstelės, makrofagai ir kt. Angiogeninių faktorių įtakoje endotelio ląstelės aktyvuojasi (daugiausia postkapiliarinėse venulėse) ir migruoja už bazinė membrana su pagrindinių kraujagyslių šakų formavimu. Daroma prielaida, kad endotelio adhezijos molekulių, pavyzdžiui, E-selektino, ekspresijos aktyvinimas turi didelę reikšmę endotelio ląstelių migracijos mechanizme. Stabilioje būsenoje endotelio ląstelės nesidaugina ir tik retkarčiais (kartą per 7-10 metų) dalijasi. Veikiant angiogeniniams augimo faktoriams ir citokinams, suaktyvėja endotelio ląstelių dauginimasis, kuris baigiasi kraujagyslių remodeliavimu, po kurio naujai susiformavusi kraujagyslė įgauna stabilią būseną.

Naujų kraujagyslių augimą lemia pusiausvyra tarp jo stimuliatorių ir inhibitorių. Esant mažam stimuliatorių ir kraujagyslių formavimosi inhibitorių santykiui, neoangiogenezė yra blokuojama arba mažo intensyvumo; priešingai, esant dideliam santykiui, aktyviai suaktyvinama neoangiogenezė.

Neoangiogenezės stimuliatoriai: kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), fibroblastų augimo faktorius (FGF), angiogeninas, epidermio augimo faktorius (EGF), trombocitų kilmės augimo faktorius (PDGF), transformuojantys augimo faktoriai α (TGF-α) ir β (TGF-). β), į insuliną panašus augimo faktorius 1 (IGF-1), NO, interleukinas-8 ir nespecifiniai veiksniai, tokie kaip matricos metaloproteinazės (MMP).

Neoangiogenezės inhibitoriai: endostatinas, tirpūs VEGF receptoriai (sVEGFR), trombospondinas, angiostatinas (plazminogeno fragmentas), vazostatinas, restinas, MMP inhibitoriai (TIMP-1, TIMP-2).

Naviko angiogenezė

Skirtingai nuo įprastų, normalių kraujagyslių, kurios greitai subręsta ir stabilizuojasi, naviko kraujagyslės turi struktūrinių ir funkcinių sutrikimų. Juose nėra pericitų – ląstelių, funkciškai susijusių su kraujagyslių endoteliu ir itin svarbių kraujagyslių struktūrų stabilizavimui ir brendimui. Be to, kraujagyslių1. 2. 3. 4. Šis navikų tinklas turi chaotišką organizaciją, su vingiuotu ir padidėjusiu kraujagyslių pralaidumu, o jo išlikimas ir dauginimasis priklauso nuo augimo faktorių. Šios kraujagyslių anomalijos, kurias daugiausia lemia per didelė augimo faktorių gamyba, sudaro palankias sąlygas augliui augti.

Vėžio ląstelėms būdingas padidėjęs neoangiogenezės stimuliatorių kiekis. Jei nėra aprūpinimo krauju, navikai gauna deguonį ir maistines medžiagas difuzijos būdu ir paprastai neauga daugiau kaip 1-2 mm skersmens. Angiogenezės pradžia lemia naujo kraujo tiekimo susidarymą ir skatina greitą naviko augimą bei metastazavimą, kuris taip suaktyvėjo. Nors naviko angiogenezėje dalyvauja daug augimo faktorių, nustatyta, kad VEGF yra stipriausias ir dominuojantis iš jų. Kraujo tiekimo į naviką sutrikimas gali slopinti tolesnį jo augimą. Daroma prielaida, kad blokuoti naviko augimą galima slopinant angiogenezės augimo faktorių susidarymą ir aktyvumą arba tiesiogiai veikiant naujai susiformavusias, nesubrendusias kraujagysles. Šis naviko poveikio būdas nesukelia išnaikinimo, o tik riboja jo augimą, paversdamas ligą vangiu lėtiniu procesu. Anti-VEGF terapija slopina naujų naviko kraujagyslių augimą ir sukelia naujai susidariusių kraujagyslių lovų apsisukimą.

Vaskuloendotelio augimo faktorius (VEGF, VEGF A)

VEGF yra heterodimerinis glikoproteino augimo faktorius, kurį gamina įvairių tipų ląstelės. Nustatyti mažiausiai 5 VEGF-A variantai: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Kiti VEGF variantai žymimi VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 yra vyraujanti forma daugumoje audinių. Kapoši sarkoma išreiškia VEGF 121 ir VEGF 165. VEGF 121 ir VEGF 165 yra tirpios formos, o VEGF 189 ir VEGF 206 yra prijungti prie heparino turinčių membranų proteoglikanų. Skirtingai nuo kitų endotelio ląstelių mitogenų, tokių kaip bFGF (pagrindinė forma) ir PDGF, VEGF sintetinamas kaip 226 aminorūgščių pirmtakas.

VEGF yra galimas mitogenas kraujagyslių epitelio ląstelėms. Jis stipriai veikia kraujagyslių pralaidumą, yra galingas angiogeninis baltymas įvairiose eksperimentinėse sistemose, dalyvauja neovaskuliarizacijos procesuose patologinėse situacijose. VEGF ir bFGF turi sinergetinį poveikį angiogenezės indukcijai. VEGF gebėjimas paveikti kraujagyslių pralaidumą reiškia, kad šis augimo faktorius gali dalyvauti keičiant kraujo ir smegenų barjero funkcijas esant nenormalioms ir patologinėms sąlygoms. VEGF-A taip pat sukelia vazodilataciją per NO sintetazės kelią endotelio ląstelėse ir gali suaktyvinti monocitų migraciją.

VEGF-A galima aptikti pacientų plazmoje ir serume, tačiau jo kiekis serume yra žymiai didesnis. Itin didelis kiekis gali būti nustatytas cistų, susidariusių pacientams, sergantiems smegenų augliais, turinyje arba ascito skystyje. Trombocitai išskiria VEGFA agregacijos metu ir gali būti dar vienas pagrindinis naviko ląstelių šaltinis. Įvairūs tyrimai parodė, kad didelio VEGF-A kiekio serume ryšys su bloga prognoze pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti koreliuojamas su padidėjusiu trombocitų skaičiumi. Augliai gali išskirti citokinus ir augimo faktorius, kurie skatina megakariocitų gamybą kaulų čiulpuose ir padidina trombocitų skaičių. Tai, savo ruožtu, gali sukelti kitą netiesioginį VEGF-A patekimo į naviką padidėjimą. Be to, VEGF-A dalyvauja daugelyje kitų patologinių procesų, susijusių su padidėjusia angiogeneze arba padidėjusiu kraujagyslių pralaidumu. Pavyzdžiai, kai VEGF-A vaidina svarbų vaidmenį, yra psoriazė ir reumatoidinis artritas, taip pat kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromas. Diabetinė retinopatija taip pat yra susijusi su dideliu VEGF-A kiekiu akies viduje, o VEGFA funkcijos slopinimas gali sukelti nevaisingumą dėl geltonkūnio funkcijos blokavimo. VEGF-A svarba naviko augimui buvo aiškiai įrodyta naudojant VEGF receptorius proliferacijai in vivo blokuoti, taip pat blokuojant antikūnus prieš VEGF arba vieną iš VEGF receptorių. Dėl to VEGF-A funkcijos trukdžiai tapo pagrindine domėjimosi sritimi kuriant vaistus, kuriais siekiama blokuoti angiogenezę ir metastazes. Šiuo metu tokių antagonistų kūrime dalyvauja daugiau nei 110 farmacijos įmonių visame pasaulyje. Jų metodai apima VEGF-A arba jo receptorių antagonistus, selektyvius tirozino kinazės inhibitorius. Nukreipimas į VEGF signalizaciją gali turėti labai svarbių terapinių pasekmių daugeliui ligų ir būti būsimų (anti)angiogeninių terapijų kūrimo pagrindas.

Vaskuloendotelio augimo faktorius C (VEGF-C)

VEGF-C priklauso VEGF šeimai. Įrodyta, kad jis turi angiogeninių ir limfangiogeninių savybių. VEGF šeima ir jų receptoriai dalyvauja kraujagyslių endotelio vystymesi ir augime. Du šios šeimos baltymai, VEGF-C ir -D, per VEGFR3 receptorių, veikdami kaip mitogenai, reguliuoja limfinių kraujagyslių endotelio ląsteles.

VEGF-C ekspresija yra susijusi su onkohematologinėmis ligomis. VEGF-C ekspresija kartu su receptoriais skatina naviko ląstelių išlikimą ir dauginimąsi. Padidėjusi VEGF-C ekspresija buvo parodyta sergant virškinimo trakto piktybiniais navikais, kur ji koreliuoja su invazija, limfmazgių metastazėmis ir sumažėjusiu išgyvenamumu.

Vaskuloendotelio augimo faktorius D (VEGF-D)

VEGF-D (taip pat žinomas kaip c-fos indukuojamas faktorius arba FIGF) yra labai panašus į VEGF-C. Jis turi struktūrinę homologiją ir specifiškumą receptoriams, panašius į VEGF-C, todėl manoma, kad VEGF-D ir VEGF-C gali būti klasifikuojami į VEGF pošeimį. Iš pradžių VEGF-D sintetinamas kaip pirmtakas baltymas, turintis unikalių N ir C galinių propeptidų, be centrinio VEGF receptorių surišimo homologijos domeno (VHD). Kituose VEGF šeimos nariuose N ir C galų propeptidų nerasta. Šie propeptidai yra proteolitiškai skaidomi biosintezės metu, todėl susidaro subrendusi, išskiriama forma, susidedanti iš monovalentinių VHD dimerų.

Kaip ir VEGF-C, VEGF-D ląstelės paviršiuje jungiasi prie tirozino kinazės VEGF receptoriaus 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) ir VEGFR3. Šie receptoriai yra lokalizuoti kraujagyslių ir limfinėse endotelio ląstelėse ir yra atsakingi už angiogenezę ir limfogenezę. Subrendusi VEGFD forma prie šių receptorių jungiasi didesniu afinitetu nei originali VEGF-D pro forma. Buvo įrodyta VEGF-D geno ekspresija besivystančiame embrionuose, ypač plaučių mezenchime. VEGF-D taip pat lokalizuotas naviko ląstelėse. Suaugusiųjų audiniuose VEGF-D mRNR ekspresuojama širdyje, plaučiuose, griaučių raumenyse ir plonojoje žarnoje.

VEGF receptoriai (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Daugelis citokinų receptorių egzistuoja tirpios formos po proteolitinio skilimo ir atskyrimo nuo ląstelės paviršiaus. Šie tirpūs receptoriai gali surišti ir neutralizuoti apyvartoje esančius citokinus. Yra trys VEGF-A receptoriai: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ir -3 (Flt-4). Visuose juose yra septyni į Ig panašūs pasikartojimai tarpląstelinėse srityse. VEGFR1-R3 daugiausia ekspresuojamas proliferuojančiame kraujagyslių gleivinės endotelyje ir (arba) infiltruojančiuose kietuose navikuose. Tačiau VEGFR2 yra plačiau atstovaujamas nei VEGFR1 ir yra ekspresuojamas visose kraujagyslių kilmės endotelio ląstelėse. VEGFR2 taip pat yra endotelio ir perivaskulinėse kapiliarinėse ląstelėse sėkliniuose kanalėliuose, Leydig ląstelėse ir Sertoli ląstelėse. VEGFR2 jungiasi su VEGF-A, -C ir -D. Skirtingai nuo VEGFR1, kuris dideliu afinitetu jungiasi ir su PlGF, ir su VEGF, VEGFR2 jungiasi tik su VEGF, o ne su PlGF dideliu afinitetu.

Šie receptoriai atlieka svarbų vaidmenį angiogenezėje. sVEGFR-1 yra šio proceso inhibitorius. Prisijungdamas prie VEGF, jis neleidžia VEGF sąveikauti su tikslinėmis ląstelėmis. Funkcinis VEGFR2 inaktyvavimas antikūnais gali sutrikdyti angiogenezės procesą ir užkirsti kelią naviko ląstelių invazijai. Kraujagyslių endotelio ląstelėse ŽIV-1 Tat baltymo sukeltą angiogenezę tarpininkauja VEGFR2. Tat specialiai suriša ir aktyvuoja VEGFR2. Tat sukeltą angiogenezę slopina agentai, galintys blokuoti VEGFR2.

Fibroblastų augimo faktorius (FGF)

Šiuo metu FGF šeimą sudaro 19 skirtingų baltymų. Iš pradžių buvo apibūdintos dvi formos: rūgštinė (aFGF) ir bazinė (bFGF).

a ir bFGF yra skirtingų genų produktai ir turi iki 53% homologiją. aFGF molekulė pavaizduota paprasta polipeptidine grandine su m.m. 16,8 kDa. Mm. skirtingos bFGF formos svyruoja nuo 16,8 iki 25 kDa. Funkcinių skirtumų tarp bFGF formų nerasta.

FGF biologinė veikla yra įvairi. Jie yra mitogenai įvairioms neuroektoderminės ir mezenchiminės kilmės ląstelėms, galimi mitogenai ir angiogenezės stimuliatoriai, palaiko ir skatina įvairių neuronų tipų ląstelių diferenciaciją in vivo ir in vitro. Be a ir bFGF, šeima apima onkoproteinus int-2 (FGF-3) ir hst (FGF-4), FGF-5, keratinocitų augimo faktorių ir kraujagyslių endotelio augimo faktorių. FGF-3 ir -4 yra glaudžiai susiję su bFGF, kuris pats greičiausiai yra potencialus onkogenas. Klinikiniai duomenys patvirtina bFGF vaidmenį naviko neoangiogenezėje. Taigi, šio faktoriaus lygio padidėjimas koreliuoja su daugelio solidinių navikų, leukemijos, limfomų proceso agresyvumo laipsniu vaikams ir suaugusiems ir gali būti prognostinis naviko proceso agresyvumo veiksnys. bFGF yra būtinas kraujagyslių sistemos vystymuisi ir palaikymui embriogenezės metu, jis taip pat yra pagrindinis angiogeninis veiksnys ankstyvam sveikimui ir širdies ir kraujagyslių ligoms.

Epidermio augimo faktorius (EGF)

EGF yra rutulinis baltymas, turintis m.m. 6,4 kDa, susidedantis iš 53 aminorūgščių liekanų, kurios veikia kaip stiprus mitogenas įvairioms endoderminės, ektoderminės ir mezoderminės kilmės ląstelėms. EGF randamas kraujyje, smegenų skystyje, piene, seilėse, skrandžio ir kasos sultyse. Augimo faktorius šlapime, žinomas kaip urogastronas, taip pat yra identiškas EGF. Pagrindinė EGF sintezės vieta yra seilių liaukos. EGF kontroliuoja ir stimuliuoja epidermio ir epitelio ląstelių, įskaitant fibroblastus, inkstų epitelį, glijos ląsteles, kiaušidžių granulozės ląsteles ir skydliaukės ląsteles, dauginimąsi in vitro. EGF taip pat skatina embrioninių ląstelių dauginimąsi ir padidina kalcio išsiskyrimą iš kaulinio audinio. Jis skatina kaulų rezorbciją ir yra stiprus chemoattraktantas fibroblastams ir epitelio ląstelėms. EGF vienas ir kartu su kitais citokinais yra svarbiausias veiksnys, tarpininkaujantis žaizdų gijimo ir angiogenezės procesams. Jis taip pat veikia kaip skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorius. Didelis EGF kiekis yra tam tikruose kūno skysčiuose, tokiuose kaip seilės, šlapimas, skrandžio sultys, sėklų skystis ir pienas.

EGF vaidina svarbų vaidmenį kancerogenezėje. Tam tikromis sąlygomis tai gali sukelti ląstelių piktybinius navikus. EGF indukuoja proto-onkogenus c-fos ir c-myc. Imunoreaktyvaus EGF biologinis poveikis yra panašus į TGF-α poveikį. Svarbu pažymėti, kad abu veiksniai jungiasi prie tų pačių receptorių. Tačiau EGF veiksmingumas yra 50% didesnis nei TGF-α.

Transformuojantis augimo faktorius α (TGF-α)

Pagrindinis TGF-α šaltinis yra karcinomos. Makrofagai ir keratinocitai (galbūt kitos epitelio ląstelės) taip pat išskiria TGF-α. TGF-α stimuliuoja fibroblastus ir endotelio vystymąsi. Tai angiogeninis veiksnys. Kaip ir EGF, TGF-α dalyvauja reguliuojant ląstelių proliferaciją, taip pat reguliuojant naviko ląstelių augimą.

Transformuojantis augimo faktorius β (TGF-β)

TGF-β šeima apima homologinių heterodimerinių baltymų TGFβ-1, -2, -3 ir -4 grupę. Pagrindinė izoforma, kurią išskiria ląstelės Imuninė sistema, yra TGF-β1. Visi TGF-β susideda iš 112 aminorūgščių liekanų. TGF-β2 struktūra turi 50% homologiją su TGF-β1 pirmųjų 20 aminorūgščių liekanų ir 85% 21-36 fragmento. Tarp TGF-β1 ir -β2 funkcinio aktyvumo skirtumų nenustatyta. TGF-β gamina daugelio tipų ląstelės ir audiniai: aktyvuoti T-limfocitai ir makrofagai, trombocitai, inkstai, placenta.

Faktorius gaminamas neaktyvioje formoje, kurioje kartu su pagrindiniu dimeru yra papildomų pirmtako molekulės grandinių fragmentų. Aktyvinimas vyksta šių fragmentų skilimo forma, naudojant proteinazes (plazminą, katepsiną ir kt.). TGF-β taip pat nukreiptas į įvairias ląsteles, nes jo didelio afiniteto receptorių ekspresija yra plačiai paplitusi. Kai TGFβ veikia imuninę sistemą, vyrauja slopinantis poveikis. Šis veiksnys slopina kraujodarą, uždegiminių citokinų sintezę, limfocitų reakciją į IL-2, -4 ir -7 bei citotoksinių NK ir T ląstelių susidarymą. Kartu jis stiprina tarpląstelinės matricos baltymų sintezę, skatina žaizdų gijimą, turi anabolinį poveikį.

Polimorfonuklearinių leukocitų atžvilgiu TGF-β veikia kaip uždegiminių citokinų antagonistas. Išjungus TGF-β geną, išsivysto mirtina generalizuota uždegiminė patologija, pagrįsta autoimuniniu procesu. Taigi tai yra imuninio atsako ir, svarbiausia, uždegiminio atsako grįžtamojo ryšio reguliavimo elementas. Tuo pačiu metu TGF-β taip pat yra svarbus humoralinio atsako vystymuisi: jis imunoglobulinų biosintezę perjungia į IgA izotipą. Stimuliuoja angiogenezę. TGF-β kiekis plazmoje teigiamai koreliuoja su naviko vaskuliarizacija.

Trombocitų augimo faktorius (PDGF)

PDGF yra vienas iš potencialių mitogeninių polipeptidų, randamų žmogaus kraujyje. Susideda iš dviejų grandinių: A ir B, susietų AA-, BB- ir AB izoformomis. Šios trys izoformos skiriasi ir funkcinėmis savybėmis, ir sekrecijos būdu. Nors AA ir AB formos greitai išskiriamos iš gamintojo ląstelės, BB forma išlieka daugiausia susijusi su gaminančia ląstele. Tik dimerinės PDGF formos gali prisijungti prie receptorių. Buvo nustatyti du skirtingi receptorių tipai. α receptorius jungiasi arba su A arba B polipeptidu, o β receptorius jungiasi tik su B polipeptidu. Visą biologinio poveikio spektrą lemia šios trys PDGF molekulės ir du receptoriai, jų diferencinė raiška ir sudėtingi tarpląsteliniai mechanizmai, reguliuojantys jų veiklą. PDGF šaltinis serume yra trombocitų α granulės, nors makrofagai ir endotelio ląstelės taip pat gali gaminti šį faktorių. Tam tikrais etapais naujagimio aortos placentos ląstelės ir lygiųjų raumenų ląstelės taip pat yra PDGF šaltinis.

AA izoformą pirmiausia išskiria fibroblastai, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelės, osteoblastai, astrocitai, COLO (storosios žarnos karcinoma) ir WLM (Wilmo naviko) ląstelės. BB sintezė yra susijusi su makrofagais, Langerhanso salelių ląstelėmis, neangiogeniniu epiteliu ir SW (skydliaukės karcinomos) ląstelių linija. Ląstelės, gaminančios abi grandines (A ir B), apima neuronus, inkstų mezangialines ląsteles, gliomos ir mezoteliomų ląstelių linijas ir trombocitus. Pradiniai duomenys rodo, kad žmogaus trombocituose yra apie 70 % PDGF-AB ir 30 % -BB. Tačiau naujesni tyrimai parodė, kad gali būti iki 70% PDGF-AA, o ankstesni radiniai yra artefaktas. Išskiriamo (-ių) PDGF dimero (-ų) tipas (-iai) priklauso nuo pagamintos mRNR, taip pat gali turėti įtakos transliacijos efektyvumas, sekrecija ir tarpląstelinis skilimas.

Struktūrinė B grandinės ir c-sis proto-onkogeno tapatybė rodo, kad PDGF gali turėti įtakos viruso sukeltai piktybinei užkrėstų ląstelių transformacijai. PDGF dalyvauja reguliuojant ūminį uždegimą, žaizdų gijimą ir randų susidarymą. Iš alveolių makrofagų išsiskiriantis PDGF dalyvauja plaučių fibrozės vystymesi. Taip pat nustatyta, kad PDGF yra susijęs su aterosklerozės, glomerulonefrito, mielofibrozės ir keloidų formavimusi. Kaip ir EGF, PDGF sukelia proto-onkogenų, tokių kaip fos, myc ir jun, ekspresiją. PDGF taip pat visur yra CNS neuronuose, kur manoma, kad jis vaidina svarbų vaidmenį ląstelių išgyvenime ir regeneracijoje, tarpininkaujant gliuzinių ląstelių proliferacijai ir diferenciacijai.

Placentos augimo faktorius (PlGF)

PlGF – glikoproteinas su m.m. 46-50 kDa, priklauso VEGF šeimai (42 % homologija su VEGF). PlGF taip pat yra homologiškas, nors ir toliau, PDGF augimo faktorių šeimai. Yra dvi PlGF izoformos: -1 ir -2, kurios skiriasi tuo, kad PlGF-2 yra hepariną surišantis domenas. PlGF tarpininkauja ekstravilinio trofoblasto proliferacijai. Kaip rodo jo pavadinimas, PlGF pirmą kartą buvo nustatytas normaliomis sąlygomis žmogaus placentoje. Jis ekspresuojamas kituose audiniuose, pavyzdžiui, kapiliaruose ir bambos venų endotelyje, kaulų čiulpuose, gimdoje, NK ląstelėse ir keratinocituose. PlGF taip pat padidėja esant įvairioms patologinėms sąlygoms, įskaitant žaizdų gijimą ir naviko susidarymą. Palyginti su VEGF, PlGF vaidmuo neovaskuliarizacijoje yra mažiau aiškus. Jis gali padidinti endotelio ląstelių gyvenimo trukmę, augimą ir migraciją in vitro ir skatinti kraujagyslių formavimąsi kai kuriuose in vivo modeliuose. PlGF aktyvumas gali atsirasti tiesiogiai sąveikaujant faktoriui su VEGFR1. Buvo pasiūlyta, kad VEGFR1 veikia kaip VEGF rezervuaras, o PlGF, prisijungęs prie receptoriaus, išstumia VEGF, atpalaiduodamas jį, kad suaktyvintų VEGFR2. PlGF gali sinergiškai sustiprinti VEGF sukeltą angiogenezę ir kraujagyslių pralaidumą. Nuo pirmojo fiziologinio nėštumo trimestro pabaigos iki antrojo trimestro pabaigos PlGF koncentracija padidėja 4 kartus.

Hepatocitų augimo faktorius (HGF)

HGF, dar vadinamas sklaidos faktoriumi (SF), susideda iš dviejų subvienetų, sujungtų disulfidine jungtimi: α (69 kDa) ir β (34 kDa). HGF yra daugiafunkcis citokinas, veikiantis kaip mitogenas, susijęs su jo funkcija organogenezėje ir audinių atstatyme. Jis gali skatinti kraujagyslių formavimąsi ir ląstelių dauginimąsi, o tai rodo, kad jis dalyvauja piktybinių navikų augime ir metastazių susidaryme plaučiuose, krūtyje, kasoje, adenokarcinomoje, daugybinėje mielomoje ir kepenų ląstelių karcinomoje. Krūties vėžio naviko ląstelėse HGF stipriai sukelia bcl-x ekspresiją ir taip slopina apoptozę. HGF nuolat gamina stromos ląstelės kaulų čiulpai ir stimuliuoja hematopoezę.

Angiogeninas (ANG)

ANG yra vienos grandinės neglikozilintas polipeptidas, kurio m.m. 14 kDa, kuris priklauso RISBASE ribonukleazių šeimai (ribonukleazės, turinčios specialias biologines funkcijas). Šios šeimos molekulės pasižymi ne tik ribonukleazės aktyvumu, bet ir ypatingu biologiniu poveikiu. ANG sekos tapatumas su kasos ribonukleaze yra 35%. Buvo įrodyta, kad aminorūgščių lygiu žmogaus angiogeninas yra 75% identiškas pelės ANG ir „veikia“ pelių sistemose. ANG ekspresuoja endotelio ląstelės, lygiųjų raumenų ląstelės, fibroblastai, koloninis žarnyno epitelis, limfocitai, pirminės adenokarcinomos ląstelės ir kai kurios naviko ląstelių linijos. Angiogenino receptoriai nežinomi. Manoma, kad angiogenino veikimui reikalingas aktinas, kaip receptorius arba rišanti molekulė.

Funkciniu požiūriu ANG dažniausiai siejamas su angiogenezės procesu. Manoma, kad iš pradžių jis jungiasi prie aktino, po to vyksta aktino-ANG komplekso disociacija, o po to suaktyvėja audinių plazminogeno aktyvatorius. Dėl to susidaro plazminas, kuris skatina bazinės membranos komponentų, tokių kaip lamininas ir fibronektinas, irimą. Bazinės membranos sunaikinimas yra būtina sąlyga endotelio ląstelių migracijai neovaskuliarizacijos metu. Nors atrodo, kad ANG pirmiausia veikia ekstravaskuliniu arba perivaskuliniu būdu, cirkuliuojantis ANG buvo aptiktas normaliame serume, kai koncentracija yra maždaug ng/ml. Patologiniuose procesuose padidėjęs ANG kiekis buvo nustatytas pacientams, sergantiems kasos vėžiu ir arterijų okliuzija.

Angiopoetinai-1 ir -2 (Ang)

Ang-1 ir -2 yra glikoproteinai, priklausantys augimo faktorių šeimai, reguliuojančiai kraujagyslinio audinio vystymąsi. Ang-1 susideda iš 498 aminorūgščių liekanų, Ang-2 - iš 467. Ang-1 ir -2 AK sekos yra 60% identiškos. Abu Ang sąveikauja su tirozino kinazės-2 (Tie-2) receptoriumi, kuris daugiausia yra endotelio ląstelėse. Tačiau yra mažiausiai trys alternatyvūs Ang-1 sujungimo variantai, kurių dvi alternatyvios formos nesuaktyvina Tie-2. Taigi jie veikia kaip endogeniniai pagrindinės aktyvios Ang-1 formos slopintojai. Be to, Ang-1 ir -2 veikia kaip konkurentai sąveikaujant su Tie-2 receptoriumi, todėl Ang-2, priklausomai nuo ląstelės tipo, veikia kaip Tie-2 receptoriaus slopintuvas arba aktyvatorius.

Ang-1 ir -2 yra labai išreikšti embrione spartaus kraujagyslių audinio vystymosi metu. Ang-1 geno ištrynimas sukelia mirtinų pasekmių embrionui dėl rimtų širdies ir kraujagyslių vystymosi defektų. Nors Ang-2 nevaidina tokio reikšmingo vaidmens kaip Ang-1 formuojant embriono kraujagyslių sistemą, jo nesant sutrinka ir vaskuliarizacija, o tai sukelia ankstyvą mirtį. Suaugusio žmogaus organizme Ang-1 daugiausia sintetina endotelio ląstelės, megakariocitai ir trombocitai, o Ang-2 ekspresuoja lokaliai: kiaušidėse, gimdoje ir placentoje. Ang-1 reguliuoja kraujagyslių vystymąsi ir remodeliavimąsi ir padidina endotelio ląstelių išgyvenimą. Endotelio ląstelių išlikimas Ang-1 sąveikos su Tie-2 metu apima PI3K/AKT mechanizmą, o ląstelių migracija tos pačios sąveikos metu (ligandas/receptorius) vyksta dalyvaujant kelioms kinazėms (PI3K, PAK, FAK). Priešingai, Ang-2, veikdamas vienas, inicijuoja endotelio ląstelių mirtį ir kraujagyslių regresiją, nors sinergiškai su VEGF gali paskatinti naujų kraujagyslių susidarymą. Jei Ang-1 veikia sinergiškai su VEGF, jo perprodukcija padidina audinių vaskuliarizaciją. Taigi, Ang-1 ir -2, kaip taisyklė, veikia kaip antagonistai, kurie kartu reguliuoja kraujagyslių augimą.

Angiopoetinų veikimas neapsiriboja kraujotakos kraujagyslių endoteliu – jie gali dalyvauti formuojant limfoidinės sistemos kraujagysles. Ang-1 turi ir kitokį biologinį poveikį, pavyzdžiui, stiprina neutrofilų ir eozinofilų adheziją ir migraciją, reguliuoja kraujagyslių sienelės pralaidumą. Ang-1 taip pat gali paskatinti nervinių ląstelių augimą ir išlikimą bei reguliuoti dendritinių ląstelių organizavimą. Padidėjęs Ang-1 ir -2 kiekis sustiprina piktybinių navikų angiogenezę. Didelės cirkuliuojančio Ang-1 koncentracijos yra susijusios su hipertenzija ir vėžio patologijomis.

Pigmento epitelio kilmės faktorius (PEDF)

PEDF (mw 50 kDa, priklauso serpinų šeimai) pirmą kartą buvo nustatytas kaip faktorius, kurį išskiria tinklainės epitelio ląstelės ir skatinantis neuronų išgyvenimą in vitro ir in vivo. Kita vertus, buvo įrodyta, kad PEDF turi savybę sukelti kapiliarinių endotelio ląstelių apoptozę ir taip išlaikyti tinklainės avaskulinį pobūdį. Daugelyje oftalmologinių ligų, kurioms būdingas tinklainės inervacijos ir mikrovaskuliacijos sutrikimas, PEDF yra svarbus akių ligų reguliatorius. Be to, įrodyta, kad PEDF turi daugiafunkcinį priešnavikinį aktyvumą sergant eksperimentine neuroblastoma, nes Schwann ląstelių gaminamas PEDF neuroblastomos ląstelėse sukelia diferencijuotą, mažiau piktybinį fenotipą, skatina tolesnį Schwann ląstelių augimą ir išlikimą bei slopina angiogenezę.

Azoto oksidas (NO)

Biologinis NO poveikis buvo plačiai pripažintas po to, kai jis buvo identifikuotas kaip nuo endotelio priklausomas atpalaiduojantis faktorius (EDRF), atsakingas už stiprias vazodilatacines savybes. Nuo to laiko NO buvo nustatytas kaip pleiotropinis biologinis tarpininkas, kuris reguliuoja įvairios funkcijos: nuo nervinės veiklos iki imuninės sistemos reguliavimo. Tai laisvasis radikalas, kurio pusinės eliminacijos laikas in vivo yra maždaug kelios sekundės. Šiuo atžvilgiu netiesioginiam NO nustatymui biologiniuose skysčiuose naudojamas stabilesnių NO metabolitų, nitritų (NO 2-) ir nitratų (NO 3-) lygis. Pavyzdžiai: pakitęs lygis, susijęs su sepsiu, reprodukcija, infekcijomis, hipertenzija, fizinė veikla, 2 tipo diabetas, hipoksija ir vėžys.

NO susidaro oksiduojant L-argininą dalyvaujant NADPH. Oksidacija vyksta dalyvaujant vienai iš trijų NO sintazės (NOS) šeimos fermentų izoformų ir susidaro citrulinas. NOS šeimos nariai yra neuroninės (nNOS/NOS1), endotelio (eNOS/NOS3) ir indukuojamos (iNOS/NOS2) NO sintazės. Kaip rodo pavadinimas, nNOS gausiai ekspresuoja CNS ir PNS neuronai, taip pat yra kitų audinių ląstelėse, įskaitant skeleto raumenų miocitus, plaučių epitelio ląsteles ir odos putliąsias ląsteles; eNOS išreiškiamas endoteliu ir taip pat gali būti aptiktas neuronuose, odos fibroblastuose, keratinocituose ir folikulų ląstelėse Skydliaukė, hepatocitai ir lygiųjų raumenų ląstelės. iNOS ekspresuojamas įvairiuose audiniuose, įskaitant chondrocitus, epitelio ląsteles, hepatocitus, glialinį audinį ir įvairius imuninės sistemos ląstelių tipus. Apskritai eNOS ir nNOS ekspresija vyksta nuolat ir yra reguliuojama nuo Ca2+ priklausomo kalmodulino, o iNOS sintezę skatina endotoksinai ir uždegiminiai citokinai ir yra santykinai nejautri Ca2+.

Dėl to, kad NO tirpsta lipiduose, jis nėra kaupiamas, o sintetinamas de novo ir laisvai difunduoja per membranas. NO poveikis tikslinėms ląstelėms yra tarpininkaujamas įvairiais mechanizmais. Pavyzdžiui, NO sukeltas fermento guanililciklazės (GC) aktyvavimas katalizuoja antrojo pasiuntinio 3',5'-ciklinio guanozino monofosfato (cGMP) susidarymą. cGMP dalyvauja daugelyje biologinių funkcijų, tokių kaip lygiųjų raumenų susitraukimo reguliavimas, ląstelių gyvavimo trukmė, proliferacija, aksonų funkcija, sinapsinis plastiškumas, uždegimas, angiogenezė ir ciklinių nukleotidų kanalų aktyvumas. NO taip pat yra priešnavikinis ir antimikrobinis agentas dėl pavertimo peroksinitritu (ONOO-), S-nitrozotiolių susidarymo ir arginino atsargų mažinimo. Kitas numanomas NO vaidmuo yra mitochondrijų kvėpavimo slopinimas slopinant citochromo oksidazę. NO taip pat gali modifikuoti baltymų aktyvumą per posttransliacinį nitrozilinimą, prisijungdamas per cisteino liekanų tiolio grupę.

Matricos metaloproteinazės (MMP)

Žmogaus MMP yra matricą ardančių fermentų šeima. MMP turi galimybę suardyti beveik visus tarpląstelinės matricos komponentus, esančius jungiamuosiuose audiniuose (kolageną, fibronektiną, lamininą, proteoglikanus ir kt.). Be panašumų aminorūgščių sekos lygmenyje, visi MMP susidaro iš neaktyvių pirmtakų, kurie, veikiant tarpląsteliniams faktoriams, paverčiami aktyviomis substratą skaidančiomis proteinazėmis. MMP susidarymo šaltiniai yra fibroblastai, makrofagai, kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų ląstelės ir neutrofilai. Bet koks navikas yra galingas MMP susidarymo stromos ląstelėse induktorius. Skatindami invaziją į naviko augimą ir metastazes, MMP tuo pat metu yra galingi neoangiogenezės stimuliatoriai. Endogeniniai ir sintetiniai MMP inhibitoriai naudojami kaip potencialūs priešnavikiniai agentai, kurių pagrindinis tikslas yra slopinti neoangiogenezę.

Endostatinas

Biologiškai aktyvus VIII kolageno C-galinis fragmentas su m.m. 20 kDa. Priklauso į kolageną panašių baltymų šeimai. Siekiant išvengti per didelio kraujagyslių augimo normaliomis sąlygomis, naujų formavimosi ir pirminių kraujagyslių remodeliavimosi procesai kontroliuojami atitinkamais augimo faktoriais. Naviko angiogenezės metu stebimas kraujagyslių įsiskverbimas į augančią naviko masę. Endostatinas specifiškai slopina endotelio ląstelių proliferaciją. Atitinkamai, jis slopina angiogenezę ir naviko augimą. Gydymo endostatinu šiuo metu atliekami 1 fazės klinikiniai tyrimai.

Kiti diagnostiškai reikšmingi augimo veiksniai

Kamieninių ląstelių faktorius (SCF)

SCF gamintojai yra kaulų čiulpų stromos ląstelės, fibroblastai, endotelio ląstelės ir Sertoli ląstelės. Pagrindinės jo tikslinės ląstelės yra kraujodaros kamieninės ląstelės, ankstyvieji įvairių kraujodaros linijų ir putliųjų ląstelių pirmtakai. SCF aktyvina daugiapotencinių progenitorinių ląstelių diferenciaciją sinergiškai su IL-3, GM-CSF ir IL-7 bei eritropoetinu. Jis dalyvauja palaikant jauniausių formų T-limfocitų pirmtakų dauginimąsi užkrūčio liaukoje. Kalbant apie putliąsias ląsteles, tai yra pagrindinis augimo faktorius ir chemotaktinis agentas.

SCF turi svarbią klinikinę reikšmę kaip limfocitų ir eritrocitų pirmtakų diferenciacijos induktorius. SCF nustatymas yra labai svarbus gydant mielodisplastinį sindromą ir po kaulų čiulpų transplantacijos.

Leukemijos ląsteles slopinantis faktorius (LIF)

LIF padidina hematopoetinių ląstelių pirmtakų proliferaciją. Nustatyta, kad LIF vėžiu sergantiems pacientams sukelia kacheksijos sindromą. LIF receptoriaus komponentas gp130 (CD130) yra IL-6 ir -11 receptorių dalis.

Iš smegenų kilęs neurotrofinis faktorius (BDNF)

Kartu su šiuo veiksniu šeimai priklauso nervų augimo faktorius, neurotrofinai-3 ir -4. BDNF stimuliuoja nervinio audinio, daugiausia cholinerginių neuronų, augimą smegenyse. Įrodyta, kad BDNF veikia šių ląstelių augimą, metabolizmą ir vidinę struktūrą. Pagrindinis neurotropinių faktorių tikslas yra apsaugoti neuronus nuo apoptozės.

UDC 616-006

KRAUJAGYSLIŲ ENDOTELIO AUGIMO FAKTORIUS – KLINIKIŠKAI REIKŠKAS PIKTYBINIO NEOFOLIZMO RODIKLIS

© E.S. Geršteinas, D.N. Kušlinskis, L.V. Adamjanas, N.A. Ognerubovas

Raktažodžiai: VEGF; VEGF-R; angiogenezė; navikai; prognozė.

Pateikiami mūsų pačių atliktų tyrimų rezultatai ir reikšmingiausi literatūros duomenys, rodantys, kad pagrindinis teigiamas neoangiogenezės reguliatorius, kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), yra kliniškai reikšmingas prognostinis faktorius sergant įvairiomis vėžio formomis, o taip pat šiuolaikinės tikslinės. vaistai, turintys skirtingus veikimo mechanizmus. Jo, kaip serologinio diagnozavimo ir stebėjimo žymeklio, vaidmuo reikalauja tolesnio tyrimo.

Bendrosios idėjos apie angiogenezės reguliavimą.

Angiogenezė – tai naujų kapiliarinių procesų išsišakojimas iš jau esamų kraujagyslių. Šis sudėtingas procesas apima mažiausiai keturis etapus: proteolitinį kraujagyslių bazinės membranos ir tarpląstelinės matricos sunaikinimą, endotelio ląstelių migraciją ir prisitvirtinimą, jų dauginimąsi ir galiausiai kanalėlių struktūrų susidarymą.

Šiuo metu daug dėmesio skiriama piktybinių navikų neoangiogenezės problemai, nes nebėra jokių abejonių, kad navikas negali vystytis ir augti, jei jame nesusiformuoja šakotas kraujagyslių tinklas, užtikrinantis ląstelių aprūpinimą deguonimi ir maistinėmis medžiagomis. . Susidomėjimas šia problema atsirado daugiau nei prieš 30 metų, tačiau dar palyginti neseniai pagrindinė navikų neoangiogenezės aktyvumo charakteristika buvo mikroskopinis naviko audinio kraujagyslių tankio (mikrovaskulinio tankio) įvertinimas. Ir tik palyginti neseniai, dėl studijų molekuliniai mechanizmai Angiogenezė, kuri intensyviai vystėsi per pastaruosius 10-15 metų, parodė, kad yra daug reguliuojančių angiogeninių ir antiangiogeninių veiksnių, kurių dinaminė pusiausvyra užtikrina naujų kraujagyslių susidarymą ir dauginimąsi naviko viduje.

Daugelis žinomų augimo faktorių ir citokinų yra vienaip ar kitaip susiję su angiogenezės reguliavimu, pavyzdžiui, baziniai ir rūgštiniai fibroblastų augimo faktoriai (oFGF ir cFGF), epidermio augimo faktorius (EGF), α ir P transformuojantys augimo faktoriai (TGF). ), trombocitų kilmės endotelio ląstelių augimo faktorius/timidino fosforilazė, naviko nekrozės faktorius, interleukinai ir kt. Tačiau svarbiausias teigiamas angiogenezės reguliatorius neabejotinai yra kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), dar vadinamas kraujagyslių pralaidumo faktoriumi. Šio baltymo išskirtinumas slypi tame, kad, skirtingai nei visi kiti augimo faktoriai, jis mitogeniškas tik endotelio ląstelių atžvilgiu, nors naujausi duomenys rodo, kad autokrininis.

VEGF poveikis jį gaminančioms naviko ląstelėms.

VEGF yra homodimerinis, labai glikozilintas baltymas, kurio mol. sveria 46-48 ^a, egzistuoja mažiausiai penkiose izoformose, turinčiose panašų biologinį aktyvumą, tačiau žymiai skiriasi biologinis prieinamumas. VEGF biologinį prieinamumą daugiausia lemia molekulės dydis ir yra reguliuojamas genetiniu lygmeniu alternatyvaus mRNR splaisingo metu, taip pat epigenomiškai sintetintų molekulių proteolitinio skilimo metu, dalyvaujant plazminogeno aktyvinimo sistemai. Pagrindinis kraujagyslių augimo reguliatorius yra VEGF A, o VEGF C pirmiausia reguliuoja limfangiogenezę. Pagrindinės tirpios VEGF A formos yra 121 ir 165 aminorūgščių liekanų dydžio molekulės, jos taip pat yra pagrindinės biologiškai aktyvios VEGF formos. Manoma, kad audiniuose pagrindinė VEGF izoforma yra VEGF-165.

Endotelio ląstelių paviršiuje yra 3 VEGF receptoriai, kurie yra tipinės receptorių tirozino kinazės. 1 tipo VEGF receptorius (VEGFR1) yra flt-1 geno produktas, 2 tipo receptorius (VEGFR2) vadinamas KDR ir yra pelės flk-1 geno produkto žmogaus homologas, o galiausiai 3 tipo receptorius (VEGFR3) yra flt-4 geno produktas. Skirtingai nei VEGFR1 ir 2, jis sąveikauja ne su klasikiniu VEGF (VEGF A), o su savo homologu -VEGF C. Visi receptoriai yra transmembraniniai glikoproteinai su mol. svoris 170235 ^a. Veiksmingam VEGF prisijungimui prie receptorių reikia jo sąveikos su į hepariną panašiais ekstraląstelinės matricos komponentais.

Be mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės kaskados, būdingos daugumai receptorių kinazių, reguliuojančios su proliferacija susijusių genų ekspresiją, svarbiausi genai, reguliuojami VEGF endotelio ląstelėse, yra c-ets-1 proto-onkogenas, kuris koduoja transkripcijos faktorius Ets-1. Tyrimai, naudojant in situ hibridizaciją, parodė, kad c-ets-1 ekspresuojamas endotelio ląstelėse ankstyvosiose kraujo formavimosi stadijose.

venų kraujagyslės. Jo produktas Ets-1 skatina šių ląstelių angiogeninio fenotipo pasireiškimą, aktyvindamas genų transkripciją ir vėlesnę svarbiausių tarpląstelinę matricą (ECM) skaidančių proteazių baltymų sintezę, - urokinazės tipo plazminogeno aktyvatorių, stromelizino, kolagenazės 1, MMP-1, 3 ir 9, taip pat p2-integrinas. Šis poveikis pasiekia daugiausia 2 valandas po VEGF (taip pat kitų angiogeninių faktorių - cFGF, oFGF ir EGF) pridėjimo ir yra slopinamas antisensiniais oligonukleotidais į ets-1. Proteazių aktyvinimas turi tris svarbias pasekmes stimuliuojant angiogenezę: palengvina endotelio ląstelių irimą ir jų invaziją į bazinį kraujagyslių sluoksnį, generuoja ECM skilimo produktus, skatinančius endotelio ląstelių chemotaksį, taip pat aktyvuoja ir mobilizuoja augimo faktorius, esančius ECM.

VEGF vaidmuo reguliuojant krūties vėžio angiogenezę. Pirmieji įrodymai apie ryšį tarp VEGF ekspresijos ir angiogenezės aktyvumo krūties navikuose buvo gauti iš klinikinės medžiagos ir paskelbti 1994–1995 m. Japonijos tyrinėtojų grupė. Pirmajame tyrime, kurį atliko imunohistochemija ir kuriame dalyvavo 103 krūties vėžiu sergantys pacientai, jie parodė, kad mikrokraujagyslių tankis ir jo augimas, nustatytas imunocheminiu VIII faktoriaus antigeno dažymu, buvo žymiai didesnis navikuose, kurių VEGF dažymas buvo intensyvus, nei auglių, kurių dažymasis silpnas. . VEGF daugiausia lokalizuotas naviko ląstelių citoplazmoje. Vėliau jie išplėtė tiriamą pacientų grupę iki 328 žmonių ir, patvirtinę minėtus modelius, taip pat parodė, kad VEGF ekspresija koreliuoja su kito angiogeninio faktoriaus – trombocitų kilmės endotelio ląstelių augimo faktoriaus – ekspresija. Vėliau šie autoriai atliko kiekybinę su fermentais susietą imunosorbentinę VEGF kiekio analizę pirminiuose krūties vėžio audiniuose ir parodė, kad VEGF koncentracija labai vaskuliarizuotuose navikuose buvo žymiai didesnė nei silpnai vaskuliarizuotuose. Tačiau ryšio tarp VEGF ir dviejų kitų potencialiai angiogeninių veiksnių – oFGF ir hepatocitų augimo faktoriaus – audinių lygių nenustatyta. Šių dviejų veiksnių koncentracijos taip pat nekoreliavo su mikrokraujagyslių tankio parametrais.

Taip pat buvo gauta įdomių duomenų. Naudodami imunohistocheminį metodą, jie palygino VEGF, jo receptoriaus flt-1, taip pat oFGF ir α- bei P-TGF ekspresiją sergant krūties vėžiu ir aplinkiniais normaliais krūties audiniais. Paaiškėjo, kad iš visų tirtų parametrų tik VEGF ekspresija auglio ląstelėse buvo reikšmingai padidėjusi, lyginant su normaliomis. VEGF ekspresijos padidėjimas krūties vėžio audinyje, palyginti su navikiniu krūties audiniu, taip pat buvo įrodytas RNR hibridizacijos metodais. Visi šie tyrimai pateikė pirmuosius įrodymus apie svarbų VEGF vaidmenį krūties vėžio neoangiogenezėje ir jo svarbą naviko augimui. Norint tiesiogiai įrodyti šią hipotezę, buvo reikalingi eksperimentiniai tyrimai, patvirtinantys krūties vėžio ląstelių gaminamo VEGF poveikį angiogenezei. Vienu pirmųjų tokių įrodymų galima laikyti kūrinį

H. Zhang ir kt. , kuriame VEGF-121 genas buvo transfekuotas į estrogenų

priklausoma krūties vėžio ląstelių linija MCF-7. Transfekuotų ląstelių (V12) VEGF ekspresija ir sekrecija buvo patvirtinta trimis nepriklausomais metodais: konkurenciniu radioreceptorių tyrimu,

žmogaus endotelio ląstelių augimo stimuliavimas in vitro ir angiogenezės aktyvinimas triušio ragenoje. Persodintos į nuogas peles, klono V12 ląstelės sukūrė daugiau kraujagyslinių navikų, kurių kraujagyslės pasiskirstė labiau nevienalytiškai nei tėvų MCF-7 ląstelės. Iš V12 ląstelių atsiradusių navikų augimo greitis buvo didesnis nei auglių iš pradinės ląstelių linijos, išsaugoma ląstelių priklausomybė nuo hormonų ir jautrumas tamoksifenui. Taigi buvo įrodyta, kad krūties vėžio ląstelės, kurios nuolat gamina VEGF, turi tam tikrų augimo pranašumų.

Kitas VEGF įtakos krūties vėžio augimui ir metastazėms įrodymas yra eksperimentai su šio faktoriaus antikūnais. Taigi, atliekant eksperimentus su pelėmis, sergančiomis spontaniniu krūties vėžiu, kuriam būdingas didelis metastazių į plaučius dažnis, buvo įrodyta, kad polikloniniai antikūnai prieš VEGF slopina naviko augimą 44 %, o plaučių metastazių skaičių ir dydį sumažina 73 ir 84 %. , atitinkamai.

Įdomų modelį įvairių krūties audinių angiogeniniam potencialui in vivo tirti sukūrė H. Lichtenbeld ir kt. . Jie įdėjo naviko gabalus ir normalų pieno liaukos audinį į kamerą, kurią sudaro nuogų pelių nugaros odos raukšlė, ir įvertino angiogenezės indukciją. Nustatyta, kad visi krūties vėžio mėginiai, taip pat krūties audinys su hiperplazija ir apokrinine metaplazija reikšmingai suaktyvina angiogenezę. Histologiškai nepakitusios krūties vėžiu sergančių pacientų krūties audinio sritys stimuliavo angiogenezę 66% atvejų, o audinys iš sveikos liaukos, gautas iš kosmetinės operacijos, neturėjo įtakos angiogenezei. Visais atvejais angiogenezės indukcija įvyko lygiagrečiai su VEGF gamyba naviko ar krūties ląstelėse.

Klasikinis krūties vėžio (kaip ir bet kurio kito naviko) angiogenezės reguliavimo modelis numato, kad yra parakrininė sistema, kurioje auglio ląstelės gamina augimo faktorių (VEGF), o jo receptoriai, suvokiantys signalą, yra kraujagyslių endotelyje. ląstelės. Tokios parakrininės sistemos egzistavimą sergant krūties vėžiu gerai iliustruoja L. Brown ir kt. duomenys. , kuris tyrė 68 krūties vėžiu sergančių pacientų audinių mėginius naudojant RNR in situ hibridizaciją ir parodė, kad invazinės, metastazavusios ir intraduktalinės krūties karcinomos ląstelėse yra ryški VEGF ekspresija, o kraujagyslių endotelio ląstelėse, prasiskverbiančiose į šiuos navikus, yra ryški VEGFR1 ir VEGFR2 ekspresija. Panašūs duomenys buvo gauti

A. Kranz ir kt. Tačiau šie autoriai taip pat rado VEGFR2 ant pieno liaukų epitelio ląstelių. Yra ir kitų įrodymų, kad krūties vėžio ląstelėse yra VEGF receptorių, o VEGF ir VEGFR2 ekspresijos lygis koreliuoja su naviko ląstelių proliferacijos indeksu, nulemtu Ki-67 antigeno ekspresijos. Buvo įrodyta, kad ir auglio, ir stromos ląstelės, išskirtos iš pirminių žmogaus krūties karcinomų, gamina VEGF in vitro, ir jo kiekis

gamyba yra žymiai didesnė nei atitinkamų ląstelių, išskirtų iš normalių pieno liaukų. Kuriame PGR metodas analizė parodė, kad naviko ląstelėse vyrauja VEGFR2, o stromos ląstelėse ekspresuojamas tik VEGFR1. Taigi, be tiesioginės funkcijos – neangiogenezės stimuliavimo, VEGF sergant krūties vėžiu taip pat gali atlikti naviko ir (arba) stromos ląstelių proliferacijos auto/parakrininio reguliatoriaus vaidmenį.

Manoma, kad sergant krūties vėžiu VEGF gali atlikti ir kitą vaidmenį: per flt-1 receptorius jis skatina makrofagų migraciją į naviko audinį, kurie savo ruožtu yra aniogenezės stimuliatoriai, nes sintetina įvairius angiogeninius faktorius, t. ir pats VEGF. Visų pirma, R. Leek ir kt. , ištyręs 96 krūties vėžiu sergančių pacientų audinių mėginius, parodė teigiamą koreliaciją tarp naviko audinio infiltracijos makrofagais indekso ir VEGF ekspresijos lygio.

Krūties vėžio ląstelių VEGF sekreciją skatina įvairūs išoriniai ir vidiniai veiksniai. P. Scott ir kt. , tiriant hipoksijos, hipoglikemijos, rūgštingumo, moteriškų lytinių steroidinių hormonų ir vitamino D įtaką 4 pagrindinių VEGF izoformų ekspresijai kultivuojamose krūties vėžio ląstelėse, turinčiose skirtingus biologinius fenotipus, parodė, kad šios ląstelės reikšmingai skiriasi ir bazine VEGF mRNR ekspresija. ir savo jautrumu įvairiems dirgikliams. Tuo pačiu metu hipoksija pasirodė esąs galingiausias VEGF indukuojantis stimulas visiems ląstelių tipams, o steroidiniai hormonai praktiškai neturėjo įtakos VEGF ekspresijai. R. Bos ir kt. parodė, kad stimuliuojant neoangiogenezę hipoksijos įtakoje, svarbų vaidmenį vaidina HIF-1, hipoksijos sąlygomis sukeltas transkripcijos faktorius, kurio aukštas lygis krūties vėžio audinyje koreliuoja su dideliu proliferacijos indeksu, padidėjusia VEGF ir estrogenų receptoriai (ER). HIF-1 ir VEGF ekspresija krūties vėžio ląstelėse nėra susijusi su apoptozės induktoriaus p53 ekspresijos lygiu. Tuo pačiu metu apoptozės inhibitorius bcl-2 sustiprina stimuliuojantį hipoksijos poveikį VEGF sintezei krūties vėžio ląstelėse. Hibridizacijos analizė parodė, kad MCF-7 ląstelių klonai, per daug ekspresuojantys bcl-2 ir turintys padidėjusį metastazavimo potencialą bei atsparumą adriamicinui, turi aukštesnį angiogeniškiausių VEGF izoformų – VEGF-121 ir VEGF-165 – mRNR ekspresijos lygį nei pirminis MCF klonas. 7. In vivo eksperimentuose bcl-2 transfekuotos ląstelės suformavo navikus, turinčius didesnį vaskuliarizacijos laipsnį ir didesnę VEGF ekspresiją nei tėvų ląstelės.

Kita vertus, buvo įrodyta, kad VEGF, kuris yra endotelio ląstelių išgyvenimo faktorius, ne tik stimuliuoja jų dauginimąsi, bet ir slopina apoptozę, skatindamas bcl-2 ekspresiją. Įdomu tai, kad VEGF turėjo panašus veiksmas ir ant krūties vėžio ląstelių, t.y. tai buvo antiapoptotinis faktorius ne tik endotelio ląstelėms, bet ir pačioms naviko ląstelėms.

Įvairūs augimo faktoriai ir signalizacijos sistemos dalyvauja reguliuojant VEGF ekspresiją krūties vėžio ląstelėse. Visų pirma, keli tyrimai parodė svarbų erbB receptorių tirozino kinazių šeimos ir kai kurių jų ligandų vaidmenį. Taigi, L. Yen ir kt. tiriant ląstelių linijų skydelį

Krūties vėžys su stabilia ligando neturinčio „valdytojo receptoriaus“ erbB-2 ekspresija parodė, kad heregulinas-P1, sąveikaujantis su erbB-3 ir erbB-4 receptoriais, sukelia VEGF sekreciją daugumoje tirtų krūties vėžio ląstelių linijų, bet ne. normaliose krūties ląstelėse. Ląstelėse su padidėjusiu erbB-2 kiekiu padidėjo bazinė VEGF sekrecija, o T47D ląstelėse su funkciškai inaktyvuotu erbB-2 sumažėjo ne tik bazinė VEGF sekrecija, bet ir jos indukcija heregulinu. Vėliau buvo įrodyta, kad heregulino poveikis VEGF sintezei apima vieną iš klasikinių signalizacijos kelių, apimančių fosfatidilinozitolio 3-kinazę ir proteinkinazę B (Akt), o po to indukuoja HIF-1 transkripcijos faktorių, kuris stimuliuoja ekspresiją. VEGF geno.

Akivaizdu, kad VEGF ekspresijos reguliatoriai krūties vėžio ląstelėse taip pat yra kai kurie TGF-β šeimos augimo faktoriai. TGF-P1 ir VEGF koncentracijos krūties vėžiu sergančių pacientų navikuose ir kraujo serume teigiamai koreliavo viena su kita, o in vitro eksperimentuose TGF-P1 sukėlė VEGF gamybą kultivuojamose MDA-MB-231 ląstelėse. Kitas tyrimas parodė, kad tuo pačiu metu didelė TGF-β2 ir jo receptorių ekspresija būdinga navikams, turintiems didelį mikrokraujagyslių tankį.

Iki šiol VEGF sintezės hormoninio reguliavimo krūties vėžio ląstelėse lytinių steroidų, ypač estrogenų, klausimas tebėra prieštaringas. Nors estrogeno VEGF sukeltos angiogenezės indukcija endometriume yra beveik neabejotina, panašaus mechanizmo buvimas sergant krūties vėžiu nebuvo aiškiai įrodytas. J. Rujhola ir kt. naudojant MCF-7 ląstelių kultūrą, nustatyta, kad 17P-estradiolis (E2) sukelia dvifazį VEGF mRNR sintezės padidėjimą, kartu su atitinkamo baltymo kaupimu auginimo terpėje. Šį poveikį blokavo grynas antiestrogenas ICI 182.780, o tai rodo ER dalyvavimą jį įgyvendinant. Tuo pačiu metu tokie klasikiniai antiestrogenai kaip tamoksifenas ir toremifenas, turintys dalinį estrogeninį poveikį, ne tik neslopino VEGF sukeliančio E2 poveikio, bet ir patys skatino VEGF sintezę. RE dalyvavimą reguliuojant VEGF sintezę krūties vėžio ląstelėse patvirtina ir S. Hyder ir kt. molekuliniai biologiniai tyrimai. kurie įrodė, kad VEGF genas turi dvi sekas, kurios yra homologiškos klasikiniams estrogenams jautriems elementams ir specifiškai suriša abi ER formas – ER-a ir ER-r.

Tačiau atrodo, kad estrogenų ir antiestrogenų poveikio VEGF sintezei pobūdis priklauso nuo krūties vėžio ląstelių tipo. Taigi, J. Kurebayashi ir kt. aprašė žmogaus krūties vėžio ląstelių liniją KPL-1, kurios augimą stimuliavo ICI 182.780 ir slopino E2 in vivo. Tuo pačiu metu E2-propionatas slopino angiogenezę ir stimuliavo apoptozę navikuose, kuriuos sudaro KPL-1 ląstelės. In vitro E2 neturėjo įtakos nei VEGF sintezei, nei ląstelių proliferacijos greičiui. Įdomu tai, kad VEGF ekspresiją KPL-1 ląstelėse sukėlė medroksiprogesterono acetatas.

Progestinų indukuojantį poveikį VEGF sintezei krūties vėžio ląstelėse taip pat pastebėjo S. Hyder ir kt. . Tyrinėdami T47-D ląstelių liniją, jie atrado

ar progesteronas, priklausomai nuo dozės, padidino VEGF lygį auginimo terpėje 3-4 kartus su maksimalus efektas esant 10 nM koncentracijai. Tuo pačiu metu kiti steroidiniai hormonai (estrogenai, androgenai ir gliukokortikoidai) neturėjo įtakos VEGF gamybai, o progestinų poveikis nepasireiškė kitose krūties vėžio ląstelių linijose – nuo ​​hormonų priklausomose MCF-7, ZR-75 ir hormono. -nepriklausomas MDA-MB^L Progesterono poveikį T47- ląstelėms D blokavo antiprogestinas RU-486, o tai rodo klasikinio receptorių mechanizmo dalyvavimą. Įdomu tai, kad, pasak K. Heer ir kt. VEGF kiekis moterų kraujo serume žymiai sumažėja menstruacinio ciklo liuteininėje fazėje ir yra atvirkštinis ryšys apie progesterono kiekį kraujo serume. Per šį laikotarpį gautas serumas MCF-7 ląstelėse stimuliavo VEGF gamybą mažiau nei serumas, gautas pirmoje menstruacinio ciklo fazėje.

Įdomius modelius, susijusius su angiogenezės hormoniniu reguliavimu pieno liaukoje, parodė R. Greb ir kt. . Ištyrę pagrindinių VEGF-A izoformų raišką navikuose ir aplinkiniuose nepakitusiuose krūties audiniuose iš 19 krūties vėžiu sergančių pacienčių, naudojant PGR analizę, jie nustatė, kad VEGF ekspresijos lygis nepakitusioje liaukoje buvo žymiai didesnis pacientams prieš menopauzę nei pacientams po menopauzės. ir žymiai mažėja didėjant pacientų amžiui. Tuo pačiu metu VEGF ekspresija naviko audinyje nepriklausė nuo pacientų amžiaus ir menopauzės būklės. Autoriai mano, kad normaliose pieno liaukose angiogenezė yra kontroliuojama hormonų, tačiau piktybinės transformacijos metu ši kontrolė prarandama.

Be žinomiausio ir plačiausiai paplitusio angiogeninio faktoriaus VEGF-A, aprašyto aukščiau, yra dar keli VEGF šeimos nariai – VEGF-B, C ir D. Iki šiol VEGF-C funkcija aiškiausiai apibrėžta: Manoma, kad jis stimuliuoja limfangiogenezę, sąveikaudamas su VEGF 3 tipo (flt-4) receptoriais, esančiais limfagyslių endotelio ląstelėse. Eksperimentiniai tyrimai su nuogomis pelėmis, naudojant naują limfinio endotelio žymenį LYVE-1, parodė, kad per didelė VEGF-C ekspresija krūties vėžio ląstelėse žymiai sustiprina intratumorinę limfangiogenezę ir skatina metastazių susidarymą regioniniuose limfmazgiuose ir plaučiuose. Anksčiau J. Kurebayashi ir kt. PGR analizė parodė, kad skirtingai nei VEGF-A ir B, kurių yra krūties vėžio audinyje, nepaisant jo stadijos, VEGF-C aptinkamas tik navikuose, kurie metastazavo į limfmazgius, o VEGF-D aptinkamas tik uždegiminiuose. krūties vėžys. Kita vertus, anot R. Valtolos ir kt. VEGF-C receptorių ekspresija iš tiesų padidėja sergant invazinėmis ir intraduktalinėmis krūties karcinomomis, palyginti su normaliomis krūties ir fibroadenomomis, tačiau padidėjusi 3 tipo VEGF receptorių ekspresija buvo pastebėta kraujagyslių, o ne limfinių kraujagyslių endotelio ląstelėse. Šiuo atžvilgiu autoriai mano, kad VEGF-C, kaip ir VEGF-A, yra angiogeninis veiksnys pirmiausia kraujagyslėms, nors jie neatmeta jo dalyvavimo limfangiogenezės reguliavime.

Apskritai, limfangiogenezės ir ją reguliuojančių ligandų-receptorių sistemų vaidmuo solidinių navikų, o ypač krūties vėžio metastazių procesuose. Pastaruoju metu vis daugiau dėmesio.

Taigi VEGF atlieka svarbų ir įvairų vaidmenį sergant krūties vėžiu, stimuliuodamas naviko augimą ir plitimą per sudėtingą parakrininį ir autokrininį poveikį tiek tiesiogiai kraujagyslių endotelyje, tiek naviko ląstelėms ir naviko stromai, naviką infiltruojantiems makrofagams ir limfinių kraujagyslių ląstelėms. Visa tai leidžia VEGF laikyti labai perspektyviu biologiniu krūties vėžio prognozės žymekliu ir vienu iš pagrindinių antiangiogeninio priešnavikinio gydymo tikslų.

Klinikinė VEGF nustatymo reikšmė krūties vėžiui. Aukščiau jau citavome keletą darbų, kuriuose, remiantis klinikine medžiaga, įvairių metodų(imunohistocheminis, imunofermentinis, hibridizavimas) parodė padidėjusią VEGF ekspresiją krūties vėžio audinyje ir jos ryšį su tradiciniais rodikliais, apibūdinančiais neoangiogenezės aktyvumą naviko audinyje. Iš viso, remiantis Medline duomenų bazės analizės rezultatais, audinių VEGF lygio klinikinės reikšmės krūties vėžiui tyrimą atliko 14 tyrėjų grupių. Dar kartą reikia pažymėti, kad beveik visi mokslininkai, atlikę tokius palyginimus, nepaisant taikomų metodų, pastebi VEGF ekspresijos padidėjimą krūties vėžio audinyje, palyginti su aplinkiniu histologiškai nepakitusiu krūties audiniu, taip pat su gerybiniais navikais. Taip pat nėra ginčų dėl tiesioginio VEGF ekspresijos lygio koreliacijos su neoangiogenezės aktyvumu naviko audinyje.

Pirmą kartą nepalankią prognostinę didelės VEGF ekspresijos reikšmę sergant krūties vėžiu pastebėjo M. Toi ir kt. . Retrospektyviai išanalizavę 328 pacientų, kurių navikuose VEGF ekspresija buvo įvertinta imunohistocheminiu metodu, stebėjimo rezultatus, jie parodė, kad vienmatės analizės metu išgyvenamumo be atkryčio prognozė pacientams, sergantiems VEGF teigiamais navikais, buvo žymiai prastesnė nei pacientų VEGF neigiami navikai. VEGF svarbą prognozuojant išgyvenamumą be ligų taip pat įrodė M. Relf ir kt. , kuris nustatė atitinkamos RNR ekspresiją 64 krūties vėžiu sergančių pacientų naviko audiniuose. Tuo pačiu, pasak A. Obermair ir kt. VEGF lygis, išmatuotas fermentiniu imuniniu tyrimu, neturėjo reikšmingos įtakos 89 tirtų pacientų, sergančių krūties vėžiu, išgyvenimo be atkryčio prognozei.

Įdomiausi turėtų būti tie tyrimai, kuriuose VEGF prognozinė vertė buvo įvertinta įvairiose klinikinėse krūties vėžiu sergančių pacientų grupėse, atsižvelgiant į gydymą. Tokios išsamios analizės rezultatus paskelbė dvi grupės: G. Gasparini ir kt. ir B. Linderholmas ir kt. . 1997 m. straipsnyje G. Gasparini ir kt. pristatė 260 pacienčių, sergančių krūties vėžiu be metastazių limfmazgiuose, kiekybinio su fermentais susieto imunosorbento VEGF koncentracijos navikų citozoliuose nustatymo rezultatus. Pacientai buvo stebimi vidutiniškai 66 mėnesius. Tuo pačiu metu VEGF platus

koncentracijos zona (nuo 5 iki 6523 pg/mg baltymo) nustatyta 95% navikų. Jo lygis nekoreliavo su žinomais prognostiniais veiksniais: pacientų amžiumi ir menopauzės būkle, naviko histologiniu tipu, dydžiu ir receptorių būkle, tačiau pagal tyrimo rezultatus jis pasirodė esąs statistiškai reikšmingas išgyvenamumo be atkryčio ir bendro išgyvenamumo rodiklis. tiek vienamatė, tiek daugiamatė analizė. Taigi, VEGF citozolinis lygis yra ankstyvos krūties vėžio stadijos pacientų prognozės rodiklis, leidžiantis susidaryti grupei, kuriai yra padidėjusi pasikartojimo ir metastazių rizika.

Vėlesnėje šios autorių grupės publikacijoje lyginamąjį vertinimą VEGF ir kito angiogeninio faktoriaus timidino fosforilazės (TF – trombocitų kilmės endotelio ląstelių augimo faktoriaus) prognostinė reikšmė krūties vėžiu sergančioms pacientėms, turinčioms metastazių limfmazgiuose, kurioms taikyta chemoterapija pagal CMP režimą (137 pacientai) arba hormonų terapija tamoksifenu (164). pacientai). Citozolinės VEGF koncentracijos abiejose grupėse buvo panašios. Tamoksifeno vartojusių pacientų grupėje VEGF lygis teigiamai koreliavo su pacientų amžiumi ir buvo atvirkščiai susijęs su steroidinių hormonų receptorių lygiu. Šioje grupėje VEGF lygis kartu su paveiktų limfmazgių skaičiumi ir ER bei RP koncentracijomis buvo reikšmingas nepriklausomas prognostinis veiksnys vienmatės ir daugiamatės analizės rezultatuose. Geriausi gydymo tamoksifenu rezultatai turėtų būti tikėtini pacientams, kuriems žemas lygis VEGF auglyje ir mažiau nei trijų limfmazgių dalyvavimas naviko procese. Žemas VEGF lygis buvo nepriklausomas palankios prognozės veiksnys chemoterapija gydomų pacientų grupėje. Šioje grupėje TF taip pat yra reikšmingas prognostinis veiksnys, o esant dideliam šio baltymo kiekiui, prognozė yra palanki.

Viename iš naujausių O. Oa8ragipii studijų a1. Į daugiafaktorinį pacientų, sergančių ankstyvomis krūties vėžio stadijomis, prognozės modelį buvo įtraukti ir natūralūs angiogenezės inhibitoriai – trombospondinai 1 ir 2, tačiau jų indėlis prognozuojant atkryčio ir bendrą išgyvenamumą nebuvo statistiškai reikšmingas.

Taigi šios tyrėjų grupės duomenimis, apibendrintais keliuose apžvalginiuose straipsniuose, VEGF yra perspektyviausias krūties vėžio angiogenezės aktyvumo prognostinis rodiklis. Jo aukštas lygis rodo

apie nepalankias tiek ankstyvo, tiek pažengusio krūties vėžio prognozes. Iš kitų angiogenezės reguliatorių tik TF daro tam tikrą indėlį į prognozę, o jo reikšmė pasireiškia tik progresavusio krūties vėžio chemoterapijos metu.

VEGF prognozinę reikšmę neprogresavusiam krūties vėžiui taip pat ištyrė ir patvirtino B. biliary ir kt. . Fermentiniu imunologiniu tyrimu nustatytas VEGF kiekis navikų citozoliuose 525 pacientams be metastazių limfmazgiuose (T1.2K0M0), iš kurių 500 pooperacinio gydymo negavo. Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 46 mėnesiai. Skirtingai nuo anksčiau cituotų mokslininkų, jie nustatė tiesioginį ryšį tarp VEGF lygio ir naviko dydžio, taip pat jo piktybiškumo laipsnio ir atvirkštinės koreliacijos.

VEGF ir RE lygius. Pacientų, kurių citozolinio VEGF koncentracija buvo mažesnė už vidutinę (2,4 pg/µg DNR), išgyvenamumas buvo žymiai didesnis nei pacientų, kurių VEGF koncentracija mažesnė. Daugiamatėje analizėje VEGF lygis buvo reikšmingiausias nepriklausomas prognostinis veiksnys, pranašesnis už kitus žinomus rodiklius. Prognoziškai palankioje ER teigiamų pacientų grupėje taip pat nustatytas reikšmingas išgyvenamumo sumažėjimas, kai auglyje buvo didelis VEGF kiekis.

Tų pačių autorių teigimu, aukštas VEGF lygis taip pat turi nepalankią prognostinę reikšmę, kai pacientėms, sergančioms ankstyvos stadijos krūties vėžiu, taikoma lokoreginalinė spindulinė terapija. Buvo ištirti 302 pacientai, kurių stebėjimo mediana buvo 56 mėnesiai. VEGF buvo vienintelis nepriklausomas bendro išgyvenamumo (santykinė rizika 3,6) prognozuotojas visoje grupėje, taip pat išgyvenamumo be recidyvo prognozės palankiausiose pacientų grupėse, turinčiose mažus navikus (T1) ir ER teigiamas navikus. Autoriai teigia, kad didelis intratumorinis VEGF kiekis gali atitikti radioaktyvų atsparumą fenotipą ir reikšti papildomo sisteminio gydymo poreikį.

B. Linderholmas ir kt. taip pat ištyrė 362 krūties vėžiu sergančių pacientų, turinčių metastazių limfmazgiuose, grupę, iš kurių 250 buvo taikyta adjuvantinė hormonų terapija, o 112 – adjuvantinė chemoterapija. Atliekant vienmatę analizę, paaiškėjo, kad VEGF yra reikšmingas visos pacientų populiacijos, taip pat endokrininės terapijos grupės, be ligos ir bendro išgyvenamumo prognozuotojas. Chemoterapija gydomų pacientų grupėje VEGF lygis turėjo įtakos tik bendram išgyvenamumui. Daugiamatėje analizėje VEGF išliko reikšmingas tik bendram išgyvenimui.

Taigi ši mokslininkų grupė taip pat įrodė prognostinę VEGF reikšmę įvairioms klinikinėms krūties vėžiu sergančių pacientų grupėms, kuri buvo apibendrinta 2000 m. publikacijoje, kurioje buvo pateikti duomenys apie 83 pacientes, sergančias įvairių stadijų krūties vėžiu. Šis darbas taip pat parodė prognostinę reikšmę vienu metu tiriant VEGF ir mutantą p53. Santykinė mirties rizika padidėjo 2,7 karto grupėje, kurioje buvo didelis VEGF kiekis ir teigiamas p53, ir tik

1,7 grupėse, turinčiose vieną iš šių nepalankių veiksnių.

Bendradarbiaujant atliktame tyrime, kuriame iš viso dalyvavo 495 pacientai iš dviejų skirtingų klinikų, remiantis vienmatės ir daugiamatės analizės duomenimis, į kuriuos kartu su tradiciniais rodikliais buvo įtraukti angiogeninas, oFGF ir plazminogeno aktyvatoriai, buvo parodyta, kad VEGF yra svarbiausias. Prognozinis parametras pacientams, sergantiems krūties vėžiu be metastazių limfmazgiuose. Neseniai kita tyrėjų grupė patvirtino, kad intratumorinis VEGF lygis papildomai prisideda prie vadinamojo Notingemo prognostinio indekso, naudojamo formuojant didelės rizikos grupes tarp pacientų, sergančių ankstyvomis krūties vėžio stadijomis.

Ypatingą vietą užima J. Foekens ir kt. [b1], kuris nustatė VEGF koncentraciją konservuotuose ekstraktuose naudojant fermentų imuninės analizės metodą.

iš viso 845 pažengusios krūties vėžiu sergančios pacientės, kurioms pasireiškė ligos atkrytis. 618 iš šių pacientų buvo taikyta adjuvantinė pooperacinė hormonų terapija tamoksifenu, o 227 pacientai – pooperacinė chemoterapija. Paaiškėjo, kad VEGF citozolinė koncentracija pacientų, kuriems pasireiškė recidyvas pirmaisiais stebėjimo metais, navikuose buvo žymiai didesnė nei pacientų, kurių atkryčio laikotarpis buvo ilgesnis. Taip pat pastebėta, kad VEGF lygis pirminiame navike yra didesnis pacientams, kurių pirminė metastazė į vidaus organus, nei pacientams, kurių metastazės į kaulus ir minkštuosius audinius. Aukštas VEGF lygis, remiantis vienmatėmis ir daugiamatėmis analizėmis, pasirodė esąs nepriklausomas mažo jautrumo tamoksifenui ir chemoterapijai rodiklis.

Apskritai 13 iš 14 tyrimų, paskelbtų 8 nepriklausomų mokslininkų grupių, parodė, kad aukštas VEGF lygis yra nepriklausomas veiksnys, lemiantis prastą krūties vėžio prognozę ankstyvosiose stadijose ir (arba) mažą jo jautrumą tradiciniams hormonų ar chemoterapijai. pažengęs krūties vėžys. Atsižvelgiant į tai, buvo pasiūlyta apsvarstyti galimybę įtraukti įvairius antiangiogeninius vaistus į adjuvantinio gydymo schemas pacientams, kuriems yra didelė intratumor VEGF koncentracija. Pažymėtina, kad vieningi metodiniai metodai ir kriterijai, kaip nustatyti pacientus, kuriems nustatytas didelis VEGF lygis, dar nėra sukurti, todėl jiems sukurti reikės atlikti tolesnius kooperacinius tyrimus.

Lygiagrečiai tiriant VEGF kiekio audiniuose klinikinę reikšmę sergant krūties vėžiu, kyla klausimas, ar padidėjusi VEGF ekspresija navikoje atsispindi šio baltymo koncentracijoje serume/plazmoje ir ar cirkuliuojančio VEGF koncentracija yra tiriama adekvati jo turinio charakteristika ir angiogenezės aktyvumas navikuose. 1996-1997 metais Buvo paskelbti pirmieji tyrimai, kurie parodė VEGF koncentracijos padidėjimą vėžiu sergančių pacientų kraujyje. Taigi, Y. Yamamoto ir kt. [b2], ištyręs didelę pacientų ir donorų grupę, tarp jų 137 pacientes, sergančias krūties vėžiu, nustatė, kad 8,8 % krūties vėžiu sergančių pacienčių VEGF kiekis kraujo serume viršijo jiems nustatytą 180 pg/ml ribą. VEGF lygis serume koreliavo su proceso mastu ir VEGF ekspresijos lygiu naviko audinyje, o pagrindinė VEGF izoforma serume buvo VEGF-^5.

L. Dirix ir kt. [b3] ištyrė 132 pacientų, sergančių metastazavusiu vėžiu, grupę su skirtingomis pirminėmis diagnozėmis. Jie manė, kad VEGF lygis yra padidėjęs, jei jis viršija 95% kontrolinės grupės pasikliautinąjį intervalą ir siekė 500 pg/ml. VEGF buvo padidėjęs 57 % pacientų, sergančių negydytu metastazavusiu vėžiu, neatsižvelgiant į vietą. Gydymo metu VEGF kiekis padidėjo 2/3 pacientų, kurių liga progresavo, ir mažiau nei 10 % pacientų, kurių dinamika teigiama.

P. Salven ir kt. [b4] taip pat parodė, kad sergant įvairių tipų navikais (įskaitant krūties vėžį), VEGF kiekis serume sergant diseminuotu vėžiu (171 711 pg/ml; mediana – 214 pg/ml) yra žymiai didesnis nei sveikų donorų (1-177 pg). /ml; mediana - 17 pg/ml) ir pacientams, kuriems yra lokalizuotas procesas (8-664 pg/ml; mediana - 158 pg/ml). 74% negydytų pacientų

Sergantiesiems išplitusiu vėžiu VEGF kiekis kraujo serume viršijo 200 pg/ml, o sėkmingai gydant – sumažėjo. Panašius modelius pastebėjo A. Kraft ir kt. [b5]: jų duomenimis, padidėjęs VEGF kiekis serume stebimas 0-2G% pacientų, kuriems yra lokalizuotas naviko procesas, ir 11-65% pacientų, kuriems yra metastazavęs procesas. Tačiau reikia pažymėti, kad šiame tyrime sveikų donorų VEGF kiekis (30–1752 pg/ml; mediana – 294 pg/ml; viršutinis 95 % pasikliautinasis intervalas – 883 pg/ml) buvo žymiai didesnis nei kitų. autoriai. Šiame tyrime, kaip ir B. Zebrowski ir kt. [bb], buvo įrodytas reikšmingas VEGF koncentracijos padidėjimas vėžiu sergančių pacientų ascitiniuose skysčiuose, palyginti su ne naviko kilmės ascitu.

Naujausiame darbe P. Salven ir kt. [b7] pateikia VEGF koncentracijos nustatymo kraujo serume 105 pacientų, sergančių gerybiniais ir piktybiniais krūties navikais, rezultatus. Įrodyta, kad VEGF kiekis pacientų, sergančių metastazavusiu krūties vėžiu (7-1347 pg/ml; mediana - 186 pg/ml), kraujo serume yra reikšmingai padidėjęs, palyginti su gerybiniais navikais (2-328 pg/ml; mediana). -57 pg/ml). Pacientų, sergančių lokaliai išplitusiu krūties vėžiu (11-539 pg/ml; mediana – 104 pg/ml), VEGF koncentracija taip pat yra didesnė nei sergančiųjų gerybiniais navikais, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas. Pacientams, sergantiems metastazavusiu vėžiu, kuriems buvo skirtas specifinis gydymas, VEGF lygis buvo žymiai mažesnis nei pacientų, kuriems buvo skirtas tik gydymas simptominis gydymas. Įdomu ir tai, kad esant lokaliai pažengusiam procesui, invaziniu latakų vėžiu sergančių pacientų kraujo serume VEGF kiekis (mediana – 107 pg/ml) buvo žymiai didesnis nei sergančiųjų invaziniu skilties vėžiu (mediana – 44 pg/ml). ), o pastarajame jis buvo net mažesnis nei gerybinių navikų. Šis pastebėjimas gerai sutampa su A. Lee ir kt. duomenimis. [b8], kurie parodė, kad latakų krūties vėžio audinyje VEGF mRNR ir baltymų kiekis yra žymiai didesnis nei skilties vėžio audinyje. Tuo pačiu metu latakų ir skilčių vėžys nesiskyrė mikrokraujagyslių tankiu, o tik latakų vėžio atveju buvo tiesioginė koreliacija tarp VEGF mRNR ir baltymų kiekio bei kraujagyslių tankio rodiklių. Galima daryti prielaidą, kad VEGF yra angiogenezės reguliatorius, visų pirma sergant latakų krūties vėžiu.

Įdomūs yra lyginamieji tyrimai, kuriuose vienu metu buvo nustatytas VEGF kiekis / ekspresija naviko audinyje ir kraujo serume. G. Callagy ir kt. [b9], imunohistocheminiu metodu nustatęs VEGF ekspresiją audiniuose, priėjo prie išvados, kad būtent šis rodiklis, bet ne VEGF koncentracija serume, koreliuoja su mikrokraujagyslių tankiu ir krūties vėžio stadija, todėl patikimesnis prognostinis veiksnys nei VEGF kiekis kraujo serume. Jie taip pat nerado ryšio tarp VEGF lygio serume ir jo ekspresijos navike.

Reprezentatyviausią lyginamąjį tyrimą atliko J. Adams ir kt. . Jie nustatė VEGF kiekį serume ir plazmoje bei VEGF raišką navikuose (imunohistochemiškai) 201 pacientui, sergančiam lokalizuotu ir pažengusiu krūties vėžiu, gerybiniais krūties navikais.

miškai ir sveikos moterys. Sergant metastazavusiu krūties vėžiu, buvo pastebėtas reikšmingas VEGF lygio padidėjimas tiek plazmoje, tiek serume, palyginti su normaliu. VEGF kiekis kraujo plazmoje pacientams, sergantiems metastazavusiu krūties vėžiu, taip pat buvo žymiai padidėjęs, palyginti su pacientais, sergančiais gerybiniais navikais ir lokalizuotu krūties vėžiu. Sergant lokaliu krūties vėžiu, buvo pastebėtas tik VEGF koncentracijos padidėjimas kraujo plazmoje, lyginant su kontroline grupe. Autoriai mano, kad VEGF matavimas kraujo plazmoje daugiausia atspindi jo gamybą naviko, nes VEGF serume daugiausia yra trombocitų kilmės. Paradoksalu, tačiau didžiausias VEGF kiekis serume ir plazmoje nustatytas krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems gydymo tamoksifenu metu buvo remisija. Cirkuliuojantis VEGF lygis nekoreliavo su jokiu žinomu klinikopatologiniu veiksniu, įskaitant mikrovaskulinį tankį ir UROR audinių ekspresiją.

Taigi, įvertinant krūties vėžio angiogenezės aktyvumą ir prognozuojant ligos baigtį bei gydymo veiksmingumą, yra galimybė panaudoti VEGF kiekį kraujyje (tiek serume, tiek plazmoje) kaip tinkamą šio baltymo ekspresijos pakaitalą audiniuose. dar neįrodyta.

Nuo ECEC priklausoma angiogenezė kaip krūties vėžio priešnavikinės terapijos tikslas. Atsižvelgiant į esminį angiogenezės vaidmenį palaikant krūties vėžio augimą ir plitimą bei pagrindinį VEGF vaidmenį šiame procese, daugelis autorių jau seniai padarė išvadą, kad tikslingas VEGF ekspresijos ir (arba) jos poveikio slopinimas gali būti daug žadantis požiūris į krūties vėžio vystymąsi. naujų adjuvantinių šios ligos gydymo schemų. Buvo pasiūlyta kaip antiangiogenines medžiagas naudoti medžiagas, kurios santykinai nespecifiškai blokuoja įvairių augimo faktorių sąveiką su tirozino kinazės receptoriais, ypač mažiau toksiškus suramino analogus. Taip pat buvo daroma prielaida, kad antiangiogeniniai vaistai gali būti ypač veiksmingi, kai jie naudojami kartu su hipoksijos sąlygomis aktyvuotais vaistais, nes angiogenezės slopinimas sudarytų palankias sąlygas šiems vaistams aktyvuotis. Ypatingas dėmesys buvo skiriamas tai, kad grynai antiangiogeninis gydymas greičiausiai lems ne naviko regresiją, o tolimesnio jo augimo sustabdymą. Šiuo atžvilgiu buvo atkreiptas dėmesys į būtinybę sukurti klinikinius ir biocheminius antiangiogeninių vaistų veiksmingumo vertinimo kriterijus.

Šiuo metu vien Jungtinėse Valstijose daugiau nei 20 vaistų, vienaip ar kitaip veikiančių angiogenezę, atliekami klinikiniai tyrimai, daugiausia I fazė. Tarp jų yra tokie gana specifiniai vaistai kaip monokloniniai antikūnai VEOP (Genereil) ir jo receptoriuose (IMC-1C11), VEGF receptoriaus vidinės tirozino kinazės inhibitoriai (pvz., 7B6474), VEGF mitogeninio signalo perdavimo blokatoriai (SIII668 ir SV416), natūralūs (Leova8-M ) ir sintetiniai (Magita8la1, Propita8a1, VMB-275291, COb-3) matricos proteinazių inhibitoriai, natūralūs (angiostatinas ir endostatinas) ir sintetiniai (TYP-470) proliferacijos inhibitoriai arba apoptozės induktoriai ( Combre8la1m) endotelio ląstelių ir

Taip pat yra nemažai vaistų, kurių veikimo mechanizmas skiriasi arba neaiškus.

I Roictap skirsto antiangiogeninius vaistus į tiesioginius ir netiesioginius angiogenezės inhibitorius. Jis nurodo tiesioginius inhibitorius kaip medžiagas, kurios tiesiogiai veikia endotelio ląsteles. Tai jau minėtas angiostatinas, endostatinas, TYP-470, Cotchain, taip pat tokie natūralūs angiogenezės inhibitoriai kaip trombospondinai, faktorius pigmento epitelis. Būdinga tokių vaistų savybė yra ta, kad jie, kaip taisyklė, nesukelia endotelio ląstelių atsparumo, todėl gali būti naudojami ilgą laiką. Netiesioginiams inhibitoriams priskiriami vaistai, kurie veikia naviko ląstelių angiogeninių faktorių gamybą arba blokuoja šių faktorių veikimą vienoje ar kitoje stadijoje. Tai yra monokloniniai antikūnai arba antisensiniai nukleotidai prieš VEGF ir jo receptorius. Kadangi netiesioginių inhibitorių veikimas yra tiesiogiai susijęs su naviko ląstele ir jos gebėjimu gaminti angiogeninius veiksnius, atsparumo šiems vaistams tikimybė yra maždaug tokia pati kaip ir tradiciniams priešnavikiniams vaistams.

Susidomėjimas antiangiogenine priešnavikine terapija šiuo metu toks didelis, kad ikiklinikiniams ir klinikiniams šios srities tyrimams skirtų publikacijų skaičius matuojamas šimtais, todėl šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skirsime tik su krūties vėžiu tiesiogiai susijusiems darbams.

Kliniškai pažangiausias yra nežinomo antiangiogeninio veikimo mechanizmo vaistas – talidomidas. 1970-aisiais jis buvo naudojamas kaip raminamasis vaistas ir buvo uždraustas dėl teratogeninio šalutinio poveikio, kurį lėmė antiangiogeninės savybės. Šiuo metu antiangiogeninį talidomido potencialą bandoma panaudoti gydant piktybinius navikus, jau atliekami II fazės klinikiniai tyrimai. Tarp 66 pacientų, įtrauktų į šį tyrimą, kurie kiekvieną vakarą vartojo 100 mg talidomido, buvo 12 pacientų, sergančių krūties vėžiu. Krūties vėžiu sergantiems pacientams objektyvaus atsako į vaistą nebuvo, nors dalinis atsakas arba stabilizavimas buvo pastebėtas 6 iš 18 pacientų, sergančių inkstų vėžiu, įtrauktų į tą patį tyrimą.

Tuo pačiu metu ankstesni eksperimentai dėl angiogenezės indukcijos triušio ragenoje, veikiant VEOP gaminančiam MCP-7 ląstelių klonui, parodė, kad talidomido analogo linomido dozė 100 mg/kg kūno svorio veiksmingai slopina šį procesą. .

M. A8apo e1 a1. , parodė, kad anti-VEGF monokloninis antikūnas MY833 slopina žmogaus krūties vėžio ksenografų augimą nuogose pelėse. Tačiau slopinamasis MY833 poveikis nebuvo koreliuojamas nei su naviko išskiriamu VEGF kiekiu, nei su VEGF receptoriaus ekspresija. Kitų eksperimentų metu persodinant sferoidus, suformuotus iš MCP-7, 7YA-75 ir BK-VYA-3 linijų krūties vėžio ląstelių į poodinę nugarinę kamerą be užkrūčio pelių, buvo įrodyta, kad monokloninis antikūnas prieš VEGF A.4.6. 1, vartojant 200 μg paros dozę, žymiai slopina šių ląstelių linijų angiogeninį aktyvumą ir padidina priešnavikinį doksorubicino aktyvumą šiuose modeliuose.

Reikšmingas priešnavikinis aktyvumas krūties vėžio ksenografams taip pat buvo pastebėtas mažos molekulinės masės specifiniam vEGF receptoriaus tirozino kinazės inhibitoriui (1 ir 2 tipai) – 7B4190. Vienkartinis šio vaisto vartojimas tokiomis dozėmis, kurios neturėjo tiesioginio antiproliferacinio poveikio naviko ląstelėms, reikšmingai slopino nustatytų navikų, kurių dydis yra apie 0,5 cm3, augimą. Kitas tirozino kinazės inhibitorius turi antiangiogeninį poveikį prieš krūties vėžio ksenografus – gerai žinomas vaistas 7B1839 (Ige88a), kuris yra selektyvus EGF receptorių tirozino kinazės inhibitorius ir jau atlieka klinikinius tyrimus. Daroma prielaida, kad šis vaistas tiesiogiai neveikia VEGF receptorių, bet slopina VEGF sintezės indukciją, veikiant EGF receptorių ligandams. Matyt, kitas nuo EGF priklausomo mitogeninio signalo perdavimo kelio blokatorius Herceptin, humanizuotas monokloninis antikūnas prieš Herb2/neu, turi panašų netiesioginį poveikį angiogenezei.

Vaistai, kurie sutrikdo mikrotubulų funkciją, taip pat yra veiksmingi angiogenezės inhibitoriai. Taigi, dar 1997 metais Klauber N. eii a1. parodė, kad panašių savybių turintys 2-metoksiestradiolis ir taksolis slopina VEGF sukeltą angiogenezę atitinkamai 54 ir 37 %. Tuo pačiu metu 2-metoksiestradiolis 60% slopino žmogaus krūties vėžio, implantuoto pelėms be užkrūčio, augimą. Antiangiogenines taksolio savybes taip pat įrodė B. bau e1 a1. pelėms, turinčioms gerai vaskuliarizuotą transgeninį krūties naviką MeH. Poveikis buvo pastebėtas vartojant necitotoksines taksolio dozes (3–6 mg/kg per parą) ir buvo susijęs su VEGF sekrecijos slopinimu.

Šią taksolio savybę siūlyta panaudoti metastazavusiu krūties vėžiu sergančių pacientų gydymo efektyvumui įvertinti. Jų tyrime dalyvavo 14 pacientų, kurie vartojo taksolio monoterapiją 175 mg/m2 IV doze tris kursus po 21 dieną. Visiems pacientams VEGF lygis serume buvo nustatytas naudojant fermentinį imunosorbentinį metodą prieš pradedant gydymą ir po kiekvieno iš 21 dienos kursų. 3 pacientams buvo dalinis atsakas į gydymą, 6 - stabilizavimas ir 5 - ligos progresavimas. VEGF kiekis serume prieš gydymą buvo reikšmingai padidėjęs 8 iš 14 pacientų. Vidutinis VEGF lygis po gydymo sumažėjo pacientams, kuriems buvo dalinis poveikis ir stabilizavosi, o pacientams, kuriems progresavo, reikšmingai nekito. Be to, VEGF koncentracijos normalizavimosi procentas arba jo sumažėjimas daugiau nei 50 % buvo žymiai didesnis pacientams, kuriems buvo dalinis atsakas (5/9), nei pacientams, kuriems progresavo (0/5). Autoriai mano, kad stabilizuojantis taksolio poveikis pacientams, sergantiems pažengusiu krūties vėžiu, gali būti susijęs su VEGF sekrecijos slopinimu ir atitinkamai angiogenezės slopinimu.

Paskelbti eksperimentai su imunodeficitomis pelėmis parodė galimybę panaudoti genų terapiją angiogenezės slopinimui ir krūties vėžio augimui slopinti. Pelėms, turinčioms subrendusių Mca-4 navikų, du kartus su 7 dienų intervalu į naviką buvo sušvirkšta plazmidė, kurioje yra natūralaus angiogenezės inhibitoriaus endostatino genas. Jis buvo aptiktas praėjus 14 dienų po pirmojo vartojimo

eksperimentinių pelių auglių masės sumažėjimas 51%, lyginant su kontroline grupe. Tuo pačiu metu augliuose, kuriuose yra ir ekspresuoja endostatino geną, padidėjo atstumas tarp naviko ląstelių ir artimiausių kraujagyslių, sumažėjo bendras kraujagyslių tankis ir padidėjo apoptozė.

Kitas genetinės inžinerijos metodas krūties vėžio antiangiogeninei terapijai yra antisensinės cDNR naudojimas VEGF. S.A. Im ir kt. transfekuotos žmogaus krūties vėžio ląstelės iš MDA231-MB linijos su adenovirusiniu vektoriumi, turinčiu tą pačią VEGF-165 cDNR (Ad5CMV-alphaVEGF). In vitro sistemoje ši transfekcija sumažino VEGF sekreciją, nedarant reikšmingos įtakos ląstelių augimui. In vivo Ad5CMV-alfaVEGF injekcija į navikus, kuriuos sudarė nuogos pelės MDA231-MB ląstelės, sumažino naviko augimą, sumažino VEGF baltymo ekspresiją naviko audinyje ir sumažino mikrovaskulinį tankį, palyginti su grupe, kuriai buvo sušvirkštas vektorius, kuriame nėra anti- VEGF cDNR.

Taigi eksperimentiškai įrodyta galimybė taikyti įvairaus pobūdžio tiesioginį ir netiesioginį antiangiogeninį gydymą gydant pacientes, sergančias krūties vėžiu. Deja, nė vienas iš šių metodų klinikoje dar neįrodė savo veiksmingumo. Be to, dauguma autorių yra linkę manyti, kad antiangiogeninis gydymas (ypač tiesioginis), kuris daugiausia yra citostatinis, o ne citotoksinis dideliems navikams, neturėtų būti naudojamas kaip savarankiškas gydymo metodas, o kaip svarbus standartinių gydymo režimų papildymas.

LITERATŪRA

1. Pintucci G., Bikfalvi A., Klein S., Rifkin D.B. Angiogenezė ir fibrinolizinė sistema // Semin. Trombas. Hemostas. 1996. V. 22. Nr. 6. P. 517-524.

2. Ferrara N. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus vaidmuo patologinėje angiogenezėje // Breast Cancer Res. Gydyti. 1995. V. 36. Nr. 2. P. 127137.

3. Vandenbunder B., Wernert N., Queva C., Desbiens X., Stehelin D. Ar transkripcijos faktorius c-ets1 dalyvauja reguliuojant angiogenezę ir naviko invaziją? // Folia Biol. (Praha). 1994. V. 40. Nr. 5. P. 301-313.

4. Sato Y. Transkripcijos faktorius ETS-1 kaip molekulinis angiogenezės slopinimo taikinys // Hum. Ląstelė. 1998. V. 11. Nr. 4. P. 207-214.

5. Iwasaka C., Tanaka K., Abe M., Sato Y. Ets-1 reguliuoja angiogenezę, skatindamas urokinazės tipo plazminogeno aktyvatoriaus ir matricos metaloproteinazės-1 ekspresiją bei kraujagyslių endotelio ląstelių migraciją // J. Cell Physiol . 1996. V. 169. Nr. 3. P. 522-531.

6. Mignatti P., Rifkin D.B. Plazminogeno aktyvatoriai ir matricos metaloproteinazės angiogenezėje // Fermentų baltymai. 1996. V. 49. P. 117-137.

7. Toi M., Hoshina S., Takayanagi T., Tominaga T. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ekspresijos ryšys su naviko angiogeneze ir ankstyvu pirminio krūties vėžio atkryčiu // Jpn. J. Cancer Res. 1994. V. 85. Nr. 10. P. 1045-1049.

8. Toi M., Inada K., Hoshina S., Suzuki H., Kondo S., Tominaga T. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius ir trombocitų kilmės endotelio ląstelių augimo faktorius dažnai koekspresuojami sergant labai vaskuliarizuotu žmogaus krūties vėžiu. Cancer Res. 1995. V. 1. Nr. 9. P. 961-964.

9. Toi M., Inada K., Suzuki H., Tominaga T. Naviko angiogenezė sergant krūties vėžiu: jos, kaip prognostinio rodiklio, svarba ir ryšys su kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus raiška Breast Cancer Res. Gydyti. 1995. V. 36. Nr. 2. P. 193-204.

10. Toi M., Kondo S., Suzuki H., Yamamoto Y., Inada K., Imazawa T., Taniguchi T., Tominaga T. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus kiekybinė analizė pirminio krūties vėžio atveju Vėžys. 1996. V. 77. Nr. 6. P. 1101-1106.

11. Toi M., Yamamoto Y., Taniguchi T., Saji S., Hayashi K., Tominaga T. Endotelio augimo faktoriaus išraiškų reguliavimas krūties vėžyje // Gan To Kagaku Ryoho. 1996. V. 23. Priedas. 1. P. 75-79.

12. Yoshiji H., Gomez D.E., Shibuya M., Thorgeirsson U.P. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus, jo receptorių ir kitų angiogeninių medžiagų ekspresija

žmogaus krūties vėžio veiksniai // Cancer Res. 1996. V. 56. Nr. 9. P. 2013-2016 m.

13. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Kitsuki H., Uchiyama A., Kuroki S., Tanaka M., Torisu M. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius ir trombocitų kilmės augimo faktorius yra potencialūs angiogeniniai veiksniai ir metastazuojantys žmogaus krūties vėžio veiksniai // Chirurgija. 1996. V. 119. Nr. 3.

14. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Tsukahara Y., Kojima M., Uchiyama A., Kuroki S., Torisu M., Tanaka M. Assessment of c-erbB2 and vaskuliarinio endotelio augimo faktoriaus mRNR ekspresija smulkiaadatiniuose aspiratuose nuo ankstyvų krūties karcinomų: priešoperacinis piktybinio potencialo nustatymas // Eur. J. Surg. Oncol. 1998. V. 24. Nr 1. P. 28-33.

15. Guidi A.J., Schnitt S.J., Fischer L., Tognazzi K., Harris J.R., Dvorak H.F., Brown L.F. Kraujagyslių pralaidumo faktoriaus (kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus) ekspresija ir angiogenezė pacientams, sergantiems krūties latakų karcinoma in situ // Vėžys. 1997. V. 80. Nr. 10. P. 1945-1953.

16. Zhang H.T., Craft P., Scott P.A., Ziche M., Weich H.A., Harris A.L., Bicknell R. Naviko augimo ir kraujagyslių tankio didinimas, transfekuojant kraujagyslių endotelio ląstelių augimo faktorių į MCF-7 žmogaus krūties karcinomos ląsteles. Natl. Cancer Inst. 1995. V. 87. Nr. 3. P. 213-219.

17. Wang G., Dong Z., Xu G., Yang Z., Shou C., Wang N., Liu T. Antikūnų prieš kraujagyslių endotelio augimo faktorių poveikis naviko augimui ir metastazėms J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998. V. 124. Nr. 11. P. 615-620.

18. Wang G., Yang Z., Shou C. // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. 1997. V. 19. Nr. 6. P. 407-409.

19. Lichtenbeld H.C., Barendsz-Janson A.F., van Essen H., Struijker Boudier H., Grifioen A.W., Hillen H.F. Piktybinių ir nepiktybinių žmogaus krūties audinių angiogeninis potencialas in vivo angiogenezės modelyje // Int. J. Vėžys. 1998. V. 77. Nr. 3. P. 455-459.

20. Brown L.F., Guidi A.J., Schnitt S.J., Van De Water L., Iruela-Arispe M.L., Yeo T.K., Tognazzi K., Dvorak H.F. Kraujagyslių stromos susidarymas sergant karcinoma in situ, invazine karcinoma ir metastazavusia krūties karcinoma // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. Nr. 5. P. 1041-1056.

21. Kranz A., Mattfeldt T., Waltenberger J. Molekuliniai naviko angiogenezės mediatoriai: sustiprinta kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptoriaus KDR ekspresija ir aktyvinimas pirminiame krūties vėžyje // Int. J. Vėžys. 1999. V. 84. Nr. 3. P. 293-298.

22. Xie B., Tam N.N., Tsao S.W., Wong Y.C. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) ir jo receptorių (flk-1 ir flt-1) bendra ekspresija hormonų sukeltame pieno vėžyje taurioje žiurkėje // Br. J. Vėžys.

1999. V. 81. Nr. 8. P. 1335-1343.

23. Speirsas V., Atkin S.L. VEGF gamyba ir VEGF receptorių Flt-1 ir KDR ekspresija pirminėse epitelio ir stromos ląstelių kultūrose, gautose iš krūties navikų // Br. J. Vėžys. 1999. V. 80. Nr.5-6. P. 898-903.

24. Leek R.D., Hunt N.C., Landers R.J., Lewis C.E., Royds J.A., Harris A.L. Makrofagų infiltracija siejama su VEGF ir EGFR ekspresija sergant krūties vėžiu // J. Pathol. 2000. V. 190. Nr. 4. P. 430-436.

25. Scott P.A., Gleadle J.M., Bicknell R., Harris A.L. Hipoksijos jutimo sistemos, rūgštingumo ir reprodukcinių hormonų vaidmuo kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus indukcijos kintamumui žmogaus krūties karcinomos ląstelių linijose // Int. J. Vėžys. 1998. V. 75. Nr. 5. P. 706-712.

26. Bos R., Zhong H., Hanrahan C.F., Mommers E.C., Semenza G.L., Pinedo H.M., Abeloff M.D., Simons J.W., van Diest P.J., van der Wall

E. Hipoksijos sukeliamo faktoriaus-1 alfa lygiai krūties kancerogenezės metu // J. Natl. Cancer Inst. 2001. V. 93. Nr. 4. P. 309-314.

27. Biroccio A., Candiloro A., Mottolese M., Sapora O., Albini A., Zupi G., Del Bufalo D. Bcl-2 perteklius ir hipoksija sinergiškai veikia, kad moduliuotų kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ekspresiją ir in vivo an- giogenesis krūties karcinomos linijoje // FASEB J. 2000. V. 14. Nr. 5. P. 652-660.

28. Pidgeon G.P., Barr M.P., Harmey J.H., Foley D.A., Bouchier Hayes D.J. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) padidina BCL-2 reguliavimą ir slopina apoptozę žmogaus ir pelių pieno adenokarcinomos ląstelėse // Br. J. Vėžys. 2001. V. 85. Nr. 2. P. 273-278.

29. Yen L., You X.L., Al Moustafa A.E., Batist G., Hynes N.E., Mader S., Meloche S., Alaoui-Jamali M.A. Heregulinas selektyviai reguliuoja kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus sekreciją vėžio ląstelėse ir stimuliuoja angiogenezę // Onkogenas. 2000. V. 19. Nr. 31. P. 3460-3469.

30. Laughner E., Taghavi P., Chiles K., Mahon P.C., Semenza G.L. HER2 (neu) signalizacija padidina hipoksijos sukeliamo faktoriaus 1alfa (HIF-1alfa) sintezės greitį: naujas HIF-1 tarpininkaujamo kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ekspresijos mechanizmas // Mol. Cell Biol. 2001. V. 21. Nr. 12. P. 3995-4004.

31. Blancher C., Moore J.W., Robertson N., Harris A.L. Ras ir von Hippel-Lindau (VHL) genų mutacijų poveikis hipoksijos indukuojamo faktoriaus (HIF)-1alfa, HIF-2alfa ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ekspresijai ir jų reguliavimui fosfatidilinozitoliu 3"-

Kinase/Akt Signaling Pathway // Cancer Res. 2001. V. 61. Nr. 19. P. 7349-7355.

32. Donovan D., Harmey J. H., Toomey D., Osborne D. H., Redmond H. P., Bouchier-Hayes D. J. Krūties vėžio ląstelių VEGF gamybos TGF beta-1 reguliavimas // Ann. Surg. Oncol. 1997. V. 4. Nr. 8. P. 621-627.

33. de Jong J.S., van Diest P.J., van der Valk P., Baak J.P. Augimo faktorių, augimą slopinančių faktorių ir jų receptorių raiška sergant invaziniu krūties vėžiu. I: Inventorizacija ieškant autokrininių ir parakrininių kilpų // J. Pathol. 1998. V. 184. Nr. 1. P. 44-52.

34. de Jong J.S., van Diest P.J., van der Valk, P., Baak, J.P. Augimo faktorių, augimą slopinančių faktorių ir jų receptorių raiška sergant invaziniu krūties vėžiu. II: Koreliacijos su proliferacija ir angiogeneze // J. Pathol. 1998. V. 184. Nr. 1. P. 53-57.

35. De Jong J.S., van Diest P.J., van der Valk P., Baak J.P. Augimo faktorių, augimo faktoriaus receptorių ir su apoptoze susijusių baltymų ekspresija sergant invaziniu krūties vėžiu: ryšys su apoptozės greičiu // Breast Cancer Res. Gydyti. 2001. V. 66. Nr. 3. P. 201-208.

36. Hyder S.M., Stancel G.M. VEGF reguliavimas reprodukciniame trakte lytinių steroidų hormonais // Histol. Histopatolis. 2000. V. 15. Nr. 1. P. 325-234.

37. Ruohola J.K., Valve E.M., Karkkainen M.J., Joukov V., Alitalo K., Harkonen P.L. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius krūties vėžio ląstelėse skirtingai reguliuoja steroidiniai hormonai ir antiestrogenai // Mol. Ląstelių endokrinolis. 1999. V. 149. Nr.1-2. P. 29-40.

38. Hyder S.M., Nawaz Z., Chiappetta C., Stancel G.M. Funkcinių estrogenų atsako elementų identifikavimas gene, koduojančiame stiprų angiogeninį faktorių, kraujagyslių endotelio augimo faktorių // Cancer Res. 2000. V. 60. Nr. 12. P. 3183-3190.

39. Kurebayashi J., Kunisue H., Yamamoto S., Kurosumi M., Otsuki T., Sonoo H. Paradoksalus hormonų atsakas KPL-1 krūties vėžio ląstelėse in vivo: reikšmingas angiogenezės vaidmuo auglio augime // Onkologija. 2000. V. 59. Nr. 2. P. 158-165.

40. Hyder S.M., Murthy L., Stancel G.M. Žmogaus krūties vėžio ląstelių kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus progestino reguliavimas // Cancer Res.

1998. V. 58. Nr. 3. P. 392-395.

41. Hyder S.M., Chiappetta C., Stancel G.M. Farmakologiniai ir endogeniniai progestinai sukelia kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ekspresiją žmogaus krūties vėžio ląstelėse // Int. J. Vėžys. 2001. V. 92. Nr. 4. P. 469473.

42. Heer K., Kumar H., Speirs V., Greenman J., Drew P.J., Fox J.N., Carleton P.J., Monson J.R., Kerin M.J. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius moterims prieš menopauzę – geriausio krūties vėžio operacijos laiko rodiklis? // Br. J. Vėžys. 1998. V. 78. Nr. 9. P. 1203-1207.

43. Greb R.R., Maier I., Wallwiener D., Kiesel L. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus A (VEGF-A) mRNR ekspresijos lygis sumažėja po menopauzės normaliame krūties audinyje, bet ne krūties vėžio pažeidimuose // Br. J. Vėžys. 1999. V. 81. Nr. 2. P. 225-231.

44. Skobe M., Hawighorst T., Jackson D.G., Prevo R., Janes L., Velasco P., Riccardi L., Alitalo K., Claffey K., DetmarM. Naviko limfangiogenezės indukcija VEGF-C skatina krūties vėžio metastazes // Nat. Med. 2001. V. 7. Nr. 2. P. 192-198.

45. Kurebayashi J., Otsuki T., Kunisue H., Mikami Y., Tanaka K., Yamamoto S., Sonoo H. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) šeimos narių raiška sergant krūties vėžiu // Jpn. J. Cancer Res. 1999. V. 90. Nr. 9. P. 977-981.

46. ​​Valtola R., Salven P., Heikkila P., Taipale J., Joensuu H., Rehn M., Pihlajaniemi T., Weich H., deWaal R., Alitalo K. VEGFR-3 ir jo ligandas VEGF -C yra susiję su krūties vėžio angiogeneze // Am. J. Patholas. 1999. V. 154. Nr. 5. P. 1381-1390.

47. Ohhashi T. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2001. V. 102. Nr. 6. P. 435-439.

48. Obermair A., ​​​​Kucera E., Mayerhofer K., Speiser P., Seifert M., Czer-wenka K., Kaider A., ​​​​Leodolter S., Kainz C., Zeillinger R. Kraujagyslių endotelio augimas faktorius (VEGF) sergant žmogaus krūties vėžiu: koreliacija su išgyvenimu be ligos // Tarpt. J. Vėžys. 1997. V. 74. Nr. 4. P. 455458.

49. Relf M., LeJeune S., Scott P.A., Fox S., Smith K., Leek R., Moghaddam A., Whitehouse R., Bicknell R., Harris A.L. Angiogeninių veiksnių kraujagyslių endotelio ląstelių augimo faktoriaus, rūgštinio ir bazinio fibroblastų augimo faktoriaus, naviko augimo faktoriaus beta-1, trombocitų kilmės endotelio ląstelių augimo faktoriaus, placentos augimo faktoriaus ir pleiotropino raiška sergant pirminiu žmogaus krūties vėžiu ir jo ryšys su angiogenezė // Cancer Res. 1997. V. 57. Nr. 5. P. 963-969.

50. Gasparini G., Toi M., Gion M., Verderio P., Dittadi R., Hanatani M., Matsubara I., Vinante O., Bonoldi E., Boracchi P., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus baltymo prognozinė reikšmė mazgų neigiamai krūties karcinomai // J. Natl. Cancer Inst.

1997. V. 89. Nr. 2. P. 139-147.

51. Gasparini G., Toi M., Miceli R., Vermeulen P.B., Dittadi R., Bigan-zoli E., Morabito A., Fanelli M., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T., Di-rix L.Y., Gion M. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ir timidino fosforilazės klinikinė reikšmė pacientams, kurių krūties mazgas yra teigiamas

vėžys, gydomas adjuvantine chemoterapija arba hormonų terapija // Cancer J. Sci. Esu. 1999. V. 5. Nr. 2. P. 101-111.

52. Gasparini G. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus prognozinė reikšmė sergant krūties vėžiu // Onkologas. 2000. V. 5. Priedas. 1. P. 37-44.

53. Gasparini G. Krūties vėžio angiogenezės surogatinių žymenų nustatymo klinikinė reikšmė // Krit. Rev. Oncol. Hematolis. 2001. V. 37. Nr. 2. P. 97-114.

54. Gasparini G., ToiM., Biganzoli E., Dittadi R., Fanelli M., Morabito A., Boracchi P., Gion M. Trombospondinas-1 ir -2 sergant mazgų neigiamu krūties vėžiu: koreliacija su angiogeniniais veiksniais, p53, katepsinas D, hormonų receptoriai ir prognozė // Onkologija. 2001. V. 60. Nr. 1. P. 72-

55. Linderholm B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. Ar kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) prognozuoja lokalų atkrytį ir išgyvenimą sergant radioterapija gydomu mazgų neigiamu krūties vėžiu? // Br. J. Vėžys.

1999. V. 81. Nr. 4. P. 727-732.

56. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. p53 ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) ekspresija prognozuoja baigtį 833 pacientėms, sergančioms pirmine krūties karcinoma. J. Vėžys.

2000. V. 89. Nr. 1. P. 51 -62.

57. Linderholm B., Grankvist K., Wilking N., Johansson M., Tavelin B., Henriksson R. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus kiekio koreliacija su recidyvais, išgyvenimu ir pirmąja atkryčio vieta sergant pirminiu mazgu teigiama krūties karcinoma po adjuvanto gydymas / / J. Clin. Oncol.

2000. V. 18. Nr. 7. P. 1423-1431.

58. Locopo N., Fanelli M., Gasparini G. Angiogeninių veiksnių klinikinė reikšmė krūties vėžiui // Breast Cancer Res. Gydyti. 1998. V. 52. Nr.1-3. P. 159-173.

59. Eppenberger U., Kueng W., Schlaeppi J.M., Roesel J.L., Benz C., Mueller H., Matter A., ​​​​Zuber M., Luescher K., Litschgi M., SchmittM., Foekens J.A., Eppenberger- Castori S. Naviko angiogenezės ir proteolizės žymenys nepriklausomai apibrėžia didelės ir mažos rizikos mazgų neigiamų krūties vėžiu sergančių pacientų pogrupius // J. Clin. Oncol. 1998. V. 16. Nr. 9. P. 3129-3136.

60. Coradini D., Boracchi P., Daidone M.G., Pellizzaro C., Miodini P., Ammatuna M., Tomasic G., Biganzoli E. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus įnašas į Notingemo prognostinį indeksą sergant mazgų neigiamu krūties vėžiu / / Br. J. Vėžys. 2001. V. 85. Nr. 6. P. 795-797.

61. Foekens J.A., Peters H.A., Grebenchtchikov N., LookM.P., Meijer van Gelder M.E., Geurts Moespot A., van der Kwast T.H., Sweep C.G., Klijn J.G. Didelis kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus naviko lygis prognozuoja prastą atsaką į sisteminį pažengusio krūties vėžio gydymą // Cancer Res. 2001. V. 61. Nr. 14. P. 5407-5414.

62. Yamamoto Y., Toi M., Kondo S., Matsumoto T., Suzuki H., Kitamu-raM., Tsuruta K., Taniguchi T., Okamoto A., Mori T., YoshidaM., Ike-da T. .., Tominaga T. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus koncentracijos normalių kontrolinių asmenų ir vėžiu sergančių pacientų serume // Clin. Cancer Res. 1996. V. 2. Nr. 5. P. 821-826.

63. Dirix L.Y., Vermeulen P.B., Pawinski A., Prove A., Benoy I., De Pooter C., Martin M., Van Oosterom A.T. Padidėjęs angiogeninių citokinų bazinio fibroblastų augimo faktoriaus ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus lygis vėžiu sergančių pacientų serume // Br. J. Vėžys. 1997. V. 76. Nr. 2. P. 238-243.

64. Salven P., Manpaa H., Orpana A., Alitalo K., Joensuu H. Serumo kraujagyslių endotelio augimo faktorius dažnai yra padidėjęs sergant diseminuotu vėžiu // Clin. Cancer Res. 1997. V. 3. Nr. 5. P. 647-651.

65. Kraft A., Weindel K., Ochs A., Marth C., Zmija J., Schumacher P., Unger C., Marme D., Gastl G. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius pacientų, sergančių piktybine liga, serume ir efuzijose ir nepiktybinės ligos // Vėžys. 1999. V. 85. Nr. 1. P. 178-187.

66. Zebrowski B.K., Yano S., Liu W., Shaheen R.M., Hicklin D.J., Putnam J.B. Jr., Ellis L.M. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus lygiai ir piktybinių pleuros efuzijų pralaidumo indukcija // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. Nr. 11. P. 3364-3368.

67. Salven P., Perhoniemi V., Tykka H., Maenpaa H., Joensuu H. Moterų, sergančių gerybiniu krūties naviku arba krūties vėžiu, serumo VEGF lygis // Breast Cancer Res. Gydyti. 1999. V. 53. Nr. 2. P. 161-166.

68. Lee A.H., Dublin E.A., Bobrow L.G., Poulsom R. Invazinė lobulinė ir invazinė krūties latakų karcinoma rodo skirtingus kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ekspresijos ir angiogenezės modelius // J. Pathol.

1998. V. 185. Nr. 4. P. 394-401.

69. Callagy G., Dimitriadis E., Harmey J., Bouchier-Hayes D., Leader M., Kay E. Naviko kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus imunohistocheminis matavimas sergant krūties vėžiu. Patikimesnis naviko stadijos prognozuotojas nei mikrokraujagyslių tankis ar serumo kraujagyslių endotelio augimo faktorius // Appl. Imunohistochemija. Molekulė. Morphol. 2000. V. 8. Nr. 2. P. 104-109.

70. Adams J., Carder P.J., Downey S., Forbes M.A., MacLennan K., Allgar V., Kaufman S., Hallam S., Bicknell R., Walker J. J., Cairnduff

F., Selby P.J., Perren T.J., Lansdown M., Banks R.E. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) sergant krūties vėžiu: plazmos, serumo ir audinių VEGF bei mikrokraujagyslių tankio ir tamoksifeno poveikio palyginimas // Cancer Res. 2000. V. 60. Nr. 11. P. 2898-2905.

71. Harris A.L. Antiangiogenezės terapija ir jos integravimo su adjuvantiniu gydymu strategijos // Naujausi rezultatai Cancer Res. 1998. V. 152. P. 341-352.

72. Harris A.L., Zhang H., Moghaddam A., Fox S., Scott P., Pattison A., Gatter K., Stratford I., Bicknell R. Krūties vėžio angiogenezė – nauji gydymo metodai naudojant antiangiogenezę, hipoksinius aktyvuotus vaistus , ir kraujagyslių taikymas // Breast Cancer Res. Gydyti. 1996. V. 38. Nr. 1. P. 97108.

73. Kerbel R.S., Viloria Petit A., Klement G., Rak J. "Atsitiktiniai" antiangiogeniniai vaistai. antionkogeniniai signalo perdavimo inhibitoriai ir įprasti chemoterapiniai preparatai kaip pavyzdžiai // Eur. J. Vėžys. 2000. V. 36. Nr. 10. P. 1248-1257.

74. Folkman J. Angiogenesis // Harrison’s Textbook of Internal Medicine, 15th ed. /red. pateikė E. Braunwald, A.S. Fauci, D.L. Kasperis, S.L. Hauseris, D.L. Longo, J.L. Jamesonas. N. Y.: McGraw-Hill, 2001. P. 517-530.

75. Eisen T., Boshoff C., Mak I., Sapunar F., Vaughan M.M., Pyle L., Johnston S.R., Ahern R., Smith I.E., Gore M.E. Nuolatinis mažos dozės talidomidas: II fazės pažengusios melanomos, inkstų ląstelių, kiaušidžių ir krūties vėžio tyrimas // Br. J. Vėžys. 2000. V. 82. Nr. 4. P. 812-817.

76. Ziche M., Donnini S., Morbidelli L., Parenti A., Gasparini G., Ledda F. Linomidas blokuoja angiogenezę krūties karcinomos kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus transfektantais // Br. J. Vėžys. 1998. V. 77. Nr. 7. P. 11231129.

77. Asano M., Yukita A., Suzuki H. Neutralizuojančio monokloninio antikūno prieš žmogaus kraujagyslių endotelio augimo faktorių platus priešnavikinio aktyvumo spektras // Jpn. J. Cancer Res. 1999. V. 90. Nr. 1. P. 93-100.

78. Borgstrom P., Gold D.P., Hillan K.J., Ferrara N. VEGF svarba krūties vėžio angiogenezei in vivo: kombinuoto gydymo su anti-VEGF neutralizuojančiu monokloniniu antikūnu ir doksorubicinu intravitalinės mikroskopijos pasekmės // Anticancer Res. 1999. V. 19. Nr. 5B. P. 4203-4214.

79. Wedge S.R., Ogilvie D.J., DukesM., Kendrew J., Curwen J.O., Hennequin L.F., Thomas A.P., Stokes E.S., Curry B., Richmond G.H., Wadsworth P.F. ZD4190: per burną aktyvus kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus signalizacijos inhibitorius, turintis plataus spektro priešnavikinį veiksmingumą // Cancer Res. 2000. V. 60. Nr. 4. P. 970-975.

80. Ciardiello F., Caputo R., Bianco R. Damiano V., Fontanini G., Cuccato S., De Placido S., Bianco A. R., Tortora G. Žmogaus vėžio ląstelių augimo faktoriaus gamybos ir angiogenezės slopinimas ZD1839 ( Iressa), selektyvus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus tirozino kinazės inhibitorius // Clin. Cancer Res. 2001. V. 7. Nr. 5. P. 1459-1465.

81. Kerbel R.S. Įgytas atsparumas priešnavikiniam epidermio augimo faktoriaus receptorius blokuojančių antikūnų poveikiui in vivo: pakeistos naviko angiogenezės vaidmuo Cancer Res. 2001. V. 61. Nr. 13. P. 5090-5101.

82. Klauber N., Parangi S., Flynn E., Hamel E., D'Amato R.J. Angiogenezės ir krūties vėžio slopinimas pelėms mikrotubulų inhibitoriais 2-metoksiestradioliu ir taksoliu // Cancer Res. 1997. V. 57. Nr.1. P. 81-86.

83. Lau D.H., Xue L., Young L.J., Burke P.A., Cheung A.T. Paklitakselis (Taxol): angiogenezės inhibitorius sergant labai kraujagysliniu transgeniniu krūties vėžiu // Cancer Biother. Radiopharm. 1999. V. 14. Nr. 1. P. 31-36.

84. Lissoni P., Fugamalli E., Malugani F., Ardizzoia A., Secondino S., Tancini G., Gardani G.S. Pažengusio vėžio chemoterapija ir angiogenezė: kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) mažėjimas, kaip ligos kontrolės prognozė metastazavusio krūties vėžio gydymo taksoliu metu // Int. J Biol. Žymekliai. 2000. V. 15. Nr. 4. P. 308-311.

85. Ding I., Sun J.Z., Fenton B., Liu W.M., Kimsely P., Okunieff P., Min W. Endostatino plazmidės intratumorinis vartojimas slopina kraujagyslių augimą ir perfuziją sergant MCa-4 pelių pieno karcinomomis. Cancer Res. 2001. V. 61. Nr. 2. P. 526-531.

86. Jm S.A., Kim J.S., Gomez Manzano C., Fueyo J., Liu T.J., Cho M.S., Seong C.M., Lee S.N., Hong Y.K., Yung W.K. Krūties vėžio augimo slopinimas in vivo taikant antiangiogenezės genų terapiją su adenoviruso sukeltu antisense-VEGF // Br. J. Vėžys. 2001. V. 84. Nr. 9. P. 12521257.

nocTynma b pegaKunro 16 Hoa6pa 2013 r.

Gershtein E.S., Kushlinskiy D.N., Adamyan L.V., Ognerubov N.A. KRAUJAGYSLIŲ ENDOTELIO AUGIMO FAKTORIUS – KLINIKIŠKAI VERTINGAS PIKTYBINIŲ NEOPPLAZMŲ ŽYMENYS

Autorių tyrimų rezultatai ir reprezentatyviausi literatūros duomenys rodo, kad pagrindinis teigiamas neoangiogene-sis reguliatorius – kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) – yra

kliniškai reikšmingas prognostinis faktorius sergant įvairiomis onkologinėmis ligomis, demonstruojami kelių šiuolaikinių vaistų, turinčių skirtingus veikimo mechanizmus, molekuliniai taikiniai. Jo, kaip serologinio diagnostikos ir stebėjimo veiksnio, vaidmuo turi būti toliau tiriamas.

Raktažodžiai: VEGF; VEGF-R; angiogenezė; navikai; prognozė.

Gershtein Elena Sergeevna, Rusijos onkologijos tyrimų centras. N.N. Blokhin RAMS, Maskva, Rusijos Federacija, biologijos mokslų daktaras, profesorius, Mokslinių tyrimų instituto Klinikinės biochemijos laboratorijos vadovaujantis mokslo darbuotojas klinikinė onkologija, el. paštas: [apsaugotas el. paštas]

Geršteinas Elena Sergejevna, N.N. Blokhin Rusijos onkologinis mokslo centras RAMS, Maskva, Rusijos Federacija, biologijos mokslų daktaras, profesorius, Klinikinės onkologijos laboratorijos SRI klinikinės biochemijos vadovaujantis mokslo darbuotojas, el. [apsaugotas el. paštas]

Kušlinskis Dmitrijus Nikolajevičius, Rusijos akušerijos, ginekologijos ir perinatologijos mokslinis centras. Į IR. Kulakova, Maskva, Rusijos Federacija, gydytoja onkologė ginekologė, el. [apsaugotas el. paštas]

Kušlinskis Dmitrijus Nikolajevičius, Akušerijos, ginekologijos ir perinatologijos tyrimų centras, pavadintas V.I. Kulakovas, Maskva, Rusijos Federacija, ginekologas onkologas, el. [apsaugotas el. paštas]

Adamyan Leila Vladimirovna, Rusijos akušerijos, ginekologijos ir perinatologijos mokslinis centras.

Į IR. Kulakova, Maskva, Rusijos Federacija, medicinos mokslų daktaras, profesorius, Rusijos medicinos mokslų akademijos akademikas, pavaduotojas. direktorius, el. [apsaugotas el. paštas]

Adamyan Leyla Vladimirovna, Akušerijos, ginekologijos ir perinatologijos tyrimų centras, pavadintas V.I. Kulakovas, Maskva, Rusijos Federacija, medicinos mokslų daktaras, profesorius, RAMS akademikas, direktoriaus pavaduotojas, el. [apsaugotas el. paštas]

Ognerubovas Nikolajus Aleksejevičius, Tambovo valstybinis universitetas. G.R. Deržavina, Tambovas, Rusijos Federacija, medicinos mokslų daktaras, profesorius, vadovas. Onkologijos, operacinės chirurgijos ir topografinė anatomija, el. paštas: [apsaugotas el. paštas]

Ognerubovas Nikolajus Aleksejevičius, Tambovo valstybinis universitetas, pavadintas G.R. Deržavinas, Tambovas, Rusijos Federacija, medicinos mokslų daktaras, profesorius, Onkologijos, operacinės chirurgijos ir topografinės anatomijos skyriaus vedėjas, el. [apsaugotas el. paštas]