Vuonna 2013 hän sai pohjeluun murtuman rullaluistelunsa aikana. Koska en tiennyt mitä tehdä, käännyin BSPM:n puoleen, jossa minut laitettiin kipsiin. Viikkoa myöhemmin tajusin, että jotain oli vialla, ja ystäväni neuvoivat minua ottamaan yhteyttä Oleg Arkadjevitš Yukhimchukiin.
Muutama päivä myöhemmin tulin konsultaatioon, jossa todettiin, että luut eivät kasvaneet kunnolla yhteen ja tarvitsisin levyleikkauksen.
Oleg Arkadjevitšin ja hänen tiiminsä palvelu ja asenne potilasta kohtaan ovat huippuluokkaa! Kaikki on nopeaa, selkeää, ammattimaista ja humoristista. Leikkauksen jälkeen - täysi "palvelun" tuki. Nilkka on toipunut, toimii kuten ennenkin, ei kipua tai murtuman merkkejä ohuinta arpia lukuun ottamatta. Vuonna 2018 tuli polvivamma, ja epäilemättä käännyin uudelleen Oleg Arkadjevitšin puoleen. Tarpeetonta sanoa, että he korjasivat sen uudelleen, auttoivat ja rauhoittivat minua! Kaiken kaikkiaan loistava lääkäri ja upea ihminen! Suosittelen vilpittömästi!

Irina Zhivotko

Vuosi sitten loukkaantuin vakavasti.

Vuosi sitten hän sai vakavan nilkkavamman, kahden luun yhdistelmämurtuman, johon liittyi siirtymä, nivelsiteiden repeämä ja osittainen lihasvaurio.
Asun Euroopassa. Hain monille klinikoille… Useiden konsultaatioiden ja diagnoosien jälkeen en valitettavasti saanut lääkäreiltä yksiselitteistä mielipidettä. Minulle esitetty johtopäätös oli: "Et todennäköisesti kävele kuten ennen."
Ystäviensä suosituksesta hän kääntyi ammattiavun saamiseksi Ukrainan klinikalle, yhdelle parhaista kirurgeista / traumatologeista ja erityisesti Yukhimchuk Oleg Arkadievichista.
Tulos:
1. Selkeä, nopea ammattitarkastus ja tein päätöksen leikkauksesta.
2. Leikkaus sujui hyvin. Implantit asennettiin.
3. Sain korkeatasoista postoperatiivista kuntoutuskonsultaatiota.
4. TÄYSIN toipunut ilman pienintäkään aavistustakaan loukkaantumisesta!
BRAVO Lääkäreillemme!!!

Tiedämme lääkärin pitkään, likuvav toistuvasti

Olemme tunteneet lääkärin pitkään, olemme toistuvasti nauttineet kaikista isänmaan jäsenistä, mutta äiti onnettomuuden jälkeen vuonna 2006. kaikkien luideni murtumilla (olkapää, gomilka, kylkiluut) häntä leikattiin kaukana, hän työskenteli pitkään, hoiti onukivia, kasvoi kaupunki maalla. Terveyttä sinulle, tohtori, ja isänmaan voimaa! Varmasti, tiedäthän, se on rumaa - pakota olki!

Lainata

Kaikista jo yli 10 vuotta

Yli 10 vuoden ajan koko kotimaani on kääntynyt Oleg Arkadiyovichin puoleen. Ole aina pätevä ja auta tehokkaasti. 21.12.2017 hän mursi jalkansa, murtui kaksi säären luuta, muut luut perattiin keskeltä, murtuen "ruusulla". Eräänä päivänä menimme Oleg Arkadiyovichin luo, tärkeä leikkaus katkesi, kaksi levyä laitettiin sisään... Kävelin jo ilman miliisiä, mutta samalla aloin mennä murtumaan asti. Tämän tohtorin vuoksi.

Antonina

Hän kärsi yli vuoden ajan Akilles-tulehduksesta,

Ajoittain käytän Oleg Arkadievichin palveluita ja suosittelen ystävilleni.
Yli vuoden kärsin Akilles-tulehduksesta, kävelin jo aamulla kuin Charlie Chaplin 🙁
Oleg Arkadjevitš laittoi minut parketille kuukaudessa. Kolossaali kokemus, kultaiset kädet, kirkas pää ja vain hyvä ihminen. Kiitos paljon!!!

P.S. Niille, jotka osallistuvat aktiivisesti urheiluun ja sen seurauksena loukkaantuvat, suosittelen Oleg Arkadjevitšia.

Aleksanteri

Oleg Arkadievich, kiitos paljon!!!

Oleg Arkadievich, kiitos paljon!!! Vuonna 2015 isäni leikattiin, hän on itse lääkäri, viettää 99% ajastaan ​​jaloillaan töissä ja teidän ansiosta hän jatkaa samassa hengessä, mutta jo proteesilla lonkkanivel. Olen itsekin kirurgi, ja muistan kuinka kaikki meni, voin sanoa, että sekä pre- että postoperatiivinen aika sujuivat erittäin "sujuvasti". 1,5 kuukauden kuluttua isä oli jo leikkaussalissa (synnyttäjä-gynekologi), vaikka muistan, että sanoit tämän aikaisin :)), mutta hän ei kestänyt sitä. Jo tänä vuonna, kolmatta kertaa valloitin Hoverlan) Muistamme sinua joka 14. helmikuuta, leikkauksen päivä. KIITOS!!!

30 vuoden ajan on ehdotettu, että angiogeneesistä – uusien verisuonten muodostumisprosessista – voisi tulla tärkeä syöpähoidon kohde. Ja vasta äskettäin tämä mahdollisuus on toteutunut. Kliiniset tiedot ovat osoittaneet, että humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, bevasitsumabi, joka kohdistuu keskeiseen pro-angiogeeniseen molekyyliin, verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF), voi pidentää metastasoitunutta paksusuolensyöpää sairastavien potilaiden elinikää, kun sitä annetaan ensilinjan hoitona yhdessä kemoterapian kanssa. huumeita. Täällä keskustelemme VECF:n toiminnoista ja merkityksestä osoittaaksemme, että VEGF on pätevä vaikutuspiste syövän vastaisessa hoidossa.

Mikä on VEGF?

VEGF on yksi jäsen rakenteellisesti samankaltaisten proteiinien perheestä, jotka ovat ligandeja VEGF-reseptoriperheelle. VEGF vaikuttaa uusien verisuonten kehittymiseen (angiogeneesi) ja epäkypsien verisuonten selviytymiseen (verisuonituki) sitoutumalla kahteen läheisesti toisiinsa liittyvään (VEGF-reseptori-1 ja VEGF-reseptori-2) ja aktivoimalla niitä. Verisuonen seinämän endoteelisolut ekspressoivat näitä reseptoreita (taulukko 1). VEGF:n sitoutuminen näihin reseptoreihin laukaisee signalointikaskadin, joka lopulta stimuloi verisuonten endoteelisolujen kasvua, eloonjäämistä ja lisääntymistä. Endoteelisolut osallistuvat erilaisiin prosesseihin, kuten vasokonstriktioon ja verisuonten laajentumiseen, antigeenien esittelyyn, ja toimivat myös erittäin tärkeinä elementteinä kaikissa verisuonissa - sekä kapillaareissa että suonissa tai valtimoissa. Siten stimuloimalla endoteelisoluja VEGF:llä on keskeinen rooli angiogeneesiprosessissa.

Miksi on tärkeää tehdä verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF-ihminen)?

VEGF on erittäin tärkeä riittävän toimivan verisuonijärjestelmän muodostumiselle alkion synnyn aikana ja varhaisessa postnataalisessa jaksossa, mutta sen fysiologinen aktiivisuus on rajoitettua aikuisilla. Hiirillä tehdyt kokeet osoittivat seuraavaa:

• Kohdennettu vaurio VEGF-geenin yhdelle tai kahdelle alleelille johtaa alkion kuolemaan
• VEGF:n inaktivaatio varhaisen postnataalisen kehityksen aikana johtaa myös kuolemaan
• VEGF:n vaurioon aikuisilla hiirillä ei liity mitään ilmeisiä poikkeavuuksia, koska sen rooli rajoittuu follikkelien kehitykseen, haavan paranemiseen ja lisääntymiskiertoon naarailla.

Angiogeneesin rajallinen arvo aikuisilla tarkoittaa, että VEGF-aktiivisuuden suppressio on toteuttamiskelpoinen terapeuttinen tavoite.

verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF; Englanti Verisuonten endoteelin kasvutekijä) on signaaliproteiini, jota solut tuottavat stimuloimaan vaskulogeneesiä (alkion verisuonijärjestelmän muodostumista) ja angiogeneesiä (uusien suonten kasvua jo olemassa olevassa verisuonijärjestelmässä). Tällä hetkellä tunnetaan useita erilaisia ​​tekijöitä tästä perheestä (joka puolestaan ​​on nykyään melko laajan kasvutekijöiden luokan alaluokka).

VEGF-proteiinit toimivat osana järjestelmää, joka vastaa kudosten hapen saannin palauttamisesta tilanteessa, jossa verenkierto on riittämätön. VEGF-pitoisuus veren seerumissa on kohonnut keuhkoastmassa ja diabetes mellituksessa. VEGF:n päätehtävät ovat uusien verisuonten luominen alkion kehityksessä tai vamman jälkeen, lihasten kasvun lisääminen harjoituksen jälkeen ja sivuverenkierron tarjoaminen (uusien verisuonten luominen, kun olemassa olevat tukkeutuvat).

Lisääntynyt VEGF-aktiivisuus voi johtaa erilaisiin sairauksiin. Siten kiinteät syöpäkasvaimet eivät voi kasvaa jonkin rajoitetun koon yläpuolelle ilman riittävää verenkiertoa; kasvaimet, jotka kykenevät ilmentämään VEGF:ää, voivat kasvaa ja muodostaa etäpesäkkeitä. VEGF:n liiallinen ilmentyminen voi aiheuttaa verisuonisairauksia tietyissä kehon osissa (erityisesti verkkokalvossa). Jotkut viime vuosina kehitetyt lääkkeet (kuten bevasitsumabi) pystyvät hallitsemaan tai hidastamaan tällaisten sairauksien etenemistä estämällä VEGF:ää.

Nykyiset tutkimukset osoittavat, että VEGF-proteiinit eivät ole ainoa angiogeneesin aktivaattori. Erityisesti, FGF2 Ja HGF ovat myös voimakkaita angiogeenisiä tekijöitä.

Luokittelu

Tärkein rooli ihmiskehossa on VEGF-perheen proteiinilla, nimeltään VEGF-A. Tähän perheeseen kuuluu myös istukan kasvutekijä (PGF) ja proteiineja VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Ne kaikki löydettiin myöhemmin kuin VEGF-A (ennen niiden löytämistä VEGF-A-proteiinia kutsuttiin yksinkertaisesti VEGF:ksi). Yllä olevan lisäksi virusten koodaama VEGF-proteiini ( VEGF-E) ja joidenkin käärmeiden myrkystä löytyvä VEGF-proteiini ( VEGF-F).

Tyyppi	Toiminto
VEGF-A	Endoteelisolujen migraatio Endoteelisolujen mitoosi Metaanimono-oksigenaasiaktiivisuus Integriiniaktiivisuus α V β 3 Aukkojen muodostuminen verisuonissa Huokosten muodostuminen endoteelisoluihin Makrofagien ja granulosyyttien kemotaksis
VEGF-B	Alkion angiogeneesi (erityisesti sydänlihaskudokset)
VEGF-C	Imusuonten angiogeneesi
VEGF-D	Lymfaattisten verisuonten kehittyminen keuhkoissa
PIGF	Vaskulogeneesi (sekä angiogeneesi iskemiassa, tulehduksessa, haavan paranemisessa ja syövässä)

VEGF-A-proteiinin aktiivisuutta on tutkittu (kuten sen nimi kertoo) pääasiassa verisuonten endoteelisoluissa, vaikka sillä on vaikutusta muiden solutyyppien toimintaan (esim. stimuloi monosyyttien/makrofagien migraatiota, vaikuttaa hermosoluihin, syöpäsoluihin , munuaisten epiteelisoluja). Tutkimuksessa in vitro VEGF-A:n on osoitettu stimuloivan endoteelisolujen mitogeneesiä ja migraatiota. VEGF-A myös parantaa ja parantaa mikrovaskulaarista läpäisevyyttä ja sen nimi oli alun perin "vaskulaarinen läpäisevyystekijä".

Vaihtoehtoinen luokittelu

Käsite "VEGF-proteiinit" on laaja käsite, joka kattaa kaksi proteiiniryhmää, jotka ovat seurausta yhden 8 eksonia sisältävän geenin lähetti-RNA:n (mRNA) vaihtoehtoisesta silmukoitumisesta. Nämä kaksi ryhmää eroavat terminaalisen eksonin 8 silmukointikohdan suhteen: proteiinit, joilla on proksimaalinen kohta, on nimetty VEGFxxx:ksi ja ne, joilla on distaalinen kohta, on nimetty VEGFxxxb:ksi. Lisäksi eksonien 6 ja 7 vaihtoehtoinen silmukointi muuttaa niiden hepariinia sitovia ominaisuuksia ja aminohappokoostumusta (ihmisillä: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; jyrsijöillä vähemmän näitä proteiineja sisältää yhden aminohapon ortologeja ). Näillä alueilla on tärkeitä toiminnallisia vaikutuksia VEGF-varianteille, sillä terminaalisen alueen silmukointikohta (eksoni 8) määrittää, ovatko proteiinit pro-angiogeenisiä (angiogeneesin aikana käytetty proksimaalinen silmukointikohta) vai antiangiogeenisia (distaalinen silmukointikohta, jota käytetään normaali kudos). Lisäksi eksonien 6 ja 7 sisällyttäminen tai poissulkeminen saa aikaan vuorovaikutuksia heja neuropiliinikoreseptoreiden kanssa solun pinnalla, mikä lisää niiden kykyä sitoa ja aktivoida VEGF-reseptoreita ( VEGFR). Hiirillä VEGF-C-proteiinin on viime aikoina osoitettu olevan tärkeä neurogeneesin indusoija subventrikulaarisilla vyöhykkeillä ilman angiogeenisiä vaikutuksia.

VEGF-reseptori

Kaikki VEGF-proteiiniperheen jäsenet stimuloivat soluvastetta sitoutumalla reseptoreihin, joilla on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta solun pinnalla; näiden proteiinien aktivaatio tapahtuu niiden transfosforylaatiolla. Kaikissa VEGF-reseptoreissa on solunulkoinen osa, joka koostuu 7 immunoglobuliinin kaltaisesta alueesta, yhdestä transmembraanisesta alueesta ja solunsisäisestä osasta, joka sisältää tyrosiinikinaasidomeenin.

Tunnetaan kolmen tyyppisiä reseptoreita, jotka on nimetty VEGFR-1:ksi, VEGFR-2:ksi ja VEGFR-3:ksi. Myös vaihtoehtoisesta silmukoitumisesta riippuen reseptorit ovat kalvoon sitoutuneita ja vapaita.

VEGF-A-proteiini sitoutuu VEGFR-1 (Flt-1)- ja VEGFR-2 (KDR/Flk-1) -reseptoreihin; kun taas VEGFR-2-reseptori toimii välittäjänä melkein kaikissa tunnetuissa solureaktioissa VEGF:ää vastaan. VEGFR-1-reseptorin toiminnot ovat vähemmän määriteltyjä (vaikka sen uskotaan moduloivan VEGFR-2-signaaleja). Toinen VEGFR-1:n tehtävä on, että se voi toimia "tyhjänä" reseptorina eristäen VEGF-proteiinin VEGFR-2-reseptorista (mikä näyttää olevan erityisen tärkeä angiogeneesissä alkion kehityksen aikana).

Proteiinit VEGF-C ja VEGF-D (mutta ei VEGF-A) ovat ligandeja kolmannelle reseptorille (VEGFR-3), joka välittää lymfangiogeneesi.

Solujen tuotanto

VEGFxxx-proteiinien tuotanto voi indusoitua soluissa, jotka eivät saa tarpeeksi happea. Kun solulla on happipuute, se tuottaa yhtä transkriptiotekijöistä, hypoksiaa aiheuttavaa tekijää ( HIF). Tämä tekijä (muiden toimintojen lisäksi - erityisesti erytropoieesin modulointi, ts. punasolujen muodostumisprosessi luuytimessä) stimuloi VEGFxxx-proteiinien vapautumista. Kierrettävä VEGFxxx-proteiini sitoutuu sitten endoteelisolujen VEGF-reseptoriin ja aktivoi tyrosiinikinaasin toiminnan käynnistäen angiogeneesin.

Keuhkoemfyseemasta kärsivillä potilailla on havaittu VEGF-tason laskua keuhkovaltimoissa.

Munuaisissa lisääntynyt VEGFxxx:n ilmentyminen glomeruluksissa aiheuttaa suoraan proteinuriaan liittyvää munuaiskerästen hypertrofiaa.

Muutokset VEGF-tasoissa voivat viitata preeklampsian alkuvaiheisiin.

Anti-VEGF-terapia

Anti-VEGF-hoidoilla on tärkeä rooli tiettyjen syöpien hoidossa (erityisesti

Sisällysluettelo

1. Neoangiogeneesin säätely

2. Kasvaimen angiogeneesi

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä

. Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä C

. Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä D

. VEGF-reseptorit

. Fibroblastien kasvutekijä

. epidermaalinen kasvutekijä

. Muuntava kasvutekijä α

. Muuntava kasvutekijä β

. verihiutaleiden kasvutekijä

. istukan kasvutekijä

. Hepatosyyttien kasvutekijä

. Angiogeniini

. Angiopoietiinit-1 ja -2

. Epiteelin alkuperää oleva pigmenttitekijä

. Typpioksidi

. Matriisin metalloproteinaasit

. Endostatiini

. kantasolutekijä

. Leukeemisia soluja estävä tekijä

. aivojen neurotrooppinen tekijä

Osion lyhenteet

EGF - epidermaalinen kasvutekijä

FGF - fibroblastikasvutekijä

HGF - hepatosyyttien kasvutekijä

IGF - insuliinin kaltaiset kasvutekijät

MMRS - matriisin metalloproteinaasit

PDGF - verihiutaleiden kasvutekijä

PLGF - istukan kasvutekijä

TGF - muuttavat kasvutekijät

TIMP - estäjät

MMP SCF - kantasolutekijä

VEGF - Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä

Kasvutekijät - polypeptidit molekyylipaino 5-50 kDa yhdistettynä ryhmään troofisia sääteleviä aineita. Kuten hormonit, näillä tekijöillä on laaja valikoima biologisia vaikutuksia moniin soluihin - ne stimuloivat tai estävät mitogeneesiä, kemotaksista ja erilaistumista. Toisin kuin hormonit, kasvutekijöitä tuottavat yleensä erikoistumattomat solut, joita esiintyy kaikissa kudoksissa, ja niillä on endokriinisiä, parakriinisiä ja autokriinisiä vaikutuksia. Endokriiniset tekijät tuotetaan ja kuljetetaan kaukaisiin kohdesoluihin verenkierron kautta. Saavuttaakseen "kohteensa" ne ovat vuorovaikutuksessa kohdesolujen erikoistuneiden korkeaaffiniteetisten reseptorien kanssa. Parakriinitekijät eroavat toisistaan ​​siinä, että ne leviävät diffuusion kautta. Kohdesolureseptorit sijaitsevat yleensä lähellä tuottajasoluja. Autokriiniset tekijät vaikuttavat soluihin, jotka ovat näiden tekijöiden suora lähde. Useimmat polypeptidikasvutekijät toimivat parakriinisesti tai autokriinisesti. Tietyt tekijät, kuten insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF), voivat kuitenkin aiheuttaa endokriinisiä vaikutuksia.

Neoangiogeneesin säätely

Kudosten normaali toiminta riippuu verisuonten säännöllisestä hapen toimituksesta. Verisuonten muodostumisen ymmärtäminen on ollut suuren osan tutkimustyöstä viimeisen vuosikymmenen aikana. Vaskulogeneesi alkioissa on prosessi, jossa verisuonia muodostuu de novo endoteelisolujen esiasteista. Angiogeneesi on uusien verisuonten muodostumisprosessi jo olemassa olevasta verisuonijärjestelmästä. Sillä on tärkeä rooli kehityksessä, normaalissa kudoskasvussa, haavojen paranemisessa, naisten lisääntymiskierrossa (istukan ja keltarauhasen kehittyminen, ovulaatio) ja sillä on myös tärkeä rooli erilaisissa sairauksissa. Erityisen kiinnostavaa on kasvainten kasvu. Se on uuden verensyöttöjärjestelmän muodostuminen, joka mahdollistaa kasvaimen kasvun. Tämä prosessi, jota kuvataan tuumorin angiogeneesiksi, on myös olennainen osa kasvainsolujen leviämistä ja metastaasien kasvua. Neoangiogeneesiprosessi on välttämätön kudosten pitkäaikaiselle sopeutumiselle vaurioitumisolosuhteissa. Tässä tapauksessa kasvutekijöitä pääsee osittain vereen, mikä on diagnostista arvoa.

Seuraavat neoangiogeneesin vaiheet erotetaan:

1. endoteelin läpäisevyyden lisääntyminen ja tyvikalvon tuhoutuminen;

2. endoteelisolujen migraatio;

3. endoteelisolujen lisääntyminen;

4. Endoteelisolujen "kypsyminen" ja verisuonten uusiutuminen.

Neoangiogeneesiprosessien pääasiallinen säätelymekanismi on angiogeenisten tekijöiden vapautuminen, joiden lähteitä voivat olla endoteelisolut ja syöttösolut, makrofagit jne. Angiogeenisten tekijöiden vaikutuksesta endoteliosyytit aktivoituvat (pääasiassa postkapillaarisissa laskimolaskimoissa) ja kulkeutuvat solujen ulkopuolelle. tyvikalvo, jossa muodostuu pääsuonien haaroja. Oletetaan, että endoteeliadheesiomolekyylien, esimerkiksi E-selektiinin, ilmentymisen aktivaatiolla on suuri merkitys endoteliosyyttien migraatiomekanismissa. Vakaassa tilassa endoteliosyytit eivät proliferoidu ja jakautuvat vain satunnaisesti (kerran 7-10 vuodessa). Angiogeenisten kasvutekijöiden ja sytokiinien vaikutuksesta endoteliosyyttien proliferaatio aktivoituu, mikä päättyy verisuonen uusiutumiseen, jonka jälkeen vasta muodostunut suoni saavuttaa vakaan tilan.

Uusien verisuonten kasvu määräytyy sen stimulanttien ja estäjien välisen tasapainon perusteella. Kun stimulanttien ja verisuonten muodostumisen inhibiittoreiden suhde on pieni, neoangiogeneesi on estetty tai intensiteetti on alhainen, päinvastoin, korkealla suhteen arvolla neoangiogeneesi käynnistyy aktiivisesti.

Neoangiogeneesistimulaattorit: vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä (VEGF), fibroblastikasvutekijä (FGF), angiogeniini, epidermaalinen kasvutekijä (EGF), verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF), transformoivat kasvutekijät α (TGF-α) ja β (TGF-β) ), insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1), NO, interleukiini-8 ja epäspesifiset tekijät, kuten matriksin metalloproteinaasit (MMP:t).

Neoangiogeneesin estäjät: endostatiini, liukoiset VEGF-reseptorit (sVEGFR), trombospondiini, angiostatiini (plasminogeenifragmentti), vasostatiini, restiini, MMP-estäjät (TIMP-1, TIMP-2).

Kasvaimen angiogeneesi

Toisin kuin tavallinen normaali verisuonisto, joka kypsyy ja stabiloituu nopeasti, kasvaimen verisuonissa on rakenteellisia ja toiminnallisia poikkeavuuksia. Ne eivät sisällä perisyyttejä, soluja, jotka liittyvät toiminnallisesti verisuonten endoteeliin ja ovat erittäin tärkeitä verisuonirakenteiden stabiloinnissa ja kypsymisessä. Lisäksi alus1. 2. 3. 4. Tällä kasvainverkostolla on kaoottinen organisaatio, jossa on mutkaisuutta ja lisääntynyt verisuonten läpäisevyys, ja sen eloonjääminen ja lisääntyminen riippuvat kasvutekijöistä. Nämä verisuonihäiriöt, jotka johtuvat suurelta osin kasvutekijöiden liiallisesta tuotannosta, luovat suotuisat olosuhteet kasvaimen kasvulle.

Syöpäsoluille on ominaista neoangiogeneesistimulaattorien tason nousu. Verenkierron puuttuessa kasvaimet saavat happea ja ravinteita diffuusion kautta eivätkä yleensä kasva halkaisijaltaan yli 1–2 mm:n kokoisiksi. Angiogeneesin alkaminen johtaa uuden verenkierron muodostumiseen ja helpottaa kasvaimen nopeaa kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista, jolloin se muuttuu aktiiviseksi. Vaikka monet kasvutekijät osallistuvat kasvaimen angiogeneesiin, VEGF:n on havaittu olevan niistä tehokkain ja hallitsevin. Kasvaimen verenkierron häiriö voi tukahduttaa sen myöhemmän kasvun. Oletetaan, että tuumorin kasvun estäminen on mahdollista estämällä angiogeneesin kasvutekijöiden muodostumista ja aktiivisuutta tai vaikuttamalla suoraan vasta muodostuneisiin, epäkypsiin verisuoniin. Tämä tuumoriin vaikuttamismenetelmä ei aiheuta sen hävittämistä, vaan rajoittaa vain sen kasvua ja muuttaa taudin hitaaksi krooniseksi prosessiksi. Anti-VEGF-hoito estää uusien kasvainsuonien kasvua ja indusoi vasta muodostuneen verisuonikerroksen regressiota.

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä (VEGF, VEGF A)

VEGF on heterodimeerinen glykoproteiinikasvutekijä, jota eri solutyypit tuottavat. Ainakin 5 VEGF-A:n varianttia on tunnistettu: VEGF121, VEGF165, VEGF183, VEGF189, VEGF206. Muita VEGF-variantteja kutsutaan VEGF-B:ksi, -C:ksi, -D:ksi. VEGF 165 on vallitseva muoto useimmissa kudoksissa. Kaposin sarkooma ilmentää VEGF 121:tä ja VEGF 165:tä. VEGF 121 ja VEGF 165 ovat liukoisia muotoja, kun taas VEGF 189 ja VEGF 206 ovat sitoutuneet hepariinia sisältäviin kalvoproteoglykaaneihin. Toisin kuin muut endoteelisolujen mitogeenit, kuten bFGF (perusmuoto) ja PDGF, VEGF syntetisoidaan 226 aminohapon prekursorina.

VEGF on mahdollinen mitogeeni verisuonten epiteelisoluille. Sillä on voimakas vaikutus verisuonten läpäisevyyteen, se on voimakas angiogeeninen proteiini erilaisissa koejärjestelmissä ja on mukana uudissuonittumisprosesseissa patologisissa tilanteissa. VEGF:n ja bFGF:n välillä on synergistinen vaikutus angiogeneesin induktioon. VEGF:n kyky vaikuttaa verisuonten läpäisevyyteen merkitsee mahdollisuutta, että tämä kasvutekijä voi osallistua veri-aivoesteen toimintojen muuttamiseen subnormaaleissa ja patologisissa olosuhteissa. VEGF-A aiheuttaa myös verisuonten laajentumista NO-syntetaasireitin kautta endoteelisoluissa ja voi aktivoida monosyyttien migraatiota.

VEGF-A voidaan havaita potilaiden plasmasta ja seerumista, mutta sen seerumitaso on paljon korkeampi. Äärimmäisen korkeita pitoisuuksia löytyy aivokasvainpotilailla muodostuneiden kystojen sisällöstä tai askitesnesteestä. Verihiutaleet vapauttavat VEGFA:ta aggregoituessaan ja voivat olla toinen tärkeä kasvainsolujen lähde. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että korkeiden seerumin VEGF-A-tasojen yhteys huonoon ennusteeseen syöpäpotilailla voi korreloida kohonneiden verihiutaleiden kanssa. Kasvaimet voivat erittää sytokiinejä ja kasvutekijöitä, jotka stimuloivat megakaryosyyttien tuotantoa luuytimessä ja lisäävät verihiutaleiden määrää. Tämä puolestaan ​​voi johtaa toiseen, epäsuoraan VEGF-A:n kuljetuksen kasvaimeen tehostumiseen. Lisäksi VEGF-A osallistuu moniin muihin patologisiin prosesseihin, jotka liittyvät lisääntyneeseen angiogeneesiin tai lisääntyneeseen verisuonten läpäisevyyteen. Esimerkkejä, joissa VEGF-A:lla on tärkeä rooli, ovat psoriaasi ja nivelreuma sekä munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä. Diabeettinen retinopatia liittyy myös korkeisiin silmänsisäisiin VEGF-A-tasoihin, ja VEGFA-toiminnan estyminen voi johtaa hedelmättömyyteen keltarauhasen toiminnan tukkeutumisen vuoksi. VEGF-A:n merkitys kasvaimen kasvulle on osoitettu selvästi käyttämällä VEGF-reseptoreita estämään proliferaatiota in vivo, samoin kuin estämällä vasta-aineita VEGF:lle tai jollekin VEGF-reseptoreista. Seurauksena on, että VEGF-A:n toiminnan häiriintymisestä on tullut tärkeä kiinnostuksen kohde lääkekehityksessä, jonka tarkoituksena on estää angiogeneesi ja metastaasit. Tällä hetkellä yli 110 lääkeyritystä ympäri maailmaa osallistuu tällaisten antagonistien kehittämiseen. Heidän lähestymistapoihinsa kuuluvat VEGF-A:n tai sen reseptorien antagonistit, tyrosiinikinaasien selektiiviset estäjät. VEGF-signaloinnin kohdistamisella voi olla erittäin tärkeitä terapeuttisia vaikutuksia moniin sairauksiin ja se voi toimia perustana tulevien (anti)angiogeenisten hoitojen kehittämiselle.

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä C (VEGF-C)

VEGF-C kuuluu VEGF-perheeseen. Sillä on osoitettu olevan angiogeenisiä ja lymfangiogeenisiä ominaisuuksia. VEGF-perhe ja niiden reseptorit osallistuvat verisuonten endoteelin kehitykseen ja kasvuun. Tämän perheen kahdella proteiinilla, VEGF-C:llä ja -D:llä, on säätelevä vaikutus imusuonten endoteelisoluihin VEGFR3-reseptorin kautta, jotka toimivat mitogeeneinä.

VEGF-C:n ilmentyminen liittyy onkohematologisiin sairauksiin. VEGF-C:n ilmentyminen yhdessä reseptorien kanssa edistää kasvainsolujen eloonjäämistä ja lisääntymistä. VEGF-C:n lisääntynyt ilmentyminen on osoitettu maha-suolikanavan pahanlaatuisissa kasvaimissa, missä se korreloi tunkeutumisen, imusolmukkeiden etäpesäkkeisiin ja eloonjäämisen vähenemiseen.

Vaskuloendoteliaalinen kasvutekijä D (VEGF-D)

VEGF-D (tunnetaan myös nimellä c-fos-indusoituva tekijä tai FIGF) on hyvin lähellä VEGF-C:tä. Sillä on samanlainen rakenteellinen homologia ja reseptorispesifisyys kuin VEGF-C:llä, joten uskotaan, että VEGF-D ja VEGF-C voidaan erottaa VEGF-alaperheeseen. VEGF-D syntetisoidaan aluksi prekursoriproteiinina, joka sisältää ainutlaatuisia N- ja C-terminaalisia propeptidejä keskeisen VEGF-reseptoria sitovan homologisen domeenin (VHD) lisäksi. N- ja C-terminaalisia propeptidejä ei ole löydetty muista VEGF-perheen jäsenistä. Nämä propeptidit pilkkoutuvat proteolyyttisesti biosynteesin aikana, mikä johtaa kypsään, erittyneeseen muotoon, joka koostuu yksiarvoisista VHD-dimeereistä.

Kuten VEGF-C, VEGF-D sitoutuu solun pinnalla VEGF-tyrosiinikinaasireseptoriin 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) ja VEGFR3:een. Nämä reseptorit sijaitsevat verisuonten ja lymfaattisten endoteelisoluissa ja ovat vastuussa angiogeneesistä ja lymfogeneesistä. VEGFD:n kypsä muoto sitoutuu näihin reseptoreihin suuremmalla affiniteetilla kuin alkuperäinen VEGF-D:n muoto. VEGF-D-geenin ilmentymisen on osoitettu kehittyvissä alkioissa, erityisesti keuhkojen mesenkyymissa. VEGF-D sijaitsee myös kasvainsoluissa. Aikuisten kudoksissa VEGF-D-mRNA ilmentyy sydämessä, keuhkoissa, luustolihaksessa ja ohutsuolessa.

VEGF-reseptorit (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Monet sytokiinireseptorit ovat olemassa liukoisessa muodossa niiden proteolyyttisen pilkkomisen ja solun pinnasta erottumisen jälkeen. Nämä liukoiset reseptorit pystyvät sitomaan ja neutraloimaan verenkierrossa olevia sytokiinejä. VEGF-A:lle on kolme reseptoria: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ja -3 (Flt-4). Ne kaikki sisältävät seitsemän Ig:n kaltaista toistoa solunulkoisissa domeeneissaan. VEGFR1-R3 ilmentyy pääasiassa proliferoituvassa verisuonia ympäröivässä endoteelissä ja/tai tunkeutuvissa kiinteissä kasvaimissa. VEGFR2 on kuitenkin läsnä laajemmin kuin VEGFR1, ja se ilmentyy kaikissa verisuoniperäisissä endoteelisoluissa. VEGFR2:ta esiintyy myös endoteelisoluissa ja perivaskulaarisissa kapillaarisoluissa siementiehyiden ohuessa laminaatissa, Leydig-soluissa ja Sertoli-soluissa. VEGFR2 sitoo VEGF-A:ta, -C:tä ja -D:tä. Toisin kuin VEGFR1, joka sitoo sekä PlGF:n että VEGF:n suurella affiniteetilla, VEGFR2 sitoo vain VEGF:ää suurella affiniteetilla, mutta ei PlGF:ää.

Näillä reseptoreilla on tärkeä rooli angiogeneesissä. sVEGFR-1 on tämän prosessin estäjä. Sitoutumalla VEGF:ään se estää VEGF:ää olemasta vuorovaikutuksessa kohdesolujen kanssa. VEGFR2:n toiminnallinen inaktivointi vasta-aineilla voi häiritä angiogeneesiä ja estää kasvainsolujen tunkeutumisen. Verisuonten endoteelisoluissa HIV-1 Tat -proteiinin indusoima angiogeneesi on VEGFR2:n välittämä. Tat sitoo ja aktivoi erityisesti VEGFR2:n. Tat-indusoitua angiogeneesiä estävät aineet, jotka pystyvät estämään VEGFR2:n.

Fibroblastikasvutekijä (FGF)

FGF-perhe sisältää tällä hetkellä 19 erilaista proteiinia. Aluksi karakterisoitiin kaksi muotoa: hapan (aFGF) ja emäksinen (bFGF).

a ja bFGF ovat eri geenien tuotteita ja jakavat jopa 53 % homologian. aFGF-molekyyliä edustaa yksinkertainen polypeptidiketju, jonka m.m. 16,8 kDa. Mm. bFGF:n eri muodot vaihtelevat 16,8 - 25 kDa. Toiminnallisia eroja bFGF-muotojen välillä ei havaittu.

FGF:n biologinen aktiivisuus on monipuolinen. Ne ovat mitogeenejä erilaisille neuroektodermaalista ja mesenkymaalista alkuperää oleville soluille, mahdollisia mitogeenejä ja angiogeneesin stimulaattoreita, tukevat ja stimuloivat erilaisten hermosolutyyppien solujen erilaistumista in vivo ja in vitro. A:n ja bFGF:n lisäksi perheeseen kuuluvat onkoproteiinit int-2 (FGF-3) ja hst (FGF-4), FGF-5, keratinosyyttien kasvutekijä ja verisuonten endoteelin kasvutekijä. FGF-3 ja -4 ovat läheistä sukua bFGF:lle, joka itsessään on todennäköisesti mahdollinen onkogeeni. Kliiniset tiedot tukevat bFGF:n roolia kasvaimen neoangiogeneesissä. Siten tämän tekijän tason nousu korreloi prosessin aggressiivisuuden asteen kanssa monissa kiinteissä kasvaimissa, leukemioissa ja lymfoomissa lapsilla ja aikuisilla ja voi toimia prognostisena tekijänä kasvainprosessin aggressiivisuudesta. bFGF on välttämätön verisuonijärjestelmän kehittymiselle ja ylläpidolle alkion synnyn aikana, ja se on myös tärkeä angiogeeninen tekijä varhaisessa toipumisessa ja sydän- ja verisuonisairauksissa.

Epidermaalinen kasvutekijä (EGF)

EGF - pallomainen proteiini, jonka m.m. 6,4 kDa, koostuu 53 aminohappotähteestä, joka toimii vahvana mitogeenina erilaisissa endodermaalisia, ektodermaalisia ja mesodermaalisia alkuperää olevia soluja vastaan. EGF:ää löytyy verestä, aivo-selkäydinnesteestä, maidosta, syljestä, maha- ja haimanesteestä. Urogastronina tunnettu virtsan kasvutekijä on myös identtinen EGF:n kanssa. EGF:n synteesin pääasiallinen paikka on sylkirauhaset. EGF kontrolloi ja stimuloi orvaskeden ja epiteelisolujen proliferaatiota, mukaan lukien fibroblastit, munuaisepiteeli, gliasolut, munasarjagranulosasolut ja kilpirauhassolut in vitro. EGF stimuloi myös alkiosolujen lisääntymistä ja lisää kalsiumin vapautumista luukudoksesta. Se edistää luun resorptiota ja on vahva kemoattraktantti fibroblasteille ja epiteelisoluille. EGF yksinään ja yhdessä muiden sytokiinien kanssa on kriittinen tekijä, joka välittää haavan paranemista ja angiogeneesiä. Se toimii myös mahahapon erittymisen estäjänä. Jotkut kehon nesteet, kuten sylki, virtsa, mahaneste, siemenneste ja maito, sisältävät suuria määriä EGF:ää.

EGF:llä on tärkeä rooli karsinogeneesissä. Tietyissä olosuhteissa se voi aiheuttaa solujen pahanlaatuisuutta. EGF indusoi c-fos- ja c-myc-proto-onkogeenejä. Immunoreaktiivisen EGF:n biologiset vaikutukset ovat samanlaiset kuin TGF-a:n. On tärkeää huomata, että molemmat tekijät sitoutuvat samoihin reseptoreihin. EGF on kuitenkin 50 % tehokkaampi kuin TGF-α.

Transformoiva kasvutekijä α (TGF-α)

TGF-α:n päälähde ovat karsinoomat. Makrofagit ja keratinosyytit (mahdollisesti muut epiteelisolut) erittävät myös TGF-α:aa. TGF-α stimuloi fibroblasteja, endoteelin kehitystä. Se on angiogeeninen tekijä. Kuten EGF, TGF-a osallistuu solujen lisääntymisen säätelyyn sekä kasvainsolujen kasvun säätelyyn.

Transformoiva kasvutekijä β (TGF-β)

TGF-p-perhe sisältää ryhmän homologisia heterodimeerisiä TGFp-1-, -2-, -3- ja -4-proteiineja. Suurin solujen erittämä isoformi immuunijärjestelmä, on TGF-p1. Kaikki TGF-β koostuu 112 aminohappotähteestä. TGF-p2:n rakenteella on 50 % homologiaa TGF-p1:n kanssa ensimmäisten 20 aminohappotähteen osalta ja 85 % fragmentin 21-36 osalta. Toiminnallisessa aktiivisuudessa ei havaittu eroja TGF-β1:n ja -β2:n välillä. TGF-β:ta tuottavat monenlaiset solut ja kudokset: aktivoidut T-lymfosyytit ja makrofagit, verihiutaleet, munuaiset, istukka.

Tekijä tuotetaan inaktiivisessa muodossa, joka sisältää päädimeerin kanssa esiastemolekyylin lisäketjujen fragmentteja. Aktivointi tapahtuu näiden fragmenttien pilkkomisena proteinaasien (plasmiini, katepsiini jne.) avulla. Useat solut toimivat myös TGF-β:n kohteina, koska sen korkean affiniteetin reseptorin ilmentyminen on laajalle levinnyt. Kun TGFβ vaikuttaa immuunijärjestelmään, estävät vaikutukset hallitsevat. Tekijä estää hematopoieesia, tulehdussytokiinien synteesiä, lymfosyyttien vastetta IL-2:lle, -4:lle ja -7:lle, sytotoksisten NK- ja T-solujen muodostumista. Samalla se tehostaa proteiinien synteesiä solujen välisessä matriisissa, edistää haavan paranemista ja sillä on anabolinen vaikutus.

Mitä tulee polymorfonukleaarisiin leukosyytteihin, TGF-β toimii tulehdussytokiinien antagonistina. TGF-β-geenin sammuttaminen johtaa kuolemaan johtavan yleistyneen tulehduspatologian kehittymiseen, joka perustuu autoimmuuniprosessiin. Siten se on osa immuunivasteen ja ennen kaikkea tulehdusvasteen käänteistä säätelyä. Samalla TGF-β on tärkeä myös humoraalisen vasteen kehittymiselle: se muuttaa immunoglobuliinien biosynteesin IgA-isotyypiksi. Stimuloi angiogeneesiä. TGF-β:n taso veriplasmassa korreloi positiivisesti kasvaimen vaskularisaatioon.

Verihiutaleiden kasvutekijä (PDGF)

PDGF on yksi mahdollisista mitogeenisistä polypeptideistä, joita löytyy ihmisen verestä. Se koostuu kahdesta ketjusta: A ja B, jotka liittyvät AA-, BB- ja AB-isoformeihin. Nämä kolme isoformia eroavat toisistaan ​​sekä toiminnallisilta ominaisuuksiltaan että erittymistapoltaan. Vaikka AA- ja AB-muodot erittyvät nopeasti tuottajasolusta, BB-muoto pysyy suurelta osin liittyneenä tuottavaan soluun. Vain PDGF:n dimeeriset muodot voivat sitoutua reseptoreihin. Kaksi erityyppistä reseptoria on tunnistettu. α-reseptori sitoo joko A- tai B-polypeptidiä, kun taas β-reseptori sitoo vain B-polypeptidiä. Biologisten vaikutusten koko kirjo johtuu näistä kolmesta PDGF-molekyylistä ja kahdesta reseptorista, niiden erilaisesta ilmentymisestä ja monimutkaisista solunsisäisistä niiden aktiivisuuden säätelymekanismeista. Seerumin PDGF:n lähde ovat verihiutaleiden α-rakeet, vaikka makrofagit ja endoteelisolut voivat myös tuottaa tätä tekijää. Tietyissä vaiheissa istukan solut ja vastasyntyneen aortan sileät lihassolut toimivat myös PDGF:n lähteinä.

AA-isoformia erittävät ensisijaisesti fibroblastit, verisuonten sileät lihassolut, osteoblastit, astrosyytit, COLO (koolon carcinoma) ja WLM (Wilmin kasvain) solulinjat. BB-synteesi liittyy makrofageihin, Langerhansin saarekesoluihin, ei-angiogeeniseen epiteeliin ja SW-solulinjaan (kilpirauhaskarsinooma). Molempia ketjuja (A ja B) tuottavien solujen joukossa tunnetaan hermosolut, munuaisten mesangiaalisolut, gliooma- ja mesotelioomasolulinjat sekä verihiutaleet. Alkuperäiset tiedot viittaavat siihen, että ihmisen verihiutaleet sisälsivät noin 70 % PDGF-AB:ta ja 30 % -BB:tä. Uusimmat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että jopa 70 % PDGF-AA:sta on mahdollista, ja aikaisemmat tiedot ovat artefakteja. Erittyvän PDGF-dimeerin (dimeerien) tyyppi riippuu tuotetusta mRNA:sta, ja siihen voi myös vaikuttaa translaation tehokkuus, eritys ja solunsisäinen hajoaminen.

B-ketjun ja c-sis-proto-onkogeenin rakenteellinen identiteetti viittaa siihen, että PDGF:llä voi olla rooli viruksen aiheuttamassa infektoituneiden solujen pahanlaatuisessa transformaatiossa. PDGF osallistuu akuutin tulehduksen, haavan paranemisen ja arpien muodostumisen säätelyyn. Alveolaarisista makrofageista vapautuva PDGF on osallisena keuhkofibroosin kehittymisessä. On myös osoitettu, että ateroskleroosin, glomerulonefriitin, myelofibroosin ja keloidin muodostuminen liittyy PDGF:ään. Kuten EGF, PDGF indusoi proto-onkogeenien, kuten fos, myc ja jun. PDGF on myös kaikkialla läsnä keskushermoston hermosoluissa, joissa sillä uskotaan olevan tärkeä rooli solujen selviytymisessä ja regeneraatiossa sekä gliasolujen lisääntymisen ja erilaistumisen välittäjänä.

Istukan kasvutekijä (PlGF)

PlGF - glykoproteiini c m.m. 46-50 kDa, joka kuuluu VEGF-perheeseen (42 % homologiaa VEGF:n kanssa). PlGF on myös homologinen, vaikkakin kauempana, kasvutekijöiden PDGF-perheen kanssa. PlGF:llä on kaksi isoformia: -1 ja -2, jotka eroavat hepariinia sitovan domeenin läsnäolosta PlGF-2:ssa. PlGF varmistaa ekstravilloosien trofoblastien lisääntymisen. Kuten nimestä voi päätellä, PlGF tunnistettiin ensin normaaleissa olosuhteissa ihmisen istukassa. Sitä ilmentyy myös muissa kudoksissa, kuten napalaskimokapillaareissa ja endoteelissä, luuytimessä, kohtussa, NK-soluissa ja keratinosyyteissä. PlGF on myös kohonnut erilaisissa patologisissa tiloissa, mukaan lukien haavan paraneminen ja kasvaimen muodostuminen. VEGF:ään verrattuna PlGF:n rooli neovaskularisaatiossa ymmärretään vähemmän hyvin. Se voi pidentää endoteelisolujen elinikää, kasvua ja migraatiota in vitro ja edistää vaskularisaatiota joissakin in vivo -malleissa. PlGF-aktiivisuus voi ilmetä tekijän suorana vuorovaikutuksena VEGFRl:n kanssa. On ehdotettu, että VEGFR1 toimii VEGF:n säiliönä ja että PlGF, sitoutumalla reseptoriin, korvaa VEGF:n vapauttaen sen ja aktivoi VEGFR2:n. PlGF voi parantaa synergistisesti VEGF:n indusoimaa angiogeneesiä ja verisuonten läpäisevyyttä. PlGF-pitoisuus kasvaa 4 kertaa fysiologisesti etenevän raskauden ensimmäisen kolmanneksen lopusta toisen kolmanneksen loppuun.

Hepatosyyttien kasvutekijä (HGF)

HGF, jota kutsutaan myös sirontatekijäksi (SF), koostuu kahdesta alayksiköstä, jotka on liitetty yhteen disulfidisidoksella: α (69 kDa) ja β (34 kDa). HGF on monitoiminen sytokiini, joka toimii mitogeeninä, joka liittyy sen toimintaan organogeneesissä ja kudosten korjauksessa. Sillä on kyky stimuloida verisuonten muodostumista ja solujen lisääntymistä, mikä viittaa siihen, että se osallistuu pahanlaatuiseen kasvuun ja etäpesäkkeisiin keuhkoissa, rinnoissa, haimassa, adenokarsinoomassa, multippeli myeloomassa ja hepatosellulaarisessa karsinoomassa. Rintasyövän kasvainsoluissa HGF indusoi voimakkaasti bcl-x:n ilmentymistä ja estää siten apoptoosia. Stroomasolut tuottavat jatkuvasti HGF:ää luuydintä ja stimuloi hematopoieesia.

Angiogeniini (ANG)

ANG on yksiketjuinen glykosyloimaton polypeptidi, jonka m.m. 14 kDa, joka kuuluu ribonukleaasien RISBASE-perheeseen (ribonukleaasit, joilla on erityisiä biologisia toimintoja). Tämän perheen molekyyleillä ei ole vain ribonukleaasiaktiivisuutta, vaan niillä on myös erityisiä biologisia vaikutuksia. ANG:n sekvenssi on 35 % identtinen haiman ribonukleaasin kanssa. Ihmisen angiogeniinin on osoitettu olevan 75 % identtinen hiiren ANG:n kanssa aminohappotasolla ja "toimii" hiirijärjestelmissä. ANG:ta ekspressoivat endoteelisolut, sileät lihassolut, fibroblastit, pylvässuolen epiteeli, lymfosyytit, primaariset adenokarsinoomasolut ja jotkut kasvainsolulinjat. Angiogeniinireseptoria ei tunneta. Uskotaan, että aktiini reseptorina tai sitovana molekyylinä on välttämätön angiogeniinin vaikutusten ilmentymiseksi.

Toiminnallisesti ANG liittyy yleisimmin angiogeneesiprosessiin. Aluksi sen uskotaan sitoutuvan aktiiniin ja sitten tapahtuu aktiini-ANG-kompleksin dissosiaatio, jota seuraa kudosplasminogeeniaktivaattorin aktivaatio. Tämän seurauksena muodostuu plasmiinia, joka edistää tyvikalvokomponenttien, kuten laminiinin ja fibronektiinin, hajoamista. Pohjakalvon tuhoutuminen on edellytys endoteelisolujen migraatiolle uudissuonittumisen aikana. Vaikka ANG näyttää toimivan pääasiassa ekstravaskulaarisesti tai perivaskulaarisesti, verenkierrossa oleva ANG on havaittu normaalissa seerumissa pitoisuuksina, jotka ovat luokkaa ng/ml. Patologisissa prosesseissa kohonneita ANG-tasoja havaittiin potilailla, joilla oli haimasyöpä ja valtimotukos.

Angiopoietiinit-1 ja -2 (Ang)

Ang-1 ja -2 ovat glykoproteiineja, jotka kuuluvat kasvutekijöiden perheeseen, jotka säätelevät verisuonikudoksen kehitystä. Ang-1 koostuu 498 aminohappotähteestä, Ang-2 - 467:stä. Ang-1:n ja -2:n AA-sekvenssit ovat 60-prosenttisesti identtisiä. Molemmat Ang:t ovat vuorovaikutuksessa tyrosiinikinaasi-2 (Tie-2) -reseptorin kanssa, jota esiintyy pääasiassa endoteelisoluissa. On kuitenkin olemassa ainakin kolme vaihtoehtoista Ang-1:n silmukointivarianttia, joista kaksi vaihtoehtoista muotoa eivät pysty aktivoimaan Tie-2:ta. Siten ne toimivat Ang-1:n pääasiallisen aktiivisen muodon endogeenisinä suppressoreina. Lisäksi Ang-1 ja -2 toimivat kilpailijoina vuorovaikutuksessa Tie-2-reseptorin kanssa, joten Ang-2 toimii solutyypistä riippuen joko Tie-2-reseptorin suppressorina tai aktivaattorina.

Ang-1 ja -2 ilmentyvät aktiivisesti alkiossa, jolloin verisuonikudos kehittyy nopeasti. Ang-1-geenin poistaminen johtaa tappaviin seurauksiin alkiossa sydämen ja verisuonten kehityksen vakavien epämuodostumien vuoksi. Vaikka Ang-2:lla ei ole niin merkittävää roolia kuin Ang-1:llä alkion verisuonijärjestelmän muodostumisessa, mutta sen puuttuessa myös vaskularisaatio on heikentynyt, mikä aiheuttaa varhaisen kuoleman. Aikuisessa organismissa Ang-1:tä syntetisoivat pääasiassa endoteelisolut, megakaryosyytit ja verihiutaleet, kun taas Ang-2 ekspressoituu paikallisesti: munasarjoissa, kohtussa ja istukassa. Ang-1 säätelee verisuonten kehitystä ja uudelleenmuodostumista, lisää endoteelisolujen eloonjäämistä. Endoteelisolujen selviytyminen Ang-1:n ja Tie-2:n vuorovaikutuksen aikana sisältää PI3K/AKT-mekanismin, ja solumigraatio saman vuorovaikutuksen aikana (ligandi/reseptori) tapahtuu useiden kinaasien (PI3K, PAK, FAK) osallistuessa. Päinvastoin, Ang-2, joka toimii yksinään, käynnistää endoteelisolukuoleman ja suonen regression, vaikkakin synergistisesti VEGF:n kanssa se voi edistää uusien verisuonten muodostumista. Jos Ang-1 toimii synergistisesti VEGF:n kanssa, sen ylituotanto johtaa lisääntyneeseen kudosten vaskularisaatioon. Siten Ang-1 ja -2 pyrkivät toimimaan antagonisteina, jotka säätelevät yhdessä verisuonten kasvua.

Angiopoietiinien vaikutus ei rajoitu verenkierron verisuonten endoteeliin - ne voivat osallistua lymfoidijärjestelmän verisuonten muodostumiseen. Ang-1:llä on muitakin biologisia vaikutuksia, esimerkiksi se lisää neutrofiilien ja eosinofiilien adheesiota ja migraatiota, säätelee verisuonen seinämän läpäisevyyttä. Lisäksi Ang-1 voi aiheuttaa hermosolujen kasvua ja selviytymistä, säätelee dendriittisolujen järjestäytymistä. Kohonneet Ang-1- ja -2-tasot lisäävät syövän angiogeneesiä. Suuret pitoisuudet kiertävää Ang-1:tä liittyvät verenpaineeseen ja syöpään.

Epiteelin alkuperän pigmenttitekijä (PEDF)

PEDF (50 kDa MW, kuuluu serpiiniperheeseen) tunnistettiin ensin verkkokalvon epiteelisolujen erittämäksi tekijäksi, joka edistää hermosolujen selviytymistä in vitro ja in vivo. Toisaalta PEDF:llä on osoitettu olevan ominaisuus indusoida kapillaarien endoteelisolujen apoptoosia, mikä ylläpitää verkkokalvon avaskulaarista luonnetta. Monissa silmäsairauksissa, joille on ominaista verkkokalvon hermotuksen ja mikroverisuonten säätelyhäiriö, PEDF on tärkeä säätelijä silmäsairauksissa. Lisäksi PEDF:llä on osoitettu olevan monifunktionaalinen kasvainten vastainen aktiivisuus kokeellisessa neuroblastoomassa, koska Schwann-solujen tuottama PEDF indusoi erilaistuneen, vähemmän pahanlaatuisen fenotyypin neuroblastoomasoluissa, edistää Schwann-solujen lisäkasvua ja eloonjäämistä ja estää angiogeneesiä.

Typpioksidi (NO)

NO:n biologinen vaikutus on yleisesti tunnustettu sen jälkeen, kun se on tunnistettu endoteelistä riippuvaiseksi rentoutustekijäksi (EDRF), joka on vastuussa vahvoista verisuonia laajentavista ominaisuuksista. Siitä lähtien NO on tunnistettu pleiotrooppiseksi biologiseksi välittäjäksi, joka säätelee erilaisia ​​toimintoja: hermostotoiminnasta immuunijärjestelmän säätelyyn. Se on vapaa radikaali, jonka in vivo puoliintumisaika on noin muutaman sekunnin lyhyt. Tässä suhteessa stabiilimpien NO-metaboliittien, nitriitin (NO 2-) ja nitraatin (NO 3-) tasoa käytetään NO:n epäsuoraan määrittämiseen biologisissa nesteissä. Esimerkkejä ovat muuttuneet tasot, jotka liittyvät sepsikseen, lisääntymiseen, infektioihin, verenpaineeseen, liikunta tyypin 2 diabetes, hypoksia ja syöpä.

NO muodostuu L-arginiinin hapettumisen aikana NADPH:n osallistuessa. Hapetus tapahtuu, kun yksi kolmesta NO-syntaasi (NOS) -perheen entsyymien isomuodosta osallistuu sitrulliinin muodostumiseen. NOS-perheen jäseniä ovat neuronaaliset (nNOS/NOS1), endoteeli (eNOS/NOS3) ja indusoituvat (iNOS/NOS2) NO-syntaasit. Kuten nimestä voi päätellä, nNOS ekspressoituu voimakkaasti keskushermoston ja PNS-hermosoluissa, ja sitä löytyy myös muista kudossoluista, mukaan lukien luustolihasten myosyytit, keuhkojen epiteelisolut ja ihon syöttösolut; eNOS ekspressoituu endoteelissä, ja se voidaan havaita myös hermosoluissa, ihon fibroblasteissa, keratinosyyteissä ja follikulaarisissa soluissa. kilpirauhanen, hepatosyytit ja sileät lihassolut. iNOS ekspressoituu erilaisissa kudoksissa, mukaan lukien kondrosyytit, epiteelisolut, hepatosyytit, gliakudos ja immuunijärjestelmän eri solutyypit. Yleensä eNOS:n ja nNOS:n ilmentyminen on jatkuvaa ja sitä säätelee Ca2+-riippuvainen kalmoduliini, kun taas iNOS-synteesiä indusoivat endotoksiini ja tulehdussytokiinit ja se on suhteellisen epäherkkä Ca2+-toiminnalle.

Koska NO on rasvaliukoinen, se ei varastoidu, vaan syntetisoituu de novo ja diffundoituu vapaasti kalvojen läpi. NO:n vaikutukset kohdesoluissa välittyvät erilaisten mekanismien kautta. Esimerkiksi guanylyylisyklaasientsyymin (GC) NO-välitteinen aktivaatio katalysoi toisen lähetti-3',5'-syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) muodostumista. cGMP osallistuu useisiin biologisiin toimintoihin, kuten sileän lihaksen supistumisen, solujen eliniän, proliferaation, aksonitoiminnan, synaptisen plastisuuden, tulehduksen, angiogeneesin ja syklisen nukleotidiportin kanavan aktiivisuuden säätelyyn. NO on myös kasvainten vastainen ja mikrobien vastainen aine, koska se muuttuu peroksinitriitiksi (ONOO-), muodostuu S-nitrosotioleja ja tyhjentää arginiinivarastoja. Toinen NO:n ehdotettu rooli on mitokondrioiden hengityksen estäminen estämällä sytokromioksidaasia. NO voi myös muokata proteiinin aktiivisuutta translaation jälkeisen nitrosylaation kautta lisäämällä sitä kysteiinitähteiden tioliryhmän kautta.

Matriksimetalloproteinaasit (MMP:t)

Ihmisen MMP:t ovat matriisia hajottavien entsyymien perhe. MMP:illä on hajoamiskyky suhteessa melkein kaikkiin sidekudoksissa esiintyviin solunulkoisen matriisin komponentteihin (kollageeni, fibronektiini, laminiini, proteoglykaanit jne.). Aminohapposekvenssitason samankaltaisuuden lisäksi kaikki MMP:t muodostuvat inaktiivisista prekursoreista, jotka muuttuvat aktiivisiksi substraattia hajoaviksi proteinaaseiksi solunulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. MMP:iden muodostumisen lähteitä ovat fibroblastit, makrofagit, verisuonen seinämän sileät lihassolut ja neutrofiilit. Mikä tahansa kasvain on voimakas MMP:iden muodostumisen indusoija stroomasoluissa. Samalla kun MMP:t edistävät kasvaimen kasvun ja etäpesäkkeiden tunkeutumista, ne ovat samalla voimakkaita neoangiogeneesin stimulaattoreita. MMP:iden endogeenisiä ja synteettisiä estäjiä käytetään mahdollisina kasvainten vastaisina aineina, joiden päätarkoituksena on neoangiogeneesin estäminen.

Endostatiini

Kollageeni VIII:n biologisesti aktiivinen C-terminaalinen fragmentti c m.m. 20 kDa. Kuuluu kollageenin kaltaisten proteiinien perheeseen. Verisuonten liiallisen kasvun välttämiseksi normaaleissa olosuhteissa uusien muodostumis- ja alkuperäisten verisuonten uudelleenmuodostumisprosessit ovat vastaavien kasvutekijöiden hallinnassa. Kasvaimen angiogeneesin aikana havaitaan verisuonten tunkeutumista kasvavaan kasvainmassaan. Endostatiini estää spesifisesti endoteelisolujen lisääntymistä. Näin ollen se estää angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua. Endostatiinihoito on tällä hetkellä vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa.

Muut diagnostiset kasvutekijät

Kantasolutekijä (SCF)

SCF-tuottajia ovat luuytimen stroomasolut, fibroblastit, endoteelisolut ja Sertoli-solut. Sen tärkeimmät kohdesolut ovat hematopoieettiset kantasolut, erilaisten hematopoieettisten linjojen varhaiset sitoutuneet progenitorit ja syöttösolut. SCF aktivoi multipotenttien progenitorisolujen erilaistumisen synergistisesti IL-3:n, GM-CSF:n ja IL-7:n ja erytropoietiinin kanssa. Se osallistuu T-lymfosyyttien esiasteiden nuorimpien muotojen lisääntymisen ylläpitämiseen kateenkorvassa. Suhteessa syöttösoluihin se on tärkeä kasvutekijä ja kemotaktinen aine.

SCF:llä on tärkeä kliininen merkitys lymfosyyttien ja punasolujen progenitorien erilaistumisen indusoijana. SCF:n määritelmä on erittäin kiinnostava myelodysplastisen oireyhtymän hoidossa ja luuydinsiirron jälkeen.

Leukeemisia soluja estävä tekijä (LIF)

LIF lisää hematopoieettisten progenitorien lisääntymistä. LIF:n on osoitettu aiheuttavan kakeksiaoireyhtymää syöpäpotilailla. LIF-reseptorikomponentti gp130 (CD130) on osa IL-6:n ja -11:n reseptoreja.

Aivoista peräisin oleva neurotrooppinen tekijä (BDNF)

Yhdessä tämän tekijän kanssa perheeseen kuuluu hermokasvutekijä, neurotropiinit-3 ja -4. BDNF stimuloi hermokudoksen, pääasiassa kolinergisten neuronien, kasvua aivoissa. BDNF:n on osoitettu vaikuttavan näiden solujen kasvuun, aineenvaihduntaan ja sisäiseen rakenteeseen. Neurotrooppisten tekijöiden päätarkoitus on suojata hermosoluja apoptoosilta.

UDK 616-006

VASKULAARINEN ENDOTEELI KASVUTEKIJÄ ON KLIINISESTI MERKITTÄVÄ INDIKAATTORI pahanlaatuisissa kasvaimissa

© E.S. Gershtein, D.N. Kushlinsky, L.V. Adamyan, N.A. Ognerubov

Avainsanat: VEGF; VEGF-R; angiogeneesi; kasvaimet; ennuste.

Omien tutkimustemme tulokset ja merkittävin kirjallisuusaineisto on esitetty, mikä viittaa siihen, että neoangiogeneesin keskeinen positiivinen säätelijä, vaskulaarinen endoteelikasvutekijä (VEGF), on kliinisesti merkittävä prognostinen tekijä erilaisissa onkologisissa sairauksissa sekä kohde nykyaikaisille sairauksille. kohdennettuja lääkkeitä, joilla on erilaisia ​​vaikutusmekanismeja. Sen rooli serologisena merkkiaineena diagnoosissa ja seurannassa vaatii lisätutkimuksia.

Yleisiä ideoita angiogeneesin säätelystä.

Angiogeneesi on uusien kapillaariprosessien haarautuminen jo olemassa olevista verisuonista. Tämä monimutkainen prosessi sisältää ainakin neljä vaihetta: verisuonten tyvikalvon ja solunulkoisen matriksin proteolyyttinen tuhoutuminen, endoteelisolujen migraatio ja kiinnittyminen, niiden lisääntyminen ja lopuksi putkirakenteiden muodostuminen.

Tällä hetkellä kiinnitetään paljon huomiota pahanlaatuisten kasvainten neoangiogeneesin ongelmaan, koska ei ole epäilystäkään siitä, että kasvain ei voi kehittyä ja kasvaa ilman, että siihen muodostuu laaja suoniverkosto, joka toimittaa soluille happea ja ravinteita. Kiinnostus tätä ongelmaa kohtaan heräsi yli 30 vuotta sitten, mutta vielä suhteellisen äskettäin kasvaimien neoangiogeneesin aktiivisuuden pääominaisuus oli kasvainkudoksen verisuonten tiheyden mikroskooppinen arviointi (mikrovaskulaarinen tiheys). Ja vasta suhteellisen hiljattain opiskelun seurauksena molekyylimekanismit angiogeneesi, joka on intensiivisesti kehittynyt viimeisten 10-15 vuoden aikana, on osoitettu useiden säätelevien angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden läsnäolo, joiden dynaaminen tasapaino varmistaa uusien suonten muodostumisen ja leviämisen kasvaimen sisällä.

Monet tunnetut kasvutekijät ja sytokiinit osallistuvat angiogeneesin säätelyyn tavalla tai toisella, kuten emäksiset ja happamat fibroblastien kasvutekijät (bFGF ja cFGF), epidermaalinen kasvutekijä (EGF), a- ja P-muuntavat kasvutekijät (TGF). ), verihiutaleiden endoteelin kasvutekijä/tymidiinifosforylaasi, tuumorinekroositekijä, interleukiinit jne. Kuitenkin tärkein angiogeneesin positiivinen säätelijä on epäilemättä verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), jota kutsutaan myös verisuonten läpäisevyyttätekijäksi. Tämän proteiinin ainutlaatuisuus piilee siinä, että toisin kuin kaikki muut kasvutekijät, se on mitogeeninen vain endoteelisolujen suhteen, vaikka viimeaikaiset tiedot osoittavat, että myös autokriininen on mahdollista.

VEGF:n vaikutus sitä tuottaviin kasvainsoluihin.

VEGF on homodimeerinen, voimakkaasti glykosyloitunut proteiini, jonka mol. paino 46-48 ^a, esiintyy vähintään viidessä isoformissa, joilla on samanlainen biologinen aktiivisuus, mutta eroaa merkittävästi biologisesta hyötyosuudesta. VEGF:n biologinen hyötyosuus määräytyy suurelta osin molekyylin koon mukaan ja sitä säätelee geneettisellä tasolla vaihtoehtoisen mRNA:n silmukoinnin aikana sekä epigenomisesti syntetisoitujen molekyylien proteolyyttisen katkaisun aikana plasminogeeniaktivaatiojärjestelmän mukana. Verisuonten kasvun avainsäätelijä on VEGF A, kun taas VEGF C säätelee pääasiassa lymfangiogeneesiä. VEGF A:n pääasialliset liukoiset muodot ovat kooltaan 121 ja 165 aminohappotähteen molekyylejä, ja ne ovat myös VEGF:n pääasiallisia biologisesti aktiivisia muotoja. Uskotaan, että kudoksissa VEGF:n pääisoformi on VEGF-165.

Endoteelisolujen pinnalla on 3 VEGF-reseptoria, jotka ovat tyypillisiä reseptorityrosiinikinaaseja. Tyypin 1 VEGF-reseptori (VEGFR1) on flt-1-geenin tuote, tyypin 2 reseptori (VEGFR2) on nimeltään KDR ja on ihmisen homologi hiiren flk-1-geenituotteelle ja lopuksi tyypin 3 reseptori (VEGFR3) ) on flt-4-geenin tuote. Toisin kuin VEGFR1 ja 2, se ei ole vuorovaikutuksessa klassisen VEGF:n (VEGF A) kanssa, vaan sen homologin -VEGF C:n kanssa. Kaikki reseptorit ovat transmembraanisia glykoproteiineja, joiden mol. massa 170235 ^a. VEGF:n tehokas sitoutuminen reseptoreihin vaatii sen vuorovaikutusta solunulkoisen matriisin hepariinin kaltaisten komponenttien kanssa.

Useimmille reseptorikinaaseille yhteisen mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasikaskadin lisäksi, joka säätelee proliferaatioon liittyvien geenien ilmentymistä, tärkeimpiä VEGF:n säätelemiä geenejä endoteelisoluissa ovat muun muassa transkriptiotekijää koodaava c-ets-1-proto-onkogeeni. Ets-1. In situ -hybridisaatiota käyttävät tutkimukset ovat osoittaneet, että c-ets-1 ekspressoituu endoteelisoluissa verenmuodostuksen varhaisissa vaiheissa.

laskimoverisuonet. Sen tuote Ets-1 edistää näiden solujen angiogeenisen fenotyypin ilmentymistä, aktivoi geenin transkriptiota ja sitä seuraavaa tärkeimpien solunulkoista matriisia (ECM) pilkkovien proteaasien, kuten urokinaasityyppisen plasminogeeniaktivaattorin, stromelysiinin, proteiinien synteesiä. kollagenaasi 1, MMP-1, 3 ja 9 sekä p2-integriini. Nämä vaikutukset saavuttavat maksimissaan 2 tuntia VEGF:n (sekä muiden angiogeenisten tekijöiden - cFGF:n, bFGF:n ja EGF:n) lisäämisen jälkeen, ja ne estyvät ets-1:n antisense-oligonukleotidien avulla. Proteaasien aktivaatiolla on kolme tärkeää seurausta angiogeneesin stimulaatiolle: se helpottaa endoteelisolujen hajoamista ja niiden tunkeutumista verisuonten tyvikerrokseen, tuottaa ECM-hajoamistuotteita, jotka edistävät endoteelisolujen kemotaksista, sekä aktivoi ja mobilisoi kasvutekijöitä, jotka sijaitsevat ECM.

VEGF:n rooli angiogeneesin säätelyssä rintasyövässä. Ensimmäiset todisteet VEGF:n ilmentymisen ja angiogeneesiaktiivisuuden välisestä suhteesta rintakasvaimissa saatiin kliinisestä materiaalista ja julkaistiin vuosina 1994-1995. ryhmä japanilaisia ​​tutkijoita. Ensimmäisessä immunohistokemiallisessa tutkimuksessa, johon osallistui 103 rintasyöpäpotilasta, he osoittivat, että mikroverisuonien tiheys ja sen lisääntyminen tekijä VIII -antigeenin immunokemiallisella värjäyksellä määritettynä oli merkittävästi suurempi kasvaimissa, joissa VEGF-värjäytyminen oli voimakasta, kuin kasvaimissa, joissa värjäytyminen oli heikko. . VEGF sijaitsee pääasiassa kasvainsolujen sytoplasmassa. Myöhemmin he laajensivat tutkitun potilasryhmän 328 henkilöön ja vahvistivat edellä mainitut mallit, ja osoittivat myös, että VEGF:n ilmentyminen korreloi toisen angiogeenisen tekijän, verihiutaleiden endoteelisolujen kasvutekijän, ilmentymisen kanssa. Myöhemmin nämä kirjoittajat suorittivat kvantitatiivisen entsyymi-immunologisen määrityksen VEGF-pitoisuudelle primaarisen rintasyövän kudoksissa ja osoittivat, että VEGF:n pitoisuus erittäin verisuonittuneissa kasvaimissa oli merkittävästi korkeampi kuin huonosti verisuonituissa kasvaimissa. Samanaikaisesti VEGF:n kudostasojen ja kahden muun mahdollisesti angiogeenisen tekijän - bFGF:n ja hepatosyyttien kasvutekijän - välillä ei havaittu yhteyttä. Näiden kahden tekijän pitoisuus ei myöskään korreloi mikroverisuonitiheyden kanssa.

Myös mielenkiintoisia tietoja saatiin. He vertasivat immunohistokemiallista menetelmää käyttäen VEGF:n, sen flt-1-reseptorin sekä bFGF:n ja a- ja P-TGF:n ilmentymistä rintasyövässä ja ympäröivässä ehjässä rintakudoksessa. Kävi ilmi, että kaikista tutkituista parametreista vain VEGF:n ilmentyminen lisääntyi merkittävästi kasvainsoluissa normaaleihin verrattuna. VEGF-ilmentymisen lisääntyminen rintasyöpäkudoksessa verrattuna ei-kasvainkudokseen osoitettiin myös RNA-hybridisaatiomenetelmillä. Kaikki nämä tutkimukset antoivat ensimmäiset todisteet VEGF:n tärkeästä roolista rintasyövän neoangiogeneesissä ja sen merkityksestä kasvaimen kasvulle. Tämän hypoteesin suoremmin todistamiseksi vaadittiin kokeellisia tutkimuksia rintasyöpäsolujen tuottaman VEGF:n vaikutuksen vahvistamiseksi angiogeneesiin. Teosta voidaan pitää yhtenä ensimmäisistä sellaisista todisteista

H. Zhang et ai. jossa VEGF-121-geeni transfektoitiin estrogeeni-

rintasyövän riippuvainen solulinja MCF-7. VEGF:n ilmentyminen ja erittyminen transfektoiduilla soluilla (V12) varmistettiin kolmella riippumattomalla menetelmällä: kompetitiivisella radioreseptorimäärityksellä,

ihmisen endoteelisolujen kasvun stimulointi in vitro ja angiogeneesin aktivointi kanin sarveiskalvossa. Kun klooni V12-solut siirrettiin kateenkorvattomiin hiiriin, ne aiheuttivat enemmän vaskularisoituneita kasvaimia, joiden vaskulaarinen jakautuminen oli heterogeenisempi kuin alkuperäiset MCF-7-solut. V12-soluista peräisin olevien kasvainten kasvunopeus oli korkeampi kuin alkuperäisen solulinjan kasvaimien, mutta solujen hormoniriippuvuus ja herkkyys tamoksifeenille säilyivät. Siten osoitettiin, että rintasyöpäsoluilla, jotka tuottavat jatkuvasti VEGF:ää, on tiettyjä kasvuetuja.

Toinen todiste VEGF:n vaikutuksesta rintasyövän kasvuun ja etäpesäkkeisiin ovat kokeet tämän tekijän vasta-aineilla. Siten kokeissa hiirillä, joilla oli spontaani rintasyöpä, jolle on ominaista suuri metastaasien esiintymistiheys keuhkoihin, osoitettiin, että VEGF:n polyklonaaliset vasta-aineet estävät kasvaimen kasvua 44 % ja vähentävät keuhkojen etäpesäkkeiden määrää ja kokoa 73 % ja 84 %. , vastaavasti.

Mielenkiintoisen mallin eri rintakudosten angiogeenisen potentiaalin testaamiseksi in vivo kehittivät H. Lichtenbeld et ai. . He asettivat tuumorin palasia ja normaalia rintakudosta kammioon, joka muodostui nude-hiirten selän ihopoimusta, ja arvioivat angiogeneesin induktion. Havaittiin, että kaikki rintasyöpänäytteet sekä rintakudokset, joissa on hyperplasiaa ja apokriinista metaplasiaa, aktivoivat merkittävästi angiogeneesiä. Histologisesti muuttumattomat rintakudoksen alueet BC-potilailla stimuloivat angiogeneesiä 66 %:ssa tapauksista, kun taas terveet rauhaskudokset, jotka saatiin kauneusleikkaus ei vaikuttanut angiogeneesiin. Kaikissa tapauksissa angiogeneesin induktio tapahtui rinnakkain kasvain- tai maitorauhassolujen VEGF:n tuotannon kanssa.

Klassinen angiogeneesin säätelymalli rintasyövässä (kuten missä tahansa muussakin kasvaimessa) mahdollistaa parakriinisen järjestelmän, jossa kasvainsolut tuottavat kasvutekijää (VEGF) ja sen signaalia havaitsevat reseptorit sijaitsevat verisuonten endoteelisoluissa. . Tällaisen parakriinisen järjestelmän olemassaoloa rintasyövässä havainnollistavat hyvin L. Brownin et ai. joka tutki 68 rintasyöpäpotilaan kudosnäytteitä in situ RNA -hybridisaatiolla ja osoitti, että invasiivisen, metastaattisen ja intraduktaalisen rintasyövän soluissa on voimakasta VEGF:n ilmentymistä ja näihin kasvaimiin tunkeutuvien verisuonten endoteelisoluissa voimakas ilmentyminen VEGFR1:stä ja VEGFR2:sta. Samanlaisia ​​tietoja saatiin ja

A. Kranz et ai. nämä kirjoittajat löysivät kuitenkin myös VEGFR2:n maitorauhasen duktaalisista epiteelisoluista. On olemassa muita todisteita siitä, että VEGF-reseptorit sijaitsevat rintasyöpäsoluissa, ja VEGF:n ja VEGFR2:n ilmentymistaso korreloi kasvainsolujen lisääntymisindeksin kanssa, joka määräytyy Ki-67-antigeenin ilmentymisen perusteella. On osoitettu, että sekä kasvain- että stroomasolut, jotka on eristetty ihmisen primaarisista rintasyövistä, tuottavat VEGF:ää in vitro, ja sen taso

tuotanto on merkittävästi korkeampi kuin vastaavien normaalista rintarauhasesta eristettyjen solujen tuotanto. Jossa PCR-menetelmä Analyysi osoitti, että VEGFR2 on vallitseva kasvainsoluissa, kun taas vain VEGFR1 ekspressoituu stroomasoluissa. Siten sen suoran neoangiogeneesiä stimuloivan tehtävänsä lisäksi VEGF voi rintasyövässä toimia myös kasvaimen ja/tai stroomasolujen lisääntymisen auto/parakriinisenä säätelijänä.

Oletetaan, että VEGF:llä voi olla toinenkin rooli rintasyövässä: se stimuloi flt-1-reseptorien kautta makrofagien kulkeutumista kasvainkudokseen, jotka puolestaan ​​ovat aniogeneesistimulaattoreita, koska ne syntetisoivat erilaisia ​​angiogeenisiä tekijöitä, mm. VEGF itse. Erityisesti R. Leek et ai. , tutkiessaan kudosnäytteitä 96 rintasyöpäpotilaasta, osoitti positiivisen korrelaation makrofagien kasvainkudoksen infiltraatioindeksin ja VEGF-ilmentymisen tason välillä.

Rintasyöpäsolujen VEGF-eritys indusoidaan useiden ulkoisten ja sisäisten tekijöiden vaikutuksesta. P. Scott et ai. Tutkiessaan hypoksian, hypoglykemian, happamuuden, naissukupuolisteroidihormonien ja D-vitamiinin vaikutusta VEGF:n neljän pääisoformin ilmentymiseen viljellyillä rintasyöpäsoluilla, joilla on erilaisia ​​biologisia fenotyyppejä, osoitti, että nämä solut eroavat merkittävästi sekä VEGF-mRNA:n perusekspressiosta. ja sen herkkyys erilaisille ärsykkeille. Samaan aikaan hypoksia osoittautui tehokkaimmaksi VEGF:ää indusoivaksi ärsykkeeksi kaikille solutyypeille, ja steroidihormonit eivät käytännössä vaikuttaneet VEGF:n ilmentymiseen. R. Bos et ai. osoitti, että HIF-1, hypoksiaolosuhteissa indusoitunut transkriptiotekijä, jolla on tärkeä rooli neoangiogeneesin stimulaatiossa hypoksian vaikutuksesta, jonka korkea taso rintasyöpäkudoksessa korreloi korkean proliferaatioindeksin, lisääntyneen VEGF:n ilmentymisen ja estrogeenireseptorit (ER). HIF-1:n ja VEGF:n ilmentyminen rintasyöpäsoluissa ei liity apoptoosin indusoijan p53 ekspression tasoon. Samaan aikaan apoptoosin estäjä bcl-2 tehostaa hypoksian stimuloivaa vaikutusta VEGF:n synteesiin rintasyöpäsoluissa. Hybridisaatioanalyysi osoitti, että bcl-2:ta yli-ilmentävien MCF-7-solujen klooneilla, joilla on lisääntynyt metastaattinen potentiaali ja resistenssi adriamysiinille, on korkeampi VEGF:n angiogeenisimpien isoformien - VEGF-121 ja VEGF-165 - mRNA:n ilmentymistaso. alkuperäinen klooni MCF-7. Kokeissa in vivo bcl-2-transfektoidut solut muodostivat kasvaimia, joissa oli suurempi vaskularisaatioaste ja suurempi VEGF:n ilmentyminen kuin alkuperäiset solut.

Toisaalta on osoitettu, että VEGF, joka on endoteelisolujen selviytymistekijä, ei ainoastaan ​​stimuloi niiden proliferaatiota, vaan myös suppressoi apoptoosia indusoimalla bcl-2:n ilmentymistä. Mielenkiintoista, että VEGF tarjosi samanlaista toimintaa ja rintasyöpäsoluissa, ts. se oli anti-apoptoottinen tekijä ei vain endoteelisoluille, vaan myös varsinaisille kasvainsoluille.

Erilaiset kasvutekijät ja signaalijärjestelmät osallistuvat VEGF:n ilmentymisen säätelyyn rintasyöpäsoluissa. Erityisesti useat tutkimukset ovat osoittaneet reseptorityrosiinikinaasien erbB-perheen ja joidenkin niiden ligandien tärkeän roolin. Siten L. Yen et ai. tutkimalla solulinjojen paneelia

Rintasyöpä ligandittoman "lähettäjäreseptorin" erbB-2:n stabiilin yli-ilmentyneen osoitti, että hereguliini-P1, joka on vuorovaikutuksessa erbB-3- ja erbB-4-reseptorien kanssa, indusoi VEGF-eritystä useimmissa tutkituissa rintasyöpäsolulinjoissa, mutta ei normaalien rintarauhasten soluissa. VEGF-peruseritys lisääntyi soluissa, joissa oli kohonnut erbB-2-taso, ja T47D-soluissa, joissa oli toiminnallisesti inaktivoitu erbB-2, ei pelkästään VEGF-peruseritys vähentynyt, vaan myös sen induktio hereguliinin vaikutuksesta. Myöhemmin osoitettiin, että hereguliinin vaikutus VEGF-synteesiin sisältää yhden klassisista signalointireiteistä, jotka sisältävät fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin ja proteiinikinaasi B:n (Akt), minkä jälkeen indusoituu transkriptiotekijä HIF-1, joka stimuloi VEGF:n ilmentymistä. geeni.

Ilmeisesti jotkin TGF-p-perheen kasvutekijät toimivat myös VEGF:n ilmentymisen säätelijöinä rintasyöpäsoluissa. TGF-P1- ja VEGF-pitoisuudet BC-potilaiden kasvaimissa ja veren seerumissa korreloivat positiivisesti toistensa kanssa, ja in vitro -kokeissa TGF-R1 indusoi VEGF-tuotantoa viljellyillä MDA-MB-231-soluilla. Toinen tutkimus osoitti, että TGF-β2:n ja sen reseptorien samanaikainen korkea ekspressio on ominaista kasvaimille, joissa on suuri mikroverisuonten tiheys.

Tähän asti kysymys VEGF-synteesin hormonaalisesta säätelystä rintasyöpäsoluissa sukupuolisteroidien, erityisesti estrogeenien, vaikutuksesta on edelleen kiistanalainen. Vaikka VEGF-välitteisen angiogeneesin estrogeenin induktio endometriumissa on käytännössä varmaa, samanlaisen mekanismin olemassaoloa rintasyövässä ei ole selkeästi todistettu. J. Rujhola et ai. soluviljelmässä MCF-7 osoitti, että 17P-estradioli (E2) aiheuttaa kaksivaiheisen lisäyksen VEGF-mRNA:n synteesiin, johon liittyy vastaavan proteiinin kerääntyminen viljelyalustaan. Tämän vaikutuksen esti puhdas antiestrogeeni ICI 182.780, mikä viittaa siihen, että RE osallistui sen toteuttamiseen. Samaan aikaan klassiset antiestrogeenit, kuten tamoksifeeni ja toremifeeni, joilla on osittainen estrogeeninen vaikutus, eivät ainoastaan ​​estäneet E2:n VEGF:ää indusoivaa vaikutusta, vaan myös indusoivat VEGF-synteesiä itsessään. ER:n osallistuminen VEGF-synteesin säätelyyn rintasyöpäsoluissa on myös vahvistettu S. Hyderin et ai.:n molekyylibiologisilla tutkimuksilla. jotka osoittivat, että VEGF-geeni sisältää kaksi sekvenssiä, jotka ovat homologisia klassisten estrogeeniherkkien elementtien kanssa ja sitovat spesifisesti molemmat ER-ER-a- ja ER-r-muodot.

Estrogeenien ja antiestrogeenien vaikutuksen luonne VEGF-synteesiin näyttää kuitenkin riippuvan rintasyöpäsolujen tyypistä. Esimerkiksi J. Kurebayashi et ai. kuvasivat ihmisen rintasyöpäsolulinjaa KPL-1, jonka kasvua stimuloi ICI 182.780 ja suppressoi E2 in vivo. Samaan aikaan E2-propionaatti tukahdutti angiogeneesiä ja stimuloi apoptoosia KPL-1-solujen muodostamissa kasvaimissa. In vitro -olosuhteissa E2 ei vaikuttanut VEGF:n synteesiin eikä solujen lisääntymisnopeuteen. Mielenkiintoista on, että medroksiprogesteroniasetaatti indusoi VEGF-ilmentymistä KPL-1-soluissa.

S. Hyder et ai. panivat merkille myös progestiinien indusoivan vaikutuksen rintasyöpäsolujen VEGF-synteesiin. . Tutkiessaan T47-D-solulinjaa he löysivät

osoitti, että progesteroni lisäsi VEGF-tasoa viljelyväliaineessa annoksesta riippuvaisesti 3-4 kertaa maksimi vaikutus konsentraatiolla 10 nM. Samaan aikaan muut steroidihormonit (estrogeenit, androgeenit ja glukokortikoidit) eivät vaikuttaneet VEGF:n tuotantoon, eikä progestiinien vaikutus näkynyt muissa BC-solulinjoissa - hormoniriippuvaisessa MCF-7, ZR-75 ja hormoni- riippumaton MDA-MB^L Progesteronin vaikutus T47-soluihin D esti antiprogestiini RU-486:lla, mikä viittaa klassisen reseptorimekanismin osallisuuteen. Mielenkiintoista on, että K. Heer et al. VEGF-taso naisten veren seerumissa on laskenut merkittävästi kuukautiskierron luteaalivaiheessa ja on käänteinen suhde seerumin progesteronitasoihin. Tänä aikana saatu seerumi stimuloi MCF-7-solujen VEGF:n tuotantoa vähemmässä määrin kuin kuukautiskierron ensimmäisessä vaiheessa saatu seerumi.

Mielenkiintoisia malleja koskien angiogeneesin hormonaalista säätelyä maitorauhasessa osoittivat R. Greb et ai. . Tutkittuaan VEGF-A:n tärkeimpien isoformien ilmentymistä kasvaimissa ja ympäröivissä koskemattomissa rintakudoksissa 19 rintasyöpäpotilaalla PCR-analyysillä he havaitsivat, että VEGF-ilmentymisen tasot muuttumattomassa rauhasessa olivat merkittävästi korkeammat premenopausaalisilla potilailla kuin postmenopausaalisilla potilailla. ja vähenevät merkittävästi potilaiden iän myötä. Samaan aikaan VEGF:n ilmentyminen kasvainkudoksessa ei riipunut potilaiden iästä ja menopausaalisesta tilasta. Kirjoittajat uskovat, että angiogeneesi on hormonaalisen hallinnan alaisena normaalissa rintarauhasessa, kun taas tämä kontrolli menetetään pahanlaatuisessa transformaatiossa.

Yllä kuvatun tunnetuimman ja laajimmin levinneen angiogeenisen tekijän VEGF-A:n lisäksi VEGF-perheeseen kuuluu useita muita jäseniä - VEGF-B, C ja D. VEGF-C:n toiminta on tähän mennessä määritelty selkeimmin : sen uskotaan stimuloivan lymfangiogeneesiä vuorovaikutuksessa lymfaattisten endoteelisolujen VEGF-tyypin 3 (flt-4) reseptoreiden kanssa. Kokeellisissa tutkimuksissa kateenkorvaushiirillä, joissa käytettiin uutta lymfaattisen endoteelin merkkiainetta LYVE-1, osoitettiin, että VEGF-C:n yli-ilmentyminen rintasyöpäsoluissa tehostaa merkittävästi intratumoraalista lymfangiogeneesiä ja stimuloi etäpesäkkeiden muodostumista alueellisissa imusolmukkeissa ja keuhkoissa. Aikaisemmin J. Kurebayashi et ai. PCR-analyysi osoitti, että toisin kuin VEGF-A ja B, joita esiintyy rintasyöpäkudoksessa sen vaiheesta riippumatta, VEGF-C havaitaan vain kasvaimissa, jotka ovat metastasoineet imusolmukkeisiin, ja VEGF-D:tä löytyy vain tulehduksellisesta rinnasta. syöpä. Toisaalta R. Valtolan et al. VEGF-C-reseptorin ilmentyminen on todellakin lisääntynyt invasiivisissa ja intraduktaalisissa rintakarsinoomissa verrattuna normaaleihin rinta- ja fibroadenoomiin, mutta tyypin 3 VEGF-reseptorien lisääntynyt ilmentyminen havaittiin verisuonten endoteelisoluissa, ei imusuonissa. Tässä suhteessa kirjoittajat uskovat, että VEGF-C, kuten VEGF-A, on angiogeeninen tekijä pääasiassa verisuonille, vaikka he eivät sulje pois sen osallistumista lymfangiogeneesin säätelyyn.

Yleisesti ottaen lymfangiogeneesin ja sitä säätelevien ligandi-reseptorijärjestelmien rooli kiinteiden kasvainten ja erityisesti rintasyövän etäpesäkkeissä on kuvattu Viime aikoina enemmän ja enemmän huomiota.

Siten VEGF:llä on tärkeä ja monipuolinen rooli rintasyövässä, sillä se stimuloi kasvaimen kasvua ja leviää monimutkaisten parakriinisten ja autokriinisten vaikutusten kautta sekä suoraan verisuonten endoteeliin että kasvainsoluihin ja kasvainstroomaan, kasvaimeen tunkeutuviin makrofageihin ja imusuonten soluihin. . Kaiken tämän ansiosta voimme pitää VEGF:ää erittäin lupaavana biologisena merkkiaineena rintasyövän ennusteelle ja yhtenä antiangiogeenisen kasvainten vastaisen hoidon pääkohteista.

VEGF-määrityksen kliininen merkitys rintasyövässä. Yllä olemme jo maininneet useita teoksia, joissa kliinistä materiaalia erilaisia ​​menetelmiä(immunohistokemiallinen, entsyymi-immunomääritys, hybridisaatio) osoitti lisääntyneen VEGF:n ilmentymisen rintasyöpäkudoksessa ja sen suhteen perinteisiin indikaattoreihin, jotka karakterisoivat neoangiogeneesin aktiivisuutta kasvainkudoksessa. Yhteensä Medline-tietokannan analyysin tulosten mukaan VEGF:n kudostason kliinistä merkitystä rintasyövässä suoritti 14 tutkijaryhmää. Todettakoon vielä kerran, että lähes kaikki tällaisia ​​vertailuja tehneet tutkijat havaitsivat käytetyistä menetelmistä riippumatta VEGF-ilmentymisen lisääntymisen rintasyöpäkudoksessa verrattuna ympäröivään histologisesti muuttumattomaan rintakudokseen, sekä hyvänlaatuisia kasvaimia. Ei ole ristiriitaa kysymyksessä VEGF:n ilmentymisen tason suorasta korrelaatiosta kasvainkudoksen neoangiogeneesin aktiivisuuden kanssa.

M. Toi et ai. havaitsivat ensimmäistä kertaa korkean VEGF:n ilmentymisen epäsuotuisan prognostisen arvon rintasyövässä. . Analysoituaan takautuvasti 328 potilaan havainnoinnin tulokset, joiden kasvaimissa VEGF-ilmentymistä arvioitiin immunohistokemiallisella menetelmällä, he osoittivat, että yksimuuttujaanalyysissä ennuste relapsivapaasta eloonjäämisestä potilailla, joilla oli VEGF-positiivisia kasvaimia, oli merkittävästi huonompi kuin potilailla. VEGF-negatiivisten kasvainten kanssa. M. Relf et ai. osoittivat myös VEGF:n arvon sairaudesta vapaan eloonjäämisen ennusteessa. , joka määritti vastaavan RNA:n ilmentymisen 64 rintasyöpäpotilaan kasvainkudoksissa. Samaan aikaan A. Obermairin et al. VEGF-tasolla, entsyymi-immunomäärityksellä mitattuna, ei ollut merkittävää vaikutusta heidän tutkimiensa 89 rintasyöpäpotilaan relapsivapaan eloonjäämisen ennusteeseen.

Mielenkiintoisimpia tulee pitää tutkimuksina, joissa VEGF:n ennustearvoa arvioitiin eri kliinisissä rintasyöpäpotilasryhmissä ottaen huomioon meneillään oleva hoito. Tällaisen yksityiskohtaisen analyysin tulokset ovat julkaisseet kaksi ryhmää G. Gasparini et ai. ja B. Linderholm et ai. . Vuoden 1997 julkaisussa G. Gasparini et ai. esitteli tulokset kvantitatiivisesta ELISA-määrityksestä VEGF-pitoisuuden määrittämisestä kasvainten sytosoleissa 260 potilaalla, joilla oli rintasyöpä ilman etäpesäkkeitä imusolmukkeisiin. Potilaita seurattiin keskimäärin 66 kuukautta. Samaan aikaan VEGF laajalla alueella

pitoisuusvyöhyke (5 - 6523 pg/mg proteiinia) löydettiin 95 %:ssa kasvaimista. Sen taso ei korreloi tunnettujen prognostisten tekijöiden kanssa: potilaiden ikä ja vaihdevuodet, kasvaimen histologinen tyyppi, koko ja reseptoristatus, mutta se osoittautui tulosten mukaan tilastollisesti merkitseväksi relapsivapaan ja kokonaiseloonjäämisen ennustajaksi. sekä yksitekijä- että monimuuttujaanalyysissä. Siten VEGF:n sytosolinen taso on ennusteen indikaattori potilailla, joilla on rintasyövän varhainen vaihe, mikä mahdollistaa ryhmän muodostamisen, jolla on lisääntynyt uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riski.

Tämän kirjailijaryhmän myöhemmässä julkaisussa vertaileva arviointi VEGF:n ja muun angiogeenisen tekijän tymidiinifosforylaasin (TF - verihiutaleiden endoteelisolujen kasvutekijä) prognostinen arvo potilailla, joilla on rintasyöpää ja joilla on etäpesäkkeitä imusolmukkeisiin ja jotka saivat kemoterapiaa CMP-ohjelman mukaisesti (137 potilasta) tai hormonihoitoa tamoksifeenilla (164 potilasta) ). VEGF:n sytosoliset pitoisuudet olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Tamoksifeenilla hoidettujen potilaiden ryhmässä VEGF-taso korreloi positiivisesti potilaiden iän kanssa ja oli kääntäen verrannollinen steroidihormonireseptorien tasoon. Tässä ryhmässä VEGF-taso sekä sairastuneiden imusolmukkeiden lukumäärä sekä ER- ja RP-pitoisuudet olivat yksimuuttuja- ja monimuuttujaanalyysin tulosten mukaan merkittävä itsenäinen prognostinen tekijä. Parhaita tuloksia tamoksifeenihoidosta tulisi odottaa potilailla, joilla on matala taso VEGF kasvaimissa ja alle kolmen imusolmukkeen osallistuminen kasvainprosessiin. Alhainen VEGF-taso osoittautui suotuisan ennusteen riippumattomaksi tekijäksi kemoterapiaa saaneiden potilaiden ryhmässä. Tässä ryhmässä TF on myös merkittävä prognostinen tekijä, kun taas ennuste on suotuisa tämän proteiinin korkealla pitoisuudella.

Yhdessä viimeisimmistä tutkimuksista O. Oa8ragipi ja al. Angiogeneesin luonnolliset estäjät, trombospondiinit 1 ja 2, sisältyivät myös monimuuttujaennustemalliin potilailla, joilla oli rintasyövän varhainen vaihe; niiden osuus taudista vapaan ja kokonaiseloonjäämisen ennustamisessa ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä.

Näin ollen tämän tutkimusryhmän useissa katsausartikkeleissa yhteenvetotietojen mukaan VEGF on lupaavin angiogeneesiaktiivisuuden ennustaja rintasyövässä. Sen korkea taso osoittaa

huonosta ennusteesta sekä varhaiselle että edenneelle rintasyövälle. Muista angiogeneesin säätelijöistä vain TF vaikuttaa ennusteeseen, ja sen merkitys ilmenee vain edenneen rintasyövän kemoterapian aikana.

B. buchiergoit et ai. . He määrittivät entsyymi-immunomäärityksellä VEGF-pitoisuuden kasvainsytosoleissa 525 potilaalla, joilla ei ollut etäpesäkkeitä imusolmukkeissa (T1.2K0M0), joista 500 ei saanut mitään postoperatiivista hoitoa. Seurannan mediaani oli 46 kuukautta. Toisin kuin aiemmin mainitut tutkijat, he havaitsivat suoran korrelaation VEGF:n tason ja kasvaimen koon sekä sen pahanlaatuisuusasteen välillä ja käänteisen korrelaation.

VEGF- ja RE-tasojen säätely. Potilaiden eloonjäämisaika, jonka sytosolinen VEGF-taso oli alle mediaanitason (2,4 pg/μg DNA:ta), oli merkittävästi korkeampi kuin potilailla, joilla oli alhaisemmat VEGF-tasot. Monimuuttuja-analyysissä VEGF-tasot havaittiin merkittävimmäksi riippumattomaksi prognostiseksi tekijäksi, joka ylitti muut tunnetut mittaukset. Merkittävä eloonjäämisen väheneminen kasvaimen korkealla VEGF-tasolla havaittiin myös prognostisesti suotuisassa EC-positiivisten potilaiden ryhmässä.

Samojen kirjoittajien mukaan korkealla VEGF-tasolla on myös epäsuotuisa ennustearvo, kun rintasyövän varhaisessa vaiheessa sairastavat potilaat saavat lokoerginaalista sädehoitoa. 302 potilasta tutkittiin ja seurannan mediaani oli 56 kuukautta. VEGF osoittautui ainoaksi riippumattomaksi ennustajaksi kokonaiseloonjäämiselle (suhteellinen riski 3,6) koko ryhmässä sekä taudista vapaaksi selviytymiselle ennusteltaan edullisimmissa potilasryhmissä, joilla oli pieniä kasvaimia (T1) ja joilla oli EC-positiivisia kasvaimia. Kirjoittajat uskovat, että VEGF:n korkea kasvaimensisäinen taso voi vastata radioresistenttiä fenotyyppiä ja osoittaa systeemisen lisähoidon tarpeen.

B. Linderholm et ai. tutki myös 362 potilaan ryhmää, jolla oli rintasyöpää ja joilla oli imusolmukkeiden etäpesäkkeitä, joista 250 sai adjuvanttihormonihoitoa ja 112 adjuvanttia kemoterapiaa. Yksimuuttuja-analyysissä VEGF osoittautui merkittäväksi ennustetekijäksi relapsivapaalle ja kokonaiseloonjäämiselle koko potilaspopulaatiossa sekä endokriinisen hoidon ryhmässä. Kemoterapiaa saaneiden potilaiden ryhmässä VEGF-tasolla oli vaikutusta vain kokonaiseloonjäämiseen. Monimuuttuja-analyysissä VEGF säilytti merkityksensä vain kokonaiseloonjäämisen kannalta.

Siten tämä tutkijaryhmä osoitti myös VEGF:n ennustavan arvon eri kliinisille rintasyöpäpotilasryhmille, mikä on yhteenveto vuoden 2000 julkaisussa, joka sisälsi tiedot 833 potilaasta, joilla oli rintasyövän eri vaiheita. Tämä työ osoitti myös VEGF:n ja mutantti-p53:n samanaikaisen tutkimuksen prognostisen arvon. Suhteellinen kuolinriski kasvoi 2,7-kertaiseksi ryhmässä, jossa oli korkea VEGF- ja p53-positiivinen pitoisuus ja vain

1,7 ryhmissä, joilla on jokin näistä haitallisista tekijöistä.

Yhteistyötutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 495 potilasta kahdelta eri klinikalta ja joka perustui yksimuuttuja- ja monimuuttujaanalyysin tietoihin, jotka sisälsivät perinteisten indikaattoreiden lisäksi myös angiogeniinin, bFGF:n ja plasminogeeniaktivaattorit, osoitti, että VEGF on tärkein prognostinen parametri. rintasyöpäpotilaille, joilla ei ole etäpesäkkeitä imusolmukkeissa. Ja äskettäin toinen tutkijaryhmä vahvisti, että VEGF:n intratumoraalinen taso lisää lisäosuutta niin sanottuun Nottinghamin prognostiseen indeksiin, jota käytetään muodostamaan korkean riskin ryhmiä potilaille, joilla on rintasyövän varhainen vaihe.

Erityinen paikka on J. Foekensin et al. [b1], joka määritti VEGF:n pitoisuuden säilötyissä uutteissa entsyymi-immunomäärityksellä.

enintään 845 potilasta, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä ja taudin uusiutuminen. Näistä potilaista 618 sai leikkauksen jälkeistä hormonaalista adjuvanttihoitoa tamoksifeenilla ja 227 potilasta postoperatiivista kemoterapiaa. Kävi ilmi, että VEGF:n sytosolinen pitoisuus niiden potilaiden kasvaimissa, jotka uusiutuivat ensimmäisen havaintovuoden aikana, oli merkittävästi korkeampi kuin potilailla, joilla oli pidempi relapsivapaa jakso. Huomattiin myös, että VEGF:n taso primaarisessa kasvaimessa on korkeampi potilailla, joilla on primaarinen etäpesäke sisäelimissä kuin potilailla, joilla on metastasoitunut luut ja pehmytkudokset. Yksi- ja monimuuttujaanalyysin mukaan korkea VEGF-taso oli riippumaton indikaattori alhaisesta herkkyydestä sekä tamoksifeenille että kemoterapialle.

Yleisesti ottaen 13 tutkimuksesta 14:stä kahdeksan riippumattoman tutkijaryhmän julkaisemasta tutkimuksesta osoitti, että korkea VEGF-taso on riippumaton tekijä rintasyövän huonossa ennusteessa alkuvaiheessa ja/tai sen alhaisessa herkkyydessä perinteisille hormonaali- tai kemoterapiatyypeille. edistyneessä prosessissa. Tässä suhteessa ehdotettiin, että harkittaisiin mahdollisuutta sisällyttää erilaisia ​​antiangiogeenisiä lääkkeitä adjuvanttihoitoon potilailla, joilla on korkeat intratumoraaliset VEGF-pitoisuudet. On huomattava, että yhtenäisiä metodologisia lähestymistapoja ja kriteerejä korkean VEGF-tason potilaiden tunnistamiseksi ei ole vielä kehitetty, ja niiden luominen edellyttää lisätutkimuksia.

Samanaikaisesti tutkitaan VEGF:n kudostason kliinistä merkitystä rintasyövässä, heijastuuko VEGF:n lisääntynyt ilmentyminen kasvaimessa tämän proteiinin tasoon veren seerumissa/plasmassa ja onko kiertävän VEGF:n pitoisuus on riittävä ominaisuus sen sisällölle ja angiogeneesin aktiivisuutta kasvaimessa tutkitaan. Vuosina 1996-1997 Ensimmäiset tutkimukset julkaistiin, joissa osoitettiin VEGF-tason nousu syöpäpotilaiden veressä. Siten Y. Yamamoto et ai. [b2] tutkittuaan suuren ryhmän potilaita ja luovuttajia, mukaan lukien 137 rintasyöpäpotilasta, havaitsi, että VEGF-taso veren seerumissa 8,8 %:lla rintasyöpäpotilaista ylittää heidän asettaman kynnysarvon 180 pg/ ml. Tässä tapauksessa VEGF:n seerumitaso korreloi prosessin esiintyvyyden ja VEGF:n ilmentymisen tason kanssa kasvainkudoksessa, ja VEGF:n pääisoformi seerumissa oli VEGF-y5.

L. Dirix et ai. [b3] tutki 132 potilaan ryhmää, joilla oli metastasoitunut syöpä ja joilla oli erilaiset perusdiagnoosit. He pitivät VEGF-tasoa kohonneena, ylittäen kontrolliryhmän 95 %:n luottamusvälin ja olevan 500 pg/ml. VEGF oli kohonnut 57 %:lla potilaista, joilla oli hoitamaton metastaattinen syöpä sen sijainnista riippumatta. Hoidon aikana VEGF-taso nousi 2/3:lla potilaista, joilla sairaus eteni, ja alle 10 %:lla potilaista, joilla oli positiivinen dynamiikka.

P. Salven et ai. [64] osoittivat myös, että erityyppisissä kasvaimissa (mukaan lukien rintasyöpä) seerumin VEGF-taso disseminoituneessa syövässä (171711 pg/ml; mediaani - 214 pg/ml) on merkittävästi korkeampi kuin terveillä luovuttajilla (1-177 pg). / ml; mediaani - 17 pg / ml) ja potilailla, joilla on paikallinen prosessi (8-664 pg / ml; mediaani - 158 pg / ml). 74 %:lla hoitamattomista potilaista

disseminoituneen syövän kanssa VEGF-taso veren seerumissa ylitti 200 pg/ml ja laski onnistuneen hoidon jälkeen. Samanlaiset kuviot panivat merkille A. Kraft et ai. [b5]: Heidän tietojensa mukaan kohonnut VEGF-taso havaitaan seerumissa 0–2 G%:lla potilaista, joilla on paikallinen kasvainprosessi, ja 11–65 %:lla potilaista, joilla on metastaattinen prosessi. On kuitenkin huomattava, että tässä tutkimuksessa VEGF-tasot terveillä luovuttajilla (30–1752 pg/ml; mediaani, 294 pg/ml; ylempi 95 %:n luottamusväli, 883 pg/ml) olivat merkittävästi korkeammat kuin muiden ilmoittamat. kirjoittajat. Tässä tutkimuksessa sekä B. Zebrowskin et al. [bb] osoitti merkittävän kasvun VEGF:n pitoisuudessa askitesnesteissä syöpäpotilailla verrattuna ei-kasvainperäiseen askitesiin.

Myöhemmässä työssä P. Salven et ai. [b7] esittää tulokset VEGF-pitoisuuden määrittämisestä veren seerumissa 105 potilaalla, joilla on hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia rintakasvaimia. Osoitettiin, että VEGF-tasot metastaattista rintasyöpää sairastavien potilaiden veren seerumissa (7-1347 pg/ml; mediaani - 186 pg/ml) ovat merkittävästi kohonneet verrattuna potilaisiin, joilla on hyvänlaatuisia kasvaimia (2-328 pg/ml; mediaani -57 pg/ml). VEGF-tasot potilailla, joilla on paikallisesti edennyt rintasyöpä (11-539 pg/ml; mediaani - 104 pg/ml) ovat myös korkeammat kuin potilailla, joilla on hyvänlaatuisia kasvaimia, mutta ero ei ole tilastollisesti merkitsevä. Spesifistä hoitoa saavilla metastaattista syöpää sairastavilla potilailla VEGF-taso oli merkittävästi alhaisempi kuin potilailla, jotka saivat vain oireenmukaista hoitoa. On myös mielenkiintoista, että paikallisesti edistyneellä prosessilla VEGF-taso invasiivista duktaalista karsinoomaa sairastavien potilaiden veren seerumissa (mediaani - 107 pg / ml) oli merkittävästi korkeampi kuin potilailla, joilla oli invasiivinen lobulaarinen syöpä (mediaani - 44 pg / ml). ), ja jälkimmäisessä se oli jopa pienempi kuin hyvänlaatuisissa kasvaimissa. Tämä havainto on hyvin sopusoinnussa A. Leen et al. [b8], joka osoitti, että VEGF-mRNA:n ja proteiinin pitoisuus duktaalisen rintasyövän kudoksessa oli merkittävästi korkeampi kuin lobulaarisen syövän kudoksessa. Samaan aikaan duktaalinen ja lobulaarinen karsinooma eivät eronneet mikroverisuonitiheydestä, ja vain duktaalisyövässä oli suora korrelaatio VEGF-mRNA-tason ja proteiini- ja verisuonitiheysindeksien välillä. Voidaan olettaa, että VEGF on angiogeneesin säätelijä pääasiassa duktaalisen rintasyövän tapauksessa.

Mielenkiintoisia ovat vertailevat tutkimukset, joissa VEGF:n pitoisuus/ilmentyminen määritettiin samanaikaisesti kasvainkudoksessa ja veren seerumissa. G. Callagy et ai. [b9], joka määritti VEGF:n kudosekspression immunohistokemiallisella menetelmällä, päätteli, että tämä parametri, mutta ei VEGF:n pitoisuus seerumissa, korreloi mikroverisuonten tiheyden ja rintasyövän vaiheen kanssa ja on siksi luotettavampi prognostinen tekijä kuin VEGF-taso veren seerumissa. He eivät myöskään löytäneet yhteyttä seerumin VEGF-tasojen ja sen ilmentymisen välillä kasvaimessa.

Edustavimman vertailevan tutkimuksen suorittivat J. Adams et ai. . He määrittelivät VEGF-pitoisuuden seerumissa ja veriplasmassa ja VEGF:n ilmentymisen kasvaimessa (immunohistokemiallisesti) 201 potilaalla, joilla oli paikallinen ja pitkälle edennyt rintasyöpä, hyvänlaatuisia rintakasvaimia.

Leza ja terveet naiset. Metastaattisessa rintasyövässä havaittiin merkittävä VEGF-tason nousu sekä plasmassa että veren seerumissa normaaliin verrattuna. Myös VEGF-pitoisuus veriplasmassa metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla kasvoi merkittävästi verrattuna potilaisiin, joilla oli hyvänlaatuisia kasvaimia ja paikallinen rintasyöpä. Paikallisessa rintasyövässä havaittiin vain VEGF-tason nousu veriplasmassa verrattuna kontrolliin. Kirjoittajat uskovat, että VEGF:n mittaus veriplasmassa heijastaa sen tuotantoa kasvaimen toimesta suuremmassa määrin, koska seerumin VEGF on pääasiassa peräisin verihiutaleista. Paradoksaalista kyllä, korkeimmat seerumin ja plasman VEGF-tasot havaittiin rintasyöpäpotilailla, jotka olivat remissiossa tamoksifeenihoidon aikana. Verenkierron VEGF:n taso ei korreloi minkään tunnetun kliinisopatologisen tekijän kanssa, mukaan lukien mikrovaskulaarinen tiheys ja VRPP:n kudosilmentyminen.

Täten mahdollisuus käyttää veren VEGF-tasojen indikaattoreita (sekä seerumissa että plasmassa) tämän proteiinin kudosekspression riittävänä korvaajana arvioitaessa angiogeneesin aktiivisuutta rintasyövässä ja ennakoitaessa sairauden lopputulosta ja tehokkuutta. terapiaa ei ole vielä todistettu.

UECE-riippuvainen angiogeneesi rintasyövän syöpähoidon kohteena. Ottaen huomioon angiogeneesin kriittisen roolin rintasyövän kasvun ja leviämisen ylläpitämisessä ja VEGF:n keskeisen roolin tässä prosessissa, monet kirjoittajat ovat jo pitkään tulleet siihen johtopäätökseen, että VEGF:n ilmentymisen ja/tai sen vaikutusten kohdennettu suppressio voi olla lupaava lähestymistapa rintasyövän kehittymiselle. uusia hoito-ohjelmia tämän taudin adjuvanttihoitoon. Antiangiogeenisinä aineina ehdotettiin käytettäväksi aineita, jotka estävät suhteellisen epäspesifisesti erilaisten kasvutekijöiden vuorovaikutusta tyrosiinikinaasireseptorien kanssa, erityisesti vähemmän toksisia suramiinianalogeja. Oletettiin myös, että antiangiogeeniset aineet voisivat olla erityisen tehokkaita yhdistettyinä hypoksisissa olosuhteissa aktivoitujen lääkkeiden kanssa, koska angiogeneesin suppressio loisi suotuisat olosuhteet näiden lääkkeiden aktivoitumiselle. Erityisesti korostettiin sitä tosiasiaa, että puhtaasti antiangiogeeninen hoito ei todennäköisimmin johda kasvaimen regressioon, vaan pysäyttää sen jatkokasvun. Tässä yhteydessä korostettiin tarvetta kehittää kliiniset ja biokemialliset kriteerit antiangiogeenisten lääkkeiden tehokkuuden arvioimiseksi.

Tällä hetkellä vain Yhdysvalloissa yli 20 lääkettä on meneillään kliinisissä kokeissa, pääasiassa vaiheen I, jotka vaikuttavat angiogeneesiin tavalla tai toisella. Niiden joukossa ovat sellaiset melko spesifiset lääkkeet kuin monoklonaaliset vasta-aineet VEOP:ssä (GeneIeeI) ja sen reseptoreissa (IMC-1C11), VEGF-reseptorin sisäisen tyrosiinikinaasin estäjät (esim. 7B6474), VEGF:n mitogeenisen signaalinsiirron estäjät (SIII668 ja 8III416), luonnolliset (Neoya8-M ) ja synteettiset (Magita8Ia1;, Prinita8Ia1;, BMB-275291, COb-3) matriksiproteinaasien estäjät, luonnolliset (angiostatiini ja endostatiini) ja synteettiset (TYP-470) proliferaation estäjät tai induktorit endoteelisolujen apoptoosi (Combre8Ia1m) ja

useita lääkkeitä, joilla on erilainen tai epäselvä vaikutusmekanismi.

І Rooktap jakaa angiogeneesin vastaiset lääkkeet suoriin ja epäsuoriin angiogeneesin estäjiin. Hän viittaa suoriin estäjiin, jotka vaikuttavat suoraan endoteelisoluihin. Näitä ovat jo mainitut angiostatiini, endostatiini, TYP-470, Cob-NxaNn sekä sellaiset luonnolliset angiogeneesin estäjät, kuten trombospondiinit, tekijä pigmenttiepiteeli. Tällaisten lääkkeiden ominaispiirre on, että ne eivät yleensä aiheuta resistenssiä endoteelisoluissa ja siksi niitä voidaan käyttää pitkään. Epäsuorat estäjät sisältävät lääkkeet, jotka vaikuttavat kasvainsolujen angiogeenisten tekijöiden tuotantoon tai estävät näiden tekijöiden toiminnan jossakin vaiheessa tai toisessa. Nämä ovat monoklonaalisia vasta-aineita tai antisense-nukleotideja VEGF:lle ja sen reseptoreille. Koska epäsuorien estäjien vaikutus liittyy suoraan kasvainsoluun ja sen kykyyn tuottaa angiogeenisiä tekijöitä, resistenssin todennäköisyys näille lääkkeille on suunnilleen sama kuin perinteisillä kasvainlääkkeillä.

Kiinnostus antiangiogeeniseen kasvainten vastaiseen hoitoon on tällä hetkellä niin suurta, että alan prekliinisille ja kliinisille tutkimuksille omistettujen julkaisujen määrä mitataan satoissa, joten tässä katsauksessa keskitymme vain rintasyöpään suoraan liittyviin töihin.

Kliinisesti edistynein on lääke, jolla on tuntematon antiangiogeenisen vaikutuksen mekanismi - talidomidi. 1970-luvulla sitä käytettiin rauhoittavana aineena ja se kiellettiin sen teratogeenisen sivuvaikutuksen vuoksi, joka johtui sen angiogeneesiä ehkäisevistä ominaisuuksista. Tällä hetkellä talidomidin antiangiogeenistä potentiaalia yritetään hyödyntää pahanlaatuisten kasvainten hoidossa, ja sillä on jo käynnissä vaiheen II kliiniset tutkimukset. Tutkimukseen osallistuneiden 66 potilaan joukossa, jotka saivat 100 mg talidomidia joka ilta, oli 12 rintasyöpäpotilasta. Lääkkeelle ei saatu objektiivista vastetta rintasyöpäpotilailla, vaikka osittainen vaste tai stabiloituminen havaittiin kuudessa 18:sta samaan tutkimukseen kuuluneesta munuaissyöpäpotilaasta.

Samaan aikaan aiemmin kokeissa, jotka koskivat angiogeneesin induktiota kanin sarveiskalvossa MCP-7-solujen UEOP:tä tuottavan kloonin vaikutuksesta, osoitettiin, että talidomidianalogi linomidi annoksella 100 mg /kg ruumiinpainoa estää tehokkaasti tätä prosessia.

M. A8apo e1 a1. osoittivat, että monoklonaalinen anti-VEGF-vasta-aine MU833 inhiboi ihmisen rintasyöpäksenograftien kasvua nude-hiirissä. MU833:n estävä vaikutus ei kuitenkaan korreloi kasvaimen erittämän VEGF:n määrän tai VEGF-reseptorin ilmentymisen kanssa. Muissa kokeissa MCP-7-, 7R-75- ja BK-VR-3-linjojen rintasyöpäsolujen muodostamien sferoidien siirtäminen kateenkorvaushiirten ihonalaiseen selkäkammioon osoitti, että VEGF A.4.6.1:n monoklonaalinen vasta-aine Päivittäinen 200 µg:n annos estää merkittävästi näiden solulinjojen angiogeenistä aktiivisuutta ja lisää doksorubisiinin kasvainten vastaista aktiivisuutta näissä malleissa.

Merkittävä kasvainten vastainen aktiivisuus rintasyöpäksenografteissa havaittiin myös vEGF-reseptorityrosiinikinaasin (molemmat tyypit 1 ja 2) alhaisen molekyylipainon spesifisessä inhibiittorissa - 7B4190. Tämän lääkkeen kerta-annos suun kautta annoksina, joilla ei ollut suoraa antiproliferatiivista vaikutusta kasvainsoluihin, esti merkittävästi muodostuneiden, noin 0,5 cm3:n kokoisten kasvainten kasvua. Antiangiogeenisella aktiivisuudella rintasyövän ksenografteja vastaan ​​on toinen tyrosiinikinaasi-inhibiittori - melko hyvin tunnettu ja jo kliinisissä kokeissa oleva lääke 7B1839 (Ire88a), joka on selektiivinen EGF-reseptorityrosiinikinaasin estäjä. Oletetaan, että tämä lääke ei vaikuta suoraan VEGF-reseptoreihin, vaan estää VEGF-synteesin induktion EGF-reseptoriligandien vaikutuksesta. Ilmeisesti toisella EGF-riippuvaisen mitogeenisen signaalinvälitysreitin salpaajalla, Herceptinillä, humanisoidulla monoklonisella vasta-aineella ErbB2/neu:lle, on ilmeisesti samanlainen epäsuora vaikutus angiogeneesiin.

Tehokkaat angiogeneesin estäjät ovat myös lääkkeitä, jotka häiritsevät mikrotubulusten toimintaa. Joten jo vuonna 1997 Klauber N. ei a1. osoittivat, että 2-metoksiestradioli ja taksoli, joilla on samanlaiset ominaisuudet, inhiboivat VEGF:n indusoimaa angiogeneesiä 54 %:lla ja 37 %:lla. Samaan aikaan 2-metoksiestradioli tukahdutti ihmisen rintasyövän kasvua, joka istutettiin nude-hiiriin 60 prosentilla. Taksolin antiangiogeeniset ominaisuudet ovat myös osoittaneet B. bau et ai. hiirillä, joilla on hyvin verisuonittunut siirtogeeninen rintasyöpä MeL. Vaikutus ilmeni ei-sytotoksisilla taksolin annoksilla (3-6 mg/kg/vrk), ja se liittyi VEGF-erityksen suppressioon.

Tätä taksolin ominaisuutta ehdotettiin käytettäväksi metastasoituneen rintasyövän potilaiden hoidon tehokkuuden arvioinnissa. Heidän tutkimuksessaan oli mukana 14 potilasta, jotka saivat taksolia monoterapiaa annoksella 175 mg/m2 IV kolmena 21 päivän jaksona. Kaikilla potilailla seerumin VEGF-taso määritettiin entsyymi-immunomäärityksellä ennen hoidon aloittamista ja kunkin 21 päivän hoitojakson jälkeen. Kolmella potilaalla havaittiin osittainen vaste hoitoon, 6:lla - taudin stabiloituminen ja viidellä - taudin eteneminen. Seerumin VEGF-tasot ennen hoitoa olivat merkittävästi kohonneet 8 potilaalla 14:stä. Keskimääräinen VEGF-taso laski hoidon jälkeen potilailla, joilla oli osittainen vaste ja stabiloituminen, eikä muuttunut merkittävästi potilailla, joilla oli eteneminen. Lisäksi VEGF-tasojen normalisoitumisprosentti tai sen yli 50 % aleneminen oli merkittävästi korkeampi potilailla, joilla oli osittainen vaikutus (5/9) kuin potilailla, joilla oli etenemistä (0/5). Kirjoittajat uskovat, että taksolin stabiloiva vaikutus potilailla, joilla on edennyt rintasyöpä, voi liittyä VEGF-erityksen suppressioon ja vastaavasti angiogeneesin estämiseen.

Julkaistut kokeet immuunipuutoshiirillä osoittivat mahdollisuuden käyttää geeniterapiaa angiogeneesin tukahduttamiseen ja rintasyövän kasvun estämiseen. Hiirille, joilla oli kypsät Mca-4-kasvaimet, injektoitiin kasvaimeen kahdesti 7 päivän välein plasmidilla, joka sisälsi luonnollisen angiogeneesin estäjän endostatiinin geenin. 14 päivää ensimmäisen pistoksen jälkeen,

kasvaimien painon aleneminen koehiirillä 51 % verrattuna kontrolliryhmään. Samanaikaisesti havaittiin kasvainsolujen ja lähimpien verisuonten välisen etäisyyden kasvua, verisuonten kokonaistiheyden pienenemistä ja apoptoosin lisääntymistä kasvaimissa, jotka sisältävät ja ilmentävät endostatiinigeeniä.

Toinen geenitekniikan lähestymistapa rintasyövän angiogeneesin vastaiseen hoitoon on antisense-cDNA:n käyttö VEGF:lle. S.A. Im et ai. ihmisen MDA231-MB-linjan rintasyöpäsolut transfektoitiin adenovirusvektorilla, joka sisälsi tällaisen cDNA:n VEGF-165:een (Ad5CMV-alphaVEGF). In vitro -järjestelmässä tämä transfektio johti VEGF-erityksen vähenemiseen ilman merkittävää vaikutusta solujen kasvuun. Ad5CMV-alfaVEGF:n in vivo -injektio karvattomien hiirten MDA231-MB-solujen muodostamiin kasvaimiin johti niiden kasvun suppressioon, VEGF-proteiinin ilmentymisen vähenemiseen kasvainkudoksessa ja mikrovaskulaarisen tiheyden laskuun verrattuna injektoituun ryhmään. vektorilla, joka ei sisältänyt anti-VEGF-cDNA:ta.

Siten mahdollisuus käyttää erityyppisiä suoria ja epäsuoria antiangiogeenisiä hoitoja rintasyöpäpotilaiden hoidossa on kokeellisesti todistettu. Valitettavasti mikään näistä menetelmistä ei ole vielä osoittautunut tehokkaaksi klinikalla. Lisäksi useimmat kirjoittajat ovat taipuvaisia ​​uskomaan, että antiangiogeenistä hoitoa (erityisesti suoraa), joka on pääasiassa sytostaattista eikä sytotoksista suurissa kasvaimissa, ei tulisi käyttää itsenäisenä hoitomenetelmänä, vaan tärkeänä lisäyksenä tavanomaisiin hoito-ohjelmiin.

KIRJALLISUUS

1. Pintucci G., Bikfalvi A., Klein S., Rifkin D.B. Angiogeneesi ja fibrinolyyttinen järjestelmä // Semin. Thromb. hemost. 1996. V. 22. Nro 6. P. 517-524.

2. Ferrara N. Verisuonten endoteelin kasvutekijän rooli patologisessa angiogeneesissä // Breast Cancer Res. kohdella. 1995. V. 36. Nro 2. P. 127137.

3. Vandenbunder B., Wernert N., Queva C., Desbiens X., Stehelin D. Osallistuuko transkriptiotekijä c-ets1 angiogeneesin ja tuumoriinvaasion säätelyyn? // Folia Biol. (Praha). 1994. V. 40. Nro 5. P. 301-313.

4. Sato Y. Transkriptiotekijä ETS-1 angiogeneesin eston molekyylikohteena // Hum. solu. 1998. V. 11. Nro 4. P. 207-214.

5. Iwasaka C., Tanaka K., Abe M., Sato Y. Ets-1 säätelee angiogeneesiä indusoimalla urokinaasityyppisen plasminogeeniaktivaattorin ja matriksin metalloproteinaasi-1:n ilmentymistä ja verisuonten endoteelisolujen migraatiota // J. Cell Physiol . 1996. V. 169. Nro 3. S. 522-531.

6. Mignatti P., Rifkin D.B. Plasminogeenin aktivaattorit ja matriksin metalloproteinaasit angiogeneesissä // Enzyme Protein. 1996. V. 49. S. 117-137.

7. Toi M., Hoshina S., Takayanagi T., Tominaga T. Verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymisen assosiaatio kasvaimen angiogeneesin ja primaarisen rintasyövän varhaisen uusiutumisen kanssa // Jpn. J. Cancer Res. 1994. V. 85. Nro 10. P. 1045-1049.

8. Toi M., Inada K., Hoshina S., Suzuki H., Kondo S., Tominaga T. Verisuonten endoteelin kasvutekijä ja verihiutaleista peräisin oleva endoteelisolujen kasvutekijä ilmentyvät usein yhdessä hyvin verisuonituneessa ihmisen rintasyövässä // Clin. Cancer Res. 1995. V. 1. Nro 9. P. 961-964.

9. Toi M., Inada K., Suzuki H., Tominaga T. Tuumorin angiogeneesi rintasyövässä: sen merkitys prognostisena indikaattorina ja yhteys verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymiseen // Breast Cancer Res. kohdella. 1995. V. 36. Nro 2. P. 193-204.

10. Toi M., Kondo S., Suzuki H., Yamamoto Y., Inada K., Imazawa T., Taniguchi T., Tominaga T. Verisuonten endoteelin kasvutekijän kvantitatiivinen analyysi primaarisessa rintasyövässä // Cancer. 1996. V. 77. Nro 6. P. 1101-1106.

11. Toi M., Yamamoto Y., Taniguchi T., Saji S., Hayashi K., Tominaga T. Endoteelikasvutekijän ilmentymien säätely rintasyöpässä // Gan To Kagaku Ryoho. 1996. V. 23. Suppl. 1. S. 75-79.

12. Yoshiji H., Gomez D.E., Shibuya M., Thorgeirsson U.P. Verisuonten endoteelin kasvutekijän, sen reseptorin ja muiden angiogeenisten ilmentyminen

tekijät ihmisen rintasyöpään // Cancer Res. 1996. V. 56. Nro 9. P. 2013-2016.

13. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Kitsuki H., Uchiyama A., Kuroki S., Tanaka M., Torisu M. Verisuonten endoteelikasvutekijä ja verihiutaleperäinen kasvutekijä ovat potentiaalisia angiogeenisia ja metastaattiset tekijät ihmisen rintasyövässä // Leikkaus. 1996. V. 119. Nro 3.

14. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Tsukahara Y., Kojima M., Uchiyama A., Kuroki S., Torisu M., Tanaka M. Assessment of c-erbB2 and vascular endothelial growth tekijän mRNA:n ilmentyminen hienoneulaisissa aspiraateissa varhaisista rintasyövistä: pahanlaatuisen potentiaalin määritys ennen leikkausta // Eur. J. Surg. oncol. 1998. V. 24. Nro 1. S. 28-33.

15. Guidi A.J., Schnitt S.J., Fischer L., Tognazzi K., Harris J.R., Dvorak H.F., Brown L.F. Verisuonten permeabiliteettitekijän (vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän) ilmentyminen ja angiogeneesi potilailla, joilla on rintasyöpä in situ // Syöpä. 1997. V. 80. Nro 10. P. 1945-1953.

16. Zhang H.T., Craft P., Scott P.A., Ziche M., Weich H.A., Harris A.L., Bicknell R. Kasvaimen kasvun ja verisuonitiheyden tehostaminen transfektoimalla verisuonten endoteelisolujen kasvutekijä MCF-7 ihmisen rintasyöpäsoluihin // J. Natl. Cancer Inst. 1995. V. 87. Nro 3. S. 213-219.

17. Wang G., Dong Z., Xu G., Yang Z., Shou C., WangN., Liu T. Vascular endothelial growth factor -vasta-aineen vaikutus kasvaimen kasvuun ja etäpesäkkeisiin // J. Cancer Res. Clin. oncol. 1998. V. 124. Nro 11. S. 615-620.

18. Wang G., Yang Z., Shou C. // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. 1997. V. 19. Nro 6. S. 407-409.

19. Lichtenbeld H.C., Barendsz-Janson A.F., van Essen H., Struijker Boudier H., Grifioen A.W., Hillen H.F. Ihmisen pahanlaatuisten ja ei-pahanlaatuisten rintakudosten angiogeeninen potentiaali in vivo angiogeneesimallissa // Int. J. Cancer. 1998. V. 77. Nro 3. S. 455-459.

20. Brown L.F., Guidi A.J., Schnitt S.J., Van De Water L., Iruela-Arispe M.L., Yeo T.K., Tognazzi K., Dvorak H.F. Verisuonten strooman muodostuminen karsinoomassa in situ, invasiivisessa karsinoomassa ja metastaattisessa rintakarsinoomassa // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. Nro 5. P. 1041-1056.

21. Kranz A., Mattfeldt T., Waltenberger J. Tuumorin angiogeneesin molekyylivälittäjät: verisuonten endoteelikasvutekijäreseptorin KDR tehostettu ekspressio ja aktivaatio primaarisessa rintasyövässä // Int. J. Cancer. 1999. V. 84. Nro 3. S. 293-298.

22. Xie B., Tam N.N., Tsao S.W., Wong Y.C. Verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja sen reseptorien (flk-1 ja flt-1) yhteisilmentyminen hormoni-indusoidussa rintasyövässä jalorotalla // Br. J. Cancer.

1999. V. 81. Nro 8. P. 1335-1343.

23. Speirs V., Atkin S.L. VEGF:n tuotanto ja VEGF-reseptorien Flt-1 ja KDR ilmentyminen rintakasvaimista peräisin olevien epiteelisolujen ja stroomasolujen primääriviljelmissä // Br. J. Cancer. 1999. V. 80. Nro 5-6. P. 898-903.

24. Leek R.D., Hunt N.C., Landers R.J., Lewis C.E., Royds J.A., Harris A.L. Makrofagien infiltraatio liittyy VEGF- ja EGFR-ilmentymiseen rintasyövässä // J. Pathol. 2000. V. 190. Nro 4. S. 430-436.

25. Scott P.A., Gleadle J.M., Bicknell R., Harris A.L. Hypoksiaa tunnistavan järjestelmän, happamuuden ja lisääntymishormonien rooli verisuonten endoteelin kasvutekijän induktion vaihtelussa ihmisen rintasyöpäsolulinjoissa // Int. J. Cancer. 1998. V. 75. Nro 5. P. 706-712.

26. Bos R., Zhong H., Hanrahan C.F., Mommers E.C., Semenza G.L., Pinedo H.M., Abeloff M.D., Simons J.W., van Diest P.J., van der Wall

E. Hypoksialla indusoituvan tekijä-1-alfan tasot rintojen karsinogeneesin aikana // J. Natl. Cancer Inst. 2001. V. 93. Nro 4. P. 309-314.

27. Biroccio A., Candiloro A., Mottolese M., Sapora O., Albini A., Zupi G., Del Bufalo D. Bcl-2:n yli-ilmentyminen ja hypoksia vaikuttavat synergistisesti verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymisen ja in vivo an- giogenesis rintasyöpälinjassa // FASEB J. 2000. V. 14. No. 5. P. 652-660.

28. Pidgeon G.P., Barr M.P., Harmey J.H., Foley D.A., Bouchier Hayes D.J. Verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) säätelee BCL-2:ta ja estää apoptoosia ihmisen ja hiiren rintarauhasen adenokarsinoomasoluissa // Br. J. Cancer. 2001. V. 85. Nro 2. S. 273-278.

29. Yen L., You X.L., Al Moustafa A.E., Batist G., Hynes N.E., Mader S., Meloche S., Alaoui-Jamali M.A. Hereguliini lisää selektiivisesti verisuonten endoteelin kasvutekijän eritystä syöpäsoluissa ja stimuloi angiogeneesiä // Onkogeeni. 2000. V. 19. Nro 31. P. 3460-3469.

30. Laughner E., Taghavi P., Chiles K., Mahon P.C., Semenza G.L. HER2 (neu) -signalointi lisää hypoksian aiheuttaman tekijä 1-alfa (HIF-1-alfa) -synteesin nopeutta: uusi mekanismi HIF-1-välitteiseen verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymiseen // Mol. Cell biol. 2001. V. 21. Nro 12. P. 3995-4004.

31. Blancher C., Moore J.W., Robertson N., Harris A.L. Ras:n ja von Hippel-Lindaun (VHL) geenimutaatioiden vaikutukset hypoksian indusoituvaan tekijään (HIF)-1alfa, HIF-2alfa ja verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymiseen ja niiden säätelyyn fosfatidyyli-inositoli 3"-

Kinase/Akt Signaling Pathway // Cancer Res. 2001. V. 61. Nro 19. P. 7349-7355.

32. Donovan D., Harmey J.H., Toomey D., Osborne D.H., Redmond H.P., Bouchier-Hayes D.J. Rintasyöpäsolujen VEGF-tuotannon TGF beeta-1 säätely // Ann. Surg. oncol. 1997. V. 4. Nro 8. P. 621-627.

33. de Jong J.S., van Diest P.J., van der Valk P., Baak J.P. Kasvutekijöiden, kasvua estävien tekijöiden ja niiden reseptorien ilmentyminen invasiivisessa rintasyövässä. I: Selvitys autokriinisten ja parakriinisten silmukoiden etsimiseksi // J. Pathol. 1998. V. 184. Nro 1. S. 44-52.

34. de Jong J.S., van Diest P.J., van der Valk, P., Baak, J.P. Kasvutekijöiden, kasvua inhiboivien tekijöiden ja niiden reseptorien ilmentyminen invasiivisessa rintasyövässä. II: Korrelaatiot proliferaation ja angiogeneesin kanssa // J. Pathol. 1998. V. 184. Nro 1. S. 53-57.

35. De Jong J.S., van Diest P.J., van der Valk P., Baak J.P. Kasvutekijöiden, kasvutekijäreseptorien ja apoptoosiin liittyvien proteiinien ilmentyminen invasiivisessa rintasyövässä: suhde apoptoottiseen määrään // Breast Cancer Res. kohdella. 2001. V. 66. Nro 3. S. 201-208.

36. Hyder S.M., Stancel G.M. VEGF:n säätely lisääntymiskanavassa sukupuolisteroidihormonien toimesta // Histol. histopatoli. 2000. V. 15. Nro 1. S. 325-234.

37. Ruohola J.K., Valve E.M., Karkkainen M.J., Joukov V., Alitalo K., Harkonen P.L. Verisuonten endoteelin kasvutekijöitä säätelevät eri tavalla steroidihormonit ja antiestrogeenit rintasyöpäsoluissa // Mol. Solujen endokrinoli. 1999. V. 149. Nro 1-2. s. 29-40.

38. Hyder S.M., Nawaz Z., Chiappetta C., Stancel G.M. Toiminnallisten estrogeenivasteelementtien tunnistaminen geenissä, joka koodaa voimakasta angiogeenistä tekijää verisuonten endoteelin kasvutekijää // Cancer Res. 2000. V. 60. Nro 12. P. 3183-3190.

39. Kurebayashi J., Kunisue H., Yamamoto S., Kurosumi M., Otsuki T., Sonoo H. KPL-1-rintasyöpäsolujen paradoksaaliset hormonivasteet in vivo: angiogeneesin merkittävä rooli kasvaimen kasvussa // Oncology. 2000. V. 59. Nro 2. S. 158-165.

40. Hyder S.M., Murthy L., Stancel G.M. Verisuonten endoteelin kasvutekijän progestiinisäätely ihmisen rintasyöpäsoluissa // Cancer Res.

1998. V. 58. Nro 3. S. 392-395.

41. Hyder S.M., Chiappetta C., Stancel G.M. Farmakologiset ja endogeeniset progestiinit indusoivat verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymistä ihmisen rintasyöpäsoluissa // Int. J. Cancer. 2001. V. 92. Nro 4. P. 469473.

42. Heer K., Kumar H., Speirs V., Greenman J., Drew P.J., Fox J.N., Carleton P.J., Monson J.R., Kerin M.J. Verisuonten endoteelin kasvutekijä premenopausaalisilla naisilla - paras aika rintasyöpäleikkaukselle? // Br. J. Cancer. 1998. V. 78. Nro 9. P. 1203-1207.

43. Greb R.R., Maier I., Wallwiener D., Kiesel L. Verisuonten endoteelin kasvutekijä A:n (VEGF-A) mRNA:n ilmentymistasot laskevat vaihdevuosien jälkeen normaalissa rintakudoksessa, mutta eivät rintasyöpävaurioissa // Br. J. Cancer. 1999. V. 81. Nro 2. S. 225-231.

44. Skobe M., Hawighorst T., Jackson D.G., Prevo R., Janes L., Velasco P., Riccardi L., Alitalo K., Claffey K., DetmarM. Kasvaimen lymfangiogeneesin induktio VEGF-C:llä edistää rintasyövän etäpesäkkeitä // Nat. Med. 2001. V. 7. Nro 2. S. 192-198.

45. Kurebayashi J., Otsuki T., Kunisue H., Mikami Y., Tanaka K., Yamamoto S., Sonoo H. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) perheenjäsenet rintasyöpässä // Jpn. J. Cancer Res. 1999. V. 90. Nro 9. P. 977-981.

46. ​​Valtola R., Salven P., Heikkila P., Taipale J., Joensuu H., Rehn M., Pihlajaniemi T., Weich H., deWaal R., Alitalo K. VEGFR-3 ja sen ligandi VEGF -C liittyvät angiogeneesiin rintasyövässä // Am. J. Pathol. 1999. V. 154. Nro 5. P. 1381-1390.

47. Ohhashi T. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2001. V. 102. Nro 6. S. 435-439.

48. Obermair A., ​​​​Kucera E., Mayerhofer K., Speiser P., Seifert M., Czerwenka K., Kaider A., ​​​​Leodolter S., Kainz C., Zeillinger R. Verisuonten endoteelin kasvutekijä ( VEGF) ihmisen rintasyövässä: korrelaatio sairaudettoman eloonjäämisen kanssa // Int. J. Cancer. 1997. V. 74. Nro 4. P. 455458.

49. Relf M., LeJeune S., Scott P.A., Fox S., Smith K., Leek R., Moghaddam A., Whitehouse R., Bicknell R., Harris A.L. Angiogeenisten tekijöiden vaskulaarisen endoteelisolujen kasvutekijän, happaman ja emäksisen fibroblastikasvutekijän, kasvaimen kasvutekijä beeta-1:n, verihiutaleperäisen endoteelisolukasvutekijän, istukan kasvutekijän ja pleiotropiinin ilmentyminen ihmisen primaarisessa rintasyövässä ja sen yhteys angiogeneesi // Cancer Res. 1997. V. 57. Nro 5. P. 963-969.

50. Gasparini G., Toi M., Gion M., Verderio P., Dittadi R., Hanatani M., Matsubara I., Vinante O., Bonoldi E., Boracchi P., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T. Verisuonten endoteelin kasvutekijäproteiinin prognostinen merkitys solmunegatiivisessa rintakarsinoomassa // J. Natl. Cancer Inst.

1997. V. 89. Nro 2. S. 139-147.

51. Gasparini G., Toi M., Miceli R., Vermeulen P.B., Dittadi R., Bigan-zoli E., Morabito A., Fanelli M., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T., Di-rix L.Y., Gion M. Verisuonten endoteelin kasvutekijän ja tymidiinifosforylaasin kliininen merkitys potilailla, joilla on solmukohtapositiivinen rinta

syöpä, jota hoidetaan joko adjuvanttikemoterapialla tai hormonihoidolla // Cancer J. Sci. Olen. 1999. V. 5. Nro 2. P. 101-111.

52. Gasparini G. Verisuonten endoteelin kasvutekijän ennustearvo rintasyövässä // Onkologi. 2000. V. 5. Suppl. 1. S. 37-44.

53. Gasparini G. Angiogeneesin korvikemarkkerien määrityksen kliininen merkitys rintasyövässä, Crit. Rev. oncol. Hematol. 2001. V. 37. Nro 2. S. 97-114.

54. Gasparini G., ToiM., Biganzoli E., Dittadi R., Fanelli M., Morabito A., Boracchi P., Gion M. Trombospondiini-1 ja -2 solmunegatiivisessa rintasyövässä: korrelaatio angiogeenisten tekijöiden kanssa, p53, katepsiini D, hormonireseptorit ja ennuste // Onkologia. 2001. V. 60. Nro 1. S. 72-

55. Linderholm B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. Ennustaako verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) paikallista relapsia ja eloonjäämistä sädehoidolla hoidetuissa solmunegatiivisissa rintasyövissä? // Br. J. Cancer.

1999. V. 81. Nro 4. P. 727-732.

56. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. p53 ja vaskulaarisen endoteliaalisen kasvutekijän (VEGF) ilmentyminen ennustaa lopputuloksen 833 potilaalla, joilla on primaarinen rintasyöpä // Int. J. Cancer.

2000. V. 89. Nro 1. S. 51-62.

57. Linderholm B., Grankvist K., Wilking N., Johansson M., Tavelin B., Henriksson R. Verisuonten endoteelin kasvutekijäsisällön korrelaatio uusiutumisten, eloonjäämisen ja ensimmäisen relapsikohdan kanssa primaarisessa nodepositiivisessa rintakarsinoomassa adjuvanttihoidon jälkeen. / J. Clin. oncol.

2000. V. 18. Nro 7. P. 1423-1431.

58. Locopo N., Fanelli M., Gasparini G. Angiogeenisten tekijöiden kliininen merkitys rintasyövässä // Breast Cancer Res. kohdella. 1998. V. 52. Nro 1-3. s. 159-173.

59. Eppenberger U., Kueng W., Schlaeppi J.M., Roesel J.L., Benz C., Mueller H., Matter A., ​​​​Zuber M., Luescher K., Litschgi M., SchmittM., Foekens J.A., Eppenberger- Castori S Kasvainangiogeneesin ja proteolyysin markkerit määrittelevät itsenäisesti solmunegatiivisten rintasyöpäpotilaiden korkean ja matalan riskin alajoukot // J. Clin. oncol. 1998. V. 16. Nro 9. P. 3129-3136.

60. Coradini D., Boracchi P., Daidone M.G., Pellizzaro C., Miodini P., Ammuna M., Tomasic G., Biganzoli E. Verisuonten endoteelin kasvutekijän vaikutus Nottinghamin prognostiseen indeksiin nodenegatiivissa rintasyövässä // Br . J. Cancer. 2001. V. 85. Nro 6. P. 795-797.

61. Foekens J.A., Peters H.A., Grebenchtchikov N., LookM.P., Meijer van Gelder M.E., Geurts Moespot A., van der Kwast T.H., Sweep C.G., Klijn J.G. Verisuonten endoteelin kasvutekijän korkeat kasvaimet ennustavat huonoa vastetta systeemiseen hoitoon edenneessä rintasyövässä // Cancer Res. 2001. V. 61. Nro 14. P. 5407-5414.

62. Yamamoto Y., Toi M., Kondo S., Matsumoto T., Suzuki H., Kitamu-raM., Tsuruta K., Taniguchi T., Okamoto A., Mori T., Yoshida M., Ike-da T ., Tominaga T. Verisuonten endoteelin kasvutekijän pitoisuudet normaalien kontrollien ja syöpäpotilaiden seerumeissa // Clin. Cancer Res. 1996. V. 2. Nro 5. P. 821-826.

63. Dirix L.Y., Vermeulen P.B., Pawinski A., Prove A., Benoy I., De Pooter C., Martin M., Van Oosterom A.T. Angiogeenisten sytokiinien perusfibroblastikasvutekijän ja verisuonten endoteelin kasvutekijän kohonneet tasot syöpäpotilaiden seerumeissa // Br. J. Cancer. 1997. V. 76. Nro 2. S. 238-243.

64. Salven P., Manpaa H., Orpana A., Alitalo K., Joensuu H. Seerumin vaskulaarisen endoteelin kasvutekijä on usein kohonnut disseminoidussa syövässä // Clin. Cancer Res. 1997. V. 3. Nro 5. P. 647-651.

65. Kraft A., Weindel K., Ochs A., Marth C., Zmija J., Schumacher P., Unger C., Marme D., Gastl G. Verisuonten endoteelin kasvutekijä seerumeissa ja pahanlaatuisten potilaiden effuusioissa ja ei-pahanlaatuinen sairaus // Syöpä. 1999. V. 85. Nro 1. S. 178-187.

66. Zebrowski B.K., Yano S., Liu W., Shaheen R.M., Hicklin D.J., Putnam J.B. Jr., Ellis L.M. Verisuonten endoteelin kasvutekijätasot ja läpäisevyyden induktio pahanlaatuisissa pleuraeffuusioissa // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. Nro 11. P. 3364-3368.

67. Salven P., Perhoniemi V., Tykka H., Maenpaa H., Joensuu H. Seerumin VEGF-tasot naisilla, joilla on hyvänlaatuinen rintakasvain tai rintasyöpä // Breast Cancer Res. kohdella. 1999. V. 53. Nro 2. S. 161-166.

68. Lee A.H., Dublin E.A., Bobrow L.G., Poulsom R. Invasiivinen lobulaarinen ja invasiivinen duktaalinen rintasyöpä osoittavat selkeitä malleja verisuonten endoteelin kasvutekijän ilmentymisestä ja angiogeneesistä // J. Pathol.

1998. V. 185. Nro 4. S. 394-401.

69. Callagy G., Dimitriadis E., Harmey J., Bouchier-Hayes D., johtaja M., Kay E. Immunohistochemical mittaus kasvain verisuonten endoteelin kasvutekijän rintasyövän. Luotettavampi tuumorivaiheen ennustaja kuin mikroverisuonitiheys tai seerumin verisuonten endoteelin kasvutekijä // Appl. Immunohistochem. Molecul. morphol. 2000. V. 8. Nro 2. S. 104-109.

70. Adams J., Carder P.J., Downey S., Forbes M.A., MacLennan K., Allgar V., Kaufman S., Hallam S., Bicknell R., Walker J.J., Cairnduff

F., Selby P.J., Perren T.J., Lansdown M., Banks R.E. Verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) rintasyövässä: plasman, seerumin ja kudoksen VEGF:n ja mikroverisuonitiheyden vertailu ja tamoksifeenin vaikutukset // Cancer Res. 2000. V. 60. Nro 11. P. 2898-2905.

71. Harris A.L. Angiogeneesin vastainen hoito ja strategiat sen yhdistämiseksi adjuvanttihoitoon // Viimeaikaiset tulokset Cancer Res. 1998. V. 152. P. 341-352.

72. Harris A.L., Zhang H., Moghaddam A., Fox S., Scott P., Pattison A., Gatter K., Stratford I., Bicknell R. Rintasyövän angiogeneesi – uusia lähestymistapoja hoitoon antiangiogeneesin kautta, hypoksinen aktivoitu lääkkeet ja verisuonten kohdistus // Breast Cancer Res. kohdella. 1996. V. 38. Nro 1. P. 97108.

73. Kerbel R.S., Viloria Petit A., Klement G., Rak J. "Accidental" anti-angiogenic drugs. esimerkkeinä anti-onkogeeniohjatut signaalinvälityksen estäjät ja tavanomaiset kemoterapeuttiset aineet // Eur. J. Cancer. 2000. V. 36. Nro 10. P. 1248-1257.

74. Folkman J. Angiogenesis // Harrison's Textbook of Internal Medicine, 15. painos. / toim. kirjoittanut E. Braunwald, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo, J.L. Jameson. N.Y.: McGraw-Hill, 2001. P. 517-530.

75. Eisen T., Boshoff C., Mak I., Sapunar F., Vaughan M.M., Pyle L., Johnston S.R., Ahern R., Smith I.E., Gore M.E. Jatkuva pieniannoksinen talidomidi: vaiheen II tutkimus edenneessä melanoomassa, munuaissolu-, munasarja- ja rintasyövässä // Br. J. Cancer. 2000. V. 82. Nro 4. P. 812-817.

76. Ziche M., Donnini S., Morbidelli L., Parenti A., Gasparini G., Ledda F. Linomide estää angiogeneesiä rintakarsinooman verisuonten endoteelikasvutekijän transfektanttien avulla // Br. J. Cancer. 1998. V. 77. Nro 7. P. 11231129.

77. Asano M., Yukita A., Suzuki H. Neutraloivan monoklonaalisen vasta-aineen laaja kirjo kasvainten vastaista aktiivisuutta ihmisen verisuonten endoteelin kasvutekijälle // Jpn. J. Cancer Res. 1999. V. 90. Nro 1. S. 93-100.

78. Borgstrom P., Gold D.P., Hillan K.J., Ferrara N. VEGF:n merkitys rintasyövän angiogeneesille in vivo: vaikutukset VEGF:ää neutraloivan monoklonaalisen vasta-aineen ja doksorubisiinin yhdistelmähoitojen intravitaalisesta mikroskopiasta // Anticancer Res. 1999. V. 19. Nro 5B. P. 4203-4214.

79. Wedge S.R., Ogilvie D.J., DukesM., Kendrew J., Curwen J.O., Hennequin L.F., Thomas A.P., Stokes E.S., Curry B., Richmond G.H., Wadsworth P.F. ZD4190: oraalisesti aktiivinen verisuonten endoteelin kasvutekijäsignaloinnin estäjä, jolla on laajakirjoinen kasvainten vastainen teho // Cancer Res. 2000. V. 60. Nro 4. P. 970-975.

80. Ciardiello F., Caputo R., Bianco R. Damiano V., Fontanini G., Cuccato S., De Placido S., Bianco A. R., Tortora G. Kasvutekijätuotannon ja angiogeneesin estäminen ihmisen syöpäsoluissa ZD1839:llä ( Iressa), selektiivinen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tyrosiinikinaasin estäjä, Clin. Cancer Res. 2001. V. 7. Nro 5. P. 1459-1465.

81. Kerbel R.S. Hankittu resistenssi epidermaalisen kasvutekijän reseptoreja estävien vasta-aineiden kasvaimia estävälle vaikutukselle in vivo: rooli muuttuneessa kasvaimen angiogeneesissä // Cancer Res. 2001. V. 61. Nro 13. P. 5090-5101.

82. KlauberN., Parangi S., Flynn E., Hamel E., D "Amato R.J. Hiirten angiogeneesin ja rintasyövän estäminen mikrotubulusten estäjillä 2-metoksiestradiolilla ja taksolilla // Cancer Res. 1997. V. 57. No 1. S. 81-86.

83. Lau D.H., Xue L., Young L.J., Burke P.A., Cheung A.T. Paklitakseli (Taxol): angiogeneesin estäjä erittäin verisuonituneessa siirtogeenisessä rintasyövässä // Cancer Biother. Radiopharm. 1999. V. 14. Nro 1. S. 31-36.

84. Lissoni P., Fugamalli E., Malugani F., Ardizzoia A., Secondino S., Tancini G., Gardani G.S. Kemoterapia ja angiogeneesi edenneessä syövässä: verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) lasku sairauden hallinnan ennustajana metastaattisen rintasyövän taksolihoidon aikana // Int. J Biol. merkit. 2000. V. 15. Nro 4. P. 308-311.

85. Ding I., Sun J.Z., Fenton B., Liu W.M., Kimsely P., Okunieff P., Min W. Endostatiiniplasmidin intratumoraalinen antaminen estää verisuonten kasvua ja perfuusiota hiiren MCa-4-rintakarsinoomissa // Cancer Res. 2001. V. 61. Nro 2. P. 526-531.

86. Jm S.A., Kim J.S., Gomez Manzano C., Fueyo J., Liu T.J., Cho M.S., Seong C.M., Lee S.N., Hong Y.K., Yung W.K. Rintasyövän kasvun estäminen in vivo antiangiogeneesigeeniterapialla adenovirusvälitteisellä antisense-VEGF:llä // Br. J. Cancer. 2001. V. 84. Nro 9. P. 12521257.

nocTynma b pegaKunro 16 Hoa6pa 2013 r.

Gershtein E.S., Kushlinskiy D.N., Adamyan L.V., Ognerubov N.A. VASKULAARINEN ENDOTEELI KASVUTEKIJÄ - KLIINISET TIEDOT ARVOKAALLISET MERKINNÄT pahanlaatuisissa kasvaimissa

Kirjoittajien tutkimusten tulokset ja edustavimmat kirjallisuustiedot osoittavat, että keskeinen positiivinen neoangiogene-sis-säätelijä - verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) - on

Kliinisesti merkittävä prognostinen tekijä erilaisissa onkologisissa sairauksissa ja molekyylikohde useille nykyaikaisille lääkkeille, joilla on erilaiset vaikutusmekanismit. Sen rooli serologisena tekijänä diagnostiikassa ja seurannassa vaatii lisätutkimuksia.

Avainsanat: VEGF; VEGF-R; angiogeneesi; kasvaimet; ennuste.

Gershtein Elena Sergeevna, Venäjän syöväntutkimuskeskus. N.N. Blokhin RAMS, Moskova, Venäjä, biologisten tieteiden tohtori, professori, johtava tutkija, kliinisen biokemian laboratorio, tutkimuslaitos kliininen onkologia, sähköposti: [sähköposti suojattu]

Gerstein Elena Sergejevna, N.N. Blokhin Venäjän onkologinen tieteellinen keskus RAMS, Moskova, Venäjä, biologian tohtori, professori, kliinisen onkologian laboratorion SRI:n kliinisen biokemian johtava tutkija, sähköposti: [sähköposti suojattu]

Kushlinsky Dmitry Nikolaevich, Venäjän synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellinen keskus, joka on nimetty A.I. IN JA. Kulakova, Moskova, Venäjä, onkogynekologi, sähköposti: [sähköposti suojattu]

Kushlinskiy Dmitriy Nikolayevich, V.I.:n mukaan nimetty synnytys-, gynekologian ja perinatologian tutkimuskeskus. Kulakov, Moskova, Venäjä, Gynekologinen onkologi, sähköposti: [sähköposti suojattu]

Adamyan Leyla Vladimirovna, Venäjän synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellinen keskus, joka on nimetty A.I.

IN JA. Kulakov, Moskova, Venäjä, lääketieteen tohtori, professori, Venäjän lääketieteen akatemian akateemikko, sijainen. johtaja, sähköposti: [sähköposti suojattu]

Adamyan Leyla Vladimirovna, V.I.:n mukaan nimetty synnytys-, gynekologian ja perinatologian tutkimuskeskus. Kulakov, Moskova, Venäjä, lääketieteen tohtori, professori, RAMS:n akateemikko, varajohtaja, sähköposti: [sähköposti suojattu]

Ognerubov Nikolai Aleksejevitš, Tambovin osavaltion yliopisto. G.R. Derzhavin, Tambov, Venäjän federaatio, lääketieteen tohtori, professori, johtaja. Onkologian, leikkauskirurgian ja topografinen anatomia, sähköposti: [sähköposti suojattu]

Ognerubov Nikolai Aleksejevitš, Tambovin osavaltion yliopisto, joka on nimetty G.R. Derzhavin, Tambov, Venäjä, lääketieteen tohtori, professori, onkologian, leikkauskirurgian ja topografisen anatomian osaston johtaja, sähköposti: [sähköposti suojattu]