في عام 2013، أثناء التزلج، أصيبت بكسر في الشظية. لم أكن أعرف ماذا أفعل، ذهبت إلى BSPM، حيث وضعوني في قالب من الجبس. بعد أسبوع، أدركت أن هناك خطأ ما، ونصحني الأصدقاء بالاتصال بأوليج أركاديفيتش يوخيمشوك.
وبعد بضعة أيام أتيت لإجراء استشارة، حيث علمت أن العظام لم تلتئم بشكل صحيح وأنني بحاجة لعملية جراحية لتثبيت لوحة.
الخدمة والموقف تجاه المريض من أوليغ أركاديفيتش وفريقه من الدرجة الأولى! كل شيء سريع وواضح ومهني وروح الدعابة. بعد العملية - دعم "الخدمة" الكامل. لقد تعافى الكاحل، ويعمل كما كان من قبل، ولا يوجد ألم أو علامات كسر، باستثناء ندبة رقيقة. في عام 2018، تعرضت لإصابة في الركبة، وبلا شك لجأت إلى أوليغ أركاديفيتش مرة أخرى. وغني عن القول أنهم أصلحوا المشكلة مرة أخرى وساعدوني وطمأنوني! بشكل عام، دكتور عظيم وشخص رائع! أنا أوصي به بصدق!

ايرينا زيفوتكو

منذ عام تعرضت لإصابة خطيرة

قبل عام، تعرضت لإصابة خطيرة في مفصل الكاحل، وكسر معقد في عظمتين مع إزاحة، وتمزق في الأربطة وتلف جزئي في العضلات.
أنا أعيش في أوروبا. لقد اتصلت بالعديد من العيادات... بعد العديد من المشاورات والتشخيصات، لسوء الحظ، لم أتلق نتيجة لا لبس فيها من الأطباء. وكان الاستنتاج الذي تم التعبير عنه لي هو: "من غير المرجح أن تمشي كما كان من قبل".
بناءً على توصية أصدقائي، تقدمت بطلب المساعدة المهنية إلى العيادة الأوكرانية، وهي واحدة من أفضل الجراحين/أخصائيي الصدمات، وعلى وجه التحديد أوليغ أركاديفيتش يوخيمشوك.
نتيجة:
1. فحص مهني واضح وسريع واتخذت قرار إجراء العملية الجراحية.
2. سارت العملية بشكل جيد. تم تركيب يزرع.
3. لقد تلقيت استشارة رفيعة المستوى لإعادة التأهيل بعد العملية الجراحية.
4. تعافيت تمامًا دون أدنى إشارة للإصابة!
برافو لأطبائنا !!!

نحن نعرف الطبيب منذ فترة طويلة، وقد عالجناه عدة مرات

نحن نعرف الطبيب منذ فترة طويلة، حيث عالجنا جميع أفراد الأسرة أكثر من مرة، والمعروفة أيضًا باسم أمي، بعد الحادث الذي وقع عام 2006. مع كسور في معظم معصميها (الكتف والكتف والأضلاع)، خضعت لعملية جراحية عن بعد، وتعمل لفترة طويلة، وترعى أونوكيف، وتنمو المدينة في داشا. الصحة لك يا دكتور، ولوطنك كله! نحن نعلم مسبقًا أنه بمجرد أن نلعقها، نحتاج إلى تقوية القشة!

كفيتوتشكا

بالفعل أكثر من 10 صخور في المجموع

منذ أكثر من 10 سنوات، كان وطني بأكمله يموت بسبب أوليغ أركاديوفيتش. ومن الآن فصاعدا، ستكون هناك حاجة إلى مساعدة مؤهلة وفعالة. في الحادي والعشرين من عام 2017، كسرت روك ساقها، وكسرت عظام ساقها، وتم نزع أحشاء مفاصل الأصابع الأخرى في موقع الكسور على "نمط الورد". ذهبنا على الفور إلى أوليغ أركاديوفيتش، وتم إجراء عملية مهمة، وتم تركيب لوحتين... هكذا كنت أسير بالفعل بدون الشرطة، ثم بدأوا في المشي كما كان الحال قبل الكسر. الى هذا الطبيب العزيز

أنتونينا

أعاني من التهاب وتر العرقوب منذ أكثر من عام،

أستخدم خدمات Oleg Arkadyevich بشكل دوري وأوصي به للأصدقاء.
لقد عانيت من التهاب وتر العرقوب منذ أكثر من عام، وكنت أمشي في الصباح مثل تشارلي شابلن 🙁
لقد وضعني أوليغ أركاديفيتش على الأرض في غضون شهر. تجربة هائلة، أيدي ذهبية، رأس مشرق، وشخص جيد. شكراً جزيلاً!!!

ملاحظة. بالنسبة لأولئك الذين يشاركون بنشاط في الرياضة، ونتيجة لذلك، أصيبوا، أوصي بشدة بأوليج أركاديفيتش.

الكسندر

أوليغ أركاديفيتش، شكرًا جزيلاً لك!!!

أوليغ أركاديفيتش، شكرًا جزيلاً لك!!! في عام 2015، أجرى والدي عملية جراحية، وهو نفسه طبيب، يقضي 99٪ من وقته على قدميه في العمل، وبفضلكم يستمر بنفس الروح، ولكن الآن مع الأطراف الصناعية. مفصل الورك. أنا جراح، وأتذكر كيف سارت الأمور، أستطيع أن أقول إن فترة ما قبل وبعد العملية الجراحية مرت "بسلاسة" شديدة. بعد 1.5 شهر، كان أبي بالفعل في غرفة العمليات (طبيب أمراض النساء والتوليد)، على الرغم من أنني أتذكر أنك قلت ذلك مبكرًا :)) لكنه لم يستطع تحمله. لقد غزت Hoverla بالفعل هذا العام للمرة الثالثة) نتذكرك كل يوم 14 فبراير - يوم العملية. شكرًا لك!!!

لمدة 30 عامًا، كان هناك اقتراح بأن عملية تكوين الأوعية الدموية، وهي عملية تكوين أوعية دموية جديدة، يمكن أن تصبح هدفًا مهمًا للعلاج المضاد للسرطان. ومؤخرا فقط تحققت هذه الفرصة. أظهرت البيانات السريرية أن عقار بيفاسيزوماب المضاد وحيد النسيلة المتوافق مع البشر، والذي يستهدف جزيءًا رئيسيًا مسببًا لتولد الأوعية، وهو عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، يمكن أن يطيل عمر المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي عند إعطائه كعلاج الخط الأول بالاشتراك مع أدوية العلاج الكيميائي. نناقش هنا وظائف VECF وأهميته لإثبات أن VEGF يعد هدفًا معقولًا للعلاج المضاد للسرطان.

ما هو VEGF؟

VEGF هو أحد أعضاء عائلة البروتينات ذات الصلة هيكليًا والتي تعد روابط لعائلة مستقبلات VEGF. يؤثر VEGF على تطور أوعية دموية جديدة (تكوين الأوعية) وبقاء الأوعية الدموية غير الناضجة (دعم الأوعية الدموية) عن طريق الارتباط وتنشيط اثنين من مستقبلات التيروزين كيناز الغشائية المرتبطة ارتباطًا وثيقًا (مستقبل VEGF-1 ومستقبل VEGF-2). يتم التعبير عن هذه المستقبلات بواسطة الخلايا البطانية الموجودة في جدار الأوعية الدموية (الجدول 1). يؤدي ربط VEGF بهذه المستقبلات إلى بدء سلسلة إشارات تحفز في النهاية نمو الخلايا البطانية الوعائية وبقائها وتكاثرها. وتشارك الخلايا البطانية في عمليات متنوعة مثل تضيق الأوعية وتوسعها، وعرض المستضد، كما أنها بمثابة عناصر مهمة جدًا لجميع الأوعية الدموية - سواء الشعيرات الدموية أو الأوردة أو الشرايين. وهكذا، من خلال تحفيز الخلايا البطانية، يلعب VEGF دورًا مركزيًا في عملية تكوين الأوعية الدموية.

ما أهمية إجراء عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF human)؟

يعد VEGF مهمًا للغاية لتكوين نظام الأوعية الدموية الذي يعمل بشكل مناسب أثناء مرحلة التطور الجنيني وفي فترة ما بعد الولادة المبكرة، ولكن نشاطه الفسيولوجي محدود عند البالغين. أظهرت التجارب على الفئران ما يلي:

• يؤدي الضرر المستهدف لواحد أو اثنين من أليلات جين VEGF إلى موت الجنين
• يعد تعطيل نشاط VEGF أثناء التطور المبكر بعد الولادة أمرًا مميتًا أيضًا
• لا يصاحب تلف VEGF في الفئران البالغة أي تشوهات واضحة لأن دوره يقتصر على نمو الجريبات، وشفاء الجروح، والدورة الإنجابية لدى الإناث.

إن الأهمية المحدودة لتولد الأوعية لدى البالغين تعني أن تثبيط نشاط VEGF يمثل هدفًا علاجيًا ممكنًا.

عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF; إنجليزي عامل نمو بطانة الأوعية الدموية) هو بروتين إشارات تنتجه الخلايا لتحفيز تكوين الأوعية الدموية (تكوين نظام الأوعية الدموية الجنيني) وتولد الأوعية (نمو أوعية جديدة في نظام الأوعية الدموية الموجود). يوجد حاليا العديد من المعروفة عوامل مختلفةمن هذه العائلة (والتي بدورها هي فئة فرعية من فئة واسعة إلى حد ما من عوامل النمو اليوم).

تعمل بروتينات VEGF كجزء من نظام مسؤول عن استعادة إمدادات الأكسجين إلى الأنسجة في الحالات التي تكون فيها الدورة الدموية غير كافية. يزداد تركيز VEGF في مصل الدم في الربو القصبي ومرض السكري. تتمثل الوظائف الرئيسية لـ VEGF في إنشاء أوعية دموية جديدة أثناء التطور الجنيني أو بعد الإصابة، وتعزيز نمو العضلات بعد التمرين، وضمان الدورة الدموية الجانبية (إنشاء أوعية دموية جديدة مع سد الأوعية الدموية الموجودة).

زيادة نشاط VEGF يمكن أن يؤدي إلى أمراض مختلفة. وبالتالي، لا يمكن للأورام السرطانية الصلبة أن تنمو أكبر من حجم محدود معين دون الحصول على إمدادات دم كافية؛ الأورام التي يمكنها التعبير عن VEGF يمكن أن تنمو وتنتشر. يمكن أن يؤدي التعبير المفرط عن VEGF إلى أمراض الأوعية الدموية في أجزاء معينة من الجسم (على وجه الخصوص، شبكية العين). يمكن لبعض الأدوية التي تم تطويرها في السنوات الأخيرة (مثل بيفاسيزوماب) التحكم أو إبطاء تطور مثل هذه الأمراض عن طريق تثبيط VEGF.

تشير الأبحاث الحالية إلى أن بروتينات VEGF ليست المنشط الوحيد لتكوين الأوعية الدموية. بخاصة، FGF2و HGFهي أيضا عوامل وعائية قوية.

تصنيف

الدور الأكثر أهمية في جسم الإنسان يلعبه بروتين من عائلة VEGF، يسمى VEGF-A. تضم هذه العائلة أيضًا عامل نمو المشيمة (بي جي إف) والبروتينات VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. تم اكتشافها جميعًا في وقت متأخر عن VEGF-A (قبل اكتشافها، كان بروتين VEGF-A يسمى ببساطة VEGF). إلى جانب ما سبق تم اكتشاف بروتين VEGF المشفر بواسطة الفيروسات ( VEGF-E)، وبروتين VEGF الموجود في سم بعض الثعابين ( VEGF-F).

يكتب	وظيفة
VEGF-A	هجرة الخلايا البطانية انقسام الخلايا البطانية نشاط الميثان أحادي أوكسيجيناز نشاط الإنتغرين α V β 3 خلق فجوات في الأوعية الدموية خلق المسام في الخلايا البطانية التسمم الكيميائي للخلايا البلعمية والخلايا المحببة
VEGF-B	تكوين الأوعية الدموية الجنينية (وخاصة أنسجة عضلة القلب)
VEGF-C	تكوين الأوعية الدموية في الأوعية الليمفاوية
VEGF-D	تطور الأوعية اللمفاوية في الرئتين
بيجف	تكوين الأوعية الدموية (وكذلك تكوين الأوعية الدموية في نقص التروية والالتهابات والتئام الجروح والسرطان)

تمت دراسة نشاط بروتين VEGF-A (كما يوحي اسمه) بشكل رئيسي في الخلايا البطانية الوعائية، على الرغم من أنه يؤثر على عمل أنواع الخلايا الأخرى (على سبيل المثال، يحفز هجرة الوحيدات/البلاعم، ويؤثر على الخلايا العصبية، والخلايا السرطانية، والخلايا الظهارية الكلوية). الخلايا). في مجال البحوث في المختبرلقد ثبت أن VEGF-A يحفز تخليق الخلايا البطانية وهجرتها. يعمل VEGF-A أيضًا على تعزيز وزيادة نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة وكان يُسمى في الأصل "عامل نفاذية الأوعية الدموية".

تصنيف بديل

مفهوم "بروتينات VEGF" هو مفهوم واسع يغطي مجموعتين من البروتينات التي تنشأ من الربط البديل للرنا المرسال (mRNA) لجين واحد يحتوي على 8 إكسونات. تختلف هاتان المجموعتان في موقع الوصلة للإكسون الثامن الطرفي: البروتينات ذات الموقع القريب تُسمى VEGFxxx، وتلك التي لها موقع بعيد تُسمى VEGFxxxb. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي الربط البديل للإكسونات 6 و7 إلى تغيير خصائص ربط الهيبارين وتكوين الأحماض الأمينية (في البشر: VEGF121، VEGF121b، VEGF145، VEGF165، VEGF165b، VEGF189، VEGF206؛ في القوارض، يحتوي أخصائيو تقويم هذه البروتينات على حمض أميني واحد أقل ). هذه المناطق لها عواقب وظيفية مهمة لمتغيرات VEGF، حيث يحدد موقع الوصلة الطرفية (exon 8) ما إذا كانت البروتينات محفزة لتولد الأوعية (موقع الوصلة القريبة المستخدم أثناء تكوين الأوعية) أو مضادة لتولد الأوعية (موقع الوصلة البعيدة المستخدم في الأنسجة الطبيعية) . بالإضافة إلى ذلك، فإن إدراج أو استبعاد الإكسونات 6 و7 يتوسط التفاعلات مع بروتيوغليكان كبريتات الهيبارين ومستقبلات النيوروبيلين الأساسية على سطح الخلية، مما يزيد من قدرتها على ربط وتنشيط مستقبلات VEGF ( VEGFR). في الآونة الأخيرة، تبين أن بروتين VEGF-C في الفئران هو محفز مهم لتكوين الخلايا العصبية في المناطق تحت البطينية، دون ممارسة تأثيرات الأوعية الدموية.

مستقبل VEGF

جميع أعضاء عائلة البروتينات VEGF تحفز الاستجابات الخلوية عن طريق الارتباط بالمستقبلات ذات نشاط التيروزين كيناز على سطح الخلية؛ يحدث تنشيط هذه البروتينات من خلال عملية نقل الفسفرة. تحتوي جميع مستقبلات VEGF على جزء خارج الخلية يتكون من 7 مناطق تشبه الجلوبيولين المناعي ومنطقة واحدة عبر الغشاء وجزء داخل الخلايا يحتوي على مجال كيناز التيروزين.

هناك ثلاثة أنواع من المستقبلات، المعينة VEGFR-1، VEGFR-2 وVEGFR-3. أيضًا، اعتمادًا على الربط البديل، يمكن أن تكون المستقبلات مرتبطة بغشاء أو حرة.

يرتبط بروتين VEGF-A بمستقبلات VEGFR-1 (Flt-1) وVEGFR-2 (KDR/Flk-1)؛ في هذه الحالة، يعمل مستقبل VEGFR-2 كوسيط في جميع تفاعلات الخلايا المعروفة تقريبًا مع VEGF. وظائف مستقبل VEGFR-1 أقل تحديدًا (على الرغم من أنه يُعتقد أنه يعدل إشارات VEGFR-2). وظيفة أخرى لـ VEGFR−1 هي أنه يمكن أن يعمل كمستقبل "فارغ"، حيث يعزل بروتين VEGF عن مستقبل VEGFR-2 (والذي يبدو أنه مهم بشكل خاص أثناء تكوين الأوعية الدموية أثناء التطور الجنيني).

البروتينات VEGF-C وVEGF-D (ولكن ليس VEGF-A) هي روابط للمستقبل الثالث (VEGFR-3)، الذي يعمل كوسيط. تكوين الأوعية اللمفاوية.

الإنتاج بواسطة الخلايا

يمكن تحفيز إنتاج بروتينات VEGFxxx في الخلايا التي لا تتلقى كمية كافية من الأكسجين. عندما تعاني الخلية من نقص الأكسجين، فإنها تنتج أحد عوامل النسخ - العامل المحفز لنقص الأكسجة ( مؤسسة الحرمين). هذا العامل (بالإضافة إلى وظائف أخرى - على وجه الخصوص، تعديل تكون الكريات الحمر، أي عملية تكوين خلايا الدم الحمراء في نخاع العظم) يحفز إطلاق بروتينات VEGFxxx. يرتبط البروتين المنتشر VEGFxxx بمستقبل VEGF على الخلايا البطانية وينشط عمل التيروزين كيناز، مما يؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية.

في المرضى الذين يعانون من انتفاخ الرئة، تم العثور على انخفاض في مستويات VEGF في الشرايين الرئوية.

في الكلى، يؤدي التعبير المتزايد عن VEGFxxx في الكبيبات إلى تضخم الكبيبات المرتبط بالبيلة البروتينية.

قد تشير التغيرات في مستويات VEGF إلى المراحل المبكرة من تسمم الحمل.

العلاج المضاد لـ VEGF

يلعب العلاج المضاد لـ VEGF دورًا مهمًا في علاج أنواع معينة من السرطان (خاصة -

جدول المحتويات

1. تنظيم تكوين الأوعية الدموية الجديدة

2. تكوين الأوعية الدموية للورم

عامل نمو الأوعية الدموية البطانية

. عامل النمو البطاني الوعائي C

. عامل النمو البطاني الوعائي د

. مستقبلات VEGF

. عامل نمو الخلايا الليفية

. عامل نمو البشرة

. تحويل عامل النمو α

. تحويل عامل النمو β

. عامل النمو المشتق من الصفيحات

. عامل نمو المشيمة

. عامل نمو خلايا الكبد

. أنجيوجينين

. أنجيوبويتين -1 و -2

. عامل الصباغ من أصل ظهاري

. أكسيد النيتريك

. مصفوفة metalloproteinases

. إندوستاتين

. عامل الخلايا الجذعية

. العامل المثبط لخلايا سرطان الدم

. العامل المؤثر العصبي المشتق من الدماغ

اختصارات القسم

EGF - عامل نمو البشرة

FGF - عامل نمو الخلايا الليفية

HGF - عامل نمو خلايا الكبد

IGF - عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين

MMPS - البروتينات المعدنية المصفوفة

PDGF - عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية

PLGF - عامل نمو المشيمة

TGF - تحويل عوامل النمو

مثبطات TIMP

MMP SCF - عامل الخلايا الجذعية

VEGF - عامل النمو البطاني الوعائي

عوامل النمو - الببتيدات مع الوزن الجزيئي الغرامي 5-50 كيلو دالتون، مجتمعة في مجموعة من المواد التنظيمية الغذائية. مثل الهرمونات، هذه العوامل لها مجموعة واسعة من التأثيرات البيولوجية على العديد من الخلايا - فهي تحفز أو تمنع التولد الخيطي، والانجذاب الكيميائي، والتمايز. على عكس الهرمونات، يتم إنتاج عوامل النمو عادةً بواسطة خلايا غير متخصصة موجودة في جميع الأنسجة ولها تأثيرات على الغدد الصماء ونظير الصماوي والاستبدادية. يتم إنتاج عوامل الغدد الصماء ونقلها إلى الخلايا المستهدفة البعيدة عبر مجرى الدم. للوصول إلى "هدفهم"، يتفاعلون مع مستقبلات متخصصة عالية الألفة للخلايا المستهدفة. تختلف عوامل نظير الصماوي في أنها تنتشر عن طريق الانتشار. توجد مستقبلات الخلايا المستهدفة عادة بالقرب من الخلايا المنتجة. تؤثر العوامل الاستبدادية على الخلايا التي تعتبر المصدر المباشر لهذه العوامل. تعمل معظم عوامل نمو البولي ببتيد بطريقة نظيرة صماء أو استبدادية. ومع ذلك، فإن بعض العوامل، مثل عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF)، يمكن أن يكون لها تأثيرات على الغدد الصماء.

تنظيم تكوين الأوعية الدموية الجديدة

يعتمد الأداء الطبيعي للأنسجة على التوصيل المنتظم للأكسجين عن طريق الأوعية الدموية. لقد ركز فهم كيفية تشكل الأوعية الدموية الكثير من الجهود البحثية في العقد الماضي. تكوين الأوعية الدموية في الأجنة هي العملية التي يتم من خلالها تكوين الأوعية الدموية من جديد من سلائف الخلايا البطانية. تكوين الأوعية الدموية هو عملية تكوين أوعية دموية جديدة من نظام الأوعية الدموية الموجود مسبقًا. إنه يلعب دورًا مهمًا في النمو والنمو الطبيعي للأنسجة والتئام الجروح والدورة الإنجابية لدى النساء (تطور المشيمة والجسم الأصفر والإباضة) ويلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في أمراض مختلفة. ويركز الاهتمام بشكل خاص على نمو الورم. إنه تكوين إمداد دم جديد يسمح للورم بالنمو. هذه العملية، التي توصف بأنها تكوين الأوعية الدموية للورم، هي أيضًا جزء لا يتجزأ من انتشار الخلايا السرطانية ونمو النقائل. تعتبر عملية تكوين الأوعية الدموية الجديدة ضرورية لتكيف الأنسجة على المدى الطويل في ظل ظروف الضرر. في هذه الحالة، يحدث إطلاق جزئي لعوامل النمو في الدم، وهو ما له أهمية تشخيصية.

تتميز المراحل التالية من تكوين الأوعية الدموية الجديدة:

1. زيادة نفاذية بطانة الأوعية الدموية وتدمير الغشاء القاعدي.

2. هجرة الخلايا البطانية.

3. تكاثر الخلايا البطانية.

4. "نضوج" الخلايا البطانية وإعادة تشكيل الأوعية الدموية.

الآلية الرئيسية لتنظيم عمليات تكوين الأوعية الدموية الجديدة هي إطلاق العوامل الوعائية، والتي يمكن أن تكون مصادرها الخلايا البطانية والخلايا البدينة، والبلاعم، وما إلى ذلك. تحت تأثير العوامل الوعائية، يتم تنشيط الخلايا البطانية (بشكل رئيسي في الأوردة بعد الشعيرات الدموية) وتهاجر إلى ما وراء الأوعية الدموية. الغشاء القاعدي مع تكوين فروع للأوعية الرئيسية. من المفترض أن تنشيط التعبير عن جزيئات الالتصاق البطانية، على سبيل المثال، E-selectin، له أهمية كبيرة في آلية هجرة الخلايا البطانية. في الحالة المستقرة، لا تتكاثر الخلايا البطانية وتنقسم فقط في بعض الأحيان (مرة كل 7 إلى 10 سنوات). تحت تأثير عوامل النمو الوعائي والسيتوكينات، يتم تنشيط تكاثر الخلايا البطانية، والذي ينتهي بإعادة تشكيل الوعاء، وبعد ذلك يكتسب الوعاء المشكل حديثًا حالة مستقرة.

يتم تحديد نمو الأوعية الجديدة من خلال التوازن بين محفزاتها ومثبطاتها. عند نسبة منخفضة من المنشطات إلى مثبطات تكوين الأوعية الدموية، يتم حظر تكوين الأوعية الدموية الجديدة أو انخفاض الشدة؛ على العكس من ذلك، عند النسب العالية، يتم تحفيز تكوين الأوعية الجديدة بشكل فعال.

محفزات تكوين الأوعية الدموية الجديدة: عامل نمو الأوعية الدموية البطانية (VEGF)، عامل نمو الخلايا الليفية (FGF)، الأنجيوجينين، عامل نمو البشرة (EGF)، عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)، تحويل عوامل النمو α (TGF-α) و β (TGF-) β) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) وNO والإنترلوكين-8 وعوامل غير محددة مثل البروتينات المعدنية المصفوفية (MMPs).

مثبطات تكوين الأوعية الدموية الجديدة: الإندوستاتين، مستقبلات VEGF القابلة للذوبان (sVEGFR)، الثرومبوسبوندين، أنجيوستاتين (جزء البلازمينوجين)، فازوستاتين، ريستين، مثبطات MMP (TIMP-1، TIMP-2).

تكوين الأوعية الدموية للورم

على عكس الأوعية الدموية الطبيعية، التي تنضج وتستقر بسرعة، فإن الأوعية الدموية السرطانية لديها تشوهات هيكلية ووظيفية. أنها لا تحتوي على الخلايا الحوطية - الخلايا المرتبطة وظيفيًا بالبطانة الوعائية وهي مهمة للغاية لتحقيق الاستقرار ونضج الهياكل الوعائية. وبالإضافة إلى ذلك، الأوعية الدموية 1. 2. 3. 4. تتميز شبكة الورم هذه بتنظيم فوضوي، مع تعرج وزيادة نفاذية الأوعية الدموية، ويعتمد بقاؤها وانتشارها على عوامل النمو. هذه التشوهات الوعائية، والتي ترجع إلى حد كبير إلى الإنتاج المفرط لعوامل النمو، تخلق الظروف الملائمة لنمو الورم.

تتميز الخلايا السرطانية بزيادة في مستوى محفزات تكوين الأوعية الدموية الجديدة. في حالة عدم وجود إمدادات الدم، تحصل الأورام على الأكسجين والمواد المغذية عن طريق الانتشار وعادة لا ينمو قطرها أكثر من 1-2 ملم. تؤدي بداية تكوين الأوعية الدموية إلى تكوين إمداد دم جديد وتسهيل النمو السريع والانبثاث للورم، والذي أصبح بالتالي نشطًا. على الرغم من أن العديد من عوامل النمو تشارك في تكوين الأوعية الدموية للورم، فقد وجد أن VEGF هو الأقوى والمسيطر عليها. يمكن أن يؤدي انقطاع تدفق الدم إلى الورم إلى تثبيط نموه اللاحق. من المفترض أن منع نمو الورم ممكن عن طريق تثبيط تكوين ونشاط عوامل نمو تكوين الأوعية أو عن طريق التأثير المباشر على الأوعية الدموية غير الناضجة حديثة التكوين. هذه الطريقة في التأثير على الورم لا تؤدي إلى استئصاله، بل تحد فقط من نموه، وتحول المرض إلى عملية مزمنة بطيئة. العلاج المضاد لـ VEGF يمنع نمو الأوعية الدموية الجديدة ويسبب انعكاس الأسِرَّة الوعائية المشكلة حديثًا.

عامل نمو الأوعية الدموية البطانية (VEGF، VEGF A)

VEGF هو عامل نمو بروتين سكري غير متجانس تنتجه أنواع مختلفة من الخلايا. تم تحديد 5 متغيرات على الأقل من VEGF-A: VEGF 121، VEGF 165، VEGF 183، VEGF 189، VEGF 206. يتم تعيين متغيرات VEGF الأخرى VEGF-B، -C، -D. VEGF 165 هو الشكل السائد في معظم الأنسجة. تعبر ساركوما كابوزي عن VEGF 121 وVEGF 165. VEGF 121 وVEGF 165 هما أشكال قابلة للذوبان، في حين أن VEGF 189 وVEGF 206 يرتبطان بالبروتيوغليكان الغشائي المحتوي على الهيبارين. على عكس مخففات الخلايا البطانية الأخرى مثل bFGF (الشكل الرئيسي) وPDGF، يتم تصنيع VEGF باعتباره سلائف 226 من الأحماض الأمينية.

VEGF هو ميتوجين محتمل للخلايا الظهارية الوعائية. له تأثير قوي على نفاذية الأوعية الدموية، وهو بروتين وعائي قوي في مختلف الأنظمة التجريبية، ويشارك في عمليات الأوعية الدموية في الحالات المرضية. هناك تأثير تآزري بين VEGF وbFGF على تحريض تكوين الأوعية الدموية. إن قدرة VEGF على التأثير على نفاذية الأوعية الدموية تعني إمكانية مشاركة عامل النمو هذا في تغيير وظائف الحاجز الدموي الدماغي في ظل ظروف دون طبيعية ومرضية. يسبب VEGF-A أيضًا توسع الأوعية من خلال مسار إنزيم NO في الخلايا البطانية ويمكنه تنشيط هجرة الوحيدات.

يمكن اكتشاف VEGF-A في بلازما ومصل المرضى، لكن مستواه في المصل أعلى بكثير. يمكن العثور على مستويات عالية للغاية في محتويات الأكياس التي تتكون في المرضى الذين يعانون من أورام المخ أو في سائل الاستسقاء. تطلق الصفائح الدموية VEGFA عند التجميع وقد تكون مصدرًا رئيسيًا آخر للخلايا السرطانية. أظهرت دراسات مختلفة أن الارتباط بين مستويات VEGF-A المرتفعة في المصل وسوء التشخيص لدى المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة قد يكون مرتبطًا بارتفاع عدد الصفائح الدموية. يمكن للأورام أن تفرز السيتوكينات وعوامل النمو التي تحفز إنتاج الخلايا كبيرة النواة في نخاع العظم وتزيد من عدد الصفائح الدموية. وهذا بدوره قد يؤدي إلى زيادة أخرى غير مباشرة في توصيل VEGF-A إلى الورم. علاوة على ذلك، يشارك VEGF-A في العديد من العمليات المرضية الأخرى المرتبطة بزيادة تكوين الأوعية الدموية أو زيادة نفاذية الأوعية الدموية. من الأمثلة التي يلعب فيها VEGF-A دورًا مهمًا الصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي، بالإضافة إلى متلازمة فرط تحفيز المبيض. يرتبط اعتلال الشبكية السكري أيضًا بارتفاع مستويات VEGF-A داخل العين، ويمكن أن يؤدي تثبيط وظيفة VEGFA إلى العقم بسبب انسداد وظيفة الجسم الأصفر. لقد تم توضيح أهمية VEGF-A لنمو الورم بشكل واضح باستخدام مستقبلات VEGF لمنع الانتشار في الجسم الحي، بالإضافة إلى منع الأجسام المضادة لـ VEGF أو أحد مستقبلات VEGF. ونتيجة لذلك، أصبح التدخل في وظيفة VEGF-A مجالًا رئيسيًا للاهتمام لتطوير الأدوية التي تهدف إلى منع تكوين الأوعية الدموية والورم النقيلي. حاليًا، تشارك أكثر من 110 شركات أدوية حول العالم في تطوير مثل هذه المضادات. وتشمل أساليبهم مضادات VEGF-A أو مستقبلاته، ومثبطات كيناز التيروزين الانتقائية. قد يكون لاستهداف إشارات VEGF آثار علاجية مهمة جدًا للعديد من الأمراض ويكون بمثابة أساس لتطوير علاجات مستقبلية (مضادة) لتولد الأوعية.

عامل نمو الأوعية الدموية البطانية C (VEGF-C)

ينتمي VEGF-C إلى عائلة VEGF. لقد ثبت أن له خصائص تكوين الأوعية الدموية والليمفاوية. تشارك عائلة VEGF ومستقبلاتها في تطور ونمو بطانة الأوعية الدموية. يمارس بروتينان من هذه العائلة، VEGF-C و-D، تأثيرًا تنظيميًا على الخلايا البطانية للأوعية اللمفاوية من خلال مستقبل VEGFR3، الذي يعمل كمخففات.

يرتبط التعبير عن VEGF-C بأمراض الأورام الدموية. إن التعبير عن VEGF-C مع المستقبلات يعزز بقاء الخلايا السرطانية وانتشارها. لقد ظهر زيادة في التعبير عن VEGF-C في الأورام المعدية المعوية، حيث يرتبط بالغزو، ورم خبيث في العقدة الليمفاوية، وانخفاض البقاء على قيد الحياة.

عامل نمو الأوعية الدموية البطانية D (VEGF-D)

VEGF-D (المعروف أيضًا باسم العامل المحفز c-fos، أو FIGF) يشبه إلى حد كبير VEGF-C. لديه تماثل هيكلي وخصوصية مستقبلات مشابهة لـ VEGF-C، لذلك يُعتقد أنه يمكن تصنيف VEGF-D وVEGF-C في فصيلة VEGF الفرعية. يتم تصنيع VEGF-D في البداية كبروتين سلائف يحتوي على بروببتيدات N- وC فريدة من نوعها بالإضافة إلى مجال التماثل المركزي المرتبط بمستقبلات VEGF (VHD). لم يتم العثور على بروببتيدات N- وC في أعضاء آخرين من عائلة VEGF. يتم تقسيم هذه البروبيبتيدات بروتينيًا أثناء عملية التخليق الحيوي، مما يؤدي إلى تكوين شكل ناضج ومفرز يتكون من ثنائيات VHD أحادية التكافؤ.

مثل VEGF-C، يرتبط VEGF-D على سطح الخلية بمستقبل التيروزين كيناز VEGF 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) وVEGFR3. تتمركز هذه المستقبلات على الخلايا البطانية الوعائية واللمفاوية وتكون مسؤولة عن تكوين الأوعية الدموية وتولد اللمفاوية. يرتبط الشكل الناضج من VEGFD بهذه المستقبلات بتقارب أكبر من الشكل الاحترافي الأصلي لـ VEGF-D. تم إظهار التعبير عن جين VEGF-D في الأجنة النامية، وخاصة في اللحمة المتوسطة الرئوية. يتم تحديد VEGF-D أيضًا في الخلايا السرطانية. في الأنسجة البالغة، يتم التعبير عن VEGF-D mRNA في القلب والرئتين والعضلات الهيكلية والأمعاء الدقيقة.

مستقبلات VEGF (sVEGFR-1، sVEGFR-2)

توجد العديد من مستقبلات السيتوكينات في شكل قابل للذوبان بعد الانقسام البروتيني والانفصال عن سطح الخلية. هذه المستقبلات القابلة للذوبان قادرة على ربط وتحييد السيتوكينات الموجودة في الدورة الدموية. هناك ثلاثة مستقبلات لـ VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1)، -2 (KDR)، و-3 (Flt-4). تحتوي جميعها على سبعة تكرارات تشبه Ig في المجالات خارج الخلية. يتم التعبير عن VEGFR1-R3 بشكل أساسي في البطانة المتكاثرة لبطانة الأوعية الدموية و/أو الأورام الصلبة المتسللة. ومع ذلك، يتم تمثيل VEGFR2 على نطاق أوسع من VEGFR1 ويتم التعبير عنه في جميع الخلايا البطانية ذات الأصل الوعائي. VEGFR2 موجود أيضًا في الخلايا الشعرية البطانية وحول الأوعية الدموية في الأنابيب المنوية الصفيحة وخلايا ايديغ وخلايا سيرتولي. يربط VEGFR2 VEGF-A و-C و-D. على عكس VEGFR1، الذي يربط كلاً من PlGF وVEGF بألفة عالية، يربط VEGFR2 فقط VEGF وليس PlGF بألفة عالية.

تلعب هذه المستقبلات دورًا مهمًا في تكوين الأوعية الدموية. sVEGFR-1 هو المانع لهذه العملية. من خلال الارتباط بـ VEGF، فإنه يمنع VEGF من التفاعل مع الخلايا المستهدفة. يمكن أن يؤدي التعطيل الوظيفي لـ VEGFR2 بواسطة الأجسام المضادة إلى تعطيل عملية تكوين الأوعية الدموية ومنع غزو الخلايا السرطانية. في الخلايا البطانية الوعائية، يتم التوسط في تكوين الأوعية الدموية الناجم عن بروتين HIV-1 Tat بواسطة VEGFR2. يقوم Tat بربط وتنشيط VEGFR2 على وجه التحديد. يتم تثبيط تكوين الأوعية الدموية الناجم عن تات بواسطة عوامل يمكنها منع VEGFR2.

عامل نمو الخلايا الليفية (FGF)

تضم عائلة FGF حاليًا 19 بروتينًا مختلفًا. تم تمييز شكلين في البداية: الحمضية (aFGF) والأساسية (bFGF).

a وbFGF عبارة عن نتاج لجينات مختلفة ولها ما يصل إلى 53٪ من التماثل. يتم تمثيل جزيء aFGF بسلسلة بولي ببتيد بسيطة مع مم. 16.8 كيلو دالتون. مم. تتراوح أشكال مختلفة من bFGF من 16.8 إلى 25 كيلو دالتون. لم يتم العثور على فروق وظيفية بين أشكال bFGF.

الأنشطة البيولوجية لـ FGF متنوعة. وهي عبارة عن مخففات لخلايا مختلفة ذات أصل عصبي ظاهري ولحمة متوسطة، ومخففات محتملة ومحفزات لتكوين الأوعية، وتدعم وتحفز تمايز الخلايا من مختلف الأنواع العصبية في الجسم الحي وفي المختبر. بالإضافة إلى a وbFGF، تشتمل العائلة على البروتينات الورمية int-2 (FGF-3) وhst (FGF-4)، وFGF-5، وعامل نمو الخلايا الكيراتينية، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية. يرتبط FGF-3 و-4 ارتباطًا وثيقًا بـ bFGF، والذي من المحتمل أن يكون أحد الجينات المسرطنة المحتملة. تدعم البيانات السريرية دور bFGF في تكوين الأوعية الدموية الجديدة للورم. وبالتالي، فإن الزيادة في مستوى هذا العامل ترتبط بدرجة عدوانية العملية في العديد من الأورام الصلبة وسرطان الدم والأورام اللمفاوية لدى الأطفال والبالغين ويمكن أن تكون بمثابة عامل إنذار لعدوانية عملية الورم. يعد bFGF ضروريًا لتطوير وصيانة نظام الأوعية الدموية أثناء مرحلة التطور الجنيني، وهو أيضًا العامل الوعائي الرئيسي في الشفاء المبكر وأمراض القلب والأوعية الدموية.

عامل نمو البشرة (EGF)

EGF هو بروتين كروي مع ملم. 6.4 كيلو دالتون، يتكون من 53 بقايا من الأحماض الأمينية، والتي تعمل بمثابة ميتوجين قوي على خلايا مختلفة من أصل الأديم الباطن والأديم الظاهر والأديم المتوسط. يوجد EGF في الدم والسائل النخاعي والحليب واللعاب وعصارات المعدة والبنكرياس. عامل النمو في البول المعروف باسم أوروجاسترون مطابق أيضًا لـ EGF. الموقع الرئيسي لتخليق EGF هو الغدد اللعابية. يتحكم EGF في تكاثر خلايا البشرة والخلايا الظهارية ويحفزها، بما في ذلك الخلايا الليفية وظهارة الكلى والخلايا الدبقية وخلايا الورم الحبيبي في المبيض وخلايا الغدة الدرقية في المختبر. يحفز EGF أيضًا تكاثر الخلايا الجنينية وزيادة إطلاق الكالسيوم من أنسجة العظام. إنه يعزز ارتشاف العظم وهو جاذب كيميائي قوي للخلايا الليفية والخلايا الظهارية. يعد EGF بمفرده وبالاشتراك مع السيتوكينات الأخرى العامل الأكثر أهمية الذي يتوسط في عمليات التئام الجروح وتولد الأوعية. كما أنه يعمل كمثبط لإفراز حمض المعدة. توجد مستويات عالية من عامل نمو البشرة (EGF) في بعض سوائل الجسم، مثل اللعاب والبول والعصارة المعدية والسائل المنوي والحليب.

يلعب EGF دورًا مهمًا في التسرطن. في ظل ظروف معينة، فإنه يمكن أن يسبب الأورام الخبيثة في الخلايا. يحفز EGF الجينات المسرطنة الأولية c-fos و c-myc. تتشابه التأثيرات البيولوجية لـ EGF المناعي مع تأثيرات TGF-α. ومن المهم أن نلاحظ أن كلا العاملين يرتبطان بنفس المستقبلات. ومع ذلك، فإن فعالية EGF أعلى بنسبة 50% من TGF-α.

تحويل عامل النمو α (TGF-α)

المصدر الرئيسي لـ TGF-α هو السرطان. تفرز الخلايا البلعمية والخلايا الكيراتينية (ربما خلايا ظهارية أخرى) أيضًا TGF-α. TGF-α يحفز الخلايا الليفية وتطور بطانة الأوعية الدموية. وهو عامل وعائي. مثل EGF، يشارك TGF-α في تنظيم تكاثر الخلايا، وكذلك في تنظيم نمو الخلايا السرطانية.

تحويل عامل النمو β (TGF-β)

تشتمل عائلة TGF-β على مجموعة من البروتينات المتجانسة غير المتجانسة TGFβ-1 و-2 و-3 و-4. الشكل الإسوي الرئيسي الذي تفرزه الخلايا الجهاز المناعي، هو TGF-β1. تتكون جميع TGF-βs من 112 بقايا حمض أميني. يحتوي هيكل TGF-β2 على تماثل بنسبة 50% مع TGF-β1 على أول 20 بقايا من الأحماض الأمينية و85% للجزء 21-36. لم يتم العثور على اختلافات في النشاط الوظيفي بين TGF-β1 و-β2. يتم إنتاج TGF-β بواسطة العديد من أنواع الخلايا والأنسجة: الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة والبلاعم والصفائح الدموية والكلى والمشيمة.

يتم إنتاج العامل في شكل غير نشط، يحتوي، إلى جانب الخافت الرئيسي، على أجزاء من سلاسل إضافية من جزيء السلائف. يحدث التنشيط على شكل انقسام هذه الأجزاء بمساعدة البروتينات (البلازمين، الكاثيبسين، إلخ). يستهدف TGF-β أيضًا مجموعة متنوعة من الخلايا نظرًا لانتشار التعبير عن مستقبله عالي الألفة. عندما يعمل TGFβ على الجهاز المناعي، تسود التأثيرات المثبطة. يمنع العامل تكون الدم، وتوليف السيتوكينات الالتهابية، واستجابة الخلايا الليمفاوية لـ IL-2 و-4 و-7، وتكوين خلايا NK وT السامة للخلايا. وفي الوقت نفسه، فإنه يعزز تخليق بروتينات المصفوفة بين الخلايا، ويعزز التئام الجروح، وله تأثير الابتنائية.

فيما يتعلق بالكريات البيضاء متعددة الأشكال، يعمل TGF-β كمضاد للسيتوكينات الالتهابية. يؤدي إيقاف تشغيل جين TGF-β إلى تطور مرض التهابي معمم مميت، يعتمد على عملية المناعة الذاتية. وبالتالي، فهو عنصر من عناصر تنظيم ردود الفعل للاستجابة المناعية، وقبل كل شيء، الاستجابة الالتهابية. في الوقت نفسه، يعد TGF-β مهمًا أيضًا لتطوير الاستجابة الخلطية: فهو يحول عملية التخليق الحيوي للجلوبيولين المناعي إلى نظير IgA. يحفز تكوين الأوعية الدموية. ترتبط مستويات TGF-β في البلازما بشكل إيجابي مع الأوعية الدموية للورم.

عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)

PDGF هو أحد الببتيدات المسببة للتسبب في التسبب في التسبب في التسبب في الدم البشري. تتكون من سلسلتين: A وB، مرتبطتين بالأشكال الإسوية AA- وBB- وAB. تختلف هذه الأشكال الإسوية الثلاثة في كل من الخصائص الوظيفية وطريقة الإفراز. في حين يتم إفراز الشكلين AA وAB بسرعة من الخلية المنتجة، يظل الشكل BB مرتبطًا بشكل أساسي بالخلية المنتجة. فقط الأشكال الخافتة من PDGF يمكنها الارتباط بالمستقبلات. تم تحديد نوعين مختلفين من المستقبلات. يرتبط المستقبل α بالبولي ببتيد A أو B، بينما يرتبط المستقبل β بالبولي ببتيد B فقط. يرجع النطاق الكامل للتأثيرات البيولوجية إلى جزيئات PDGF الثلاثة ومستقبلين، وتعبيرها التفاضلي والآليات المعقدة داخل الخلايا التي تنظم نشاطها. مصدر PDGF في المصل هو حبيبات الصفائح الدموية، على الرغم من أن الخلايا البلعمية والخلايا البطانية يمكنها أيضًا إنتاج هذا العامل. في مراحل معينة، تعمل أيضًا خلايا المشيمة وخلايا العضلات الملساء للشريان الأبهر حديث الولادة كمصدر لـ PDGF.

يتم إفراز الشكل الإسوي AA بشكل تفضيلي بواسطة الخلايا الليفية، وخلايا العضلات الملساء الوعائية، والخلايا العظمية، والخلايا النجمية، وخلايا COLO (سرطان القولون) وخلايا WLM (ورم ويلم). يرتبط تخليق BB بالبلاعم وخلايا جزر لانجرهانز والظهارة غير الوعائية وخط خلايا SW (سرطان الغدة الدرقية). تشمل الخلايا التي تنتج كلا السلسلتين (A وB) الخلايا العصبية، وخلايا مسراق الكلى، وخطوط خلايا الورم الدبقي وورم الظهارة المتوسطة، والصفائح الدموية. تشير البيانات الأولية إلى أن الصفائح الدموية البشرية تحتوي على حوالي 70% من PDGF-AB و30% -BB. ومع ذلك، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن ما يصل إلى 70% من PDGF-AA قد يكون موجودًا، وأن النتائج السابقة هي مجرد قطعة أثرية. يعتمد نوع ثنائيات PDGF المفرزة على الرنا المرسال المنتج ويمكن أن يتأثر أيضًا بكفاءة الترجمة والإفراز والتدهور داخل الخلايا.

تشير الهوية الهيكلية للسلسلة B والجين الورمي الأولي c-sis إلى أن PDGF قد يلعب دورًا في التحول الخبيث الناجم عن الفيروس للخلايا المصابة. ويشارك PDGF في تنظيم الالتهابات الحادة والتئام الجروح وتكوين الندبات. ويشارك PDGF المنطلق من البلاعم السنخية في تطور التليف الرئوي. وقد ثبت أيضًا أن PDGF يرتبط بتطور تصلب الشرايين والتهاب كبيبات الكلى والتليف النقوي وتكوين الجدرة. مثل EGF، يحفز PDGF التعبير عن الجينات الورمية الأولية مثل fos وmyc وjun. يتواجد PDGF أيضًا في كل مكان في الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي، حيث يُعتقد أنه يلعب دورًا مهمًا في بقاء الخلايا وتجديدها، والتوسط في تكاثر الخلايا الدبقية وتمايزها.

عامل نمو المشيمة (PlGF)

PlGF - بروتين سكري مع م.م. 46-50 كيلو دالتون، تنتمي إلى عائلة VEGF (42% تماثل مع VEGF). يعد PlGF أيضًا متماثلًا، على الرغم من كونه بعيدًا، لعائلة عوامل النمو PDGF. هناك نوعان من الأشكال الإسوية لـ PlGF: -1 و -2، ويختلفان في وجود مجال ربط الهيبارين في PlGF-2. يتوسط PlGF تكاثر الأرومة الغاذية خارج الزغب. وكما يوحي اسمه، تم التعرف على PlGF لأول مرة في ظل الظروف الطبيعية في المشيمة البشرية. ويتم التعبير عنه في أنسجة أخرى مثل الشعيرات الدموية وبطانة الوريد السري ونخاع العظم والرحم والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الكيراتينية. يتم زيادة PlGF أيضًا في الحالات المرضية المختلفة، بما في ذلك التئام الجروح وتكوين الورم. بالمقارنة مع VEGF، فإن دور PlGF في الأوعية الدموية الجديدة أقل وضوحًا. يمكن أن يزيد من عمر الخلايا البطانية ونموها وهجرتها في المختبر، ويعزز تكوين الأوعية الدموية في بعض نماذج الجسم الحي. يمكن أن يحدث نشاط PlGF من خلال التفاعل المباشر للعامل مع VEGFR1. لقد تم اقتراح أن VEGFR1 يعمل كمستودع لـ VEGF، وأن PlGF، عند الارتباط بالمستقبل، يزيح VEGF، ويحرره لتنشيط VEGFR2. يمكن لـ PlGF أن يعزز بشكل تآزري تكوين الأوعية الدموية الناجم عن VEGF ونفاذية الأوعية الدموية. يزداد تركيز PlGF 4 مرات من نهاية الثلث الأول إلى نهاية الثلث الثاني من الحمل الفسيولوجي.

عامل نمو خلايا الكبد (HGF)

يتكون HGF، والذي يُسمى أيضًا عامل التشتت (SF)، من وحدتين فرعيتين مرتبطتين برابطة ثاني كبريتيد: α (69 كيلو دالتون) وβ (34 كيلو دالتون). HGF هو سيتوكين متعدد الوظائف يعمل كمولد للميتوجين، ويرتبط بوظيفته في تكوين الأعضاء وإصلاح الأنسجة. لديه القدرة على تحفيز تكوين الأوعية الدموية وتكاثر الخلايا، مما يشير إلى تورطه في النمو الخبيث والانتشار في الرئة والثدي والبنكرياس والسرطان الغدي والورم النقوي المتعدد وسرطان خلايا الكبد. في الخلايا السرطانية لسرطان الثدي، يحفز HGF بقوة تعبير bcl-x وبالتالي يمنع موت الخلايا المبرمج. يتم إنتاج HGF بشكل مستمر بواسطة الخلايا اللحمية نخاع العظمويحفز تكون الدم.

أنجيوجينين (ANG)

ANG عبارة عن سلسلة واحدة من متعدد الببتيد غير الغليكوزيلاتي مع مم. 14 كيلو دالتون، الذي ينتمي إلى عائلة ريبونوكليسيس RISBASE (ريبونوكليسيس مع وظائف بيولوجية خاصة). لا تظهر جزيئات هذه العائلة نشاط الريبونوكلياز فحسب، بل لها أيضًا تأثيرات بيولوجية خاصة. ANG لديه هوية تسلسلية بنسبة 35% مع ريبونوكلياز البنكرياس. لقد ثبت أنه على مستوى الأحماض الأمينية، فإن الأنجيوجينين البشري مطابق بنسبة 75٪ للـ ANG الخاص بالماوس و"يعمل" في أنظمة الماوس. يتم التعبير عن ANG بواسطة الخلايا البطانية، وخلايا العضلات الملساء، والخلايا الليفية، والظهارة المعوية العمودية، والخلايا الليمفاوية، وخلايا السرطان الغدي الأولية، وبعض خطوط الخلايا السرطانية. مستقبل الأنجيوجينين غير معروف. من المعتقد أن الأكتين، كمستقبل أو جزيء ربط، ضروري لعمل الأنجيوجينين.

من الناحية الوظيفية، يرتبط ANG في أغلب الأحيان بعملية تكوين الأوعية الدموية. يُعتقد أنه يرتبط في البداية بالأكتين، يليه تفكك مركب الأكتين-ANG يليه تنشيط منشط البلازمينوجين النسيجي. ونتيجة لذلك، يتم تشكيل البلازمين، الذي يعزز تدهور مكونات الغشاء القاعدي مثل اللامينين وفيبرونكتين. يعد تدمير الغشاء القاعدي شرطًا ضروريًا لهجرة الخلايا البطانية أثناء الأوعية الدموية. على الرغم من أن ANG يبدو أنه يعمل في المقام الأول خارج الأوعية الدموية أو حول الأوعية الدموية، فقد تم اكتشاف ANG المنتشر في المصل الطبيعي بتركيزات في حدود نانوغرام / مل. في العمليات المرضية، تم الكشف عن مستويات مرتفعة من ANG في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس وانسداد الشرايين.

أنجيوبويتينس-1 و-2 (آنج)

Ang-1 و -2 عبارة عن بروتينات سكرية تنتمي إلى عائلة عوامل النمو التي تنظم تطور الأنسجة الوعائية. يتكون Ang-1 من 498 بقايا حمض أميني، وAng-2 - من 467. تسلسلات AK لـ Ang-1 و-2 متطابقة بنسبة 60%. يتفاعل كلا الأنجس مع مستقبل التيروزين كيناز-2 (Tie-2)، والذي يوجد في الغالب على الخلايا البطانية. ومع ذلك، هناك على الأقل ثلاثة أنواع بديلة من الربط لـ Ang-1، مع فشل نموذجين بديلين في تنشيط Tie-2. وبالتالي، فإنها تعمل كمثبطات داخلية للشكل النشط الرئيسي لـ Ang-1. بالإضافة إلى ذلك، يعمل Ang-1 و-2 كمنافسين للتفاعل مع مستقبل Tie-2، لذا فإن Ang-2، اعتمادًا على نوع الخلية، يعمل إما كمثبط أو منشط لمستقبل Tie-2.

يتم التعبير عن Ang-1 و -2 بشكل كبير في الجنين أثناء التطور السريع للأنسجة الوعائية. يؤدي حذف جين Ang-1 إلى عواقب مميتة لدى الجنين بسبب عيوب خطيرة في نمو القلب والأوعية الدموية. على الرغم من أن Ang-2 لا يلعب دورًا مهمًا مثل Ang-1 في تكوين الجهاز الوعائي للجنين، إلا أنه في غيابه تكون الأوعية الدموية ضعيفة أيضًا، مما يسبب الوفاة المبكرة. في الكائن الحي البالغ، يتم تصنيع Ang-1 في الغالب عن طريق الخلايا البطانية والخلايا كبيرة النواة والصفائح الدموية، ويتم التعبير عن Ang-2 محليًا: عن طريق المبيضين والرحم والمشيمة. ينظم Ang-1 تطور وإعادة تشكيل الأوعية الدموية ويزيد من بقاء الخلايا البطانية. يتضمن بقاء الخلايا البطانية أثناء تفاعل Ang-1 مع Tie-2 آلية PI3K/AKT، وتحدث هجرة الخلايا أثناء نفس التفاعل (ligand/receptor) بمشاركة عدة كينازات (PI3K، PAK، FAK). في المقابل، فإن Ang-2، الذي يعمل بمفرده، يبدأ موت الخلايا البطانية وانحدار الأوعية الدموية، على الرغم من أنه بالتآزر مع VEGF يمكنه تعزيز تكوين أوعية جديدة. إذا عمل Ang-1 بالتآزر مع VEGF، فإن الإفراط في إنتاجه يؤدي إلى زيادة الأوعية الدموية في الأنسجة. وبالتالي، فإن Ang-1 و-2، كقاعدة عامة، يعملان كمضادين ينظمان نمو الأوعية الدموية بشكل مشترك.

لا يقتصر عمل الأنجيوبويتين على البطانة الوعائية لمجرى الدم - حيث يمكنها المشاركة في تكوين أوعية الجهاز اللمفاوي. Ang-1 له تأثيرات بيولوجية أخرى، على سبيل المثال، فهو يعزز التصاق وهجرة العدلات والحمضات، وينظم نفاذية جدار الأوعية الدموية. يمكن أن يحفز Ang-1 أيضًا نمو الخلايا العصبية وبقائها وينظم تنظيم الخلايا الجذعية. تعمل المستويات المرتفعة من Ang-1 و -2 على تعزيز تكوين الأوعية الدموية في الأورام الخبيثة. ترتبط التركيزات العالية من Ang-1 المنتشرة بارتفاع ضغط الدم وأمراض السرطان.

العامل المشتق من الظهارة الصباغية (PEDF)

تم التعرف على PEDF (mw 50 كيلو دالتون، ينتمي إلى عائلة السربين) لأول مرة كعامل تفرزه الخلايا الظهارية في شبكية العين ويعزز بقاء الخلايا العصبية في المختبر وفي الجسم الحي. من ناحية أخرى، ثبت أن PEDF لديه خاصية تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية الشعرية، وبالتالي الحفاظ على الطبيعة اللاوعائية للشبكية. في العديد من أمراض العيون التي تتميز بخلل تنظيم تعصيب شبكية العين والأوعية الدموية الدقيقة، يعد PEDF منظمًا مهمًا في أمراض العين. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن PEDF له نشاط مضاد للورم متعدد الوظائف في ورم الخلايا البدائية العصبية التجريبية، حيث أن PEDF الذي تنتجه خلايا شوان يحفز النمط الظاهري المتمايز والأقل خبيثًا في خلايا ورم الخلايا البدائية العصبية، ويعزز المزيد من النمو وبقاء خلايا شوان، ويمنع تكوين الأوعية الدموية.

أكسيد النيتريك (NO)

تم التعرف على التأثيرات البيولوجية لأكسيد النيتروجين على نطاق واسع بعد تحديده كعامل استرخاء يعتمد على البطانة (EDRF)، وهو المسؤول عن خصائصه القوية في توسيع الأوعية الدموية. تم تحديد NO منذ ذلك الحين كوسيط بيولوجي متعدد المظاهر ينظم وظائف مختلفة: من النشاط العصبي إلى تنظيم جهاز المناعة. وهو جذر حر ذو نصف عمر قصير في الجسم الحي يبلغ حوالي بضع ثوانٍ. في هذا الصدد، يتم استخدام مستوى نواتج أيض NO الأكثر استقرارًا، النتريت (NO 2-) والنترات (NO 3-)، في التحديد غير المباشر لـ NO في السوائل البيولوجية. وتشمل الأمثلة المستويات المتغيرة المرتبطة بالإنتان، والتكاثر، والالتهابات، وارتفاع ضغط الدم، النشاط البدني، مرض السكري من النوع 2، نقص الأكسجة والسرطان.

يتكون NO من أكسدة L-أرجينين بمشاركة NADPH. تحدث الأكسدة بمشاركة واحد من ثلاثة أشكال إسوية من إنزيمات عائلة NO سينسيز (NOS) مع تكوين السيترولين. يشمل أعضاء عائلة NOS الخلايا العصبية (nNOS/NOS1)، والخلايا البطانية (eNOS/NOS3)، والمركبات المحفزة (iNOS/NOS2). كما يوحي اسمها، يتم التعبير عن nNOS بكثرة بواسطة الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي، كما يوجد أيضًا في خلايا الأنسجة الأخرى، بما في ذلك الخلايا العضلية الهيكلية والخلايا الظهارية الرئوية وخلايا الجلد البدينة. يتم التعبير عن eNOS بواسطة البطانة ويمكن اكتشافه أيضًا في الخلايا العصبية والخلايا الليفية الجلدية والخلايا الكيراتينية والخلايا الجريبية الغدة الدرقيةوخلايا الكبد وخلايا العضلات الملساء. يتم التعبير عن iNOS في مجموعة متنوعة من الأنسجة، بما في ذلك الخلايا الغضروفية والخلايا الظهارية وخلايا الكبد والأنسجة الدبقية وأنواع مختلفة من خلايا الجهاز المناعي. بشكل عام، يحدث تعبير eNOS وnNOS بشكل مستمر ويتم تنظيمه بواسطة الهدوءوديولين المعتمد على Ca2+، في حين يتم تحفيز تخليق iNOS بواسطة السموم الداخلية والسيتوكينات الالتهابية وهو غير حساس نسبيًا لـ Ca2+.

نظرًا لأن NO قابل للذوبان في الدهون، فلا يتم تخزينه، ولكن يتم تصنيعه من جديد وينتشر بحرية عبر الأغشية. يتم التوسط في تأثيرات NO على الخلايا المستهدفة من خلال آليات مختلفة. على سبيل المثال، تنشيط إنزيم guanylyl cyclase (GC) بدون وسيط يحفز تكوين الرسول الثاني 3',5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). يشارك cGMP في عدد من الوظائف البيولوجية، مثل تنظيم تقلص العضلات الملساء، وعمر الخلية، والانتشار، ووظيفة المحور العصبي، واللدونة التشابكية، والالتهاب، وتولد الأوعية، ونشاط القناة المرتبطة بالنيوكليوتيدات الحلقية. NO هو أيضًا عامل مضاد للأورام ومضاد للميكروبات من خلال آليات التحويل إلى بيروكسينيتريت (ONOO-)، وتكوين S-nitrosothiols، وتقليل مخازن الأرجينين. هناك دور مفترض آخر لـ NO وهو تثبيط تنفس الميتوكوندريا من خلال تثبيط أوكسيديز السيتوكروم. لا يمكن أيضًا تعديل نشاط البروتين من خلال النتروزيل بعد الترجمة من خلال الارتباط عبر مجموعة الثيول من بقايا السيستين.

مصفوفة البروتينات المعدنية (MMPs)

MMPs البشرية هي عائلة من الإنزيمات المهينة للمصفوفة. تتمتع MMPs بالقدرة على تحليل جميع مكونات المصفوفة خارج الخلية الموجودة في الأنسجة الضامة تقريبًا (الكولاجين والفبرونكتين واللامينين والبروتيوغليكان وما إلى ذلك). بالإضافة إلى أوجه التشابه على مستوى تسلسل الأحماض الأمينية، تتشكل جميع MMPs من سلائف غير نشطة يتم تحويلها إلى بروتينات نشطة ومتحللة للركيزة تحت تأثير العوامل خارج الخلية. مصادر تكوين MMPs هي الخلايا الليفية والبلاعم وخلايا العضلات الملساء لجدار الأوعية الدموية والعدلات. أي ورم هو محفز قوي لتشكيل MMPs في الخلايا اللحمية. بينما تعمل على تعزيز غزو نمو الورم وانتشاره، تعد MMPs في نفس الوقت منبهات قوية لتكوين الأوعية الجديدة. تُستخدم مثبطات MMPs الداخلية والصناعية كعوامل مضادة للأورام، والغرض الرئيسي منها هو قمع تكوين الأوعية الدموية الجديدة.

إندوستاتين

جزء C- الطرفي النشط بيولوجيًا من الكولاجين الثامن مع ملم. 20 كيلو دالتون. ينتمي إلى عائلة البروتينات الشبيهة بالكولاجين. من أجل تجنب النمو المفرط للأوعية الدموية في الظروف العادية، يتم التحكم في عمليات تكوين الأوعية الجديدة وإعادة تشكيل الأوعية الأصلية عن طريق عوامل النمو المناسبة. أثناء تكوين الأوعية الدموية للورم، لوحظ اختراق الأوعية الدموية في كتلة الورم المتنامية. يمنع الإندوستاتين على وجه التحديد تكاثر الخلايا البطانية. وبناء على ذلك، فإنه يمنع تكوين الأوعية الدموية ونمو الورم. يخضع علاج الإندوستاتين حاليًا للتجارب السريرية للمرحلة الأولى.

عوامل النمو الهامة الأخرى من الناحية التشخيصية

عامل الخلايا الجذعية (SCF)

منتجو SCF هم الخلايا اللحمية لنخاع العظم، والخلايا الليفية، والخلايا البطانية، وخلايا سيرتولي. الخلايا المستهدفة الرئيسية هي الخلايا الجذعية المكونة للدم، والسلائف الملتزمة المبكرة للخلايا من مختلف الأنساب المكونة للدم والخلايا البدينة. يقوم SCF بتنشيط تمايز الخلايا السلفية متعددة القدرات بالتآزر مع IL-3 وGM-CSF وIL-7 والإريثروبويتين. وتشارك في الحفاظ على تكاثر الأشكال الأصغر من سلائف الخلايا اللمفاوية التائية في الغدة الصعترية. بالنسبة للخلايا البدينة، فهو عامل نمو رئيسي وعامل كيميائي.

SCF له أهمية سريرية مهمة كمحفز للتمايز بين الخلايا الليمفاوية وسلائف كريات الدم الحمراء. تحديد SCF له أهمية كبيرة في علاج متلازمة خلل التنسج النقوي وبعد زرع نخاع العظم.

العامل المثبط لخلايا سرطان الدم (LIF)

LIF يعزز تكاثر سلائف الخلايا المكونة للدم. لقد ثبت أن LIF يسبب تطور متلازمة الدنف لدى مرضى السرطان. يعد مكون مستقبل LIF gp130 (CD130) جزءًا من مستقبلات IL-6 و-11.

عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)

إلى جانب هذا العامل، تشتمل العائلة على عامل نمو الأعصاب والبروتينات العصبية 3 و4. يحفز BDNF نمو الأنسجة العصبية، وخاصة الخلايا العصبية الكولينية في الدماغ. لقد ثبت أن BDNF يؤثر على النمو والتمثيل الغذائي والبنية الداخلية لهذه الخلايا. الغرض الرئيسي من العوامل العصبية هو حماية الخلايا العصبية من موت الخلايا المبرمج.

UDC 616-006

عامل نمو البطانة الوعائية - مؤشر هام سريريًا في الأورام الخبيثة

© إ.س. غيرشتاين ، د.ن. كوشلينسكي، إل.في. أداميان، ن.أ. أوجنيروبوف

الكلمات الرئيسية: VEGF؛ VEGF-R؛ تولد الأوعية. الأورام. تنبؤ بالمناخ.

يتم عرض نتائج أبحاثنا وأهم بيانات الأدبيات، مما يشير إلى أن المنظم الإيجابي الرئيسي لتكوين الأوعية الدموية الجديدة، وهو عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، هو عامل تشخيصي مهم سريريًا في العديد من أنواع السرطان، فضلاً عن أنه هدف للعلاجات الحديثة المستهدفة. المخدرات مع آليات العمل المختلفة. يتطلب دوره كعلامة مصلية للتشخيص والمراقبة مزيدًا من الدراسة.

أفكار عامة حول تنظيم تكوين الأوعية الدموية.

تكوين الأوعية الدموية هو عملية تفرع عمليات شعرية جديدة من الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا. تتضمن هذه العملية المعقدة أربع مراحل على الأقل: التدمير البروتيني للغشاء القاعدي الوعائي والمصفوفة بين الخلايا، وهجرة الخلايا البطانية والتصاقها، وانتشارها، وأخيراً تكوين الهياكل الأنبوبية.

حاليًا، يتم إيلاء الكثير من الاهتمام لمشكلة تكوين الأوعية الدموية الجديدة في الأورام الخبيثة، حيث لم يعد هناك شك في أن الورم لا يمكن أن يتطور وينمو دون تكوين شبكة واسعة من الأوعية الدموية فيه، مما يضمن إمداد الخلايا بالأكسجين والمواد المغذية. . نشأ الاهتمام بهذه المشكلة منذ أكثر من 30 عامًا، ولكن حتى وقت قريب نسبيًا، كانت السمة الرئيسية لنشاط تكوين الأوعية الدموية الجديدة في الأورام هي التقييم المجهري لكثافة الأوعية الدموية في أنسجة الورم (كثافة الأوعية الدموية الدقيقة). ومؤخرًا نسبيًا فقط نتيجة للدراسة الآليات الجزيئيةلقد أثبت تكوين الأوعية الدموية، الذي تطور بشكل مكثف في السنوات العشر إلى الخمس عشرة الماضية، وجود عدد من العوامل التنظيمية لتكوين الأوعية الدموية وعوامل مضادة لتكوين الأوعية، والتي يضمن توازنها الديناميكي تكوين وانتشار أوعية جديدة داخل الورم.

العديد من عوامل النمو والسيتوكينات المعروفة، مثل عوامل نمو الخلايا الليفية الأساسية والحمضية (oFGF وcFGF)، وعامل نمو البشرة (EGF)، وعوامل النمو المحولة α وP (TGF)، تشارك في تنظيم تكوين الأوعية الدموية بطريقة واحدة. أو آخر. ) ، عامل نمو الخلايا البطانية المشتقة من الصفائح الدموية / فسفوريلاز ثيميدين، عامل نخر الورم، الإنترلوكينات، إلخ. ومع ذلك، فإن المنظم الإيجابي الأكثر أهمية لتكوين الأوعية هو بلا شك عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، ويسمى أيضًا عامل نفاذية الأوعية الدموية. يكمن تفرد هذا البروتين في حقيقة أنه، على عكس جميع عوامل النمو الأخرى، يكون مسببًا للتفتيح فقط فيما يتعلق بالخلايا البطانية، على الرغم من أن البيانات الحديثة تشير إلى أن الخلايا الاستبدادية

تأثير VEGF على الخلايا السرطانية التي تنتجه.

VEGF عبارة عن بروتين متجانس عالي الغليكوزيل مع مول. وزنها 46-48^أ، وتوجد في خمسة أشكال إسوية على الأقل لها نشاط بيولوجي مماثل، ولكنها تختلف بشكل كبير في التوافر البيولوجي. يتم تحديد التوافر الحيوي لـ VEGF إلى حد كبير من خلال حجم الجزيء ويتم تنظيمه على المستوى الجيني أثناء الربط البديل للـ mRNA، وكذلك من الناحية اللاجينومية أثناء الانقسام البروتيني للجزيئات المركبة بمشاركة نظام تنشيط البلازمينوجين. المنظم الرئيسي لنمو الأوعية الدموية هو VEGF A، بينما ينظم VEGF C في المقام الأول تكوين الأوعية اللمفاوية. الأشكال الرئيسية القابلة للذوبان من VEGF A هي جزيئات ذات حجم 121 و165 من بقايا الأحماض الأمينية، وهي أيضًا الأشكال النشطة بيولوجيًا الرئيسية من VEGF. في الأنسجة، يُعتقد أن الشكل الإسوي الرئيسي لـ VEGF هو VEGF-165.

يوجد على سطح الخلايا البطانية 3 مستقبلات لـ VEGF، وهي كينازات مستقبلات التيروزين النموذجية. مستقبل VEGF من النوع 1 (VEGFR1) هو نتاج الجين flt-1، والمستقبل من النوع 2 (VEGFR2) يسمى KDR وهو المتماثل البشري لمنتج الجين flk-1 الفأري، وأخيرًا مستقبل النوع 3 (VEGFR3) هو الجين. نتاج الجين flt-4 . على عكس VEGFR1 و2، فإنه لا يتفاعل مع VEGF الكلاسيكي (VEGF A)، ولكن مع متماثله -VEGF C. جميع المستقبلات عبارة عن بروتينات سكرية عبر الغشاء تحتوي على مول. وزنها 170235 ^أ. يتطلب الارتباط الفعال لـ VEGF بالمستقبلات تفاعله مع المكونات الشبيهة بالهيبارين في المصفوفة خارج الخلية.

بالإضافة إلى سلسلة بروتين كيناز المنشط بالميتوجين الشائع في معظم كينازات المستقبلات، والذي ينظم التعبير عن الجينات المرتبطة بالانتشار، فإن الجينات الأكثر أهمية التي ينظمها VEGF في الخلايا البطانية تشمل الجين الورمي البروتيني c-ets-1، الذي يشفر عامل النسخ Ets-1. أظهرت الدراسات التي تستخدم التهجين الموضعي أن c-ets-1 يتم التعبير عنه في الخلايا البطانية خلال المراحل المبكرة من تكوين الدم.

الأوعية الوريدية. منتجها Ets-1 يعزز ظهور النمط الظاهري الوعائي لهذه الخلايا، وينشط النسخ الجيني وتخليق البروتين اللاحق لأهم البروتياز الذي يكسر المصفوفة خارج الخلية (ECM)، - منشط البلازمينوجين من نوع يوروكيناز، ستروميليسين، كولاجيناز 1، MMP-1 و3 و9، بالإضافة إلى p2-integrin. تصل هذه التأثيرات إلى حد أقصى بعد ساعتين من إضافة VEGF (بالإضافة إلى العوامل الوعائية الأخرى - cFGF وoFGF وEGF) ويتم تثبيتها بواسطة أليغنوكليوتيدات مضادة للفيروس إلى ets-1. تنشيط البروتياز له ثلاث نتائج مهمة لتحفيز تكوين الأوعية الدموية: فهو يسهل تفكك الخلايا البطانية وغزوها للطبقة القاعدية للأوعية الدموية، ويولد منتجات تحلل ECM التي تعزز الانجذاب الكيميائي للخلايا البطانية، كما ينشط ويحشد عوامل النمو الموجودة في إدارة المحتوى في المؤسسة.

دور VEGF في تنظيم تكوين الأوعية الدموية في سرطان الثدي. تم الحصول على أول دليل على العلاقة بين تعبير VEGF ونشاط تكوين الأوعية الدموية في أورام الثدي من المواد السريرية ونشرت في 1994-1995. مجموعة من الباحثين اليابانيين. في الدراسة الأولى، التي أجرتها الكيمياء المناعية والتي شملت 103 مريضات بسرطان الثدي، أظهروا أن كثافة الأوعية الدقيقة ونموها، والتي تم تحديدها عن طريق الصبغ الكيميائي المناعي لمستضد العامل الثامن، كانت أعلى بكثير في الأورام ذات الصبغة الشديدة لـ VEGF مقارنة بالأورام ذات الصبغة الضعيفة. . يتم توطين VEGF في الغالب في السيتوبلازم في الخلايا السرطانية. بعد ذلك، قاموا بتوسيع مجموعة المرضى الذين تم فحصهم إلى 328 شخصًا، وبعد تأكيد الأنماط المذكورة أعلاه، أظهروا أيضًا أن تعبير VEGF يرتبط بالتعبير عن عامل وعائي آخر - عامل نمو الخلايا البطانية المشتق من الصفائح الدموية. لاحقًا، أجرى هؤلاء المؤلفون تحليلًا كميًا للامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم لمحتوى VEGF في أنسجة سرطان الثدي الأولية وأظهروا أن تركيز VEGF في الأورام شديدة الأوعية الدموية كان أعلى بكثير منه في الأورام ضعيفة الأوعية الدموية. ومع ذلك، لم يتم العثور على علاقة بين مستويات الأنسجة من VEGF واثنين من العوامل الأخرى التي يحتمل أن تكون وعائية - oFGF وعامل نمو خلايا الكبد. كما أن تركيزات هذين العاملين لم ترتبط بمعلمات كثافة الأوعية الدقيقة.

كما تم الحصول على بيانات مثيرة للاهتمام. وباستخدام طريقة كيميائية مناعية، قارنوا تعبير VEGF، ومستقبله flt-1، وكذلك oFGF وα- وP-TGF في سرطان الثدي وأنسجة الثدي الطبيعية المحيطة. اتضح أنه من بين جميع العوامل التي تمت دراستها، تم زيادة تعبير VEGF بشكل ملحوظ في الخلايا السرطانية مقارنة بالخلايا الطبيعية. كما تم إثبات زيادة في تعبير VEGF في أنسجة سرطان الثدي مقارنة بأنسجة الثدي غير السرطانية من خلال طرق تهجين الحمض النووي الريبي (RNA). قدمت كل هذه الدراسات الدليل الأول على الدور المهم لـ VEGF في تكوين الأوعية الدموية الجديدة في سرطان الثدي وأهميته لنمو الورم. لإثبات هذه الفرضية بشكل مباشر أكثر، كانت هناك حاجة لدراسات تجريبية لتأكيد تأثير VEGF التي تنتجها خلايا سرطان الثدي على تكوين الأوعية الدموية. يمكن اعتبار العمل أحد هذه الأدلة الأولى

حاء تشانغ وآخرون. حيث تم نقل جين VEGF-121 إلى هرمون الاستروجين.

خط خلايا سرطان الثدي المعتمد MCF-7. تم تأكيد تعبير وإفراز VEGF بواسطة الخلايا المنقولة (V12) من خلال ثلاث طرق مستقلة: اختبار مستقبلات الأشعة التنافسية،

تحفيز نمو الخلايا البطانية البشرية في المختبر وتفعيل تكوين الأوعية الدموية في قرنية الأرانب. عند زرعها في فئران عارية، أنتجت خلايا V12 المستنسخة المزيد من الأورام الوعائية مع توزيع غير متجانس للأوعية الدموية أكثر من خلايا MCF-7 الأبوية. كان معدل نمو الأورام الناشئة من خلايا V12 أعلى من معدل نمو الأورام من خط الخلية الأصلي، في حين تم الحفاظ على اعتماد الخلايا على الهرمونات وحساسيتها للتاموكسيفين. وهكذا، فقد تبين أن خلايا سرطان الثدي التي تنتج باستمرار VEGF تتمتع بمزايا نمو معينة.

دليل آخر على تأثير VEGF على نمو وانتشار سرطان الثدي هو التجارب على الأجسام المضادة لهذا العامل. وهكذا، في التجارب التي أجريت على الفئران المصابة بسرطان الثدي التلقائي، والذي يتميز بارتفاع وتيرة انتشار ورم خبيث إلى الرئتين، تبين أن الأجسام المضادة متعددة النسيلة لـ VEGF تمنع نمو الورم بنسبة 44٪ وتقلل من عدد وحجم النقائل الرئوية بنسبة 73 و 84٪. ، على التوالى.

تم تطوير نموذج مثير للاهتمام لاختبار القدرة الوعائية لأنسجة الثدي المختلفة في الجسم الحي بواسطة H. Lichtenbeld et al. . وضعوا قطعًا من الورم وأنسجة ثديية طبيعية في غرفة مكونة من ثنية الجلد الظهرية لفئران عارية وقاموا بتقييم تحريض تكوين الأوعية الدموية. تم العثور على جميع عينات سرطان الثدي، وكذلك أنسجة الثدي مع تضخم وحؤول المفرزة، لتنشيط تكوين الأوعية الدموية بشكل ملحوظ. المناطق غير المتغيرة نسيجيًا من أنسجة الثدي لدى مريضات بسرطان الثدي حفزت تكوين الأوعية الدموية في 66% من الحالات، وتم الحصول على أنسجة من غدة صحية من جراحات التجميل، لم يؤثر على تكوين الأوعية الدموية. في جميع الحالات، حدث تحفيز تكوين الأوعية الدموية بالتوازي مع إنتاج VEGF بواسطة الورم أو خلايا الثدي.

النموذج الكلاسيكي لتنظيم تكوين الأوعية الدموية في سرطان الثدي (كما هو الحال في أي ورم آخر) ينص على وجود نظام نظير الصماوي الذي يتم فيه إنتاج عامل النمو (VEGF) بواسطة الخلايا السرطانية، وتقع مستقبلاته التي تستقبل الإشارة على البطانة الوعائية الخلايا. إن وجود مثل هذا النظام نظير الصماوي في سرطان الثدي يتضح بشكل جيد من خلال بيانات L. Brown et al. ، الذي درس عينات الأنسجة من 68 مريضة بسرطان الثدي باستخدام تهجين الحمض النووي الريبوزي في الموقع وأظهر أنه في خلايا سرطان الثدي الغازية والنقيلية وداخل القنوات هناك تعبير واضح عن VEGF، وفي الخلايا البطانية الوعائية التي تخترق هذه الأورام هناك تعبير واضح عن VEGF التعبير عن VEGFR1 و VEGFR2. تم الحصول على بيانات مماثلة

أ. كرانز وآخرون. ومع ذلك، وجد هؤلاء المؤلفون أيضًا VEGFR2 على الخلايا الظهارية الأقنية الثديية. هناك أدلة أخرى على أن خلايا سرطان الثدي تحتوي على مستقبلات VEGF، ويرتبط مستوى التعبير عن VEGF وVEGFR2 بمؤشر تكاثر الخلايا السرطانية، الذي يحدده التعبير عن مستضد Ki-67. لقد ثبت أن كلا من الخلايا السرطانية والخلايا السرطانية المعزولة من سرطانات الثدي البشرية الأولية تنتج VEGF في المختبر، ومستوياته

الإنتاج أعلى بكثير من إنتاج الخلايا المقابلة المعزولة من الغدد الثديية الطبيعية. حيث طريقة PCRأظهر التحليل أن VEGFR2 يهيمن على الخلايا السرطانية، ويتم التعبير عن VEGFR1 فقط في الخلايا اللحمية. وبالتالي، بالإضافة إلى وظيفته المباشرة - تحفيز عدم تكوين الأوعية الدموية، يمكن أن يلعب VEGF في سرطان الثدي أيضًا دور منظم ذاتي/نظير الصماوي للورم و/أو تكاثر الخلايا اللحمية.

من المفترض أن VEGF يمكن أن يلعب دورًا آخر في سرطان الثدي: من خلال مستقبلات flt-1، فإنه يحفز هجرة الخلايا البلعمية إلى أنسجة الورم، والتي بدورها تكون محفزات لتكوين الأوعية الدموية، لأنها تقوم بتصنيع عوامل وعائية مختلفة، بما في ذلك. و VEGF نفسه. على وجه الخصوص، ر. ليك وآخرون. بعد فحص عينات الأنسجة من 96 مريضة بسرطان الثدي، أظهرت وجود علاقة إيجابية بين مؤشر تسلل أنسجة الورم بواسطة البلاعم ومستوى تعبير VEGF.

يحدث إفراز VEGF بواسطة خلايا سرطان الثدي بسبب عوامل خارجية وداخلية مختلفة. ب. سكوت وآخرون. ، دراسة تأثير نقص الأكسجة ونقص السكر في الدم والحموضة وهرمونات الستيرويد الجنسية الأنثوية وفيتامين د على التعبير عن الأشكال الأربعة الرئيسية لـ VEGF بواسطة خلايا سرطان الثدي المزروعة ذات الأنماط البيولوجية المختلفة، أظهرت أن هذه الخلايا تختلف بشكل كبير في التعبير الأساسي لـ VEGF mRNA وفي حساسيته للمحفزات المختلفة. وفي الوقت نفسه، تبين أن نقص الأكسجة هو أقوى محفز يحفز VEGF لجميع أنواع الخلايا، ولم يكن للهرمونات الستيرويدية أي تأثير تقريبًا على تعبير VEGF. ر. بوس وآخرون. أظهر أنه في تحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة تحت تأثير نقص الأكسجة، يلعب HIF-1 دورًا مهمًا، وهو عامل النسخ المستحث في ظل ظروف نقص الأكسجة، والذي يرتبط مستواه المرتفع في أنسجة سرطان الثدي بمؤشر انتشار مرتفع، وزيادة التعبير عن VEGF ومستقبلات هرمون الاستروجين (ER). لا يرتبط التعبير عن HIF-1 وVEGF في خلايا سرطان الثدي بمستوى التعبير عن محفز موت الخلايا المبرمج p53. وفي الوقت نفسه، يعزز مثبط موت الخلايا المبرمج bcl-2 التأثير المحفز لنقص الأكسجة على تخليق VEGF في خلايا سرطان الثدي. أظهر تحليل التهجين أن استنساخ الخلايا MCF-7 التي تزيد من تعبير bcl-2 ولديها إمكانات نقيلية متزايدة ومقاومة للأدرياميسين لديها مستوى أعلى من تعبير mRNA لأكثر أشكال VEGF الوعائية - VEGF-121 وVEGF-165 - مقارنة باستنساخ MCF- الأصلي. 7. في التجارب التي أجريت على الجسم الحي، شكلت الخلايا المنقولة بواسطة bcl-2 أورامًا بدرجة أكبر من الأوعية الدموية وتعبيرًا أعلى عن VEGF مقارنة بالخلايا الأبوية.

من ناحية أخرى، فقد ثبت أن VEGF، وهو عامل البقاء على قيد الحياة للخلايا البطانية، لا يحفز تكاثرها فحسب، بل يمنع أيضًا موت الخلايا المبرمج عن طريق تحفيز التعبير عن bcl-2. ومن المثير للاهتمام أن VEGF كان لديه عمل مماثلوعلى خلايا سرطان الثدي، أي أنه كان عاملاً مضادًا لموت الخلايا المبرمج ليس فقط للخلايا البطانية، ولكن أيضًا للخلايا السرطانية نفسها.

تشارك عوامل النمو وأنظمة الإشارة المختلفة في تنظيم تعبير VEGF في خلايا سرطان الثدي. على وجه الخصوص، أظهرت العديد من الدراسات الدور الهام الذي تلعبه عائلة erbB من كينازات مستقبلات التيروزين وبعض روابطها. وهكذا، L. ين وآخرون. عن طريق فحص لوحة من خطوط الخلايا

أظهر سرطان الثدي مع الإفراط في التعبير المستقر عن "المستقبل المدير" erbB-2 الخالي من الروابط أن Heregulin-P1، الذي يتفاعل مع مستقبلات erbB-3 وerbB-4، يحفز إفراز VEGF في معظم خطوط خلايا سرطان الثدي التي تمت دراستها، ولكن ليس في الغدد خلايا الثدي الطبيعية. تم زيادة إفراز VEGF القاعدي في الخلايا ذات مستويات متزايدة من erbB-2، وفي خلايا T47D مع erbB-2 المعطل وظيفيًا، لم يتم تقليل إفراز VEGF القاعدي فحسب، بل تم أيضًا تقليل تحفيزه بواسطة الهيريجولين. وقد تبين لاحقًا أن تأثير الهيرجولين على تخليق VEGF يتضمن أحد مسارات الإشارات الكلاسيكية التي تشتمل على فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز وبروتين كيناز ب (Akt)، يليه تحريض عامل النسخ HIF-1، الذي يحفز التعبير. من الجين VEGF.

من الواضح أن منظمات تعبير VEGF في خلايا سرطان الثدي هي أيضًا بعض عوامل النمو لعائلة TGF-β. ترتبط تركيزات TGF-P1 وVEGF في الأورام ومصل الدم لدى مرضى سرطان الثدي بشكل إيجابي مع بعضها البعض، وفي التجارب المختبرية، حفز TGF-P1 إنتاج VEGF بواسطة خلايا MDA-MB-231 المستنبتة. أظهرت دراسة أخرى أن التعبير العالي المتزامن عن TGF-β2 ومستقبلاته هو سمة من سمات الأورام ذات الكثافة العالية للأوعية الدقيقة.

حتى الآن، لا تزال مسألة التنظيم الهرموني لتخليق VEGF في خلايا سرطان الثدي عن طريق المنشطات الجنسية، وخاصة هرمون الاستروجين، مثيرة للجدل. على الرغم من أن تحفيز تكوين الأوعية الدموية بوساطة VEGF في بطانة الرحم بواسطة هرمون الاستروجين أمر مؤكد تقريبًا، إلا أن وجود آلية مماثلة في سرطان الثدي لم يتم إثباته بشكل واضح. J. روجولا وآخرون. أظهر استخدام مزرعة الخلايا MCF-7 أن 17P-استراديول (E2) يسبب زيادة ثنائية الطور في تخليق VEGF mRNA، مصحوبًا بتراكم البروتين المقابل في وسط المزرعة. تم حظر هذا التأثير بواسطة مضاد الاستروجين النقي ICI 182.780، مما يشير إلى مشاركة ER في تنفيذه. في الوقت نفسه، فإن مضادات الإستروجين الكلاسيكية مثل تاموكسيفين وتوريميفين، والتي لها تأثير استروجين جزئي، لم تمنع فقط التأثير المحفز لـ VEGF لـ E2، ولكنها أيضًا تسببت في تخليق VEGF. تم أيضًا تأكيد مشاركة الطاقة المتجددة في تنظيم تخليق VEGF في خلايا سرطان الثدي من خلال الدراسات البيولوجية الجزيئية التي أجراها S. Hyder et al. الذي أثبت أن جين VEGF يحتوي على تسلسلين متماثلين للعناصر الكلاسيكية الحساسة للإستروجين ويربطان على وجه التحديد كلا شكلي ER - ER-a وER-r.

ومع ذلك، يبدو أن طبيعة عمل هرمون الاستروجين ومضادات الاستروجين على تخليق VEGF تعتمد على نوع خلايا سرطان الثدي. وهكذا، J. كوريباياشي وآخرون. وصف خط خلايا سرطان الثدي البشري KPL-1، والذي تم تحفيز نموه بواسطة ICI 182.780 وتم قمعه بواسطة E2 في الجسم الحي. وفي الوقت نفسه، يثبط بروبيونات E2 تكوين الأوعية الدموية ويحفز موت الخلايا المبرمج في الأورام التي تشكلها خلايا KPL-1. في المختبر، لم يؤثر E2 على تخليق VEGF أو معدل تكاثر الخلايا. ومن المثير للاهتمام أن تعبير VEGF في خلايا KPL-1 تم إحداثه بواسطة أسيتات الميدروكسي بروجستيرون.

وقد لوحظ أيضًا التأثير المحفز للبروجستينات على تخليق VEGF بواسطة خلايا سرطان الثدي بواسطة S. Hyder et al. . اكتشفوا ذلك من خلال دراسة خط الخلايا T47-D

ما إذا كان هرمون البروجسترون يزيد من مستوى VEGF في وسط الثقافة بنسبة 3-4 مرات أقصى تأثيربتركيز 10 نانومتر. في الوقت نفسه، لم تؤثر الهرمونات الستيرويدية الأخرى (الاستروجين والأندروجينات والقشرانيات السكرية) على إنتاج VEGF، ولم يتجلى تأثير البروجستينات في خطوط خلايا سرطان الثدي الأخرى - MCF-7 وZR-75 والهرمونات المعتمدة على الهرمونات. تم حظر تأثير MDA-MB^L المستقل للبروجستيرون على الخلايا T47-D بواسطة مضاد البروجستين RU-486، مما يشير إلى تورط آلية المستقبل الكلاسيكية. ومن المثير للاهتمام، وفقا لK. هير وآخرون. ، ينخفض ​​مستوى VEGF في مصل الدم لدى النساء بشكل ملحوظ في المرحلة الأصفرية من الدورة الشهرية ويكون في علاقة عكسيةعلى مستوى هرمون البروجسترون في مصل الدم. حفز المصل الذي تم الحصول عليه خلال هذه الفترة إنتاج VEGF بواسطة خلايا MCF-7 بدرجة أقل من المصل الذي تم الحصول عليه في المرحلة الأولى من الدورة الشهرية.

تم توضيح أنماط مثيرة للاهتمام فيما يتعلق بالتنظيم الهرموني لتولد الأوعية في الغدة الثديية بواسطة R. Greb et al. . بعد دراسة التعبير عن الأشكال الإسوية VEGF-A الرئيسية في الأورام وأنسجة الثدي المحيطة غير المتغيرة لـ 19 مريضة مصابة بسرطان الثدي باستخدام تحليل PCR، وجدوا أن مستويات تعبير VEGF في الغدة غير المتغيرة كانت أعلى بكثير في المرضى قبل انقطاع الطمث مقارنة بالمرضى بعد انقطاع الطمث. ، وتنخفض بشكل ملحوظ مع تقدم عمر المرضى. وفي الوقت نفسه، لم يعتمد تعبير VEGF في أنسجة الورم على عمر المريضات وحالة انقطاع الطمث. يعتقد المؤلفون أن تكوين الأوعية الدموية في الغدد الثديية الطبيعية يكون تحت السيطرة الهرمونية، ولكن أثناء التحول الخبيث يتم فقدان هذه السيطرة.

بالإضافة إلى العامل الوعائي الأكثر شهرة وانتشارًا VEGF-A، الموصوف أعلاه، هناك العديد من الأعضاء الآخرين في عائلة VEGF - VEGF-B وC وD. تم تحديد وظيفة VEGF-C بشكل أكثر وضوحًا حتى الآن: يُعتقد أنه يحفز تكوين الأوعية اللمفاوية من خلال التفاعل مع مستقبلات VEGF من النوع 3 (flt-4)، الموجودة على الخلايا البطانية للأوعية اللمفاوية. أظهرت الدراسات التجريبية على الفئران العارية باستخدام علامة بطانة الأوعية اللمفاوية الجديدة LYVE-1 أن الإفراط في التعبير عن VEGF-C في خلايا سرطان الثدي يعزز بشكل كبير تكوين الأوعية اللمفاوية داخل الورم ويحفز تكوين النقائل في العقد الليمفاوية الإقليمية والرئتين. سابقا، J. كوريباياشي وآخرون. أظهر استخدام تحليل PCR أنه، على عكس VEGF-A وB، الموجودين في أنسجة سرطان الثدي بغض النظر عن مرحلته، يتم اكتشاف VEGF-C فقط في الأورام التي انتشرت إلى الغدد الليمفاوية، ويتم اكتشاف VEGF-D فقط في الأورام الالتهابية. سرطان الثدي. من ناحية أخرى، وفقا لR. فالتولا وآخرون. يزداد بالفعل تعبير مستقبل VEGF-C في سرطانات الثدي الغازية وداخل القنوات مقارنةً بالأورام الغدية والأورام الليفية الطبيعية، ولكن لوحظ زيادة التعبير عن مستقبلات VEGF من النوع 3 على الخلايا البطانية للأوعية الدموية، وليس الأوعية اللمفاوية. في هذا الصدد، يعتقد المؤلفون أن VEGF-C، مثل VEGF-A، هو عامل تكوين الأوعية الدموية في المقام الأول للأوعية الدموية، على الرغم من أنهم لا يستبعدون مشاركته في تنظيم تكوين الأوعية اللمفاوية.

بشكل عام، يتم إيلاء الاهتمام لدور تكوين الأوعية اللمفاوية وأنظمة مستقبلات الترابط التي تنظمها في عمليات ورم خبيث للأورام الصلبة، وعلى وجه الخصوص، سرطان الثدي. مؤخراالمزيد والمزيد من الاهتمام.

وبالتالي، يلعب VEGF دورًا مهمًا ومتنوعًا في سرطان الثدي، حيث يحفز نمو الورم وينتشر من خلال التأثيرات المعقدة نظير الصماوي والاستبدادي على حد سواء مباشرة على بطانة الأوعية الدموية وعلى الخلايا السرطانية وسدى الورم والبلاعم المتسللة للورم وخلايا الأوعية اللمفاوية. كل هذا يسمح لنا باعتبار VEGF علامة بيولوجية واعدة جدًا للتنبؤ بسرطان الثدي وأحد الأهداف الرئيسية للعلاج المضاد للأورام المضادة للتكوين الوعائي.

الأهمية السريرية لتحديد VEGF في سرطان الثدي. لقد استشهدنا أعلاه بالفعل بعدد من الأعمال التي، بناءً على المواد السريرية، أساليب مختلفة(الكيميائية المناعية، الإنزيم المناعي، التهجين) أظهرت زيادة في التعبير عن VEGF في أنسجة سرطان الثدي وعلاقته بالمؤشرات التقليدية التي تميز نشاط تكوين الأوعية الدموية الجديدة في أنسجة الورم. في المجموع، وفقا لنتائج تحليل قاعدة بيانات ميدلاين، تم إجراء دراسة الأهمية السريرية لمستويات VEGF الأنسجة في سرطان الثدي من قبل 14 مجموعة من الباحثين. تجدر الإشارة مرة أخرى إلى أن جميع الباحثين تقريبًا الذين أجروا مثل هذه المقارنات، بغض النظر عن الطرق المستخدمة، لاحظوا زيادة في تعبير VEGF في أنسجة سرطان الثدي مقارنة بأنسجة الثدي المحيطة التي لم تتغير نسيجيًا، وكذلك مع الأورام الحميدة. لا يوجد أيضًا جدل بشأن العلاقة المباشرة بين مستوى تعبير VEGF ونشاط تكوين الأوعية الدموية الجديدة في أنسجة الورم.

لأول مرة، تمت الإشارة إلى القيمة النذير غير المواتية لارتفاع تعبير VEGF في سرطان الثدي بواسطة M. Toi et al. . بعد التحليل بأثر رجعي لنتائج مراقبة 328 مريضًا تم تقييم تعبير VEGF في أورامهم بالطريقة الكيميائية المناعية، أظهروا أنه في تحليل أحادي المتغير، كان تشخيص البقاء على قيد الحياة بدون انتكاسة في المرضى الذين يعانون من أورام VEGF إيجابية أسوأ بكثير من المرضى الذين يعانون من أورام VEGF. أورام VEGF السلبية. تم توضيح أهمية VEGF للتنبؤ بالبقاء على قيد الحياة بدون أمراض أيضًا بواسطة M. Relf et al. ، والتي حددت التعبير عن الحمض النووي الريبي (RNA) المقابل في أنسجة الورم لدى 64 مريضة بسرطان الثدي. وفي الوقت نفسه، وفقا لA. أوبرماير وآخرون. ، لم يكن لمستوى VEGF الذي تم قياسه بواسطة المقايسة المناعية الإنزيمية تأثير كبير على تشخيص البقاء على قيد الحياة بدون انتكاسة لدى 89 مريضة مصابة بسرطان الثدي قاموا بفحصها.

يجب أن تكون الدراسات الأكثر إثارة للاهتمام هي تلك التي تم فيها تقييم القيمة النذير لـ VEGF في مجموعات سريرية مختلفة من مرضى سرطان الثدي، مع الأخذ في الاعتبار العلاج. تم نشر نتائج هذا التحليل التفصيلي من قبل مجموعتين: G. Gasparini et al. وB. ليندرهولم وآخرون. . في ورقة بحثية عام 1997، ج. جاسباريني وآخرون. قدم نتائج التحديد الكمي للامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم لتركيز VEGF في العصارة الخلوية للأورام لدى 260 مريضًا مصابًا بسرطان الثدي دون وجود نقائل إلى الغدد الليمفاوية. وتمت متابعة المرضى لمدة متوسطها 66 شهرا. وفي الوقت نفسه، VEGF في نطاق واسع

تم العثور على منطقة التركيز (من 5 إلى 6523 بيكوغرام / ملغ من البروتين) في 95٪ من الأورام. لم يرتبط مستواه بالعوامل النذير المعروفة: العمر وحالة انقطاع الطمث لدى المرضى، والنوع النسيجي، والحجم وحالة المستقبل للورم، ولكن تبين أنه مؤشر ذو دلالة إحصائية للبقاء على قيد الحياة خاليًا من الانتكاسات والبقاء بشكل عام وفقًا لنتائج. كلا من التحليل أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات. وبالتالي، فإن مستوى VEGF هو مؤشر للتشخيص لدى المرضى الذين يعانون من المراحل المبكرة من سرطان الثدي، مما يسمح بتكوين مجموعة معرضة لخطر متزايد للتكرار والانتشار.

وفي منشور لاحق لهذه المجموعة من المؤلفين، التقييم المقارنالأهمية النذير لـ VEGF وعامل وعائي آخر ثيميدين فسفوريلاز (TF - عامل نمو الخلايا البطانية المشتقة من الصفائح الدموية) في مرضى سرطان الثدي الذين يعانون من نقائل إلى الغدد الليمفاوية الذين تلقوا العلاج الكيميائي وفقًا لنظام CMP (137 مريضًا) أو العلاج الهرموني باستخدام عقار تاموكسيفين (164 مرضى). وكانت تركيزات VEGF العصاري الخلوي متشابهة في كلا المجموعتين. في مجموعة المرضى الذين يتلقون عقار تاموكسيفين، كان مستوى VEGF مرتبطًا بشكل إيجابي بعمر المرضى وكان مرتبطًا عكسيًا بمستوى مستقبلات هرمون الستيرويد. في هذه المجموعة، كان مستوى VEGF، إلى جانب عدد العقد الليمفاوية المصابة وتركيزات ER وRP، عاملاً تشخيصيًا مستقلاً مهمًا في نتائج التحليل أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات. ينبغي توقع أفضل النتائج من العلاج باستخدام عقار تاموكسيفين في المرضى الذين يعانون من مستوى منخفض VEGF في الورم ومشاركة أقل من ثلاث عقد ليمفاوية في عملية الورم. تبين أن المستوى المنخفض من VEGF هو عامل مستقل للتشخيص الإيجابي في مجموعة المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي. في هذه المجموعة، يعتبر TF أيضًا عامل إنذار هام، ويكون التشخيص مناسبًا مع وجود مستويات عالية من هذا البروتين.

في إحدى أحدث الدراسات التي أجراها O. Oa8ragipii a1. يتضمن نموذج التشخيص متعدد العوامل للمرضى الذين يعانون من المراحل المبكرة من سرطان الثدي أيضًا مثبطات طبيعية لتكوين الأوعية الدموية - الثرومبوسبوندين 1 و2، لكن مساهمتها في التنبؤ بالبقاء على قيد الحياة بشكل عام وخالي من الانتكاسات لم تكن ذات دلالة إحصائية.

وبالتالي، وفقًا لبيانات هذه المجموعة البحثية، والتي تم تلخيصها في العديد من مقالات المراجعة، فإن VEGF هو المؤشر النذير الأكثر واعدة لنشاط تكوين الأوعية الدموية في سرطان الثدي. ويشير ارتفاع مستواه

حول التشخيص غير المواتي لكل من سرطان الثدي المبكر والمتقدم. من بين المنظمات الأخرى لتكوين الأوعية الدموية، فإن TF فقط هو الذي يقدم مساهمة معينة في التشخيص، ولا تتجلى أهميته إلا أثناء العلاج الكيميائي لسرطان الثدي المتقدم.

تمت أيضًا دراسة القيمة النذير لـ VEGF في سرطان الثدي غير المتقدم وتأكيدها بواسطة B. biliary et al. . وقد حددوا من خلال المقايسة المناعية الإنزيمية محتوى VEGF في العصارات الخلوية للأورام لدى 525 مريضًا بدون نقائل في العقد الليمفاوية (T1.2K0M0)، ولم يتلق 500 منهم أي علاج بعد العملية الجراحية. وكان متوسط ​​المتابعة 46 شهرا. وخلافا للباحثين المذكورين سابقا، فقد وجدوا علاقة مباشرة بين مستوى VEGF وحجم الورم، فضلا عن درجة الورم الخبيث وارتباط عكسي.

تحديد مستويات VEGF وRE. كان معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين لديهم تركيزات VEGF عصاري خلوي أقل من المستوى المتوسط ​​(2.4 بيكوغرام / ميكروغرام من الحمض النووي) أعلى بكثير من المرضى الذين لديهم مستويات VEGF أقل. في التحليل متعدد المتغيرات، كان مستوى VEGF هو العامل النذير المستقل الأكثر أهمية، متفوقًا على المؤشرات المعروفة الأخرى. كما تم العثور على انخفاض كبير في البقاء على قيد الحياة مع وجود مستوى عال من VEGF في الورم في المجموعة المواتية للإنذار من المرضى إيجابيي ER.

وفقًا لنفس المؤلفين، فإن المستوى العالي من VEGF له أيضًا قيمة إنذارية غير مواتية عندما يتلقى المرضى الذين يعانون من المراحل المبكرة من سرطان الثدي العلاج الإشعاعي الموضعي. تم فحص 302 مريضا مع متابعة متوسطة لمدة 56 شهرا. كان VEGF هو المتنبئ المستقل الوحيد للبقاء الإجمالي (الخطر النسبي 3.6) في المجموعة بأكملها، بالإضافة إلى البقاء على قيد الحياة بدون انتكاسة في المجموعات الأكثر ملاءمة للتنبؤ من المرضى الذين يعانون من أورام صغيرة (T1) وأورام إيجابية ER. يقترح المؤلفون أن مستويات VEGF المرتفعة داخل الفم قد تتوافق مع النمط الظاهري المقاوم للإشعاع وتشير إلى الحاجة إلى علاج جهازي إضافي.

ب. ليندرهولم وآخرون. كما قام الباحثون بفحص مجموعة من 362 مريضة بسرطان الثدي تعاني من نقائل العقد الليمفاوية، 250 منهم تلقوا علاجًا هرمونيًا مساعدًا و112 علاجًا كيميائيًا مساعدًا. في تحليل وحيد المتغير، تبين أن VEGF هو مؤشر مهم للبقاء على قيد الحياة خاليًا من الأمراض في جميع المرضى، وكذلك في المجموعة التي تتلقى علاج الغدد الصماء. في مجموعة المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي، كان لمستوى VEGF تأثير فقط على البقاء على قيد الحياة بشكل عام. في التحليل متعدد المتغيرات، ظل VEGF مهمًا فقط للبقاء على قيد الحياة بشكل عام.

وهكذا، أظهرت هذه المجموعة من الباحثين أيضًا الأهمية الإنذارية لـ VEGF بالنسبة للمجموعات السريرية المختلفة لمرضى سرطان الثدي، والتي تم تلخيصها في منشور عام 2000 الذي تضمن بيانات عن 83 مريضة بمراحل مختلفة من سرطان الثدي. أظهر هذا العمل أيضًا الأهمية النذير للدراسة المتزامنة لـ VEGF و p53 المتحول. زاد الخطر النسبي للوفاة بمقدار 2.7 مرة في المجموعة ذات المحتوى العالي من VEGF وp53 الإيجابي وفقط في المجموعة التي تحتوي على نسبة عالية من VEGF وp53 إيجابي.

1.7 في المجموعات التي لديها أحد هذه العوامل السلبية.

في دراسة تعاونية، والتي شملت ما مجموعه 495 مريضًا من عيادتين مختلفتين، استنادًا إلى بيانات من التحليل أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات، والتي تضمنت، إلى جانب المؤشرات التقليدية، منشطات الأنجيوجينين وoFGF والبلازمينوجين، تبين أن VEGF هو الأكثر أهمية. المعلمة النذير للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي دون نقائل في الغدد الليمفاوية. ومؤخرًا، أكدت مجموعة أخرى من الباحثين أن مستوى VEGF داخل الفم يقدم مساهمة إضافية فيما يسمى بمؤشر نوتنغهام النذير، والذي يستخدم لتشكيل المجموعات المعرضة للخطر بين المرضى الذين يعانون من المراحل المبكرة من سرطان الثدي.

تحتل الدراسة التي أجراها J. Foekens et al مكانًا خاصًا. [b1]، الذي حدد تركيز VEGF في المستخلصات المحفوظة باستخدام طريقة المقايسة المناعية الإنزيمية.

إجمالي 845 مريضة مصابة بسرطان الثدي المتقدم وتعرضن لانتكاسة المرض. تلقى 618 من هؤلاء المرضى علاجًا هرمونيًا مساعدًا بعد العملية الجراحية باستخدام عقار تاموكسيفين، وتلقى 227 مريضًا علاجًا كيميائيًا بعد العملية الجراحية. اتضح أن التركيز الخلوي لـ VEGF في أورام المرضى الذين حدث لديهم انتكاسة خلال السنة الأولى من الملاحظة كان أعلى بكثير منه في المرضى الذين لديهم فترة أطول خالية من الانتكاسات. ولوحظ أيضًا أن مستوى VEGF في الورم الرئيسي أعلى في المرضى الذين يعانون من ورم خبيث أولي في الأعضاء الداخلية مقارنة بالمرضى الذين يعانون من ورم خبيث في العظام والأنسجة الرخوة. تبين أن مستويات VEGF المرتفعة، وفقًا للتحليل أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات، هي مؤشر مستقل لانخفاض الحساسية لكل من عقار تاموكسيفين والعلاج الكيميائي.

بشكل عام، أظهرت 13 من 14 دراسة نشرتها 8 مجموعات مستقلة من الباحثين أن المستوى العالي من VEGF هو عامل مستقل في سوء تشخيص سرطان الثدي في المراحل المبكرة و/أو حساسيته المنخفضة للأنواع التقليدية من الهرمونات أو العلاج الكيميائي في النساء. سرطان الثدي المتقدم. في هذا الصدد، تم اقتراح النظر في إمكانية إدراج العديد من الأدوية المضادة لتولد الأوعية في أنظمة العلاج المساعدة للمرضى الذين يعانون من تركيزات عالية من VEGF داخل الورم. تجدر الإشارة إلى أن الأساليب والمعايير المنهجية الموحدة لتحديد المرضى الذين يعانون من مستويات عالية من VEGF لم يتم تطويرها بعد، وستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات التعاونية لإنشائها.

بالتوازي مع دراسة الأهمية السريرية لمستوى أنسجة VEGF في سرطان الثدي، فإن مسألة ما إذا كانت زيادة التعبير عن VEGF في الورم تنعكس في مستوى هذا البروتين في المصل / البلازما وما إذا كان تركيز VEGF المنتشر هو تتم دراسة الخصائص الكافية لمحتواه ونشاط تكوين الأوعية الدموية في الورم. في 1996-1997 نُشرت الدراسات الأولى التي أظهرت زيادة في مستوى VEGF في دم مرضى السرطان. وهكذا، Y. ياماموتو وآخرون. [ب2]، بعد فحص مجموعة كبيرة من المرضى والمتبرعين، بما في ذلك 137 مريضًا بسرطان الثدي، وجد أن مستوى VEGF في مصل الدم لدى 8.8٪ من مرضى سرطان الثدي تجاوز مستوى العتبة المحدد وهو 180 بيكوغرام / مل. يرتبط مستوى VEGF في المصل بمدى العملية ومستوى تعبير VEGF في أنسجة الورم، وكان الشكل الإسوي الرئيسي لـ VEGF في المصل هو VEGF-^5.

لام ديريكس وآخرون. [ب3] فحص مجموعة من 132 مريضًا مصابًا بسرطان النقيلي بتشخيصات أولية مختلفة. لقد اعتبروا أن مستوى VEGF مرتفع إذا تجاوز فترة الثقة 95٪ لمجموعة المراقبة وبلغ 500 بيكوغرام / مل. كان VEGF مرتفعًا في 57% من المرضى الذين يعانون من السرطان النقيلي غير المعالج، بغض النظر عن الموقع. أثناء العلاج، زادت مستويات VEGF في 2/3 من المرضى الذين يعانون من تطور المرض وفي أقل من 10% من المرضى الذين يعانون من ديناميكيات إيجابية.

ب. سالفين وآخرون. أظهر [b4] أيضًا أنه في أنواع مختلفة من الأورام (بما في ذلك سرطان الثدي)، يكون مستوى VEGF في المصل في السرطان المنتشر (171,711 بيكوغرام/مل؛ المتوسط ​​- 214 بيكوغرام/مل) أعلى بكثير منه لدى المتبرعين الأصحاء (1-177 بيكوغرام). /مل؛ المتوسط ​​- 17 بيكوغرام/مل) وفي المرضى الذين يعانون من عملية موضعية (8-664 بيكوغرام/مل؛ المتوسط ​​- 158 بيكوغرام/مل). في 74% من المرضى غير المعالجين

في المرضى الذين يعانون من السرطان المنتشر، تجاوز مستوى VEGF في مصل الدم 200 بيكوغرام / مل، ومع العلاج الناجح انخفض هذا المستوى. وقد لوحظت أنماط مماثلة من قبل أ. كرافت وآخرون. [b5]: وفقًا لبياناتهم، لوحظ زيادة في مستوى VEGF في مصل الدم لدى 0-2G% من المرضى الذين يعانون من عملية ورم موضعي و11-65% من المرضى الذين يعانون من عملية انتشارية. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه في هذه الدراسة، كانت مستويات VEGF في المتبرعين الأصحاء (30-1752 بيكوغرام/مل؛ المتوسط ​​- 294 بيكوغرام/مل؛ فاصل الثقة العلوي 95٪ - 883 بيكوغرام/مل) أعلى بكثير من تلك التي أبلغت عنها دراسات أخرى. المؤلفون. في هذه الدراسة، كما هو الحال في عمل B. Zebrowski وآخرون. [bb]، تم إثبات زيادة ملحوظة في تركيز VEGF في سوائل الاستسقاء لدى مرضى السرطان مقارنة بالاستسقاء ذي الأصل غير الورمي.

في العمل الأحدث، P. سالفين وآخرون. [b7] يعرض نتائج تحديد تركيز VEGF في مصل الدم لـ 105 مريض يعانون من أورام الثدي الحميدة والخبيثة. لقد ثبت أن مستويات VEGF في مصل الدم لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي (7-1347 بيكوغرام/مل؛ المتوسط ​​- 186 بيكوغرام/مل) تزداد بشكل ملحوظ مقارنة بالمرضى الذين يعانون من أورام حميدة (2-328 بيكوغرام/مل؛ المتوسط). -57 بيكوغرام/مل). مستويات VEGF في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم محليًا (11-539 بيكوغرام / مل؛ المتوسط ​​- 104 بيكوغرام / مل) أعلى أيضًا منها في المرضى الذين يعانون من أورام حميدة، لكن الفرق ليس ذا دلالة إحصائية. في المرضى الذين يعانون من السرطان النقيلي الذين يتلقون علاجًا محددًا، كان مستوى VEGF أقل بكثير من المرضى الذين يتلقون علاجًا محددًا علاج الأعراض. ومن المثير للاهتمام أيضًا أنه مع عملية متقدمة محليًا، كان مستوى VEGF في مصل الدم لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الأقنية الغازية (المتوسط ​​- 107 بيكوغرام / مل) أعلى بكثير منه في المرضى الذين يعانون من السرطان الفصيصي الغازي (المتوسط ​​- 44 بيكوغرام / مل) )، وفي الحالة الأخيرة كان أقل من الأورام الحميدة. هذه الملاحظة تتفق جيدًا مع بيانات A. Lee et al. [b8] ، الذي أظهر أنه في أنسجة سرطان الثدي الأقنوي يكون محتوى VEGF mRNA والبروتين أعلى بكثير منه في أنسجة السرطان الفصيصي. في الوقت نفسه، لم يختلف سرطان الأقنية والمفصص في كثافة الأوعية الدقيقة، وفقط في سرطان الأقنية كان هناك ارتباط مباشر بين مستويات VEGF mRNA والبروتين ومؤشرات كثافة الأوعية الدموية. يمكن الافتراض أن VEGF هو منظم لتكوين الأوعية الدموية في المقام الأول في سرطان الثدي الأقنوي.

من المثير للاهتمام الدراسات المقارنة التي تم فيها تحديد محتوى / تعبير VEGF في أنسجة الورم ومصل الدم في وقت واحد. جي كالاجي وآخرون. [b9]، الذي حدد التعبير النسيجي لـ VEGF باستخدام طريقة كيميائية مناعية، توصل إلى استنتاج مفاده أن هذا المؤشر، ولكن ليس تركيز مصل VEGF، هو الذي يرتبط بكثافة الأوعية الدقيقة ومرحلة سرطان الثدي وبالتالي فهو عامل إنذار أكثر موثوقية من مستوى VEGF في مصل الدم. كما أنهم لم يجدوا علاقة بين مستويات VEGF في المصل وتعبيره في الورم.

تم إجراء الدراسة المقارنة الأكثر تمثيلاً بواسطة J. Adams et al. . قاموا بتحديد محتوى VEGF في المصل والبلازما والتعبير عن VEGF في الأورام (كيميائيًا مناعيًا) لـ 201 مريضة مصابة بسرطان الثدي الموضعي والمتقدم وأورام الثدي الحميدة.

الغابات والنساء الأصحاء. في سرطان الثدي النقيلي، لوحظ زيادة كبيرة في مستوى VEGF في كل من البلازما والمصل مقارنة بالمعدل الطبيعي. كما تم زيادة محتوى VEGF في بلازما الدم لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي بشكل ملحوظ مقارنة مع المرضى الذين يعانون من أورام حميدة وسرطان الثدي الموضعي. في سرطان الثدي الموضعي، لوحظت زيادة فقط في مستوى VEGF في بلازما الدم مقارنة بالتحكم. يعتقد الباحثون أن قياس VEGF في بلازما الدم يعكس إلى حد كبير إنتاج الورم له، حيث أن مصل VEGF هو في الغالب من أصل الصفائح الدموية. ومن المفارقات أنه تم العثور على أعلى مستويات VEGF في المصل والبلازما في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي والذين كانوا في حالة هدوء أثناء العلاج باستخدام عقار تاموكسيفين. لم ترتبط مستويات VEGF المنتشرة بأي من العوامل الإكلينيكية المرضية المعروفة، بما في ذلك كثافة الأوعية الدموية الدقيقة وتعبير الأنسجة عن UROR.

وبالتالي، فإن إمكانية استخدام مستويات VEGF في الدم (المصل والبلازما) كبديل مناسب للتعبير النسيجي لهذا البروتين عند تقييم نشاط تكوين الأوعية الدموية في سرطان الثدي والتنبؤ بنتيجة المرض وفعالية العلاج قد أصبحت متاحة. لم يتم إثباته بعد.

تكوين الأوعية الدموية المعتمد على ECEC كهدف للعلاج المضاد للأورام في سرطان الثدي. نظرًا للدور الحاسم لتكوين الأوعية الدموية في الحفاظ على نمو وانتشار سرطان الثدي والدور الرئيسي لـ VEGF في هذه العملية، فقد خلص العديد من المؤلفين منذ فترة طويلة إلى أن القمع المستهدف للتعبير VEGF و/أو آثاره قد يكون نهجًا واعدًا لتطوير سرطان الثدي. نظم العلاج المساعد الجديدة لهذا المرض. لقد تم اقتراح استخدام مواد تمنع بشكل غير محدد نسبيًا تفاعل عوامل النمو المختلفة مع مستقبلات التيروزين كيناز، على وجه الخصوص، نظائرها الأقل سمية من السورامين، كعوامل مضادة لتولد الأوعية. كان من المفترض أيضًا أن العوامل المضادة لتولد الأوعية يمكن أن تكون فعالة بشكل خاص عند دمجها مع الأدوية المنشطة تحت ظروف نقص الأكسجة، حيث أن تثبيط تكوين الأوعية من شأنه أن يخلق ظروفًا مواتية لتنشيط هذه الأدوية. تم التركيز بشكل خاص على حقيقة أن العلاج المضاد لتولد الأوعية البحت لن يؤدي على الأرجح إلى تراجع الورم، بل إلى وقف نموه الإضافي. وفي هذا الصدد، تمت الإشارة إلى الحاجة إلى تطوير معايير سريرية وكيميائية حيوية لتقييم فعالية الأدوية المضادة لتولد الأوعية.

حاليًا، في الولايات المتحدة وحدها، يخضع أكثر من 20 دواءً يؤثر على تكوين الأوعية الدموية بطريقة أو بأخرى لتجارب سريرية، وخاصة المرحلة الأولى. من بينها أدوية محددة تمامًا مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في VEOP (Genereil) ومستقبلاتها (IMC-1C11)، ومثبطات التيروزين كيناز الداخلي لمستقبل VEGF (على سبيل المثال، 7B6474)، وحاصرات نقل الإشارات الميتوجينية VEGF (SIII668 و SV416)، مثبطات طبيعية (Leova8-M) وصناعية (Magita8la1، Propita8a1، VMB-275291، COb-3) لبروتينات المصفوفة، مثبطات طبيعية (أنجيوستاتين وإندوستاتين) وصناعية (TYP-470) للانتشار أو محفزات موت الخلايا المبرمج ( Combre8la1m) من الخلايا البطانية و

هناك أيضًا عدد من الأدوية ذات آليات عمل مختلفة أو غير واضحة.

يقوم I Roictap بتقسيم الأدوية المضادة لتكوين الأوعية إلى مثبطات تكوين الأوعية الدموية المباشرة وغير المباشرة. ويشير إلى المثبطات المباشرة على أنها مواد تؤثر بشكل مباشر على الخلايا البطانية. هذه هي الأنجيوستاتين، والإندوستاتين، وTYP-470، وكوتشين التي سبق ذكرها، بالإضافة إلى مثبطات تكوين الأوعية الدموية الطبيعية مثل الثرومبوسبوندين، والعامل. ظهارة الصباغ. من السمات المميزة لهذه الأدوية أنها، كقاعدة عامة، لا تسبب المقاومة في الخلايا البطانية وبالتالي يمكن استخدامها لفترة طويلة. تشمل المثبطات غير المباشرة الأدوية التي تؤثر على إنتاج العوامل الوعائية بواسطة الخلايا السرطانية أو تمنع عمل هذه العوامل في مرحلة أو أخرى. هذه هي الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أو النيوكليوتيدات المضادة لـ VEGF ومستقبلاته. نظرًا لأن عمل المثبطات غير المباشرة يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالخلية السرطانية وقدرتها على إنتاج العوامل الوعائية، فإن احتمال حدوث مقاومة لهذه الأدوية هو نفسه تقريبًا بالنسبة للعوامل المضادة للأورام التقليدية.

إن الاهتمام بالعلاج المضاد للأورام المضاد لتولد الأوعية كبير حاليًا لدرجة أن عدد المنشورات المخصصة للدراسات ما قبل السريرية والسريرية في هذا المجال يُقاس بالمئات، لذلك في هذه المراجعة سنركز فقط على الأعمال المرتبطة مباشرة بسرطان الثدي.

الأكثر تقدمًا سريريًا هو دواء ذو ​​آلية غير معروفة للعمل المضاد لتولد الأوعية - الثاليدومايد. في 1970s تم استخدامه كمسكن وتم حظره بسبب آثاره الجانبية المسخية، والتي كانت بسبب خصائصه المضادة لتولد الأوعية. حاليًا، تُبذل محاولات لاستخدام إمكانات الثاليدومايد المضادة لتولد الأوعية في علاج الأورام الخبيثة، وهو يخضع بالفعل للمرحلة الثانية من التجارب السريرية. من بين 66 مريضاً شملتهم هذه الدراسة والذين تلقوا 100 ملغ من الثاليدومايد كل ليلة، كان هناك 12 مريضاً مصابين بسرطان الثدي. لم تكن هناك استجابة موضوعية للدواء لدى مرضى سرطان الثدي، على الرغم من ملاحظة استجابة جزئية أو استقرار في 6 من 18 مريضا مصابين بسرطان الكلى المشمولين في نفس الدراسة.

في الوقت نفسه، أظهرت التجارب السابقة على تحريض تكوين الأوعية الدموية في قرنية الأرانب تحت تأثير استنساخ خلايا MCP-7 المنتجة لـ VEOP أن اللينوميد التماثلي للثاليدومايد بجرعة 100 ملغم/كغم من وزن الجسم يمنع بشكل فعال هذه العملية .

م.A8apo e1 a1. أظهر أن الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ VEGF MY833 يمنع نمو الطعوم الأجنبية لسرطان الثدي البشري في الفئران العارية. ومع ذلك، فإن التأثير المثبط لـ MY833 لم يرتبط بكمية VEGF التي يفرزها الورم أو بالتعبير عن مستقبل VEGF. في تجارب أخرى، عند زرع الأجسام الشبه الكروية التي شكلتها خلايا سرطان الثدي لخطوط MCP-7 و7YA-75 وBK-VYA-3 في الغرفة الظهرية تحت الجلد للفئران الأثيمية، تبين أن الجسم المضاد وحيد النسيلة لـ VEGF A.4.6. 1 بجرعة يومية قدرها 200 ميكروغرام يثبط بشكل كبير النشاط الوعائي لخطوط الخلايا هذه ويعزز النشاط المضاد للورم للدوكسوروبيسين في هذه النماذج.

ولوحظ أيضًا نشاط مضاد للأورام كبير على الطعوم الأجنبية لسرطان الثدي في مثبط محدد منخفض الوزن الجزيئي لمستقبلات vEGF التيروزين كيناز (كلا النوعين 1 و 2) - 7B4190. إن تناول هذا الدواء عن طريق الفم بجرعات لم يكن لها تأثير مباشر مضاد للتكاثر على الخلايا السرطانية أدى إلى تثبيط نمو الأورام الموجودة بقياس حوالي 0.5 سم 3. هناك مثبط آخر لتيروزين كيناز له نشاط مضاد لتولد الأوعية ضد طعم أجنبي لسرطان الثدي - الدواء المعروف 7B1839 (Ige88a)، وهو مثبط انتقائي لمستقبل EGF التيروزين كيناز ويخضع بالفعل لتجارب سريرية. من المفترض أن هذا الدواء لا يعمل بشكل مباشر على مستقبلات VEGF، ولكنه يثبط تحريض تخليق VEGF تحت تأثير بروابط مستقبل EGF. على ما يبدو، هناك مانع آخر للمسار المعتمد على EGF لنقل الإشارات التخفيفية، وهو Herceptin، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة متوافق مع Herb2/neu، له تأثير غير مباشر مماثل على تكوين الأوعية الدموية.

الأدوية التي تعطل وظيفة الأنابيب الدقيقة هي أيضًا مثبطات فعالة لتكوين الأوعية الدموية. لذلك، مرة أخرى في عام 1997، Klauber N. eii a1. أظهر أن 2-ميثوكسي استراديول والتاكسول، اللذان لهما خصائص مماثلة، يمنعان تكوين الأوعية الدموية الناجم عن VEGF بنسبة 54 و37٪ على التوالي. وفي الوقت نفسه، قام 2-ميثوكسي استراديول بقمع نمو سرطان الثدي البشري المزروع في الفئران الأثيمية بنسبة 60٪. كما تم إثبات الخصائص المضادة لتولد الأوعية للتاكسول بواسطة B. bau e1 a1. على الفئران المصابة بورم الثدي المعدل وراثيا جيد الأوعية الدموية MeH. ولوحظ التأثير عند تناول جرعات غير سامة للخلايا من التاكسول (3-6 ملغم/كغم/يوم) وارتبط بقمع إفراز VEGF.

تم اقتراح استخدام خاصية التاكسول هذه لتقييم فعالية علاج المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي. شملت دراستهم 14 مريضاً تلقوا العلاج الأحادي بالتاكسول بجرعة 175 ملغم / م 2 IV لمدة ثلاث دورات مدة كل منها 21 يومًا. في جميع المرضى، تم تحديد مستوى VEGF في المصل باستخدام طريقة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم قبل بدء العلاج وبعد كل دورة من الدورات التي تستغرق 21 يومًا. في 3 مرضى كانت هناك استجابة جزئية للعلاج، في 6 - استقرار وفي 5 - تطور المرض. كانت مستويات VEGF في المصل قبل العلاج مرتفعة بشكل ملحوظ في 8 من 14 مريضا. انخفض متوسط ​​مستوى VEGF بعد العلاج في المرضى الذين يعانون من التأثير الجزئي والاستقرار ولم يتغير بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من التقدم. علاوة على ذلك، كانت نسبة تطبيع مستويات VEGF أو انخفاضها بأكثر من 50% أعلى بكثير في المرضى الذين يعانون من استجابة جزئية (5/9) مقارنة بالمرضى الذين يعانون من تقدم (0/5). يعتقد المؤلفون أن تأثير التاكسول المثبت في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم قد يرتبط بقمع إفراز VEGF، وبالتالي تثبيط تكوين الأوعية الدموية.

أظهرت التجارب المنشورة على الفئران التي تعاني من نقص المناعة إمكانية استخدام العلاج الجيني لقمع تكوين الأوعية الدموية ومنع نمو سرطان الثدي. تم حقن الفئران المصابة بأورام Mca-4 الناضجة مرتين بفاصل 7 أيام في الورم باستخدام بلازميد يحتوي على جين مثبط تكوين الأوعية الدموية الطبيعي الإندوستاتين. بعد 14 يومًا من اكتشاف الإدارة الأولى

انخفاض في وزن الأورام لدى فئران التجارب بنسبة 51% مقارنة بالمجموعة الضابطة. وفي الوقت نفسه، لوحظت زيادة في المسافة بين الخلايا السرطانية وأقرب الأوعية الدموية، وانخفاض في الكثافة الكلية للأوعية، وزيادة في موت الخلايا المبرمج في الأورام التي تحتوي على جين الإندوستاتين وتعبر عنه.

هناك نهج آخر للهندسة الوراثية في العلاج المضاد لتولد الأوعية لسرطان الثدي وهو استخدام [كدنا] المضاد للحساسية لـ VEGF. S. A. ايم وآخرون. خلايا سرطان الثدي البشرية المنقولة من خط MDA231-MB مع ناقل الفيروس الغداني الذي يحتوي على نفس [كدنا] لـ VEGF-165 (Ad5CMV-alphaVEGF). في النظام المختبري، أدى هذا الترنسفكأيشن إلى انخفاض إفراز VEGF دون التأثير بشكل كبير على نمو الخلايا. أدى حقن Ad5CMV-alphaVEGF في الجسم الحي في الأورام التي شكلتها خلايا MDA231-MB في الفئران العارية إلى قمع نمو الورم، وانخفاض التعبير عن بروتين VEGF في أنسجة الورم، وانخفاض كثافة الأوعية الدموية الدقيقة مقارنة بالمجموعة المحقونة باستخدام ناقل لا يحتوي على مضادات. VEGF [كدنا] .

وهكذا، فقد تم إثبات إمكانية استخدام أنواع مختلفة من العلاج المضاد لتولد الأوعية بشكل مباشر وغير مباشر في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي. ولسوء الحظ، لم تثبت أي من هذه الطرق فعاليتها حتى الآن في العيادة. علاوة على ذلك، يميل معظم المؤلفين إلى الاعتقاد بأن العلاج المضاد لتولد الأوعية (خاصة المباشر)، والذي يكون في الغالب مثبط للخلايا وليس سامًا للخلايا بالنسبة للأورام الكبيرة، لا ينبغي استخدامه كوسيلة مستقلة للعلاج، ولكن كإضافة مهمة لأنظمة العلاج القياسية.

الأدب

1. بينتوتشي جي.، بيكفالفي أ.، كلاين إس.، ريفكين دي.بي. الأوعية الدموية ونظام تحلل الفيبرين // سيمين. تخثر. هيموست. 1996. المجلد 22. رقم 6. ص 517-524.

2. فيرارا ن. دور عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في تكوين الأوعية الدموية المرضية // سرطان الثدي الدقة. يعامل. 1995. المجلد 36. رقم 2. ص 127137.

3. Vandenbunder B.، Wernert N.، Queva C.، Desbiens X.، Stehelin D. هل يشارك عامل النسخ c-ets1 في تنظيم تكوين الأوعية الدموية وغزو الورم؟ // فوليا بيول. (براها). 1994. المجلد 40. رقم 5. ص 301-313.

4. ساتو Y. عامل النسخ ETS-1 كهدف جزيئي لتثبيط تكوين الأوعية // همهمة. خلية. 1998. المجلد 11. رقم 4. ص 207-214.

5. Iwasaka C.، Tanaka K.، Abe M.، Sato Y. Ets-1 ينظم تكوين الأوعية عن طريق تحفيز التعبير عن منشط البلازمينوجين من نوع يوروكيناز ومصفوفة ميتالوبروتيناز -1 وهجرة الخلايا البطانية الوعائية // J. Cell Physiol . 1996. المجلد 169. رقم 3. ص 522-531.

6. ميجناتي بي، ريفكين دي.بي. منشطات البلازمينوجين والبروتينات المعدنية المصفوفة في تكوين الأوعية الدموية // بروتين الإنزيم. 1996. المجلد 49. ص 117-137.

7. Toi M.، Hoshina S.، Takayanagi T.، Tominaga T. رابطة التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية مع تكوين الأوعية الدموية للورم ومع الانتكاس المبكر في سرطان الثدي الأولي // Jpn. J. السرطان الدقة. 1994. V. 85. رقم 10. ص 1045-1049.

8. Toi M.، Inada K.، Hoshina S.، سوزوكي H.، Kondo S.، Tominaga T. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وعامل نمو الخلايا البطانية المشتقة من الصفائح الدموية يتعايشان بشكل متكرر في سرطان الثدي البشري عالي الأوعية الدموية. الدقة السرطان. 1995. V. 1. رقم 9. ص 961-964.

9. Toi M.، Inada K.، سوزوكي H.، Tominaga T. تكوين الأوعية الدموية للورم في سرطان الثدي: أهميته كمؤشر تشخيصي وارتباطه بالتعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. يعامل. 1995. المجلد 36. رقم 2. ص 193-204.

10. توي إم، كوندو إس، سوزوكي إتش، ياماموتو واي، إينادا كيه، إيمازاوا تي، تانيجوتشي تي، توميناجا تي التحليل الكمي لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان الثدي الأولي. 1996. المجلد 77. رقم 6. ص 1101-1106.

11. Toi M.، Yamamoto Y.، Taniguchi T.، Saji S.، Hayashi K.، Tominaga T. تنظيم تعبيرات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان الثدي // Gan To Kagaku Ryoho. 1996. خامسا 23. ملحق. 1. ص75-79.

12. يوشيجي إتش، جوميز دي، شيبويا إم، ثورجيرسون يو.بي. التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، ومستقبلاته، وغيرها من العوامل الوعائية

العوامل المسببة لسرطان الثدي البشري // Cancer Res. 1996. خامسا 56. رقم 9. ص 2013-2016.

13. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Kitsuki H., Uchiyama A., Kuroki S., Tanaka M., Torisu M. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية من المحتمل أن يكونا وعائيين والعوامل النقيلية في سرطان الثدي البشري // الجراحة. 1996. المجلد 119. رقم 3.

14. Anan K.، Morisaki T.، Katano M.، Ikubo A.، Tsukahara Y.، Kojima M.، Uchiyama A.، Kuroki S.، Torisu M.، Tanaka M. تقييم c-erbB2 ونمو بطانة الأوعية الدموية عامل تعبير mRNA في شفاطات الإبرة الدقيقة من سرطانات الثدي المبكرة: تحديد ما قبل الجراحة لاحتمالية الإصابة بالسرطان // يورو. جيه سورج. أونكول. 1998. المجلد 24. رقم 1. ص 28-33.

15. جويدي إيه جيه، شنيت إس جيه، فيشر إل، توجنازي كيه، هاريس جيه آر، دفوراك إتش إف، براون إل إف عامل نفاذية الأوعية الدموية (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية) التعبير وتولد الأوعية في المرضى الذين يعانون من سرطان الأقنية في الموقع من الثدي // السرطان. 1997. V. 80. رقم 10. ص 1945-1953.

16. Zhang H.T., Craft P., Scott P.A., Ziche M., Weich H.A., Harris A.L., Bicknell R. تعزيز نمو الورم وكثافة الأوعية الدموية عن طريق ترنسفكأيشن عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية إلى خلايا سرطان الثدي البشرية MCF-7. .ناتل. معهد السرطان. 1995. المجلد 87. رقم 3. ص 213-219.

17. Wang G.، Dong Z.، Xu G.، Yang Z.، Shou C.، Wang N.، Liu T. تأثير الجسم المضاد ضد عامل نمو بطانة الأوعية الدموية على نمو الورم والانبثاث. J. Cancer Res. كلين. أونكول. 1998. المجلد 124. رقم 11. ص 615-620.

18. وانغ جي، يانغ زي، شو سي // تشونغ هوا تشونغ ليو تسا تشيه. 1997. المجلد 19. رقم 6. ص 407-409.

19. ليشتنبلد إتش.سي.، باريندز-جانسون إيه. إف.، فان إيسن إتش.، سترويكر بودير إتش.، جريفيوين إيه. دبليو.، هيلين إتش. إف. القدرة الوعائية لأنسجة الثدي البشرية الخبيثة وغير الخبيثة في نموذج تكوين الأوعية الدموية في الجسم الحي // Int. جي السرطان. 1998. المجلد 77. رقم 3. ص 455-459.

20. براون إل إف، جويدي إيه جيه، شنيت إس جيه، فان دي ووتر إل، إيرويلا-أريسبي إم إل، يو تي كيه، توجنازي كيه، دفوراك إتش إف تشكيل سدى الأوعية الدموية في سرطان في الموقع، وسرطان الغازية، وسرطان الثدي النقيلي // كلين. الدقة السرطان. 1999. المجلد 5. رقم 5. ص 1041-1056.

21. Kranz A.، Mattfeldt T.، Waltenberger J. الوسطاء الجزيئيون لتكوين الأوعية الدموية للورم: تعزيز التعبير وتفعيل مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية KDR في سرطان الثدي الأولي // Int. جي السرطان. 1999. خامسا 84. رقم 3. ص 293-298.

22. شيه بي، تام إن إن، تساو إس دبليو، وونغ واي سي. التعبير المشترك عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ومستقبلاته (flk-1 وflt-1) في سرطان الثدي الناجم عن الهرمونات في الفئران النبيلة // Br. جي السرطان.

1999. ج 81. رقم 8. ص 1335-1343.

23. سبيرز في.، أتكين إس.إل. إنتاج VEGF والتعبير عن مستقبلات VEGF Flt-1 وKDR في الثقافات الأولية للخلايا الظهارية والسدوية المشتقة من أورام الثدي // Br. جي السرطان. 1999. خامسا 80. رقم 5-6. ص 898-903.

24. Leek R.D.، Hunt N.C.، Landers R.J.، Lewis C.E.، Royds J.A.، Harris A.L. يرتبط تسلل البلاعم بتعبير VEGF و EGFR في سرطان الثدي // J. Pathol. 2000. ج 190. رقم 4. ص 430-436.

25. سكوت بي.إيه، جليدل جي إم، بيكنيل آر.، هاريس آل. دور نظام استشعار نقص الأكسجة والحموضة والهرمونات التناسلية في تباين تحريض عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية // Int. جي السرطان. 1998. المجلد 75. رقم 5. ص 706-712.

26. Bos R., Zhong H., Hanrahan C.F., Mommers E.C., Semenza G.L., Pinedo H.M., Abeloff M.D., Simons J.W., van Diest P.J., van der Wall

E. مستويات العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 ألفا أثناء تسرطن الثدي // J. Natl. معهد السرطان. 2001. خامسا 93. رقم 4. ص 309-314.

27. Biroccio A.، Candiloro A.، Mottolese M.، Sapora O.، Albini A.، Zupi G.، Del Bufalo D. Bcl-2 الإفراط في التعبير ونقص الأكسجة يعملان بشكل تآزري لتعديل تعبير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وفي الجسم الحي التولد الوعائي في خط سرطان الثدي // FASEB J. 2000. V. 14. رقم 5. ص 652-660.

28. بيدجون جي بي، بار إم بي، هارمي جيه إتش، فولي دي إيه، بوشير هايز دي جي عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ينظم BCL-2 ويمنع موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الثدي الثديية البشرية والفأرية // Br. جي السرطان. 2001. خامسا 85. رقم 2. ص 273-278.

29. Yen L., You XL., Al Moustafa A.E., Batist G., Hynes N.E., Mader S., Meloche S., علوي جمالي M.A. يقوم Heregulin بشكل انتقائي بتنظيم إفراز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الخلايا السرطانية ويحفز تكوين الأوعية الدموية // الجين الورمي. 2000. ج 19. رقم 31. ص 3460-3469.

30. لوغنر إي.، تاغافي بي.، تشيليز كيه.، ماهون بي سي، سيمينزا جي إل. تعمل إشارات HER2 (neu) على زيادة معدل تخليق العامل المحفز لنقص الأكسجة 1alpha (HIF-1alpha): آلية جديدة للتعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية بوساطة HIF-1 // Mol. خلية بيول. 2001. خامسا 21. رقم 12. ص 3995-4004.

31. بلانشر سي، مور جيه دبليو، روبرتسون إن، هاريس أل. آثار الطفرات الجينية ras و von Hippel-Lindau (VHL) على العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF) -1alpha، HIF-2alpha، وتعبير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وتنظيمها بواسطة الفوسفاتيديلينوسيتول 3 "-

مسار إشارات كيناز/أكت // دقة السرطان. 2001. ف. 61. رقم 19. ص 7349-7355.

32. دونوفان د.، هارمي ج.ه.، تومي د.، أوزبورن د.ه.، ريدموند إتش.بي.، بوشير-هايز دي جي. تنظيم TGF beta-1 لإنتاج VEGF بواسطة خلايا سرطان الثدي // آن. اندفاع. أونكول. 1997. المجلد 4. رقم 8. ص 621-627.

33. دي يونج جيه ​​إس، فان ديست بي جيه، فان دير فالك بي، باك جي بي التعبير عن عوامل النمو والعوامل المثبطة للنمو ومستقبلاتها في سرطان الثدي الغازي. I: جرد بحثًا عن حلقات الاستبداد ونظير الصماوي // J. Pathol. 1998. خامسا 184. رقم 1. ص 44-52.

34. دي يونج جي إس، فان ديست بي جي، فان دير فالك، بي، باك، جي بي التعبير عن عوامل النمو والعوامل المثبطة للنمو ومستقبلاتها في سرطان الثدي الغازي. الثاني: الارتباطات مع الانتشار وتولد الأوعية // J. Pathol. 1998. خامسا 184. رقم 1. ص 53-57.

35. دي يونج جي.إس.، فان ديست بي.جي.، فان دير فالك بي.، باك جي.بي. التعبير عن عوامل النمو ومستقبلات عامل النمو والبروتينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج في سرطان الثدي الغازي: العلاقة بمعدل موت الخلايا المبرمج // دقة سرطان الثدي. يعامل. 2001. خامسا 66. رقم 3. ص 201-208.

36. حيدر إس إم، ستانسل جي إم. تنظيم VEGF في الجهاز التناسلي عن طريق هرمونات الستيرويد الجنسي // هيستول. الهيستوباثول. 2000. المجلد 15. رقم 1. ص 325-234.

37. Ruohola J.K.، Valve E.M.، Karkkainen M.J.، Joukov V.، Alitalo K.، Harkonen P.L. يتم تنظيم عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية بشكل تفاضلي بواسطة هرمونات الستيرويد ومضادات الإستروجين في خلايا سرطان الثدي // مول. خلية الغدد الصماء. 1999. خامسا 149. رقم 1-2. ص29-40.

38. حيدر إس إم، نواز زد، تشيابيتا سي، ستانسيل جي إم. تحديد عناصر استجابة هرمون الاستروجين الوظيفية في ترميز الجينات لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية القوي العامل الوعائي // Cancer Res. 2000. ج. 60. رقم 12. ص 3183-3190.

39. كورباياشي جيه، كونيسو إتش، ياماموتو إس، كوروسومي إم، أوتسوكي تي، سونو إتش. استجابات الهرمونات المتناقضة لخلايا سرطان الثدي KPL-1 في الجسم الحي: دور مهم لتكوين الأوعية الدموية في نمو الورم // علم الأورام. 2000. ج 59. رقم 2. ص 158-165.

40. هايدر إس إم، مورثي إل، ستانسل جي إم. تنظيم البروجستين لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في خلايا سرطان الثدي البشرية // Cancer Res.

1998. المجلد 58. رقم 3. ص 392-395.

41. هايدر إس إم، تشيابيتا سي، ستانسيل جي إم. البروجستينات الدوائية والداخلية تحفز التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في خلايا سرطان الثدي البشرية // Int. جي السرطان. 2001. ف. 92. رقم 4. ص 469473.

42. هير ك.، كومار إتش.، سبيرز في.، جرينمان جيه.، درو بي جيه، فوكس جيه إن، كارلتون بي جيه، مونسون جيه آر، كيرين إم جيه. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية لدى النساء قبل انقطاع الطمث - مؤشر على أفضل وقت لجراحة سرطان الثدي؟ // ر. جي السرطان. 1998. ف. 78. رقم 9. ص 1203-1207.

43. Greb R.R.، Maier I.، Wallwiener D.، Kiesel L. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية A (VEGF-A) تنخفض مستويات التعبير mRNA بعد انقطاع الطمث في أنسجة الثدي الطبيعية ولكن ليس في آفات سرطان الثدي // Br. جي السرطان. 1999. خامسا 81. رقم 2. ص 225-231.

44. سكوبي إم، هاويغورست تي، جاكسون دي جي، بريفو آر، جينس إل، فيلاسكو بي، ريكاردي إل، أليتالو كيه، كلافي كيه، ديتمار إم. تحريض تكوين الأوعية اللمفاوية للورم بواسطة VEGF-C يعزز ورم خبيث في سرطان الثدي // Nat. ميد. 2001. خامسا 7. رقم 2. ص 192-198.

45. كورباياشي جيه، أوتسوكي تي، كونيسو إتش، ميكامي واي، تاناكا كيه، ياماموتو إس، سونو إتش. التعبير عن أفراد عائلة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في سرطان الثدي // Jpn. J. السرطان الدقة. 1999. ف. 90. رقم 9. ص 977-981.

46. ​​​​Valtola R.، Salven P.، Heikkila P.، Taipale J.، Joensuu H.، Rehn M.، Pihlajaniemi T.، Weich H.، deWaal R.، Alitalo K. VEGFR-3 ورابطها VEGF -C ترتبط بتكوين الأوعية الدموية في سرطان الثدي // صباحا. جيه باثول. 1999. ج 154. رقم 5. ص 1381-1390.

47. أوهاشي تي // نيبون جيكا جاكاي زاشي. 2001. المجلد 102. رقم 6. ص 435-439.

48. Obermair A.، ​​Kucera E.، Mayerhofer K.، Speiser P.، Seifert M.، Czer-wenka K.، Kaider A.، ​​Leodolter S.، Kainz C.، Zeillinger R. نمو بطانة الأوعية الدموية عامل (VEGF) في سرطان الثدي البشري: العلاقة مع البقاء على قيد الحياة خالية من الأمراض // كثافة العمليات. جي السرطان. 1997. ف. 74. رقم 4. ص 455458.

49. Relf M.، LeJeune S.، Scott P.A.، Fox S.، Smith K.، Leek R.، Moghaddam A.، Whitehouse R.، Bicknell R.، Harris A.L. التعبير عن العوامل الوعائية، عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية، عامل نمو الخلايا الليفية الحمضية والأساسية، عامل نمو الورم بيتا -1، عامل نمو الخلايا البطانية المشتقة من الصفائح الدموية، عامل نمو المشيمة، والأوتروفين في سرطان الثدي الأولي البشري وعلاقته بالسرطان تولد الأوعية // السرطان الدقة. 1997. المجلد 57. رقم 5. ص 963-969.

50. جاسباريني جي، توي إم، جيون إم، فيرديريو بي، ديتادي آر، هاناتاني إم، ماتسوبارا آي، فينانتي أو، بونولدي إي، بوراتشي بي، جاتي سي، سوزوكي إتش، Tominaga T. الأهمية النذير لبروتين عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان الثدي سلبي العقدة // J. Natl. معهد السرطان.

1997. المجلد 89. رقم 2. ص 139-147.

51. جاسباريني جي، توي إم، ميسيلي آر، فيرميولين بي بي، ديتادي آر، بيجان زولي إي، مورابيتو إيه، فانيلي إم، جاتي سي، سوزوكي إتش، توميناجا تي، دي ريكس L.Y.، Gion M. الأهمية السريرية لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية وفوسفوريلاز الثيميدين في المرضى الذين يعانون من عقدة الثدي الإيجابية

يتم علاج السرطان إما بالعلاج الكيميائي المساعد أو العلاج الهرموني // Cancer J. Sci. أكون. 1999. المجلد 5. رقم 2. ص 101-111.

52. جاسباريني G. القيمة النذير لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان الثدي // الأورام. 2000. خامسا 5. ملحق. 1. ص37-44.

53. جاسباريني G. الأهمية السريرية لتحديد علامات بديلة لتكوين الأوعية الدموية في سرطان الثدي // الحرجة. القس. أونكول. الهيماتول. 2001. المجلد 37. رقم 2. ص 97-114.

54. Gasparini G.، ToiM.، Biganzoli E.، Dittadi R.، Fanelli M.، Morabito A.، Boracchi P.، Gion M. Thrombospondin-1 and -2 في سرطان الثدي سلبي العقدة: الارتباط مع العوامل الوعائية، p53، كاتيبسين د، مستقبلات الهرمونات والتشخيص // علم الأورام. 2001. خامسا 60. رقم 1. ص 72-

55. Linderholm B.، Tavelin B.، Grankvist K.، Henriksson R. هل يتنبأ عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) بالانتكاس المحلي والبقاء على قيد الحياة في سرطان الثدي السلبي العقدي المعالج بالعلاج الإشعاعي؟ // ر. جي السرطان.

1999. المجلد 81. رقم 4. ص 727-732.

56. Linderholm B.، Lindh B.، Tavelin B.، Grankvist K.، Henriksson R. p53 وعامل نمو الأوعية الدموية البطانية (VEGF) يتنبأ بالنتائج في 833 مريضة مصابة بسرطان الثدي الأولي. جي السرطان.

2000. ج 89. رقم 1. ص 51 -62.

57. Linderholm B.، Grankvist K.، Wilking N.، Johansson M.، Tavelin B.، Henriksson R. الارتباط بين محتوى عامل نمو بطانة الأوعية الدموية مع التكرار والبقاء على قيد الحياة وموقع الانتكاس الأول في سرطان الثدي الإيجابي للعقدة الأولية بعد العلاج المساعد العلاج / / جي كلين. أونكول.

2000. ج 18. رقم 7. ص 1423-1431.

58. Locopo N.، Fanelli M.، Gasparini G. الأهمية السريرية للعوامل الوعائية في سرطان الثدي // سرطان الثدي الدقة. يعامل. 1998. خامسا 52. رقم 1-3. ص159-173.

59. Eppenberger U.، Kueng W.، Schlaeppi J.M.، Roesel J.L.، Benz C.، Mueller H.، Matter A.، ​​Zuber M.، Luescher K.، Litschgi M.، SchmittM.، Foekens J.A.، Eppenberger- Castori S. علامات تكوين الأوعية الدموية للورم والتحلل البروتيني تحدد بشكل مستقل مجموعات فرعية عالية ومنخفضة المخاطر لمرضى سرطان الثدي سلبي العقدة // J. Clin. أونكول. 1998. المجلد 16. رقم 9. ص 3129-3136.

60. Coradini D.، Boracchi P.، Daidone MG، Pellizzaro C.، Miodini P.، Ammatuna M.، Tomasic G.، Biganzoli E. مساهمة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في مؤشر نوتنغهام النذير في سرطان الثدي سلبي العقدة / / ر. جي السرطان. 2001. المجلد 85. رقم 6. ص 795-797.

61. Foekens J.A.، Peters H.A.، Grebenchtchikov N.، LookM.P.، Meijer van Gelder M.E.، Geurts Moespot A.، van der Kwast T.H.، Sweep C.G.، Klijn J.G. تتنبأ مستويات الورم المرتفعة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية بضعف الاستجابة للعلاج الجهازي في سرطان الثدي المتقدم // Cancer Res. 2001. خامسا 61. رقم 14. ص 5407-5414.

62. ياماموتو واي.، توي إم.، كوندو إس.، ماتسوموتو تي.، سوزوكي إتش.، كيتامو-رام.، تسوروتا كيه.، تانيجوتشي تي.، أوكاموتو إيه.، موري تي.، يوشيدام إم.، آيك-دا تي . .، Tominaga T. تركيزات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الأمصال للضوابط الطبيعية ومرضى السرطان // كلين. الدقة السرطان. 1996. المجلد 2. رقم 5. ص 821-826.

63. Dirix L.Y., Vermeulen P.B., Pawinski A., Prove A., Benoy I., De Pooter C., Martin M., Van Oosterom A.T. مستويات مرتفعة من السيتوكينات الوعائية عامل نمو الخلايا الليفية الأساسية وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الأمصال لمرضى السرطان // Br. جي السرطان. 1997. المجلد 76. رقم 2. ص 238-243.

64. Salven P.، Manpaa H.، Orpana A.، Alitalo K.، Joensuu H. غالبًا ما يكون عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في المصل مرتفعًا في السرطان المنتشر // Clin. الدقة السرطان. 1997. المجلد 3. رقم 5. ص 647-651.

65. Kraft A., Weindel K., Ochs A., Marth C., Zmija J., Schumacher P., Unger C., Marme D., Gastl G. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الأمصال وانصباب المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة والأمراض غير الخبيثة // السرطان. 1999. خامسا 85. رقم 1. ص 178-187.

66. زيبروسكي بي كيه، يانو إس، ليو دبليو، شاهين آر إم، هيكلين دي جيه، بوتنام جيه بي. الابن، إليس إل إم. مستويات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وتحريض النفاذية في الانصباب الجنبي الخبيث // كلين. الدقة السرطان. 1999. المجلد 5. رقم 11. ص 3364-3368.

67. Salven P.، Perhoniemi V.، Tykka H.، Maenpaa H.، Joensuu H. مستويات مصل VEGF لدى النساء المصابات بورم حميد في الثدي أو سرطان الثدي // سرطان الثدي الدقة. يعامل. 1999. خامسا 53. رقم 2. ص 161-166.

68. Lee A.H.، Dublin E.A.، Bobrow L.G.، Poulsom R. يُظهر سرطان الأقنية الفصيصي الغازي والغزوي للثدي أنماطًا مميزة للتعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وتولد الأوعية // J. Pathol.

1998. المجلد 185. رقم 4. ص 394-401.

69. Callagy G.، Dimitriadis E.، Harmey J.، Bouchier-Hayes D.، Leader M.، Kay E. القياس المناعي الكيميائي لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية للورم في سرطان الثدي. مؤشر أكثر موثوقية لمرحلة الورم من كثافة الأوعية الدقيقة أو عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في المصل // Appl. الكيمياء المناعية. جزيء. مورفول. 2000. المجلد 8. رقم 2. ص 104-109.

70. آدامز جيه، كاردر بي جيه، داوني إس، فوربس إم إيه، ماكلينان كيه، ألغار في، كوفمان إس، هالام إس، بيكنيل آر، ووكر جيه جيه، كيرندوف

F.، سيلبي P.J.، بيرين T.J.، لانسداون M.، بانكس R.E. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في سرطان الثدي: مقارنة البلازما والمصل والأنسجة VEGF وكثافة الأوعية الدقيقة وتأثيرات عقار تاموكسيفين // Cancer Res. 2000. ج. 60. رقم 11. ص 2898-2905.

71. هاريس أ.ل. العلاج المضاد لتكوين الأوعية الدموية واستراتيجيات دمجه مع العلاج المساعد // النتائج الأخيرة للسرطان Res. 1998. ف. 152. ص 341-352.

72. Harris A.L.، Zhang H.، Moghaddam A.، Fox S.، Scott P.، Pattison A.، Gatter K.، Stratford I.، Bicknell R. تكوين الأوعية الدموية لسرطان الثدي - طرق جديدة للعلاج عن طريق تكوين الأوعية الدموية المضادة، والأدوية المنشطة بنقص الأكسجين واستهداف الأوعية الدموية // سرطان الثدي الدقة. يعامل. 1996. ف. 38. رقم 1. ص 97108.

73. Kerbel R.S.، Viloria Petit A.، Klement G.، Rak J. "أدوية مضادة لتولد الأوعية الدموية". مثبطات نقل الإشارة الموجهة المضادة للجينات والعوامل العلاجية الكيميائية التقليدية كأمثلة // يورو. جي السرطان. 2000. ج. 36. رقم 10. ص 1248-1257.

74. فولكمان جيه تولد الأوعية // كتاب هاريسون للطب الباطني، الطبعة الخامسة عشرة. / إد. بواسطة E. براونوالد، أ.س. فوسي، د.ل. كاسبر، س.ل. هاوزر، د.ل. لونغو، ج.ل. جيمسون. نيويورك: ماكجرو هيل، 2001. ص 517-530.

75. آيزن تي، بوشوف سي، ماك آي، سابونار إف، فوغان إم إم، بايل إل، جونستون إس آر، أهيرن آر، سميث آي إي، جور إم إي جرعة منخفضة مستمرة من الثاليدومايد: دراسة المرحلة الثانية في سرطان الجلد المتقدم وخلايا الكلى وسرطان المبيض وسرطان الثدي // Br. جي السرطان. 2000. المجلد 82. رقم 4. ص 812-817.

76. Ziche M.، Donnini S.، Morbidelli L.، Parenti A.، Gasparini G.، Ledda F. Linomide يمنع تكوين الأوعية الدموية عن طريق عامل نمو بطانة الأوعية الدموية لسرطان الثدي // Br. جي السرطان. 1998. ف. 77. رقم 7. ص 11231129.

77. أسانو م.، يوكيتا أ.، سوزوكي ه. طيف واسع من النشاط المضاد للأورام لجسم مضاد أحادي النسيلة معادل لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية البشرية // Jpn. J. السرطان الدقة. 1999. خامسا 90. رقم 1. ص 93-100.

78. Borgstrom P.، Gold D.P.، Hillan K.J.، Ferrara N. أهمية VEGF لتكوين الأوعية الدموية لسرطان الثدي في الجسم الحي: الآثار المترتبة على الفحص المجهري أثناء الحياة للعلاجات المركبة مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ VEGF والدوكسوروبيسين // Anticancer Res. 1999. خامسا 19. رقم 5 ب. ص 4203-4214.

79. ويدج إس آر، أوجيلفي دي جي، دوكس إم، كيندرو جيه، كوروين جيه أو، هينكين إل إف، توماس إيه بي، ستوكس إي إس، كاري بي، ريتشموند جي إتش، وادسورث بي إف ZD4190: مثبط نشط عن طريق الفم لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية مما يشير إلى فعالية مضادة للأورام واسعة النطاق // Cancer Res. 2000. المجلد 60. رقم 4. ص 970-975.

80. Ciardiello F.، Caputo R.، Bianco R. Damiano V.، Fontanini G.، Cuccato S.، De Placido S.، Bianco A.R.، Tortora G. تثبيط إنتاج عامل النمو وتولد الأوعية في الخلايا السرطانية البشرية بواسطة ZD1839 ( Iressa)، وهو عامل انتقائي لمستقبلات نمو البشرة التيروزين كيناز // كلين. الدقة السرطان. 2001. المجلد 7. العدد 5. ص 1459-1465.

81. كيربيل ر.س. المقاومة المكتسبة للتأثير المضاد للورم للأجسام المضادة التي تحجب مستقبلات عامل نمو البشرة في الجسم الحي: دور في تكوين الأوعية الدموية للورم. 2001. خامسا 61. رقم 13. ص 5090-5101.

82. Klauber N.، Parangi S.، Flynn E.، Hamel E.، D'Amato R.J. تثبيط تكوين الأوعية الدموية وسرطان الثدي في الفئران بواسطة مثبطات الأنابيب الدقيقة 2-ميثوكسي استراديول وتاكسول // ريس السرطان 1997. V. 57. رقم 1. ص 81-86.

83. لاو دي إتش، شيويه إل، يونغ إل جيه، بورك بي إيه، تشيونغ إيه تي باكليتاكسيل (تاكسول): مثبط تكوين الأوعية الدموية في سرطان الثدي المعدل وراثيا ذو الأوعية الدموية العالية // سرطان Biother. راديوفارم. 1999. خامسا 14. رقم 1. ص 31-36.

84. ليسوني ب.، فوجامالي إي.، مالوجاني إف.، أرديزويا أ.، سيكوندينو إس.، تانسيني جي.، جارداني جي.إس. العلاج الكيميائي وتولد الأوعية في السرطان المتقدم: انخفاض عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) كمؤشر للسيطرة على المرض أثناء علاج التاكسول في سرطان الثدي النقيلي // Int. جي بيول. علامات. 2000. المجلد 15. رقم 4. ص 308-311.

85. Ding I., Sun J.Z., Fenton B., Liu W.M., Kimsely P., Okunieff P., Min W. الإدارة داخل الفم لبلازميد الإندوستاتين تمنع نمو الأوعية الدموية والتروية في سرطانات الثدي الفئران MCa-4. 2001. المجلد 61. رقم 2. ص 526-531.

86. جي إم إس إيه، كيم جيه إس، جوميز مانزانو سي، فويو جيه، ليو تي جيه، تشو إم إس، سيونغ سي إم، لي إس إن، هونغ واي كيه، يونغ دبليو كيه تثبيط نمو سرطان الثدي في الجسم الحي عن طريق العلاج الجيني المضاد لتكوين الأوعية باستخدام مضاد الفيروس الغدي VEGF // Br. جي السرطان. 2001. ف. 84. رقم 9. ص 12521257.

nocTynma b pegaKunro 16 Hoa6pa 2013

غيرشتاين إي إس، كوشلينسكي دي إن، أداميان إل في، أوغنيروبوف إن إيه. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية - علامة ذات قيمة سريرية في الأورام الخبيثة

تشير نتائج تحقيقات المؤلفين وبيانات الأدبيات الأكثر تمثيلاً إلى أن المنظم الإيجابي الرئيسي لتكوين الأوعية الجديدة - عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) - هو عامل

تم توضيح العامل النذير المهم سريريًا في العديد من أمراض الأورام، والأهداف الجزيئية للعديد من الأدوية الحديثة ذات آليات العمل المختلفة. إن دوره كعامل مصلي للتشخيص والمراقبة يحتاج إلى مزيد من البحث.

الكلمات الرئيسية: VEGF؛ VEGF-R؛ تولد الأوعية. الأورام. التكهن.

غيرشتاين إيلينا سيرجيفنا، مركز أبحاث الأورام الروسي الذي سمي على اسمه. ن.ن. بلوخين رامز، موسكو، الاتحاد الروسي، دكتوراه في العلوم البيولوجية، أستاذ، باحث رئيسي في مختبر الكيمياء الحيوية السريرية التابع لمعهد البحوث الأورام السريرية، بريد إلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

غيرستين إيلينا سيرجيفنا ، ن.ن. مركز بلوخين العلمي للأورام الروسي RAMS، موسكو، الاتحاد الروسي، دكتوراه في علم الأحياء، أستاذ، باحث رائد في الكيمياء الحيوية السريرية في SRI لمختبر الأورام السريرية، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

كوشلينسكي ديمتري نيكولاييفيتش، المركز العلمي الروسي لأمراض النساء والتوليد وطب الفترة المحيطة بالولادة الذي سمي على اسمه. في و. كولاكوفا، موسكو، الاتحاد الروسي، أخصائية الأورام النسائية، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

كوشلينسكي ديمتري نيكولاييفيتش، مركز أبحاث أمراض النساء والتوليد وطب الفترة المحيطة بالولادة الذي سمي على اسم ف. كولاكوف، موسكو، الاتحاد الروسي، طبيب الأورام النسائية، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

أداميان ليلى فلاديميروفنا، المركز العلمي الروسي لأمراض النساء والتوليد وطب الفترة المحيطة بالولادة الذي سمي على اسمه.

في و. كولاكوفا، موسكو، الاتحاد الروسي، دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذ، أكاديمي في الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية، نائب. المدير، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

أداميان ليلى فلاديميروفنا، مركز أبحاث أمراض النساء والتوليد وطب الفترة المحيطة بالولادة الذي يحمل اسم V.I. كولاكوف، موسكو، الاتحاد الروسي، دكتور في الطب، أستاذ، أكاديمي في RAMS، نائب المدير، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

أوجنيروبوف نيكولاي ألكسيفيتش، جامعة ولاية تامبوف. ج.ر. ديرزافينا، تامبوف، الاتحاد الروسي، دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذ، رئيس. قسم الأورام والجراحة الجراحية و التشريح الطبوغرافي، بريد إلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

أوجنيروبوف نيكولاي ألكسيفيتش، جامعة ولاية تامبوف التي سميت باسم ج.ر. ديرزافين، تامبوف، الاتحاد الروسي، دكتور في الطب، أستاذ، رئيس قسم الأورام والجراحة الجراحية والتشريح الطبوغرافي، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]