בשנת 2013, תוך כדי גלישה על רולר בליידס, היא סבלה משבר פיבולה. לא ידעתי מה לעשות, פניתי ל-BSPM, שם הכניסו אותי לגבס. שבוע לאחר מכן, הבנתי שמשהו משתבש, וחברי יעצו לי ליצור קשר עם אולג ארקדייביץ' יוכימצ'וק.
כמה ימים לאחר מכן הגעתי לפגישת ייעוץ, שם גיליתי שהעצמות לא גדלו ביחד כמו שצריך, ואני צריך ניתוח עם צלחת.
השירות והיחס למטופל של אולג ארקדייביץ' וצוותו מהשורה הראשונה! הכל מהיר, ברור, מקצועי והומוריסטי. לאחר הניתוח - תמיכת "שירות" מן המניין. הקרסול התאושש, מתפקד כמו קודם, ללא כאבים או סימני שבר, למעט הצלקת הדקה ביותר. ב-2018 הייתה פציעה בברך וללא ספק פניתי שוב לאולג ארקדייביץ'. מיותר לציין ששוב תיקנו, עזרו והרגיעו אותי! בסך הכל, רופא נהדר ואדם נהדר! אני ממליץ בחום!

אירינה ז'יווטקו

לפני שנה נפצעתי קשה.

לפני שנה היא קיבלה פציעה קשה בקרסול, שבר מורכב של 2 עצמות עם עקירה, קרע ברצועה ונזק חלקי לשרירים.
אני גר באירופה. פניתי למרפאות רבות... לאחר התייעצויות ואבחונים רבים, לצערי, לא קיבלתי חוות דעת חד משמעית מרופאים. המסקנה שהושמעה לי הייתה: "לא סביר שתלך כמו קודם".
בהמלצת חבריה היא פנתה לעזרה מקצועית למרפאה האוקראינית, לאחד מטובי המנתחים/טראומטולוגים, ובמיוחד יוחימצ'וק אולג ארקדייביץ'.
תוֹצָאָה:
1. בדיקה מקצועית ברורה ומהירה וקיבלתי החלטה לגבי הניתוח.
2. הניתוח עבר בסדר. השתלים הותקנו.
3. קיבלתי ייעוץ שיקום לאחר ניתוח ברמה גבוהה.
4. החלים לחלוטין ללא שמץ של פציעה!
בראבו לרופאים שלנו!!!

אנחנו מכירים את הרופא כבר הרבה זמן, ליקוב שוב ושוב

אנחנו מכירים את הרופא כבר הרבה זמן, נהנינו שוב ושוב מכל בני המולדת, אבל אמא אחרי התאונה ב-2006. עם שברים בכל העצמות שלי (כתף, גומילקה, צלעות) היא נותחה רחוק, עבדה הרבה זמן, הניקה אונוקיב, גידלה עיר בארץ. בריאות לך, דוקטור, וחוזק מולדתך! מה שבטוח, אתה יודע, זה מכוער - דה-כוח את הקש!

ציטוט

כבר יותר מ-10 שנים כולם

במשך יותר מ-10 שנים, כל מולדתי פנתה לאולג ארקדיוביץ'. תמיד להיות מוסמך ולעזור ביעילות. ב-21 בדצמבר 2017 היא שברה את רגלה, שברה שתי עצמות של הרגל התחתונה, העצמות האחרות נמחקו באמצע, נשברו עם "ורד". יום אחד הלכנו לאולג ארקדיוביץ', מבצע חשוב נשבר, הוכנסו שתי צלחות... כבר הסתובבתי בלי מיליציה, אבל במקביל התחלתי להגיע עד לשבר. למען הדוקטור הזה.

אנטונינה

במשך יותר משנה הוא סבל מדלקת של אכילס,

מדי פעם אני משתמש בשירותיו של אולג ארקדיביץ' וממליץ לחברים שלי.
במשך יותר משנה סבלתי מדלקת של אכילס, כבר הלכתי בבוקר כמו צ'רלי צ'פלין 🙁
אולג ארקדייביץ' שם אותי על הפרקט תוך חודש. חוויה ענקית, ידי זהב, ראש מבריק, ופשוט אדם טוב. תודה רבה לך!!!

נ.ב. למי שעוסק באופן פעיל בספורט וכתוצאה מכך נפצע, אני ממליץ בחום על אולג ארקדייביץ'.

אלכסנדר

אולג ארקדיביץ', תודה רבה!!!

אולג ארקדיביץ', תודה רבה!!! בשנת 2015 אבי נותח, הוא רופא בעצמו, הוא מבלה 99% מזמנו על הרגליים בעבודה, ובזכותך הוא ממשיך באותה רוח, אבל כבר בתותב מפרק ירך. אני בעצמי מנתח, ואני זוכר איך הכל הלך, אני יכול לומר שגם התקופה שלפני וגם אחרי הניתוח עברה בצורה מאוד "חלקה". אחרי 1.5 חודשים אבא כבר היה בחדר ניתוח (מיילד-גינקולוג), למרות שאני זוכר שאמרת את זה מוקדם :)) אבל הוא לא עמד בזה. כבר השנה, בפעם ה-3 שכבשתי את הוברלה) אנו זוכרים אותך בכל 14 בפברואר, יום המבצע. תודה!!!

במשך 30 שנה הוצע כי אנגיוגנזה - תהליך היווצרות של כלי דם חדשים - עשויה להפוך למטרה חשובה של טיפול נגד סרטן. ורק לאחרונה ההזדמנות הזו מומשה. נתונים קליניים הראו כי נוגדן חד שבטי הומני, bevacizumab, המכוון למולקולה פרו-אנגיוגנית מפתח, גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF), יכול להגדיל את תוחלת החיים בחולים עם סרטן מעי גס גרורתי כאשר ניתן כקו טיפול ראשון בשילוב עם כימותרפיה. סמים. כאן אנו דנים בתפקודים ובמשמעות של VECF כדי להראות ש-VEGF הוא נקודת פעולה חוקית לטיפול אנטי סרטני.

מה זה VEGF?

VEGF הוא אחד ממשפחה של חלבונים הקשורים מבחינה מבנית שהם ליגנדים למשפחת קולטני VEGF. VEGF משפיע על התפתחותם של כלי דם חדשים (אנגיוגנזה) ועל הישרדותם של כלי דם לא בשלים (תמיכה בכלי הדם) על ידי קשירה והפעלה של שני קולטני טירוזין קינאז ממברניים (קולטן VEGF-1 ו-VEGF-2). קולטנים אלה מתבטאים על ידי תאי האנדותל של דופן כלי הדם (טבלה 1). קישור של VEGF לקולטנים אלה מעורר מפל איתות שבסופו של דבר ממריץ את הצמיחה, הישרדות והתרבות של תאי אנדותל כלי דם. תאי אנדותל מעורבים בתהליכים מגוונים כמו כיווץ כלי דם והרחבת כלי דם, הצגת אנטיגן, ומשמשים גם כמרכיבים חשובים מאוד של כל כלי הדם - גם נימים וגם ורידים או עורקים. לפיכך, על ידי גירוי תאי אנדותל, VEGF ממלא תפקיד מרכזי בתהליך האנגיוגנזה.

מדוע חשוב לעשות גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF אנושי)?

VEGF חשוב ביותר ליצירת מערכת כלי דם מתפקדת נאותה במהלך העובר ובתקופה המוקדמת שלאחר הלידה, אך פעילותו הפיזיולוגית מוגבלת במבוגרים. ניסויים בעכברים הראו את הדברים הבאים:

• נזק ממוקד לאלל אחד או שניים של הגן VEGF מוביל למוות של העובר
• השבתת VEGF במהלך התפתחות מוקדמת לאחר לידה מובילה גם למוות
• נזק ל-VEGF בעכברים בוגרים אינו מלווה בהפרעות גלויות כלשהן, שכן תפקידו מוגבל להתפתחות זקיקים, ריפוי פצעים ומחזור הרבייה בנקבות.

הערך המוגבל של אנגיוגנזה במבוגרים אומר שדיכוי פעילות VEGF הוא מטרה טיפולית אפשרית.

גורם גדילה של אנדותל כלי דם (VEGF; אנגלית גורם גדילה של אנדותל כלי דם) הוא חלבון אות המיוצר על ידי תאים כדי לעורר וסקולוגנזה (היווצרות מערכת כלי הדם העוברית) ואנגיוגנזה (צמיחה של כלי דם חדשים במערכת כלי דם קיימת כבר). כמה ידועים כיום גורמים שוניםשל משפחה זו (שהיא, בתורה, תת-מעמד של מעמד נרחב למדי של גורמי גדילה כיום).

חלבוני VEGF משמשים כחלק מהמערכת האחראית על החזרת אספקת החמצן לרקמות במצב בו זרימת הדם אינה מספקת. הריכוז של VEGF בסרום הדם עולה באסתמה הסימפונות וסוכרת. התפקידים העיקריים של VEGF הם יצירת כלי דם חדשים בהתפתחות עוברית או לאחר פציעה, צמיחת שרירים מוגברת לאחר פעילות גופנית, ואספקת זרימת דם צדדית (יצירת כלי דם חדשים כאשר כלי דם קיימים חסומים).

פעילות VEGF מוגברת יכולה להוביל למחלות שונות. לפיכך, גידולים סרטניים מוצקים אינם יכולים לגדול מגודל מוגבל כלשהו מבלי לקבל אספקת דם מספקת; גידולים המסוגלים לבטא VEGF יכולים לגדול ולעשות גרורות. ביטוי יתר של VEGF יכול לגרום למחלות כלי דם בחלקים מסוימים של הגוף (במיוחד ברשתית). כמה תרופות שפותחו בשנים האחרונות (כגון bevacizumab) מסוגלות לשלוט או להאט את מהלך מחלות כאלה על ידי עיכוב VEGF.

מחקרים עדכניים מצביעים על כך שחלבוני VEGF אינם המפעיל היחיד של אנגיוגנזה. באופן מיוחד, FGF2ו HGFהם גם גורמים אנגיוגניים חזקים.

מִיוּן

את התפקיד החשוב ביותר בגוף האדם ממלא חלבון ממשפחת VEGF הנקרא VEGF-A. משפחה זו כוללת גם גורם גדילה שליה (PGF) וחלבונים VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. כולם התגלו מאוחר יותר מ-VEGF-A (לפני גילוים, החלבון VEGF-A נקרא פשוט VEGF). יחד עם האמור לעיל, חלבון VEGF המקודד על ידי וירוסים ( VEGF-E), וחלבון VEGF שנמצא בארס של כמה נחשים ( VEGF-F).

סוּג	פוּנקצִיָה
VEGF-A	הגירה של תאי אנדותל מיטוזה של תאי אנדותל פעילות מתאן מונואוקסיגנאז פעילות אינטגרין α V β 3 יצירת פערים בכלי דם יצירת נקבוביות בתאי אנדותל כימוטקסיס עבור מקרופאגים וגרנולוציטים
VEGF-B	אנגיוגנזה עוברית (במיוחד רקמות שריר הלב)
VEGF-C	אנגיוגנזה של כלי הלימפה
VEGF-D	התפתחות של כלי לימפה בריאות
PIGF	וסקולוגנזה (כמו גם אנגיוגנזה באיסכמיה, דלקת, ריפוי פצעים וסרטן)

הפעילות של חלבון VEGF-A נחקרה (כשמו כן הוא) בעיקר בתאי אנדותל כלי דם, אם כי יש לה השפעה על תפקודם של סוגי תאים אחרים (למשל, מגרה נדידת מונוציטים/מקרופאגים, פועלת על נוירונים, תאי סרטן , תאי אפיתל כליות). במחקר בַּמַבחֵנָההוכח כי VEGF-A ממריץ את המיטוגנזה והנדידה של תאי האנדותל. VEGF-A גם משפר ומשפר את החדירות המיקרו-וסקולרית וקיבל את השם "Vascular Permeability Factor".

סיווג חלופי

המושג "חלבוני VEGF" הוא מושג רחב המכסה שתי קבוצות חלבונים הנובעות משחבור חלופי של RNA שליח (mRNA) של גן בודד המכיל 8 אקסונים. שתי הקבוצות הללו נבדלות באתר השחבור של האקסון הטרמינל 8: חלבונים עם אתר פרוקסימלי מוגדרים כ-VEGFxxx, ואלה עם אתר דיסטלי מוגדרים כ-VEGFxxxb. בנוסף, שחבור חלופי של אקסונים 6 ו-7 משנה את תכונות קושרת ההפרין ואת הרכב חומצות האמינו שלהם (בבני אדם: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; במכרסמים, אורתולוגים אלה מכילים פחות חומצה אמינו אחת ). לאזורים אלה יש השלכות תפקודיות חשובות על וריאנטים של VEGF, שכן אתר השחבור של האזור הטרמינל (אקסון 8) קובע אם חלבונים יהיו פרו-אנגיוגניים (אתר השחבור הפרוקסימלי המשמש במהלך אנגיוגנזה) או אנטי-אנגיוגני (אתר השחבור הדיסטלי בשימוש ב- רקמה רגילה). בנוסף, הכללה או אי הכללה של אקסונים 6 ו-7 מספקת אינטראקציות עם פרוטאוגליקנים הפראן סולפט וקורצפטורים של נוירופילין על פני התא, מה שמגביר את יכולתם להיקשר ולהפעיל קולטני VEGF ( VEGFR). בעכברים, החלבון VEGF-C הוכח לאחרונה כגורם חשוב לנוירוגנזה באזורים התת-חדריים ללא השפעות אנגיוגניות.

קולטן VEGF

כל חברי משפחת חלבוני VEGF מעוררים תגובה תאית על ידי קשירה לקולטנים עם פעילות טירוזין קינאז על פני התא; הפעלה של חלבונים אלה מתרחשת על ידי טרנספוספורילציה שלהם. לכל קולטני VEGF יש חלק חוץ תאי המורכב מ-7 אזורים דמויי אימונוגלובולינים, אזור טרנסממברנלי אחד וחלק תוך תאי המכיל תחום טירוזין קינאז.

ידועים שלושה סוגים של קולטנים, המכונים VEGFR-1, VEGFR-2 ו-VEGFR-3. כמו כן, בהתאם לשחבור חלופי, הקולטנים קשורים לממברנה וחופשיים.

החלבון VEGF-A נקשר לקולטנים VEGFR-1 (Flt-1) ו-VEGFR-2 (KDR/Flk-1); בעוד שהקולטן VEGFR-2 פועל כמתווך כמעט בכל תגובות התאים המוכרות ל-VEGF. הפונקציות של הקולטן VEGFR-1 פחות מוגדרות היטב (אם כי מאמינים שהוא מווסת אותות VEGFR-2). תפקיד נוסף של VEGFR-1 הוא שהוא יכול לפעול כקולטן "ריק", לבודד את חלבון VEGF מהקולטן VEGFR-2 (שנראה כי הוא חשוב במיוחד באנגיוגנזה במהלך התפתחות עוברית).

החלבונים VEGF-C ו-VEGF-D (אך לא VEGF-A) הם ליגנדים לקולטן שלישי (VEGFR-3) המתווך לימפאנגיוגנזה.

ייצור על ידי תאים

ניתן לגרום לייצור של חלבוני VEGFxxx בתאים שאינם מקבלים מספיק חמצן. כאשר לתא יש מחסור בחמצן, הוא מייצר את אחד מגורמי השעתוק, הגורם הגורם להיפוקסיה ( ח אם). גורם זה (בנוסף לתפקודים אחרים - בפרט, אפנון אריתרופואיזיס, כלומר תהליך היווצרות של כדוריות דם אדומות במח העצם) ממריץ את שחרור חלבוני VEGFxxx. לאחר מכן, החלבון VEGFxxx במחזור נקשר לקולטן VEGF על תאי האנדותל ומפעיל את פעולת טירוזין קינאז, מה שמעורר אנגיוגנזה.

בחולים הסובלים מאמפיזמה ריאתית נמצאה ירידה ברמת VEGF בעורקי הריאה.

בכליה, ביטוי מוגבר של VEGFxxx בגלומרולי גורם ישירות להיפרטרופיה גלומרולרית הקשורה לפרוטאוריה.

שינויים ברמות VEGF עשויים להצביע על השלבים המוקדמים של רעלת הריון.

טיפול נגד VEGF

טיפולים נגד VEGF ממלאים תפקיד חשוב בטיפול בסוגים מסוימים של סרטן (בפרט -

תוכן העניינים

1. ויסות ניאואנגיוגנזה

2. אנגיוגנזה של גידול

גורם גדילה וסקולואנדותל

. גורם גדילה וסקולואנדותל C

. גורם גדילה וסקולואנדותל D

. קולטני VEGF

. גורם גדילה פיברובלסט

. גורם גדילה אפידרמיס

. שינוי גורם גדילה α

. שינוי גורם גדילה β

. גורם גדילת טסיות דם

. גורם גדילה שליה

. גורם גדילה של הפטוציטים

. אנגיוגנין

. Angiopoietins-1 ו-2

. גורם פיגמנט ממקור אפיתל

. תחמוצת חנקן

. מטריקס מטלופרוטאינים

. אנדוסטטין

. גורם תאי גזע

. גורם המעכב תאים סרטניים

. גורם נוירוטרופי במוח

קיצורי מדור

EGF - גורם גדילה אפידרמיס

FGF - גורם גדילה פיברובלסט

HGF - גורם גדילה של הפטוציטים

IGF - גורמי גדילה דמויי אינסולין

MMRS - מטריצת מטלופרוטאינזים

PDGF - גורם צמיחת טסיות דם

PLGF - גורם גדילה שליה

TGF - שינוי גורמי גדילה

TIMP - מעכבים

MMP SCF - גורם תאי גזע

VEGF - גורם גדילה וסקולואנדותל

גורמי גדילה - פוליפפטידים עם משקל מולקולרי 5-50 kDa, בשילוב לקבוצה של חומרים מווסתים טרופיים. בדומה להורמונים, לגורמים אלו יש מגוון רחב של השפעות ביולוגיות על תאים רבים - הם מעוררים או מעכבים מיטוגנזה, כימוטקסיס והתמיינות. בניגוד להורמונים, גורמי גדילה מיוצרים בדרך כלל על ידי תאים שאינם מתמחים הנמצאים בכל הרקמות ויש להם השפעות אנדוקריניות, פאראקריניות ואוטוקריניות. גורמים אנדוקריניים מיוצרים ומועברים לתאי מטרה מרוחקים דרך זרם הדם. כשהם מגיעים ל"יעד" שלהם, הם מקיימים אינטראקציה עם קולטנים מיוחדים בעלי זיקה גבוהה של תאי מטרה. גורמים פאראקריניים שונים בכך שהם מתפשטים על ידי דיפוזיה. קולטני תאי המטרה ממוקמים בדרך כלל ליד תאי היצרן. גורמים אוטוקריניים משפיעים על התאים שהם המקור הישיר לגורמים אלו. רוב גורמי הגדילה של פוליפפטיד פועלים באופן פרקריני או אוטוקריני. עם זאת, גורמים מסוימים כמו גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF) מסוגלים להפעיל השפעות אנדוקריניות.

ויסות של ניאואנגיוגנזה

התפקוד התקין של הרקמות תלוי באספקה ​​סדירה של חמצן על ידי כלי הדם. ההבנה כיצד נוצרים כלי דם הייתה המוקד של חלק ניכר מהמאמץ המחקרי בעשור האחרון. וסקולוגנזה בעוברים היא התהליך שבו נוצרים כלי דם דה נובו ממבשרי תאי אנדותל. אנגיוגנזה היא תהליך היווצרות של כלי דם חדשים ממערכת כלי דם שכבר קיימת. הוא ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות, גדילת רקמות תקינה, ריפוי פצעים, מחזור הרבייה אצל נשים (התפתחות השליה והגוף הצהוב, ביוץ) וגם משחק תפקיד מרכזי במחלות שונות. מעניין במיוחד הוא צמיחת גידולים. זוהי היווצרות של מערכת אספקת דם חדשה המאפשרת לגידול לצמוח. תהליך זה, המתואר כאנגיוגנזה של הגידול, הוא גם חלק בלתי נפרד מהתפשטות תאי הגידול וצמיחת גרורות. תהליך הניאואנגיוגנזה הכרחי להסתגלות ארוכת טווח של רקמות בתנאי נזק. במקרה זה, ישנה כניסה חלקית של גורמי גדילה לדם, בעלת ערך אבחנתי.

ניתן להבחין בין השלבים הבאים של ניאואנגיוגנזה:

1. עלייה בחדירות האנדותל והרס של קרום הבסיס;

2. הגירה של תאי אנדותל;

3. שגשוג של תאי אנדותל;

4. "התבגרות" של תאי אנדותל ועיצוב כלי דם מחדש.

המנגנון העיקרי של ויסות תהליכי ניאואנגיוגנזה הוא שחרור של גורמים אנגיוגניים, שמקורותיהם יכולים להיות תאי אנדותל ופיטום, מקרופאגים וכו'. בהשפעת גורמים אנגיוגניים, אנדותליוציטים מופעלים (בעיקר בוורידים פוסט-נימיים) ונודדים מעבר ל- קרום בסיס עם היווצרות של ענפים של הכלים העיקריים. ההנחה היא שלהפעלת הביטוי של מולקולות הידבקות אנדותל, למשל, E-selectin, יש חשיבות רבה במנגנון נדידת האנדותליוציטים. במצב יציב, האנדותליוציטים אינם מתרבים ורק מדי פעם (אחת ל-7-10 שנים) מתחלקים. תחת פעולתם של גורמי גדילה אנגיוגניים וציטוקינים, מופעל שגשוג אנדותליוציטים, המסתיים בשיפוץ כלי הדם, שלאחריו הכלי החדש שנוצר מקבל מצב יציב.

הצמיחה של כלי דם חדשים נקבעת על ידי האיזון בין הממריצים והמעכבים שלו. בערך נמוך של היחס בין ממריצים למעכבי היווצרות כלי דם, ניאואנגיוגנזה חסומה או בעוצמה נמוכה, להיפך, בערכים גבוהים של היחס, ניאואנגיוגנזה מופעלת באופן פעיל.

ממריצים של ניאואנגיוגנזה: גורם גדילה וסקולואנדותל (VEGF), גורם גדילה פיברובלסט (FGF), אנגיוגנין, גורם גדילה אפידרמיס (EGF), גורם גדילה שמקורו בטסיות (PDGF), גורמי גדילה מתמירים α (TGF-α) ו-β (TGF-β ), גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1), NO, אינטרלוקין-8 וגורמים לא ספציפיים כגון מטריצת מטלופרוטאנאז (MMPs).

מעכבי ניאואנגיוגנזה: אנדוסטטין, קולטני VEGF מסיסים (sVEGFR), טרומבוספונדין, אנגיוסטטין (שבר פלסמינוגן), וזוסטטין, רסטין, מעכבי MMP (TIMP-1, TIMP-2).

אנגיוגנזה של גידול

בניגוד לכלי הדם הרגילים והרגילים, שמתבגרים ומתייצב במהירות, לכלי הדם הגידוליים יש חריגות מבניות ותפקודיות. הם אינם מכילים פריציטים, תאים הקשורים פונקציונלית לאנדותל כלי הדם וחשובים ביותר לייצוב והבשלה של מבנים כלי דם. בנוסף, כלי 1. 2. 3. 4. לרשת גידולים זו יש ארגון כאוטי, עם פתלתלות וחדירה מוגברת של כלי הדם, והישרדותו וריבויו תלויים בגורמי גדילה. חריגות כלי דם אלו, הנובעות בעיקר מייצור מוגזם של גורמי גדילה, יוצרות תנאים נוחים לצמיחת הגידול.

תאים סרטניים מאופיינים בעלייה ברמת הממריצים של ניאואנגיוגנזה. בהיעדר אספקת דם, הגידולים מקבלים חמצן וחומרי הזנה באמצעות דיפוזיה ולרוב אינם צומחים בקוטר של יותר מ-1-2 מ"מ. תחילתה של אנגיוגנזה מובילה להיווצרות אספקת דם חדשה ומקלה על הצמיחה המהירה וגרורות של הגידול, ובכך הופך להיות פעיל. למרות שגורמי גדילה רבים מעורבים באנגיוגנזה של הגידול, נמצא כי VEGF הוא החזק והדומיננטי שבהם. הפרעה באספקת הדם של גידול יכולה לדכא את הצמיחה שלאחר מכן. ההנחה היא שחסימת צמיחת הגידול אפשרית על ידי דיכוי היווצרות ופעילות של גורמי גדילה אנגיוגנזה או על ידי פעולה ישירה על כלי דם לא בשלים שזה עתה נוצרו. שיטה זו של השפעה על הגידול אינה גורמת לסילוקו, אלא רק מגבילה את גדילתו, והופכת את המחלה לתהליך כרוני איטי. טיפול אנטי-VEGF מעכב את הצמיחה של כלי גידול חדשים ומעורר רגרסיה של מיטת כלי הדם החדשה שנוצרה.

גורם גדילה וסקולואנדותל (VEGF, VEGF A)

VEGF הוא גורם גידול גליקופרוטאין הטרודימרי המיוצר על ידי סוגי תאים שונים. לפחות 5 גרסאות של VEGF-A זוהו: VEGF 121 , VEGF 165 , VEGF 183 , VEGF 189 , VEGF 206 . גרסאות אחרות של VEGF מכונות VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 הוא הצורה השולטת ברוב הרקמות. הסרקומה של Kaposi מבטאת VEGF 121 ו-VEGF 165. VEGF 121 ו-VEGF 165 הם צורות מסיסות, בעוד ש-VEGF 189 ו-VEGF 206 קשורים לפרוטאוגליקנים ממברניים המכילים הפרין. בניגוד למיטוגנים אחרים של תאי אנדותל כגון bFGF (צורה בסיסית) ו-PDGF, VEGF מסונתז כמבשר של 226 חומצות אמינו.

VEGF הוא מיטוגן פוטנציאלי לתאי אפיתל כלי דם. יש לו השפעה חזקה על חדירות כלי הדם, הוא חלבון אנגיוגני חזק במערכות ניסוי שונות, ומעורב בתהליכי ניווסקולריזציה במצבים פתולוגיים. קיימת השפעה סינרגיסטית בין VEGF ל-bFGF על השראת אנגיוגנזה. היכולת של VEGF להשפיע על חדירות כלי הדם מרמזת על אפשרות של מעורבות של גורם גדילה זה בשינוי התפקודים של מחסום הדם-מוח במצבים תת-נורמליים ופתולוגיים. VEGF-A גם גורם להרחבת כלי דם באמצעות מסלול NO synthetase בתאי אנדותל ויכול להפעיל נדידת מונוציטים.

ניתן לזהות VEGF-A בפלזמה ובנסיוב של חולים, אך רמת הסרום שלו גבוהה בהרבה. ניתן למצוא רמות גבוהות במיוחד בתכולת ציסטות שנוצרות בחולים עם גידולי מוח או בנוזל מיימת. טסיות משחררות VEGFA עם צבירה ועשויות להיות מקור עיקרי נוסף לתאי גידול. מחקרים שונים הראו שהקשר של רמות גבוהות של VEGF-A בסרום עם פרוגנוזה גרועה בחולי סרטן עשוי להיות מתאם עם עלייה בטסיות הדם. גידולים יכולים להפריש ציטוקינים וגורמי גדילה הממריצים את הייצור של מגהקריוציטים במח העצם ומגדילים את ספירת הטסיות. זה, בתורו, עשוי להוביל לשיפור נוסף ועקיף של משלוח VEGF-A לגידול. יתרה מכך, VEGF-A מעורב בתהליכים פתולוגיים רבים אחרים הקשורים באנגיוגנזה מוגברת או בחדירות מוגברת של כלי הדם. דוגמאות שבהן VEGF-A ממלא תפקיד חשוב הן פסוריאזיס ודלקת מפרקים שגרונית, כמו גם תסמונת גירוי יתר שחלתי. רטינופתיה סוכרתית קשורה גם לרמות תוך עיניות גבוהות של VEGF-A, ועיכוב תפקוד VEGFA יכול להוביל לאי פוריות עקב חסימה של תפקוד הגופיף הצהוב. החשיבות של VEGF-A לצמיחת הגידול הוכחה בבירור על ידי שימוש בקולטני VEGF לחסימת שגשוג in vivo, כמו גם חסימת נוגדנים ל-VEGF או לאחד מקולטני VEGF. כתוצאה מכך, הפרעה לתפקוד VEGF-A הפכה לעניין מרכזי בפיתוח תרופות שמטרתן לחסום אנגיוגנזה וגרורות. נכון להיום, יותר מ-110 חברות תרופות ברחבי העולם מעורבות בפיתוח של אנטגוניסטים כאלה. הגישות שלהם כוללות אנטגוניסטים של VEGF-A או הקולטנים שלו, מעכבים סלקטיביים של טירוזין קינאזות. למיקוד של איתות VEGF עשויה להיות השלכות טיפוליות חשובות מאוד למחלות רבות ולשמש בסיס לפיתוח של טיפולים (אנטי) אנגיוגנים עתידיים.

גורם גדילה וסקולואנדותל C (VEGF-C)

VEGF-C שייך למשפחת VEGF. הוכח כבעל תכונות אנגיוגניות ולימפנגיוגניות. משפחת VEGF והקולטנים שלהם מעורבים בהתפתחות ובצמיחה של האנדותל של כלי הדם. לשני חלבונים ממשפחה זו, VEGF-C ו-D, יש השפעה מווסתת על תאי האנדותל של כלי הלימפה דרך הקולטן VEGFR3, הפועלים כמיטוגנים.

ביטוי של VEGF-C קשור למחלות אונקוהמטולוגיות. ביטוי של VEGF-C יחד עם קולטנים מקדם את ההישרדות והשגשוג של תאי הגידול. ביטוי מוגבר של VEGF-C הוכח בגידולים ממאירים של מערכת העיכול, שם הוא מתאם עם פלישה, גרורות בבלוטות הלימפה והישרדות מופחתת.

גורם גדילה וסקולואנדותל D (VEGF-D)

VEGF-D (ידוע גם כגורם c-fos-inducible, או FIGF) קרוב מאוד ל-VEGF-C. יש לו הומולוגיה מבנית וסגוליות קולטן בדומה ל-VEGF-C, ולכן מאמינים שניתן להפריד את VEGF-D ו-VEGF-C לתת-משפחת VEGF. VEGF-D מסונתז בתחילה כחלבון קדם המכיל פרופפטידים ייחודיים N-ו-C-טרמינליים בנוסף לתחום הומולוגי קושר לקולטן VEGF (VHD). פרופפטידים N ו-C-טרמינליים לא נמצאו אצל חברים אחרים במשפחת VEGF. פרופפטידים אלו מבוקעים פרוטאוליטית במהלך הביוסינתזה וכתוצאה מכך נוצרת צורה בוגרת ומופרשת המורכבת מדימרים VHD חד ערכיים.

כמו VEGF-C, VEGF-D נקשר על פני התא לקולטן VEGF טירוזין קינאז 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) ו-VEGFR3. קולטנים אלו ממוקמים על תאי אנדותל כלי דם ולימפתיים ואחראים על אנגיוגנזה ולימפוגנזה. הצורה הבוגרת של VEGFD נקשרת לקולטנים הללו עם זיקה גדולה יותר מהפרופורם המקורי של VEGF-D. ביטוי של הגן VEGF-D הוכח בעוברים מתפתחים, במיוחד במזנכים הריאות. VEGF-D ממוקם גם בתאי גידול. ברקמות בוגרות, VEGF-D mRNA מתבטא בלב, בריאה, בשריר השלד ובמעי הדק.

קולטני VEGF (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

קולטני ציטוקינים רבים קיימים בצורה מסיסה בעקבות הביקוע וההפרדה הפרוטאוליטי שלהם משטח התא. קולטנים מסיסים אלו מסוגלים לקשור ולנטרל ציטוקינים במחזור הדם. ישנם שלושה קולטנים ל-VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ו-3 (Flt-4). כולם מכילים שבעה חזרות דמויות Ig בתחומים החוץ-תאיים שלהם. VEGFR1-R3 מתבטא בעיקר באנדותל רירית כלי דם מתרבים ו/או גידולים מוצקים חודרים. עם זאת, VEGFR2 קיים באופן נרחב יותר מ-VEGFR1 והוא מתבטא בכל תאי האנדותל ממוצא כלי דם. VEGFR2 קיים גם בתאי נימי אנדותל ופריוסקולריים בלמינה הדקה של צינוריות זרע, תאי Leydig ותאי Sertoli. VEGFR2 קושר את VEGF-A, -C ו-D. בניגוד ל-VEGFR1, הקושר גם את PlGF וגם את VEGF בזיקה גבוהה, VEGFR2 קושר רק את VEGF בזיקה גבוהה, אך לא ל- PlGF.

קולטנים אלה ממלאים תפקיד חשוב באנגיוגנזה. sVEGFR-1 הוא מעכב של תהליך זה. על ידי קשירה ל-VEGF, זה מונע מ-VEGF לקיים אינטראקציה עם תאי מטרה. ביטול פונקציונלי של VEGFR2 על ידי נוגדנים יכול לשבש אנגיוגנזה ולמנוע פלישת תאי גידול. בתאי אנדותל כלי דם, אנגיוגנזה המושרה על ידי חלבון HIV-1 Tat מתווכת על ידי VEGFR2. Tat קושר באופן ספציפי ומפעיל את VEGFR2. אנגיוגנזה המושרה על ידי טאט מעוכבת על ידי גורמים המסוגלים לחסום VEGFR2.

גורם גדילה פיברובלסט (FGF)

משפחת FGF כוללת כיום 19 חלבונים שונים. בתחילה אופיינו שתי צורות: חומצית (aFGF) ובסיסית (bFGF).

a ו-bFGF הם תוצרים של גנים שונים וחולקים עד 53% הומולוגיה. מולקולת aFGF מיוצגת על ידי שרשרת פוליפפטיד פשוטה עם m.m. 16.8 kDa. ממ. צורות שונות של bFGF נעות בין 16.8 ל-25 kDa. הבדלים תפקודיים בין צורות bFGF לא נמצאו.

הפעילות הביולוגית של FGF מגוונת. הם מיטוגנים לתאים שונים ממקור נוירואקטודרמלי ומזנכימלי, מיטוגנים וממריצים פוטנציאליים של אנגיוגנזה, תומכים וממריצים את ההתמיינות של תאים מסוגים עצביים שונים in vivo ו-in vitro. בנוסף ל-a ו-bFGF, המשפחה כוללת אונקופרוטאינים int-2 (FGF-3) ו-hst (FGF-4), FGF-5, גורם גדילה קרטינוציטים וגורם גדילה אנדותל כלי דם. FGF-3 ו-4 קשורים קשר הדוק ל-bFGF, שבעצמו עשוי להיות אונקוגן פוטנציאלי. נתונים קליניים תומכים בתפקיד של bFGF בניאואנגיוגנזה של הגידול. לפיכך, עלייה ברמת גורם זה תואמת את מידת האגרסיביות של התהליך בגידולים מוצקים רבים, לוקמיות ולימפומות בילדים ומבוגרים ויכולה לשמש גורם פרוגנוסטי לאגרסיביות של תהליך הגידול. bFGF חיוני לפיתוח ולתחזוקה של מערכת כלי הדם במהלך העובר והוא גם גורם אנגיוגני מרכזי בהחלמה מוקדמת ובמחלות לב וכלי דם.

גורם גדילה אפידרמיס (EGF)

EGF - חלבון כדורי עם מ.מ. 6.4 kDa, המורכב מ-53 שיירי חומצות אמינו, הפועל כמיטוגן חזק על תאים שונים ממוצא אנדודרמלי, אקטודרמי ומזודרמלי. EGF נמצא בדם, בנוזל השדרה, בחלב, ברוק, במיצי קיבה ובלבלב. גורם גדילת השתן המכונה אורוגסטרון זהה גם הוא ל-EGF. האתר העיקרי של סינתזת EGF הוא בלוטות הרוק. EGF שולט וממריץ את השגשוג של תאי אפידרמיס ואפיתל, כולל פיברובלסטים, אפיתל כליות, תאי גליה, תאי גרנולוזה שחלתיים ותאי בלוטת התריס במבחנה. EGF גם ממריץ את התפשטות התאים העובריים ומגביר את שחרור הסידן מרקמת העצם. זה מקדם ספיגת עצם ומהווה חומר כימי חזק עבור פיברובלסטים ותאי אפיתל. EGF לבד ובשילוב עם ציטוקינים אחרים הוא גורם קריטי המתווך ריפוי פצעים ואנגיוגנזה. זה גם פועל כמעכב של הפרשת חומצת קיבה. נוזלי גוף מסוימים, כגון רוק, שתן, מיץ קיבה, נוזל זרע וחלב, מכילים רמות גבוהות של EGF.

EGF ממלא תפקיד חשוב בקרצינוגנזה. בתנאים מסוימים, זה יכול לגרום לממאירות של תאים. EGF משרה c-fos ו-c-myc פרוטו-אונקוגנים. ההשפעות הביולוגיות של EGF immunoreactive דומות לאלו של TGF-α. חשוב לציין ששני הגורמים נקשרים לאותם קולטנים. עם זאת, EGF יעיל יותר ב-50% מ-TGF-α.

שינוי גורם גדילה α (TGF-α)

המקור העיקרי של TGF-α הם קרצינומות. גם מקרופאגים וקרטינוציטים (אולי תאי אפיתל אחרים) מפרישים TGF-α. TGF-α מגרה פיברובלסטים, התפתחות אנדותל. זהו גורם אנגיוגני. כמו EGF, TGF-α מעורב בוויסות התפשטות התאים וכן בוויסות צמיחת תאי הגידול.

שינוי גורם גדילה β (TGF-β)

משפחת TGF-β כוללת קבוצה של חלבונים הטרודימריים הומולוגיים TGFβ-1, -2, -3 ו-4. איזופורם עיקרי המופרש על ידי תאים מערכת החיסון, הוא TGF-β1. כל TGF-β מורכבים מ-112 שאריות חומצות אמינו. המבנה של TGF-β2 חולק 50% הומולוגיה עם TGF-β1 על פני 20 שאריות חומצות האמינו הראשונות ו-85% עבור מקטע 21-36. לא נמצאו הבדלים בפעילות התפקודית בין TGF-β1 ו-β2. TGF-β מיוצר על ידי סוגים רבים של תאים ורקמות: T-לימפוציטים ומקרופאגים פעילים, טסיות דם, כליות, שליה.

הגורם מיוצר בצורה לא פעילה המכילה, יחד עם הדימר הראשי, שברים של שרשראות נוספות של מולקולת המבשר. ההפעלה מתרחשת בצורה של ביקוע של שברים אלה בעזרת פרוטאינזים (פלסמין, קתפסין וכו'). מגוון תאים משמשים גם כמטרות ל-TGF-β, שכן הביטוי של הקולטן בעל הזיקה הגבוהה שלו נפוץ. כאשר TGFβ פועל על מערכת החיסון, השפעות מעכבות שולטות. הגורם מעכב hematopoiesis, סינתזה של ציטוקינים דלקתיים, תגובת לימפוציטים ל-IL-2, -4 ו-7, יצירת תאי NK ו-T ציטוטוקסיים. במקביל, הוא משפר את הסינתזה של חלבונים במטריקס הבין-תאי, מקדם ריפוי פצעים ויש לו אפקט אנבולי.

לגבי לויקוציטים פולימורפו-גרעיניים, TGF-β פועל כאנטגוניסט של ציטוקינים דלקתיים. כיבוי הגן TGF-β מוביל להתפתחות פתולוגיה דלקתית כללית קטלנית, המבוססת על תהליך אוטואימוני. לפיכך, זהו מרכיב של ויסות הפוך של התגובה החיסונית, ומעל לכל, התגובה הדלקתית. יחד עם זאת, TGF-β חשוב גם לפיתוח התגובה ההומורלית: הוא מחליף את הביוסינתזה של אימונוגלובולינים לאיזוטיפ IgA. ממריץ אנגיוגנזה. רמת ה-TGF-β בפלזמה בדם מתאמת באופן חיובי עם וסקולריזציה של הגידול.

גורם צמיחת טסיות דם (PDGF)

PDGF הוא אחד הפוליפפטידים המיטוגנים הפוטנציאליים שנמצאים בדם אנושי. הוא מורכב משתי שרשראות: A ו-B, המחוברות באיזופורמים AA, BB ו-AB. שלושת האיזופורמים הללו נבדלים הן בתכונות הפונקציונליות והן באופן ההפרשה. בעוד שצורות AA ו-AB מופרשות במהירות מהתא המייצר, צורת ה-BB נשארת קשורה במידה רבה לתא המייצר. רק צורות דימריות של PDGF יכולות להיקשר לקולטנים. זוהו שני סוגים שונים של קולטנים. קולטן α קושר לפוליפפטיד A או B, בעוד שהקולטן β קושר רק לפוליפפטיד B. כל מגוון ההשפעות הביולוגיות נובע משלוש מולקולות PDGF ושני קולטנים אלה, הביטוי השונה שלהן ומנגנוני הוויסות התוך-תאיים המורכבים של פעילותם. המקור של PDGF בסרום הוא גרגירי α-טסיות דם, אם כי גם מקרופאגים ותאי אנדותל יכולים לייצר גורם זה. בשלבים מסוימים, תאי שליה ותאי שריר חלק של אבי העורקים הילודים משמשים גם כמקור ל-PDGF.

האיזופורם AA מופרש בעיקר על ידי פיברובלסטים, תאי שריר חלק של כלי הדם, אוסטאובלסטים, אסטרוציטים, שורות תאים COLO (קרצינומה של המעי הגס) ו-WLM (הגידול של וילם). סינתזת BB קשורה למקרופאגים, תאי איים של לנגרהנס, אפיתל לא אנגיוגני וקו תאי SW (קרצינומה של בלוטת התריס). ידועים בקרב תאים המייצרים את שתי השרשראות (A ו-B) נוירונים, תאי כליות מנזגיאליים, קווי תאים גליומה ומזותליומה וטסיות דם. נתונים ראשוניים העלו כי טסיות דם אנושיות הכילו כ-70% PDGF-AB ו-30% -BB. עם זאת, מחקרים עדכניים יותר הראו שעד 70% PDGF-AA אפשרי, ונתונים מוקדמים יותר הם חפץ. סוג הדימר(ים) של PDGF המופרש תלוי ב-mRNA המיוצר ויכול להיות מושפע גם מיעילות תרגום, הפרשה ופירוק תוך תאי.

הזהות המבנית של שרשרת B והפרוטו-אונקוגן c-sis מעידה על כך ש-PDGF עשוי למלא תפקיד בטרנספורמציה הממאירה הנגרמת על ידי וירוסים של תאים נגועים. PDGF מעורב בוויסות של דלקת חריפה, ריפוי פצעים והיווצרות צלקות. PDGF המשוחרר ממקרופאגים מכתשית מעורב בהתפתחות של פיברוזיס ריאתי. כמו כן, נקבע כי התפתחות של טרשת עורקים, גלומרולונפריטיס, מיאלופיברוזיס והיווצרות קלואיד קשורה ל-PDGF. כמו EGF, PDGF משרה ביטוי של פרוטו-אונקוגנים כגון fos, myc ו-jun. PDGF נמצא גם בכל מקום בנוירונים של מערכת העצבים המרכזית, שם חושבים שיש לו תפקיד חשוב בהישרדות והתחדשות תאים, ובתיווך שגשוג והתמיינות של תאי גליה.

גורם צמיחת שליה (PLGF)

PlGF - גליקופרוטאין c m.m. 46-50 kDa, השייך למשפחת VEGF (42% הומולוגיה עם VEGF). PlGF הוא גם הומולוגי, אם כי מרוחק יותר, למשפחת PDGF של גורמי הגדילה. ישנם שני איזופורמים של PlGF: -1 ו -2, הנבדלים בנוכחות תחום קושר הפרין ב- PlGF-2. PlGF מבטיח את התפשטות הטרופובלסטים האקסטרה-וויליים. כפי שהשם מרמז, PlGF זוהה לראשונה בתנאים רגילים בשליה האנושית. זה מתבטא גם ברקמות אחרות כמו נימי וריד הטבור ואנדותל, מח עצם, רחם, תאי NK וקרטינוציטים. PlGF מוגבר גם במצבים פתולוגיים שונים, כולל ריפוי פצעים והיווצרות גידולים. בהשוואה ל-VEGF, תפקידו של PlGF בניאווסקולריזציה פחות מובן. זה יכול להגדיל את תוחלת החיים, הצמיחה והנדידה של תאי אנדותל במבחנה, ולקדם כלי דם בכמה מודלים in vivo. פעילות PlGF יכולה להתבטא באינטראקציה ישירה של הגורם עם VEGFR1. הוצע כי VEGFR1 פועל כמאגר עבור VEGF וכי PlGF, על ידי קישור לקולטן, מחליף את VEGF, ומשחרר אותו להפעלת VEGFR2. PlGF יכול לשפר באופן סינרגטי אנגיוגנזה הנגרמת על ידי VEGF וחדירת כלי דם. ריכוז PlGF עולה פי 4 מסוף הטרימסטר הראשון לסוף השליש השני של הריון מתקדם מבחינה פיזיולוגית.

גורם גדילת הפטוציטים (HGF)

HGF, הנקרא גם גורם פיזור (SF), מורכב משתי יחידות משנה המקושרות בקשר דיסולפיד: α (69 kDa) ו-β (34 kDa). HGF הוא ציטוקין רב תפקודי הפועל כמיטוגן, הקשור לתפקודו באורגנוגנזה ובתיקון רקמות. יש לו את היכולת לעורר יצירת כלי דם ושגשוג תאים, מה שמרמז על מעורבותו בגדילה ממאירה וגרורות בריאות, שד, לבלב, אדנוקרצינומה, מיאלומה נפוצה וקרצינומה הפטוצלולרית. בתאי סרטן שד, HGF גורם מאוד לביטוי bcl-x ובכך מעכב אפופטוזיס. HGF מיוצר כל הזמן על ידי תאי סטרומה מח עצםוממריץ hematopoiesis.

אנגיוגנין (ANG)

ANG הוא פוליפפטיד בעל שרשרת אחת ללא גליקוזילציה עם m.m. 14 kDa, השייך למשפחת RISBASE של ribonucleases (ribonucleases עם פונקציות ביולוגיות מיוחדות). מולקולות של משפחה זו מפגינות לא רק פעילות ריבונוקלאז, אלא גם בעלות השפעות ביולוגיות מיוחדות. הרצף של ANG זהה ב-35% לריבונוקלאז הלבלב. הוכח כי אנגיוגנין אנושי זהה ב-75% ל-ANG של עכבר ברמת חומצת אמינו ו"עובד" במערכות עכברים. ANG מתבטא על ידי אנדותל, תאי שריר חלק, פיברובלסטים, אפיתל מעי עמודי, לימפוציטים, תאי אדנוקרצינומה ראשוניים וכמה שורות תאי גידול. הקולטן לאנגיוגנין אינו ידוע. הוא האמין כי אקטין, כקולטן או מולקולה מחייבת, הכרחי לביטוי הפעולות של אנגיוגנין.

מבחינה תפקודית, ANG קשור לרוב לתהליך של אנגיוגנזה. הוא האמין כי בתחילה הוא נקשר לאקטין, ולאחר מכן מתרחשת ניתוק של קומפלקס האקטין-ANG, ולאחר מכן הפעלה של מפעיל הפלסמינוגן הרקמה. כתוצאה מכך נוצר פלסמין, אשר מקדם את הפירוק של רכיבי קרום בסיס כמו למינין ופיברונקטין. הרס קרום בסיס הוא תנאי מוקדם לנדידת תאי אנדותל במהלך ניו-וסקולריזציה. למרות שנראה ש-ANG פועל בעיקר בצורה חוץ-וסקולרית או פריוסקולרית, ANG במחזור הדם זוהה בסרום תקין בריכוזים בסדר גודל של ng/mL. בתהליכים פתולוגיים נמצאו רמות גבוהות של ANG בחולים עם סרטן הלבלב וחסימת עורקים.

Angiopoietins-1 ו-2 (Ang)

Ang-1 ו-2 הם גליקופרוטאין השייכים למשפחת גורמי הגדילה המווסתים את התפתחות רקמת כלי הדם. Ang-1 מורכב מ-498 שיירי חומצות אמינו, Ang-2 - מ-467. רצפי ה-AA של Ang-1 ו-2 זהים ב-60%. שני האנגים מקיימים אינטראקציה עם הקולטן טירוזין קינאז-2 (Tie-2), אשר קיים בעיקר על תאי אנדותל. עם זאת, ישנן לפחות שלוש גרסאות שחבור חלופיות של Ang-1, כאשר שתי צורות חלופיות אינן מסוגלות להפעיל את Tie-2. לפיכך, הם פועלים כמדכאים אנדוגניים של הצורה הפעילה העיקרית של Ang-1. בנוסף, Ang-1 ו-2 פועלים כמתחרים באינטראקציה עם הקולטן Tie-2; לכן, Ang-2, בהתאם לסוג התא, פועל כמדכא או כמפעיל של הקולטן Tie-2.

Ang-1 ו-2 מתבטאים באופן פעיל בעובר, עם התפתחות מהירה של רקמת כלי דם. מחיקת הגן Ang-1 מובילה לתוצאות קטלניות בעובר עקב מומים חמורים בהתפתחות הלב וכלי הדם. אמנם Ang-2 אינו ממלא תפקיד כה משמעותי כמו Ang-1 בהיווצרות מערכת כלי הדם של העובר, אך בהיעדרו נפגעת גם כלי הדם, מה שגורם למוות מוקדם. באורגניזם בוגר, Ang-1 מסונתז בעיקר על ידי תאי אנדותל, מגה-קריוציטים וטסיות דם, בעוד ש-Ang-2 מתבטא באופן מקומי: על ידי השחלות, הרחם והשליה. Ang-1 מסדיר את הפיתוח והעיצוב מחדש של כלי הדם, מגביר את ההישרדות של תאי האנדותל. הישרדות תאי אנדותל במהלך האינטראקציה של Ang-1 עם Tie-2 כוללת את מנגנון PI3K/AKT, ונדירת תאים במהלך אותה אינטראקציה (ליגנד/קולטן) מתרחשת בהשתתפות מספר קינאזות (PI3K, PAK, FAK). להיפך, Ang-2, הפועל לבדו, יוזם מוות של תאי אנדותל ונסיגה של כלי דם, למרות שבאופן סינרגטי עם VEGF, זה יכול לקדם היווצרות של כלי דם חדשים. אם Ang-1 פועל בצורה סינרגטית עם VEGF, ייצור יתר שלו מוביל להגברת כלי הדם של הרקמות. לפיכך, Ang-1 ו-2 נוטים לפעול כאנטגוניסטים המווסתים יחד את צמיחת כלי הדם.

הפעולה של אנגיופואטין אינה מוגבלת לאנדותל כלי הדם של זרם הדם - הם יכולים לקחת חלק ביצירת כלי הדם של מערכת הלימפה. ל-Ang-1 השפעות ביולוגיות אחרות, למשל, משפר הידבקות ונדידה של נויטרופילים ואאוזינופילים, מסדיר את החדירות של דופן כלי הדם. כמו כן, Ang-1 יכול לגרום לצמיחה והישרדות של תאי עצב, מסדיר את הארגון של תאים דנדריטים. רמות גבוהות של Ang-1 ו-2 משפרות את האנגיוגנזה של הסרטן. ריכוזים גבוהים של Ang-1 במחזור הדם קשורים ליתר לחץ דם וסרטן.

גורם פיגמנט ממקור אפיתל (PEDF)

PEDF (50 kDa MW, שייך למשפחת הסרפינים) זוהה לראשונה כגורם המופרש על ידי תאי אפיתל ברשתית ומקדם הישרדות נוירונים במבחנה ובאינבו. מצד שני, ל-PEDF הוכח כבעל התכונה של גרימת אפופטוזיס של תאי אנדותל נימיים, ובכך לשמור על האופי האווסקולרי של הרשתית. במחלות עיניים רבות המאופיינות בחוסר ויסות של העצבים והמיקרו-וסקולטורה של הרשתית, PEDF הוא מווסת חשוב במחלות עיניים. בנוסף, הוכח ל-PEDF פעילות אנטי-גידולית רב-תכליתית בנוירובלסטומה ניסיוני, שכן PEDF המיוצר על ידי תאי שוואן משרה פנוטיפ מובחן, פחות ממאיר בתאי נוירובלסטומה, מעודד צמיחה והישרדות נוספת של תאי שוואן, ומעכב אנגיוגנזה.

תחמוצת חנקן (NO)

ההשפעה הביולוגית של NO הוכרה בדרך כלל מאז זיהויו כגורם מרגיע תלוי אנדותל (EDRF) האחראי על תכונות מרחיבות כלי דם חזקות. מאז, NO זוהה כמתווך ביולוגי פליאוטרופי המווסת פונקציות שונות: מפעילות עצבית ועד לוויסות מערכת החיסון. זהו רדיקל חופשי עם זמן מחצית חיים קצר in vivo של כמספר שניות. בהקשר זה, הרמה של מטבוליטים NO יציבים יותר, ניטריט (NO 2-) וניטראט (NO 3-) משמשת לקביעה עקיפה של NO בנוזלים ביולוגיים. דוגמאות כוללות רמות משתנות הקשורות לאלח דם, רבייה, זיהומים, יתר לחץ דם, פעילות גופנית, סוכרת סוג 2, היפוקסיה וסרטן.

NO נוצר במהלך החמצון של L-arginine בהשתתפות NADPH. חמצון מתרחש בהשתתפות אחד משלושת האיזופורמים של אנזימים ממשפחת NO-synthase (NOS) עם היווצרות של ציטרולין. בני משפחת ה-NOS כוללים סינתזות נוירונאליות (nNOS/NOS1), אנדותליאליות (eNOS/NOS3) ו-Inducable (iNOS/NOS2) NO. כפי שהשם מרמז, nNOS מתבטא מאוד בנוירונים של מערכת העצבים המרכזית וה-PNS והוא נמצא גם בתאי רקמה אחרים, כולל מיוציטים בשרירי השלד, תאי אפיתל ריאות ותאי תורן בעור; eNOS מתבטא באנדותל וניתן לזהות אותו גם בנוירונים, פיברובלסטים בעור, קרטינוציטים ותאי זקיקים. בלוטת התריס, הפטוציטים ותאי שריר חלק. iNOS מתבטא ברקמות שונות, כולל כונדרוציטים, תאי אפיתל, הפטוציטים, רקמת גליה ובסוגי תאים שונים של מערכת החיסון. באופן כללי, הביטוי של eNOS ו-nNOS הוא רציף ומווסת על ידי קלמודולין תלוי Ca2, בעוד שסינתזה של iNOS נגרמת על ידי אנדוטוקסין וציטוקינים דלקתיים ואינה רגישה יחסית לפעולת Ca2+.

בשל העובדה ש-NO מסיס בשומנים, הוא אינו מאוחסן, אלא מסונתז דה נובו ומתפזר בחופשיות דרך ממברנות. ההשפעות של NO בתאי מטרה מתווכות באמצעות מנגנונים שונים. לדוגמה, הפעלה בתיווך NO של האנזים guanylyl cyclase (GC) מזרזת את היווצרות השליח השני 3',5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP מעורב במספר פונקציות ביולוגיות כגון ויסות של התכווצות שריר חלק, תוחלת חיים של תאים, שגשוג, תפקוד אקסונלי, פלסטיות סינפטית, דלקת, אנגיוגנזה ופעילות ערוץ מחזורי של נוקלאוטידים. NO הוא גם אנטי גידול וסוכן אנטי מיקרוביאלי באמצעות מנגנוני המרה לפרוקסיניטריט (ONOO-), יצירת S-nitrosothiols ודלדול מאגרי הארגינין. תפקיד נוסף המוצע ל-NO הוא עיכוב הנשימה המיטוכונדריאלית באמצעות עיכוב ציטוכרום אוקסידאז. NO יכול גם לשנות את הפעילות של חלבון באמצעות ניטרוסילציה שלאחר תרגום באמצעות הוספתו דרך קבוצת התיול של שאריות ציסטאין.

מטריקס מטלופרוטאינזים (MMPs)

MMPs אנושיים הם משפחה של אנזימים מפרקי מטריקס. ל-MMPs יש יכולת השפלה ביחס כמעט לכל מרכיבי המטריצה ​​החוץ-תאית המצויים ברקמות החיבור (קולגן, פיברונקטין, למינין, פרוטאוגליקנים וכו'). בנוסף לדמיון ברמת רצף חומצות האמינו, כל ה-MMP נוצרים ממבשרים לא פעילים המומרים לפרוטאנזים פעילים מפרקי מצע בהשפעת גורמים תאיים. המקורות להיווצרות MMPs הם פיברובלסטים, מקרופאגים, תאי שריר חלקים של דופן כלי הדם ונויטרופילים. כל גידול הוא גורם חזק ליצירת MMPs בתאי סטרומה. תוך כדי קידום פלישה לצמיחת גידול וגרורות, MMPs הם באותו זמן ממריצים רבי עוצמה של ניאואנגיוגנזה. מעכבים אנדוגניים וסינתטיים של MMPs משמשים כסוכנים פוטנציאליים נגד גידולים, שמטרתם העיקרית היא דיכוי ניאואנגיוגנזה.

אנדוסטטין

מקטע C-טרמינלי פעיל ביולוגית של קולגן VIII c m.m. 20 kDa. שייך למשפחת החלבונים דמויי הקולגן. על מנת למנוע צמיחה מופרזת של כלי דם בתנאים רגילים, תהליכי היווצרות של כלי דם חדשים ועיצוב מחדש של כלי הדם המקוריים נמצאים בשליטה של ​​גורמי הגדילה המתאימים. במהלך אנגיוגנזה של הגידול, נצפית חדירה של כלי לתוך מסת הגידול הגדלה. אנדוסטטין מעכב באופן ספציפי את התפשטות תאי האנדותל. בהתאם, הוא מעכב אנגיוגנזה וצמיחת גידול. הטיפול באנדוסטטין נמצא כעת בשלב ניסויים קליניים.

גורמי גדילה אבחנתיים אחרים

גורם תאי גזע (SCF)

מפיקי SCF הם תאי סטרומה של מח עצם, פיברובלסטים, תאי אנדותל, תאי Sertoli. תאי המטרה העיקריים שלו הם תאי גזע המטופואטיים, אבות מחויבים מוקדמים של שושלות המטופואטיות שונות ותאי פיטום. SCF מפעיל את ההתמיינות של תאי אבות רב-פוטנטיים באופן סינרגטי עם IL-3, GM-CSF ו-IL-7 ואריתרופואטין. הוא מעורב בשמירה על התפשטות הצורות הצעירות ביותר של מבשרי T-לימפוציטים בתימוס. ביחס לתאי פיטום, זהו גורם גדילה עיקרי וסוכן כימוטקטי.

ל-SCF יש משמעות קלינית חשובה כגורם לדיפרנציאציה של אבות לימפוציטים ואריתרוציטים. ההגדרה של SCF היא בעלת עניין רב בטיפול בתסמונת מיאלודיספלסטית ולאחר השתלת מח עצם.

גורם מעכב תאי לווקמי (LIF)

LIF משפר את השגשוג של אבות hematopoietic. הוכח כי LIF גורם לתסמונת קצ'קסיה בחולי סרטן. רכיב הקולטן LIF gp130 (CD130) הוא חלק מהקולטנים ל-IL-6 ו-11.

גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF)

יחד עם גורם זה, המשפחה כוללת את גורם הגדילה העצבי, נוירוטרופינים-3 ו-4. BDNF ממריץ את הצמיחה של רקמת עצב, בעיקר נוירונים כולינרגיים במוח. הוכח כי BDNF משפיע על הצמיחה, חילוף החומרים והמבנה הפנימי של תאים אלה. המטרה העיקרית של גורמים נוירוטרופיים היא להגן על נוירונים מפני אפופטוזיס.

UDK 616-006

גורם גדילת אנדותל כלי דם הוא אינדיקטור קליני משמעותי בנאופלזמות ממאירות

© E.S. גרשטיין, ד.נ. קושלינסקי, ל.ו. Adamyan, N.A. אוגנרובוב

מילות מפתח: VEGF; VEGF-R; אנגיוגנזה; גידולים; תַחֲזִית.

מוצגות תוצאות המחקרים שלנו ונתוני הספרות המשמעותיים ביותר, המצביעים על כך שהווסת החיובי העיקרי של ניאואנגיוגנזה, גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF), הוא גורם פרוגנוסטי משמעותי מבחינה קלינית במחלות אונקולוגיות שונות, כמו גם יעד להתפתחות מודרנית. תרופות ממוקדות עם מנגנוני פעולה שונים. תפקידו כסמן סרולוגי לאבחון וניטור מחייב מחקר נוסף.

רעיונות כלליים על ויסות אנגיוגנזה.

אנגיוגנזה היא תהליך הסתעפות של תהליכים נימיים חדשים מכלי דם קיימים. תהליך מורכב זה כולל לפחות ארבעה שלבים: הרס פרוטאוליטי של קרום הבסיס של כלי הדם והמטריצה ​​החוץ-תאית, הגירה והתקשרות של תאי אנדותל, התפשטותם ולבסוף, היווצרות מבנים צינוריים.

כיום מוקדשת תשומת לב רבה לבעיית הניאואנגיוגנזה בגידולים ממאירים, שכן אין ספק שגידול אינו יכול להתפתח ולצמוח ללא היווצרות של רשת ענפה של כלי דם, המספקים לתאים חמצן וחומרי הזנה. העניין בבעיה זו התעורר לפני יותר מ-30 שנה, אך עד לאחרונה יחסית, המאפיין העיקרי של פעילות הניאואנגיוגנזה בגידולים היה הערכה מיקרוסקופית של צפיפות כלי הדם ברקמת הגידול (צפיפות מיקרו-וסקולרית). ורק לאחרונה יחסית, כתוצאה מהלימודים מנגנונים מולקולרייםאנגיוגנזה, אשר מתפתחת באופן אינטנסיבי ב-10-15 השנים האחרונות, הוכחה נוכחות של מספר גורמים אנגיוגניים ואנטי-אנגיוגניים רגולטוריים, שהאיזון הדינמי שלהם מבטיח היווצרות והתפשטות של כלי דם חדשים בתוך הגידול.

גורמי גדילה וציטוקינים ידועים רבים מעורבים בוויסות אנגיוגנזה בצורה כזו או אחרת, כגון גורמי גדילה פיברובלסטים בסיסיים וחומציים (bFGF ו-cFGF), גורם גדילה אפידרמיס (EGF), גורמי גדילה המשנים את a ו-P (TGF). ), גורם גדילת אנדותל טסיות דם/טימידין פוספורילאז, גורם נמק של גידול, אינטרלוקינים וכו'. עם זאת, הרגולטור החיובי החשוב ביותר של אנגיוגנזה הוא ללא ספק גורם גדילת אנדותל כלי דם (VEGF), הנקרא גם גורם חדירות כלי דם. ייחודו של חלבון זה טמון בעובדה שבניגוד לכל שאר גורמי הגדילה, הוא מיטוגני רק ביחס לתאי אנדותל, אם כי נתונים עדכניים מצביעים על כך שגם אוטוקרינית אפשרית.

ההשפעה של VEGF על תאי גידול המייצרים אותו.

VEGF הוא חלבון הומודימרי בעל גליקוזילציה גבוהה עם מול. במשקל 46-48 ^a, קיים לפחות בחמישה איזופורמים עם פעילות ביולוגית דומה, אך שונה באופן משמעותי בזמינות הביולוגית. הזמינות הביולוגית של VEGF נקבעת במידה רבה על ידי גודל המולקולה ומווסתת ברמה הגנטית במהלך שחבור אלטרנטיבי של mRNA, כמו גם מבחינה אפיגנומית במהלך מחשוף פרוטאוליטי של המולקולות המסונתזות בהשתתפות מערכת ההפעלה של הפלסמינוגן. הרגולטור המרכזי של צמיחת כלי דם הוא VEGF A, בעוד ש-VEGF C מווסת בעיקר לימפאנגיוגנזה. הצורות המסיסות העיקריות של VEGF A הן מולקולות בגודל של 121 ו-165 שאריות חומצות אמינו, הן גם הצורות הפעילות העיקריות ביולוגית של VEGF. מאמינים שברקמות האיזופורם העיקרי של VEGF הוא VEGF-165.

על פני השטח של תאי האנדותל, ישנם 3 קולטנים ל-VEGF, שהם קולטן טירוזין קינאז טיפוסי. הקולטן ל-VEGF מסוג 1 (VEGFR1) הוא תוצר של הגן flt-1, הקולטן מסוג 2 (VEGFR2) נקרא KDR והוא ההומלוג האנושי של תוצר הגן של העכבר flk-1, ולבסוף הקולטן מסוג 3 (VEGFR3) ) הוא תוצר של הגן flt-4. . בניגוד ל-VEGFR1 ו-2, הוא אינו יוצר אינטראקציה עם VEGF קלאסי (VEGF A), אלא עם ההומלוג שלו -VEGF C. כל הקולטנים הם גליקופרוטאין טרנסממברני עם מול. מסה 170235 ^א. קישור יעיל של VEGF לקולטנים דורש אינטראקציה שלו עם רכיבים דמויי הפרין של המטריצה ​​החוץ-תאית.

בנוסף למפל החלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן המשותף לרוב קינאזות הקולטנים, המווסת את הביטוי של גנים הקשורים לשגשוג, הגנים החשובים ביותר המווסתים על ידי VEGF בתאי אנדותל כוללים את הפרוטו-אונקוגן c-ets-1 המקודד לגורם השעתוק Ets-1. מחקרים המשתמשים בהכלאה באתרו הראו ש-c-ets-1 מתבטא בתאי אנדותל בשלבים מוקדמים של היווצרות הדם.

כלי ורידים. המוצר שלו Ets-1 תורם לביטוי של הפנוטיפ האנגיוגני של תאים אלה, הפעלת שעתוק גנים וסינתזה לאחר מכן של חלבונים מהפרוטאזות החשובות ביותר המבקעות את המטריצה ​​החוץ-תאית (ECM), כגון מפעיל הפלסמינוגן מסוג אורוקינאז, סטרומלזין, collagenase 1, MMP-1, 3 ו-9, וכן p2-integrin. השפעות אלו מגיעות למקסימום שעתיים לאחר הוספת VEGF (כמו גם גורמים אנגיוגניים אחרים - cFGF, bFGF ו-EGF) ומעוכבות על ידי אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס ל-ets-1. להפעלת פרוטאזות שלוש השלכות חשובות על גירוי אנגיוגנזה: היא מקלה על פירוק תאי אנדותל וחדירתם לשכבת הבסיס של כלי הדם, מייצרת תוצרי פירוק ECM המעודדים כימוטקסיס של תאי האנדותל, וכן מפעילה ומגייסת גורמי גדילה הממוקמים ב ה-ECM.

תפקידו של VEGF בוויסות אנגיוגנזה בסרטן השד. העדות הראשונה לקשר בין ביטוי VEGF ופעילות אנגיוגנזה בגידולי שד התקבלה על חומר קליני ופורסמה בשנים 1994-1995. קבוצה של חוקרים יפנים. במחקר האימונוהיסטוכימי הראשון, שכלל 103 חולות עם סרטן שד, הם הראו שצפיפות המיקרו-כלים והעלייה שלו, שנקבעה על ידי צביעה אימונוכימית לאנטיגן של פקטור VIII, הייתה גבוהה משמעותית בגידולים עם צביעה אינטנסיבית עבור VEGF מאשר בגידולים עם צביעה חלשה. . VEGF ממוקם בעיקר בציטופלזמה של תאי הגידול. לאחר מכן, הם הרחיבו את קבוצת החולים שנבדקה ל-328 אנשים, ואיששו את הדפוסים שלעיל, הראו גם שביטוי VEGF מתאם לביטוי של גורם אנגיוגני אחר, גורם גדילת תאי אנדותל טסיות. מאוחר יותר, מחברים אלה ביצעו בדיקת אנזים חיסונית כמותית עבור תכולת VEGF ברקמות של סרטן שד ראשוני והראו כי ריכוז VEGF בגידולים בעלי כלי דם גבוה היה גבוה משמעותית מאשר בגידולים בעלי כלי דם לקויים. יחד עם זאת, לא נמצא קשר בין רמות הרקמה של VEGF לבין שני גורמים אחרים בעלי פוטנציאל אנגיוגני - bFGF ו-hepatocyte growth factor. הריכוז של שני הגורמים הללו גם לא היה בקורלציה עם צפיפות המיקרו-כלי.

כמו כן התקבלו נתונים מעניינים. באמצעות שיטה אימונוהיסטוכימית, הם השוו את הביטוי של VEGF, הקולטן שלו ל-flt-1, כמו גם bFGF ו-a- ו-P-TGF בסרטן השד וברקמת השד שלמה שמסביב. התברר שמכל הפרמטרים שנחקרו, רק ביטוי VEGF גדל משמעותית בתאי הגידול בהשוואה לתאי הגידול הרגילים. עלייה בביטוי VEGF ברקמת סרטן השד בהשוואה לרקמת שד שאינה גידולית הודגמה גם בשיטות הכלאה של RNA. כל המחקרים הללו סיפקו את הראיות הראשונות לתפקיד החשוב של VEGF בניאואנגיוגנזה בסרטן השד וחשיבותו לצמיחת הגידול. כדי להוכיח בצורה ישירה יותר השערה זו, נדרשו מחקרים ניסיוניים כדי לאשר את ההשפעה של VEGF המיוצר על ידי תאי סרטן השד על אנגיוגנזה. אחת ההוכחות הראשונות מסוג זה יכולה להיחשב כיצירה

H. Zhang et al. שבו הגן VEGF-121 הועבר לאסטרוגן-

קו תאים תלוי של סרטן השד MCF-7. ביטוי והפרשה של VEGF על ידי תאים שעברו טרנספקציה (V12) אושרו על ידי שלוש שיטות עצמאיות: בדיקת קולטני רדיו תחרותית,

גירוי צמיחה של תאי אנדותל אנושיים במבחנה והפעלה של אנגיוגנזה בקרנית הארנב. כאשר הושתלו בעכברים אתיים, תאי V12 שיבוט הוליד גידולים בעלי כלי דם רבים יותר עם פיזור כלי דם הטרוגני יותר מאשר תאי MCF-7 המקוריים. קצב הגדילה של גידולים שמקורם בתאי V12 היה גבוה יותר מזה של גידולים מקו התאים המקורי, בעוד התלות ההורמונלית של התאים ורגישותם לטמוקסיפן נשמרה. לפיכך, הוכח כי לתאי סרטן השד, המייצרים ללא הרף VEGF, יש יתרונות גדילה מסוימים.

עדות נוספת להשפעה של VEGF על הגדילה והגרורות של סרטן השד הם ניסויים עם נוגדנים לגורם זה. לפיכך, בניסויים על עכברים עם סרטן שד ספונטני, המאופיינים בתדירות גבוהה של גרורות לריאות, הוכח כי נוגדנים רב-שבטיים ל-VEGF מעכבים את צמיחת הגידול ב-44% ומפחיתים את מספר וגודלן של גרורות בריאות ב-73 וב-84%. , בהתאמה.

מודל מעניין לבדיקת הפוטנציאל האנגיוגני של רקמות השד השונות in vivo פותח על ידי H. Lichtenbeld et al. . הם הניחו חתיכות של גידול ורקמת שד רגילה בחדר שנוצר על ידי קפל העור הגבי בעכברים עירומים והעריכו את השראת אנגיוגנזה. נמצא כי כל דגימות סרטן השד, כמו גם רקמות שד עם היפרפלזיה ומטפלזיה אפוקרינית, מפעילים באופן משמעותי אנגיוגנזה. אזורים ללא שינוי מבחינה היסטולוגית של רקמת השד בחולים לפני הספירה עוררו אנגיוגנזה ב-66% מהמקרים, בעוד שרקמות בלוטות בריאות שהתקבלו עם ניתוחים קוסמטייםלא השפיע על אנגיוגנזה. בכל המקרים, השראת אנגיוגנזה התרחשה במקביל לייצור VEGF על ידי תאי גידול או בלוטת החלב.

המודל הקלאסי של ויסות אנגיוגנזה בסרטן השד (בדיוק כמו בכל גידול אחר) מספק נוכחות של מערכת פאראקרינית שבה גורם הגדילה (VEGF) מיוצר על ידי תאי הגידול, והקולטנים התופסים אותות שלו ממוקמים על תאי אנדותל כלי דם. . קיומה של מערכת פרקרינית כזו בסרטן השד מומחש היטב על ידי הנתונים של L. Brown וחב'. שחקר דגימות רקמה של 68 חולות עם סרטן שד על ידי הכלאה של RNA במקום והראה שבתאי סרטן שד פולשני, גרורתי ואינטרדוקטלי יש ביטוי בולט של VEGF, ובתאים של אנדותל כלי הדם החודרים לגידולים אלו, ביטוי בולט של VEGFR1 ו-VEGFR2. נתונים דומים התקבלו ו

A. Kranz et al. עם זאת, מחברים אלה מצאו VEGFR2 גם על תאי אפיתל צינוריים של בלוטת החלב. קיימות עדויות נוספות לכך שקולטני VEGF ממוקמים על תאי סרטן השד, ורמת הביטוי של VEGF ו-VEGFR2 מתאמת עם מדד התפשטות תאי הגידול, שנקבע על ידי ביטוי האנטיגן Ki-67. הוכח שגם תאי גידול וגם תאי סטרומה המבודדים מקרצינומות ראשוניות של השד האנושיות מייצרים VEGF במבחנה, ורמתו

הייצור גבוה משמעותית מזה של התאים המתאימים המבודדים מבלוטת החלב הרגילה. איפה שיטת PCRהניתוח הראה כי VEGFR2 שולט בתאי גידול, בעוד שרק VEGFR1 מתבטא בתאי סטרומה. לפיכך, בנוסף לתפקידו הישיר של גירוי ניאואנגיוגנזה, VEGF בסרטן השד יכול לשחק גם את התפקיד של מווסת אוטומטי/פרקריני של שגשוג גידול ו/או תאי סטרומה.

ההנחה היא ש-VEGF יכול למלא תפקיד נוסף בסרטן השד: באמצעות קולטני flt-1, הוא ממריץ את הגירה של מקרופאגים לרקמת הגידול, שבתורם, הם ממריצים אניוגנזיס, מאחר שהם מסנתזים גורמים אנגיוגניים שונים, כולל VEGF עצמו. ובפרט ר' ליק ואח'. , בבחינת דגימות רקמה של 96 חולות עם סרטן שד, הראה מתאם חיובי בין מדד חדירת רקמת הגידול על ידי מקרופאגים לבין רמת הביטוי של VEGF.

הפרשת VEGF על ידי תאי סרטן השד נגרמת על ידי גורמים חיצוניים ופנימיים שונים. P. Scott et al. , חקר ההשפעה של היפוקסיה, היפוגליקמיה, חומציות, הורמוני סטרואידי מין נשיים וויטמין D על הביטוי של 4 האיזופורמים העיקריים של VEGF על ידי תאי סרטן שד מתורבתים עם פנוטיפים ביולוגיים שונים, הראו שתאים אלה שונים באופן משמעותי הן בביטוי הבסיסי של VEGF mRNA וברגישותו לגירויים שונים. יחד עם זאת, התברר שההיפוקסיה היא הגירוי החזק ביותר שמשרה VEGF עבור כל סוגי התאים, ולהורמונים סטרואידים כמעט ולא הייתה השפעה על ביטוי VEGF. ר' בוס ואח'. הראה כי HIF-1, גורם שעתוק המושרה בתנאי היפוקסיה, ממלא תפקיד חשוב בגירוי ניאואנגיוגנזה תחת פעולת היפוקסיה, שרמתו הגבוהה ברקמת סרטן השד מתאמת עם אינדקס שגשוג גבוה, ביטוי מוגבר של VEGF ו קולטני אסטרוגן (ER). הביטוי של HIF-1 ו-VEGF בתאי סרטן השד אינו קשור לרמת הביטוי של מעורר האפופטוזיס p53. במקביל, מעכב האפופטוזיס bcl-2 מגביר את ההשפעה המעוררת של היפוקסיה על הסינתזה של VEGF בתאי סרטן השד. ניתוח הכלאה הראה שלשיבוטים של תאי MCF-7 המבטאים יתר על המידה bcl-2 ובעלי פוטנציאל גרורתי מוגבר ועמידות לאדרימיצין יש רמה גבוהה יותר של ביטוי של mRNA של האיזופורמים האנגיוגניים ביותר של VEGF - VEGF-121 ו-VEGF-165 - מאשר שיבוט מקורי MCF-7. בניסויים in vivo תאים שעברו transfected bcl-2 יצרו גידולים עם רמה גבוהה יותר של כלי דם וביטוי גדול יותר של VEGF מאשר התאים המקוריים.

מצד שני, הוכח ש-VEGF, שהוא גורם הישרדותי לתאי אנדותל, לא רק ממריץ את התפשטותם, אלא גם מדכא אפופטוזיס על ידי גרימת ביטוי bcl-2. מעניין, VEGF סיפק פעולה דומהועל תאי סרטן השד, כלומר, זה היה גורם אנטי-אפופטוטי לא רק עבור תאי אנדותל, אלא גם עבור תאי גידול.

גורמי גדילה ומערכות איתות שונים מעורבים בוויסות ביטוי VEGF בתאי סרטן השד. מספר מחקרים בפרט הוכיחו את התפקיד החשוב של משפחת erbB של קולטני טירוזין קינאז וחלק מהליגנדים שלהם. לפיכך, L. Yen et al. על ידי בחינת פאנל של שורות תאים

סרטן השד עם ביטוי יתר יציב של "קולטן המשדר" erbB-2 נטול הליגנד הראה שהרגולין-P1, באינטראקציה עם קולטני erbB-3 ו-erbB-4, גורם להפרשת VEGF ברוב שורות תאי סרטן השד שנחקרו, אך לא בתאים של בלוטות חלב תקינות. הפרשת VEGF הבסיסית גדלה בתאים עם רמות גבוהות של erbB-2, ובתאים T47D עם erbB-2 מומת תפקודי, לא רק הפרשת VEGF הבסיסית הופחתה, אלא גם השראתו בפעולת הרגולין. לאחר מכן, הוכח כי ההשפעה של הרגולין על סינתזת VEGF כוללת את אחד ממסלולי האיתות הקלאסיים הכוללים phosphatidylinositol 3-kinase ו-protein kinase B (Akt) עם אינדוקציה שלאחר מכן של גורם השעתוק HIF-1, הממריץ את הביטוי של VEGF גֵן.

ככל הנראה, חלק מגורמי הגדילה ממשפחת TGF-β פועלים גם כמווסתים של ביטוי VEGF בתאי סרטן השד. הריכוזים של TGF-P1 ו-VEGF בגידולים ובנסיוב דם של חולי BC נמצאו בקורלציה חיובית זה עם זה, ובניסויים חוץ גופיים TGF-R1 גרמו לייצור VEGF על ידי תאי MDA-MB-231 מתורבתים. מחקר אחר הראה שהביטוי הגבוה בו-זמני של TGF-β2 והקולטנים שלו אופייני לגידולים בעלי צפיפות גבוהה של מיקרו-כלים.

עד כה, נושא הוויסות ההורמונלי של סינתזת VEGF בתאי סרטן השד על ידי סטרואידי מין, במיוחד אסטרוגנים, נותר שנוי במחלוקת. למרות שהשראת אסטרוגן של אנגיוגנזה בתיווך VEGF באנדומטריום היא כמעט בטוחה, קיומו של מנגנון דומה בסרטן השד לא הוכח בבירור. J. Rujhola וחב'. על תרבית תאים MCF-7 הראה כי 17P-estradiol (E2) גורם לעלייה דו-פאזית בסינתזה של VEGF mRNA, מלווה בהצטברות של החלבון המקביל במצע התרבות. השפעה זו נחסמה על ידי אנטי אסטרוגן טהור ICI 182.780, מה שמרמז ש-RE היה מעורב ביישום שלו. יחד עם זאת, אנטי-אסטרוגנים קלאסיים כמו טמוקסיפן וטורמיפן, בעלי השפעה אסטרוגנית חלקית, לא רק שלא בלמו את ההשפעה מעוררת VEGF של E2, אלא גם גרמו לסינתזה של VEGF בעצמם. ההשתתפות של ER בוויסות סינתזת VEGF בתאי סרטן השד מאוששת גם על ידי מחקרים ביולוגיים מולקולריים של S. Hyder וחב'. שהדגים שהגן VEGF מכיל שני רצפים הומולוגיים לאלמנטים הרגישים לאסטרוגן קלאסיים וקושרים באופן ספציפי את שתי הצורות של ER - ER-a ו-ER-r.

עם זאת, נראה שאופי הפעולה של אסטרוגנים ואנטי-אסטרוגנים על סינתזת VEGF תלוי בסוג תאי סרטן השד. לדוגמה, J. Kurebayashi et al. תיאר את קו תאי סרטן השד האנושי KPL-1, שצמיחתו גורה על ידי ICI 182.780 ודוכאה על ידי E2 in vivo. במקביל, E2-propionate דיכא אנגיוגנזה ועורר אפופטוזיס בגידולים שנוצרו על ידי תאי KPL-1. בתנאי מבחנה, E2 לא השפיע לא על הסינתזה של VEGF או על קצב התפשטות התאים. באופן מעניין, ביטוי VEGF בתאי KPL-1 הושרה על ידי מדרוקסיפרוגסטרון אצטט.

ההשפעה המעוררת של פרוגסטין על סינתזת VEGF על ידי תאי סרטן השד צוינה גם על ידי S. Hyder et al. . בבדיקת קו התאים T47-D, הם מצאו

הראה כי פרוגסטרון העלה את רמת VEGF במצע התרבות באופן תלוי מינון פי 3-4 עם השפעה מקסימליתבריכוז של 10 ננומטר. יחד עם זאת, הורמונים סטרואידים אחרים (אסטרוגנים, אנדרוגנים וגלוקוקורטיקואידים) לא השפיעו על ייצור ה-VEGF, והשפעת הפרוגסטינים לא באה לידי ביטוי בשורות תאי BC אחרות - MCF-7 תלוי הורמונים, ZR-75 והורמון- MDA-MB^L עצמאי ההשפעה של פרוגסטרון על T47-cells D נחסמה על ידי האנטי-פרוגסטין RU-486, מה שמרמז על מעורבות של מנגנון הקולטן הקלאסי. מעניין שלפי K. Heer et al. , רמת VEGF בסרום הדם של נשים מופחתת באופן משמעותי בשלב הלוטאלי של המחזור החודשי ונמצאת ב קשר הפוךעל רמות פרוגסטרון בסרום. סרום שהתקבל בתקופה זו עורר את ייצור VEGF על ידי תאי MCF-7 במידה פחותה מהנסיוב שהושג בשלב הראשון של המחזור החודשי.

דפוסים מעניינים לגבי ויסות הורמונלי של אנגיוגנזה בבלוטת החלב הוכחו על ידי R. Greb et al. . לאחר שחקרו את הביטוי של האיזופורמים העיקריים של VEGF-A בגידולים ומסביב רקמות שד שלמות של 19 חולות עם סרטן שד באמצעות ניתוח PCR, הם גילו שרמות הביטוי של VEGF בבלוטה ללא שינוי היו גבוהות משמעותית בחולים לפני גיל המעבר מאשר בחולים לאחר גיל המעבר. , וירידה משמעותית עם העלייה בגיל החולים. יחד עם זאת, ביטוי VEGF ברקמת הגידול לא היה תלוי בגיל ובמצב גיל המעבר של החולים. המחברים מאמינים שאנגיוגנזה נמצאת בשליטה הורמונלית בבלוטת החלב הרגילה, בעוד ששליטה זו אובדת בטרנספורמציה ממאירה.

בנוסף לגורם האנגיוגני הידוע והנפוץ ביותר VEGF-A, שתואר לעיל, ישנם מספר חברים נוספים במשפחת VEGF - VEGF-B, C ו-D. תפקידו של VEGF-C הוגדר בצורה הברורה ביותר עד היום : מאמינים שהוא ממריץ לימפאנגיוגנזה על ידי אינטראקציה עם קולטני VEGF מסוג 3 (flt-4) הממוקמים על תאי אנדותל לימפה. במחקרים ניסיוניים על עכברים אטימיים באמצעות סמן חדש של אנדותל לימפתי LYVE-1, הוכח כי ביטוי יתר של VEGF-C בתאי סרטן השד משפר משמעותית לימפאנגיוגנזה תוך-גידולית וממריץ את היווצרות גרורות בבלוטות לימפה אזוריות ובריאות. בעבר, J. Kurebayashi et al. ניתוח PCR הראה שבניגוד ל-VEGF-A ו-B, שנמצאים ברקמת סרטן השד ללא קשר לשלב שלה, VEGF-C מתגלה רק בגידולים ששלחו גרורות לבלוטות הלימפה, ו-VEGF-D נמצא רק בשד דלקתי. מחלת הסרטן. מאידך, לפי ר' ולטולה ואח'. ביטוי קולטן VEGF-C אכן מוגבר בקרצינומות פולשניות ותוך-תוך-תכליות של השד בהשוואה לשד ופיברואדנומות רגילות, אך ביטוי מוגבר של קולטני VEGF מסוג 3 נצפה בתאי אנדותל של כלי דם, ולא לימפה. בהקשר זה, המחברים מאמינים כי VEGF-C, כמו VEGF-A, הוא גורם אנגיוגני בעיקר לכלי דם, אם כי הם אינם שוללים את השתתפותו בוויסות הלימפאנגיוגנזה.

באופן כללי, תפקידה של לימפאנגיוגנזה ומערכות קולטני הליגנד המווסתות אותה בתהליכי גרורות של גידולים מוצקים ובפרט סרטן השד ניתן ב לָאַחֲרוֹנָהיותר ויותר תשומת לב.

לפיכך, VEGF ממלא תפקיד חשוב ומגוון בסרטן השד, מגרה את צמיחת הגידול ומתפשט באמצעות השפעות פרקריניות ואוטוקריניות מורכבות הן ישירות על האנדותל של כלי הדם והן על תאי הגידול וסטרומה הגידול, מקרופאגים החודרים לגידול ותאי כלי הלימפה. . כל זה מאפשר לנו להתייחס ל-VEGF כסמן ביולוגי מבטיח מאוד לפרוגנוזה של סרטן השד ואחד היעדים העיקריים של טיפול אנטי-אנגיוגנטי נגד גידולים.

משמעות קלינית של קביעת VEGF בסרטן השד. לעיל, כבר ציטטנו מספר עבודות שבהן חומר קליני שיטות שונות(אימונוהיסטוכימיים, אנזים אימונואסאי, הכלאה) הדגימו ביטוי מוגבר של VEGF ברקמת סרטן השד והקשר שלו עם אינדיקטורים מסורתיים המאפיינים את פעילות הניאואנגיוגנזה ברקמת הגידול. בסך הכל, על פי תוצאות הניתוח של מסד הנתונים של Medline, המחקר של המשמעות הקלינית של רמת הרקמה של VEGF בסרטן השד בוצע על ידי 14 קבוצות של חוקרים. יש לציין שוב שכמעט כל החוקרים שערכו השוואות כאלה, ללא קשר לשיטות בהן נעשה שימוש, ציינו עלייה בביטוי VEGF ברקמת סרטן השד בהשוואה לרקמת השד הסובבת ללא שינוי מבחינה היסטולוגית, כמו גם גידולים שפירים. אין סתירות בשאלת המתאם הישיר של רמת הביטוי של VEGF עם פעילות הניאואנגיוגנזה ברקמת הגידול.

בפעם הראשונה, ערך פרוגנוסטי לא חיובי של ביטוי גבוה של VEGF בסרטן השד צוין על ידי M. Toi et al. . לאחר ניתוח רטרוספקטיבי של תוצאות התצפית של 328 חולים, שביטוי VEGF בגידולים שלהם הוערך בשיטה אימונוהיסטוכימית, הם הראו כי באנליזה חד-משתנית, הפרוגנוזה של הישרדות ללא הישנות בחולים עם גידולים חיוביים ל-VEGF הייתה גרועה משמעותית מאשר בחולים. עם גידולים שליליים VEGF. הערך של VEGF לפרוגנוזה של הישרדות ללא מחלה הוכח גם על ידי M. Relf et al. , שקבע את הביטוי של ה-RNA המקביל ברקמות הגידול של 64 חולות עם סרטן השד. יחד עם זאת, לפי א. אוברמאייר ואח'. , לרמת VEGF, שנמדדה באמצעות אנזים אימונואסאי, לא הייתה השפעה משמעותית על הפרוגנוזה של הישרדות ללא הישנות של 89 חולות עם סרטן שד שנבדקו על ידם.

המעניין ביותר צריך להיות מוכר כמחקרים שבהם הערך הפרוגנוסטי של VEGF הוערך בקבוצות קליניות שונות של חולות עם סרטן שד, תוך התחשבות בטיפול המתמשך. התוצאות של ניתוח מפורט כזה מתפרסמות על ידי שתי קבוצות G. Gasparini et al. ו-B. Linderholm et al. . במאמר משנת 1997, G. Gasparini et al. הציג את התוצאות של קביעת ELISA כמותית של ריכוז VEGF בציטוזולים של גידולים של 260 חולים עם סרטן שד ללא גרורות לבלוטות הלימפה. המטופלים היו במעקב במשך ממוצע של 66 חודשים. יחד עם זאת, VEGF במגוון רחב

אזור ריכוז (מ-5 עד 6523 pg/mg של חלבון) נמצא ב-95% מהגידולים. רמתו לא הייתה בקורלציה עם גורמים פרוגנוסטיים ידועים: גיל ומצב גיל המעבר של החולים, סוג היסטולוגי, גודל ומצב קולטן של הגידול, עם זאת, התברר כי הוא מנבא מובהק סטטיסטית להישרדות ללא הישנות והישרדות הכוללת על פי התוצאות. של ניתוח חד-פקטור וגם רב-משתני. לפיכך, הרמה הציטוסולית של VEGF מהווה אינדיקטור לפרוגנוזה בחולות עם שלבים מוקדמים של סרטן השד, מה שמאפשר ליצור קבוצה עם סיכון מוגבר להישנות וגרורות.

בפרסום שלאחר מכן של קבוצת מחברים זו, הערכה השוואתיתערך פרוגנוסטי של VEGF וגורם אנגיוגני נוסף thymidine phosphorylase (TF - platelet endothelial cell growth factor) בחולים עם סרטן שד עם גרורות לבלוטות הלימפה שקיבלו כימותרפיה לפי תכנית CMP (137 חולים) או טיפול הורמונלי עם טמוקסיפן (164 חולים) ). ריכוזים ציטוסוליים של VEGF היו דומים בשתי הקבוצות. בקבוצת המטופלים שטופלו בטמוקסיפן, רמת ה-VEGF נמצאת בקורלציה חיובית לגיל החולים והייתה ביחס הפוך לרמת הקולטנים להורמון סטרואידים. בקבוצה זו, רמת ה-VEGF, יחד עם מספר בלוטות הלימפה המושפעות והריכוזים של ER ו-RP, היו גורם פרוגנוסטי בלתי תלוי משמעותי בהתאם לתוצאות של אנליזה חד משתנית ורב משתנית. יש לצפות לתוצאות הטובות ביותר מטיפול בטמוקסיפן בחולים עם רמה נמוכה VEGF בגידולים ומעורבות של פחות משלוש בלוטות לימפה בתהליך הגידול. הרמה הנמוכה של VEGF התבררה כגורם בלתי תלוי לפרוגנוזה חיובית בקבוצת החולים שקיבלו כימותרפיה. בקבוצה זו, TF הוא גם גורם פרוגנוסטי משמעותי, בעוד שהפרוגנוזה חיובית עם רמה גבוהה של חלבון זה.

באחד מהמחקרים האחרונים של O. Oa8ragipi וחב'. מעכבים טבעיים של אנגיוגנזה, טרומבוספונדינים 1 ו-2, נכללו גם במודל הפרוגנוזה הרב-משתני בחולות עם שלבים מוקדמים של סרטן השד; עם זאת, תרומתם לניבוי הישרדות נטולת מחלה והישרדות כוללת לא הייתה מובהקת סטטיסטית.

לפיכך, על פי הנתונים של קבוצת מחקר זו, המסוכמים במספר מאמרי סקירה, VEGF הוא המנבא המבטיח ביותר לפעילות אנגיוגנזה בסרטן השד. רמתו הגבוהה מעידה

על פרוגנוזה לקויה לסרטן שד מוקדם ומתקדם כאחד. בין שאר מווסת האנגיוגנזה, רק TF תורם תרומה מסוימת לפרוגנוזה, ומשמעותו באה לידי ביטוי רק במהלך כימותרפיה של סרטן שד מתקדם.

הערך הפרוגנוסטי של VEGF בסרטן שד לא מתקדם נחקר ואושר גם על ידי B. buchiergoit וחב'. . הם קבעו באמצעות בדיקת אנזים אימונו את התוכן של VEGF בציטוזולים של הגידול של 525 חולים ללא גרורות בבלוטות הלימפה (T1.2K0M0), 500 מהם לא קיבלו כל טיפול לאחר הניתוח. חציון המעקב היה 46 חודשים. בניגוד לחוקרים שצוטטו בעבר, הם מצאו מתאם ישיר בין רמת ה-VEGF וגודל הגידול, כמו גם מידת הממאירות שלו, ומתאם הפוך.

ויסות רמות VEGF ו-RE. ההישרדות של חולים עם רמות VEGF ציטוסוליות מתחת לרמה החציונית (2.4 pg/μg DNA) הייתה גבוהה משמעותית מאשר בחולים עם רמות נמוכות יותר של VEGF. בניתוח רב-משתני, רמות VEGF נמצאו כגורם הפרוגנוסטי הבלתי תלוי המשמעותי ביותר, תוך ביצועים טובים יותר מדדים ידועים אחרים. ירידה משמעותית בהישרדות עם רמה גבוהה של VEGF בגידול נמצאה גם בקבוצה החיובית מבחינה פרוגנוסטית של חולים חיוביים ל-EC.

לפי אותם מחברים, לרמה גבוהה של VEGF יש גם ערך פרוגנוסטי לא חיובי כאשר מטופלות עם שלבים מוקדמים של סרטן השד עוברות טיפול בקרינה לוקורגינלית. 302 חולים נבדקו עם חציון מעקב של 56 חודשים. התברר כי VEGF הוא המנבא הבלתי תלוי היחיד להישרדות כללית (סיכון יחסי 3.6) בקבוצה כולה, כמו גם הישרדות ללא מחלה בקבוצות המיטביות ביותר מבחינה פרוגנוסטית של חולים עם גידולים קטנים (T1) ועם גידולים חיוביים ל-EC. הכותבים מאמינים שרמה תוך-גידולית גבוהה של VEGF עשויה להתאים לפנוטיפ עמיד לרדיו ולהצביע על צורך בטיפול מערכתי נוסף.

B. Linderholm et al. בחנה גם קבוצה של 362 חולות עם סרטן שד עם גרורות בבלוטות הלימפה, 250 מהן קיבלו טיפול הורמונלי אדג'ובנטי ו-112 - כימותרפיה אדג'ובנטית. בניתוח חד-משתני, VEGF הוכח כגורם פרוגנוסטי משמעותי להישרדות נטולת התקפים והישרדות כוללת בכל אוכלוסיית המטופלים, כמו גם בקבוצת הטיפול האנדוקרינית. בקבוצת החולים שקיבלו כימותרפיה, לרמת VEGF הייתה השפעה רק על ההישרדות הכוללת. בניתוח רב-משתני, VEGF שמר על משמעותו רק להישרדות הכוללת.

כך, קבוצת חוקרים זו הדגימה גם את הערך הניבוי של VEGF עבור קבוצות קליניות שונות של חולות עם סרטן השד, אשר סוכם בפרסום משנת 2000 שכלל נתונים על 833 חולות עם שלבים שונים של סרטן השד. עבודה זו הדגימה גם את הערך הפרוגנוסטי של מחקר בו-זמנית של VEGF ומוטנטי p53. הסיכון היחסי למוות עלה פי 2.7 בקבוצה עם תכולה גבוהה של VEGF ו-p53 חיובי ורק ב

1.7 בקבוצות עם אחד מהגורמים השליליים הללו.

במחקר שיתופי שכלל סך של 495 מטופלים משתי מרפאות שונות, בהתבסס על נתונים מניתוח חד-משתני ורב-משתני, שכלל יחד עם האינדיקטורים המסורתיים גם מפעילי אנגיוגנין, bFGF ופלסמינוגנים, הוכח כי VEGF הוא הפרמטר הפרוגנוסטי החשוב ביותר לחולי סרטן שד ללא גרורות בבלוטות הלימפה. ולאחרונה, קבוצה נוספת של חוקרים אישרה כי הרמה התוך-גידולית של VEGF תורמת תרומה נוספת למה שנקרא אינדקס פרוגנוסטי של נוטינגהאם, המשמש ליצירת קבוצות בסיכון גבוה בקרב חולות עם שלבים מוקדמים של סרטן השד.

מקום מיוחד תופס מחקרם של J. Foekens וחב'. [b1], שקבע את הריכוז של VEGF בתמציות המשומרות על ידי אנזים immunoassay.

מקסימום 845 חולות עם סרטן שד מתקדם עם הישנות מפותחת של המחלה. מתוך חולים אלו, 618 קיבלו טיפול הורמונלי אדג'ובנטי עם טמוקסיפן, ו-227 חולים קיבלו כימותרפיה לאחר הניתוח. התברר כי הריכוז הציטוזולי של VEGF בגידולים של חולים שחזרו במהלך שנת ההסתכלות הראשונה היה גבוה משמעותית מאשר בחולים עם תקופה ארוכה יותר ללא הישנות. כמו כן צוין כי רמת VEGF בגידול הראשוני גבוהה יותר בחולים עם גרורות ראשוניות לאיברים הפנימיים מאשר בחולים עם גרורות לעצמות ולרקמות הרכות. רמה גבוהה של VEGF, לפי ניתוח יחיד ורב משתנים, הייתה אינדיקטור בלתי תלוי לרגישות נמוכה הן לטמוקסיפן והן לכימותרפיה.

באופן כללי, 13 מתוך 14 מחקרים שפורסמו על ידי 8 קבוצות בלתי תלויות של חוקרים הוכיחו שרמה גבוהה של VEGF היא גורם בלתי תלוי בפרוגנוזה ירודה של סרטן השד בשלבים המוקדמים ו/או רגישותו הנמוכה לסוגים מסורתיים של הורמונליות או כימותרפיה. בתהליך מתקדם. בהקשר זה, הוצע לשקול את האפשרות לכלול תרופות אנטי-אנגיוגניות שונות במשטרי הטיפול האדג'ובנטי עבור חולים עם ריכוזים תוך-גידוליים גבוהים של VEGF. יש לציין שטרם פותחו גישות וקריטריונים מתודולוגיים מאוחדים לזיהוי חולים עם רמות גבוהות של VEGF, ויידרשו מחקרים משותפים נוספים כדי ליצור אותם.

במקביל לחקר המשמעות הקלינית של רמת הרקמה של VEGF בסרטן השד, השאלה האם הביטוי המוגבר של VEGF בגידול בא לידי ביטוי ברמת חלבון זה בסרום/פלזמה של הדם והאם ריכוז של VEGF במחזור הוא מאפיין נאות של תוכנו ופעילותו של אנגיוגנזה בגידול נחקר. בשנים 1996-1997 פורסמו המחקרים הראשונים בהם הודגמה עלייה ברמת ה-VEGF בדם של חולי סרטן. לפיכך, Y. Yamamoto et al. [b2], לאחר שבדק קבוצה גדולה של חולים ותורמות, כולל 137 חולות עם סרטן השד, מצא שרמת ה-VEGF בסרום הדם של 8.8% מהחולות עם סרטן השד עולה על רמת הסף שנקבעה על ידן של 180 pg/ ml. במקרה זה, רמת הסרום של VEGF נמצאת בקורלציה עם שכיחות התהליך ועם רמת הביטוי של VEGF ברקמת הגידול, והאיזופורם העיקרי של VEGF בסרום היה VEGF-γ5.

L. Dirix et al. [b3] בדק קבוצה של 132 חולים עם סרטן גרורתי עם אבחנות ראשוניות שונות. הם סברו שרמת ה-VEGF מוגברת, חורגת מרווח הסמך של 95% של קבוצת הביקורת ומסתכמת ב-500 pg/ml. VEGF היה מוגבר ב-57% מהחולים עם סרטן גרורתי לא מטופל, ללא קשר למיקומו. במהלך הטיפול, רמת ה-VEGF עלתה ב-2/3 חולים עם התקדמות המחלה ובפחות מ-10% מהחולים עם דינמיקה חיובית.

P. Salven et al. [64] הראה גם שבסוגים שונים של גידולים (כולל סרטן השד), רמת הסרום של VEGF בסרטן מפוזר (171711 pg/ml; חציון - 214 pg/ml) גבוהה משמעותית מאשר בתורמות בריאות (1-177 pg / מ"ל; חציון - 17 pg / ml) ובמטופלים עם תהליך מקומי (8-664 pg / ml; חציון - 158 pg / ml). ב-74% מהחולים שלא טופלו

עם סרטן מפוזר, רמת ה-VEGF בסרום הדם עלתה על 200 pg/ml, וירדה לאחר טיפול מוצלח. דפוסים דומים צוינו על ידי A. Kraft et al. [b5]: לפי הנתונים שלהם, נצפית רמה גבוהה של VEGF בסרום של 0-2G% מהחולים עם תהליך גידול מקומי ו-11-65% מהחולים עם תהליך גרורתי. עם זאת, יש לציין שבמחקר זה, רמות VEGF בתורמים בריאים (30-1752 pg/mL; חציון, 294 pg/mL; רווח בר סמך עליון של 95%, 883 pg/mL) היו גבוהות משמעותית מאלו שדווחו על ידי אחרים מחברים. במחקר זה, וכן בעבודתם של ב' זברוסקי ואח'. [bb], הוכיחה עלייה משמעותית בריכוז VEGF בנוזלי מיימת בחולי סרטן בהשוואה למיימת ממקור שאינו גידולי.

בעבודה מאוחרת יותר, P. Salven et al. [b7] מציג את התוצאות של קביעת הריכוז של VEGF בסרום הדם של 105 חולים עם גידולי שד שפירים וממאירים. הוכח כי רמות ה-VEGF בסרום הדם של חולות עם סרטן שד גרורתי (7-1347 pg/ml; חציון - 186 pg/ml) גדלות באופן משמעותי בהשוואה לחולים עם גידולים שפירים (2-328 pg/ml; חציון -57 pg/ml). גם רמות VEGF בחולות עם סרטן שד מתקדם מקומי (11-539 pg/ml; חציון - 104 pg/ml) גבוהות יותר מאשר בחולים עם גידולים שפירים, אך ההבדל אינו מובהק סטטיסטית. בחולים עם סרטן גרורתי שקיבלו טיפול ספציפי, רמת ה-VEGF הייתה נמוכה משמעותית מאשר בחולים שקיבלו רק טיפול סימפטומטי. מעניין גם שעם תהליך מתקדם מקומי, רמת ה-VEGF בסרום הדם של חולים עם קרצינומה דוקטלי חודרנית (חציון - 107 pg/ml) הייתה גבוהה משמעותית מאשר בחולים עם סרטן לובולרי פולשני (חציון - 44 pg/ml ), ובאחרון זה היה אפילו נמוך יותר מאשר בגידולים שפירים. תצפית זו תואמת היטב את הנתונים של A. Lee et al. [b8], שהראו שתכולת ה-mRNA והחלבון של VEGF ברקמת סרטן השד הצינורית הייתה גבוהה משמעותית מאשר ברקמה של סרטן הלובולארי. יחד עם זאת, קרצינומה ductal ו-lobular לא נבדלה בצפיפות המיקרו-כלי, ורק בקרצינומה ductal הייתה מתאם ישיר בין רמת ה- VEGF mRNA לבין מדדי צפיפות חלבון וכלי דם. ניתן להניח ש-VEGF הוא מווסת של אנגיוגנזה בעיקר בסרטן שד דוקטלי.

מעניינים הם מחקרים השוואתיים שבהם התוכן/ביטוי של VEGF נקבע בו זמנית ברקמת הגידול ובנסיוב הדם. G. Callagy et al. [b9], שקבע את ביטוי הרקמה של VEGF בשיטה אימונוהיסטוכימית, הגיע למסקנה כי פרמטר זה, אך לא ריכוז ה-VEGF בסרום, מתאם לצפיפות המיקרו-כלים ולשלב של סרטן השד ולכן הוא גורם פרוגנוסטי אמין יותר מאשר רמת VEGF בסרום הדם. הם גם לא מצאו קשר בין רמות VEGF בסרום לבין הביטוי שלו בגידול.

המחקר ההשוואתי המייצג ביותר נערך על ידי J. Adams et al. . הם קבעו את תכולת VEGF בסרום ובפלסמה בדם ואת הביטוי של VEGF בגידול (אימונוהיסטוכימית) של 201 חולות עם סרטן שד מקומי ומתקדם, גידולי שד שפירים.

לזה ונשים בריאות. בסרטן שד גרורתי, נצפתה עלייה משמעותית ברמת VEGF הן בפלזמה והן בסרום הדם בהשוואה לנורמה. תכולת VEGF בפלסמה בדם בחולות עם סרטן שד גרורתי גדלה גם היא משמעותית בהשוואה לחולים עם גידולים שפירים וסרטן שד מקומי. בסרטן שד מקומי, נצפתה רק עלייה ברמת VEGF בפלסמה בדם בהשוואה לביקורת. הכותבים מאמינים שמדידת VEGF בפלזמה בדם משקפת את ייצורו על ידי הגידול במידה רבה יותר, שכן VEGF בסרום הוא בעיקר ממקור טסיות דם. באופן פרדוקסלי, רמות הסרום והפלזמה הגבוהות ביותר של VEGF נמצאו בחולות סרטן שד בהפוגה בטיפול בטמוקסיפן. רמת ה-VEGF במחזור הדם לא הייתה קשורה לאף אחד מהגורמים הקליקו-פתולוגיים הידועים, כולל צפיפות מיקרו-וסקולרית וביטוי רקמות של VRPP.

לפיכך, האפשרות להשתמש באינדיקטורים של רמות VEGF בדם (הן בסרום והן בפלזמה) כתחליף נאות לביטוי הרקמה של חלבון זה בהערכת פעילות האנגיוגנזה בסרטן השד ובניבוי תוצאות המחלה ויעילות המחלה. הטיפול עדיין לא הוכח.

אנגיוגנזה תלוית UECE כיעד לטיפול אנטי סרטני בסרטן השד. בהתחשב בתפקיד הקריטי של אנגיוגנזה בשמירה על הצמיחה והתפשטות של סרטן השד ותפקיד המפתח של VEGF בתהליך זה, מחברים רבים הגיעו למסקנה מזמן שדיכוי ממוקד של ביטוי VEGF ו/או השפעותיו יכול להיות גישה מבטיחה לפיתוח של משטרים חדשים לטיפול משלים במחלה זו. הוצע להשתמש כסוכנים אנטי-אנגיוגניים בחומרים החוסמים באופן לא ספציפי את האינטראקציה של גורמי גדילה שונים עם קולטני טירוזין קינאז, בפרט, אנלוגים פחות רעילים של סורמין. כמו כן, ההנחה הייתה שתרופות אנטי-אנגיוגניות יכולות להיות יעילות במיוחד בשילוב עם תרופות המופעלות בתנאים היפוקסיים, שכן דיכוי האנגיוגנזה ייצור תנאים נוחים להפעלת תרופות אלו. הודגשה במיוחד העובדה שטיפול אנטי-אנגיוגני גרידא לא יוביל לא לרגרסיה של הגידול, אלא לעצור את המשך הצמיחה שלו. בהקשר זה, הצביע על הצורך בפיתוח קריטריונים קליניים וביוכימיים להערכת יעילותן של תרופות אנטי-אנגיוגניות.

נכון להיום, רק בארצות הברית עוברות יותר מ-20 תרופות ניסויים קליניים, בעיקר שלב I, המשפיעות על אנגיוגנזה בצורה כזו או אחרת. ביניהן תרופות ספציפיות למדי כמו נוגדנים חד שבטיים ב-VEOP (GeneIeeI) ובקולטנים שלו (IMC-1C11), מעכבי טירוזין קינאז הפנימי של הקולטן VEGF (לדוגמה, 7B6474), חוסמי העברת אותות מיטוגניים VEGF (SIII668 ו- 8III416), מעכבים טבעיים (Neoya8-M ) וסינתטיים (Magita8Ia1;, Prinita8Ia1;, BMB-275291, COb-3) של מעכבי חלבון מטריקס, טבעיים (אנגיוסטטין ואנדוסטטין) וסינתטיים (TYP-470) מעכבי חיים או מעכבי חיים. אפופטוזיס (Combre8Ia1m) של תאי אנדותל ו

מספר תרופות עם מנגנון פעולה שונה או לא ברור.

І Rooktap מחלק תרופות אנטי-אנגיוגניות למעכבים ישירים ועקיפים של אנגיוגנזה. הוא מתייחס לחומרים מעכבים ישירים המשפיעים ישירות על תאי האנדותל. אלה הם האנגיוסטטין, אנדוסטטין, TYP-470, Cob-NxaNn, כמו גם מעכבים טבעיים של אנגיוגנזה כמו תרומבוספונדינים, פקטור אפיתל פיגמנט. תכונה אופיינית של תרופות כאלה היא שהן בדרך כלל אינן גורמות לעמידות בתאי האנדותל ולכן ניתן להשתמש בהן לאורך זמן. מעכבים עקיפים כוללים תרופות המשפיעות על ייצור גורמים אנגיוגניים על ידי תאי גידול או חוסמים את פעולתם של גורמים אלו בשלב זה או אחר. אלו הם נוגדנים חד שבטיים או נוקלאוטידים אנטי-סנס ל-VEGF ולקולטנים שלו. מאחר והפעולה של מעכבים עקיפים קשורה ישירות לתא הגידול וליכולתו לייצר גורמים אנגיוגניים, הסבירות לעמידות לתרופות אלו בערך זהה לזו של חומרים אנטי-גידוליים מסורתיים.

העניין בטיפול אנטי-אנגיוגני נגד גידולים כה גדול כיום, עד שמספר הפרסומים המוקדשים למחקרים פרה-קליניים וקליניים בתחום זה נמדד במאות, ולכן בסקירה זו נתמקד רק בעבודות הקשורות ישירות לסרטן השד.

המתקדמת ביותר מבחינה קלינית היא תרופה עם מנגנון לא ידוע של פעולה אנטי-אנגיוגנית - תלידומיד. בשנות השבעים הוא שימש כסם הרגעה ונאסר בשל תופעת הלוואי הטרטוגני שלו, שנבעה מהתכונות האנטי-אנגיוגניות שלו. נכון לעכשיו, נעשים ניסיונות להשתמש בפוטנציאל האנטי-אנגיוגני של תלידומיד בטיפול בגידולים ממאירים, והוא כבר עובר ניסויים קליניים שלב II. בין 66 החולים שנכללו במחקר זה שקיבלו 100 מ"ג תלידומיד מדי לילה, היו 12 חולות עם סרטן השד. לא הייתה תגובה אובייקטיבית לתרופה בחולות סרטן השד, אם כי נצפתה תגובה חלקית או התייצבות ב-6 מתוך 18 חולות סרטן כליות שנכללו באותו מחקר.

במקביל, מוקדם יותר בניסויים על השראת אנגיוגנזה בקרנית של ארנב תחת פעולת שיבוט מייצר UEOP של תאי MCP-7, הוכח כי לינומיד אנלוגי תלידומיד במינון של 100 מ"ג. /ק"ג ממשקל הגוף מעכב ביעילות תהליך זה.

M. A8apo e1 a1. הראה שהנוגדן החד שבטי האנטי-VEGF MU833 עיכב את הצמיחה של קסנושתלים של סרטן השד בעכברים עירומים. עם זאת, ההשפעה המעכבת של MU833 לא הייתה בקורלציה לא עם כמות ה-VEGF המופרשת על ידי הגידול או עם הביטוי של הקולטן VEGF. בניסויים אחרים, השתלה לתא הגב התת עורי של עכברים אתיים של כדוריות שנוצרו על ידי תאי סרטן השד של קווי MCP-7, 7R-75 ו-BK-VR-3 הראתה שהנוגדן החד שבטי ל-VEGF A.4.6.1 מינון יומי של 200 מיקרוגרם מעכב באופן משמעותי את הפעילות האנגיוגנית של שורות תאים אלו ומשפר את הפעילות האנטי-גידולית של דוקסורוביצין במודלים אלו.

פעילות אנטי-גידולית משמעותית על xenografts של סרטן השד צוינה גם במעכב הספציפי במשקל מולקולרי נמוך של טירוזין קינאז של קולטן vEGF (שני סוגים 1 ו-2) - 7B4190. מתן פומי יחיד של תרופה זו במינונים שלא הייתה להם השפעה אנטי-פרוליפרטיבית ישירה על תאי הגידול עיכבה משמעותית את הצמיחה של גידולים שנוצרו בגודל של כ-0.5 סמ"ק. לפעילות אנטי-אנגיוגנית נגד xenografts סרטן השד יש מעכב טירוזין-קינאז נוסף - תרופה ידועה למדי וכבר עוברת ניסויים קליניים 7B1839 (Ire88a), שהיא מעכב סלקטיבי של קולטן EGF טירוזין קינאז. ההנחה היא שתרופה זו אינה פועלת ישירות על קולטני VEGF, אלא מדכאת את האינדוקציה של סינתזת VEGF בפעולה של ליגנד קולטני EGF. ככל הנראה, חוסם נוסף של מסלול העברת האותות המיטוגני התלוי ב-EGF, Herceptin, נוגדן חד שבטי הומני ל-ErbB2/neu, יש כנראה השפעה עקיפה דומה על אנגיוגנזה.

מעכבים יעילים של אנגיוגנזה הן גם תרופות המשבשות את תפקוד המיקרוטובולים. אז, כבר בשנת 1997, Klauber N. ei a1. הראו כי 2-methoxyestradiol וטקסול, בעלי תכונות דומות, מעכבים אנגיוגנזה הנגרמת על ידי VEGF ב-54% ו-37%, בהתאמה. במקביל, 2-methoxyestradiol דיכא את הצמיחה של סרטן שד אנושי שהושתל בעכברים עירומים ב-60%. התכונות האנטי-אנגיוגניות של טקסול הוכחו גם על ידי B. bau et al. בעכברים עם MeL גידול חלב מהונדס היטב עם כלי דם. ההשפעה הופיעה במינונים לא ציטוטוקסיים של טקסול (3-6 מ"ג/ק"ג/יום) והייתה קשורה לדיכוי הפרשת VEGF.

תכונה זו של טקסול הוצעה לשמש להערכת יעילות הטיפול בחולות עם סרטן שד גרורתי. המחקר שלהם כלל 14 מטופלים שקיבלו מונותרפיה טקסול במינון של 175 מ"ג/מ"ר IV למשך שלושה קורסים של 21 ימים כל אחד. בכל החולים, רמת הסרום של VEGF נקבעה על ידי בדיקת אנזים אימונו לפני תחילת הטיפול ולאחר כל אחד מהקורסים בני 21 הימים. ב-3 חולים נרשמה תגובה חלקית לטיפול, ב-6 - התייצבות וב-5 - התקדמות המחלה. רמות VEGF בסרום לפני הטיפול עלו משמעותית ב-8 מתוך 14 חולים. רמת ה-VEGF הממוצעת ירדה לאחר טיפול בחולים עם תגובה חלקית והתייצבות ולא השתנתה באופן משמעותי בחולים עם התקדמות. יתרה מכך, אחוז הנורמליזציה של רמות VEGF או הירידה שלו ביותר מ-50% היה גבוה משמעותית בחולים עם השפעה חלקית (5/9) מאשר בחולים עם התקדמות (0/5). המחברים מאמינים כי ההשפעה המייצבת של טקסול בחולות עם סרטן שד מתקדם עשויה להיות קשורה לדיכוי הפרשת VEGF ובהתאם, לעיכוב אנגיוגנזה.

ניסויים שפורסמו על עכברים בעלי חוסר חיסוני הוכיחו את האפשרות להשתמש בריפוי גנטי כדי לדכא אנגיוגנזה ולעכב את הצמיחה של סרטן השד. עכברים עם גידולי Mca-4 בוגרים הוזרקו פעמיים במרווח של 7 ימים לתוך הגידול עם פלסמיד המכיל את הגן של מעכב האנגיוגנזה הטבעי אנדוסטטין. 14 ימים לאחר ההזרקה הראשונה,

ירידה במשקל של גידולים בעכברי ניסוי ב-51% בהשוואה לקבוצת הביקורת. במקביל, נצפתה עלייה במרחק בין תאי הגידול לכלי הדם הקרובים, ירידה בצפיפות הכוללת של כלי הדם ועלייה באפופטוזיס בגידולים המכילים ומבטאים את הגן האנדוסטטין.

גישה נוספת של הנדסה גנטית לטיפול אנטי-אנגיוגני בסרטן השד היא השימוש באנטי-חוש cDNA ל-VEGF. S.A. Im et al. תאי סרטן שד אנושיים של קו MDA231-MB הועברו עם וקטור אדנוויראלי המכיל cDNA כזה ל-VEGF-165 (Ad5CMV-alphaVEGF). במערכת במבחנה, טרנספקציה זו הביאה לירידה בהפרשת VEGF ללא השפעה משמעותית על צמיחת התאים. הזרקת Ad5CMV-alphaVEGF לגידולים שנוצרו על ידי תאי MDA231-MB בעכברים עירומים הביאה לדיכוי הצמיחה שלהם, ירידה בביטוי חלבון VEGF ברקמת הגידול וירידה בצפיפות המיקרו-וסקולרית בהשוואה לקבוצה שהוזרקה. עם וקטור שלא הכיל אנטי-VEGF cDNA.

לפיכך, הוכחה בניסוי האפשרות להשתמש בסוגים שונים של טיפול אנטי-אנגיוגני ישיר ועקיף בטיפול בחולות סרטן השד. למרבה הצער, אף אחת מהשיטות הללו עדיין לא הוכחה כיעילה במרפאה. יתרה מכך, רוב המחברים נוטים להאמין שטיפול אנטי-אנגיוגני (במיוחד ישיר), שהוא בעיקרו ציטוסטטי ולא ציטוטוקסי בגידולים גדולים, צריך לשמש לא כשיטה עצמאית לטיפול, אלא כתוספת חשובה למשטרי הטיפול הסטנדרטיים.

סִפְרוּת

1. Pintucci G., Bikfalvi A., Klein S., Rifkin D.B. אנגיוגנזה והמערכת הפיברינוליטית // Semin. טרומב. hemost. 1996. ו' 22. מס' 6. עמ' 517-524.

2. Ferrara N. תפקידו של גורם גדילה אנדותל כלי דם באנגיוגנזה פתולוגית // Breast Cancer Res. טיפול. 1995. ו' 36. מס' 2. עמ' 127137.

3. Vandenbunder B., Wernert N., Queva C., Desbiens X., Stehelin D. האם גורם השעתוק c-ets1 לוקח חלק בוויסות האנגיוגנזה והפלישה לגידולים? // Folia Biol. (פרחה). 1994. ו' 40. מס' 5. עמ' 301-313.

4. Sato Y. Transcription factor ETS-1 כמטרה מולקולרית לעיכוב אנגיוגנזה // Hum. תָא. 1998. ו' 11. מס' 4. עמ' 207-214.

5. Iwasaka C., Tanaka K., Abe M., Sato Y. Ets-1 מווסת את אנגיוגנזה על ידי השראת הביטוי של מפעיל פלסמינוגן מסוג אורוקינאז ומטריצה ​​מטאלופרוטאינאז-1 והגירה של תאי אנדותל כלי דם // J. Cell Physiol . 1996. ו' 169. מס' 3. עמ' 522-531.

6. Mignatti P., Rifkin D.B. מפעילי פלסמינוגן ומטריצת מטלופרו-טיינאז באנגיוגנזה // אנזים חלבון. 1996. ו' 49. עמ' 117-137.

7. Toi M., Hoshina S., Takayanagi T., Tominaga T. Association of vascular endothelial growth factor with angiogenesis של הגידול ועם הישנות מוקדם בסרטן שד ראשוני // Jpn. J. Cancer Res. 1994. ו' 85. מס' 10. עמ' 1045-1049.

8. Toi M., Inada K., Hoshina S., Suzuki H., Kondo S., Tominaga T. Vascular endothelial growth factor וגורם צמיחת תאי אנדותל שמקורו בטסיות מתבטאים לעתים קרובות בסרטן שד אנושי בעל כלי דם גבוה // Clin. Cancer Res. 1995. V. 1. No. 9. P. 961-964.

9. Toi M., Inada K., Suzuki H., Tominaga T. Tumor angiogenesis in breast cancer: חשיבותו כאינדיקטור פרוגנוסטי והקשר עם ביטוי של גורם גדילה אנדותל כלי דם // Breast Cancer Res. טיפול. 1995. ו' 36. מס' 2. עמ' 193-204.

10. Toi M., Kondo S., Suzuki H., Yamamoto Y., Inada K., Imazawa T., Taniguchi T., Tominaga T. אנליזה כמותית של גורם גדילה אנדותל כלי דם בסרטן שד ראשוני // סרטן. 1996. ו' 77. מס' 6. עמ' 1101-1106.

11. Toi M., Yamamoto Y., Taniguchi T., Saji S., Hayashi K., Tominaga T. ויסות ביטויי גורם גדילה אנדותל בסרטן השד // Gan To Kagaku Ryoho. 1996. V. 23. Suppl. 1. עמ' 75-79.

12. Yoshiji H., Gomez D.E., Shibuya M., Thorgeirsson U.P. ביטוי של גורם גדילה אנדותל כלי דם, הקולטן שלו ואנגיוגניים אחרים

גורמים בסרטן שד אנושי // Cancer Res. 1996. ו' 56. מס' 9. עמ' 2013-2016.

13. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Kitsuki H., Uchiyama A., Kuroki S., Tanaka M., Torisu M. וגורמים גרורתיים בסרטן שד אנושי // ניתוח. 1996. ו' 119. מס' 3.

14. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Tsukahara Y., Kojima M., Uchiyama A., Kuroki S., Torisu M., Tanaka M. Assessment of c-erbB2 וגידול אנדותל כלי דם ביטוי גורם mRNA בשאיפות מחט עדינות מקרצינומות מוקדמות של השד: קביעה טרום ניתוחית של פוטנציאל ממאיר // Eur. J. Surg. oncol. 1998. ו' 24. מס' 1. עמ' 28-33.

15. Guidi A.J., Schnitt S.J., Fischer L., Tognazzi K., Harris J.R., Dvorak H.F., Brown L.F. ביטוי ואנגיוגנזה של גורם חדירות כלי דם (גורם גדילה אנדותל כלי דם) בחולים עם קרצינומה דוקטלי באתרו של השד // סרטן. 1997. ו' 80. מס' 10. עמ' 1945-1953.

16. Zhang H.T., Craft P., Scott P.A., Ziche M., Weich H.A., Harris A.L., Bicknell R. שיפור צמיחת הגידול וצפיפות כלי הדם על ידי טרנספקציה של גורם גדילת תאי אנדותל כלי דם לתוך תאי סרטן שד אנושיים MCF-7 // J. Natl. סרטן אינסט. 1995. ו' 87. מס' 3. עמ' 213-219.

17. Wang G., Dong Z., Xu G., Yang Z., Shou C., WangN., Liu T. השפעת נוגדן נגד גורם גדילת אנדותל כלי דם על צמיחת הגידול וגרורות // J. Cancer Res. קלינ. oncol. 1998. ו' 124. מס' 11. עמ' 615-620.

18. Wang G., Yang Z., Shou C. // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. 1997. ו' 19. מס' 6. עמ' 407-409.

19. Lichtenbeld H.C., Barendsz-Janson A.F., Van Essen H., Struijker Boudier H., Grifioen A.W., Hillen H.F. פוטנציאל אנגיוגני של רקמות שד אנושיות ממאירות ולא ממאירות במודל אנגיוגנזה in vivo // Int. ג'יי סרטן. 1998. ו' 77. מס' 3. עמ' 455-459.

20. Brown L.F., Guidi A.J., Schnitt S.J., Van De Water L., Iruela-Arispe M.L., Yeo T.K., Tognazzi K., Dvorak H.F. היווצרות סטרומה וסקולרית בקרצינומה במקום, קרצינומה פולשנית וקרצינומה גרורתית של השד // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. No. 5. P. 1041-1056.

21. Kranz A., Mattfeldt T., Waltenberger J. Molecular mediators of tumor angiogenesis: ביטוי משופר והפעלה של קולטן אנדותל גדילה כלי דם KDR בסרטן שד ראשוני // Int. ג'יי סרטן. 1999. ו' 84. מס' 3. עמ' 293-298.

22. Xie B., Tam N.N., Tsao S.W., Wong Y.C. ביטוי משותף של גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) והקולטנים שלו (flk-1 ו-flt-1) בסרטן חלב המושרה על ידי הורמונים בחולדה נובלת // Br. ג'יי סרטן.

1999. ו' 81. מס' 8. עמ' 1335-1343.

23. Speirs V., Atkin S.L. ייצור VEGF וביטוי של קולטני VEGF Flt-1 ו-KDR בתרביות ראשוניות של תאי אפיתל וסטרומה שמקורם בגידולי שד // Br. ג'יי סרטן. 1999. ו' 80. מס' 5-6. עמ' 898-903.

24. Leek R.D., Hunt N.C., Landers R.J., Lewis C.E., Royds J.A., Harris A.L. חדירת מקרופאג קשורה לביטוי VEGF ו-EGFR בסרטן השד // J. Pathol. 2000. ו' 190. מס' 4. עמ' 430-436.

25. Scott P.A., Gleadle J.M., Bicknell R., Harris A.L. תפקיד מערכת חישת ההיפוקסיה, חומציות והורמוני רבייה בשונות של אינדוקציה של גורם גדילה אנדותל כלי דם בשורות תאי קרצינומה של השד בבני אדם // Int. ג'יי סרטן. 1998. ו' 75. מס' 5. עמ' 706-712.

26. Bos R., Zhong H., Hanrahan C.F., Mommers E.C., Semenza G.L., Pinedo H.M., Abeloff M.D., Simons J.W., van Diest P.J., van der Wall

ה. רמות של פקטור-1 אלפא הניתן להיפוקסיה במהלך סרטן השד // J. Natl. סרטן אינסט. 2001. ו' 93. מס' 4. עמ' 309-314.

27. Biroccio A., Candiloro A., Mottolese M., Sapora O., Albini A., Zupi G., Del Bufalo D. Bcl-2 ביטוי יתר והיפוקסיה פועלים באופן סינרגטי כדי לווסת ביטוי של גורם גדילה אנדותל כלי דם ו-in vivo an- giogenesis in a breast carcinoma line // FASEB J. 2000. V. 14. No. 5. P. 652-660.

28. Pidgeon G.P., Barr M.P., Harmey J.H., Foley D.A., Bouchier Hayes D.J. גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) מגביר את הוויסות של BCL-2 ומעכב אפופטוזיס בתאי אדנוקרצינומה של החלב האנושיים והעכברים // Br. ג'יי סרטן. 2001. ו' 85. מס' 2. עמ' 273-278.

29. Yen L., You X.L., Al Moustafa A.E., Batist G., Hynes N.E., Mader S., Meloche S., Alaoui-Jamali M.A. הרגולין מגביר באופן סלקטיבי את הפרשת גורם הגדילה של אנדותל כלי דם בתאי סרטן וממריץ אנגיוגנזה // אונקוגן. 2000. ו' 19. מס' 31. עמ' 3460-3469.

30. Laughner E., Taghavi P., Chiles K., Mahon P.C., Semenza G.L. איתות HER2 (neu) מגביר את קצב סינתזה של גורם 1alpha (HIF-1alpha) הניתן להיפוקסיה: מנגנון חדשני לביטוי גורם גדילה אנדותל כלי דם בתיווך HIF-1 // Mol. תא ביול. 2001. ו' 21. מס' 12. עמ' 3995-4004.

31. Blancher C., Moore J. W., Robertson N., Harris A.L. השפעות של מוטציות גנים של ras ו-von Hippel-Lindau (VHL) על גורם הגורם להיפוקסיה (HIF)-1alpha, HIF-2alpha וביטוי גורם גדילת אנדותל כלי דם וויסותם על ידי ה-Phosphatidylinositol 3"-

Kinase/Akt Signaling Pathway // Cancer Res. 2001. ו' 61. מס' 19. עמ' 7349-7355.

32. Donovan D., Harmey J.H., Toomey D., Osborne D.H., Redmond H.P., Bouchier-Hayes D.J. ויסות TGF beta-1 של ייצור VEGF על ידי תאי סרטן השד // אן. Surg. oncol. 1997. ו' 4. מס' 8. עמ' 621-627.

33. de Jong J.S., Van Diest P.J., Van der Valk P., Baak J.P. ביטוי של גורמי גדילה, גורמים מעכבי גדילה והקולטנים שלהם בסרטן שד פולשני. I: מצאי בחיפוש אחר לולאות אוטוקריניות ופאראקריניות // J. Pathol. 1998. ו' 184. מס' 1. עמ' 44-52.

34. de Jong J.S., Van Diest P.J., Van Der Valk, P., Baak, J.P. ביטוי של גורמי גדילה, גורמים מעכבי גדילה והקולטנים שלהם בסרטן שד פולשני. II: מתאמים עם שגשוג ואנגיוגנזה // J. Pathol. 1998. ו' 184. מס' 1. עמ' 53-57.

35. De Jong J.S., Van Diest P.J., Van der Valk P., Baak J.P. ביטוי של גורמי גדילה, קולטנים לגורמי גדילה וחלבונים הקשורים לאפופטוזיס בסרטן שד פולשני: קשר לשיעור האפופטוטי // Breast Cancer Res. טיפול. 2001. ו' 66. מס' 3. עמ' 201-208.

36. היידר ש.מ., סטנסל ג.מ. ויסות VEGF במערכת הרבייה על ידי הורמונים סטרואידי מין // Histol. היסטופטול. 2000. ו' 15. מס' 1. עמ' 325-234.

37. Ruohola J.K., Valve E.M., Karkkainen M.J., Joukov V., Alitalo K., Harkonen P.L. גורמי גדילה אנדותל כלי דם מוסדרים באופן דיפרנציאלי על ידי הורמונים סטרואידים ואנטי אסטרוגנים בתאי סרטן השד // Mol. אנדוקרינול התא. 1999. V. 149. מס' 1-2. עמ' 29-40.

38. היידר S.M., Nawaz Z., Chiappetta C., Stancel G.M. זיהוי של מרכיבי תגובה אסטרוגן פונקציונליים בגן המקודד לגורם האנגיוגני החזק של גורם גדילה אנדותל כלי דם // Cancer Res. 2000. ו' 60. מס' 12. עמ' 3183-3190.

39. Kurebayashi J., Kunisue H., Yamamoto S., Kurosumi M., Otsuki T., Sonoo H. תגובות הורמונים פרדוקסליות של תאי סרטן השד KPL-1 in vivo: תפקיד משמעותי של אנגיוגנזה בצמיחת הגידול // אונקולוגיה. 2000. ו' 59. מס' 2. עמ' 158-165.

40. היידר S.M., Murthy L., Stancel G.M. ויסות פרוגסטין של גורם גדילה אנדותל כלי דם בתאי סרטן שד אנושיים // Cancer Res.

1998. ו' 58. מס' 3. עמ' 392-395.

41. היידר S.M., Chiappetta C., Stancel G.M. פרוגסטינים תרופתיים ואנדוגניים מעוררים ביטוי של גורם גדילה אנדותל כלי דם בתאי סרטן שד אנושיים // Int. ג'יי סרטן. 2001. ו' 92. מס' 4. עמ' 469473.

42. Heer K., Kumar H., Speirs V., Greenman J., Drew P.J., Fox J.N., Carleton P.J., Monson J.R., Kerin M.J. גורם גדילה אנדותל כלי דם בנשים לפני גיל המעבר - אינדיקטור של הזמן הטוב ביותר לניתוח סרטן השד? // בר. ג'יי סרטן. 1998. ו' 78. מס' 9. עמ' 1203-1207.

43. Greb R.R., Maier I., Wallwiener D., Kiesel L. Vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) רמות ביטוי mRNA יורדות לאחר גיל המעבר ברקמת שד תקינה אך לא בנגעים של סרטן השד // Br. ג'יי סרטן. 1999. ו' 81. מס' 2. עמ' 225-231.

44. Skobe M., Hawighorst T., Jackson D.G., Prevo R., Janes L., Velasco P., Riccardi L., Alitalo K., Claffey K., DetmarM. אינדוקציה של לימפאנגיוגנזה של הגידול על ידי VEGF-C מעודדת גרורות של סרטן השד // Nat. Med. 2001. ו' 7. מס' 2. עמ' 192-198.

45. Kurebayashi J., Otsuki T., Kunisue H., Mikami Y., Tanaka K., Yamamoto S., Sonoo H. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) בני משפחה בסרטן השד // Jpn. J. Cancer Res. 1999. ו' 90. מס' 9. עמ' 977-981.

46. ​​Valtola R., Salven P., Heikkila P., Taipale J., Joensuu H., Rehn M., Pihlajaniemi T., Weich H., deWaal R., Alitalo K. VEGFR-3 והליגנד שלו VEGF -C קשורים לאנגיוגנזה בסרטן השד // Am. ג'יי פאתול. 1999. ו' 154. מס' 5. עמ' 1381-1390.

47. Ohhashi T. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2001. ו' 102. מס' 6. עמ' 435-439.

48. Obermair A., ​​Kucera E., Mayerhofer K., Speiser P., Seifert M., Czerwenka K., Kaider A., ​​Leodolter S., Kainz C., Zeillinger R. Vascular endothelial growth factor ( VEGF) בסרטן שד אנושי: מתאם להישרדות ללא מחלות // Int. ג'יי סרטן. 1997. ו' 74. מס' 4. עמ' 455458.

49. Relf M., LeJeune S., Scott P.A., Fox S., Smith K., Leek R., Moghaddam A., Whitehouse R., Bicknell R., Harris A.L. ביטוי הגורמים האנגיוגניים גורם גדילת תאי אנדותל כלי דם, גורם גדילה פיברובלסט חומצי ובסיסי, גורם גדילת גידול בטא-1, גורם גדילת תאי אנדותל שמקורו בטסיות, גורם גדילת שליה ו-plei-otrophin בסרטן שד ראשוני אנושי והקשר שלו ל אנגיוגנזה // Cancer Res. 1997. ו' 57. מס' 5. עמ' 963-969.

50. Gasparini G., Toi M., Gion M., Verderio P., Dittadi R., Hanatani M., Matsubara I., Vinante O., Bonoldi E., Boracchi P., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T. משמעות פרוגנוסטית של חלבון גורם גדילה אנדותל כלי דם בקרצינומה שליליות בחזה // J. Natl. סרטן אינסט.

1997. ו' 89. מס' 2. עמ' 139-147.

51. Gasparini G., Toi M., Miceli R., Vermeulen P.B., Dittadi R., Bigan-zoli E., Morabito A., Fanelli M., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T., Di-rix L.Y., Gion M. רלוונטיות קלינית של גורם גדילה אנדותל כלי דם וטימידין פוספורילאז בחולים עם שד חיובי לצומת

סרטן שטופל באמצעות כימותרפיה משלימה או טיפול הורמונלי // Cancer J. Sci. אמ. 1999. ו' 5. מס' 2. עמ' 101-111.

52. Gasparini G. ערך פרוגנוסטי של גורם גדילה אנדותל כלי דם בסרטן השד // אונקולוג. 2000. V. 5. Suppl. 1. עמ' 37-44.

53. Gasparini G. משמעות קלינית של קביעת סמני פונדקאות של אנגיוגנזה בסרטן השד, Crit. לְהַאִיץ. oncol. המטול. 2001. ו' 37. מס' 2. עמ' 97-114.

54. Gasparini G., ToiM., Biganzoli E., Dittadi R., Fanelli M., Morabito A., Boracchi P., Gion M. Thrombospondin-1 ו-2 בסרטן שד שלילי לצומת: מתאם עם גורמים אנגיוגניים, p53, cathepsin D, קולטני הורמונים ופרוגנוזה // אונקולוגיה. 2001. V. 60. No. 1. P. 72-

55. Linderholm B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. האם גורם גדילת אנדותל כלי דם (VEGF) מנבא הישנות והישרדות מקומית בסרטן שד שלילי המטופל בהקרנות? // בר. ג'יי סרטן.

1999. ו' 81. מס' 4. עמ' 727-732.

56. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. p53 וביטוי vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) מנבא תוצאה ב-833 חולים עם קרצינומה ראשונית בשד // Int. ג'יי סרטן.

2000. ו' 89. מס' 1. עמ' 51-62.

57. Linderholm B., Grankvist K., Wilking N., Johansson M., Tavelin B., Henriksson R. מתאם של תכולת גורם הגדילה של אנדותל כלי דם עם הישנות, הישרדות, ואתר הישנות ראשון בקרצינומה ראשונית של בלוטת השד לאחר טיפול אדג'ובנטי. / J.Clin. oncol.

2000. ו' 18. מס' 7. עמ' 1423-1431.

58. Locopo N., Fanelli M., Gasparini G. מובהקות קלינית של גורמים אנגיוגניים בסרטן השד // Breast Cancer Res. טיפול. 1998. ו' 52. מס' 1-3. עמ' 159-173.

59. Eppenberger U., Kueng W., Schlaeppi J.M., Roesel J.L., Benz C., Mueller H., Matter A., ​​Zuber M., Luescher K., Litschgi M., SchmittM., Foekens J.A., Eppenberger- Castori S סמני אנגיוגנזה ופרוטאוליזה של הגידול מגדירים באופן עצמאי תת-קבוצות בסיכון גבוה ונמוך של חולות סרטן שד שליליות לצמתים // J. Clin. oncol. 1998. ו' 16. מס' 9. עמ' 3129-3136.

60. Coradini D., Boracchi P., Daidone M.G., Pellizzaro C., Miodini P., Ammatuna M., Tomasic G., Biganzoli E. Contribution of endothelial growth factor vascular to the Prognostic Nottingham in nodenegative breast cancer // Br . ג'יי סרטן. 2001. ו' 85. מס' 6. עמ' 795-797.

61. Foekens J.A., Peters H.A., Grebenchtchikov N., LookM.P., Meijer van Gelder M.E., Geurts Moespot A., van der Kwast T.H., Sweep C.G., Klijn J.G. רמות גידול גבוהות של גורם גדילה אנדותל כלי דם מנבאות תגובה לקויה לטיפול מערכתי בסרטן שד מתקדם // Cancer Res. 2001. ו' 61. מס' 14. עמ' 5407-5414.

62. Yamamoto Y., Toi M., Kondo S., Matsumoto T., Suzuki H., Kitamu-raM., Tsuruta K., Taniguchi T., Okamoto A., Mori T., Yoshida M., Ike-da T., Tominaga T. ריכוזים של גורם גדילה אנדותל כלי דם בסרה של חולי ביקורת נורמליים וחולי סרטן // Clin. Cancer Res. 1996. V. 2. No. 5. P. 821-826.

63. Dirix L.Y., Vermeulen P.B., Pawinski A., Prove A., Benoy I., De Pooter C., Martin M., Van Oosterom A.T. רמות גבוהות של הציטוקינים האנגיוגניים גורם גדילה פיברובלסט בסיסי וגורם גדילה אנדותל כלי דם בסמים של חולי סרטן // Br. ג'יי סרטן. 1997. ו' 76. מס' 2. עמ' 238-243.

64. Salven P., Manpaa H., Orpana A., Alitalo K., Joensuu H. Serum vascular endothelial growth factor מוגבר לעתים קרובות בסרטן מפוזר // Clin. Cancer Res. 1997. V. 3. No. 5. P. 647-651.

65. Kraft A., Weindel K., Ochs A., Marth C., Zmija J., Schumacher P., Unger C., Marme D., Gastl G. Vascular endothelial growth factor בסרה ובפליטים של חולים עם ממאיר ומחלה לא ממאירה // סרטן. 1999. ו' 85. מס' 1. עמ' 178-187.

66. Zebrowski B.K., Yano S., Liu W., Shaheen R.M., Hicklin D.J., Putnam J.B. ג'וניור, אליס ל.מ. רמות גורם גדילה אנדותל כלי דם והשראת חדירות בתפליטים פלאורליים ממאירים // Clin. Cancer Res. 1999. ו' 5. מס' 11. עמ' 3364-3368.

67. Salven P., Perhoniemi V., Tykka H., Maenpaa H., Joensuu H. Serum VEGF levels in נשים עם גידול שפיר בשד או סרטן שד // Breast Cancer Res. טיפול. 1999. ו' 53. מס' 2. עמ' 161-166.

68. Lee A.H., Dublin E.A., Bobrow L.G., Poulsom R. Invasive lobular and invasive ductal carcinoma of the bred מציגים דפוסים ברורים של ביטוי של גורם גדילה אנדותל כלי דם ואנגיוגנזה // J. Pathol.

1998. ו' 185. מס' 4. עמ' 394-401.

69. Callagy G., Dimitriadis E., Harmey J., Bouchier-Hayes D., Leader M., Kay E. מדידה אימונוהיסטוכימית של גורם גדילה אנדותל כלי דם גידול בסרטן השד. מנבא אמין יותר של שלב הגידול מאשר צפיפות מיקרו-כלי דם או גורם גדילת אנדותל כלי דם בסרום // Appl. אימונוהיסטוכים. מולקולה. מורפול. 2000. ו' 8. מס' 2. עמ' 104-109.

70. Adams J., Carder P.J., Downey S., Forbes M.A., MacLennan K., Allgar V., Kaufman S., Hallam S., Bicknell R., Walker J.J., Cairnduff

F., Selby P.J., Perren T.J., Lansdown M., Banks R.E. גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) בסרטן השד: השוואה של פלזמה, סרום ורקמות VEGF וצפיפות מיקרו-כלי דם והשפעות של טמוקסיפן // Cancer Res. 2000. ו' 60. מס' 11. עמ' 2898-2905.

71. האריס א.ל. טיפול אנטי-אנגיוגנזה ואסטרטגיות לשילובו עם טיפול אדג'ובנטי // תוצאות אחרונות Cancer Res. 1998. ו' 152. עמ' 341-352.

72. Harris A.L., Zhang H., Moghaddam A., Fox S., Scott P., Pattison A., Gatter K., Stratford I., Bicknell R. Breast cancer angiogenesis - גישות חדשות לטיפול באמצעות אנטיאנגיוגנזה, מופעל היפוקסי תרופות, ומיקוד כלי דם // Breast Cancer Res. טיפול. 1996. ו' 38. מס' 1. עמ' 97108.

73. Kerbel R.S., Viloria Petit A., Klement G., Rak J. "Accidental" אנטי-אנגיוגניות. מעכבי העברת אותות מכוונים אנטי-אונקוגנים וחומרים כימותרפיים קונבנציונליים כדוגמאות // Eur. ג'יי סרטן. 2000. ו' 36. מס' 10. עמ' 1248-1257.

74. Folkman J. Angiogenesis // ספר הלימוד של הריסון לרפואה פנימית, מהדורה 15. / ed. מאת E. Braunwald, A.S. Fauci, D.L. קספר, ש.ל. האוזר, ד.ל. לונגו, J.L. ג'יימסון. N.Y.: McGraw-Hill, 2001. P. 517-530.

75. Eisen T., Boshoff C., Mak I., Sapunar F., Vaughan M.M., Pyle L., Johnston S.R., Ahern R., Smith I.E., Gore M.E. מינון נמוך מתמשך Thalidomide: מחקר שלב II במלנומה מתקדמת, סרטן כליה, שחלות ושד // Br. ג'יי סרטן. 2000. ו' 82. מס' 4. עמ' 812-817.

76. Ziche M., Donnini S., Morbidelli L., Parenti A., Gasparini G., Ledda F. Linomide blocks angiogenesis by breast carcinoma vascular endothelial growth factor transfectants // Br. ג'יי סרטן. 1998. ו' 77. מס' 7. עמ' 11231129.

77. Asano M., Yukita A., Suzuki H. ספקטרום רחב של פעילות אנטי-גידולית של נוגדן חד שבטי מנטרל לגורם גדילת אנדותל כלי דם אנושי // Jpn. J. Cancer Res. 1999. ו' 90. מס' 1. עמ' 93-100.

78. Borgstrom P., Gold D.P., Hillan K.J., Ferrara N. Importance of VEGF for breast cancer angiogenesis in vivo: השלכות ממיקרוסקופיה תוך-חיונית של טיפולים משולבים עם נוגדן חד שבטי מנטרל אנטי-VEGF ו-Doxorubicin // Anticancer Res. 1999. V. 19. מס' 5B. עמ' 4203-4214.

79. Wedge S.R., Ogilvie D.J., DukesM., Kendrew J., Curwen J.O., Hennequin L.F., Thomas A.P., Stokes E.S., Curry B., Richmond G.H., Wadsworth P.F. ZD4190: מעכב פעיל דרך הפה של איתות של גורם גדילה אנדותל כלי דם עם יעילות אנטי-גידולית בספקטרום רחב // Cancer Res. 2000. ו' 60. מס' 4. עמ' 970-975.

80. Ciardiello F., Caputo R., Bianco R. Damiano V., Fontanini G., Cuccato S., De Placido S., Bianco A.R., Tortora G. עיכוב ייצור גורמי גדילה ואנגיוגנזה בתאי סרטן אנושיים על ידי ZD1839 ( Iressa), מעכב קולטן טירוזין קינאז של קולטן אפידרמיס סלקטיבי, Clin. Cancer Res. 2001. ו' 7. מס' 5. עמ' 1459-1465.

81. קרבל ר.ש. עמידות נרכשת להשפעה האנטי-גידולית של נוגדנים חוסמי גורם גדילה אפידרמיס in vivo: תפקיד לשינוי אנגיוגנזה של הגידול // Cancer Res. 2001. ו' 61. מס' 13. עמ' 5090-5101.

82. KlauberN., Parangi S., Flynn E., Hamel E., D "Amato R.J. Inhibition of angiogenesis and breast cancer inhibitors by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and taxol // Cancer Res. 1997. V. 57. No 1. עמ' 81-86.

83. Lau D.H., Xue L., Young L.J., Burke P.A., Cheung A.T. Paclitaxel (Taxol): מעכב אנגיוגנזה בסרטן שד טרנסגני בעל כלי דם גבוה // Cancer Biother. רדיופארם. 1999. ו' 14. מס' 1. עמ' 31-36.

84. Lissoni P., Fugamalli E., Malugani F., Ardizzoia A., Secondino S., Tancini G., Gardani G.S. כימותרפיה ואנגיוגנזה בסרטן מתקדם: ירידה בגורם הגדילה של אנדותל כלי דם (VEGF) כמנבא של שליטה במחלות במהלך טיפול בטקסול בסרטן שד גרורתי // Int. ג'יי ביול. סמנים. 2000. ו' 15. מס' 4. עמ' 308-311.

85. Ding I., Sun J.Z., Fenton B., Liu W.M., Kimsely P., Okunieff P., Min W. מתן תוך-גידולי של פלסמיד אנדוסטטין מעכב את הצמיחה והזלוף של כלי הדם ב-MCa-4 קרצינומות של עכברים // Cancer Res. 2001. ו' 61. מס' 2. עמ' 526-531.

86. Jm S.A., Kim J.S., Gomez Manzano C., Fueyo J., Liu T.J., Cho M.S., Seong C.M., Lee S.N., Hong Y.K., Yung W.K. עיכוב צמיחת סרטן השד in vivo על ידי טיפול גנטי נגד אנגיוגנזה עם אנטי-סנס-VEGF בתיווך אדנוווירוס // Br. ג'יי סרטן. 2001. ו' 84. מס' 9. עמ' 12521257.

nocTynma b pegaKunro 16 Hoa6pa 2013 r.

Gershtein E.S., Kushlinskiy D.N., Adamyan L.V., Ognerubov N.A. גורם גדילת אנדותל כלי דם - סמן בעל ערך קליני בנאופלזמות ממאירות

תוצאות של חקירות המחברים ונתוני הספרות המייצגים ביותר המצביעים על כך שמווסת הניאואנגיוג'ין-סיס החיובי העיקרי - גורם גדילת אנדותל כלי דם (VEGF) - הוא

הוכח גורם פרוגנוסטי משמעותי מבחינה קלינית במחלות אונקולוגיות שונות, ויעד מולקולרי למספר תרופות מודרניות עם מנגנוני פעולה שונים. תפקידו כגורם סרולוגי לאבחון וניטור מצריך בירור נוסף.

מילות מפתח: VEGF; VEGF-R; אנגיוגנזה; גידולים; תַחֲזִית.

גרשטיין אלנה סרגייבנה, המרכז הרוסי לחקר הסרטן. נ.נ. Blokhin RAMS, מוסקבה, הפדרציה הרוסית, דוקטור למדעי הביולוגיה, פרופסור, חוקר מוביל, המעבדה לביוכימיה קלינית, מכון המחקר אונקולוגיה קלינית, אימייל: [מוגן באימייל]

גרשטיין אלנה סרגייבנה, נ.נ. Blokhin Russian Oncologic Scientific Center RAMS, מוסקבה, הפדרציה הרוסית, דוקטור לביולוגיה, פרופסור, עובד מחקר מוביל של ביו-כימיה קלינית של SRI של מעבדת אונקולוגיה קלינית, דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

קושלינסקי דמיטרי ניקולאביץ', המרכז המדעי הרוסי למיילדות, גינקולוגיה ופרינטולוגיה על שם A.I. IN AND. Kulakova, מוסקבה, הפדרציה הרוסית, אונקוגינקולוג, דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

קושלינסקי דמיטרי ניקולייביץ', מרכז מחקר למיילדות, גינקולוגיה ופרינטולוגיה על שם V.I. קולאקוב, מוסקבה, הפדרציה הרוסית, אונקולוגית גינקולוגית, דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

Adamyan Leyla Vladimirovna, המרכז המדעי הרוסי למיילדות, גינקולוגיה ופרינטולוגיה על שם A.I.

IN AND. Kulakov, מוסקבה, הפדרציה הרוסית, דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור, אקדמאי של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה, סגן. מנהל, דוא"ל: [מוגן באימייל]

Adamyan Leyla Vladimirovna, מרכז המחקר למיילדות, גינקולוגיה ופרינאטולוגיה על שם V.I. Kulakov, מוסקבה, הפדרציה הרוסית, דוקטור לרפואה, פרופסור, אקדמאי של RAMS, סגן מנהל, דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

אוגנרובוב ניקולאי אלכסייביץ', אוניברסיטת טמבוב. G.R. דרז'בין, טמבוב, הפדרציה הרוסית, דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור, ראש. המחלקה לאונקולוגיה, כירורגיה אופרטיבית ו אנטומיה טופוגרפית, אימייל: [מוגן באימייל]

Ognerubov Nikolay Alekseyevich, אוניברסיטת טמבוב הממלכתית על שם G.R. דרז'בין, טמבוב, הפדרציה הרוסית, דוקטור לרפואה, פרופסור, ראש מחלקת אונקולוגיה, כירורגיה ניתוחית ואנטומיה טופוגרפית, דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]