Genoms satur gēnus, kas kavē šūnu proliferāciju un kuriem ir anti-onkogēna iedarbība. Šādu gēnu zudums šūnā var izraisīt vēža attīstību. Visvairāk pētītie antionkogēni ir p53 un Rb.
Rb gēnu var zaudēt retinoblastomas gadījumā (retinoblastomas biežums ir viens gadījums uz 20 tūkstošiem bērnu). 60% retinoblastomu attīstās sporādiski, un 40% tiek klasificēti kā iedzimti audzēji ar autosomāli dominējošu mantojuma veidu. Ar iedzimtu Rb defektu otrā alēle ir normāla, tāpēc audzēja attīstība iespējama tikai ar vienlaicīgu otrā (normālā) Rb gēna bojājumu. Spontāni attīstītās retinoblastomas gadījumā Rb zudums ietekmē abas alēles vienlaikus.
P53 supresora gēns tika nosaukts par molekulu 1995. gadā. Ir p53 antionkogēna “savvaļas” (nemainītas) un mutācijas formas. Audzēja šūnas daudzos vēža veidos uzrāda vienas no šīm p53 formām pārmērīgu uzkrāšanos, kas traucē regulēšanu šūnu cikls un šūna iegūst pastiprinātas proliferācijas spēju.
Šūnu proliferācijas aktivitātes regulēšana, izmantojot lpp 53 rodas, pastiprinot vai vājinot apoptozi. Aktivizēšana lpp 53 uz šūnu onkogēnu aktivācijas fona c-fos Un c-myc izraisa audzēja šūnu nāvi, ko novēro, ja audzējs tiek pakļauts ķīmijterapijai un starojumam. Mutācijas lpp 53 vai tā inaktivācija ar citiem līdzekļiem uz pastiprinātas ekspresijas fona c-fos, c-myc Un bcl 2, gluži pretēji, izraisa palielinātu šūnu proliferāciju un ļaundabīgu transformāciju.
Audzēja marķieri
Tradicionālie morfoloģiskie pētījumi, kā likums, ļauj precīzi diagnosticēt diferencētus audzējus un to metastāzes. Slikti diferencētiem un nediferencētiem ļaundabīgiem audzējiem tiek izmantotas pētījumu metodes, kas ļauj diagnosticēt izmaiņas ultrastrukturālā un molekulārā ģenētiskā līmenī. Šim nolūkam tiek izmantotas dažādas molekulāri bioloģiskās un morfoloģiskās metodes (PCR, hibridizācija uz vietas, blotēšana un citoģenētiskā analīze, imūnhistoķīmiskās metodes, elektronu mikroskopija), ļaujot identificēt biomolekulāros audzēju marķierus.
Audzēja marķieri ir hromosomu, gēnu un epigenomu pārkārtojumi audzēja šūnās, kas ļauj diagnosticēt audzējus, noteikt riska pakāpi, prognozēt slimības gaitu un iznākumu. Biomolekulārie audzēju marķieri ir šaurāks jēdziens, kas apvieno tikai proteīna rakstura marķierus.
Starp biomolekulārajiem marķieriem ir šūnu diferenciācijas marķieri (histo- un citoģenētiskie) un audzēja progresēšanas marķieri (proliferācija, apoptoze, invazīvā augšana un metastāzes).
Šūnu diferenciācijas marķieri. Dažādiem šūnu tipiem ir dažādi diferenciācijas antigēnu komplekti vai imunoloģiskie fenotipi. Daudzu diferenciācijas antigēnu ekspresija ir atkarīga no audzēja šūnas brieduma (diferenciācijas) pakāpes. Tādējādi šūnu diferenciācijas marķieri ļauj novērtēt ne tikai audzēja histo- un citoģenēzi, bet arī tā diferenciācijas līmeni un audzēja šūnu funkcionālo aktivitāti. Lielākā daļa zināmo diferenciācijas marķieru pieder pie strukturālajiem proteīniem (citoskeleta proteīniem), fermentiem, sekrēcijas produktiem (hormoni, imūnglobulīni, mucīni), šūnu virsmas antigēniem un starpšūnu matricas sastāvdaļām. Ir zināmi arī proteīna audzēju marķieri, kurus sintezē tikai embrija audi (α-fetoproteīns) un specifiski audzēja antigēni (piemēram, melanomas antigēni).
Audzēja progresēšanas marķieri. Šūnu proliferācijas marķieri tiek plaši izmantoti audzēju diagnostikā, prognozēšanā un ārstēšanā. Ir daudz morfoloģisko metožu, kas ļauj identificēt šūnas dažādās mitotiskā cikla fāzēs.
◊ Mitožu skaita skaitīšana, izmantojot gaismas mikroskopiju, izmantojot DNS cito- un histofotometriju, kā arī plūsmas fotometriju - šūnu procentuālā daudzuma noteikšana mitotiskajā fāzē (mitotiskais indekss M).
◊ Izmantojot radioaktīvo etiķeti (timidīns, bromoksiuridīns) - identificējot šūnas S, G 2, M fāzēs.
◊ B Nesen izmanto mitotiskā cikla antigēnu imūnhistoķīmisko noteikšanu: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferējošs šūnu antigēns MKI67, noteikts ar komerciālām monoklonālām antivielām KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferējošais šūnu kodola antigēns PCNA, pazīstams arī kā papildu proteīns d DNS polimerāzes) lpp 105, CDK-2, cdE. PCNA ir vislielākais diapazons, kas ļauj noteikt šūnas gandrīz visās mitotiskā cikla fāzēs. Turpretim selektīns (CD62) iezīmē tikai nedalāmas šūnas.
◊ Par apoptozes iespējamību audzēja šūnās liecina daudzu marķieru ekspresija: CD95, TNF-α, TGF-β receptori, kaspāzes, Apaf-1, proapoptotiski ģimenes locekļi bcl 2, citohroms C, lpp 53. Taču par pabeigtu apoptozi var runāt tikai ar raksturīgu DNS fragmentāciju, kas konstatēta ar marķēšanas metodi. uz vietas(TUNEL tests) DNS lūzuma vietas, kā arī fragmentācija PARP(poli-ADP-ribozes polimerāze, poli-ADP-ribozes polimerāze) vai fosfatidilserīna noteikšana uz ārējās virsmas šūnu membrānu apoptotiskie ķermeņi (Anexin tests).
Kopējā saikne audzēju rašanās gadījumā ir onkogēns, ko šūnā ievada vīruss vai kas radies no proto-onkogēna mutācijas rezultātā, vai ir izņemts no ierobežojošo gēnu kontroles ar hromosomu translokāciju [Alberts B., Bray D et al, 1994]. Bet pēdējos gados ir atklāta vēl viena, šķietami visizplatītākā saikne kanceroģenēzē - audzēju nomācošie gēni, kas nomāc onkogēnu aktivitāti [Sci. Amer. Spec. Iss. ].
DNS saturošu audzēju vīrusu genoms, precīzāk, atsevišķi genomā iekļautie gēni un šo gēnu produkti, piemēram, onkogēnā papovavīrusa LT-antigēns (lielais T-antigēns), kas savienojas ar šūnu proteīnu, kas nomāc šūnu. proliferāciju un ir iesaistīts proliferācijas regulēšanā, inaktivē to un tādējādi rada autonomu neregulētu izplatību. Mērķa gēni, kas nosaka atbilstošo proteīnu sintēzi, tiek saukti par audzēja supresorgēniem, un tie tika atklāti DNS vīrusu onkogēnās aktivitātes pētījumos [Weinberg, 2006d, Altstein, 2004]. Šāds mehānisms ir izveidots papovavīrusiem (papilomas, poliomas, SV40) un adenovīrusiem. Acīmredzot tas ir pilnīgi atšķirīgs no onkornavīrusiem.
Pašlaik idejas par vēža attīstības ģenētisko raksturu balstās uz pieņēmumu par tādu gēnu esamību, kuru normālā darbība ir saistīta ar audzēja augšanas nomākšanu. Šādus gēnus sauca par audzēja supresoru gēniem. Šo gēnu defekti izraisa progresēšanu, un funkciju atjaunošana izraisa ievērojamu proliferācijas palēnināšanos vai pat audzēja attīstības apvērsumu.
Galvenais šo gēnu pārstāvis ir p53 gēns, kas kontrolē p53 proteīna sintēzi (p53 - no proteīna, proteīna, kura molekulmasa ir 53 000 daltonu). Šis gēns vai drīzāk tā produkts p53 stingri kontrolē proto-onkogēnu aktivitāti, ļaujot tam tikai stingri noteikti periodišūnas mūžs, kad, piemēram, šūnai ir nepieciešams iesaistīties dalīšanās procesā. p53 kontrolē arī apoptozi, ieprogrammētu šūnu nāvi, virzot šūnu uz pašnāvību, ja tiek bojāts tās ģenētiskais aparāts – tās DNS. Tādējādi p53 stabilizē šūnas ģenētisko struktūru, novēršot kaitīgu mutāciju parādīšanos, tostarp audzēju izraisošu. Dažu vīrusu onkogēni saistās ar p53 un inaktivē to, un tas noved pie šūnu proto-onkogēnu atbrīvošanās, apoptozes likvidēšanas un līdz ar to dzīvotspējīgu mutāciju uzkrāšanās šūnā.
Šādas šūnas ir labvēlīgs materiāls autonomijas atlasei, tas ir, lai iekļūtu ceļā, kas ved uz audzēju veidošanos. Daudzi, ja ne lielākā daļa cilvēku audzēju rodas pakāpeniskas evolūcijas ceļā, kas sākas ar p53 gēna inaktivāciju, izmantojot tā nejaušu vai izraisītu mutāciju vai vīrusa onkogēna inaktivāciju. Onkogēnu un antionkogēnu veidi ir parādīti attēlā. 1 un tabulā. 1 .
Supresora gēns ir gēns, kura produkta trūkums stimulē audzēja veidošanos. Atšķirībā no onkogēniem supresoru gēnu mutantu alēles ir recesīvas. Viena no tām neesamība, ja otra ir normāla, neizraisa audzēja veidošanās kavēšanas novēršanu.
80-90. gados tika atklāti šūnu gēni, kas negatīvi kontrolē šūnu proliferāciju, t.i. neļaujot šūnām sākt dalīties un atstāt diferencētu stāvokli. Tā kā to funkcionālais mērķis ir pretējs onkogēniem, tos sauca par anti-onkogēniem vai ļaundabīgo audzēju (audzēja augšanas) nomācošiem gēniem (Rayter S.I. et al., 1989).
Tādējādi proto-onkogēni un supresoru gēni veido kompleksu sistēmu, kas nodrošina šūnu proliferācijas un diferenciācijas pozitīvo-negatīvo kontroli, un ļaundabīga transformācija tiek realizēta, pārtraucot šo sistēmu.
Normālu šūnu reprodukciju kontrolē sarežģīta mijiedarbība starp gēniem, kas stimulē proliferāciju (protonkogēni) un gēnu, kas to nomāc (supresorgēni vai antionkogēni). Šī līdzsvara pārkāpums izraisa ļaundabīgu augšanu, ko nosaka proto-onkogēnu aktivizēšanās un to transformācija onkogēnos un supresorgēnu inaktivācija, kas atbrīvo šūnas no mehānismiem, kas ierobežo to proliferāciju.
Ļaundabīgo audzēju nomākšana tika atklāta ar somatisko šūnu ģenētikas metodēm, atsevišķu vēža formu pārmantojamības analīzes rezultātā un eksperimentos ar audzēja šūnu transfekciju ar anti-onkligēniem.
Gēnu atklāšana, kas nomāc šūnu reprodukciju un ļaundabīgu augšanu, ir viens no svarīgākajiem atklājumiem pēdējos gados bioloģijas jomā. Tas noteikti ir paredzēts, lai sniegtu nozīmīgu ieguldījumu daudzu problēmu risināšanā, ar kurām saskaras gan medicīna, gan fundamentālā zinātne. Medicīnas jomā parādās iespēja izmantot supresorgēnus vēža gēnu terapijā.
Gēnus, kas inhibē šūnu proliferāciju, sauc par audzēju nomācošiem gēniem (tiek lietots arī termins “antokogēni”, lai gan tas nav vēlams). Šo gēnu funkcijas zudums izraisa nekontrolētu šūnu proliferāciju.
Dažreiz dominējošās slimībās, kurām raksturīga audzēja veidošanās, ekspresivitātes atšķirības izraisa papildu mutācijas audzēja supresoru gēnos.
Supresorgēnu piemēri ir: gēns, kas atbild par retinoblastomas attīstību – Rb1 gēns; divi gēni, kas ir atbildīgi par krūts vēža attīstību - BRCA2 gēns un BRCA1 gēns; Arī supresoru gēni ietver WT1 gēnu – kura bojājums noved pie nefroblastomas; CDKN2A gēns un CDKN2B gēns, kas atbild attiecīgi par melanomas un hematoloģisko audzēju attīstību. Ir arī citi gēni, kurus var klasificēt kā supresorgēnus. hMLH1 gēna inaktivācija izraisa kuņģa karcinomu un resnās zarnas karcinomu.
Gēni - "šūnu cikla sargi" ir tieši iesaistīti tā regulēšanā. Viņu olbaltumvielu produkti spēj ierobežot audzēja progresēšanu, kavējot procesus, kas saistīti ar šūnu dalīšanos. "Vispārējo kontroles gēnu" defekti izraisa palielinātu genoma nestabilitāti, mutāciju biežuma palielināšanos un līdz ar to palielinātu gēnu, tostarp "šūnu cikla aizbildņu", bojājumu iespējamību. “Šūnu cikla aizbildņu” (CCC) grupā ietilpst tādi gēni kā RB1 (retinoblastoma), WT1 (Vilmsa audzējs), NF1 (I tipa neirofibromatoze), kā arī gēni, kas veicina šūnu kontaktu veidošanos un citi. Ja tiek mantota bojāta CCC gēna kopija, audzēja veidošanos var ierosināt somatiska mutācija neskartajā alēlē. Tāpēc iedzimtu audzēju formu gadījumā, kad ir dzimumšūnu mutācija, slimības sākumam nepieciešams tikai viens somatisks mutācijas notikums - vienīgās funkcionālās alēles bojājums. Viena un tā paša audzēja tipa sporādiskiem gadījumiem ir nepieciešami divi neatkarīgi mutācijas notikumi abās alēlēs. Tā rezultātā mutantu alēles nesējiem šāda veida audzēja attīstības iespējamība ir daudz augstāka nekā vidējais populācijas rādītājs.
“Kopējās kontroles” (GC) gēnu inaktivācija noved pie genoma destabilizācijas - palielinās CCC gēnu mutācijas iespējamība. Pēdējā defekts izraisa audzēja parādīšanos. Uz bojātā OK gēna fona turpinās mutāciju uzkrāšanās, inaktivējot citus pirmās vai otrās grupas supresorus, kas noved pie strauja izaugsme audzēji. Atsevišķu vēža veidu attīstības ģimenes gadījumos mutācija vienā no atbilstošā OK gēna alēlēm var tikt mantota no vecākiem. Lai uzsāktu audzēja procesu, ir nepieciešama otrās alēles somatiskā mutācija, kā arī jebkura CCC gēna abu alēļu inaktivācija.
Tādējādi audzēja attīstībai ģimenes gadījumā ir nepieciešami trīs neatkarīgi mutācijas notikumi. Tāpēc audzēja attīstības risks OK gēna iedzimtas mutācijas nesējiem ir par lielumu mazāks nekā CCC gēna bojātas alēles nesēja risks. Sporādiskus audzējus izraisa OK gēnu somatiskās mutācijas. Tie ir reti sastopami, un to rašanās un attīstībai nepieciešamas četras neatkarīgas mutācijas. OK gēnu piemēri ir gēni, kas ir atbildīgi par iedzimta nepolipozes resnās zarnas vēža attīstību - MSH-2 gēns un MLH-1 gēns. Šajā grupā ietilpst arī plaši pazīstamais supresorgēns p53, kura mutācijas vai dzēšana tiek novērota aptuveni 50% no visām ļaundabīgajām slimībām.
slāpētājs)
1. Mazā medicīnas enciklopēdija. - M.: Medicīnas enciklopēdija. 1991-96 2. Pirmkārt veselības aprūpe. - M.: Lielā krievu enciklopēdija. 1994 3. Enciklopēdiskā vārdnīca medicīniskie termini. - M.: Padomju enciklopēdija. - 1982-1984.
Sinonīmi:Skatiet, kas ir “supresora gēns” citās vārdnīcās:
Lietvārds, sinonīmu skaits: 2 gēns (14) supresors (3) ASIS Sinonīmu vārdnīca. V.N. Trišins. 2013… Sinonīmu vārdnīca
supresora gēns- Gēns, kura mutācijas gadījumā tiek nomākta cita gēna ekspresija Biotehnoloģijas tēmas EN supresora gēns ...
Supresora gēns, supresora gēns... Pareizrakstības vārdnīca-uzziņu grāmata
Supresora gēns Gēns, kas izraisa normāla fenotipa (savvaļas tipa) atjaunošanos, kas izmainīts cita gēna mutācijas rezultātā; G. s. var uzskatīt par inhibitora gēna formu
- (sin. supresors) gēns, kas nomāc nealēliskā mutanta gēna izpausmi, kā rezultātā nemainās indivīda fenotips ... Liela medicīniskā vārdnīca
Supresora gēns- mutācija hromosomu lokusā, kas nomāc citas mutācijas fenotipisko izpausmi tajā pašā gēnā (intragēnais supresors) vai citā gēnā (starpgēnais supresors) ... Fiziskā antropoloģija. Ilustrētā skaidrojošā vārdnīca.
- (antikogēns) gēns, kas var novērst šūnu proliferāciju. Ja šajā gēnā notiek mutācija, cilvēks var kļūt uzņēmīgāks pret ļaundabīga audzēja attīstību audos, kuros notiek mutācija. Avots: Medicīnas...... Medicīniskie termini
audzēja supresora gēns- Gēns, kas kontrolē šūnu augšanu, kura funkciju bojājumi var izraisīt attīstību vēzis Biotehnoloģijas tēmas EN audzēju supresora gēns... Tehniskā tulkotāja rokasgrāmata
Pieprasījums "Suppressor" tiek novirzīts uz šejieni; skatīt arī citas nozīmes. Audzēju nomācošais gēns (antikogēns, audzēja supresors) gēns, kura produkts nodrošina šūnu audzēja transformācijas novēršanu. Gēnu proteīna produkti... ... Wikipedia
atlasāms gēns- * selekcijas gēns * atlasītais gēns gēns, kas nodrošina šūnai spēju izdzīvot noteiktā selektīvā vidē, piemēram, antibiotiku klātbūtnē. Selektora gēns * selektora gēns * selektora gēns gēns, kas kontrolē atsevišķu bloku attīstību... ... Ģenētika. enciklopēdiskā vārdnīca
Alēles krievu sinonīmu vārdnīca. gēna lietvārds, sinonīmu skaits: 14 alēles (3) kandidāta gēns... Sinonīmu vārdnīca
Grāmatas
- Apoptozes imunoloģiskās problēmas, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Pēdējā desmitgade ir iezīmējusies ar strauju ieprogrammētās šūnu nāves (apoptozes) procesa izpēti. Tika atklāti šūnu virsmas receptori un to ligandi, kas mediē...
10157 0
Lai gan šūnu proliferācijas regulēšana ir sarežģīta un vēl nav pietiekami izpētīta, tas jau ir acīmredzams: parasti papildus sistēmai, kas stimulē proliferāciju, ir sistēma, kas to aptur.
Supresora gēni
Drīz pēc pirmo onkogēnu atklāšanas parādījās ziņas par citas ar onkoloģiju saistītu gēnu klases eksistenci, kuras aktivitātes zudums vai nomākšana arī noved pie audzēju attīstības.Šos gēnus sauc par supresorgēniem (citi nosaukumi ir antionkogēni, recesīvie audzēju gēni, audzēju nomācēji).
Neizmainītās šūnās supresoru gēni nomāc šūnu dalīšanos un stimulē to diferenciāciju. Citiem vārdiem sakot, ja proto-onkogēni kodē proteīnus, kas stimulē šūnu proliferāciju, tad supresorgēnu proteīni parasti, gluži pretēji, kavē proliferāciju un/vai veicina apoptozi.
Mutācijas šādos gēnos noved pie to aktivitātes nomākšanas, kontroles pār proliferācijas procesiem zaudēšanas un līdz ar to vēža attīstības. Tomēr jāpatur prātā, ka antionkogēnu fizioloģiskā funkcija ir regulēt šūnu proliferāciju, nevis novērst audzēja attīstību.
Atšķirībā no onkogēniem, kas darbojas dominējoši, antionkogēnu izmaiņām ir recesīvs raksturs, un audzēja transformācijai ir nepieciešama abu gēnu alēļu (kopiju) inaktivācija.
Tāpēc šīs pusjūdzes grupas gēnus sauc arī par "recesīvā vēža gēniem".
Antionkogēnu identificēšana sākās ar Rb gēna (retinoblastomas gēna) atklāšanu, kura iedzimtas mutācijas izraisa retinoblastomas attīstību. XX gadsimta 70. gadu sākumā E. A. Knudsons (1981) konstatēja, ka aptuveni 40% retinobpastomu rodas zīdaiņa vecumā (vidēji 14 mēnešus), un šie audzēji parasti ir divpusēji (abu acu tīklenē).
Ja šādi pacienti tika izārstēti no retinobpastomām, tad daudziem no viņiem pusaudža gados attīstījās osteosarkoma, bet pieaugušā vecumā - ādas melanoma. Vairumā gadījumu slimības raksturs bija iedzimts.
Mēģinot izskaidrot, kāpēc fenotipiski identiski audzēji ir sporādiski vai iedzimti, A. Knudsons formulēja “divu sitienu” (mutācijas) hipotēzi. Autore ierosināja, ka iedzimtas audzēja formas gadījumā mutācija (pirmais trieciens) retinoblastos tiek nodotas bērnam no viena no vecākiem.
Ja vienā no šīm šūnām notiek otra mutācija (otrais trāpījums), tīklenē (t.i., jau ir mutācija), ļoti bieži (95% pacientu) attīstās audzējs. Sporādiska audzēja gadījumā bērni nepārmanto gēna mutantu alēli, bet viņiem ir divas neatkarīgas mutācijas viena retinoblasta abās alēlēs (kopijās), kas arī noved pie audzēja attīstības.
Līdz ar to, saskaņā ar A. Knudsona hipotēzi, pirmās grupas pacientiem ir viena iedzimta un viena iegūta mutācija, savukārt otrās grupas pacientiem abas mutācijas ir iegūtas.
Sakarā ar to, ka iedzimtu retinoblastomu gadījumā tika konstatētas izmaiņas 13. hromosomas reģionā (13ql4). ir ierosināts, ka retinoblastomas jutības gēns (Rb) ir lokalizēts šajā genoma vietā. Šis gēns vēlāk tika izolēts.
Abas tā alēles izrādījās inaktivētas gan iedzimtu, gan sporādisku retinobpastomu šūnās, bet iedzimtajās formās visās ķermeņa šūnās bija iedzimtas šī gēna mutācijas.
Tādējādi kļuva skaidrs, ka divas A. Knudsona postulētās mutācijas, kas nepieciešamas retinobpastomu attīstībai, notiek viena un tā paša Rb gēna dažādās alēlēs. Mantojuma gadījumos bērni piedzimst ar vienu normālu un vienu defektīvu Rb alēli.
Bērnam, kurš ir mutanta Rb gēna iedzimtas alēles nesējs, tas ir pilnībā somatiskās šūnas, ir pilnīgi normāli. Tomēr, kad notiek iegūta mutācija, retinoblastos tiek zaudēta otrā (normālā) gēna kopija (alēle) un abas gēna kopijas kļūst bojātas.
Sporādiska audzēja rašanās gadījumā mutācijas notiek vienā no retinoblastiem un tiek zaudētas abas normālās alēles Rb.Gala rezultāts ir tāds pats: tā tīklenes šūna, kas ir zaudējusi abas normālās Rb gēna kopijas. un tie, kas ir zaudējuši atlikušo normālo līmeni, izraisa retinoblastomu.
Rb gēna izpētes laikā noteiktie modeļi. jo īpaši saistību ar iedzimtām audzēju formām un nepieciešamību ietekmēt abas alēles (mutāciju izpausmes recesīvais raksturs) sāka izmantot kā kritērijus citu audzēju nomācēju meklēšanā un identificēšanā.
Labi izpētīto klasisko audzēju nomācēju grupā, kas tiek inaktivēti ar divu sitienu mehānismu, ietilpst WT1 gēns (Wilms Tumor 1), kura inaktivācija 10-15% predisponē nefroblastomas (Vilmsa audzēja) attīstībai, kas ir neirofibromatozes gēni. (NF1 un NF2) un anti-onkogēnais DCC (izdzēsts resnās zarnas karcinomas gadījumā) ir gēns, kas tiek inaktivēts resnās zarnas vēža gadījumā.
Tomēr galvenais antionkogēnu pārstāvis ir p53 supresora gēns, kas parasti nodrošina pastāvīgu DNS kontroli katrā atsevišķā šūnā, novēršot kaitīgu mutāciju parādīšanos, tostarp audzēju izraisošu. Cilvēkiem tas atrodas 17. hromosomā.
P53 fizioloģiskās funkcijas ir atpazīt un labot kļūdas, kas vienmēr rodas DNS replikācijas laikā dažādu spriegumu un intracelulāro traucējumu apstākļos: jonizējošais starojums, onkogēnu pārmērīga ekspresija, vīrusu infekcija, hipoksija, hipo- un hipertermija, dažādi pārkāpumišūnu arhitektūra (kodolu skaita pieaugums, izmaiņas citoskeletā) utt.
Iepriekš minētie faktori aktivizē p53; tā produkts - p53 proteīns - stingri kontrolē proto-onkogēnu aktivitāti šūnu cikla regulēšanā un izraisa vai nu patoloģisku šūnu reprodukcijas apturēšanu (īslaicīgu, lai novērstu bojājumus, vai neatgriezenisku), vai to nāve, uzsākot šūnu nāves – apoptozes programmu, kas izslēdz ģenētiski modificēto šūnu uzkrāšanās iespēju organismā (3.4. att.). Tādējādi p53 gēna normālajai formai ir svarīga aizsargājoša loma, būdama “molekulārais policists” vai “genoma sargs” (D. Leins).
Mutācijas var izraisīt supresora gēna53 inaktivāciju un izmainītas proteīna formas parādīšanos, kuras mērķi ir vairāk nekā 100 gēnu. Galvenie no tiem ir gēni, kuru produkti izraisa šūnu cikla apstāšanos dažādās tā fāzēs; apoptozi izraisošie gēni; gēni, kas regulē šūnu morfoloģiju un/vai migrāciju, un gēni, kas kontrolē angiogenēzi un telomēra garumu utt.
Tāpēc šāda daudzfunkcionāla gēna pilnīgas inaktivācijas sekas izraisa vienlaicīgu neoplastiskas šūnas raksturīgo īpašību kopuma parādīšanos. Tie ietver samazinātu jutību pret augšanu kavējošiem signāliem, iemūžināšanu, palielinātu spēju izdzīvot nelabvēlīgos apstākļos, ģenētisko nestabilitāti, neoangioģenēzes stimulāciju, šūnu diferenciācijas bloķēšanu utt. (3.4. att.).
Rīsi. 3.4. P53 supresora gēna drošības funkcijas [Zaridze D.G. 2004].
Tas, protams, izskaidro p53 mutāciju augsto biežumu audzējos - tās ļauj vienā solī pārvarēt vairākus audzēja progresēšanas posmus.
P53 gēna mutācija ir visizplatītākais ģenētiskais traucējums, kas raksturīgs ļaundabīgai augšanai, un to konstatē 60% vairāk nekā 50 dažādu veidu audzēju. Terminālas (kas rodas dzimumšūnā un ir iedzimtas) mutācijas vienā no p53 gēna alēlēm var ierosināt dažādu, bieži vien primāru multiplu audzēju (Li-Fraumeni sindroms) kanceroģenēzes sākuma stadijas vai var rasties un tikt atlasītas audzēja laikā. izaugsmi, nodrošinot tās neviendabīgumu.
Mutēta p53 gēna klātbūtne audzējā nosaka sliktāku prognozi pacientiem, salīdzinot ar tiem, kuriem mutants proteīns nav atklāts, jo audzēja šūnas, kurās p53 ir inaktivēts, ir izturīgākas pret starojumu un ķīmijterapiju.
Mutatoru gēni
Apoptozi un/vai šūnu ciklu kontrolējošo supresorgēnu aktivitātes kavēšana atceļ aizliegumu vairoties šūnām ar dažādām ģenētiskām izmaiņām, kas palielina onkogēno šūnu klonu parādīšanās iespējamību. Šo gēnu grupu parasti sauc par "sargiem".Līdz ar to ir identificēti vairāki gēni, kas specializējas DNS bojājumu atpazīšanā un atjaunošanā (labošanā), kas var izraisīt ģenētisku nestabilitāti un vēža attīstību. Šādus gēnus sauc par "aprūpētājiem" vai mutācijas gēniem.
Tie tieši neizraisa ļaundabīgu šūnu transformāciju, bet veicina audzēju attīstību, jo tiutatora gēnu funkcijas inaktivācija tādējādi palielina dažādu vēža veidu rašanās ātrumu un iespējamību. gēnu mutācijas un/vai citas ģenētiskas izmaiņas, ka audzēja veidošanās ir tikai laika jautājums.
Mutatoru gēnu fizioloģiskā funkcija ir noteikt DNS bojājumus un uzturēt genoma integritāti, aktivizējot remonta sistēmas, lai atjaunotu sākotnējo normālo DNS struktūru.
Tāpēc tos sauc arī par DNS remonta gēniem. Ir konstatēts, ka šādu gēnu inaktivācija izraisa DNS remonta traucējumus; liels skaits strauji palielinās mutācijas un šūnu variantu ar dažādiem ģenētiskiem traucējumiem vairošanās iespējamība.
Šajā sakarā šūnās ar bojātiem mutatora gēniem, augsts līmenisģenētiskā nestabilitāte un attiecīgi palielinās spontānu vai inducētu ģenētisku izmaiņu (gēnu mutāciju, hromosomu translokāciju u.c.), pret kurām rodas vēzis, rašanās biežums.
Aprakstītas ar iedzimtām gēnu mutācijām saistītas iedzimtas audzēju formas, kuru produkti nenodrošina labošanas sistēmu darbību. No šīs grupas visvairāk pētītie gēni ir BRCA1 un BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 un XPA, HRB u.c.
BRCA1 un BRCA2 gēni (1. un 2. krūts vēzis) vispirms tika identificēti kā gēni, kuru iedzimtās mutācijas ir saistītas ar iedzimtām krūts vēža formām.
Sievietēm ar vienas no BRCA1 gēna alēļu terminālām mutācijām risks saslimt ar krūts vēzi dzīves laikā ir aptuveni 85%, olnīcu vēzis - aptuveni 50%, kā arī ir lielāks risks saslimt ar resnās un resnās zarnas audzējiem. prostatas dziedzeris.
Ar BRCA2 gēna terminālām mutācijām risks saslimt ar krūts audzējiem ir nedaudz mazāks, bet vīriešiem tas notiek biežāk. BRCA1 un BRCA2 gēni darbojas kā klasiski audzēju nomācēji: lai ierosinātu audzēja augšanu, papildus iedzimta mutācija vienā no alēlēm nepieciešama arī otrās alēles inaktivācija, kas notiek jau somatiskajā šūnā.
Ar iedzimtām heterozigotām MSH2, MLH1, MSH6 un PMS2 gēnu mutācijām attīstās Linča sindroms. Tās galvenā iezīme ir resnās zarnas vēža rašanās jaunībā(tā sauktais iedzimts nepolipozes koporektālais vēzis) un/vai olnīcu audzēji.
Dominējošā audzēju lokalizācija zarnās ir saistīta ar augstāko šūnu proliferācijas potenciālu zarnu kriptu apakšā un iespēju vairāk bieža parādība mutācijas, kuras parasti koriģē remonta sistēmas.
Tāpēc, kad šie gēni tiek inaktivēti, ātri vairojošās zarnu epitēlija šūnas neatgūstas, bet uzkrāj mutāciju kopumu proto-onkogēnos un antionkogēnos, kas ir kritiski vēža attīstībai, ātrāk nekā lēni vairojošās šūnas.
Terminālis heterozigotas mutācijas XPA ģimenes gēni izraisa pigmenta kserodermas parādīšanos - iedzimta slimība Ar paaugstināta jutība ultravioleto starojumu un attīstību vairāki audzējiāda saules insolācijas zonās.
Cilvēka genomā ir vismaz vairāki desmiti audzēju supresoru un mutatoru gēnu, kuru inaktivācija izraisa audzēju attīstību. Vairāk nekā 30 no tiem jau ir identificēti, daudziem ir zināmas šūnā veiktās funkcijas (3.2. tabula).
3.2. tabula. Dažu audzēju supresoru un mutatoru gēnu pamatīpašības.
Lielākā daļa no tām, regulējot šūnu ciklu, apoptozi vai DNS remontu, novērš šūnu uzkrāšanos organismā ar ģenētiskām novirzēm. Audzēju nomācēji ir identificēti arī ar citām funkcijām, jo īpaši, kontrolējot šūnas morfoģenētiskās reakcijas un angioģenēzi.
Atklātie gēni neizsmeļ esošo audzēju nomācēju sarakstu. Tiek pieņemts, ka antionkogēnu skaits atbilst onkogēnu skaitam.
Tomēr to struktūras un funkcijas izpēte primārie audzēji cilvēks ir saistīts ar lielām tehniskām grūtībām. Izrādās, ka šādi pētījumi pārsniedz pat pasaules vadošo laboratoriju iespējas. Tajā pašā laikā dažu gēnu klasifikācija onkogēnu vai antionkogēnu kategorijā ir diezgan nosacīta.
Noslēgumā jāatzīmē, ka onkogēna un antionkogēna jēdziens pirmo reizi onkoloģijas vēsturē ļāva apvienot galvenos kanceroģenēzes pētījumu virzienus.
Tiek uzskatīts, ka gandrīz visi zināmie kancerogēnie faktori izraisa proto-onkogēnu, supresorgēnu un to funkciju bojājumus, kas galu galā noved pie attīstības. ļaundabīgs audzējs. Šis process shematiski parādīts 3.5. attēlā.
Rīsi. 3.5. Kanceroģenēzes galveno posmu shēma [Moiseenko V.I. et al., 2004].
Tāpat jāuzsver, ka jebkura audu normāla diferencēta šūna nevar tikt pakļauta audzēja transformācijai, jo tā vairs nepiedalās šūnu dalīšanā, bet veic specializētu funkciju un galu galā mirst apoptotiski.
Gēnu struktūras traucējumi var rasties bez redzamām sekām. Katru sekundi cilvēka ķermenī, kas sastāv no 100 triljoniem šūnu, sadalās aptuveni 25 miljoni šūnu.
Šis process tiek veikts stingrā molekulāro sistēmu kompleksa kontrolē, kuru darbības mehānismi, diemžēl, vēl nav pilnībā izveidoti. Tiek lēsts, ka katrs no aptuveni 50 tūkstošiem cilvēka šūnā esošo gēnu ķermeņa dzīves laikā spontānus traucējumus piedzīvo aptuveni 1 miljonu reižu.
Onkogēni un anti-onkogēni veido mazāk nekā 1% no identificētajām mutācijām, bet pārējie ģenētiskie traucējumi ir “troksnis”. Šajā gadījumā gandrīz visus pārkāpumus fiksē un novērš genoma remonta sistēmas.
IN retākajos gadījumos netiek atjaunota izmainītā gēna normālā struktūra, mainās proteīna produkts, ko tas kodē, un mainās tā īpašības, un, ja šī anomālija ir fundamentāla un ietekmē galvenos potenciālos onkogēnus un/vai antionkogēnus, kļūst iespējama šūnu transformācija.
Šajā gadījumā dažas mutācijas šūnas var izdzīvot, taču ar vienu kancerogēna ietekmi uz DNS struktūru nepietiek, lai tajās notiktu audzēja transformācija. Jāpieņem, ka ar retiem izņēmumiem (piemēram, vīrusa izraisītā kanceroģenēzē), lai vēzis varētu rasties, vienā šūnā ir jāsakrīt 4-5 viena no otras neatkarīgas mutācijas.
Par visbīstamāko kombināciju tiek uzskatīta onkogēnu aktivizēšana un anti-onkogēnu inaktivācija, kad proliferatīvā signāla autonomizācija tiek apvienota ar šūnu cikla kontroles mehānismu pārrāvumiem.
Tāpēc lielākajai daļai ļaundabīgi audzēji To attīstība ir raksturīga vecumam, genoma traucējumi uzkrājas un var izraisīt audzēja procesu. To var apstiprināt arī dažu ļaundabīgu audzēju pakāpeniska attīstība: pirmsvēža, displāzijas, vēža in situ un vēža, kā arī eksperimentālie pētījumi.
Mēs iepazīstinājām ar galvenajiem gēniem, kuru proteīna produkti palīdz normālai šūnai pārvērsties par vēzi, un gēnus, kuru proteīna produkti to novērš.
Protams, bez uzskaitītajiem ir atklāti arī daudzi citi onkogēni un supresorgēni, kas vienā vai otrā veidā ir saistīti ar šūnu augšanas un vairošanās kontroli vai ietekmē citas šūnu īpašības.
Acīmredzot nākamajos gados būs arī citi svarīgi atklājumiļaundabīgo audzēju augšanas mehānismi un audzēju nomācēju loma un
Proto-onkogēnu bioķīmiskā funkcija un audzēju nomācošo gēnu nosaukumu saīsinājumi
proto-onkogēni
un supresoru gēni
audzēja augšana
Augšanas faktori int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
Augšanas faktora receptori
GTP saistošie proteīni ros, met, komplekts, jūra, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Citoplazmas serīna kināze mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Citoplazmas tirozīna kināze
membrānas srk, jā-1, jā-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC viela c-srk
crk tirozīna kināzes modifikators
Citoplazmas raidītāji
signāli R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rep/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, slēpošana, sno-N, erg, evi-1
Supresoru gēni rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Nav uzstādīts dbl, put-1, gli, fit, mel
Kā redzams 3-6 tabulā, visus onkoproteīnus, ko kodē attiecīgie onkogēni un supresorgēni, var iedalīt 6 grupās:
augšanas faktoru onkoproteīnu homologi;
augšanas faktora receptori;
citoplazmas signālu molekulas, kas pārraida augšanu veicinošus signālus;
DNS saistoši kodolregulējošie onkoproteīni;
audzēju nomācošie gēni;
6) neidentificēti onkoproteīni.
Ģeneralizēta audzēja augšanas patoģenēze
Audzēja augšanas patoģenēzē uzmanība tiek pievērsta tam, ka dažāda rakstura kancerogēni (fiziski, ķīmiski, bioloģiski) galu galā izraisa normālas šūnas pāreju audzēja šūnā, kas liecina par vienotu galīgo transformācijas mehānismu. Šāds vienots mehānisms jeb kanceroģenēzes beigu saite ir aktīva c-onkogēna (vai onkogēnu) veidošanās, kura ietekmē notiek veselas šūnas pārvēršanās par vēža šūnu.
Tabula 3-7
Ģenētiski traucējumi, kas saistīti ar noteiktām audzēju formām
Traucējumi Audzēja tips Izmaiņas hromosomā Nr.
Translokācijas Nieru vēzis 3; 8
Krūts vēzis 1
Olnīcu vēzis 6
Melanoma 1; 6; 7
Svītrojumi Nieru vēzis 3
Krūts vēzis 1; 3; vienpadsmit; 13; 17; 18
Retinoblastoma 13
Urīnpūšļa vēzis 1; monosomija 9
Viljamsa audzējs 11
Resnās zarnas vēzis 17; 18
Adenomatozā polipoze
zarnas 6
Pārkārtojumi
(A) Bērkita limfoma 8; 14
(B) Akūta T-limfocītu leikēmija 8; 14
(C) Hroniska B-limfocītu leikēmija 8; 12
Hroniska mieloleikoze 9; 22
Dažas limfomas 11
Reizināšana
Krūts vēzis 8; vienpadsmit; 17
Barības vada vēzis 11; 17
Akūta leikēmija 6
Sīkšūnu plaušu vēzis 8
Pirms aktīva c-onkogēna parādīšanās notiek viena vai otra kancerogēna (parasti daudzkārtēja, retāk viena) iedarbība. Piemēram, attiecībā uz eksogēnu ķīmisko kancerogēnu iedarbību tas ir paredzēts divpakāpju kanceroģenēzes shēma. Pirmajā posmā sauc iniciācija, notiek genotoksiska kancerogēna mijiedarbība ar šūnas genomu, kā rezultātā notiek daļēja transformācija. Otrajā posmā - akcijas, daļēji transformēta šūna pārvēršas audzēja šūnā vai pilnībā transformēta šūna proliferējas, veidojot audzēju. Ir zināmi noteikti iniciatora-veicināšanas modeļi: iniciatora-veicinātāja kombinācija ir efektīva tikai norādītajā secībā, nevis apgrieztā secībā; iniciācija ir neatgriezeniska, bet paaugstināšana ir atgriezeniska (kaut arī noteiktā brīdī); iniciators var rīkoties vienreiz, bet virzītājam jārīkojas ilgi.
Saskaņā ar ģenētisko teoriju galīgie ķīmiskie kancerogēni, kas veidojas mijiedarbības laikā ar šūnas monooksigenāzes enzīmu sistēmu, spēj neatgriezeniski saistīties ar šūnas nukleīnskābēm. Jonizējošais starojums tieši vai netieši iedarbojas uz nukleīnskābēm ar aktīvo radikāļu, peroksīdu un sekundāro radiotoksīnu palīdzību. Vīrusu kanceroģenēzes pamatā ir somatiskās šūnas genoma pārkāpums, ko izraisa vīrusa un šūnas nukleīnskābju integrācija, veidojot kompleksu, kas sastāv no šūnas un vīrusa ģenētiskā materiāla. Saskaroties ar šūnu, onkovīrusi, kas satur DNS un RNS, iekļūst šūnas kodolā; Vīrusa nukleotīdi integrējas ar šūnas genomu, mainot tā ģenētisko programmu, pēc kā sākas audzēja transformācijas process.
Apkoposim dažus rezultātus. Iepriekš sniegtie dati ļauj mums izcelt tālāk minēto vispārīgie posmi kanceroģenēze:
es. Pārvērtības;II.Izplatīšana; III. Progresēšana.
Skatuves transformācija. Laikā sākotnējais periodsŠajā posmā proto-onkogēni tiek pārvērsti aktīvos šūnu onkogēnos kāda no iepriekš aprakstītajiem mehānismiem (promotora aktivācija, pastiprināšana, translokācija, ievietošana, transdukcija un punktu mutācija) ietekmē. Nākamais transformācijas posms ir aktīvo šūnu onkogēnu ekspresija, kas kodē īstu onkoproteīnu sintēzi jeb onkoproteīnus neparasti augstā koncentrācijā. Tā kā onkoproteīni ir augšanas faktori vai augšanas faktoru receptori, vai augšanas signālu vēstneši, vai arī tie nomāc šūnu receptoru jutību pret augšanas nomācošo gēnu produktiem, sākotnēji transformētā vienšūna saņem signālu par nepārtrauktu proliferācijas procesu un kļūst audzēja avots. Tādējādi audzējs aug pats. Ieslēgts agrīnā stadijā notiek iemūžināšana jeb šūnu nemirstība un, visbeidzot, šūnu spēja transplantēties.
II. Skatuves izplatīšana, vai reprodukcija. Šīs stadijas būtība ir vēža šūnu skaita palielināšanās, kas ir meitas šūnas attiecībā pret sākotnējo transformēto šūnu. Tā kā transformētās šūnas genoms tiek mainīts nekontrolētas hiperplāzijas virzienā, audzēja šūnu masa sākotnēji veido primāro audzēja mezglu un pēc tam pārvēršas par audzēju un audzēja slimību. Turklāt, tā kā audzēja šūnas zaudē kontakta kavēšanas īpašības, to turpmākā proliferācija pārsniedz normālu neizmainītu šūnu inhibējošo signālu kontroli. Šādas situācijas rašanos atvieglo, kad tiek sasniegts noteikts kritiskais audzēja šūnu skaits, pēc kura proliferācijas process kļūst neatgriezenisks. Par šādu “kritisko masu” tiek uzskatīts audzējs, kurā ir aptuveni 10 miljardi audzēja šūnu.
III. Turpmāka audzēja augšana un progresēšana Progresēšana. - tas ir dažādu audzēja ļaundabīgo audzēju pazīmju pieaugums, kas parādās, audzējam augot. Noteiktā attīstības stadijā sāk pastiprināties audzēja ļaundabīgo audzēju pazīmes, kas var būt saistītas ar vēža šūnas genoma traucējumiem un nestabilitāti audzēja audos un jaunu klonu rašanos ar īpašībām, kas atšķiras no mātes šūnām. Jaunu, ļaundabīgāku klonu veidošanās ir saistīta ne tikai ar iespējamu turpmāku kancerogēnu iedarbību, bet arī ar organisma imūnsistēmas reakciju uz audzējam specifiskiem antigēniem, kā rezultātā organismā veidojas specifiskas antivielas un T-citotoksiskie limfocīti. ķermenis (skatīt zemāk). Cīņas ar audzēju laikā imūnsistēma mazāk dzīvotspējīgs vēža šūnas rezultātā tiek iznīcinātas dabiskā izlase, un tie, kuriem izdevās “izbēgt” no ķermeņa aizsargfunkciju ietekmes, iegūst arvien neatkarīgāku autonomiju un vienlaikus agresivitāti. Tādējādi progresēšana ir ne tikai un ne tik daudz audzēja kvantitatīvā augšana, bet gan tā ļaundabīgo audzēju palielināšanās, evolūcija no slikta uz sliktāku.
