Tudi v literarnih mojstrovinah Agathe Christie in drugih avtorjev detektivk in srhljivk je bil arzen uporabljen kot najbolj priljubljen strup za kazniva dejanja. Vendar pa lahko to zdravilo s skrbno izračunanim in majhnim odmerkom ter v pravi obliki postane močno zdravilo za boj proti onkologiji.

Medicinski strokovnjaki že dolgo uporabljajo arzenov trioksid kot zdravilo za redko obliko krvnega raka, imenovano akutna promielocitna levkemija ali APL. Znanstveniki, ki predstavljajo Medicinsko fakulteto Feinbergove univerze Northwestern in Raziskovalni inštitut translacijske genomike TGen, menil, da je arzen v tej spojini sestavni del terapije proti raku za boj proti multiformnemu glioblastomu GBM, ki je najpogostejša in agresivna oblika GBM. Rezultati študije so bili objavljeni v znanstveni reviji Molecular Cancer Research, reviji ameriškega združenja za raziskave raka AACR.

Po besedah dr. Harshiva Dhruva, ki je docent na TGen in eden od avtorjev znanstvenega dela, rezultati kažejo na možnost uporabe arzenovega trioksida kot glavnega sredstva v terapiji proti raku, kar bo podaljšalo življenje bolnikov štirikrat v primerjavi z vsemi obstoječimi zdravili.

Povprečna stopnja preživetja bolnikov z diagnozo je do 15 mesecev, kljub dejstvu, da se je statistika izboljšala šele v zadnjih tridesetih letih. Samo letos naj bi umrlo približno 17.000 bolnikov z rakom.

Prej so strokovnjaki TGen izolirali arzenov trioksid iz 650 spojin, ki se lahko uporabljajo v klinično okolje za boj proti različnim vrstam glioblastoma. Dr. Dhruv je med predstavitvijo svojih ugotovitev na konferenci razpravljal o temi z Jonathanom Bellom, ki je bil takrat doktorski študent v programu medicinskega izobraževanja MSTP na univerzi Northwestern. Prejšnje klinične študije so izključile uporabo te spojine kot terapevtskega sredstva. Zdravniki združili moči odkrili, da neka vrsta rakave celice Za glioblastom je značilna občutljivost na arzenov trioksid.

Znanstvenemu delu, med katerim je bila ustanovljena, so se pridružili strokovnjaki z univerze Northwestern učinkovito ukrepanje spojine v kombinaciji s temozolomidom in radioterapijo v boju proti glioblastomu. Pri delu so bili uporabljeni dosežki strokovnjakov iz TGen.

Po besedah dr. Dhruva so znanstveniki identificirali bolnike, ki so imeli želene genomske podpise, predhodno določene z računalniško diagnostiko in laboratorijskim pregledom.

Naslednji korak pri delu specialistov bo aplikacija razvoja na kliniki - bolniki z glioblastomom bodo prejeli terapijo s temozolomidom, ki je na voljo in se uporablja pri zdravljenju raka.

Po besedah dr. Leonidasa Plataniasa, direktorja Centra za raka Robert Lurie na Medicinski fakulteti Feinberg in višjega raziskovalca študije, so znanstveniki želeli izolirati spojine, ki bi lahko uničile molekule rakavih celic glioblastoma. Predhodno opravljene teste na vzorcih glioma so revidirali strokovnjaki. Ugotovili so, da je arzenov trioksid močno sredstvo v rakavih celicah. Hkrati je bilo ugotovljeno, da so bolniki z glioblastomom pokazali boljši imunski odziv na terapijo z arzenovim trioksidom v primerjavi z drugimi metodami, kar je povečalo preživetje.

Znanstveniki so ugotovili tudi dve glavni pozitivni lastnosti spojine:

Majhna velikost molekule ji omogoča prosto prodiranje v ultra majhne kapilare in premagovanje krvno-možganske bariere, ki ščiti živčni sistem pred vdorom tujih organizmov, kar je bila glavna ovira pri transportu zdravil do mesta rakavih celic;
Zaradi minimalnih stroškov terapije je to zdravljenje dostopno vsem bolnikom.

Po besedah dr. Dhruva si znanstveniki prizadevajo razviti inovativno zdravilo za klinična preskušanja, ki bo pomagalo bolnikom, ki kažejo dovzetnost za takšno terapijo. to delo je bila izvedena na podlagi biomarkerjev, kar zahteva dodatno preverjanje učinkovitosti na praktičen način.

Oblika sproščanja Trizenox (Trisenox) Arzenov trioksid:

Arzenov trioksid se proizvaja pod trgovsko ime Trizinox v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje, brezbarvna raztopina.

spojina:

1 steklenička zdravila Trizinox vsebuje:

Glavna aktivna sestavina: arzenov trioksid.

dodatne snovi: voda za injekcije.

Arzenov trioksid lahko kupite v lekarniški mreži ali na internetu brez recepta.

Farmakološki učinek:

Arzenov trioksid je zdravilo druge izbire za zdravljenje akutne promielocitne levkemije.

Farmakokinetika:

Zdravilo je treba jemati v odmerku, ki ga individualno predpiše vodilni specialist. Ima širok citotoksični učinek. Razlikuje se po visoki biološki uporabnosti.

Indikacije za uporabo:

Neposredna indikacija za jemanje zdravila je akutna promielocitna levkemija. Uporablja se kot zdravilo izbora v drugi liniji terapije po kemoterapiji in drugih zdravilih.

Kontraindikacije:

Med kontraindikacijami za zdravljenje z arzenovim trioksidom je opažena le individualna nestrpnost do posameznih sestavin zdravila ali njegove glavne sestavine. učinkovina- arzenov trioksid. Prav tako se zdravilo ne uporablja:

pri otrocih, mlajših od 18 let;
pri nosečnicah in ženskah med dojenjem.

Drugih kontraindikacij ni bilo, vendar je treba v primeru kakršnih koli kršitev splošnega somatskega stanja med zdravljenjem z zdravilom, ki vsebuje arzenov trioksid, o njih obvestiti zdravnika, ki se lahko ustrezno odloči za zamenjavo zdravila ali prilagoditev odmerka.

Odmerjanje in uporaba:

Zdravilo se jemlje izključno v skladu s priporočili vodilnega specialista, ki izbere odmerek zdravila na individualni osnovi, odvisno od starosti, narave kliničnega poteka bolezni in ob upoštevanju številnih drugih sočasnih dejavnikov. Preden začnete zdravljenje, je treba opraviti nekaj laboratorijskih testov, da dobite popolno klinično sliko.

Potek zdravljenja z arzenovim trioksidom je injiciranje zdravila, ki se izvaja pod nadzorom zdravnika v bolnišničnem ali ambulantnem okolju, odvisno od splošno stanje bolnik. Ob prisotnosti sočasnih patologij je morda potrebna prilagoditev odmerka.

Koncentrat razredčite s 5% raztopino glukoze za injiciranje ali natrijevim kloridom v prostornini 100 do 200 ml. Neporabljenega dela zdravila ni mogoče ponovno uporabiti, zato ga je treba takoj in pravilno zavreči v skladu z navodili.

Aplicira se v obliki infuzije 1 ali 2 uri. Če opazite vazomotorične reakcije, se lahko ta čas poveča na 4 ure. Uporaba centralnega venskega katetra ni priporočljiva.

Vnesite arzenov trioksid v zahtevanem terapevtskem odmerku dnevno, dokler ni dosežena remisija kostnega mozga. Če rezultatov terapije ni bilo mogoče doseči na 50. dan zdravljenja, je treba sprejeti odločitev o preklicu zdravila in prekinitvi zdravljenja z arzenovim trioksidom.

Pri osebah, starejših od 65 let, prilagoditev režima odmerjanja arzenovega trioksida ni potrebna.

Funkcije sprejema:

Arzenov trioksid se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov in se nikoli ne uporablja za zdravljenje različnih onkopatologij pri otrocih.

Uporabiti ga je treba v bolnišnici stalni nadzor vodilnih specialističnih in kliničnih laboratorijskih parametrov.

Stranski učinki:

Pri uporabi arzenovega trioksida v terapevtskem odmerku so klinično ugotovljeni naslednji neželeni učinki:

atrijska fibrilacija;
levkocitoza;
hiperglikemija;
sindrom bolečine;
sekundarne okužbe;
slabost;
driska in drugi.

Vse te manifestacije so lahko neodvisne in opažene v različnih kombinacijah. Vsaka sprememba stanja ali pojava stranski učinki Pri jemanju arzenovega trioksida je priporočljivo, da o tem obvestite svojega zdravnika.

Posebna navodila Trizenoks (Trisenox):

Ne uporabljajte arzenovega trioksida v pediatrični praksi.

Vpliva na hitrost psihomotoričnih reakcij in od bolnika zahteva, da popolnoma zavrne nadzor vozila in drugi mehanizmi, ki zahtevajo koncentracijo.

Najbolj zanesljivo kontracepcijsko sredstvo je treba uporabljati ne samo med celotnim zdravljenjem, ampak tudi vsaj 6 mesecev po zadnjem zdravljenju, ki ga je bolnik prejel.

Interakcija:

Uporabljajte previdno pri bolnikih, ki jemljejo osnovno terapijo z antibiotiki, antipsihotiki in nekaterimi drugimi zdravili, ki lahko povzročijo hiperglikemijo.

Ne mešajte arzenovega trioksida z drugimi zdravili in jih dajajte kot eno samo infuzijo. Samo monoterapija pod nadzorom lečečega zdravnika.

Preveliko odmerjanje Trizenox (Trisenox):

Podatkov o prevelikem odmerjanju zdravila ni bilo. V primeru kakršnih koli sprememb v splošnem stanju morate takoj poiskati nasvet specialista.

Rok uporabnosti zdravila Trisenox:

3 leta od datuma proizvodnje (označen na embalaži).

Pogoji in lastnosti shranjevanja:

Arzenov trioksid shranjujte v skladu s priporočili proizvajalca, ki se lahko nekoliko razlikujejo. Zdravilo shranjujte pri sobni temperaturi do 25 stopinj Celzija.

Kako kupiti arzenov trioksid po nizki ceni:

Arzenov trioksid lahko kupite z oddajo naročila v naši spletni trgovini pod ugodnimi pogoji. Preden vzamete zdravilo, je priporočljivo dobiti kvalificiran nasvet strokovnjakov, ki lahko ocenijo učinkovitost jemanja zdravila in predpišejo ustrezne odmerke za bolnika v skladu z klinični indikatorji in rezultati drugih raziskovalnih metod.

Opis

Kupite generični Trizenox (Trisenox). Najboljša cena arzenovega trioksida v Rusiji in CIS.

Kontakti:

Zastopstvo v Indiji:

TELEFON: +91 40 2355 9777

NASLOV: 8-3-250/4 VIJAY VIHAR, TELANGANA, INDIJA

Zastopstvo v Rusiji in CIS:

NASLOV: MOSKVA, VOLGOGRADSKI PR., 4A, PISARNA 13

Naše podjetje omogoča dostop do indijskih zdravil. Dostava na dom. Zahvaljujoč naši spletni strani lahko kupite tako originalna zdravila kot generična zdravila po najnižji ceni!

opomba znanstveni članek o klinični medicini, avtor znanstvenega dela - Sokolov A. N., Parovichnikova E. N., Troitskaya V. V., Kuzmina L. A., Savchenko V. G.

Sorodne teme znanstveni članki v klinični medicini, avtorji znanstvenih del - Sokolov A. N., Parovichnikova E. N., Troitskaya V. V., Kuzmina L. A., Savchenko V. G.

Učinkovitost zdravljenja akutne promielocitne levkemije pri otrocih z uporabo all-trans retinojske kisline, citozin-arabinozida in zmanjšanih odmerkov antraciklinov.
2008 / Samochatova E. V., Baidildina D. D., Maschan M. A., Savva N. N., Khlebnikova O. P., Shamardina A. V., Mareiko Yu., Tsaur G. A., Riger T. O., Shneider M., Rumyantsa Yu. V. V. V. V., NASUDINAT
PCR spremljanje pri zgodnji diagnozi akutne promielocitne levkemije in preprečevanje smrtnih krvavitev
2011 / H. Ya. Karimov, G. B. Mukhitdinova, A. T. Babaev
Vloga presaditve hematopoetskih matičnih celic pri zdravljenju odraslih bolnikov z akutno levkemijo
2006 / Afanasiev B. V., Zubarovskaya L. S.
Vloga kemoterapije z visokimi odmerki s presaditvijo hematopoetskih matičnih celic pri bolnikih z ne-Hodgkinovimi limfomi
2006 / Ptuškin V. V., Žukov N. V., Minenko Sv., Popov A. Ju., Mkheidze D. M., Andreeva L. Ju.
Uspešno zdravljenje novoodkrite akutne promielocitne levkemije pri nosečnici
2017 / Nikitin Evgeny Nikolaevich, Miklin D.N., Kornyaeva E.P.
Uporaba molekularno bioloških metod za ugotavljanje genetskih motenj pri mieloični levkemiji in spremljanje minimalne rezidualne bolezni
2007 / Demidova I. A.
Posebnosti razmerja ravni izražanja genov PRAME in PML/RARa v zagonu akutne promielocitne levkemije
2014 / Misjurin Vsevolod Andrejevič, Lukina A.E., Misjurin A.V., Kesaeva L.A., Misjurina E.N., Finašutina Ju.P., Soldatova I.N., Krutov A.A., Sannikova I.V., Rotanova M.N., Lapin V.A., Rukavitsyn O.A., Šamanski S.V., Khuazheva N.K., Ivanova V.L., Arkhipova N.V., Lesnaya Yu.A. ., Shitova O.V., Borisenkova E.A., Tolstokoraya T.M., Golubeva E.N., Bychkova N.A., Vopilina N.A., Gushchanskaya I.I., Mikhailova G.N., Baryshnikov A.Yu.
Uspešno zdravljenje ekstramedularne recidivne/neodzivne B-akutne limfoblastne levkemije z inotuzumab ozogamicinom pred in po alogenski presaditvi matičnih celic
2019 / Smirnova Anna G., Bondarenko Sergey N., Moiseev Ivan S., Markova Inna V., Darskaya Elena I., Golubovskaya Irina K., Ayubova Bella I., Babenko Elena V., Barkhatov Ildar M., Alyanskiy Alexander L. ., Gindina Tatjana L., Kulagin Aleksander D., Afanasjev Boris V.
Zdravljenje akutne mieloične levkemije pri otrocih
2006 / Popa A. V., Mayakova S. A.
Zbornik referatov mednarodnega simpozija “Akutna levkemija XIII. Biologija in strategija zdravljenja” (februar marec 2011, München)
2011 / Volkova M. A.

Od leta 2001 do 2013 je enajst bolnikov s ponovitvijo akutne promielocitne levkemije (APL) (povprečna starost 30 let) prejelo arzenov trioksid (ATO). ATO je bil uporabljen kot 2. linija zdravljenja recidiva pri 9 bolnikih, kot 1. linija zdravljenja recidiva pri 2 bolnikih. ATO smo dajali v odmerku 0,1 mg/kg pri 7 bolnikih, 0,15 mg/kg pri 4 bolnikih. Trajanje indukcije je bilo 14 dni pri 3 bolnikih, 24-35 dni pri 2 bolnikih, 60 dni pri 6 bolnikih. Iz 1. dan bolnikov z ATO je prejel 45 mg/m 2 vse trans retinojske kisline (ATRA) (1 bolnik od 29. dne zdravljenja z ATO). Vzdrževalno zdravljenje ATO + ATRA (10-14 dnevni tečaji, vsake štiri tedne) so bolniki prejemali 10-15 mesecev. 2 od 3 bolnikov z molekularnimi recidivi sta po 14-dnevnih tečajih ATO dosegla remisijo, ki je trajala 57 in 89 mesecev. 1 od 2 bolnikov z relapsom kostnega mozga je po 24-35-dnevnih tečajih ATO dosegel remisijo, ki je trajala 27 mesecev. 60-dnevni tečaji so bili učinkoviti pri 5 od 6 bolnikov: pri 4 od njih se je remisija ohranila 16, 19, 27, 57 mesecev; pri 1 bolniku se je bolezen ponovila po 12 mesecih; 1 bolnik ni dosegel molekularne remisije. 3 bolniki so prejeli alogensko presaditev hematopoetskih matičnih celic (alloHSCT), od katerih sta 2 živa v remisiji. 1 bolnik je prejel avtologno presaditev hematopoetskih matičnih celic v 2. molekularni remisiji (živ v remisiji). Umrli so 4 bolniki: 1 v 3. relapsu (trajanje 2. remisije 9 mesecev), 1 v remisiji zaradi zapletov po aloHSCT, 1 zaradi napredovanja APL, 1 nenadna smrt v 2. remisiji, ki je trajala 72 mesecev. ATO + ATRA za 60 dni s podporno terapijo sta pri zdravljenju ponovitve APL učinkovitejša od kemoterapije. Interferon α + ATRA sta neustrezna za zdravljenje molekularne in citogenetske ponovitve APL. Uporaba avtologne HSCT v 2. molekularni remisiji bo izboljšala rezultate zdravljenja ponovitve APL.

Besedilo znanstvenega dela na temo "Kombinacija arzenovega trioksida s transretinojsko kislino pri zdravljenju recidivov akutne promielocitne levkemije"

Kombinacija arzenovega trioksida z all-trans retinojsko kislino pri zdravljenju recidivov akutne promielocitne levkemije

A.N. Sokolov, E.N. Parovichnikova, V.V. Troitskaya, L.A. Kuzmina, V.G. Savčenko

FGBU "Hematološki raziskovalni center" Ministrstva za zdravje Rusije; Rusija, 125167, Moskva, Novy Zykovsky proezd, 4a

Kontaktna oseba: Andrej Nikolajevič Sokolov [e-pošta zaščitena]

Od leta 2001 do 2013 je bil arzenov trioksid (arsenicum trioxide, ATO) uporabljen pri zdravljenju 11 bolnikov z zagoni akutne promielocitne levkemije (APL). Povprečna starost bolnikov je 30 let. ATO v 2. liniji zdravljenja relapsa je prejelo 9 bolnikov, v 1. vrstici - 2 bolnika. Pri 7 bolnikih je bil odmerek ATO 0,1 mg/kg, pri 4 - 0,15 mg/kg. Indukcija je trajala 14 dni pri 3 bolnikih, 24-35 dni pri 2, 60 dni pri 6 bolnikih. Od prvega dne tečaja ATO so bolniki prejemali celotno trans retinojsko kislino (ATRA) v odmerku 45 mg/m2 (1 bolnik - od 29. dne tečaja). Vzdrževalno zdravljenje s tečaji ATO + ATRA 10-14 dni z intervalom 4 tednov je potekalo 10-15 mesecev. Uporaba 14-dnevnih tečajev ATO pri zdravljenju molekularnih recidivov je omogočila doseganje remisije pri 2 od 3 bolnikov, ki so trajale 57 in 89 mesecev. Zdravljenje recidivov kostnega mozga s 24-35-dnevnimi cikli je privedlo do vzpostavitve remisije pri 1 od 2 bolnikov, ki je trajala 27 mesecev. Šestdesetdnevni tečaji so bili učinkoviti pri 5 od 6 bolnikov, 4 od njih so ostali v remisiji, ki je trajala 16,19, 27, 57 mesecev. Pri 1 bolniku se je ponovitev pojavila po 12 mesecih, pri 1 bolniku molekularna remisija ni bila dosežena. Trije bolniki so bili podvrženi alogenski kostni mozeg(allo-TKM). Dva sta živa in v remisiji. En bolnik je imel avtologno presaditev kostnega mozga v 2. molekularni remisiji (živ v remisiji). Umrli so 4 bolniki: 1 - v 3. remisiji (trajanje 2. remisije - 9 mesecev), 1 - v remisiji zaradi zapletov po alo-TCM, 1 - zaradi napredovanja APL, 1 - nenadna smrt v 2. remisiji pri terminu 72 mesecev.

ATO + ATRA za 60 dni z vzdrževalno terapijo je učinkovitejše zdravljenje ponavljajoče se ALI kot kemoterapija. Uporaba interferona a + ATRA pri zdravljenju molekularnih in citogenetskih recidivov ALI ni primerna. Uporaba avtologne presaditve kostnega mozga v 2. molekularni remisiji bo izboljšala rezultate zdravljenja ponavljajoče se ALI.

Ključne besede: akutna promielocitna levkemija, recidiv, arzenov trioksid, all-trans retinojska kislina

DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-8-13

Kombinacija arzenovega trioksida in celotne trans retinojske kisline pri zdravljenju ponovitve akutne promielocitne levkemije

A.N. Sokolov, E.N. Parovichnikova, V.V. Troitskaya, L.A. Kuzmina, V.G. Savčenko

Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije; 4a Novyy Zykovskiy Pr-d, Moskva, 125167, Rusija

Od leta 2001 do 2013 je enajst bolnikov s ponovitvijo akutne promielocitne levkemije (APL) (srednja starost 30 let) prejelo arzenov trioksid (ATO). ATO je bil uporabljen kot 2. linija zdravljenja recidiva pri 9 bolnikih, kot 1. linija zdravljenja recidiva pri 2 bolnikih. ATO smo dajali v odmerku 0,1 mg/kg pri 7 bolnikih, 0,15 mg/kg pri 4 bolnikih. Trajanje indukcije je bilo 14 dni pri 3 bolnikih, 24-35 dni pri 2 bolnikih, 60 dni pri 6 bolnikih. Od 1. dneva ATO so bolniki prejemali 45 mg/m2 celotne trans retinojske kisline (ATRA) (1 bolnik - od 29. dneva ATO terapije). Vzdrževalno zdravljenje ATO + ATRA (10-14 dnevni tečaji, vsake štiri tedne) so bolniki prejemali 10-15 mesecev. 2 od 3 bolnikov z molekularnimi recidivi sta po 14-dnevnih tečajih ATO dosegla remisijo, ki je trajala 57 in 89 mesecev. 1 od 2 bolnikov z relapsom kostnega mozga je po 24-35-dnevnih tečajih ATO dosegel remisijo, ki je trajala 27 mesecev. 60-dnevni tečaji so bili učinkoviti pri 5 od 6 bolnikov: pri 4 od njih se je remisija ohranila 16, 19, 27, 57 mesecev; pri 1 bolniku se je bolezen ponovila po 12 mesecih; 1 bolnik ni dosegel molekularne remisije. 3 bolniki so prejeli alogensko presaditev hematopoetskih matičnih celic (alloHSCT), od katerih sta 2 živa v remisiji. 1 bolnik je prejel avtologno presaditev hematopoetskih matičnih celic v 2. molekularni remisiji (živ v remisiji). Umrli so 4 bolniki: 1 - v 3. relapsu (trajanje 2. remisije - 9 mesecev), 1 - v remisiji zaradi zapletov po alloHSCT, 1 - zaradi napredovanja APL, 1 - nenadna smrt v 2. remisiji, ki je trajala 72 mesecev.

ATO + ATRA za 60 dni s podporno terapijo sta pri zdravljenju ponovitve APL učinkovitejša od kemoterapije. Interferon a + ATRA sta neustrezno zdravljenje APL molekularnega in citogenetskega recidiva. Uporaba avtologne HSCT v 2. molekularni remisiji bo izboljšala rezultate zdravljenja ponovitve APL.

Ključne besede: akutna promielocitna levkemija, recidiv, arzenov trioksid, all trans retinoidna kislina

Uvedba qinéja v več tisočletjih. Vendar

Derivati arzena kot zdravilni šele ob koncu 20. stoletja so začeli proučevati tri v Evropi in Vzhodu poznana zdravila bakrov arzenov oksid (arsenicum trioxide, ATO) kot zdravilo.

naravno zdravilo za zdravljenje akutne promielocitne levkemije (APL), sprva kot sestavina tradicionalno zdravilo kitajski medicini (Ai-Lin I), od sedemdesetih let prejšnjega stoletja pa kot samostojna učinkovina. Prva objava rezultatov uporabe Ai-Lin I (dolgoročno, več kot 5 let, remisija recidivov ALI) je bila leta 1992. Poznejše študije so potrdile učinkovitost ATO. Glavni mehanizmi delovanja ATO so indukcija apoptoze tumorskih celic (supresija Bcl-2, povečana ekspresija kaspaz, aktivacija Jun kinaze, razgradnja onkogene domene PML (POD), motnje citoskeleta, inhibicija NF-kB) in indukcija diferenciacije (PML -RARa razgradnja), metilacija histona) atipičnih promielocitov. Protitumorski učinek ATO se izvaja tudi z motnjami procesov redukcije oksidacije v celici (tvorba reaktivnih kisikovih zvrsti, vezava glutationa) in zaviranjem angiogeneze zaradi zatiranja vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF).

Glavni znaki toksičnosti za ATO so diferenciacijski sindrom, podaljšanje intervala QT, periferna nevropatija, hiperglikemija in hepatotoksičnost. Prisotnost znakov hepatotoksičnosti je neposredno povezana z učinkovitostjo zdravljenja. V tej publikaciji predstavljamo rezultate zdravljenja recidivov ALI z zdravili ATO v Hematološkem raziskovalnem centru Ministrstva za zdravje Ruske federacije (SSC MOH RF).

larnih recidivov, vključno s prizadetostjo centralnega živčnega sistema, pri bolnikih, ki smo jih opisali, niso opazili.

Pri 7 bolnikih je bil odmerek ATO 0,1 mg / kg, pri 4 - 0,15 mg / kg. Indukcija je trajala 14 dni pri 3 bolnikih, 24-35 dni pri 2, 60 dni pri 6 bolnikih. Od prvega dne zdravljenja je 10 bolnikov prejelo ATRA v odmerku 45 mg / m2, 1 bolnik - od 29. dne tečaja. Vzdrževalno zdravljenje z 10-14-dnevnimi tečaji ATO v kombinaciji z ATRA z intervalom 4 tednov je potekalo 10-15 mesecev (glej tabelo 1). Odmerek 0,1 mg/kg smo dajali po raziskovalnem protokolu Arsenicum, ki je predvideval tudi 60-dnevno uvajalno kuro, vendar je bilo zaradi omejene dostopnosti zdravila trajanje uvajanja različno. Štirinajstdnevni tečaji so bili uporabljeni le pri bolnikih z molekularnimi recidivi. IN Zadnja leta izbran je bil pogostejši odmerek ATO 0,15 mg/kg.

Trem bolnikom je bila opravljena alogenska presaditev kostnega mozga (alo-TKM) sorodnih darovalcev, kompatibilnih s HLA. Uporabljeni so bili naslednji režimi kondicioniranja: busulfan + ciklofosfamid - pri 2 bolnikih, fludarabin + busulfan + antitimocitni globulin (režim nizke intenzivnosti) - pri 1 bolniku. En bolnik je bil podvržen avtologni presaditvi kostnega mozga (avto-BMT) s kondicionirnim režimom treosulfana + ciklofosfamida.

Materiali in metode

Od leta 2001 do 2013 so bili pri zdravljenju 11 bolnikov z recidivi ALI v SSC MOH RF uporabljeni naslednji pripravki ATO: asadin (TTY Biopharm, Tajvan) - pri 6 bolnikih; 4 bolniki, trisenox (Cephalon, ZDA) - v 1 bolnik. Značilnosti bolnikov so predstavljene v tabeli. 1. Starost bolnikov je bila 21-66 let, mediana - 30 let. Porazdelitev po spolu - 5 žensk, 6 moških. Trajanje prve remisije je od 5 do 34 mesecev, mediana je 19 mesecev. Bolniki so bili razvrščeni kot visoko tveganje za ponovitev, če je bilo število krvnih levkocitov ob diagnozi novoodkrite ALI večje od 10 x 109/l. Preostale bolnike (levkociti manj kot 10 x 109/l) smo uvrstili v skupino z nizkim tveganjem.

Devetim bolnikom je bila v 2. liniji zdravljenja relapsa predpisana ATO, v 1. liniji so bili deležni naslednjih kemoterapevtskih programov: interferon a + ATRA - 4 bolniki (3 molekularni, 1 citogenetski relaps); 7+3 Ida - 4 bolniki z relapsi kostnega mozga; tečaj NAM - 1 bolnik s citogenetskim recidivom, tečaj AIDA - 3 bolniki (2 kostni mozeg in 1 citogenetski recidiv). Dva bolnika sta prejela ATO v 1. liniji zdravljenja za recidiv (1 kostni mozeg in 1 molekularni recidiv). Extramedul-

rezultate

Prvi zagoni APL pri bolnikih so se razvili v 5 do 34 mesecih, mediana je bila 19 mesecev. Pet bolnikov je bilo razvrščenih v skupino z visokim tveganjem, 6 v skupino z nizkim tveganjem.

Pri zdravljenju 3 molekularnih in 1 citogenetske ponovitve ALI pred imenovanjem ATO je bil program, ki je kombiniral interferon a in ATRA, neučinkovit pri vseh 4 bolnikih. Pri zdravljenju recidivov kostnega mozga je bil program 7+3 (Ida) učinkovit pri 2 od 4 bolnikov (trajanje remisij je bilo 9 in 6 mesecev). Program AIDA pri zdravljenju 3 bolnikov s citogenetskimi/relapsi kostnega mozga je bil učinkovit le pri 1 bolniku z recidivi kostnega mozga (trajanje remisije 6 mesecev). S pomočjo kemoterapije po programu NAM je bilo mogoče doseči ponovno citogenetsko remisijo pri 1 bolniku s citogenetsko remisijo, vendar molekularna remisija ni bila dosežena.

Med zdravljenjem z ATO so pri 6 bolnikih opazili blage zaplete, pri 1 bolniku pa so zaradi stalne, slabo nadzorovane bolečine v trebuhu, slabosti in bruhanja prenehali jemati zdravilo (tabela 2).

Zdravljenje molekularnih recidivov ALI s 14-dnevnim tečajem ATO, ki mu je sledilo vzdrževalno zdravljenje z 2-tedenskimi tečaji ATO za 10-12 mesecev, je omogočilo doseganje trajnih remisij.

Tabela 1. Značilnosti bolnikov in terapije

s o št. Starost/spol/leto diagnoze ponovitve APL Rizična skupina Trajanje 1./2./3. remisije in zdravljenje prvega akutnega obdobja Molekularni recidiv, zdravljenje Citogenetski recidiv, zdravljenje Relaps kostnega mozga, zdravljenje

m 1. ponovitev: 7+3 Ida +

o ej 1 L., 25 let/f/2001 Pri 19 mesecih/9 mesecih 7+3 + ATRA Ne Ne ATRA ^ remisija 2. ponovitev: ATO ^ remisija

N 2 B., 24 let/f/2007 N 27 mesecev/24 mesecev 7+3 + ATRA ^ + ATRA, brez ATO, brez 7+3 Ida + ATRA ^ remisija

Ned 27 mesecev 7+3 + ATRA AIDA ^ molekularna remisija ni dosežena

* 3 M., 22 let/f/2008 N Ne Št

e 2. molekularna

4 M., 66 let/m/2004 N 24 mesecev/6 mesecev/89 mesecev 7+3 + ATRA, IFN + ATRA ATO ponovitev + AGRA ^ molekularna remisija Ne AIDA ^ molekularna remisija

^ kularna remisija

E 5 L., 46 let/m/2007 N 18 mesecev/89 mesecev 7+3 + ATRA ATO ^ molekularna remisija Ne Ne

sh 6 F., 35 let/m/2009 B 34 mesecev/36 mesecev 7+3 + ATRA Ne IFN + ATRA, b/e ATO ^ remis- Št.

* 7 R., 44 let/m/2011 N 15 mesecev/36 mesecev 7+3 + ATRA ^ + AGRA, b/e št. 7+3 Ida, b/e ATO ^ remisija

8 D., 21 let/f/2012 N 15 mesecev/18 mesecev AIDA št. št. 7+3 Ida, brez ATO ^ remisija

9 F., 33 let/m/2012 Pri 19 mesecih/12 mesecih/4 mesecih AIDA ^ + AGRA, brez molekularne remisije ATO ^ remisija (4 meseci)

ATO ^ molekularna remisija 12 mesecev

10 L., 27 let/m/2013 Pri 5 mesecih/16 mesecih AIDA Ne Ne ATO ^ molekularna remisija

11 S., 34 let/m/2012 Pri 10 mesecih AIDA ATO, b/e Ne Ne

Opomba. B - skupina z visokim tveganjem; H - skupina z nizkim tveganjem; 7+3 - citarabin + daunorubicin; ATRA - all-trans retinojska kislina; IFN - interferon; AIDA - ATRA + idarubicin + mitoksantron + merkaptopurin in metotreksat v vzdrževalni terapiji; b/e - brez učinka; HAM - visoki odmerki citarabina + mitoksantrona; 7+3 Ida - citarabin + idarubicin.

57 in 89 mesecev pri 2 od 3 bolnikov. Zdravljenje s tečaji ATO v trajanju 24-35 dni pri 2 bolnikih z recidivi kostnega mozga je omogočilo doseganje remisije pri 1 bolniku v trajanju 36 mesecev, je živ in v remisiji. Terapija s 60-dnevnimi tečaji ATO je bila učinkovita pri 5 od 6 bolnikov, 4 od njih so živi in v remisiji (trajanje remisij - 16, 19, 27, 57 mesecev). Eden od teh bolnikov (citogenetski relaps) je leto kasneje razvil relaps ALI v kostnem mozgu, po 60-dnevnem tečaju v kombinaciji z ATRA je bila dosežena kratka remisija - 4 mesece. Bolnik je umrl 10 mesecev kasneje zaradi napredovanja bolezni.

Trije bolniki v molekularni remisiji so bili podvrženi alo-TCM, 2 od njih sta živa in v remisiji. Umrlo je 5 bolnikov: 1 - v remisiji zaradi zapletov

Tabela 2. Zapleti med zdravljenjem ATO

Zaplet Število bolnikov

Podaljšanje intervala QT 2

Hiperemija kože 1

Suhe sluznice in kašelj 1

Bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje 1

Hiperbilirubinemija 1

primeri po alo-TKM, 3 - od napredovanja APL. En bolnik, ki je trpel ishemična bolezen srca, z anamnezo miokardnega infarkta, umrl v spanju, obdukcija ni bila opravljena, smrt je nastopila v remisiji ALI v obdobju 72 mesecev. Avto-TKM smo opravili pri 1 bolniku

mu v 2. molekularni remisiji. Ta bolnik je živ in v molekularni remisiji (tabela 3).

Od 5 bolnikov z visokim tveganjem je bila remisija dosežena pri 4. Dva sta živa v remisiji, ki traja 16 in 57 mesecev (1 bolnik je bil podvržen avto-TKM), pri 2 bolnikih so se ponovili recidivi in 1 bolnik ni dosegel remisije. Od 6 bolnikov z nizkim tveganjem so 3 živi v remisiji (trajanje 25, 57, 89 mesecev), vključno z 2 bolnikoma, ki sta bila podvržena alo-TKM. V skupini z nizkim tveganjem je 1 bolnik umrl v remisiji, doseženi na ATO, ki je trajala 80 mesecev, in 1 bolnik je umrl v remisiji, doseženi po transfuziji limfocitov darovalca, ki je trajala 24 mesecev. Pri 2 bolnikih iz skupine z nizkim tveganjem remisija ni bila dosežena pri zdravljenju z ATO v odmerku 0,1 mg/kg 14 in 24 dni. Po doseženi remisiji na terapiji ATO pri bolnikih iz skupine z nizkim tveganjem ni bilo recidivov.

Diskusija

Po uvedbi kombinacije antraciklinskih antibiotikov in ATRA v zdravljenje ALI je učinkovitost zdravljenja novoodkritih primerov ALI postala izjemno visoka, recidivi so postali razmeroma redki, vendar njihovo zdravljenje ostaja izziv. V sodobni hematologiji je ATO osnova za zdravljenje recidivov ALI. Verjetnost doseganja ponavljajočih se remisij je 80–91 %, če se ATO uporablja kot monoterapija in v kombinaciji z ATRA. Vendar dolgoročni rezultati ostajajo nezadovoljivi, recidivi se pojavijo v skoraj polovici primerov, 2-3-letno skupno preživetje (OS) pa je 56-66%. Uporaba avtologne presaditve matičnih celic pri bolnikih s ponavljajočo se ALI v 2. molekularni remisiji kaže spodbudne rezultate, vključno z multicentričnimi študijami - 5-7-letno OS lahko

Tabela 3. Rezultati zdravljenja ponavljajoče se ALI z uporabo ATO

št. Trajanje indukcije ATO Molekularna remisija za ATO, stanje Odmerek ATO pri indukciji Vzdrževalna terapija: da/ne, trajanje ATO pri vzdrževalni terapiji Presaditev kostnega mozga

1 35 dni Da (14. dan), smrt v 3. recidivu 0,1 mg/kg Da, 12 mesecev 0,1 mg/kg, 4-tedenski tečaji Ne

2 14 dni, b/e 2 transfuziji limfocitov darovalca ^ remisija Ne, smrt v 3. remisiji zaradi reakcije presadka proti gostitelju 0,1 mg/kg Ne Ne Allo-TKM v 2. remisiji

3 24 dni + ATRA Ne, smrt 0,1 mg/kg Ne Ne Ne

4 14 dni Da, umrl v 2. molekularni remisiji > 80 mesecev 0,1 mg/kg Da, 10 mesecev 0,1 mg/kg, 2-tedenski tečaji Ne

5 14 dni Da (14. dan), živ v 2. molekularni remisiji 89 mesecev 0,1 mg/kg Da, 15 mesecev 0,1 mg/kg, 2-tedenski tečaji Ne

6 60 dni + ATRA 14 dni Ne (30. dan) Da (60. dan), živ 57 mesecev 0,15 mg/kg Da, 12 mesecev 0,1 mg/kg, 2-tedenski tečaji Ne

7 28 dni ^ b/e 21 dni + ATRA 36 dni Ne (28. dan) Da (64. dan), živ v 2. remisiji 36 mesecev 0,1 mg/kg Ne Ne Allo-TKM po indukciji remisije ATO + ATRA

8 60 dni Da (60. dan), živ v 2. remisiji 25 mesecev 0,15 mg/kg Da, 30 dni 0,15 mg/kg, 2-tedenski tečaji Allo-TKM

9 60 dni Ne (28. dan) Da (60. dan), remisija 12 mesecev, umrl v 3. recidivu 0,15 mg/kg Da, 12 mesecev 0,15 mg/kg, 2-tedenski tečaji Ne

10 60 dni Da (60. dan), živ v 2. remisiji 16 mesecev 0,15 mg/kg ^ 0,1 mg/kg Da, 4+ mesece 0,15 mg/kg, 2-tedenski tečaji Auto -TCM v 2. molekularni remisiji

11 60 dni, 2 tečaja Molekularna remisija ni bila dosežena, živ 10 mesecev 0,15 mg/kg Ne Ne Ne

Opomba. B / e - brez učinka.

predstavljajo 77-87%. V ruski pediatrični študiji ALI-2003 sta bila OS in preživetje brez dogodkov pri uporabi tega pristopa pri zdravljenju ponavljajoče se ALI 93 % in 76 %. Obstaja tudi problem odpornosti na zdravljenje z ATO. Zlasti so bile odkrite točkovne mutacije v domeni B2 gena PML v celicah ALI pri bolnikih z neodzivnostjo na ATO. Posledica mutacije je motnja v vezavi ATO na PML, kar prepreči nadaljnjo razgradnjo PML-RARA. Obstajajo dokazi o učinkovitosti bortezomiba v kombinaciji z ATO v poskusih in vitro in in vivo na celičnih linijah APL, odpornih na monoterapijo, tudi zaradi indukcije mehanizma avtofagije v celicah. Avtorji teh poskusov so sprožili klinično študijo kombinacije bortezomiba in ATO pri bolnikih z recidivi ALI, ki je pokazala hitro doseganje 2. molekularne remisije (mediana - 45 dni) pri vseh 11 vključenih bolnikih.

V naši majhni retrospektivni študiji so bile ponovitve ALI praviloma pozne (mediana 19 mesecev), kar je v skladu s svetovnimi izkušnjami z uporabo kemoterapije v kombinaciji z ATRA pri zdravljenju novoodkrite ALI. Za razliko od poznih recidivov drugih vrst akutne mieloične levkemije je program 7+3 Ida neučinkovit. Program interferon a + ATRA je neučinkovit tudi pri zdravljenju molekularnih recidivov ALI. ATO je bil učinkovit pri 7 od 11 bolnikov v naši študiji. Dejstvo, da od 5 bolnikov, ki so bili podvrženi 60-dnevnim tečajem ATO (in so posledično dosegli remisijo), 3 bolniki niso dosegli učinka v obdobju zdravljenja 28-30 dni, nakazuje, da bi moralo biti trajanje indukcije pri vsaj 60 dni. V bolečinah-

Pri bolnikih s ponavljajočo se ALI iz skupine z visokim tveganjem so rezultati zdravljenja z ATO brez presaditve kostnega mozga nezadovoljivi. Vloga presaditve kostnega mozga pri zdravljenju te skupine bolnikov je še posebej pomembna. V skupini z nizkim tveganjem je mogoče doseči dolgotrajne remisije, tudi brez presaditve.

Vloga ATRA v povezavi z ATO ostaja nejasna. Morda je kombinacija ATO z ATRA več učinkovita metoda zdravljenje ponovitve ALI kot monoterapija z ATO, čeprav ni bilo randomiziranih preskušanj, ki bi primerjala monoterapijo z ATO in njeno kombinacijo z ATRA pri zdravljenju ponavljajoče se ALI. Pri zdravljenju primerov ALI, odpornih na ATO, bo morda v prihodnosti možna uporaba novih zdravil, predvsem kombinacije ATO in bortezomiba.

Na koncu je treba povedati, da je ATO zelo učinkovit pri zdravljenju bolnikov s ponavljajočo se ALI. Ne more, ampak povzroči obžalovanje, da še ni registriran v Rusiji. Danes je za uvoz neregistriranega zdravila v vsakem posameznem primeru potrebno posebno dovoljenje Ministrstva za zdravje Rusije. Dejstvo, da se recidivi APL razvijejo pozno v spremljanju, kaže na potrebo po dolgoročnem molekularnem spremljanju več let pri bolnikih v 1. remisiji APL. Prednostna naloga zdravljenja recidivov ALI tako molekularnih kot kostnega mozga je doseči 2. molekularno remisijo pri terapiji ATO v kombinaciji z ATRA za 60 dni, konsolidacija ATO + ATRA (30-60 dni, 2-3 tečaji), nato pa izvajanje avto-TKM, ki mu sledi vzdrževalna terapija ATO + ATRA 14-dnevni tečaji za 1 leto.

LITERATURA

1. Sun HD, Ma L., Hu X.C., Zhang T.D. Ai-Lin I je zdravil 32 primerov akutne promielocitne levkemije. Chin J Integr Chin West Med 1992 (kitajski); 12:170.

2. Zhang P., Wang S.Y., Hu L.H. et al. Z arzenovim trioksidom so zdravili 72 primerov akutne promielocitne levkemije. Chin J Hematol 1996; 2:58.

3. Zhou J. Arzenov trioksid: oživljeno starodavno zdravilo. Chin Med J (angl.) 2012;125(19):3556-60.

4. Alimoghaddam K. Pregled arzenovega trioksida in akutne promielocitne levkemije. Int J Hematol-Oncol & Stem Cell Res 2014; 8 (3): 44-54.

5. Mathews V., Chendamarai E., George B. et al. Zdravljenje akutne promielocitne levkemije z arzenovim trioksidom z enim samim sredstvom. Medi-terr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011056.

6. Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Isaev V.G. Programsko zdravljenje akutna levkemija. M., 2002. S. 88-101. .

8. Shen Z.X., Chen G.Q., Ni J.H. et al. Uporaba arzenovega trioksida (As2O3) pri zdravljenju akutne promielocitne levkemije (APL): II. Klinična učinkovitost in farmakokinetika

pri bolnikih z recidivom. Blood 1997; 89 (9): 3354-60.

9. Hu J., Shen Z.X., Sun G.L. et al. Dolgoročno preživetje in prognostična študija pri akutni promielocitni levkemiji, zdravljeni s trans-retinojsko kislino, kemoterapijo in As2O3: izkušnja 120 bolnikov v eni ustanovi. Int J Hematol 199; 70 (4): 248-60.

10. Shigeno K., Naito K., Sahara N. et al. Terapija z arzenovim trioksidom pri ponovitvi

ali neodzivni japonski bolniki z akutno promielocitno levkemijo: posodobljeni rezultati študije faze II in postremisijskih terapij. Int J Hematol 200; 82 (3): 224-9.

11. Raffoux E., Rousselot P., Poupon J. et al. Kombinirano zdravljenje z arzenovim trioksidom in trans-retinojsko kislino pri bolnikih s ponovitvijo akutne promielocitne levkemije.

J Clin Oncol 2003; 21 (12): 2326-34.

12. Lengfelder E., Lo-Coco F., Ades L. et al. Terapija ponovitve akutne promielocitne levkemije na osnovi arzenovega trioksida: posodobljeni rezultati Evropskega registra ponovitve APL (PROMYSE). Blood 2013; 122 (21): 1406.

13. Thirugnanam R., George B., Chendamarai E. et al. Primerjava kliničnih izidov bolnikov s ponovitvijo akutne promielocitne levkemije, inducirane z arzenovim trioksidom in konsolidirane bodisi z avtologno presaditvijo matičnih celic bodisi z režimom, ki temelji na arzenovem trioksidu. Biol presaditev krvnega mozga 2009; 15 (11): 1479-84.

14. Yanada M., Tsuzuki M., Fujita H. et al. Japonska študijska skupina za levkemijo odraslih. Študija faze 2 arzenovega trioksida, ki ji je sledila avtologna presaditev hematopoetskih celic za ponovitev akutne promielocitne levkemije. Blood 2013; 121 (16): 3095-102.

15. Fujita H., Asou N., Iwanaga M. et al. Vloga presaditve hematopoetskih matičnih celic pri ponovitvi akutne promielocitne levkemije: retrospektiva

analiza JALSG-APL97. Cancer Sci 2013; 104 (10): 1339-45.

ali neodzivna akutna promielocitna levkemija, zdravljena z ali brez avtologne ali alogenske presaditve hematopoetskih matičnih celic. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13(4):485-92.

17. Baidildina D.D., Maschan M.A., Skorobogatova E.V. Recidivi akutne promielocitne levkemije pri otrocih: izkušnje z zdravljenjem z arzenovim trioksidom in presaditvijo avtolognih hematopoetskih celic. Terapevtski arhiv 2010;7:20-5. .

18 Goto E., Tomita A., Hayakawa F. et al. Misense mutacije v PML-RARA so kritične za pomanjkanje odzivnosti

za zdravljenje z arzenovim trioksidom. Blood 2011; 118 (6): 1600-9.

19. Ganesan S., Alex A.A., Chendamarai E. et al. Proteasomska aktivnost je nepogrešljiva za razgradnjo PML-RARa: Učinkovitost bortezomiba skupaj z arzenovim trioksidom pri zdravljenju za arzen občutljive in odporne akutne promielocitne levkemije. Blood 2014; 124 (21): 3741.

20. Sokolov A., Parovichnikova E., Savchenko V. et al. Dolge remisije po poznem recidivu akutne mieloične levkemije (AML) z zdravljenjem z običajnimi odmerki idarubicina in citarabina. V: Akutne levkemije IX. Osnovne raziskave, eksperimentalni pristopi in nove terapije.

W. Hiddemann, T. Buchner, J. Ritter et al. (ur.). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. Str. 404-407.

Malo verjetno je, da bo odprava zadnja - da bi prišla na ruski trg, so farmacevtske družbe prisiljene izvesti celoten cikel kliničnih preskušanj zdravila, tudi če je uspešno registrirano v preostalem svetu. Medtem ko že drugič potekajo klinična preskušanja, bolniki v Rusiji še naprej umirajo zaradi potrebe po zdravljenju, ki ga pri nas ni.

Ivan in Anja

Tisto silvestrovo je Vanja zašel pod Spaskega - obstaja taka vas v regiji Nižni Novgorod. Potrkal je na vse hiše po vrsti in vprašal: "Kje je Anya?" V avtu sem se celo zagozdil v snežnem zametu - dobro je, da ga je traktorist izvlekel.

Anya ga je poklicala na praznovanje novega leta, čeprav sta se poznala šele nekaj mesecev. Bilo je tako - Vanya in prijatelj sta bila registrirana v dispanzerju na univerzi. Pred njimi je bila v čakalni vrsti Anya - smešno, krhko dekle.

"Vsi so stali z odprtimi potnimi listi in ko je zagledala moj rojstni kraj, je presenečeno vprašala:" Ste iz Spaskega? pravi Vanja. Vanjini starši živijo v kraju Spasskoye. Anna ima prababico. - Bil sem presenečen in potrdil, da da, od Spaskega. Potem se je moj prijatelj pošalil, da so, pravijo, "fantje iz kampanje Spassky vredni tega."

Sama Anya je iz Čeboksarija, v Nižni Novgorod pa je prišla študirat. Vanya in Anya sta bila kasneje še presenečena - veliko je skupnih znancev, študirala sta na eni univerzi v Nižnem Novgorodu in se srečala šele v zadnjem letniku.

Spomnila sta se šal o Spasskem, on se je šalil, ona ga je pogostila s čeboksarskimi sladkarijami, ob slovesu pa je poklicala, da skupaj praznujemo novo leto. »Rekla je, iz preprostosti vasi, iskreno, - pravijo, ustavite se na praznovanje, sploh nisem pričakovala, da bo odločeno,« se spominja Anya in se smeje.

Tisto novoletno noč je Vanja našel Anjo. Res je, sprva sem se potepal po soseski, pomešal vasi, nato pa se je povezava izgubila. Na silo je stopil na progo in tam mu je Anya že razložila, kako priti do tja. Na tisto silvestrovo si je Vanja nekaj zaželel. Napisal sem ga na list papirja, ga zažgal, vrgel v kozarec šampanjca in izpil do dna, vžigalico pa hranil celo leto. Vanya je na kos papirja napisal, da želi najti ljubezen.

Spasskoye, čeprav je vas, je velika, s kavarno na glavnem trgu in svojo bolnišnico. Redko so hodili k zdravnikom, Vanya je poleg krhke Anye vedno izgledal kot junak. »V enajstem razredu sem nosil hlode, dolge tri metre,« se spominja Vanya. »Vedno sem sanjal o takem fantu, da bi se lahko skril za svojim hrbtom. Kot sem mislila, sem to spoznala, «priznava Anna. Tisto leto sta veliko potovala v Spasskoe - k njeni babici, k njegovim staršem. In naslednje leto, 8. marca, je Vanya predlagal Anyo. Razposlali so sedemdeset vabil in našli Anyino belo obleko. Do poroke je ostal mesec dni - krojač je dokončal Vanjino obleko.

Vanji je tisto jutro krvavel nos. Sprva so krvavitev jemali kot zaplet vnetega grla, kmalu pa so dlesni začele krvaveti in temperatura se je dvignila - Vanjo so z rešilcem odpeljali v mestno bolnišnico. "Iz nosu je tekla kri, nismo mogli ustaviti," se spominja Anya. - Vanja je vedno znova omedleval. Zdravniki so v nos vstavili tampone, da bi zaustavili krvavitev, in jih pustili na hodniku.” Anya verjame, da je Vanjo rešil zdravnik, ki je opozoril na krvavečega bolnika in posumil, da ima bolezen krvi. Istega dne so Vanjo prepeljali v regionalno bolnišnico v Nižnem Novgorodu, imenovano po Semašku. Izkazalo se je, da so dnevi minili, Vanji so diagnosticirali akutno mieloblastno levkemijo.

Ana in IvanFoto: iz osebnega arhiva avtorja

V naslednjih dveh letih je Vanya opravil štiri velike kemoterapije. Anya se je naučila dajati injekcije in pridobila Vanjino lokalno lekarno, da izdaja merkaptopurin in metotreksat na recept. Za to sem moral napisati pritožbo na ministrstvo za zdravje.

Prokudinova poroka je bila odigrana takoj, ko se je Vanja izboljšala in so ga premestili na vzdrževalno terapijo. Anya in Vanya sta podpisala, nato pa odšla v Spasskoe, starši so ju pričakali doma s kruhom in soljo.

»Ves dan je bilo sončno, potem pa je nenadoma zapadel sneg,« se spominja Anya. - Zjutraj odpremo zavese - in tam so snežni zameti. Zato smo se odločili, da je ta dan najsrečnejši.”

Indijanski pohod

Toda oktobra 2016, po remisiji, se je Vanja ponovila. Poslali so ga v Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Ruske federacije in mu predpisali zdravljenje - arzenov trioksid. Arzen, element številka 33 v periodnem sistemu, obuja zgodbe iz britanskih detektivskih zgodb – njegov oksid, raztopljen v vodi, ne pušča okusa in vonja.

Arzenov trioksid ima popolnoma drugačne lastnosti, napada beljakovine, odgovorne za rast rakavih celic. Zdravniki dajo arzenov trioksid, če druga zdravila ne delujejo pri ljudeh z akutno promielocitno levkemijo ali če se bolezen ponovi.

Arzenov trioksid je postal standard oskrbe po vsem svetu sredi 2000-ih, vendar pacientom v Rusiji še vedno ni na voljo. Ker pri nas ni registriran. V skladu z rusko zakonodajo rezultati kliničnih preskušanj v tujini v Rusiji niso sprejeti. To pomeni, da na poti do ruskih lekarn zahodna zdravila zahtevajo raziskave, tudi če jih že leta uporabljajo bolniki po vsem svetu.

Arzenov trioksid je pač tako neregistrirano zdravilo. V zadnjem letu so tri največje ustanove v Rusiji, ki podpirajo bolnike z onkohematologijo, komaj dobile deset bolnikov, ki potrebujejo to zdravilo.

Toda arzenov trioksid je nepogrešljiv pri zdravljenju posebne različice mieloične levkemije, tako imenovane akutne promielocitne levkemije. To je le 5-10% primerov mieloične levkemije, ki so sami po sebi dovolj redka bolezen. Toda hkrati ga praktično ni mogoče nadomestiti. Brez tega zdravila bolniki z redko diagnozo, akutno promielocitno levkemijo, verjetno ne bodo preživeli.

Da bi rešili Vanjo Prokudina in druge bolnike s to diagnozo, je Fundacija za levkemijo leta 2016 dvakrat poslala zaposlenega v Indijo, družina, zdravniki in fundacija pa so morali porabiti dragoceni čas za zbiranje dokumentov, ki so omogočili uvoz zdravila. Ekspedicija v Indijo ni le čas, ki je potreben za dostavo zdravila, sredstva morajo porabiti veliko denarja za plačilo kurirju za vozovnice v drugo državo.

Prvotno zdravilo na osnovi arzenovega trioksida - Trisenox (Trisenox) izraelskega podjetja Teva - trenutno ni na voljo v Rusiji, je v postopku registracije. Anastasia Gavrushina, v.d vodja registracijskega oddelka Teva Rusija je dejal, da je bilo zdravilo vloženo v registracijo decembra 2015 in je prejelo status sirote, to je redko zdravilo. To pomeni, da je registracija za zdravilo poenostavljena, a bolniki še vedno čakajo.

»Teva čaka na prejem potrdilo o registraciji v drugem četrtletju 2017. Čas prejema je odvisen od postopka pregleda Ministrstva za zdravje Ruske federacije,« so situacijo komentirali v Tevi.

TrizenoxFoto: arhiv tiskovne službe

V takšnih razmerah zakon dovoljuje bolnikom ali njihovim družinam, da samostojno kupijo in prinesejo v Rusijo neregistrirano zdravilo v vrednosti največ 10.000 dolarjev. Težava je v tem, da so takšna potovanja za bolnike pogosto predraga in iskanje zdravila v neznani državi ni vedno lahka naloga. Skladi pomagajo - bodisi pošljejo zaposlenega po drogo bodisi opravijo dostavo. Skladi lahko to storijo šele po pridobitvi posebnega dovoljenja ministrstva za zdravje, katerega izvedba običajno traja teden dni.

V tem času uradniki preučijo kopico dokumentov, ki jih predloži bolnik, in najprej sklep zdravniškega konzilija klinike, da je bolnik indiciran za takšno terapijo.

Poleg tega je treba še najti zdravilo. Jeseni 2016 so na Fundacijo za levkemijo stopili v stik štirje bolniki, ki so potrebovali arzenov trioksid. Direktorica fundacije Anastasia Kaflanova je povedala, da so zdravilo za bolnike iskali na Tajskem in v Izraelu, vendar so ga našli v Indiji.

»V zadnjih dveh letih so skladi uvažali arzenov trioksid iz Tajvana,« pravi. - Toda izkazalo se je, da se je zdravilo podražilo. Nato smo začeli iskati po naših kanalih v Izraelu in Grčiji, a tudi tam je bilo predrago. Posledično smo se ustalili v Indiji, leta 2016 je naš kurir dvakrat odšel tja. Tako se je zgodilo, da je bilo zdravilo nujno potrebno - zdravnikom je hitro zmanjkovalo zalog zdravil za bolnike.

Prvotno zdravilo Trizenox, ki ga v Izraelu izdeluje Teva, je bilo najdeno le za 500 dolarjev na ampulo, vendar je bil skupni strošek tečaja 11 milijonov rubljev za Prokudinove neznosen. V Grčiji je isto zdravilo stalo manj - 360 dolarjev na ampulo, vendar Prokudinovi tudi ne bi potegnili takšnih stroškov.

Generični tajski TTY Biopharm - asadin, je bil prvotno naprodaj veliko ceneje, samo 10 $ na ampulo. Potek zdravljenja za Vanjo bi stal 300.000 rubljev. "Znesek je neznosen, a bi ga našli," vzdihne Anya. Toda poleti je asadin dvajsetkrat poskočil v ceni, Prokudinovim pa so ponudili zdravilo za 200 dolarjev na ampulo. Stroški tečaja so znašali 3,6 milijona rubljev. Izhod so našli v Indiji - zdravilo Arsenox INTAS je na koncu kupil Sklad za 12 dolarjev na ampulo. Prokudinovi so za tečaj namesto prvotnih 11 milijonov vzeli 320 tisoč rubljev. S pomočjo strani na spletni strani Fundacije Prokudin je bil ta denar zbran v pičlih treh dneh.

Čudeži oblikovanja cen niso bili edina pustolovščina na poti do arzenovega trioksida. Anastasia Kaflanova pravi, da zdravila ne bi bilo mogoče kupiti brez pomoči onkologa iz Moskve indijskega porekla Somasundarama Subramaniana.

»Pomagal nam je organizirati to pošiljko,« pravi. - Prva dobava zdravila je sovpadla s finančno krizo v Indiji. Pred bankomati so dežurale nore vrste ljudi, ki so poskušale dvigniti gotovino. - Ne vem, koliko bi stali in prejeli vrečko teh rupij z bankomata v tuji državi. Dr. Soma je pomagal najti denar za plačilo zdravila.«

Novembra in decembra, z razliko enega meseca, je prostovoljka sklada Tatjana Usmanova odšla v Indijo po zdravila. »Prvič sem prinesla dve veliki škatli ampul, drugič eno,« pravi. - Dodelili so mi prostovoljca in voznika. Letališkemu osebju sem tisočkrat povedal, kako dragocen je tovor, ki ga prevažam. Stuartove je prosila, naj bodo s škatlami čim bolj previdni, predali so jih kapitanu ladje, on pa v Moskvo. Tovor je bil ves polepljen z napisi »Nevarno«, »Dobrodelno«, »Lomljivo«, tako da je bilo jasno, da se te škatle lahko prenašajo le ročno.«

Na carini ni bilo vprašanj o krhkem tovoru, pravi Tatyana: "Uslužbenci so obrnili mapo z dokumenti v rokah, naredili fotokopijo in jo izpustili."

Zdaj se Vanya Prokudin zdravi v Nižnem Novgorodu regionalna bolnišnica poimenovan po Semashku. Skupaj bo moral opraviti pet tečajev. Prvi, najtežji, se je končal decembra v Moskvi.

Ne samo arzen

Lepo bi bilo, če bi bil arzenov trioksid edino zdravilo, ki ga morajo bolniki z rakom pošiljati iz tujine. Toda samo v letu 2016 sta Podari Zhizn in Fundacija za levkemijo iz tujine dostavila več kot 40 vrst zdravil, brez katerih njihovi varovanci ne morejo.

V letu 2016 je več kot 200 varovancev Fundacije Podari življenje, otrok z onkološkimi in hematološkimi boleznimi, potrebovalo neregistrirana zdravila. Ob upoštevanju dostave je sklad za te namene porabil 276,8 milijona rubljev. In sklad za boj proti levkemiji, kjer je pet bolnikov potrebovalo neregistrirana zdravila, - več kot štiri milijone rubljev.

pri čemer večina teh zdravil je uspešno registrirano v tujini in je na voljo onkološkim bolnikom. Ampak ne v Rusiji. Pri nas klinična preskušanja, opravljena v drugih državah, niso priznana.

Ivan in AnaFoto: iz osebnega arhiva

Zato morajo farmacevtska podjetja za vstop na ruski trg ponovno izvesti in plačati celoten cikel kliničnih preskušanj. Po poročanju časopisa Vedomosti izvedba ponovnega kliničnega preskušanja v Rusiji stane med 5 in 50 milijoni dolarjev, registracija zdravila pa lahko traja do pet let.

"Zdravilo, ki vstopa na ruski trg, je odvisno od proizvajalca, mora imeti komercialni interes," situacijo pojasnjuje Elena Gracheva, programska koordinatorka sklada AdVita. "Če je število bolnikov majhno, je zelo dvomljivo, da bodo proizvajalci s temi zahtevami za registracijo novih zdravil v naši državi zainteresirani za ruski trg."

Odprava te zahteve bi rešila mnoga življenja.

"Če posebna registracija zdravila v Rusiji ne bi bila potrebna, se vprašanje uvoza sploh ne bi pojavilo: pojavi se bolnik - podjetje ga pripelje prek katerega koli distributerja in proda," zaključuje Elena Gracheva.

In to pomeni, da bi bilo zdravilo za Vanjo Prokudina v vasi Spaski tudi brez indijske odprave.

Hvala, ker ste prebrali do konca!

Vsak dan pišemo o najpomembnejših problemih naše države. Prepričani smo, da jih je mogoče premagati le s pogovorom o tem, kar se v resnici dogaja. Zato pošiljamo dopisnike na službena potovanja, objavljamo reportaže in intervjuje, fotozgodbe in strokovna mnenja. Zbiramo denar za številne sklade – in od tega za svoje delo ne vzamemo nobenega odstotka.

Toda "takšne stvari" same obstajajo zahvaljujoč donacijam. Prosimo vas, da mesečno prispevate za podporo projektu. Vsaka pomoč, sploh če je redna, nam pomaga pri delu. Petdeset, sto, petsto rubljev je naša priložnost za načrtovanje dela.

Prijavite se za vsako donacijo v našo korist. Hvala vam.

Ali želite, da vam najboljša besedila "Takšnih zadev" pošljemo po elektronski pošti? Naročite se

trioksid(As2O3) je nekakšno citostatično zdravilo. Arzenove spojine se že stoletja uporabljajo kot strup. Obstajajo poročila, da so jo v stari Grčiji in starem Rimu uporabljali kot zdravilo. Številne formulacije tradicionalne kitajske medicine, ki so znane že tisočletja, vsebujejo pripravke arzena. V zahodni Evropi prva omemba tega zdravila v medicinski literaturi sega v 17. stoletje. V poznem 19. in začetku 20. stoletja so za zmanjšanje vsebnosti levkocitov pri bolnikih s kronično mielogeno levkemijo uporabljali kalijevo sol arzena (Fowlerjeva raztopina za interno uporabo).

Leta 1909 Paul Erlich razvili zdravilo, katerega sestavine so bile organske soli arzena (arsfenamin, salvarsan). Ta spojina je bila zelo učinkovita pri zdravljenju bolnikov s sifilisom. Druge organske soli arzena, kot je melarsoprol, se še vedno uporabljajo pri nekaterih hudih nalezljivih boleznih (afriška tripanosomoza, ki se pojavi s poškodbo osrednjega živčevja – »spalna« bolezen). Arzenove soli se v zobozdravstvu uporabljajo že več desetletij. V priročniku "Zdravila" M. D. Mashkovsky natrijeva sol arzen se priporoča kot tonik in tonik, kot zdravilo za zdravljenje psoriaze, uporablja pa se raztopina za subkutano dajanje.

Zanimiv je prvi opis uspešne ozdravitve bolnika akutna mieloična levkemija(AML) leta 1930 prav tako povezana z uporabo arzena v kombinaciji z radioterapijo.

V poznih šestdesetih in zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je skupina raziskovalcev iz Harbinska univerza in preučeval učinkovitost različnih zdravil, ki jih tradicionalna kitajska medicina že dolgo uporablja za zdravljenje bolnikov z rakom. Leta 1970 so ti raziskovalci izolirali zdravilo, ki je imelo določeno aktivnost proti kožnemu raku, njegova glavna aktivna sestavina pa je bil prah arzenovega anhidrida. Takrat v tej severovzhodni regiji Kitajske ni bilo drugih zdravil proti raku, zato so arzen pogosto predpisovali vsem bolnikom s katero koli rak. Zaradi visoke toksičnosti peroralnih pripravkov arzena je bila razvita intravenska oblika. Od marca 1971 je bil intravenski arzenov trioksid uporabljen pri zdravljenju več kot tisoč bolnikov z različnimi malignimi boleznimi.

Po analizi učinkovitosti tega orodja za različne oblike raka pridobljeni so bili prepričljivi podatki o izjemno visokih rezultatih zdravljenja bolnikov z akutno promielocitno levkemijo.

Arzen smo dajali enkrat na dan v obliki kontinuirano intravensko infuzijo v odmerku 10 mg na 500 ml 5% raztopine glukoze, dokler ni dosežen učinek. Ugotovljeno je bilo, da je 28,2 % (9 od 32) bolnikov z ALI živelo brez ponovitve več kot 10 let. Po navedbah dveh skupin kitajskih raziskovalcev je bila popolna remisija dosežena pri 65,6 % in 84 % bolnikov brez mielosupresije in hudih toksičnih zapletov. Ti rezultati so bili objavljeni v zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja v kitajskih medicinskih revijah.

Prva objava v mednarodnem tisku iz Kitajska o učinkovitosti nizkih odmerkov intravenskega arzenovega trioksida pri bolnikih z akutno promielocitno levkemijo (APL) se je pojavil leta 1998. Avtorji so predstavili rezultate zdravljenja 15 bolnikov z recidivi akutne promielocitne levkemije. Pri 14 od 15 bolnikov je bila dosežena druga in naslednja remisija (4 bolniki so imeli 2 in 3 recidive), pri 9 (90%) od 10 pa le na podlagi uporabe arzenovega trioksida. V 5 primerih so bili zaradi razvoja hiperlevkocitoze predpisani citostatiki.

Trajanje potek zdravljenja za dosego remisije je bilo 30 dni (28-54 dni) s skupnim odmerkom arzena - 300 mg (280-540 mg). Po prvem ciklusu 10 bolnikov, ki smo jih pregledali na prisotnost transkripta PML-RARa, smo pri 9 nadaljevali z ugotavljanjem. Vsi bolniki so bili deležni druge konsolidacije, ki je trajala 28 dni. Nobenega drugega zdravljenja ni bilo. Med letom in pol opazovanja bolnikov so opazili 4 recidive, tj. Preživetje brez recidivov v tem času je bilo 75%. Avtorji opažajo manjše število neželenih učinkov, med katerimi so bili najpogostejši suha koža, srbenje, eritem (26,7 %), slabost in pomanjkanje apetita (26,7 %). Bistveno redkeje (6,7-13,3%) so se pojavile spremembe v EKG in aritmije, zvišanje jetrnih encimov in bilirubina, artralgije in bolečine v mišicah.

Rezultati raziskav kitajski znanstveniki zelo hitro reproducirali v Evropi. Tako je po mnenju francoskih raziskovalcev 11 od 12 bolnikov z ponovitvijo akutne promielocitne levkemije (APL) doseglo popolno remisijo, 8 od 11 pa je imelo molekularno remisijo. Podobne rezultate so predstavili tudi ameriški avtorji. Pri 28 od 40 bolnikov z recidivi akutne promielocitne levkemije (APL) po kemoterapiji v kombinaciji z ATRA je bila dosežena popolna remisija. Trajanje indukcijskega zdravljenja je bilo povprečno 53 dni (28-85 dni). Vsi bolniki, ki so bili v remisiji, so bili deležni tritedenskega tečaja konsolidacije 3-6 tednov po zaključku indukcije.

Dnevni odmerek arzena v vseh ciklusih je bil 0,15 mg/kg na dan. Polovica bolnikov je kasneje prestala BMT, druga polovica pa je še naprej prejemala vzdrževalno terapijo z arzenom. S povprečnim časom spremljanja 16 mesecev (10–25 mesecev) je živih 27 od 40 bolnikov. Popolna remisija se ohrani pri 23 od 28 bolnikov, mediana njenega trajanja pa je 16 mesecev (10-25 mesecev). Avtorji so opozorili na razvoj naslednjih stranskih učinkov: podaljšanje intervala QT na EKG pri 38% bolnikov in razvoj tako imenovanega ATRA podobnega sindroma - sindroma diferenciacije tumorskih celic akutne promielocitne levkemije ( 23 %).

Ta sindrom je značilen vročina, zasoplost, zastajanje tekočine, plevralni izliv, perikardialni izliv, levkocitoza. Veliko pogosteje kot v kitajski študiji (40% v primerjavi s 13,3%) so opazili neželene učinke, kot so šibkost, slabost, pomanjkanje apetita, driska, otekanje, glavoboli, nespečnost, kašelj, hipomagneziemija, hiperglikemija. Morda je to posledica bodisi etničnih značilnosti pri toleranci zdravil bodisi nekoliko višjega odmerka danega arzena: ne 10 mg za vsakega pacienta, ampak po 0,15 mg/kg na dan. Arzenov trioksid se pogosto uporablja kot terapija druge izbire pri bolnikih z akutno promielocitno levkemijo in izkazalo se je, da je pogostost neželenih učinkov res precej visoka. Najbolj zaskrbljujoči so srčni zapleti. Opisana je nenadna smrt 3 od 10 bolnikov z akutno promielocitno levkemijo med zdravljenjem z arzenovim trioksidom.

Avtorji poudarjajo zelo visoka učinkovitost terapije z arzenovim trioksidom: 6 od 7 zdravljenih bolnikov je doseglo popolno molekularno in citogenetsko remisijo akutne promielocitne levkemije. Mnogi raziskovalci priporočajo samo bolnišnično zdravljenje z arzenovim trioksidom z obveznim spremljanje EKG, kazalniki delovanja jeter, nevrološki simptomi.

Oblika sproščanja Trizenoks (Trisenox) Arzenov trioksid. Kako kupiti arzenov trioksid po nizki ceni