Genom sadrži gene koji inhibiraju proliferaciju stanica i imaju antionkogeni učinak. Gubitak takvih gena u stanici može dovesti do razvoja raka. Najviše proučavani antionkogeni su p53 i Rb.
Rb gen se može izgubiti kod retinoblastoma (učestalost retinoblastoma je jedan slučaj na 20 tisuća djece). 60% retinoblastoma razvija se sporadično, a 40% je klasificirano kao nasljedni tumori s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja. S nasljednim Rb defektom, drugi alel je normalan, pa je razvoj tumora moguć samo uz istodobno oštećenje drugog (normalnog) Rb gena. Kod spontano razvijenog retinoblastoma, gubitak Rb utječe na oba alela odjednom.
P53 supresorski gen nazvan je molekulom 1995. Postoje "divlji" (nepromijenjeni) i mutirani oblici p53 antionkogena. Tumorske stanice u mnogim vrstama raka pokazuju nakupljanje jednog od ovih oblika p53 u prekomjernim količinama, što remeti regulaciju staničnog ciklusa a stanica stječe sposobnost pojačane proliferacije.
Regulacija stanične proliferativne aktivnosti primjenom str 53 nastaje pojačavanjem ili slabljenjem apoptoze. Aktivacija str 53 na pozadini aktivacije staničnih onkogena c-fos I c-myc uzrokuje smrt tumorskih stanica, što se opaža kada je tumor izložen kemoterapiji i zračenju. Mutacije str 53 ili njegovu inaktivaciju drugim sredstvima u pozadini povećane ekspresije c-fos, c-myc I bcl 2, naprotiv, dovode do povećane proliferacije stanica i maligne transformacije.
TUMORSKI MARKERI
Tradicionalne morfološke studije, u pravilu, omogućuju točnu dijagnozu diferenciranih tumora i njihovih metastaza. Za slabo diferencirane i nediferencirane maligne tumore koriste se metode istraživanja koje omogućuju dijagnosticiranje promjena na ultrastrukturnoj i molekularno genetskoj razini. U tu svrhu koriste se različite molekularno biološke i morfološke metode (PCR, hibridizacija in situ, blot i citogenetička analiza, imunohistokemijske metode, elektronska mikroskopija), omogućujući identifikaciju biomolekularnih tumorskih markera.
Tumorski markeri su kromosomske, genske i epigenomske pregradnje u tumorskim stanicama koje omogućuju dijagnosticiranje tumora, određivanje stupnja rizika te predviđanje tijeka i ishoda bolesti. Biomolekularni tumorski markeri su uži pojam koji objedinjuje samo markere proteinske prirode.
Među biomolekularnim markerima izdvajaju se markeri stanične diferencijacije (histo- i citogenetski) te markeri tumorske progresije (proliferacija, apoptoza, invazivni rast i metastaze).
Markeri stanične diferencijacije. Različiti tipovi stanica imaju različite skupove diferencijacijskih antigena ili imunoloških fenotipova. Ekspresija mnogih diferencijacijskih antigena ovisi o stupnju zrelosti (diferencijacije) tumorske stanice. Dakle, markeri diferencijacije stanica omogućuju procjenu ne samo histo- i citogeneze tumora, već i razine njegove diferencijacije i funkcionalne aktivnosti tumorskih stanica. Većina poznatih markera diferencijacije pripada strukturnim proteinima (proteini citoskeleta), enzimima, produktima sekrecije (hormoni, imunoglobulini, mucini), antigenima stanične površine i komponentama međustaničnog matriksa. Poznati su i proteinski tumorski markeri koje sintetizira samo embrionalno tkivo (α-fetoprotein) i specifični tumorski antigeni (na primjer, antigeni melanoma).
Markeri progresije tumora. Markeri stanične proliferacije naširoko se koriste za dijagnozu, prognozu i liječenje tumora. Postoje mnoge morfološke metode koje omogućuju identifikaciju stanica u različitim fazama mitotskog ciklusa.
◊ Brojanje broja mitoza svjetlosnom mikroskopijom DNA cito- i histopotometrijom, kao i protočnom fotometrijom - određivanje postotka stanica u mitotskoj fazi (mitotski indeks M).
◊ Korištenje radioaktivne oznake (timidin, bromoksiuridin) - identificiranje stanica u S, G 2, M fazama.
◊ B U zadnje vrijeme koristi se imunohistokemijsko određivanje antigena mitotskog ciklusa: Ki-67 (OMIM *176 741, antigen proliferirajućih stanica MKI67, određen komercijalnim monoklonskim antitijelima KIA), PCNA (OMIM *176 740, nuklearni antigen proliferirajućih stanica PCNA, poznat i kao dodatni protein d DNA polimeraze), str 105, CDK-2, cdE. PCNA ima najveći raspon, omogućujući detekciju stanica u gotovo svim fazama mitotskog ciklusa. Nasuprot tome, selektin (CD62) označava samo stanice koje se ne dijele.
◊ Mogućnost apoptoze u tumorskim stanicama dokazuje ekspresija mnogih markera: CD95, receptori za TNF-α, TGF-β, kaspaze, Apaf-1, proapoptotični članovi obitelji bcl 2, citokrom C, str 53. Međutim, o završenoj apoptozi možemo govoriti samo uz karakterističnu fragmentaciju DNA, detektiranu metodom označavanja in situ(TUNEL test) Mjesta loma DNA, kao i fragmentacija PARP(poli-ADP-riboza polimeraza, poli-ADP-riboza polimeraza) ili detekcija fosfatidilserina na vanjskoj površini stanična membrana apoptotičkih tijela (Anexin test).
Zajednička poveznica u nastanku tumora je onkogen unesen u stanicu putem virusa, ili nastao iz protoonkogena kao rezultat mutacije, ili uklonjen iz kontrole ograničavajućih gena kromosomskom translokacijom [Alberts B., Bray D et al, 1994]. No, posljednjih godina pronađena je još jedna, očito najčešća poveznica u karcinogenezi - tumorski supresorski geni koji suzbijaju aktivnost onkogena [Sci. amer. spec. br. ].
Genom tumorskih virusa koji sadrže DNA, točnije pojedinačni geni uključeni u genom i produkti tih gena, kao što je LT-antigen (veliki T-antigen) onkogenog papovavirusa, povezuju se sa staničnim proteinom koji potiskuje stanicu proliferacije i uključen je u regulaciju proliferacije, inaktivira je i time stvara autonomnu nereguliranu proliferaciju. Ciljni geni koji određuju sintezu odgovarajućih proteina nazivaju se tumor supresorski geni, a otkriveni su tijekom proučavanja onkogene aktivnosti DNA virusa [Weinberg, 2006d, Altstein, 2004]. Takav mehanizam utvrđen je za papovaviruse (papilome, poliome, SV40) i adenoviruse. Očito je potpuno drugačiji od onkornavirusa.
Trenutno se ideje o genetskoj prirodi razvoja raka temelje na pretpostavci o postojanju gena čija je normalna funkcija povezana sa supresijom rasta tumora. Takvi geni nazvani su tumor supresorski geni. Defekti u tim genima dovode do progresije, a obnova funkcije dovodi do značajnog usporavanja proliferacije ili čak preokreta razvoja tumora.
Glavni predstavnik ovih gena je gen p53 koji kontrolira sintezu proteina p53 (p53 - od proteina, proteina čija je molekulska masa 53 000 daltona). Ovaj gen, odnosno njegov produkt p53, čvrsto kontrolira aktivnost protoonkogena, dopuštajući joj samo u strogo određena razdobljaživota stanice, kada je npr. potrebno da stanica uđe u proces diobe. p53 također kontrolira apoptozu, programiranu staničnu smrt, usmjeravajući stanicu na samoubojstvo ako je oštećen njezin genetski aparat - njezin DNA. Dakle, p53 stabilizira genetsku strukturu stanice, sprječavajući pojavu štetnih mutacija, uključujući i one koje uzrokuju tumor. Onkogeni nekih virusa vežu p53 i inaktiviraju ga, a to dovodi do otpuštanja staničnih protoonkogena, prekida apoptoze i time nakupljanja održivih mutacija u stanici.
Takve stanice predstavljaju povoljan materijal za selekciju za autonomiju, odnosno za ulazak na put koji vodi do nastanka tumora. Mnogi, ako ne i većina, ljudskih tumora nastaju kroz postupnu evoluciju, koja počinje inaktivacijom gena p53 njegovom slučajnom ili induciranom mutacijom ili inaktivacijom virusnim onkogenom. Vrste onkogena i antionkogena prikazane su na slici. 1 i u tablici. 1 .
Supresorski gen je gen čija odsutnost produkta stimulira stvaranje tumora. Za razliku od onkogena, mutirani aleli supresorskih gena su recesivni. Odsutnost jednog od njih, pod uvjetom da je drugi normalan, ne dovodi do uklanjanja inhibicije stvaranja tumora.
U 80-90-ima otkriveni su stanični geni koji vrše negativnu kontrolu stanične proliferacije, tj. sprječavanje stanica da uđu u diobu i napuste diferencirano stanje. Zbog njihove suprotne funkcionalne namjene od onkogena, nazvani su anti-onkogeni ili supresorski geni malignosti (rast tumora) (Rayter S.I. et al., 1989).
Dakle, protoonkogeni i supresorski geni čine složeni sustav pozitivno-negativne kontrole stanične proliferacije i diferencijacije, a zloćudna transformacija se ostvaruje poremećajem tog sustava.
Normalna stanična reprodukcija kontrolirana je složenom interakcijom gena koji potiču proliferaciju (protoonkogeni) i gena koji je potiskuju (supresorski geni ili antionkogeni). Poremećaj te ravnoteže dovodi do pojave malignog rasta, koji je određen aktivacijom protoonkogena i njihovom transformacijom u onkogene te inaktivacijom supresorskih gena koji oslobađaju stanice od mehanizama koji ograničavaju njihovu proliferaciju.
Supresija zloćudnosti otkrivena je metodama genetike somatskih stanica, kao rezultat analize nasljeđa pojedinih oblika raka, te u pokusima transfekcije tumorskih stanica anti-onclgenima.
Otkriće gena koji suzbijaju reprodukciju stanica i maligni rast jedno je od najvažnijih otkrića zadnjih godina iz oblasti biologije. Njime se svakako želi značajno doprinijeti rješavanju mnogih problema s kojima se suočavaju i medicina i fundamentalna znanost. U medicinskom polju se pojavljuje mogućnost korištenja supresorskih gena u genskoj terapiji raka.
Geni koji inhibiraju staničnu proliferaciju nazivaju se tumor supresorski geni (također se koristi izraz "antionkogeni", iako je to nepoželjno). Gubitak funkcije ovih gena uzrokuje nekontroliranu proliferaciju stanica.
Ponekad, u dominantnim bolestima koje su karakterizirane stvaranjem tumora, razlike u ekspresiji uzrokovane su dodatnim mutacijama u tumor supresorskim genima.
Primjeri supresorskih gena su: gen odgovoran za nastanak retinoblastoma – gen Rb1; dva gena odgovorna za nastanak raka dojke - gen BRCA2 i gen BRCA1; Također, supresorski geni uključuju gen WT1 - čije oštećenje dovodi do nefroblastoma; Gen CDKN2A i gen CDKN2B, odgovorni za razvoj melanoma odnosno hematoloških tumora. Postoje i drugi geni koji se mogu klasificirati kao supresorski geni. Inaktivacija gena hMLH1 rezultira karcinomom želuca i karcinomom debelog crijeva.
Geni - "čuvari staničnog ciklusa" izravno su uključeni u njegovu regulaciju. Njihovo proteinski proizvodi mogu obuzdati napredovanje tumora inhibicijom procesa povezanih s diobom stanica. Defekti u “generalnim kontrolnim genima” dovode do povećane nestabilnosti genoma, povećanja učestalosti mutacija i, posljedično, do povećane vjerojatnosti oštećenja gena, uključujući i “čuvare staničnog ciklusa”. Grupa “čuvara staničnog ciklusa” (CCC) uključuje gene kao što su RB1 (retinoblastom), WT1 (Wilmsov tumor), NF1 (neurofibromatoza tip I), kao i gene koji potiču stvaranje staničnih kontakata i druge. Ako je oštećena kopija CCC gena naslijeđena, stvaranje tumora može biti inicirano somatskom mutacijom u intaktnom alelu. Dakle, u slučaju nasljednih oblika tumora, kada postoji germinativna mutacija, za nastanak bolesti nužan je samo jedan somatski mutacijski događaj - oštećenje jedinog funkcionalnog alela. Sporadični slučajevi istog tipa tumora zahtijevaju dva neovisna mutacijska događaja u oba alela. Kao rezultat toga, za nositelje mutiranog alela, vjerojatnost razvoja ove vrste tumora mnogo je veća od prosjeka populacije.
Inaktivacija gena "zajedničke kontrole" (GC) dovodi do destabilizacije genoma - povećava se vjerojatnost mutacije CCC gena. Kvar u potonjem dovodi do pojave tumora. U pozadini oštećenog OK gena, nastavlja se nakupljanje mutacija, inaktivirajući druge supresore prve ili druge skupine, što dovodi do brz rast tumori. U obiteljskim slučajevima razvoja određenih vrsta raka, mutacija u jednom od alela odgovarajućeg gena OK može se naslijediti od roditelja. Za pokretanje tumorskog procesa potrebna je somatska mutacija drugog alela, kao i inaktivacija oba alela bilo kojeg CCC gena.
Stoga su za razvoj tumora u obiteljskom slučaju potrebna tri neovisna mutacijska događaja. Stoga je rizik od razvoja tumora za nositelje nasljedne mutacije OK gena za red veličine manji od rizika za nositelja oštećenog alela CCC gena. Sporadični tumori nastaju zbog somatskih mutacija OK gena. Rijetke su i za njihovu pojavu i razvoj potrebne su četiri neovisne mutacije. Primjeri OK gena su geni odgovorni za nastanak nasljednog nepolipoznog raka debelog crijeva – gen MSH-2 i gen MLH-1. U ovu skupinu spada i dobro poznati supresorski gen p53, čije se mutacije ili delecije uočavaju u približno 50% svih zloćudnih bolesti.
supresor)
1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-96 2. Prvo zdravstvene zaštite. - M.: Velika ruska enciklopedija. 1994 3. Enciklopedijski rječnik medicinski pojmovi. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984.
Sinonimi:Pogledajte što je "supresorski gen" u drugim rječnicima:
Imenica, broj sinonima: 2 gen (14) supresor (3) ASIS Rječnik sinonima. V.N. Trishin. 2013… Rječnik sinonima
supresorski gen- Gen, u slučaju čije mutacije dolazi do supresije ekspresije drugog gena Biotehnološke teme EN supresorski gen ...
Supresorski gen, supresorski gen... Pravopisni rječnik-priručnik
Supresorski gen Gen koji uzrokuje obnovu normalnog fenotipa (divlji tip), promijenjen kao rezultat mutacije u drugom genu; G. s. može se smatrati oblikom inhibitornog gena
- (sin. supresor) gen koji potiskuje manifestaciju nealelnog mutiranog gena, uslijed čega se fenotip jedinke ne mijenja ... Veliki medicinski rječnik
Supresorski gen- mutacija u kromosomskom lokusu koja potiskuje fenotipsku manifestaciju druge mutacije u istom genu (intragenski supresor), ili u drugom genu (intergenski supresor) ... Fizička antropologija. Ilustrirani rječnik s objašnjenjima.
- (antionkogen) gen koji može spriječiti proliferaciju stanica. Ako dođe do mutacije u ovom genu, osoba može postati osjetljivija na razvoj malignog tumora u tkivu u kojem se mutacija pojavljuje. Izvor: Medicinski... ... Medicinski pojmovi
tumor supresorski gen- Gen koji kontrolira rast stanica čije oštećenje funkcija može dovesti do razvoja Rak Biotehnološke teme EN tumorski supresorski gen... Vodič za tehničke prevoditelje
Zahtjev "Suppressor" preusmjerava se ovdje; vidi i druga značenja. Tumor supresorski gen (antionkogen, tumor supresor) gen čiji produkt osigurava sprječavanje tumorske transformacije stanica. Proteinski produkti gena... ... Wikipedia
selektivni gen- * selekcijski gen * odabrani gen gen koji daje stanici sposobnost preživljavanja u određenom selektivnom okruženju, na primjer, u prisutnosti antibiotika. Selektor gen * selektor gen * selektor gen gen koji kontrolira razvoj pojedinih blokova... ... Genetika. enciklopedijski rječnik
Alelni rječnik ruskih sinonima. gen imenica, broj sinonima: 14 alel (3) kandidat gen... Rječnik sinonima
knjige
- Imunološki problemi apoptoze, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Posljednje desetljeće obilježeno je ubrzanim proučavanjem procesa programirane stanične smrti (apoptoze). Otkriveni su receptori na površini stanice i njihovi ligandi koji posreduju...
10157 0
Iako je regulacija stanične proliferacije složena i još nedovoljno proučena, već je očito: normalno, osim sustava koji potiče proliferaciju, postoji i sustav koji je zaustavlja.
Supresorski geni
Ubrzo nakon otkrića prvih onkogena pojavila su se izvješća o postojanju još jedne klase onkoloških gena, čiji gubitak ili potiskivanje aktivnosti također dovodi do razvoja tumora.Ti se geni nazivaju supresorski geni (drugi nazivi su antionkogeni, recesivni tumorski geni, tumor supresori).
U nepromijenjenim stanicama supresorski geni potiskuju diobu stanica i potiču njihovu diferencijaciju. Drugim riječima, ako protoonkogeni kodiraju proteine koji stimuliraju proliferaciju stanica, onda proteini supresorskih gena normalno, naprotiv, inhibiraju proliferaciju i/ili potiču apoptozu.
Mutacije u takvim genima dovode do supresije njihove aktivnosti, gubitka kontrole nad procesima proliferacije i, kao posljedica toga, do razvoja raka. Međutim, treba imati na umu da je fiziološka funkcija antionkogena reguliranje stanične proliferacije, a ne sprječavanje razvoja tumora.
Za razliku od onkogena koji djeluju dominantno, promjene u antionkogenima su recesivne prirode, a za transformaciju tumora nužna je inaktivacija oba genska alela (kopije).
Stoga se geni ove skupine od pola milje također nazivaju "recesivni geni raka".
Identifikacija antionkogena započela je otkrićem gena Rb (gen za retinoblastom), čije kongenitalne mutacije uzrokuju razvoj retinoblastoma. Početkom 70-ih godina XX. stoljeća E. A. Knudson (1981.) utvrdio je da se oko 40% retinobpastoma javlja u djetinjstvu (u prosjeku 14 mjeseci), a ti su tumori obično bilateralni (u retini oba oka).
Ako su takvi pacijenti bili izliječeni od retinobpastoma, tada su mnogi od njih razvili osteosarkom u adolescenciji, a melanom kože u odrasloj dobi. U većini slučajeva priroda bolesti bila je nasljedna.
U pokušaju da objasni zašto su fenotipski identični tumori ili sporadične ili nasljedne prirode, A. Knudson je formulirao hipotezu o “dva pogotka” (mutacija). Autor je predložio da se u slučaju nasljednog oblika tumora mutacija (prvi udarac) u retinoblastima prenosi na dijete od jednog od roditelja.
Ako se druga mutacija (drugi pogodak) dogodi u jednoj od ovih stanica, mrežnici (tj. koja već ima mutaciju), vrlo često (u 95% pacijenata) nastaje tumor. U slučaju sporadičnog tumora, djeca ne nasljeđuju mutirani alel gena, ali imaju dvije neovisne mutacije u oba alela (kopije) jednog od retinoblasta, što također dovodi do razvoja tumora.
Dakle, prema hipotezi A. Knudsona, bolesnici prve skupine imaju jednu prirođenu i jednu stečenu mutaciju, dok su u bolesnika druge skupine obje mutacije stečene.
Zbog činjenice da su u nasljednim retinoblastomima otkrivene promjene u regiji 13. kromosoma (13ql4). sugerirano je da je gen osjetljivosti na retinoblastom (Rb) lokaliziran na ovom mjestu u genomu. Ovaj gen je naknadno izoliran.
Ispostavilo se da su oba njegova alela inaktivirana u stanicama i nasljednih i sporadičnih retinobpastoma, ali u nasljednim oblicima sve stanice u tijelu imale su kongenitalne mutacije ovog gena.
Tako je postalo jasno da se dvije mutacije koje je pretpostavio A. Knudson, a koje su neophodne za razvoj retinobpastoma, pojavljuju u različitim alelima istog Rb gena. U slučajevima nasljeđivanja, djeca se rađaju s jednim normalnim i jednim defektnim alelom Rb.
Dijete koje je nositelj nasljednog alela mutantnog Rb gena ima ga u svim somatske stanice, potpuno je normalno. Međutim, kada dođe do stečene mutacije, druga (normalna) kopija (alel) gena u retinoblastima se gubi i obje kopije gena postaju neispravne.
U slučajevima sporadične pojave tumora dolazi do mutacije u jednom od retinoblasta i gube se oba normalna alela u Rb.Krajnji rezultat je isti: ta stanica retine koja je izgubila obje normalne kopije Rb gena. a oni koji su izgubili preostali normalni nastaju retinoblastom.
Obrasci identificirani tijekom proučavanja Rb gena. osobito veza s nasljednim oblicima tumora i potreba da se utječe na oba alela (recesivna priroda manifestacije mutacija), počeli su se koristiti kao kriteriji u potrazi i identifikaciji drugih tumorskih supresora.
U skupinu dobro proučenih klasičnih tumorskih supresora koji se inaktiviraju mehanizmom dva udarca spadaju gen WT1 (Wilmsov tumor 1), čija inaktivacija 10-15% predisponira razvoj nefroblastoma (Wilmsov tumor), geni neurofibromatoze (NF1 i NF2) i anti-onkogen DCC (izbrisan u karcinomu debelog crijeva) je gen koji je inaktiviran u raku debelog crijeva.
No, glavni predstavnik antionkogena je supresorski gen p53, koji inače osigurava stalnu kontrolu DNK u svakoj pojedinoj stanici, sprječavajući pojavu štetnih mutacija, uključujući i one koje uzrokuju tumor. Kod ljudi se nalazi na 17. kromosomu.
Fiziološke funkcije p53 su prepoznavanje i ispravljanje pogrešaka koje se neizbježno javljaju tijekom replikacije DNA pod raznim stresovima i unutarstaničnim poremećajima: ionizirajuće zračenje, prekomjerna ekspresija onkogena, virusna infekcija, hipoksija, hipo- i hipertermija, razna kršenja stanična arhitektura (povećanje broja jezgri, promjene u citoskeletu) itd.
Gore navedeni čimbenici aktiviraju p53; njegov produkt - protein p53 - čvrsto kontrolira aktivnost protoonkogena u regulaciji staničnog ciklusa i uzrokuje ili zaustavljanje reprodukcije abnormalnih stanica (privremeno, radi uklanjanja oštećenja ili nepovratno), ili njihove smrti, pokretanjem programa stanične smrti - apoptoze, čime se eliminira mogućnost nakupljanja genetski modificiranih stanica u tijelu (slika 3.4). Dakle, normalni oblik gena p53 ima važnu zaštitnu ulogu, kao “molekularni policajac” ili “čuvar genoma” (D. Lane).
Mutacije mogu dovesti do inaktivacije supresorskog gena53 i pojave promijenjenog oblika proteina čija je meta više od 100 gena. Glavni uključuju gene čiji proizvodi uzrokuju zaustavljanje staničnog ciklusa u njegovim različitim fazama; geni koji induciraju apoptozu; geni koji reguliraju staničnu morfologiju i/ili migraciju i geni koji kontroliraju angiogenezu i duljinu telomera itd.
Stoga posljedice potpune inaktivacije takvog višenamjenskog gena uzrokuju istodobnu pojavu čitavog niza karakterističnih svojstava neoplastične stanice. To uključuje smanjenu osjetljivost na signale inhibicije rasta, imortalizaciju, povećanu sposobnost preživljavanja u nepovoljnim uvjetima, genetsku nestabilnost, stimulaciju neoangiogeneze, blokiranje stanične diferencijacije itd. (Slika 3.4).
Riža. 3.4. Sigurnosne funkcije p53 supresorskog gena [Zaridze D.G. 2004].
Ovo, očito, objašnjava visoku učestalost mutacija p53 u neoplazmi - one omogućuju prevladavanje nekoliko faza progresije tumora u jednom koraku.
Mutacija gena p53 je najčešći genetski poremećaj svojstven malignom rastu, a otkriva se u 60% tumora više od 50 različitih tipova. Terminalne mutacije (koje se javljaju u zametnim stanicama i nasljeđuju se) u jednom od alela gena p53 mogu inicirati početne faze karcinogeneze raznih, često primarnih višestrukih tumora (Li-Fraumenijev sindrom), ili mogu nastati i biti odabrane tijekom tumora rast, osiguravajući njegovu heterogenost.
Prisutnost mutiranog gena p53 u tumoru određuje lošiju prognozu u bolesnika u usporedbi s onima u kojih mutirani protein nije detektiran, budući da su tumorske stanice u kojima je p53 inaktiviran otpornije na zračenje i kemoterapiju.
Geni mutatori
Inhibicija aktivnosti supresorskih gena koji kontroliraju apoptozu i/ili stanični ciklus ukida zabranu proliferacije stanica s različitim genetskim promjenama, što povećava vjerojatnost pojave onkogenih staničnih klonova. Ova skupina gena obično se naziva "čuvari".Uz to, identificiran je niz gena specijaliziranih za prepoznavanje i obnavljanje (popravak) oštećenja DNA, što može uzrokovati genetsku nestabilnost i razvoj raka. Takvi geni se nazivaju "skrbnici" ili mutatorski geni.
Ne induciraju izravno malignu transformaciju stanica, ali pridonose razvoju tumora, budući da inaktivacija funkcije tiutator gena tako povećava stopu i vjerojatnost pojave raznih vrsta raka. genske mutacije i/ili druge genetske promjene da je stvaranje tumora samo pitanje vremena.
Fiziološka funkcija gena mutatora je otkrivanje oštećenja DNK i održavanje cjelovitosti genoma aktiviranjem sustava za popravak kako bi se obnovila izvorna normalna struktura DNK.
Stoga se nazivaju i geni za popravak DNK. Utvrđeno je da inaktivacija takvih gena dovodi do poremećaja popravka DNK; veliki broj mutacije i vjerojatnost reprodukcije staničnih varijanti s različitim genetskim poremećajima naglo raste.
U tom smislu, u stanicama s defektnim mutatorskim genima, visoka razina povećava se genetska nestabilnost i shodno tome učestalost pojave spontanih ili induciranih genetskih promjena (mutacije gena, kromosomske translokacije itd.), na temelju kojih nastaje rak.
Opisani su nasljedni oblici neoplazmi povezani s kongenitalnim mutacijama gena, čiji proizvodi ne osiguravaju funkcioniranje sustava popravka. Iz ove skupine najviše su proučavani geni BRCA1 i BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 te XPA, HRB itd.
Geni BRCA1 i BRCA2 (Rak dojke 1 i 2) prvi su identificirani kao geni čije su nasljedne mutacije povezane s nasljednim oblicima raka dojke.
U žena s terminalnim mutacijama jednog od alela gena BRCA1 rizik od razvoja raka dojke tijekom života je oko 85%, raka jajnika - oko 50%, a veći je i rizik od razvoja tumora debelog crijeva i debelog crijeva. prostatna žlijezda.
Kod terminalnih mutacija gena BRCA2 rizik od razvoja tumora dojke je nešto manji, ali je njegova pojava češća kod muškaraca. Geni BRCA1 i BRCA2 ponašaju se kao klasični supresori tumora: iniciraju rast tumora, osim kongenitalna mutacija u jednom od alela potrebna je i inaktivacija drugog alela koja se događa već u somatskoj stanici.
S kongenitalnim heterozigotnim mutacijama gena MSH2, MLH1, MSH6 i PMS2 razvija se Lynchov sindrom. Njegova glavna karakteristika je pojava raka debelog crijeva u u mladoj dobi(tzv. nasljedni nepolipozni koporektalni karcinom) i/ili tumori jajnika.
Dominantna lokalizacija tumora u crijevu povezana je s najvećim proliferativnim potencijalom stanica na dnu crijevnih kripti i mogućnošću više česta pojava mutacije koje se inače ispravljaju sustavima popravka.
Stoga, kada su ovi geni inaktivirani, epitelne stanice crijeva koje se brzo razmnožavaju ne oporavljaju se, već gomilaju skup mutacija u protoonkogenima i antionkogenima, kritičnim za razvoj raka, brže od stanica koje se sporo razmnožavaju.
Terminal heterozigotne mutacije Geni obitelji XPA dovode do pojave xeroderma pigmentosum - nasljedna bolest S preosjetljivost na ultraljubičasto zračenje i razvoj multipli tumori kože u područjima sunčeve insolacije.
Ljudski genom sadrži najmanje nekoliko desetaka tumor supresorskih i mutatorskih gena čija inaktivacija dovodi do razvoja tumora. Više od 30 ih je već identificirano, za mnoge su poznate funkcije koje obavljaju u stanici (tablica 3.2).
Tablica 3.2. Osnovne karakteristike nekih tumor supresorskih i mutatorskih gena.
Većina njih reguliranjem staničnog ciklusa, apoptozom ili popravkom DNA sprječava nakupljanje stanica s genetskim abnormalnostima u tijelu. Tumorski supresori također su identificirani s drugim funkcijama, posebice kontrolom morfogenetskih reakcija stanice i angiogeneze.
Otkriveni geni ne iscrpljuju popis postojećih tumorskih supresora. Pretpostavlja se da broj antionkogena odgovara broju onkogena.
Međutim, proučavanje njihove strukture i funkcije u primarni tumoričovjek je povezan s velikim tehničkim poteškoćama. Pokazalo se da takva istraživanja nadilaze mogućnosti čak i vodećih svjetskih laboratorija. U isto vrijeme, klasifikacija nekih gena u kategoriju onkogena ili antionkogena prilično je uvjetna.
Zaključno, treba napomenuti da je koncept onkogena i antionkogena po prvi put u povijesti onkologije omogućio kombiniranje glavnih smjerova istraživanja karcinogeneze.
Vjeruje se da gotovo svi poznati kancerogeni čimbenici dovode do oštećenja protoonkogena, supresorskih gena i njihovih funkcija, što u konačnici dovodi do razvoja maligna neoplazma. Ovaj proces je shematski prikazan na slici 3.5.
Riža. 3.5. Shema glavnih faza karcinogeneze [Moiseenko V.I. i sur., 2004].
Također je potrebno naglasiti da normalna diferencirana stanica bilo kojeg tkiva ne može biti podvrgnuta tumorskoj transformaciji, budući da više ne sudjeluje u staničnoj diobi, već obavlja specijaliziranu funkciju i u konačnici apoptotski umire.
Poremećaji u strukturi gena mogu se dogoditi bez vidljivih posljedica. Svake sekunde u ljudskom tijelu, koje se sastoji od 100 trilijuna stanica, podijeli se oko 25 milijuna stanica.
Taj se proces odvija pod strogim nadzorom kompleksa molekularnih sustava, čiji mehanizmi funkcioniranja, nažalost, još nisu u potpunosti utvrđeni. Procjenjuje se da svaki od približno 50 tisuća gena u ljudskoj stanici prolazi kroz spontane poremećaje oko milijun puta tijekom života tijela.
Onkogeni i antionkogeni čine manje od 1% identificiranih mutacija, dok su preostali genetski poremećaji “šumovi”. U ovom slučaju, gotovo sva kršenja bilježe se i uklanjaju sustavi popravka genoma.
U u najrjeđim slučajevima normalna struktura promijenjenog gena se ne obnavlja, proteinski produkt koji kodira i njegova svojstva se mijenjaju, a ako je ova anomalija fundamentalne prirode i zahvaća ključne potencijalne onkogene i/ili antionkogene, transformacija stanice postaje moguća.
U tom slučaju neke od mutiranih stanica mogu preživjeti, ali samo jedan učinak kancerogena na strukturu DNK nije dovoljan da u njima dođe do tumorske transformacije. Mora se pretpostaviti da je, uz rijetke iznimke (na primjer, kod karcinogeneze izazvane virusom), za pojavu raka nužna podudarnost 4-5 mutacija u jednoj stanici, neovisno jedna o drugoj.
Najopasnijom kombinacijom smatra se aktivacija onkogena i inaktivacija antionkogena, kada se autonomizacija proliferativnog signala kombinira s kvarovima mehanizama kontrole staničnog ciklusa.
Zato za većinu maligni tumori Njihov razvoj je tipičan s godinama, a poremećaji u genomu se gomilaju i mogu dovesti do indukcije tumorskog procesa. To može potvrditi i postupni razvoj nekih malignih tumora: prekanceroza, displazije, karcinoma in situ i karcinoma, kao i eksperimentalne studije.
Prikazali smo glavne gene čiji proteinski produkti pomažu da se normalna stanica pretvori u kancerogenu, te gene čiji proteinski produkti to sprječavaju.
Naravno, osim navedenih, otkriveni su i mnogi drugi onkogeni i supresorski geni koji su na ovaj ili onaj način povezani s kontrolom rasta i reprodukcije stanica ili utječu na druge stanične karakteristike.
Očito će u nadolazećim godinama biti i drugih važna otkrića mehanizmi malignog rasta i uloga tumor supresora i
Biokemijska funkcija protoonkogena i skraćenica naziva tumor supresorskih gena
protoonkogeni
i supresorskih gena
rast tumora
Faktori rasta int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
Receptori faktora rasta
GTP-vezujući proteini ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Citoplazmatska serin kinaza mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Citoplazmatska tirozin kinaza
membrane srk, da-1, da-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC tvar c-srk
crk modifikator tirozin kinaze
Citoplazmatski transmiteri
signali R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Supresorski geni rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Nije instaliran dbl, put-1, gli, fit, mel
Kao što se može vidjeti iz tablice 3-6, svi onkoproteini kodirani odgovarajućim onkogenima i supresorskim genima mogu se podijeliti u 6 skupina:
onkoproteini homolozi faktora rasta;
receptori faktora rasta;
citoplazmatske signalne molekule koje prenose signale koji potiču rast;
DNA-vezujući nuklearni regulatorni onkoproteini;
geni supresori tumora;
6) neidentificirani onkoproteini.
Generalizirana patogeneza rasta tumora
U patogenezi tumorskog rasta skreće se pozornost na činjenicu da karcinogeni različite prirode (fizičke, kemijske, biološke) u konačnici uzrokuju prijelaz normalne stanice u tumorsku stanicu, što upućuje na jedan konačni mehanizam transformacije. Takav jedinstveni mehanizam, odnosno završna karika karcinogeneze, je stvaranje aktivnog c-onkogena (ili onkogena), pod čijim utjecajem dolazi do transformacije zdrave stanice u kancerogenu.
Tablica 3-7
Genetski poremećaji povezani s određenim oblicima tumora
Poremećaji Tip tumora Promjene na kromosomu br.
Translokacije Rak bubrega 3; 8
Rak dojke 1
Rak jajnika 6
Melanom 1; 6; 7
Delecije Rak bubrega 3
Rak dojke 1; 3; jedanaest; 13; 17; 18
Retinoblastom 13
Rak mjehura 1; monosomija 9
Williamsov tumor 11
Rak debelog crijeva 17; 18
Adenomatozna polipoza
crijeva 6
Preuređivanja
(A) Burkittov limfom 8; 14
(B) Akutna T-limfocitna leukemija 8; 14
(C) Kronična B-limfocitna leukemija 8; 12
Kronična mijeloična leukemija 9; 22
Neki limfomi 11
Množenje
Rak dojke 8; jedanaest; 17
Rak jednjaka 11; 17
Akutna leukemija 6
Rak malih stanica pluća 8
Pojavi aktivnog c-onkogena prethodi djelovanje jednog ili drugog karcinogena (obično višestruko, rjeđe pojedinačno). Na primjer, s obzirom na djelovanje egzogenih kemijskih karcinogena, predviđeno je dvostupanjski shema karcinogeneze. U prvoj fazi tzv inicijacija, dolazi do interakcije genotoksičnog karcinogena s genomom stanice, uslijed čega dolazi do djelomične transformacije. U drugoj fazi - promaknuća, djelomično transformirana stanica transformira se u tumorsku stanicu ili potpuno transformirana stanica proliferira u tumor. Poznati su određeni obrasci inicijacije-promocije: kombinacija inicijator-promotor učinkovita je samo naznačenim redoslijedom, a ne obrnutim redoslijedom; inicijacija je ireverzibilna, ali je napredovanje reverzibilno (iako u određenoj točki); inicijator može djelovati jednom, ali promotor mora djelovati dugo vremena.
Prema genetskoj teoriji, konačni kemijski karcinogeni koji nastaju tijekom interakcije sa staničnim enzimskim sustavom monooksigenaze sposobni su se nepovratno vezati na nukleinske kiseline stanice. Ionizirajuće zračenje djeluje štetno na nukleinske kiseline izravno ili neizravno aktivnim radikalima, peroksidima i sekundarnim radiotoksinima. Virusna karcinogeneza temelji se na kršenju genoma somatske stanice zbog integracije nukleinskih kiselina virusa i stanice uz stvaranje kompleksa koji se sastoji od genetskog materijala stanice i virusa. Kada su u kontaktu sa stanicom, onkovirusi koji sadrže DNA i RNA prodiru u jezgru stanice; Nukleotidi virusa integriraju se s genomom stanice, mijenjajući njezin genetski program, nakon čega započinje proces transformacije tumora.
Rezimirajmo neke rezultate. Gore prikazani podaci omogućuju nam da istaknemo sljedeće opće faze karcinogeneza:
ja. Transformacije;II.Proliferacija; III. Progresija.
Pozornica transformacija. Tijekom početno razdoblje U ovoj se fazi protoonkogeni pretvaraju u aktivne stanične onkogene pod utjecajem jednog od gore opisanih mehanizama (aktivacija promotora, amplifikacija, translokacija, insercija, transdukcija i točkasta mutacija). Sljedeći stupanj transformacije je ekspresija aktivnih staničnih onkogena, koji kodiraju sintezu pravih onkoproteina, ili onkoproteina u abnormalno visokim koncentracijama. Budući da su onkoproteini čimbenici rasta, ili receptori za čimbenike rasta, ili glasnici signala rasta, ili suzbijaju osjetljivost staničnih receptora na produkte gena supresora rasta, inicijalno transformirana pojedinačna stanica dobiva signal za kontinuirani proces proliferacije i postaje izvor tumora. Dakle, tumor raste sam od sebe. Na ranoj fazi dolazi do imortalizacije, odnosno stanične besmrtnosti, i konačno, sposobnosti stanica za presađivanje.
II. Pozornica proliferacija, odnosno reprodukcija. Suština ovog stadija je povećanje broja stanica raka, koje su u odnosu na izvornu transformiranu stanicu stanice kćeri. Budući da se genom transformirane stanice mijenja u smjeru nekontrolirane hiperplazije, masa tumorskih stanica u početku formira primarni tumorski čvor, a zatim se transformira u tumor i tumorsku bolest. Osim toga, zbog gubitka svojstava kontaktne inhibicije od strane tumorskih stanica, njihova daljnja proliferacija nadilazi kontrolu inhibicijskih signala normalnih nepromijenjenih stanica. Pojava takve situacije je olakšana kada se postigne određeni kritični broj tumorskih stanica, nakon čega proces proliferacije postaje nepovratan. Takvom “kritičnom masom” smatra se tumor koji sadrži otprilike 10 milijardi tumorskih stanica.
III. Daljnji rast i progresija tumora Progresija. - ovo je povećanje različitih znakova malignosti tumora koji se pojavljuju kako tumor raste. U određenom stadiju razvoja počinju se pojačavati znakovi malignosti tumora, što se može povezati s poremećajima i nestabilnošću genoma stanice raka u tumorskom tkivu te pojavom novih klonova sa svojstvima drugačijim od matičnih stanica. Stvaranje novih, zloćudnijih klonova povezano je ne samo s mogućim kontinuiranim izlaganjem karcinogenima, već i s reakcijom tjelesnog imunološkog sustava na tumor-specifične antigene, što rezultira proizvodnjom specifičnih protutijela i T-citotoksičnih limfocita u tijelo (vidi dolje). Tijekom borbe protiv tumora imunološki sustav manje održiv stanice raka uništeni su kao rezultat prirodni odabir, a oni koji su uspjeli “pobjeći” od utjecaja tjelesnih obrana stječu sve veću samostalnu autonomiju, a ujedno i agresivnost. Dakle, progresija nije samo i ne toliko kvantitativni rast tumora, već povećanje njegove malignosti, evolucija od lošeg prema gorem.
