يحتوي الجينوم على جينات تمنع تكاثر الخلايا ولها تأثير مضاد للأورام. يمكن أن يؤدي فقدان هذه الجينات بواسطة الخلية إلى تطور السرطان. الجينات المضادة الأكثر دراسة هي p53 وRb.

يمكن فقدان الجين Rb في ورم أرومي الشبكي (تواتر ورم أرومي الشبكي هو حالة واحدة لكل 20 ألف طفل). 60% من الأورام الأرومة الشبكية تتطور بشكل متقطع، ويتم تصنيف 40% منها على أنها أورام وراثية ذات نوع وراثي جسمي سائد. مع وجود عيب وراثي Rb، يكون الأليل الثاني طبيعيًا، لذا فإن تطور الورم ممكن فقط مع حدوث ضرر متزامن للجين Rb الثاني (العادي). في الورم الأرومي الشبكي المتطور تلقائيًا، يؤثر فقدان Rb على كلا الأليلين في وقت واحد.

تمت تسمية الجين الكابت p53 كجزيء في عام 1995. هناك أشكال "بريّة" (غير متغيرة) ومتحورة من الجين المضاد p53. تُظهر الخلايا السرطانية في العديد من أنواع السرطان تراكمًا لأحد هذه الأشكال من p53 بكميات زائدة، مما يعطل التنظيم دورة الخليةوتكتسب الخلية القدرة على تعزيز التكاثر.

تنظيم النشاط التكاثري للخلايا باستخدام ص 53 يحدث من خلال تعزيز أو إضعاف موت الخلايا المبرمج. التنشيط ص 53 على خلفية تنشيط الجينات المسرطنة الخلوية ج-فوسو ج-mycيسبب موت الخلايا السرطانية، وهو ما يتم ملاحظته عند تعرض الورم للعلاج الكيميائي والإشعاعي. الطفرات ص 53 أو تعطيلها بوسائل أخرى على خلفية زيادة التعبير ج-فوس, ج-mycو bcl 2 ـ على العكس من ذلك يؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا وتحولها إلى الأورام الخبيثة.

علامات الورم

تتيح الدراسات المورفولوجية التقليدية، كقاعدة عامة، التشخيص الدقيق للأورام المتمايزة والانبثاثات الخاصة بها. بالنسبة للأورام الخبيثة سيئة التمايز وغير المتمايزة، يتم استخدام أساليب البحث التي تجعل من الممكن تشخيص التغيرات على المستوى الوراثي التركيبي والجزيئي. ولهذا الغرض، يتم استخدام الطرق البيولوجية والمورفولوجية الجزيئية المختلفة (PCR، التهجين فى الموقع، التحليل اللطخي والوراثي الخلوي، الطرق الكيميائية المناعية، المجهر الإلكتروني)، مما يسمح بتحديد علامات الورم الجزيئية الحيوية.

علامات الورم هي إعادة ترتيب الكروموسومات والجينات والجينوم في الخلايا السرطانية، مما يجعل من الممكن تشخيص الأورام وتحديد درجة الخطورة والتنبؤ بمسار المرض ونتيجته. تعد علامات الأورام الجزيئية الحيوية مفهومًا أضيق يوحد فقط العلامات ذات الطبيعة البروتينية.

من بين العلامات الجزيئية الحيوية، هناك علامات تمايز الخلايا (النسيجية والوراثية الخلوية) وعلامات تطور الورم (الانتشار، وموت الخلايا المبرمج، والنمو الغازي والورم النقيلي).

علامات تمايز الخلايا. تحتوي أنواع الخلايا المختلفة على مجموعات مختلفة من مستضدات التمايز، أو الأنماط الظاهرية المناعية. يعتمد التعبير عن العديد من مستضدات التمايز على درجة النضج (التمايز) للخلية السرطانية. وبالتالي، فإن علامات تمايز الخلايا تجعل من الممكن ليس فقط تقييم تكوين الورم وتكوينه الخلوي، ولكن أيضًا مستوى تمايزه والنشاط الوظيفي للخلايا السرطانية. تنتمي معظم علامات التمايز المعروفة إلى البروتينات الهيكلية (بروتينات الهيكل الخلوي)، والإنزيمات، ومنتجات الإفراز (الهرمونات، الغلوبولين المناعي، الميوسين)، ومستضدات سطح الخلية، ومكونات المصفوفة بين الخلايا. ومن المعروف أيضًا أن علامات الورم البروتينية التي يتم تصنيعها فقط عن طريق الأنسجة الجنينية (البروتين الجنيني ألفا) ومستضدات الورم المحددة (على سبيل المثال، مستضدات سرطان الجلد).

علامات تطور الورم. تُستخدم علامات تكاثر الخلايا على نطاق واسع لتشخيص الأورام والتشخيص وعلاجها. هناك العديد من الطرق المورفولوجية التي تجعل من الممكن التعرف على الخلايا في مراحل مختلفة من الدورة الانقسامية.

◊ حساب عدد الانقسامات باستخدام المجهر الضوئي باستخدام قياس الحمض النووي الخلوي والنسيجي، وكذلك قياس التدفق الضوئي - تحديد النسبة المئوية للخلايا في الطور الانقسامي (مؤشر الانقسام الفتيلي M).

◊ استخدام العلامة المشعة (ثيميدين، بروموكسيوريدين) - تحديد الخلايا في المراحل S، G2، M.

◊ ب مؤخرايتم استخدام التحديد الكيميائي المناعي لمستضدات الدورة الانقسامية: Ki-67 (OMIM * 176 741، مستضد الخلية المتكاثر MKI67، المحدد بواسطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التجارية KIA)، PCNA (OMIM * 176 740، المستضد النووي للخلية المتكاثرة PCNA، المعروف أيضًا باسم البروتين الإضافي d بوليميريز الحمض النووي) ، ص 105، سي دي كيه-2، سي دي. يتمتع PCNA بأكبر نطاق، مما يسمح باكتشاف الخلايا في جميع مراحل الدورة الانقسامية تقريبًا. في المقابل، يقوم التحديد (CD62) بتسمية الخلايا غير المنقسمة فقط.

◊ تتجلى إمكانية موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية من خلال التعبير عن العديد من العلامات: CD95، ومستقبلات TNF-α، وTGF-β، وcaspases، أباف-1، أفراد الأسرة proapoptotic bcl 2، السيتوكروم ج، ص 53. ومع ذلك، لا يمكننا التحدث عن موت الخلايا المبرمج الكامل إلا من خلال تجزئة الحمض النووي المميزة، والتي تم اكتشافها بواسطة طريقة وضع العلامات فى الموقع(اختبار TUNEL) مواقع كسر الحمض النووي، وكذلك التجزئة بارب(بوليميراز بولي-ADP-ريبوز، بوليميريز بولي-ADP-ريبوز) أو الكشف عن الفوسفاتيديل سيرين على السطح الخارجي غشاء الخليةالأجسام الأبوطوزية (اختبار أنيكسين).

الرابط الشائع في حدوث الأورام هو الجين الورمي الذي يتم إدخاله إلى الخلية عن طريق فيروس، أو ينشأ من الجين الورمي الأولي كنتيجة للطفرة، أو يتم إزالته من سيطرة الجينات المقيدة عن طريق إزفاء الكروموسومات [Alberts B., Bray D وآخرون، 1994]. ولكن في السنوات الأخيرة، تم العثور على رابط آخر، على ما يبدو، هو الرابط الأكثر شيوعًا في التسرطن - الجينات الكابتة للورم التي تثبط نشاط الجينات المسرطنة [Sci. عامر. المواصفات. آي إس. ].

جينوم فيروسات الورم التي تحتوي على الحمض النووي، وبشكل أكثر دقة، الجينات الفردية المدرجة في الجينوم ومنتجات هذه الجينات، مثل مستضد LT (مستضد T كبير) لفيروس البابوفا الورمي، الذي يرتبط بالبروتين الخلوي الذي يثبط الخلية الانتشار وتشارك في تنظيم الانتشار، وتعطله، ومن ثم تخلق انتشارًا مستقلاً وغير منظم. تسمى الجينات المستهدفة التي تحدد تخليق البروتينات المقابلة بالجينات الكابتة للورم، وقد تم اكتشافها أثناء دراسة النشاط الجيني لفيروسات الحمض النووي [Weinberg، 2006d، Altstein، 2004]. وقد تم إنشاء مثل هذه الآلية لفيروسات البابوفا (الأورام الحليمية، والأورام المتعددة، وSV40) والفيروسات الغدية. ومن الواضح أنها مختلفة تمامًا عن فيروسات الورم.

حاليًا، تعتمد الأفكار حول الطبيعة الوراثية لتطور السرطان على افتراض وجود الجينات التي ترتبط وظيفتها الطبيعية بقمع نمو الورم. وكانت تسمى هذه الجينات الجينات الكابتة للورم. تؤدي العيوب في هذه الجينات إلى التقدم، وتؤدي استعادة الوظيفة إلى تباطؤ كبير في انتشار الورم أو حتى عكس تطوره.

الممثل الرئيسي لهذه الجينات هو الجين p53، الذي يتحكم في تخليق بروتين p53 (p53 - من البروتين، وهو بروتين يبلغ وزنه الجزيئي 53000 دالتون). يتحكم هذا الجين، أو بالأحرى منتجه p53، بإحكام في نشاط الجينات الورمية الأولية، ولا يسمح له بذلك إلا بشكل صارم. فترات معينةحياة الخلية، على سبيل المثال، عندما يكون من الضروري أن تدخل الخلية في عملية الانقسام. يتحكم p53 أيضًا في موت الخلايا المبرمج، وموت الخلايا المبرمج، وتوجيه الخلية إلى الانتحار في حالة تلف أجهزتها الوراثية - الحمض النووي الخاص بها. وبالتالي، يعمل p53 على تثبيت البنية الجينية للخلية، مما يمنع ظهور الطفرات الضارة، بما في ذلك الطفرات المسببة للورم. الجينات المسرطنة لبعض الفيروسات تربط p53 وتعطله، وهذا يؤدي إلى إطلاق الجينات الورمية الخلوية، وإلغاء موت الخلايا المبرمج، وبالتالي تراكم الطفرات القابلة للحياة في الخلية.

تمثل هذه الخلايا مادة مواتية للاختيار من أجل الاستقلالية، أي الدخول في المسار المؤدي إلى تكوين الأورام. تنشأ العديد من الأورام البشرية، إن لم يكن معظمها، من خلال التطور التدريجي، الذي يبدأ بتعطيل الجين p53 من خلال طفرة عشوائية أو مستحثة أو تعطيله بواسطة الجين الورمي الفيروسي. يتم عرض أنواع الجينات المسرطنة والجينات المضادة في الشكل 1. 1 وفي الجدول. 1 .

الجين الكابت هو الجين الذي يؤدي غياب المنتج إلى تحفيز تكوين الورم. على عكس الجينات المسرطنة، فإن الأليلات الطافرة للجينات الكابتة تكون متنحية. وغياب أحدهما بشرط أن يكون الثاني طبيعيا لا يؤدي إلى إزالة تثبيط تكوين الورم.

في الثمانينيات والتسعينيات، تم اكتشاف الجينات الخلوية التي تمارس سيطرة سلبية على تكاثر الخلايا، أي. منع الخلايا من الدخول في الانقسام وترك حالة متباينة. نظرًا لغرضها الوظيفي المعاكس للجينات المسرطنة، فقد أطلق عليها اسم الجينات المضادة للجينات أو الجينات الكابتة للأورام الخبيثة (نمو الورم) (Rayter S.I. et al.، 1989).

وهكذا، تشكل الجينات الورمية الأولية والجينات الكابتة نظامًا معقدًا للتحكم الإيجابي والسلبي في تكاثر الخلايا وتمايزها، ويتحقق التحول الخبيث من خلال تعطيل هذا النظام.

يتم التحكم في تكاثر الخلايا الطبيعي من خلال تفاعل معقد بين الجينات التي تحفز التكاثر (الجينات الورمية الأولية) والجينات التي تثبطه (الجينات الكابتة، أو الجينات المضادة). يؤدي انتهاك هذا التوازن إلى حدوث نمو خبيث، والذي يتم تحديده من خلال تنشيط الجينات المسرطنة الأولية وتحولها إلى جينات مسرطنة وتعطيل الجينات الكابتة التي تحرر الخلايا من الآليات التي تحد من تكاثرها.

تم الكشف عن قمع الأورام الخبيثة من خلال طرق علم وراثة الخلايا الجسدية، نتيجة لتحليل وراثة بعض أشكال السرطان، وفي التجارب على ترنسفكأيشن الخلايا السرطانية مع الجينات المضادة للأورام.

يعد اكتشاف الجينات التي تمنع تكاثر الخلايا والنمو الخبيث من أهم الاكتشافات السنوات الأخيرةفي مجال علم الأحياء. ومن المؤكد أنه يهدف إلى تقديم مساهمة كبيرة في حل العديد من المشاكل التي تواجه الطب والعلوم الأساسية. في المجال الطبي، تظهر إمكانية استخدام الجينات الكابتة في علاج الجينات السرطانية.

تسمى الجينات التي تمنع تكاثر الخلايا بالجينات الكابتة للورم (يُستخدم مصطلح "الجينات المضادة" أيضًا، على الرغم من أن هذا غير مرغوب فيه). يؤدي فقدان وظيفة هذه الجينات إلى تكاثر الخلايا بشكل غير منضبط.

في بعض الأحيان، في الأمراض السائدة التي تتميز بتكوين الورم، تكون الاختلافات في التعبير ناجمة عن طفرات إضافية في الجينات الكابتة للورم.

ومن أمثلة الجينات الكابتة: الجين المسؤول عن تطور الورم الأرومي الشبكي - جين Rb1؛ اثنين من الجينات المسؤولة عن تطور سرطان الثدي - جين BRCA2 وجين BRCA1؛ تشمل الجينات الكابتة أيضًا جين WT1 - الذي يؤدي تلفه إلى الإصابة بالورم الأرومي الكلوي. جين CDKN2A وجين CDKN2B المسؤولان عن تطور سرطان الجلد والأورام الدموية على التوالي. هناك جينات أخرى يمكن تصنيفها على أنها جينات كابتة. يؤدي تعطيل جين hMLH1 إلى سرطان المعدة وسرطان القولون.

الجينات - "حراس دورة الخلية" يشاركون بشكل مباشر في تنظيمها. هُم منتجات البروتينقادرة على كبح تطور الورم عن طريق تثبيط العمليات المرتبطة بانقسام الخلايا. وتؤدي العيوب في "جينات التحكم العامة" إلى زيادة عدم استقرار الجينوم، وزيادة تواتر الطفرات، وبالتالي إلى زيادة احتمالات تلف الجينات، بما في ذلك "حراس دورة الخلية". تتضمن مجموعة "حراس دورة الخلية" (CCC) جينات مثل RB1 (ورم الشبكية)، WT1 (ورم ويلمز)، NF1 (الورم الليفي العصبي من النوع الأول)، بالإضافة إلى الجينات التي تعزز تكوين اتصالات الخلايا، وغيرها. إذا تم وراثة نسخة تالفة من جين CCC، يمكن أن يبدأ تكوين الورم عن طريق طفرة جسدية في الأليل السليم. لذلك، في حالة الأشكال الوراثية للأورام، عندما يكون هناك طفرة في السلالة الجرثومية، يكون هناك حدث طفري جسدي واحد فقط ضروري لبداية المرض - وهو تلف الأليل الوظيفي الوحيد. تتطلب الحالات المتفرقة من نفس نوع الورم حدثين طفرين مستقلين في كلا الأليلين. ونتيجة لذلك، بالنسبة لحاملي الأليل الطافر، فإن احتمالية الإصابة بهذا النوع من الورم أعلى بكثير من متوسط ​​عدد السكان.

يؤدي تعطيل جينات "التحكم المشترك" (GC) إلى زعزعة استقرار الجينوم - ويزداد احتمال حدوث طفرة في جينات CCC. الخلل في هذا الأخير يؤدي إلى ظهور ورم. على خلفية الجين OK التالف، يستمر تراكم الطفرات، مما يؤدي إلى تعطيل مثبطات أخرى من المجموعة الأولى أو الثانية، مما يؤدي إلى نمو سريعالأورام. في الحالات العائلية لتطور أنواع معينة من السرطان، يمكن وراثة طفرة في أحد أليلات الجين OK المقابل من الوالدين. لبدء عملية الورم، يلزم إجراء طفرة جسدية للأليل الثاني، بالإضافة إلى تعطيل كلا الأليلين لأي جين CCC.

وبالتالي، هناك حاجة إلى ثلاثة أحداث طفرية مستقلة لتطور الورم في حالة عائلية. لذلك، فإن خطر الإصابة بالورم لدى حاملي طفرة وراثية للجين OK هو أمر أقل من خطر الإصابة بحامل أليل تالف من جين CCC. تحدث الأورام المتفرقة بسبب طفرات جسدية في الجينات السليمة. وهي نادرة وتتطلب أربع طفرات مستقلة لحدوثها وتطورها. ومن أمثلة الجينات السليمة الجينات المسؤولة عن تطور سرطان القولون الوراثي غير السليلي - جين MSH-2 وجين MLH-1. يتضمن هذه المجموعة أيضًا الجين الكابت المعروف p53، والذي لوحظت طفراته أو حذفه في حوالي 50٪ من جميع الأمراض الخبيثة.

القامع)

1. الموسوعة الطبية الصغيرة. - م.: الموسوعة الطبية. 1991-96 2. أولا الرعاىة الصحية. - م: الموسوعة الروسية الكبرى. 1994 3. القاموس الموسوعي المصطلحات الطبية. - م: الموسوعة السوفيتية. - 1982-1984.

المرادفات:

انظر ما هو "الجين القامع" في القواميس الأخرى:

الاسم وعدد المرادفات: 2 جين (14) القامع (3) قاموس المرادفات ASIS. ف.ن. تريشين. 2013… قاموس المرادفات

الجين الكابت- الجين الذي في حالة طفرة يتم قمع التعبير عن جين آخر موضوعات التكنولوجيا الحيوية EN الجين الكابت ...

الجين الكابت، الجين الكابت... كتاب مرجعي القاموس الإملائي

الجين المثبط الجين الذي يتسبب في استعادة النمط الظاهري الطبيعي (النوع البري)، يتغير نتيجة طفرة في جين آخر؛ جي اس. يمكن اعتباره شكلاً من أشكال الجينات المثبطة . (المصدر: "الانجليزية... ..." البيولوجيا الجزيئيةوعلم الوراثة. قاموس.

- (syn.قامع) الجين الذي يمنع ظهور الجين الطافر غير الأليلي، ونتيجة لذلك لا يتغير النمط الظاهري للفرد ... قاموس طبي كبير

الجين المثبط- طفرة في موضع الكروموسومات تمنع المظهر المظهري لطفرة أخرى في نفس الجين (الكابت داخل الجينات) أو في جين آخر (الكابت بين الجينات) ... نتالبيقفلالا. القاموس التوضيحي المصور.

- (الجين المضاد) وهو الجين الذي يمكنه منع تكاثر الخلايا. إذا حدثت طفرة في هذا الجين، فقد يصبح الشخص أكثر عرضة للإصابة بورم خبيث في الأنسجة التي تحدث فيها الطفرة. المصدر: طبي... ... المصطلحات الطبية

الجين المثبط للورم- الجين الذي يتحكم في نمو الخلايا، والذي يمكن أن يؤدي تلف وظائفه إلى تطورها سرطانموضوعات التكنولوجيا الحيوية EN الجينات الكابتة للورم ... دليل المترجم الفني

تتم إعادة توجيه طلب "القامع" هنا؛ انظر أيضا معاني أخرى. الجين الكابت للورم (الجين المضاد للورم، الجين الكابت للورم) وهو الجين الذي يضمن منتجه منع تحول الورم للخلايا. منتجات بروتينية من الجينات... ... ويكيبيديا

الجين القابل للاختيار- *جين الانتقاء* الجين المختار وهو الجين الذي يزود الخلية بالقدرة على البقاء في بيئة انتقائية معينة، على سبيل المثال في وجود المضادات الحيوية. الجين المنتقى * الجين المنتقى * الجين المنتقى الجين الذي يتحكم في تطور الكتل الفردية ... ... علم الوراثة. القاموس الموسوعي

قاموس أليل للمرادفات الروسية. اسم الجين عدد المرادفات: 14 أليل (3) جين مرشح... قاموس المرادفات

كتب

• المشاكل المناعية لموت الخلايا المبرمج، A. Yu.Baryshnikov، Yu.V.Sishkin. تميز العقد الماضي بالدراسة السريعة لعملية موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج). تم اكتشاف مستقبلات سطح الخلية وروابطها التي تتوسط ...

10157 0

على الرغم من أن تنظيم تكاثر الخلايا أمر معقد ولم يتم دراسته بشكل كافٍ بعد، إلا أنه أصبح واضحًا بالفعل: عادة، بالإضافة إلى النظام الذي يحفز التكاثر، هناك نظام يوقفه.

الجينات الكابتة

بعد فترة وجيزة من اكتشاف الجينات المسرطنة الأولى، ظهرت تقارير عن وجود فئة أخرى من الجينات المرتبطة بالأورام، والتي يؤدي فقدان نشاطها أو قمعه أيضًا إلى تطور الأورام.

تسمى هذه الجينات الجينات الكابتة (الأسماء الأخرى هي الجينات المضادة، جينات الورم المتنحية، مثبطات الورم).

في الخلايا غير المتغيرة، تقوم الجينات الكابتة بقمع انقسام الخلايا وتحفيز تمايزها. بمعنى آخر، إذا كانت الجينات الورمية الأولية تشفر البروتينات التي تحفز تكاثر الخلايا، فإن بروتينات الجينات الكابتة عادة، على العكس من ذلك، تمنع التكاثر و/أو تعزز موت الخلايا المبرمج.

تؤدي الطفرات في مثل هذه الجينات إلى قمع نشاطها، وفقدان السيطرة على عمليات الانتشار، ونتيجة لذلك، إلى تطور السرطان. ومع ذلك، ينبغي أن يوضع في الاعتبار أن الوظيفة الفسيولوجية للجينات المضادة هي تنظيم تكاثر الخلايا وليس منع تطور الورم.

على عكس الجينات المسرطنة، التي تعمل بشكل مهيمن، فإن التغيرات في الجينات المضادة تكون متنحية بطبيعتها، ويكون تعطيل أليلات الجينات (النسخ) ضروريًا لتحويل الورم.

ولذلك، فإن جينات مجموعة النصف ميل هذه تسمى أيضًا "جينات السرطان المتنحية".

بدأ التعرف على الجينات المضادة باكتشاف جين Rb (جين الورم الأرومي الشبكي)، والذي تسبب الطفرات الخلقية فيه تطور الورم الأرومي الشبكي. في أوائل السبعينيات من القرن العشرين، أثبت E. A. Knudson (1981) أن حوالي 40٪ من الأورام الشبكية تحدث في مرحلة الطفولة (في المتوسط ​​14 شهرًا)، وعادة ما تكون هذه الأورام ثنائية (في شبكية العين في كلتا العينين).

إذا تم شفاء هؤلاء المرضى من ورم الشبكية، فإن العديد منهم يصابون بساركوما عظمية في مرحلة المراهقة، وسرطان الجلد في مرحلة البلوغ. وفي معظم الحالات، كانت طبيعة المرض وراثية.

في محاولة لشرح سبب كون الأورام المتماثلة ظاهريًا إما متفرقة أو وراثية بطبيعتها، صاغ أ. كنودسون فرضية "الضربة المزدوجة" (الطفرة). واقترح المؤلف أنه في حالة الشكل الوراثي للورم، تنتقل طفرة (الضربة الأولى) في خلايا الشبكية إلى الطفل من أحد الوالدين.

إذا حدثت طفرة ثانية (الضربة الثانية) في إحدى هذه الخلايا، شبكية العين (أي لديها طفرة بالفعل)، في كثير من الأحيان (في 95٪ من المرضى) يتطور الورم. في حالة الورم المتقطع، لا يرث الأطفال الأليل الطافر للجين، ولكن لديهم طفرتين مستقلتين في كلا الأليلين (النسخ) لإحدى الخلايا الأرومة الشبكية، مما يؤدي أيضًا إلى تطور الورم.

لذلك، وفقًا لفرضية A. Knudson، فإن مرضى المجموعة الأولى لديهم طفرة خلقية واحدة وأخرى مكتسبة، بينما لدى مرضى المجموعة الثانية كلا الطفرتين مكتسبتان.

يرجع ذلك إلى حقيقة أنه في أورام الشبكية الوراثية، تم اكتشاف تغيرات في منطقة الكروموسوم 13 (13ql4). وقد اقترح أن جين قابلية الإصابة بالورم الأرومي الشبكي (Rb) متوضع في هذا الموقع من الجينوم. وتم عزل هذا الجين لاحقًا.

تبين أن كلاً من أليلاته معطلة في خلايا كل من ورم الشبكية الوراثي والمتقطع، ولكن في الأشكال الوراثية، كان لدى جميع خلايا الجسم طفرات خلقية لهذا الجين.

وهكذا، أصبح من الواضح أن الطفرتين المفترضتين من قبل A. Knudson، الضروريتين لتطور الأورام الشبكية، تحدثان في أليلات مختلفة لنفس جين Rb. في حالات الوراثة، يولد الأطفال بأليل Rb عادي وآخر معيب.

الطفل الذي يحمل أليلًا موروثًا من الجين Rb المتحور لديه هذا الأليل في الكل الخلايا الجسدية، أمر طبيعي تماما. ومع ذلك، عند حدوث طفرة مكتسبة، تُفقد النسخة الثانية (الطبيعية) (الأليل) من الجين الموجود في الخلايا الأرومية الشبكية وتصبح نسختا الجين معيبتين.

في حالات حدوث الورم بشكل متقطع، تحدث طفرات في إحدى الخلايا الشبكية ويتم فقدان كلا الأليلين الطبيعيين في Rb، والنتيجة النهائية هي نفسها: تلك الخلية الشبكية التي فقدت كلا النسختين الطبيعيتين من جين Rb. وتلك التي فقدت ما تبقى من الطبيعي تؤدي إلى ورم أرومي الشبكي.

الأنماط التي تم تحديدها خلال دراسة الجين Rb. على وجه الخصوص، بدأ استخدام الارتباط مع الأشكال الوراثية للأورام والحاجة إلى التأثير على كلا الأليلين (الطبيعة المتنحية لمظاهر الطفرات)، كمعايير في البحث وتحديد مثبطات الورم الأخرى.

تشتمل مجموعة مثبطات الأورام الكلاسيكية المدروسة جيدًا والتي يتم تعطيلها بواسطة آلية الضربتين على جين WT1 (ورم ويلمز 1)، والذي يؤدي تعطيله إلى 10-15% لتطور الورم الأرومي الكلوي (ورم ويلمز)، وجينات الورم الليفي العصبي. (NF1 وNF2) والجين المضاد للأورام DCC (المحذوف في سرطان القولون) هو جين معطل في سرطان القولون.

ومع ذلك، فإن الممثل الرئيسي للجينات المضادة هو الجين الكابت p53، والذي يوفر عادةً تحكمًا ثابتًا في الحمض النووي في كل خلية على حدة، مما يمنع ظهور الطفرات الضارة، بما في ذلك الطفرات المسببة للورم. في البشر يقع على الكروموسوم 17.

تتمثل الوظائف الفسيولوجية لـ p53 في التعرف على الأخطاء التي تحدث دائمًا أثناء تكرار الحمض النووي وتصحيحها في ظل مجموعة واسعة من الضغوط والاضطرابات داخل الخلايا: الإشعاعات المؤينة، والإفراط في التعبير عن الجينات المسرطنة، عدوى فيروسية، نقص الأكسجة، نقص السكر في الدم وارتفاع الحرارة، انتهاكات مختلفةالبنية الخلوية (زيادة عدد النوى، والتغيرات في الهيكل الخلوي)، وما إلى ذلك.

تعمل العوامل المذكورة أعلاه على تنشيط p53؛ ومنتجه - بروتين p53 - يتحكم بإحكام في نشاط الجينات الورمية الأولية في تنظيم دورة الخلية ويسبب إما توقفًا في تكاثر الخلايا غير الطبيعية (مؤقتًا، للقضاء على الضرر، أو لا رجعة فيه)، أو موتهم، وإطلاق برنامج موت الخلايا - موت الخلايا المبرمج، الذي يلغي إمكانية تراكم الخلايا المعدلة وراثيا في الجسم (الشكل 3.4). وهكذا، فإن الشكل الطبيعي لجين p53 يلعب دورًا وقائيًا مهمًا، كونه "الشرطي الجزيئي" أو "الوصي على الجينوم" (د. لين).

يمكن أن تؤدي الطفرات إلى تعطيل الجين الكابت 53 وظهور شكل متغير من البروتين، يستهدف أكثر من 100 جين. وتشمل أهمها الجينات التي تتسبب منتجاتها في إيقاف دورة الخلية في مراحلها المختلفة؛ الجينات المسببة لموت الخلايا المبرمج. الجينات التي تنظم شكل الخلية و/أو هجرتها والجينات التي تتحكم في تكوين الأوعية الدموية وطول التيلومير، وما إلى ذلك.

ولذلك، فإن عواقب التعطيل الكامل لمثل هذا الجين متعدد الوظائف تسبب المظهر المتزامن لمجموعة كاملة من الخصائص المميزة للخلية الورمية. وتشمل هذه انخفاض الحساسية للإشارات المثبطة للنمو، والخلود، وزيادة القدرة على البقاء في ظروف غير مواتية، وعدم الاستقرار الوراثي، وتحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة، ومنع تمايز الخلايا، وما إلى ذلك. (الشكل 3.4).

أرز. 3.4. الوظائف الأمنية للجين الكابت p53 [Zaridze D.G. 2004].

ومن الواضح أن هذا يفسر التكرار العالي لطفرات p53 في الأورام - فهي تسمح للمرء بالتغلب على عدة مراحل من تطور الورم في خطوة واحدة.

تعد طفرة الجين p53 هي الاضطراب الوراثي الأكثر شيوعًا والمتأصل في نمو الأورام الخبيثة، ويتم اكتشافها في 60% من الأورام لأكثر من 50 نوعًا مختلفًا. يمكن للطفرات النهائية (التي تحدث في الخلية الجرثومية والموروثة) في أحد أليلات الجين p53 أن تبدأ المراحل الأولية من التسرطن لأورام مختلفة، غالبًا ما تكون أولية متعددة (متلازمة لي-فروميني)، أو يمكن أن تنشأ ويتم اختيارها أثناء الورم النمو، وتوفير عدم التجانس.

إن وجود جين p53 متحور في الورم يحدد تشخيصًا أسوأ لدى المرضى مقارنة بأولئك الذين لم يتم اكتشاف البروتين الطافر لديهم، لأن الخلايا السرطانية التي يتم فيها تعطيل p53 تكون أكثر مقاومة للإشعاع والعلاج الكيميائي.

الجينات المتحولة

يؤدي تثبيط نشاط الجينات الكابتة التي تتحكم في موت الخلايا المبرمج و/أو دورة الخلية إلى رفع الحظر المفروض على تكاثر الخلايا ذات التغيرات الجينية المختلفة، مما يزيد من احتمال ظهور استنساخ الخلايا المسرطنة. تسمى هذه المجموعة من الجينات عادة "الحراس".

إلى جانب ذلك، تم تحديد عدد من الجينات المتخصصة في التعرف على واستعادة (إصلاح) تلف الحمض النووي، والذي يمكن أن يسبب عدم الاستقرار الجيني وتطور السرطان. تسمى هذه الجينات "مقدمي الرعاية" أو الجينات الطافرة.

إنها لا تحفز بشكل مباشر تحول الخلايا الخبيثة، ولكنها تساهم في تطور الأورام، حيث أن تعطيل وظيفة جينات الثيوتاتور يزيد من معدل واحتمال حدوث أنواع مختلفة من السرطان. الطفرات الجينيةو/أو التغيرات الجينية الأخرى التي تجعل تكوين الورم مسألة وقت فقط.

تتمثل الوظيفة الفسيولوجية للجينات الطافرة في اكتشاف تلف الحمض النووي والحفاظ على سلامة الجينوم عن طريق تنشيط أنظمة الإصلاح لاستعادة بنية الحمض النووي الطبيعية الأصلية.

لذلك، يطلق عليها أيضًا اسم جينات إصلاح الحمض النووي. لقد ثبت أن تعطيل هذه الجينات يؤدي إلى تعطيل إصلاح الحمض النووي؛ عدد كبير منالطفرات واحتمال تكاثر المتغيرات الخلوية مع الاضطرابات الوراثية المختلفة يزداد بشكل حاد.

وفي هذا الصدد، في الخلايا ذات الجينات الطافرة المعيبة، مستوى عاليزداد عدم الاستقرار الوراثي، وبالتالي، تواتر حدوث التغيرات الجينية العفوية أو المستحثة (الطفرات الجينية، وانتقالات الكروموسومات، وما إلى ذلك)، والتي ينشأ بسببها السرطان.

تم وصف الأشكال الوراثية للأورام المرتبطة بطفرات الجينات الخلقية، والتي لا تضمن منتجاتها عمل أنظمة الإصلاح. من بين هذه المجموعة، الجينات الأكثر دراسة هي BRCA1 وBRCA2 وMSH2 وMSH6 وMLH1 وPMS2 وXPA وHRB وما إلى ذلك.

تم تحديد جينات BRCA1 وBRCA2 (سرطان الثدي 1 و2) لأول مرة على أنها جينات ترتبط طفراتها الموروثة بالأشكال الوراثية لسرطان الثدي.

عند النساء ذوات الطفرات النهائية لأحد أليلات جين BRCA1، يبلغ خطر الإصابة بسرطان الثدي خلال الحياة حوالي 85٪، وسرطان المبيض - حوالي 50٪، كما أن خطر الإصابة بأورام القولون والقولون أعلى أيضًا. غدة البروستاتة.

مع الطفرات النهائية لجين BRCA2، يكون خطر الإصابة بأورام الثدي أقل قليلاً، ولكن حدوثه أكثر شيوعًا عند الرجال. تتصرف جينات BRCA1 وBRCA2 مثل مثبطات الورم الكلاسيكية: لبدء نمو الورم، بالإضافة إلى ذلك طفرة خلقيةفي أحد الأليلات، من الضروري أيضًا تعطيل الأليل الثاني، والذي يحدث بالفعل في الخلية الجسدية.

مع الطفرات الخلقية المتغايرة الزيجوت في جينات MSH2 وMLH1 وMSH6 وPMS2، تتطور متلازمة لينش. السمة الرئيسية لها هي حدوث سرطان القولون في في سن مبكرة(ما يسمى بسرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السليلي) و/أو أورام المبيض.

يرتبط التوطين السائد للأورام في الأمعاء بأعلى إمكانات تكاثرية للخلايا الموجودة في الجزء السفلي من الخبايا المعوية وإمكانية وجود المزيد من الأورام. حدوث متكررالطفرات التي يتم تصحيحها عادة عن طريق أنظمة الإصلاح.

لذلك، عندما يتم تعطيل هذه الجينات، فإن الخلايا الظهارية المعوية سريعة التكاثر لا تتعافى، ولكنها تتراكم مجموعة من الطفرات في الجينات الورمية الأولية والجينات المضادة، الضرورية لتطور السرطان، بشكل أسرع من الخلايا التي تتكاثر ببطء.

صالة الطفرات غير المتجانسةتؤدي جينات عائلة XPA إلى ظهور جفاف الجلد المصطبغ - مرض وراثيمع فرط الحساسيةللأشعة فوق البنفسجية والتنمية أورام متعددةالجلد في مناطق التعرض لأشعة الشمس.

يحتوي الجينوم البشري على ما لا يقل عن عشرات من الجينات الكابتة للورم والطفرات، والتي يؤدي تعطيلها إلى تطور الأورام. وقد تم بالفعل تحديد أكثر من 30 منها، لأن العديد من الوظائف التي يتم إجراؤها في الخلية معروفة (الجدول 3.2).

الجدول 3.2. الخصائص الأساسية لبعض الجينات الكابتة للورم والطفرات.

معظمها، من خلال تنظيم دورة الخلية أو موت الخلايا المبرمج أو إصلاح الحمض النووي، تمنع تراكم الخلايا ذات التشوهات الوراثية في الجسم. تم أيضًا التعرف على مثبطات الأورام بوظائف أخرى، على وجه الخصوص، التحكم في التفاعلات المورفولوجية للخلية وتولد الأوعية.

الجينات المكتشفة لا تستنفد قائمة مثبطات الورم الموجودة. من المفترض أن عدد الجينات المضادة يتوافق مع عدد الجينات المسرطنة.

ومع ذلك، فإن دراسة هيكلها ووظيفتها الأورام الأوليةيرتبط الإنسان بصعوبات تقنية كبيرة. وتبين أن مثل هذا البحث يتجاوز قدرات حتى المختبرات الرائدة في العالم. في الوقت نفسه، فإن تصنيف بعض الجينات في فئة الجينات المسرطنة أو الجينات المضادة مشروط إلى حد ما.

في الختام، تجدر الإشارة إلى أن مفهوم الجينات المسرطنة والجينات المضادة لأول مرة في تاريخ علم الأورام جعل من الممكن الجمع بين الاتجاهات الرئيسية للبحث في التسرطن.

يُعتقد أن جميع العوامل المسببة للسرطان المعروفة تقريبًا تؤدي إلى تلف الجينات الورمية الأولية والجينات الكابتة ووظائفها، مما يؤدي في النهاية إلى تطور ورم خبيث. تظهر هذه العملية بشكل تخطيطي في الشكل 3.5.

أرز. 3.5. مخطط المراحل الرئيسية للتسرطن [Moiseenko V.I. وآخرون، 2004].

ومن الضروري أيضًا التأكيد على أن الخلية المتمايزة الطبيعية لأي نسيج لا يمكن أن تخضع لتحول الورم، لأنها لم تعد تشارك في انقسام الخلايا، ولكنها تؤدي وظيفة متخصصة وتموت في النهاية موتًا مبرمجًا.

يمكن أن تحدث اضطرابات في بنية الجينات دون آثار واضحة. في كل ثانية في جسم الإنسان الذي يتكون من 100 تريليون خلية، تنقسم حوالي 25 مليون خلية.

يتم تنفيذ هذه العملية تحت رقابة صارمة على مجموعة معقدة من الأنظمة الجزيئية، والتي، لسوء الحظ، لم يتم إنشاء آليات عملها بالكامل بعد. تشير التقديرات إلى أن كل جين من حوالي 50 ألف جين في الخلية البشرية يتعرض لاضطرابات عفوية حوالي مليون مرة خلال حياة الجسم.

تمثل الجينات المسرطنة والجينات المضادة للورم أقل من 1% من الطفرات المحددة، في حين أن الاضطرابات الوراثية المتبقية هي "ضجيج". في هذه الحالة، يتم تسجيل جميع الانتهاكات تقريبًا والقضاء عليها بواسطة أنظمة إصلاح الجينوم.

في في أندر الحالاتلا تتم استعادة البنية الطبيعية للجين المتغير، ولا يتغير منتج البروتين الذي يشفره وخصائصه، وإذا كان هذا الشذوذ ذا طبيعة أساسية ويؤثر على الجينات المسرطنة و/أو الجينات المضادة المحتملة، يصبح تحول الخلية ممكنًا.

في هذه الحالة، قد تبقى بعض الخلايا المتحولة على قيد الحياة، لكن تأثيرًا واحدًا لمادة مسرطنة على بنية الحمض النووي لا يكفي لحدوث تحول الورم فيها. ويجب الافتراض أنه، مع استثناءات نادرة (على سبيل المثال، في التسرطن الناجم عن الفيروسات)، لكي يحدث السرطان، من الضروري حدوث 4-5 طفرات في خلية واحدة، بشكل مستقل عن بعضها البعض.

يعتبر المزيج الأكثر خطورة هو تنشيط الجينات المسرطنة وتعطيل الجينات المضادة للجينات، عندما يتم الجمع بين استقلالية الإشارة التكاثرية وانهيار آليات التحكم في دورة الخلية.

لهذا السبب بالنسبة لمعظم الأورام الخبيثةويكون تطورها نموذجيًا مع تقدم العمر، حيث تتراكم الاضطرابات في الجينوم ويمكن أن تؤدي إلى تحفيز عملية الورم. ويمكن تأكيد ذلك أيضًا من خلال التطور التدريجي لبعض الأورام الخبيثة: السرطان، وخلل التنسج، والسرطان في الموقع، والسرطان، بالإضافة إلى الدراسات التجريبية.

وقد عرضنا الجينات الرئيسية التي تساعد منتجاتها البروتينية على تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية، والجينات التي تمنع منتجاتها البروتينية ذلك.

بالطبع، بالإضافة إلى تلك المذكورة، تم اكتشاف العديد من الجينات المسرطنة والجينات الكابتة الأخرى، والتي ترتبط بطريقة أو بأخرى بالتحكم في نمو الخلايا وتكاثرها أو تؤثر على الخصائص الخلوية الأخرى.

ومن الواضح أنه سيكون هناك آخرون في السنوات المقبلة اكتشافات مهمةآليات النمو الخبيث ودور مثبطات الورم و

الوظيفة البيوكيميائية للجينات الورمية الأولية واختصار أسماء الجينات الكابتة للورم

الجينات المسرطنة الأولية

والجينات الكابتة

نمو الورم

عوامل النمو int-2، hst-1، hst-2، bcl-1

مستقبلات عامل النمو

بروتينات ربط GTP ros، met، kit، sea، ret، eph، eck، neu، erb B-2، erb A

السيتوبلازم سيرين كيناز موس، raf-1، raf-2، pim-1، cdc

كيناز التيروزين السيتوبلازمي

أغشية srk، نعم-1، نعم-2، lck، fgr، hck، fyn، lyn، abl، fps

مادة PKC c-srk

معدل CRK التيروزين كيناز

أجهزة الإرسال السيتوبلازمية

إشارات R-ras، H-ras، R-ras، N-ras، rho-1، rho-2، rho-3،

رال-1، رال-2، رال-3، رال-4، الراب/rev-1

myb، ets-1، ets-2، rel، تزلج، sno-N، erg، evi-1

الجينات الكابتة rb-1، p53، WT-1، NF-1، APC-1، DCC

لم يتم تثبيت dbl، put-1، gli، fit، mel

كما يتبين من الجدول 3-6، يمكن تقسيم جميع البروتينات الورمية المشفرة بواسطة الجينات المسرطنة والجينات الكابتة المقابلة إلى 6 مجموعات:

البروتينات الورمية المتماثلة لعوامل النمو؛

مستقبلات عامل النمو.

وجزيئات الإشارة السيتوبلازمية التي تنقل الإشارات المعززة للنمو؛

البروتينات الورمية التنظيمية النووية الملزمة للحمض النووي؛

الجينات الزائدة للورم؛

6) البروتينات الورمية مجهولة الهوية.

التسبب المعمم لنمو الورم

في التسبب في نمو الورم، يتم لفت الانتباه إلى حقيقة أن المواد المسرطنة ذات الطبيعة المختلفة (الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية) تتسبب في النهاية في انتقال خلية طبيعية إلى خلية ورم، مما يشير إلى آلية نهائية واحدة للتحول. مثل هذه الآلية الوحيدة، أو الرابط الأخير للتسرطن، هو تكوين الجين الورمي النشط (أو الجينات المسرطنة)، الذي يحدث تحت تأثيره تحول الخلية السليمة إلى خلية سرطانية.

الجدول 3-7

الاضطرابات الوراثية المرتبطة بأشكال معينة من الورم

الاضطرابات نوع الورم التغيرات في الكروموسوم رقم.

الإنتقالات سرطان الكلى 3؛ 8

سرطان الثدي 1

سرطان المبيض 6

سرطان الجلد 1 . 6؛ 7

الحذف سرطان الكلى 3

سرطان الثدي 1؛ 3؛ أحد عشر؛ 13؛ 17؛ 18

ورم الشبكية 13

سرطان المثانة 1؛ أحادية 9

ورم ويليامز 11

سرطان القولون 17؛ 18

داء البوليبات الغدي

الأمعاء 6

إعادة الترتيب

(أ) سرطان الغدد الليمفاوية في بوركيت 8؛ 14

(ب) سرطان الدم الليمفاوي التائي الحاد 8؛ 14

(ج) سرطان الدم الليمفاوي ب المزمن 8; 12

سرطان الدم النخاعي المزمن 9 . 22

11- بعض الأورام اللمفاوية

عمليه الضرب

سرطان الثدي 8؛ أحد عشر؛ 17

سرطان المريء 11؛ 17

سرطان الدم الحاد 6

8-سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة

يسبق ظهور الجين الورمي النشط عمل مادة مسرطنة أو أخرى (عادةً ما تكون متعددة، وفي كثير من الأحيان تكون مفردة). على سبيل المثال، فيما يتعلق بعمل المواد الكيميائية المسرطنة الخارجية، يتم توفيرها على مرحلتينمخطط التسرطن. في المرحلة الأولى دعا المبادرة، هناك تفاعل بين مادة مسرطنة سامة للجينات مع جينوم الخلية، ونتيجة لذلك يحدث تحول جزئي. في المرحلة الثانية - الترقيات، تتحول الخلية المتحولة جزئيًا إلى خلية ورم أو تتكاثر الخلية المتحولة تمامًا لتشكل ورمًا. هناك أنماط معينة من الترويج للبدء معروفة: إن تركيبة البادئ والمروج فعالة فقط بالترتيب المشار إليه، وليس بالترتيب العكسي؛ البدء لا رجعة فيه، ولكن الترقية يمكن عكسها (وإن كان ذلك عند نقطة معينة)؛ يمكن للبادئ أن يتصرف مرة واحدة، ولكن يجب على المروج أن يتصرف لفترة طويلة.

وفقًا للنظرية الوراثية، فإن المواد الكيميائية المسرطنة النهائية التي تتشكل أثناء التفاعل مع نظام إنزيم أحادي الأكسجين في الخلية قادرة على الارتباط بشكل لا رجعة فيه بالأحماض النووية للخلية. يعمل الإشعاع المؤين بشكل ضار على الأحماض النووية بشكل مباشر أو غير مباشر عن طريق الجذور النشطة والبيروكسيدات والسموم المشعة الثانوية. يعتمد التسرطن الفيروسي على انتهاك جينوم الخلية الجسدية بسبب تكامل الأحماض النووية للفيروس والخلية مع تكوين مركب يتكون من المادة الوراثية للخلية والفيروس. عند الاتصال بالخلية، تخترق الفيروسات الورمية التي تحتوي على DNA وRNA نواة الخلية؛ تتكامل نيوكليوتيدات الفيروس مع جينوم الخلية، فتغير برنامجها الجيني، وبعدها تبدأ عملية تحول الورم.

دعونا تلخيص بعض النتائج. تتيح لنا البيانات المقدمة أعلاه تسليط الضوء على ما يلي أكثر من غيره المراحل العامةالتسرطن:

أنا. التحولات;ثانيا.الانتشار; ثالثا. التقدم.

منصة تحويل. خلال فترة أوليةفي هذه المرحلة، يتم تحويل الجينات المسرطنة الأولية إلى جينات مسرطنة خلوية نشطة تحت تأثير إحدى الآليات الموضحة أعلاه (تنشيط المروج، والتضخيم، والانتقال، والإدراج، والتحويل، والطفرة النقطية). المرحلة التالية من التحول هي التعبير عن الجينات المسرطنة الخلوية النشطة، والتي تشفر تخليق البروتينات الورمية الحقيقية، أو البروتينات الورمية بتركيزات عالية بشكل غير طبيعي. نظرًا لأن البروتينات الورمية هي عوامل نمو، أو مستقبلات لعوامل النمو، أو رسل لإشارات النمو، أو أنها تثبط حساسية مستقبلات الخلية لمنتجات الجينات المثبطة للنمو، فإن الخلية المفردة المحولة في البداية تتلقى إشارة لعملية تكاثر مستمرة وتصبح مصدر الورم. وهكذا ينمو الورم من تلقاء نفسه. على مرحلة مبكرةويحدث الخلود، أو الخلود الخلوي، وأخيراً قدرة الخلايا على الزرع.

ثانيا. منصة الانتشار، أو التكاثر. جوهر هذه المرحلة هو زيادة عدد الخلايا السرطانية، وهي خلايا ابنة بالنسبة للخلية الأصلية المتحولة. نظرًا لأن جينوم الخلية المحولة يتغير في اتجاه تضخم غير منضبط، فإن كتلة الخلايا السرطانية تشكل في البداية عقدة ورم أولية، ثم تتحول إلى ورم ومرض ورم. بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لفقد الخلايا السرطانية خصائص تثبيط الاتصال، فإن تكاثرها يتجاوز سيطرة الإشارات المثبطة للخلايا الطبيعية غير المتغيرة. يتم تسهيل حدوث مثل هذا الموقف عندما يتم الوصول إلى عدد حرج معين من الخلايا السرطانية، وبعد ذلك تصبح عملية الانتشار لا رجعة فيها. تعتبر هذه "الكتلة الحرجة" بمثابة ورم يحتوي على ما يقرب من 10 مليار خلية سرطانية.

ثالثا. مزيد من النمو والتطور لتقدم الورم. - وهي زيادة في العلامات المختلفة للورم الخبيث التي تظهر مع نمو الورم. في مرحلة معينة من التطور، تبدأ علامات الورم الخبيث في التزايد، والتي يمكن أن تترافق مع اضطرابات وعدم استقرار جينوم الخلية السرطانية في أنسجة الورم وظهور مستنسخات جديدة ذات خصائص مختلفة عن الخلايا الأم. لا يرتبط تكوين مستنسخات جديدة أكثر خبيثة باحتمال التعرض المستمر للمواد المسرطنة فحسب، بل يرتبط أيضًا برد فعل الجهاز المناعي للجسم تجاه مستضدات خاصة بالورم، مما يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة محددة وخلايا ليمفاوية T سامة للخلايا في الجسم. الجسم (انظر أدناه). خلال المعركة ضد الورم الجهاز المناعيأقل قابلية للحياة الخلايا السرطانيةيتم تدميرها نتيجة لذلك الانتقاء الطبيعيوأولئك الذين تمكنوا من "الهروب" من تأثير دفاعات الجسم يكتسبون استقلالية متزايدة وفي نفس الوقت عدوانية. وبالتالي، فإن التقدم ليس فقط وليس النمو الكمي للورم، ولكن زيادة في الورم الخبيث، والتطور من سيء إلى أسوأ.