Геномът съдържа гени, които инхибират клетъчната пролиферация и имат антионкогенен ефект. Загубата на такива гени от клетка може да доведе до развитие на рак. Най-изследваните антионкогени са p53 и Rb.
Rb генът може да бъде загубен при ретинобластом (честотата на ретинобластом е един случай на 20 хиляди деца). 60% от ретинобластомите се развиват спорадично, а 40% се класифицират като наследствени тумори с автозомно-доминантен тип унаследяване. При наследствен Rb дефект вторият алел е нормален, така че развитието на тумор е възможно само при едновременно увреждане на втория (нормален) Rb ген. При спонтанно развит ретинобластом загубата на Rb засяга и двата алела едновременно.
Супресорният ген р53 е наречен молекула през 1995 г. Има „диви“ (непроменени) и мутирали форми на антионкогена р53. Туморните клетки при много видове рак показват натрупване на една от тези форми на p53 в излишни количества, което нарушава регулацията клетъчен цикъли клетката придобива способност за повишена пролиферация.
Използване на регулиране на клетъчната пролиферативна активност стр 53 възниква чрез усилване или отслабване на апоптозата. Активиране стр 53 на фона на активиране на клетъчни онкогени ° С-фосИ ° С-mycпричинява смърт на туморни клетки, което се наблюдава, когато туморът е изложен на химиотерапия и радиация. Мутации стр 53 или инактивирането му по друг начин на фона на повишена експресия ° С-фос, ° С-mycИ bcl 2, напротив, водят до повишена клетъчна пролиферация и злокачествена трансформация.
ТУМОРНИ МАРКЕРИ
Традиционните морфологични изследвания, като правило, позволяват точно диагностициране на диференцирани тумори и техните метастази. За слабо диференцирани и недиференцирани злокачествени тумори се използват методи за изследване, които позволяват да се диагностицират промени на ултраструктурно и молекулярно-генетично ниво. За тази цел се използват различни молекулярно-биологични и морфологични методи (PCR, хибридизация на място, блот и цитогенетичен анализ, имунохистохимични методи, електронна микроскопия), което позволява идентифицирането на биомолекулярни туморни маркери.
Туморните маркери са хромозомни, генни и епигеномни пренареждания в туморните клетки, които позволяват да се диагностицират тумори, да се определи степента на риска и да се прогнозира хода и изхода на заболяването. Биомолекулните туморни маркери са по-тясна концепция, която обединява само маркери от протеинова природа.
Сред биомолекулярните маркери има маркери за клетъчна диференциация (хисто- и цитогенетични) и маркери за туморна прогресия (пролиферация, апоптоза, инвазивен растеж и метастази).
Маркери за клетъчна диференциация. Различните типове клетки имат различни набори от диференциационни антигени или имунологични фенотипове. Експресията на много диференциращи антигени зависи от степента на зрялост (диференциация) на туморната клетка. По този начин маркерите за клетъчна диференциация позволяват да се оцени не само хисто- и цитогенезата на тумора, но и нивото на неговата диференциация и функционалната активност на туморните клетки. Повечето от известните маркери за диференциация принадлежат към структурни протеини (цитоскелетни протеини), ензими, продукти на секреция (хормони, имуноглобулини, муцини), антигени на клетъчната повърхност и компоненти на междуклетъчния матрикс. Известни са също протеинови туморни маркери, които се синтезират само от ембрионална тъкан (α-фетопротеин) и специфични туморни антигени (например антигени на меланома).
Маркери за туморна прогресия. Маркерите за клетъчна пролиферация се използват широко за диагностика, прогноза и лечение на тумори. Има много морфологични методи, които правят възможно идентифицирането на клетки в различни фази на митотичния цикъл.
◊ Преброяване на броя на митозите с помощта на светлинна микроскопия с помощта на ДНК цито- и хистофотометрия, както и поточна фотометрия - определяне на процента клетки в митотична фаза (митотичен индекс М).
◊ Използване на радиоактивен етикет (тимидин, бромоксиуридин) - идентифициране на клетки в S, G 2, M фази.
◊ Б напоследъкизползва се имунохистохимично определяне на антигени на митотичния цикъл: Ki-67 (OMIM *176 741, пролифериращ клетъчен антиген MKI67, определен от търговски моноклонални антитела KIA), PCNA (OMIM *176 740, пролифериращ клетъчен ядрен антиген PCNA, известен също като допълнителен протеин d на ДНК полимераза), стр 105, CDK-2, cdE. PCNA има най-голям диапазон, позволяващ откриване на клетки в почти всички фази на митотичния цикъл. Обратно, селектин (CD62) маркира само неделящи се клетки.
◊ Възможността за апоптоза в туморните клетки се доказва от експресията на много маркери: CD95, рецептори за TNF-α, TGF-β, каспази, Апаф-1, проапоптотични членове на семейството bcl 2, цитохром С, стр 53. За завършена апоптоза обаче можем да говорим само с характерна фрагментация на ДНК, открита чрез метода на маркиране на място(TUNEL тест) Места на счупване на ДНК, както и фрагментация PARP(поли-ADP-рибоза полимераза, поли-ADP-рибоза полимераза) или откриване на фосфатидилсерин на външната повърхност клетъчната мембранаапоптотични тела (тест Анексин).
Общата връзка при появата на тумори е онкоген, въведен в клетката от вирус или възникващ от протоонкоген в резултат на мутация, или отстранен от контрола на ограничаващите гени чрез хромозомна транслокация [Alberts B., Bray D et al, 1994]. Но през последните години беше открита друга, очевидно най-често срещаната връзка в канцерогенезата - туморни супресорни гени, които потискат активността на онкогените [Sci. амер. спец. бр. ].
Геномът на ДНК-съдържащи туморни вируси, по-точно отделни гени, включени в генома и продуктите на тези гени, като LT-антиген (голям Т-антиген) на онкогенния паповавирус, свързващ се с клетъчен протеин, който потиска клетката пролиферация и участва в регулирането на пролиферацията, инактивира я и по този начин създава автономна нерегулирана пролиферация. Прицелните гени, които определят синтеза на съответните протеини, се наричат туморни супресорни гени и са открити по време на изследването на онкогенната активност на ДНК вируси [Weinberg, 2006d, Altstein, 2004]. Такъв механизъм е установен за паповавирусите (папиломи, полиоми, SV40) и аденовирусите. Очевидно той е напълно различен от този на онкорнавирусите.
Понастоящем идеите за генетичната природа на развитието на рак се основават на предположението за съществуването на гени, чиято нормална функция е свързана с потискането на туморния растеж. Такива гени се наричат тумор-супресорни гени. Дефектите в тези гени водят до прогресия, а възстановяването на функцията води до значително забавяне на пролиферацията или дори обратно развитие на тумора.
Основният представител на тези гени е генът p53, който контролира синтеза на протеина p53 (p53 - от протеин, протеин, чието молекулно тегло е 53 000 далтона). Този ген, или по-скоро неговият продукт p53, контролира строго активността на протоонкогените, позволявайки му само в стриктно определени периодиживот на клетката, когато например е необходимо клетката да влезе в процеса на делене. p53 също контролира апоптозата, програмираната клетъчна смърт, насочвайки клетката към самоубийство, ако нейният генетичен апарат - нейната ДНК - е повреден. По този начин p53 стабилизира генетичната структура на клетката, предотвратявайки появата на вредни мутации, включително причиняващи тумори. Онкогените на някои вируси свързват p53 и го инактивират и това води до освобождаване на клетъчни протоонкогени, премахване на апоптозата и по този начин натрупване на жизнеспособни мутации в клетката.
Такива клетки представляват благоприятен материал за селекция за автономия, тоест за влизане в пътя, водещ до образуването на тумори. Много, ако не и повечето, човешки тумори възникват чрез поетапна еволюция, която започва с инактивиране на гена p53 чрез неговата произволна или индуцирана мутация или инактивиране от вирусен онкоген. Видовете онкогени и антионкогени са представени на фиг. 1 и в табл. 1 .
Супресорният ген е ген, чието отсъствие на продукт стимулира образуването на тумор. За разлика от онкогените, мутантните алели на супресорните гени са рецесивни. Липсата на един от тях, при условие че вторият е нормален, не води до премахване на инхибирането на образуването на тумор.
През 80-90-те години са открити клетъчни гени, които упражняват отрицателен контрол върху клетъчната пролиферация, т.е. предотвратяване на влизането на клетките в делене и напускане на диференцирано състояние. Поради тяхната противоположна функционална цел на онкогените, те се наричат анти-онкогени или гени, потискащи злокачествеността (растеж на тумори) (Rayter S.I. et al., 1989).
По този начин протоонкогените и супресорните гени образуват сложна система от положително-отрицателен контрол на клетъчната пролиферация и диференциация, а злокачествената трансформация се осъществява чрез разрушаване на тази система.
Нормалната клетъчна репродукция се контролира от сложно взаимодействие на гени, които стимулират пролиферацията (протоонкогени) и гени, които я потискат (супресорни гени или антионкогени). Нарушаването на този баланс води до появата на злокачествен растеж, който се определя от активирането на протоонкогените и превръщането им в онкогени и инактивирането на супресорните гени, които освобождават клетките от механизмите, ограничаващи тяхната пролиферация.
Потискането на злокачествените заболявания е установено чрез методи на генетика на соматичните клетки, в резултат на анализ на наследствеността на определени форми на рак и в експерименти за трансфекция на туморни клетки с анти-онкгени.
Откриването на гени, които потискат възпроизвеждането на клетките и злокачествения растеж, е едно от най-важните открития последните годинив областта на биологията. Със сигурност има за цел да допринесе значително за решаването на много проблеми, пред които е изправена както медицината, така и фундаменталната наука. В областта на медицината се появява възможността за използване на супресорни гени в генната терапия на рака.
Гените, които инхибират клетъчната пролиферация, се наричат туморни супресорни гени (използва се и терминът "антионкогени", въпреки че това е нежелателно). Загубата на функция на тези гени причинява неконтролирана клетъчна пролиферация.
Понякога, при доминантни заболявания, които се характеризират с образуване на тумори, разликите в експресивността са причинени от допълнителни мутации в туморни супресорни гени.
Примери за супресорни гени са: генът, отговорен за развитието на ретинобластом - генът Rb1; два гена, отговорни за развитието на рак на гърдата - ген BRCA2 и ген BRCA1; Също така, супресорните гени включват гена WT1 - увреждането на което води до нефробластом; Ген CDKN2A и ген CDKN2B, отговорни съответно за развитието на меланом и хематологични тумори. Има и други гени, които могат да бъдат класифицирани като супресорни гени. Инактивирането на гена hMLH1 води до карцином на стомаха и карцином на дебелото черво.
Гените - "пазители на клетъчния цикъл" участват пряко в неговата регулация. Техен протеинови продуктиса в състояние да възпре прогресията на тумора чрез инхибиране на процесите, свързани с клетъчното делене. Дефектите в „гените за общ контрол“ водят до повишена нестабилност на генома, увеличаване на честотата на мутациите и следователно до повишена вероятност от увреждане на гените, включително „пазителите на клетъчния цикъл“. Групата на „пазителите на клетъчния цикъл“ (CCC) включва гени като RB1 (ретинобластом), WT1 (тумор на Wilms), NF1 (неврофиброматоза тип I), както и гени, които насърчават образуването на клетъчни контакти и други. Ако увреденото копие на CCC гена е наследено, образуването на тумор може да бъде инициирано от соматична мутация в интактния алел. Следователно при наследствените форми на тумори, когато има герминативна мутация, е необходимо само едно соматично мутационно събитие за възникване на заболяването - увреждане на единствения функционален алел. Спорадичните случаи на един и същи тип тумор изискват две независими мутационни събития в двата алела. В резултат на това за носителите на мутантния алел вероятността от развитие на този тип тумор е много по-висока от средната за населението.
Инактивирането на гените за „общ контрол“ (GC) води до дестабилизиране на генома - вероятността от мутация на CCC гените се увеличава. Дефект в последния води до появата на тумор. На фона на увредения ОК ген продължава натрупването на мутации, инактивиращи други супресори от първа или втора група, което води до бърз растежтумори. При семейни случаи на развитие на някои видове рак, мутация в един от алелите на съответния OK ген може да бъде наследена от родителите. За иницииране на туморния процес е необходима соматична мутация на втория алел, както и инактивиране на двата алела на всеки CCC ген.
По този начин са необходими три независими мутационни събития за развитието на тумор в фамилен случай. Следователно рискът от развитие на тумор за носители на наследствена мутация на гена OK е с порядък по-нисък от риска за носител на повреден алел на гена CCC. Спорадичните тумори се причиняват от соматични мутации на OK гени. Те са редки и изискват четири независими мутации за появата и развитието си. Примери за ОК гени са гените, отговорни за развитието на наследствен неполипозен рак на дебелото черво – генът MSH-2 и генът MLH-1. В тази група е включен и добре познатият супресорен ген p53, чиито мутации или делеции се наблюдават при приблизително 50% от всички злокачествени заболявания.
супресор)
1. Малка медицинска енциклопедия. - М.: Медицинска енциклопедия. 1991-96 2. Първо здравеопазване. - М.: Велика руска енциклопедия. 1994 3. Енциклопедичен речник медицински термини. - М.: Съветска енциклопедия. - 1982-1984 г.
Синоними:Вижте какво е „супресорен ген“ в други речници:
Съществително име, брой синоними: 2 ген (14) супресор (3) ASIS Речник на синонимите. В.Н. Тришин. 2013… Речник на синонимите
супресорен ген- Ген, в случай на мутация на който се потиска експресията на друг ген Биотехнологични теми EN супресорен ген ...
Супресорен ген, супресорен ген... Правописен речник-справочник
Супресорен ген Ген, който причинява възстановяването на нормален фенотип (див тип), променен в резултат на мутация в друг ген; Г. с. може да се счита за форма на инхибиторен ген
- (син. супресор) ген, който потиска проявата на неалелен мутантен ген, в резултат на което фенотипът на индивида не се променя ... Голям медицински речник
Супресорен ген- мутация в хромозомен локус, която потиска фенотипната проява на друга мутация в същия ген (интрагенен супресор) или в друг ген (интергенен супресор) ... Физическа антропология. Илюстрован тълковен речник.
- (антионкоген) ген, който може да предотврати клетъчната пролиферация. Ако възникне мутация в този ген, човек може да стане по-податлив на развитие на злокачествен тумор в тъканта, в която възниква мутацията. Източник: Медицински... ... Медицински термини
тумор супресорен ген- Ген, който контролира растежа на клетките, увреждането на чиито функции може да доведе до развитие ракБиотехнологични теми EN туморен супресорен ген... Ръководство за технически преводач
Заявката "Suppressor" се пренасочва тук; вижте и други значения. Туморен супресорен ген (антионкоген, туморен супресор) ген, чийто продукт осигурява предотвратяване на туморна трансформация на клетки. Протеинови продукти на гени... ... Wikipedia
избираем ген- * селективен ген * избран ген ген, който осигурява на клетката способността да оцелее в определена селективна среда, например в присъствието на антибиотици. Селекторен ген * селекторен ген * селекторен ген ген, който контролира развитието на отделни блокове... ... Генетика. енциклопедичен речник
Алелен речник на руските синоними. ген съществително, брой синоними: 14 алел (3) кандидат ген... Речник на синонимите
Книги
- Имунологични проблеми на апоптозата, А. Ю. Баришников, Ю. В. Шишкин. Последното десетилетие беше белязано от бързо изследване на процеса на програмирана клетъчна смърт (апоптоза). Открити са рецептори на клетъчната повърхност и техните лиганди, които медиират...
10157 0
Въпреки че регулацията на клетъчната пролиферация е сложна и все още не е достатъчно проучена, вече е очевидно: обикновено освен системата, която стимулира пролиферацията, има система, която я спира.
Супресорни гени
Скоро след откриването на първите онкогени се появиха съобщения за съществуването на друг клас гени, свързани с онкологията, загубата или потискането на чиято активност също води до развитие на тумори.Тези гени се наричат супресорни гени (други имена са антионкогени, рецесивни туморни гени, туморни супресори).
В непроменени клетки супресорните гени потискат деленето на клетките и стимулират тяхната диференциация. С други думи, ако протоонкогените кодират протеини, които стимулират клетъчната пролиферация, тогава протеините на супресорните гени обикновено, напротив, инхибират пролиферацията и/или насърчават апоптозата.
Мутациите в такива гени водят до потискане на тяхната активност, загуба на контрол върху процесите на разпространение и, като следствие, до развитие на рак. Трябва обаче да се има предвид, че физиологичната функция на антионкогените е да регулират клетъчната пролиферация, а не да предотвратяват развитието на тумор.
За разлика от онкогените, които действат доминантно, промените в антионкогените са рецесивни по природа и инактивирането на двата генни алела (копия) е необходимо за туморна трансформация.
Следователно гените на тази група от половин миля се наричат също „гени на рецесивен рак“.
Идентифицирането на антионкогените започва с откриването на Rb гена (ретинобластомния ген), чиито вродени мутации причиняват развитието на ретинобластом. В началото на 70-те години на XX век Е. А. Кнудсън (1981) установи, че около 40% от ретинобпастомите се появяват в ранна детска възраст (средно 14 месеца) и тези тумори обикновено са двустранни (в ретината на двете очи).
Ако такива пациенти са били излекувани от ретинобпастома, тогава много от тях са развили остеосаркома в юношеството и кожен меланом в зряла възраст. В повечето случаи естеството на заболяването е наследствено.
В опит да обясни защо фенотипно идентичните тумори са или спорадични, или наследствени по природа, А. Кнудсън формулира хипотезата за „две удари“ (мутация). Авторът предполага, че в случай на наследствена форма на тумора, мутацията (първият удар) в ретинобластите се предава на детето от един от родителите.
Ако се появи втора мутация (второ попадение) в една от тези клетки, ретината (т.е. вече има мутация), много често (при 95% от пациентите) се развива тумор. При спорадичния тумор децата не наследяват мутантния алел на гена, но имат две независими мутации в двата алела (копия) на един от ретинобластите, което също води до развитие на тумор.
Следователно, според хипотезата на A. Knudson, пациентите от първата група имат една вродена и една придобита мутация, докато при пациентите от втората група и двете мутации са придобити.
Поради факта, че при наследствените ретинобластоми са открити промени в областта на хромозома 13 (13ql4). предполага се, че генът за чувствителност към ретинобластом (Rb) е локализиран на това място в генома. Впоследствие този ген е изолиран.
И двата му алела се оказаха инактивирани в клетките както на наследствени, така и на спорадични ретинобпастоми, но при наследствени форми всички клетки на тялото имаха вродени мутации на този ген.
Така стана ясно, че двете мутации, постулирани от A. Knudson, необходими за развитието на ретинобпастомите, се срещат в различни алели на един и същ Rb ген. При унаследяване децата се раждат с един нормален и един дефектен Rb алел.
Дете, което е носител на наследствен алел на мутантния Rb ген, го има във всички соматични клетки, е напълно нормално. Въпреки това, когато възникне придобита мутация, второто (нормално) копие (алел) на гена в ретинобластите се губи и двете копия на гена стават дефектни.
В случаите на спорадична поява на тумор, възникват мутации в един от ретинобластите и двата нормални алела в Rb се губят.Крайният резултат е същият: тази клетка на ретината, която е загубила и двете нормални копия на Rb гена. а тези, които са загубили останалата норма, водят до ретинобластом.
Модели, идентифицирани по време на изследването на Rb гена. по-специално, връзката с наследствените форми на тумори и необходимостта да се повлияят и на двата алела (рецесивната природа на проявлението на мутации), започнаха да се използват като критерии при търсенето и идентифицирането на други туморни супресори.
Групата на добре проучените класически туморни супресори, които се инактивират по механизъм с две удари, включва гена WT1 (тумор на Wilms 1), чието инактивиране предразполага 10-15% към развитието на нефробластом (тумор на Wilms), гените за неврофиброматоза (NF1 и NF2) и антионкогенният DCC (изтрит при карцином на дебелото черво) е ген, който е инактивиран при рак на дебелото черво.
Основният представител на антионкогените обаче е p53 супресорният ген, който обикновено осигурява постоянен контрол на ДНК във всяка отделна клетка, предотвратявайки появата на вредни мутации, включително причиняващи тумори. При хората се намира на хромозома 17.
Физиологичните функции на р53 са да разпознава и коригира грешки, които неизменно възникват по време на репликацията на ДНК при голямо разнообразие от стрес и вътреклетъчни нарушения: йонизиращо лъчение, свръхекспресия на онкогени, вирусна инфекция, хипоксия, хипо- и хипертермия, различни нарушенияклетъчна архитектура (увеличаване на броя на ядрата, промени в цитоскелета) и др.
Горните фактори активират p53; неговият продукт - протеинът p53 - строго контролира активността на протоонкогените в регулацията на клетъчния цикъл и причинява спиране на възпроизвеждането на анормални клетки (временно, за премахване на увреждане или необратимо), или тяхната смърт, като стартира програма за клетъчна смърт - апоптоза, която елиминира възможността за натрупване на генетично модифицирани клетки в тялото (фиг. 3.4). По този начин нормалната форма на гена p53 играе важна защитна роля, като е „молекулен полицай“ или „пазител на генома“ (D. Lane).
Мутациите могат да доведат до инактивиране на супресорния ген53 и появата на променена форма на протеина, чиито мишени са повече от 100 гена. Основните включват гени, чиито продукти причиняват спиране на клетъчния цикъл в различните му фази; гени, предизвикващи апоптоза; гени, които регулират клетъчната морфология и/или миграция и гени, които контролират ангиогенезата и дължината на теломерите и др.
Следователно последствията от пълното инактивиране на такъв многофункционален ген причиняват едновременното появяване на цял набор от характерни свойства на неопластична клетка. Те включват намалена чувствителност към инхибиращи растежа сигнали, обезсмъртяване, повишена способност за оцеляване при неблагоприятни условия, генетична нестабилност, стимулиране на неоангиогенезата, блокиране на клетъчната диференциация и др. (фиг. 3.4).
Ориз. 3.4. Защитни функции на р53 супресорния ген [Zaridze D.G. 2004].
Това, очевидно, обяснява високата честота на мутациите на p53 в неоплазмите - те позволяват да се преодолеят няколко етапа на туморна прогресия наведнъж.
Мутацията на гена p53 е най-често срещаното генетично заболяване, присъщо на злокачествения растеж, и се открива в 60% от туморите от повече от 50 различни вида. Терминалните (срещащи се в зародишните клетки и наследствени) мутации в един от алелите на гена p53 могат да инициират началните етапи на канцерогенезата на различни, често първично множествени тумори (синдром на Li-Fraumeni) или могат да възникнат и да бъдат избрани по време на тумор растеж, осигурявайки неговата хетерогенност.
Наличието на мутирал p53 ген в тумор определя по-лоша прогноза при пациенти в сравнение с тези, при които мутантният протеин не е открит, тъй като туморните клетки, в които p53 е инактивиран, са по-устойчиви на радиация и химиотерапия.
Гени мутатори
Инхибирането на активността на супресорните гени, които контролират апоптозата и/или клетъчния цикъл, премахва забраната за пролиферация на клетки с различни генетични промени, което увеличава вероятността от появата на онкогенни клетъчни клонове. Тази група гени обикновено се нарича "пазачи".Заедно с това са идентифицирани редица гени, специализирани в разпознаването и възстановяването (поправянето) на увреждане на ДНК, което може да причини генетична нестабилност и развитие на рак. Такива гени се наричат „грижовни“ или мутиращи гени.
Те не индуцират директно злокачествена клетъчна трансформация, но допринасят за развитието на тумори, тъй като инактивирането на функцията на тиутаторните гени увеличава скоростта и вероятността от появата на различни видове рак. генни мутациии/или други генетични промени, че образуването на тумор е само въпрос на време.
Физиологичната функция на мутаторните гени е да откриват увреждане на ДНК и да поддържат целостта на генома чрез активиране на възстановителни системи за възстановяване на оригиналната нормална структура на ДНК.
Следователно те се наричат също гени за възстановяване на ДНК. Установено е, че инактивирането на такива гени води до нарушаване на възстановяването на ДНК; голям броймутации и рязко се увеличава вероятността от възпроизвеждане на клетъчни варианти с различни генетични нарушения.
В тази връзка, в клетки с дефектни мутаторни гени, високо нивогенетичната нестабилност и съответно честотата на възникване на спонтанни или индуцирани генетични промени (генни мутации, хромозомни транслокации и др.), На фона на които възниква рак, се увеличава.
Описани са наследствени форми на неоплазми, свързани с вродени генни мутации, чиито продукти не осигуряват функционирането на възстановителните системи. От тази група най-изследваните гени са BRCA1 и BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 и XPA, HRB и др.
Гените BRCA1 и BRCA2 (рак на гърдата 1 и 2) за първи път са идентифицирани като гени, чиито наследствени мутации са свързани с наследствени форми на рак на гърдата.
При жени с терминални мутации на един от алелите на гена BRCA1 рискът от развитие на рак на гърдата през живота е около 85%, рак на яйчниците - около 50%, а рискът от развитие на тумори на дебелото черво и дебелото черво също е по-висок. простатната жлеза.
При терминални мутации на гена BRCA2 рискът от развитие на тумори на гърдата е малко по-нисък, но се среща по-често при мъжете. Гените BRCA1 и BRCA2 се държат като класически туморни супресори: за иницииране на туморен растеж, в допълнение към вродена мутацияв един от алелите е необходимо и инактивиране на втория алел, което се случва вече в соматичната клетка.
При вродени хетерозиготни мутации на гените MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 се развива синдром на Lynch. Основната му характеристика е появата на рак на дебелото черво при в млада възраст(т.нар. наследствен неполипозен копоректален рак) и/или тумори на яйчниците.
Преобладаващата локализация на туморите в червата е свързана с най-високия пролиферативен потенциал на клетките в дъното на чревните крипти и възможността за повече често явлениемутации, които обикновено се коригират от възстановителни системи.
Следователно, когато тези гени са инактивирани, бързо възпроизвеждащите се чревни епителни клетки не се възстановяват, а натрупват набор от мутации в протоонкогени и антионкогени, критични за развитието на рак, по-бързо от бавно възпроизвеждащите се клетки.
Терминал хетерозиготни мутацииГените от семейство XPA водят до появата на пигментна ксеродерма - наследствено заболяванес свръхчувствителностна ултравиолетова радиация и развитие множество туморикожа в зони на слънчева инсолация.
Човешкият геном съдържа поне няколко десетки туморни супресорни и мутаторни гени, чието инактивиране води до развитие на тумори. Повече от 30 от тях вече са идентифицирани, за много функциите, изпълнявани в клетката, са известни (Таблица 3.2).
Таблица 3.2. Основни характеристики на някои туморни супресорни и мутаторни гени.
Повечето от тях чрез регулиране на клетъчния цикъл, апоптоза или възстановяване на ДНК предотвратяват натрупването на клетки с генетични аномалии в организма. Туморните супресори също са идентифицирани с други функции, по-специално, контролиращи морфогенетичните реакции на клетката и ангиогенезата.
Откритите гени не изчерпват списъка на съществуващите туморни супресори. Приема се, че броят на антионкогените съответства на броя на онкогените.
Въпреки това, изследването на тяхната структура и функция в първични туморичовек е свързан с големи технически трудности. Подобни изследвания се оказват извън възможностите дори на водещите световни лаборатории. В същото време класификацията на някои гени в категорията на онкогените или антионкогените е доста условна.
В заключение трябва да се отбележи, че концепцията за онкоген и антионкоген за първи път в историята на онкологията направи възможно комбинирането на основните направления на изследване на канцерогенезата.
Смята се, че почти всички известни канцерогенни фактори водят до увреждане на протоонкогените, супресорните гени и техните функции, което в крайна сметка води до развитие на злокачествено новообразувание. Този процес е показан схематично на фигура 3.5.
Ориз. 3.5. Схема на основните етапи на канцерогенезата [Moiseenko V.I. и др., 2004].
Необходимо е също така да се подчертае, че нормалната диференцирана клетка от която и да е тъкан не може да бъде подложена на туморна трансформация, тъй като тя вече не участва в клетъчното делене, а изпълнява специализирана функция и в крайна сметка умира апоптотично.
Нарушенията в генната структура могат да се появят без видими последици. Всяка секунда в човешкото тяло, което се състои от 100 трилиона клетки, се делят около 25 милиона клетки.
Този процес се извършва под строг контрол на комплекс от молекулярни системи, чиито механизми на функциониране, за съжаление, все още не са напълно установени. Изчислено е, че всеки от около 50 хиляди гена в една човешка клетка претърпява спонтанни смущения около 1 милион пъти през живота на тялото.
Онкогените и антионкогените представляват по-малко от 1% от идентифицираните мутации, докато останалите генетични нарушения са „шум“. В този случай почти всички нарушения се записват и елиминират от системи за възстановяване на генома.
IN в най-редките случаинормалната структура на променения ген не се възстановява, протеиновият продукт, който кодира, и неговите свойства се променят и ако тази аномалия е от фундаментално естество и засяга ключови потенциални онкогени и/или антионкогени, клетъчната трансформация става възможна.
В този случай някои от мутиралите клетки могат да оцелеят, но еднократно въздействие на канцероген върху структурата на ДНК не е достатъчно, за да настъпи туморна трансформация в тях. Трябва да се приеме, че с редки изключения (например при индуцирана от вируси канцерогенеза), за да се появи рак, е необходимо съвпадението на 4-5 мутации в една клетка, независими една от друга.
Най-опасната комбинация се счита за активиране на онкогени и инактивиране на антионкогени, когато автономизирането на пролиферативния сигнал се комбинира с нарушения на механизмите за контрол на клетъчния цикъл.
Ето защо за повечето злокачествени тумориРазвитието им е типично с напредването на възрастта, нарушенията в генома се натрупват и могат да доведат до индукция на туморен процес. Това може да се потвърди и от постепенното развитие на някои злокачествени тумори: предрак, дисплазия, рак in situ и рак, както и експериментални изследвания.
Представихме основните гени, чиито протеинови продукти помагат на нормалната клетка да се превърне в ракова, и гените, чиито протеинови продукти предотвратяват това.
Разбира се, освен изброените, са открити и много други онкогени и супресорни гени, които по един или друг начин са свързани с контрола на клетъчния растеж и възпроизводство или влияят на други клетъчни характеристики.
Очевидно ще има и други през следващите години важни откритиямеханизми на злокачествен растеж и ролята на туморните супресори и
Биохимична функция на протоонкогените и съкращение на наименованията на туморни супресорни гени
протоонкогени
и супресорни гени
туморен растеж
Растежни фактори int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
Рецептори на растежен фактор
GTP-свързващи протеини ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Цитоплазмена серин киназа mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Цитоплазмена тирозин киназа
мембрани srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC вещество c-srk
модификатор на тирозин киназа crk
Цитоплазмени трансмитери
сигнали R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Супресорни гени rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Не е инсталиран dbl, put-1, gli, fit, mel
Както може да се види от таблица 3-6, всички онкопротеини, кодирани от съответните онкогени и супресорни гени, могат да бъдат разделени на 6 групи:
онкопротеини хомолози на растежни фактори;
рецептори на растежен фактор;
цитоплазмени сигнални молекули, които предават стимулиращи растежа сигнали;
ДНК-свързващи ядрени регулаторни онкопротеини;
туморни супресорни гени;
6) неидентифицирани онкопротеини.
Генерализирана патогенеза на туморния растеж
В патогенезата на туморния растеж се обръща внимание на факта, че канцерогените от различно естество (физическо, химическо, биологично) в крайна сметка причиняват прехода на нормална клетка в туморна клетка, което предполага един единствен краен механизъм на трансформация. Такъв единствен механизъм или крайната връзка на канцерогенезата е образуването на активен c-онкоген (или онкогени), под влиянието на който се извършва трансформацията на здрава клетка в ракова.
Таблица 3-7
Генетични нарушения, свързани с определени форми на тумори
Нарушения Тип тумор Промени в хромозома №.
Транслокации Рак на бъбреците 3; 8
Рак на гърдата 1
Рак на яйчниците 6
Меланом 1; 6; 7
Делеции Рак на бъбрека 3
Рак на гърдата 1; 3; единадесет; 13; 17; 18
Ретинобластом 13
Рак на пикочния мехур 1; монозомия 9
Тумор на Уилямс 11
Рак на дебелото черво 17; 18
Аденоматозна полипоза
червата 6
Пренареждания
(A) Лимфом на Бъркит 8; 14
(B) Остра Т-лимфоцитна левкемия 8; 14
(° С) Хронична B-лимфоцитна левкемия 8; 12
Хронична миелоидна левкемия 9; 22
Някои лимфоми 11
Умножение
Рак на гърдата 8; единадесет; 17
Рак на хранопровода 11; 17
Остра левкемия 6
Дребноклетъчен рак на белия дроб 8
Появата на активен c-онкоген се предхожда от действието на един или друг канцероген (обикновено множествено, по-рядко единично). Например по отношение на действието на екзогенни химични канцерогени е предвидено двустепененсхема на канцерогенеза. На първия етап, т.нар посвещение, има взаимодействие на генотоксичен канцероген с клетъчния геном, в резултат на което настъпва частична трансформация. На втория етап - промоции, частично трансформирана клетка се трансформира в туморна клетка или напълно трансформирана клетка пролиферира, за да образува тумор. Известни са определени модели на иницииране-промоция: комбинацията инициатор-промотор е ефективна само в посочения ред, а не в обратния ред; започването е необратимо, но повишаването е обратимо (макар и в определен момент); инициаторът може да действа веднъж, но промоутърът трябва да действа дълго време.
Според генетичната теория крайните химични канцерогени, образувани по време на взаимодействието с монооксигеназната ензимна система на клетката, са способни необратимо да се свържат с нуклеиновите киселини на клетката. Йонизиращото лъчение действа увреждащо върху нуклеиновите киселини директно или индиректно чрез активни радикали, пероксиди и вторични радиотоксини. Вирусната канцерогенеза се основава на нарушение на генома на соматична клетка поради интегрирането на нуклеиновите киселини на вируса и клетката с образуването на комплекс, състоящ се от генетичния материал на клетката и вируса. Когато са в контакт с клетка, онковирусите, съдържащи ДНК и РНК, проникват в клетъчното ядро; Вирусните нуклеотиди се интегрират с клетъчния геном, променяйки генетичната му програма, след което започва процесът на туморна трансформация.
Нека обобщим някои резултати. Данните, представени по-горе, ни позволяват да подчертаем най-много следното общи етапиканцерогенеза:
аз. Трансформации;II.Разпространение; III. Прогресия.
сцена трансформация. По време на начален периодНа този етап протоонкогените се превръщат в активни клетъчни онкогени под въздействието на един от описаните по-горе механизми (активиране на промотора, амплификация, транслокация, инсерция, трансдукция и точкова мутация). Следващият етап на трансформация е експресията на активни клетъчни онкогени, които кодират синтеза на истински онкопротеини или онкопротеини в необичайно високи концентрации. Тъй като онкопротеините са растежни фактори, или рецептори за растежни фактори, или пратеници на растежни сигнали, или те потискат чувствителността на клетъчните рецептори към продуктите на растежните супресорни гени, първоначално трансформираната единична клетка получава сигнал за непрекъснат процес на пролиферация и става източник на тумор. Така туморът расте сам. На ранна фазанастъпва обезсмъртяване или клетъчно безсмъртие и накрая способността на клетките да се трансплантират.
II. сцена пролиферация, или репродукция. Същността на този етап е увеличаването на броя на раковите клетки, които са дъщерни клетки по отношение на оригиналната трансформирана клетка. Тъй като геномът на трансформираната клетка се променя в посока на неконтролирана хиперплазия, масата от туморни клетки първоначално образува първичен туморен възел, а след това се трансформира в тумор и туморно заболяване. В допълнение, поради загубата на контактни инхибиращи свойства от туморните клетки, тяхната по-нататъшна пролиферация излиза извън контрола на инхибиторните сигнали на нормалните непроменени клетки. Възникването на такава ситуация се улеснява, когато се достигне определен критичен брой туморни клетки, след което процесът на пролиферация става необратим. Такава „критична маса” се счита за тумор, който съдържа приблизително 10 милиарда туморни клетки.
III. По-нататъшен растеж и прогресия на тумора Прогресия. - това е увеличаване на различни признаци на злокачествен тумор, които се появяват с нарастването на тумора. На определен етап от развитието признаците на злокачествено заболяване на тумора започват да се увеличават, което може да бъде свързано с нарушения и нестабилност на генома на раковата клетка в туморната тъкан и появата на нови клонинги със свойства, различни от майчините клетки. Образуването на нови, по-злокачествени клонинги е свързано не само с евентуално продължаващо излагане на канцерогени, но и с реакцията на имунната система на организма към тумор-специфични антигени, което води до производството на специфични антитела и Т-цитотоксични лимфоцити в тяло (виж по-долу). По време на борбата с тумора имунна системапо-малко жизнеспособни ракови клеткисе унищожават в резултат на това естествен подбор, а тези, които са успели да „избягат“ от влиянието на защитните сили на тялото, придобиват все по-независима автономност и в същото време агресивност. По този начин прогресията е не само и не толкова количественият растеж на тумора, а увеличаването на неговата злокачественост, еволюция от лошо към по-лошо.
