Genome yra genų, kurie slopina ląstelių dauginimąsi ir turi antionkogeninį poveikį. Jei ląstelė netenka tokių genų, gali išsivystyti vėžys. Labiausiai ištirti antionkogenai yra p53 ir Rb.
Rb genas gali būti prarastas sergant retinoblastoma (retinoblastomos dažnis – vienas atvejis 20 tūkst. vaikų). 60% retinoblastomų išsivysto sporadiškai, o 40% yra klasifikuojami kaip paveldimi navikai, turintys autosominį dominuojantį paveldėjimo tipą. Su paveldimu Rb defektu antrasis alelis yra normalus, todėl naviko vystymasis galimas tik tuo pačiu metu pažeidžiant antrąjį (normalų) Rb geną. Spontaniškai išsivysčiusios retinoblastomos atveju Rb praradimas paveikia abu alelius vienu metu.
P53 supresoriaus genas buvo pavadintas molekule 1995 m. Yra „laukinių“ (nepakitusių) ir mutavusių p53 antionkogeno formų. Daugelio vėžio tipų navikinėse ląstelėse vienos iš šių p53 formų kaupiasi per daug, o tai sutrikdo reguliavimą ląstelių ciklas ir ląstelė įgyja gebėjimą sustiprinti dauginimąsi.
Ląstelių proliferacinio aktyvumo reguliavimas naudojant p 53 atsiranda stiprinant arba susilpnėjus apoptozei. Aktyvinimas p 53 ląstelių onkogenų aktyvavimo fone c-fos Ir c-Mano C sukelia navikinių ląstelių mirtį, kuri stebima naviką veikiant chemoterapija ir spinduliuote. Mutacijos p 53 arba jo inaktyvavimas kitomis priemonėmis padidėjusios ekspresijos fone c-fos, c-Mano C Ir bcl 2, priešingai, padidina ląstelių dauginimąsi ir piktybinę transformaciją.
AUGIJŲ ŽYMENYS
Tradiciniai morfologiniai tyrimai, kaip taisyklė, leidžia tiksliai diagnozuoti diferencijuotus navikus ir jų metastazes. Menkai diferencijuotiems ir nediferencijuotiems piktybiniams navikams taikomi tyrimo metodai, leidžiantys diagnozuoti pakitimus ultrastruktūriniame ir molekuliniame genetiniame lygmenyje. Tam naudojami įvairūs molekuliniai biologiniai ir morfologiniai metodai (PGR, hibridizacija savo vietoje, blot ir citogenetinė analizė, imunohistocheminiai metodai, elektronų mikroskopija), leidžianti identifikuoti biomolekulinius naviko žymenis.
Naviko žymenys – tai chromosomų, genų ir epigenominiai persitvarkymai naviko ląstelėse, leidžiantys diagnozuoti navikus, nustatyti rizikos laipsnį, numatyti ligos eigą ir baigtį. Biomolekulinių navikų žymenys yra siauresnė sąvoka, jungianti tik baltyminio pobūdžio žymenis.
Tarp biomolekulinių žymenų yra ląstelių diferenciacijos žymenys (histo- ir citogenetiniai) ir naviko progresavimo žymenys (proliferacija, apoptozė, invazinis augimas ir metastazės).
Ląstelių diferenciacijos žymenys. Skirtingi ląstelių tipai turi skirtingus diferenciacijos antigenų rinkinius arba imunologinius fenotipus. Daugelio diferenciacijos antigenų ekspresija priklauso nuo naviko ląstelės brandumo (diferenciacijos) laipsnio. Taigi ląstelių diferenciacijos žymenys leidžia įvertinti ne tik naviko histo- ir citogenezę, bet ir jo diferenciacijos lygį bei naviko ląstelių funkcinį aktyvumą. Dauguma žinomų diferenciacijos žymenų priklauso struktūriniams baltymams (citoskeleto baltymams), fermentams, sekrecijos produktams (hormonams, imunoglobulinams, mucinams), ląstelių paviršiaus antigenams ir tarpląstelinės matricos komponentams. Taip pat žinomi baltyminiai naviko žymenys, kuriuos sintetina tik embriono audinys (α-fetoproteinas) ir specifiniai naviko antigenai (pavyzdžiui, melanomos antigenai).
Naviko progresavimo žymenys. Ląstelių proliferacijos žymenys plačiai naudojami navikų diagnostikai, prognozei ir gydymui. Yra daug morfologinių metodų, leidžiančių identifikuoti ląsteles įvairiose mitozinio ciklo fazėse.
◊ Mitozių skaičiaus skaičiavimas naudojant šviesos mikroskopiją naudojant DNR cito- ir histofotometriją, taip pat srauto fotometriją – ląstelių procento nustatymas mitozinėje fazėje (mitozinis indeksas M).
◊ Naudojant radioaktyvų žymenį (timidiną, bromoksiuridiną) – identifikuojant ląsteles S, G 2, M fazėse.
◊ B Pastaruoju metu imunohistocheminis mitozinio ciklo antigenų nustatymas naudojamas: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferuojantis ląstelių antigenas MKI67, nustatytas komerciniais monokloniniais antikūnais KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferuojantis ląstelės branduolio antigenas PCNA, dar žinomas kaip papildomas baltymas d DNR polimerazės), p 105, CDK-2, cdE. PCNA turi didžiausią diapazoną, leidžiantį aptikti ląsteles beveik visose mitozinio ciklo fazėse. Priešingai, selektinas (CD62) žymi tik nesidalijančias ląsteles.
◊ Apoptozės galimybę navikinėse ląstelėse liudija daugelio žymenų ekspresija: CD95, TNF-α, TGF-β receptoriai, kaspazės, Apaf-1, proapoptotiniai šeimos nariai bcl 2, citochromas C, p 53. Tačiau apie užbaigtą apoptozę galime kalbėti tik su būdinga DNR fragmentacija, aptikta ženklinimo metodu. savo vietoje(TUNEL testas) DNR lūžio vietos, taip pat suskaidymas PARP(poli-ADP-ribozės polimerazė, poli-ADP-ribozės polimerazė) arba fosfatidilserino aptikimas ant išorinio paviršiaus ląstelės membrana apoptoziniai kūnai (Anexin testas).
Dažnas navikų atsiradimo ryšys yra onkogenas, kurį į ląstelę įveda virusas arba atsiranda dėl proto-onkogeno dėl mutacijos arba pašalinamas iš stabdančių genų kontrolės chromosomų translokacijos būdu [Alberts B., Bray D. ir kt., 1994]. Tačiau pastaraisiais metais buvo rasta dar viena, matyt, dažniausia kancerogenezės grandis – naviką slopinantys genai, slopinantys onkogenų aktyvumą [Sci. Amer. Spec. Iss. ].
DNR turinčių naviko virusų genomas, tiksliau, atskiri į genomą įtraukti genai ir šių genų produktai, tokie kaip onkogeninio papovaviruso LT-antigenas (didysis T-antigenas), jungiantis su ląstelę slopinančiu ląstelės baltymu. proliferaciją ir dalyvauja proliferacijos reguliavime, jį inaktyvuoja ir taip sukuria autonominį nereguliuojamą platinimą. Tiksliniai genai, lemiantys atitinkamų baltymų sintezę, vadinami naviko slopinimo genais, jie buvo atrasti tiriant DNR virusų onkogeninį aktyvumą [Weinberg, 2006d, Altstein, 2004]. Toks mechanizmas nustatytas papovavirusams (papilomoms, poliomoms, SV40) ir adenovirusams. Akivaizdu, kad tai visiškai skiriasi nuo onkornavirusų.
Šiuo metu idėjos apie genetinį vėžio vystymosi pobūdį yra pagrįstos prielaida, kad egzistuoja genai, kurių normali funkcija yra susijusi su naviko augimo slopinimu. Tokie genai buvo vadinami auglio slopinimo genais. Šių genų defektai lemia progresavimą, o funkcijos atkūrimas lemia reikšmingą naviko proliferacijos sulėtėjimą ar net naviko vystymosi apsisukimą.
Pagrindinis šių genų atstovas yra p53 genas, valdantis p53 baltymo sintezę (p53 – iš baltymo, baltymo, kurio molekulinė masė yra 53 000 daltonų). Šis genas, tiksliau jo produktas p53, griežtai kontroliuoja proto-onkogenų aktyvumą, leidžiant jį tik griežtai tam tikrais laikotarpiais ląstelės gyvenimas, kai, pavyzdžiui, ląstelei būtina patekti į dalijimosi procesą. p53 taip pat kontroliuoja apoptozę, užprogramuotą ląstelių mirtį, nukreipdamas ląstelę į savižudybę, jei pažeistas jos genetinis aparatas – jos DNR. Taigi p53 stabilizuoja genetinę ląstelės struktūrą, užkertant kelią žalingų mutacijų atsiradimui, įskaitant naviką sukeliančias. Kai kurių virusų onkogenai suriša p53 ir jį inaktyvuoja, o tai veda prie ląstelių proto-onkogenų išsiskyrimo, apoptozės panaikinimo ir taip ląstelėje kaupiasi gyvybingos mutacijos.
Tokios ląstelės yra palanki medžiaga savarankiškam atrankai, ty patekti į navikų susidarymo kelią. Daugelis, jei ne dauguma, žmogaus navikų atsiranda dėl laipsniškos evoliucijos, kuri prasideda nuo p53 geno inaktyvavimo dėl jo atsitiktinės ar sukeltos mutacijos arba virusinio onkogeno inaktyvavimo. Onkogenų ir antionkogenų tipai pateikti Fig. 1 ir lentelėje. 1 .
Slopinantis genas yra genas, kurio produkto nebuvimas skatina naviko formavimąsi. Skirtingai nuo onkogenų, slopinančių genų mutantiniai aleliai yra recesyviniai. Vieno iš jų nebuvimas, jei antrasis yra normalus, nepašalina naviko formavimosi slopinimo.
80-90-aisiais buvo atrasti ląstelių genai, kurie neigiamai kontroliuoja ląstelių dauginimąsi, t.y. neleidžia ląstelėms dalytis ir palikti diferencijuotą būseną. Dėl priešingos onkogenams funkcinės paskirties jie buvo vadinami antionkogenais arba piktybinius navikus (naviko augimą) slopinančiais genais (Rayter S.I. ir kt., 1989).
Taigi, proto-onkogenai ir slopinamieji genai sudaro sudėtingą teigiamos-neigiamos ląstelių proliferacijos ir diferenciacijos kontrolės sistemą, o piktybinė transformacija realizuojama sutrikdant šią sistemą.
Normalią ląstelių dauginimąsi kontroliuoja sudėtinga proliferaciją stimuliuojančių (proto-onkogenų) ir ją slopinančių genų (supresorių genų arba antionkogenų) sąveika. Pažeidus šią pusiausvyrą, atsiranda piktybinis augimas, kurį lemia proto-onkogenų aktyvacija ir jų transformacija į onkogenus bei slopinančių genų, išlaisvinančių ląsteles nuo jų dauginimąsi ribojančių mechanizmų, inaktyvacija.
Piktybinių navikų slopinimas buvo atskleistas somatinių ląstelių genetikos metodais, analizuojant tam tikrų vėžio formų paveldimumą bei atliekant navikinių ląstelių transfekcijos anti-onklgenais eksperimentus.
Ląstelių dauginimąsi ir piktybinį augimą slopinančių genų atradimas yra vienas svarbiausių atradimų Pastaraisiais metais biologijos srityje. Neabejotinai ji skirta reikšmingai prisidėti sprendžiant daugelį problemų, su kuriomis susiduria tiek medicina, tiek fundamentinis mokslas. Medicinos srityje atsiranda galimybė naudoti slopinančius genus vėžio genų terapijoje.
Genai, slopinantys ląstelių dauginimąsi, vadinami naviko slopinimo genais (taip pat vartojamas terminas „antinkogenai“, nors tai nepageidautina). Šių genų funkcijos praradimas sukelia nekontroliuojamą ląstelių dauginimąsi.
Kartais, sergant dominuojančiomis ligomis, kurioms būdingas naviko formavimasis, ekspresyvumo skirtumus lemia papildomos naviko slopinimo genų mutacijos.
Slopinančių genų pavyzdžiai yra: genas, atsakingas už retinoblastomos vystymąsi – Rb1 genas; du genai, atsakingi už krūties vėžio vystymąsi – BRCA2 genas ir BRCA1 genas; Taip pat slopinamieji genai apima WT1 geną – kurio pažeidimas sukelia nefroblastomą; CDKN2A genas ir CDKN2B genas, atsakingi už melanomos ir hematologinių navikų vystymąsi. Yra ir kitų genų, kurie gali būti klasifikuojami kaip slopinantys genai. Dėl hMLH1 geno inaktyvavimo atsiranda skrandžio karcinoma ir gaubtinės žarnos karcinoma.
Jo reguliavime tiesiogiai dalyvauja genai – „ląstelių ciklo sergėtojai“. Jų baltyminiai produktai geba apriboti naviko progresavimą, slopindami procesus, susijusius su ląstelių dalijimusi. „Bendrojo valdymo genų“ defektai padidina genomo nestabilumą, mutacijų dažnį ir, atitinkamai, didesnę tikimybę pažeisti genus, įskaitant „ląstelių ciklo sergėtojus“. „Ląstelių ciklo sergėtojų“ (CCC) grupei priklauso tokie genai kaip RB1 (retinoblastoma), WT1 (Wilms navikas), NF1 (I tipo neurofibromatozė), taip pat genai, skatinantys ląstelių kontaktų susidarymą ir kt. Jei pažeista CCC geno kopija yra paveldima, naviko formavimąsi gali inicijuoti somatinė nepažeisto alelio mutacija. Todėl paveldimų formų auglių atveju, kai yra gemalo linijos mutacija, ligos pradžiai būtinas tik vienas somatinės mutacijos įvykis – vienintelio funkcinio alelio pažeidimas. Sporadiniai to paties naviko tipo atvejai reikalauja dviejų nepriklausomų mutacijų abiejuose aleliuose. Dėl to mutantinio alelio nešiotojams tikimybė susirgti tokio tipo naviku yra daug didesnė nei populiacijos vidurkis.
„Bendrojo valdymo“ (GC) genų inaktyvavimas lemia genomo destabilizavimą – padidėja CCC genų mutacijos tikimybė. Pastarojo defektas sukelia naviko atsiradimą. Pažeisto OK geno fone tęsiasi mutacijų kaupimasis, inaktyvuojami kiti pirmosios ar antrosios grupės slopintuvai, o tai lemia staigus augimas navikai. Šeimos atvejais, kai išsivysto tam tikros vėžio rūšys, vieno iš atitinkamo OK geno alelių mutacija gali būti paveldėta iš tėvų. Norint pradėti naviko procesą, reikalinga antrojo alelio somatinė mutacija, taip pat abiejų bet kurio CCC geno alelių inaktyvavimas.
Taigi auglio vystymuisi šeimos atveju reikalingi trys nepriklausomi mutacijos įvykiai. Todėl rizika susirgti naviku paveldimos OK geno mutacijos nešiotojams yra eilės tvarka mažesnė už pažeisto CCC geno alelio nešiotojo riziką. Sporadinius navikus sukelia somatinės OK genų mutacijos. Jie yra reti ir reikalauja keturių nepriklausomų mutacijų jų atsiradimui ir vystymuisi. OK genų pavyzdžiai yra genai, atsakingi už paveldimo nepolipozinio gaubtinės žarnos vėžio vystymąsi – MSH-2 genas ir MLH-1 genas. Šiai grupei taip pat priskiriamas gerai žinomas slopinantis genas p53, kurio mutacijos arba delecijos stebimos maždaug 50 % visų piktybinių ligų.
slopintuvas)
1. Mažoji medicinos enciklopedija. - M.: Medicinos enciklopedija. 1991-96 2. Pirma sveikatos apsauga. - M.: Didžioji rusų enciklopedija. 1994 3. Enciklopedinis žodynas medicinos terminai. - M.: Tarybinė enciklopedija. – 1982–1984 m.
Sinonimai:Pažiūrėkite, kas yra „supresoriaus genas“ kituose žodynuose:
Daiktavardis, sinonimų skaičius: 2 genas (14) slopintuvas (3) ASIS Sinonimų žodynas. V.N. Trishin. 2013… Sinonimų žodynas
slopinantis genas- Genas, kurio mutacijos atveju nuslopinama kito geno ekspresija Biotechnologijos temos EN slopinantis genas ...
Supresoriaus genas, slopinimo genas... Rašybos žodynas-žinynas
Supresoriaus genas Genas, sukeliantis normalaus fenotipo (laukinio tipo) atstatymą, pakitusio dėl kito geno mutacijos; G. s. gali būti laikomas inhibitorinio geno forma
- (sin. slopintuvas) genas, slopinantis nealelinio mutanto geno pasireiškimą, dėl kurio individo fenotipas nekinta... Didelis medicinos žodynas
Supresoriaus genas- chromosomų lokuso mutacija, kuri slopina kitos mutacijos fenotipinį pasireiškimą tame pačiame gene (intrageninis slopintuvas) arba kitame gene (intergeninis slopintuvas) ... Fizinė antropologija. Iliustruotas aiškinamasis žodynas.
- (antikogenas) genas, galintis užkirsti kelią ląstelių dauginimuisi. Jei įvyksta šio geno mutacija, žmogus gali tapti jautresnis piktybiniam navikui audinyje, kuriame vyksta mutacija. Šaltinis: Medicinos...... Medicinos terminai
naviko slopinimo genas– Genas, kontroliuojantis ląstelių augimą, kurio funkcijų pažeidimas gali paskatinti vystymąsi vėžys Biotechnologijos temos EN naviko slopinimo genas... Techninis vertėjo vadovas
Užklausa „Slopintuvas“ nukreipiama čia; taip pat žr. kitas reikšmes. Auglio slopinimo genas (antikogenas, naviko slopintuvas) genas, kurio produktas užtikrina ląstelių naviko transformacijos prevenciją. Baltyminiai genų produktai... ... Vikipedija
pasirenkamas genas- * selekcinis genas * atrinktas genas genas, suteikiantis ląstelei galimybę išgyventi tam tikroje selektyvioje aplinkoje, pavyzdžiui, esant antibiotikams. Selekcinis genas * selekcinis genas * selekcinis genas genas, kontroliuojantis atskirų blokų vystymąsi... ... Genetika. enciklopedinis žodynas
Alelių rusų sinonimų žodynas. genų daiktavardis, sinonimų skaičius: 14 alelių (3) kandidato genas... Sinonimų žodynas
Knygos
- Apoptozės imunologinės problemos, A. Baryshnikov, Yu. Pastarasis dešimtmetis pasižymėjo sparčiais užprogramuotos ląstelių mirties (apoptozės) proceso tyrimais. Buvo atrasti ląstelių paviršiaus receptoriai ir jų ligandai, kurie tarpininkauja...
10157 0
Nors ląstelių dauginimosi reguliavimas yra sudėtingas ir dar nepakankamai ištirtas, tai jau dabar akivaizdu: įprastai, be proliferaciją skatinančios sistemos, yra ir ją stabdanti sistema.
Slopinamieji genai
Netrukus po pirmųjų onkogenų atradimo pasirodė pranešimai apie dar vieną su onkologija susijusių genų klasę, kurios veiklos praradimas ar slopinimas taip pat lemia navikų vystymąsi.Šie genai vadinami slopinamaisiais genais (kiti pavadinimai yra antionkogenai, recesyviniai naviko genai, naviko slopintuvai).
Nepakitusiose ląstelėse slopinantys genai slopina ląstelių dalijimąsi ir skatina jų diferenciaciją. Kitaip tariant, jei proto-onkogenai koduoja baltymus, skatinančius ląstelių proliferaciją, tai slopinančių genų baltymai paprastai, priešingai, slopina proliferaciją ir (arba) skatina apoptozę.
Tokių genų mutacijos sukelia jų aktyvumo slopinimą, proliferacijos procesų kontrolės praradimą ir dėl to vėžio vystymąsi. Tačiau reikia nepamiršti, kad fiziologinė antionkogenų funkcija yra reguliuoti ląstelių dauginimąsi, o ne užkirsti kelią naviko vystymuisi.
Skirtingai nuo onkogenų, kurie veikia dominuojančiai, antionkogenų pokyčiai yra recesyvinio pobūdžio, o naviko transformacijai būtinas abiejų genų alelių (kopijų) inaktyvavimas.
Todėl šios pusės mylios grupės genai taip pat vadinami „recesyviniais vėžio genais“.
Antionkogenų nustatymas prasidėjo atradus Rb geną (retinoblastomos geną), kurio įgimtos mutacijos sukelia retinoblastomos vystymąsi. XX amžiaus aštuntojo dešimtmečio pradžioje E. A. Knudsonas (1981) nustatė, kad apie 40% retinobpastomų atsiranda kūdikystėje (vidutiniškai 14 mėnesių), o šie navikai dažniausiai yra dvišaliai (abiejų akių tinklainėje).
Jei tokie pacientai buvo išgydyti nuo retinobpastomų, tai daugeliui jų paauglystėje išsivystė osteosarkoma, o suaugus – odos melanoma. Daugeliu atvejų ligos pobūdis buvo paveldimas.
Bandydamas paaiškinti, kodėl fenotipiškai identiški navikai yra arba sporadinio, arba paveldimo pobūdžio, A. Knudsonas suformulavo „dviejų smūgių“ (mutacijos) hipotezę. Autorius pasiūlė, kad paveldimos naviko formos atveju retinoblastų mutaciją (pirmą smūgį) vaikui perduoda vienas iš tėvų.
Jeigu vienoje iš šių ląstelių, tinklainėje (t.y. jau turinčioje mutaciją) įvyksta antroji mutacija (antras pataikymas), labai dažnai (95 proc. pacientų) išsivysto navikas. Sporadinio naviko atveju vaikai nepaveldi mutantinio geno alelio, tačiau turi dvi nepriklausomas vieno iš retinoblastų alelių (kopijų) mutacijas, kurios taip pat lemia naviko vystymąsi.
Todėl, remiantis A. Knudsono hipoteze, pirmosios grupės pacientai turi vieną įgimtą ir vieną įgytą mutaciją, o antrosios grupės pacientams – abi mutacijas.
Dėl to, kad paveldimose retinoblastomose buvo nustatyti 13 chromosomos srities (13ql4) pokyčiai. buvo pasiūlyta, kad retinoblastomos jautrumo genas (Rb) yra lokalizuotas šioje genomo vietoje. Vėliau šis genas buvo išskirtas.
Paaiškėjo, kad abu jo aleliai buvo inaktyvuoti tiek paveldimų, tiek sporadinių retinobpastomų ląstelėse, tačiau paveldimos formos visose kūno ląstelėse buvo įgimtos šio geno mutacijos.
Taip paaiškėjo, kad dvi A. Knudsono postuluojamos mutacijos, būtinos retinobpastomoms išsivystyti, atsiranda skirtinguose to paties Rb geno aleliuose. Paveldėjimo atvejais vaikai gimsta su vienu normaliu ir vienu defektiniu Rb aleliu.
Vaikas, kuris yra paveldėto mutantinio Rb geno alelio nešiotojas, jį turi iš viso somatinės ląstelės, yra visiškai normalu. Tačiau, kai įvyksta įgyta mutacija, antroji (normali) geno kopija (alelis) retinoblastuose prarandama ir abi geno kopijos tampa defektinės.
Sporadinio naviko atsiradimo atvejais viename iš retinoblastų atsiranda mutacijų ir prarandami abu normalūs Rb aleliai. Galutinis rezultatas yra tas pats: ta tinklainės ląstelė, kuri prarado abi normalias Rb geno kopijas. o tie, kurie prarado likusį normą, sukelia retinoblastomą.
Rb geno tyrimo metu nustatyti modeliai. visų pirma, ryšys su paveldimomis navikų formomis ir būtinybė paveikti abu alelius (recesyvinis mutacijų pasireiškimo pobūdis) buvo pradėtas naudoti kaip kriterijai ieškant ir identifikuojant kitus naviko slopintuvus.
Gerai ištirtų klasikinių naviko slopintuvų, kurie yra inaktyvuojami dviejų smūgių mechanizmu, grupė apima WT1 geną (Wilms Tumor 1), kurio inaktyvavimas 10-15% lemia nefroblastomos (Wilmso naviko) išsivystymą, neurofibromatozės genus. (NF1 ir NF2) ir anti-onkogeninis DCC (ištrintas gaubtinės žarnos karcinomos atveju) yra genas, kuris yra inaktyvuotas sergant gaubtinės žarnos vėžiu.
Tačiau pagrindinis antionkogenų atstovas yra p53 slopinantis genas, kuris paprastai užtikrina nuolatinę DNR kontrolę kiekvienoje atskiroje ląstelėje, užkertant kelią žalingų mutacijų atsiradimui, įskaitant naviką sukeliančias. Žmonėms jis yra 17 chromosomoje.
Fiziologinės p53 funkcijos yra atpažinti ir ištaisyti klaidas, kurios nuolat atsiranda DNR replikacijos metu, esant įvairiems įtempiams ir tarpląsteliniams sutrikimams: jonizuojančiosios spinduliuotės, per didelės onkogenų ekspresijos, virusinė infekcija, hipoksija, hipo- ir hipertermija, įvairių pažeidimų ląstelių architektūra (branduolių skaičiaus padidėjimas, citoskeleto pokyčiai) ir kt.
Minėti veiksniai aktyvina p53 jo produktą – baltymą p53 – griežtai kontroliuoja proto-onkogenų aktyvumą reguliuojant ląstelių ciklą ir sukelia nenormalių ląstelių dauginimosi sustabdymą (laikiną, siekiant pašalinti žalą, arba negrįžtamą); arba jų mirtį, paleidžiant ląstelių žūties – apoptozės programą, kuri eliminuoja genetiškai modifikuotų ląstelių kaupimosi organizme galimybę (3.4 pav.). Taigi normali p53 geno forma atlieka svarbų apsauginį vaidmenį, būdama „molekulinis policininkas“ arba „genomo sergėtojas“ (D. Lane).
Dėl mutacijų gali inaktyvuoti slopinantis genas53 ir atsirasti pakitusi baltymo forma, kurios taikiniai yra daugiau nei 100 genų. Pagrindiniai iš jų yra genai, kurių produktai sukelia ląstelių ciklo sustojimą įvairiose jo fazėse; apoptozę sukeliantys genai; genai, reguliuojantys ląstelių morfologiją ir (arba) migraciją, ir genai, kontroliuojantys angiogenezę ir telomerų ilgį ir kt.
Todėl visiško tokio daugiafunkcio geno inaktyvavimo pasekmės tuo pačiu metu sukelia daugybę būdingų neoplastinės ląstelės savybių. Tai yra sumažėjęs jautrumas augimą slopinantiems signalams, įamžinimas, padidėjęs gebėjimas išgyventi nepalankiomis sąlygomis, genetinis nestabilumas, neoangiogenezės stimuliavimas, ląstelių diferenciacijos blokavimas ir kt. (3.4 pav.).
Ryžiai. 3.4. P53 slopinančio geno saugumo funkcijos [Zaridze D.G. 2004].
Akivaizdu, kad tai paaiškina didelį p53 mutacijų dažnį navikuose – jos leidžia vienu žingsniu įveikti kelis naviko progresavimo etapus.
P53 geno mutacija yra labiausiai paplitęs genetinis sutrikimas, būdingas piktybiniam augimui ir aptinkamas 60% daugiau nei 50 skirtingų tipų navikų. Terminalinės (vykstančios lytinėje ląstelėje ir paveldimos) mutacijos viename iš p53 geno alelių gali inicijuoti pradines įvairių, dažnai pirminių dauginių navikų kancerogenezės stadijas (Li-Fraumeni sindromas), arba gali atsirasti ir būti atrinktos naviko metu. augimą, užtikrinant jo nevienalytiškumą.
Mutuoto p53 geno buvimas navike lemia blogesnę prognozę pacientams, palyginti su tais, kuriems mutantinis baltymas neaptinkamas, nes naviko ląstelės, kuriose p53 inaktyvuotas, yra atsparesnės spinduliuotei ir chemoterapijai.
Mutatorių genai
Slopinančių genų, kontroliuojančių apoptozę ir (arba) ląstelių ciklą, aktyvumo slopinimas panaikina draudimą daugintis ląstelėms su įvairiais genetiniais pokyčiais, o tai padidina onkogeninių ląstelių klonų atsiradimo tikimybę. Ši genų grupė paprastai vadinama „sargybiniais“.Be to, buvo nustatyta keletas genų, kurie specializuojasi DNR pažeidimų, galinčių sukelti genetinį nestabilumą ir vėžio vystymąsi, atpažinimo ir atstatymo (taisymo) srityje. Tokie genai vadinami „rūpintojų“ arba mutatorių genais.
Jie tiesiogiai nesukelia piktybinių ląstelių transformacijos, bet prisideda prie navikų vystymosi, nes tiutatorių genų funkcijos inaktyvavimas taip padidina įvairių vėžio formų atsiradimo dažnį ir tikimybę. genų mutacijos ir (arba) kiti genetiniai pokyčiai, dėl kurių naviko susidarymas yra tik laiko klausimas.
Fiziologinė mutatorių genų funkcija yra aptikti DNR pažeidimus ir palaikyti genomo vientisumą, aktyvuojant taisymo sistemas, kad būtų atkurta pirminė normali DNR struktūra.
Todėl jie dar vadinami DNR taisymo genais. Nustatyta, kad tokių genų inaktyvavimas sukelia DNR atstatymo sutrikimą; didelis skaičius mutacijų ir ląstelinių variantų su įvairiais genetiniais sutrikimais dauginimosi tikimybė smarkiai išauga.
Šiuo atžvilgiu ląstelėse, kuriose yra defektų mutatorių genų, aukštas lygis genetinis nestabilumas ir atitinkamai spontaniškų ar sukeltų genetinių pokyčių (genų mutacijų, chromosomų translokacijų ir kt.), kurių fone atsiranda vėžys, dažnis.
Aprašytos paveldimos neoplazmų formos, susijusios su įgimtomis genų mutacijomis, kurių produktai neužtikrina remontinių sistemų funkcionavimo. Iš šios grupės labiausiai tirti genai yra BRCA1 ir BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 ir XPA, HRB ir kt.
BRCA1 ir BRCA2 genai (1 ir 2 krūties vėžys) pirmiausia buvo nustatyti kaip genai, kurių paveldimos mutacijos yra susijusios su paveldimomis krūties vėžio formomis.
Moterims, turinčioms vieno iš BRCA1 geno alelių galutinių mutacijų, rizika susirgti krūties vėžiu per gyvenimą siekia apie 85%, kiaušidžių vėžiu – apie 50%, taip pat didesnė rizika susirgti gaubtinės ir storosios žarnos navikais. prostatos liauka.
Esant galutinėms BRCA2 geno mutacijoms, krūties navikų atsiradimo rizika yra šiek tiek mažesnė, tačiau vyrams jos pasitaiko dažniau. BRCA1 ir BRCA2 genai veikia kaip klasikiniai naviko slopintuvai: inicijuoja naviko augimą, be to, įgimta mutacija viename iš alelių būtinas ir antrojo alelio inaktyvavimas, kuris vyksta jau somatinėje ląstelėje.
Su įgimtomis heterozigotinėmis MSH2, MLH1, MSH6 ir PMS2 genų mutacijomis išsivysto Lynch sindromas. Jo pagrindinis bruožas yra gaubtinės žarnos vėžio atsiradimas jauname amžiuje(vadinamasis paveldimas nepolipozinis koporektalinis vėžys) ir (arba) kiaušidžių navikai.
Vyraujanti navikų lokalizacija žarnyne yra susijusi su didžiausiu žarnyno kriptų apačioje esančių ląstelių proliferaciniu potencialu ir galimybe daugiau dažnas pasireiškimas mutacijos, kurias paprastai ištaiso taisymo sistemos.
Todėl, kai šie genai yra inaktyvuoti, greitai besidauginančios žarnyno epitelio ląstelės neatsistato, o greičiau nei lėtai besidauginančiose ląstelėse kaupia mutacijų rinkinį proto-onkogenuose ir antionkogenuose, kurie yra svarbūs vėžio vystymuisi.
Terminalas heterozigotinės mutacijos XPA šeimos genai lemia pigmentinės kserodermos atsiradimą. paveldima liga Su padidėjęs jautrumas ultravioletiniams spinduliams ir vystymuisi daugybiniai navikai oda saulės insoliacijos vietose.
Žmogaus genome yra mažiausiai kelios dešimtys naviką slopinančių ir mutatorių genų, kurių inaktyvavimas lemia navikų vystymąsi. Jų jau nustatyta daugiau nei 30, daugeliui kameroje atliekamų funkcijų žinomos (3.2 lentelė).
3.2 lentelė. Pagrindinės kai kurių naviką slopinančių ir mutatorių genų charakteristikos.
Dauguma jų, reguliuodami ląstelių ciklą, apoptozę ar DNR atstatymą, neleidžia organizme kauptis ląstelėms su genetiniais sutrikimais. Taip pat buvo nustatyti naviko slopintuvai, atliekantys kitas funkcijas, ypač kontroliuojančias ląstelės morfogenetines reakcijas ir angiogenezę.
Atrasti genai neišsemia esamų naviko slopintuvų sąrašo. Daroma prielaida, kad antionkogenų skaičius atitinka onkogenų skaičių.
Tačiau jų struktūros ir funkcijos tyrimas pirminiai navikaižmogus yra susijęs su dideliais techniniais sunkumais. Tokie tyrimai, pasirodo, viršija net pirmaujančių pasaulio laboratorijų galimybes. Tuo pačiu metu kai kurių genų klasifikavimas į onkogenų arba antionkogenų kategoriją yra gana sąlyginis.
Apibendrinant reikia pažymėti, kad onkogeno ir antionkogeno samprata pirmą kartą onkologijos istorijoje leido sujungti pagrindines kancerogenezės tyrimų kryptis.
Manoma, kad beveik visi žinomi kancerogeniniai veiksniai sukelia proto onkogenų, supresorių genų ir jų funkcijų pažeidimą, o tai galiausiai lemia jų vystymąsi. piktybinis navikas. Šis procesas schematiškai parodytas 3.5 pav.
Ryžiai. 3.5. Pagrindinių kancerogenezės etapų schema [Moiseenko V.I. ir kt., 2004].
Taip pat būtina pabrėžti, kad normali diferencijuota bet kokio audinio ląstelė negali būti transformuojama naviko, nes ji nebedalyvauja ląstelių dalijimuisi, o atlieka specializuotą funkciją ir galiausiai miršta apoptotiškai.
Genų struktūros sutrikimai gali atsirasti be matomo poveikio. Kiekvieną sekundę žmogaus kūne, kurį sudaro 100 trilijonų ląstelių, dalijasi apie 25 milijonai ląstelių.
Šis procesas vykdomas griežtai kontroliuojant molekulinių sistemų kompleksą, kurių veikimo mechanizmai, deja, dar nėra iki galo nustatyti. Apskaičiuota, kad kiekvienas iš maždaug 50 tūkstančių žmogaus ląstelėje esančių genų per visą organizmo gyvenimą spontaniškai pažeidžiamas maždaug 1 milijoną kartų.
Onkogenai ir anti-onkogenai sudaro mažiau nei 1% nustatytų mutacijų, o likę genetiniai sutrikimai yra „triukšmas“. Šiuo atveju beveik visus pažeidimus fiksuoja ir pašalina genomo taisymo sistemos.
IN retais atvejais neatsistato normali pakitusio geno struktūra, pasikeičia jo koduojamas baltyminis produktas ir jo savybės, o jei ši anomalija yra fundamentalaus pobūdžio ir paveikia pagrindinius potencialius onkogenus ir/ar antionkogenus, tampa įmanoma ląstelių transformacija.
Tokiu atveju kai kurios mutavusios ląstelės gali išgyventi, tačiau vieno kancerogeno poveikio DNR struktūrai nepakanka, kad jose įvyktų naviko transformacija. Reikia manyti, kad, išskyrus retas išimtis (pavyzdžiui, viruso sukeltos kancerogenezės atveju), norint, kad vėžys atsirastų, vienoje ląstelėje turi sutapti 4-5 viena nuo kitos nepriklausomos mutacijos.
Pavojingiausiu deriniu laikomas onkogenų aktyvavimas ir antionkogenų inaktyvavimas, kai proliferacinio signalo autonomizacija derinama su ląstelių ciklo valdymo mechanizmų gedimais.
Štai kodėl daugumai piktybiniai navikai Jų vystymasis būdingas senstant, kaupiasi genomo sutrikimai ir gali sukelti naviko procesą. Tai gali patvirtinti ir laipsniškas kai kurių piktybinių navikų: ikivėžio, displazijos, vėžio in situ ir vėžio vystymasis bei eksperimentiniai tyrimai.
Pateikėme pagrindinius genus, kurių baltyminiai produktai padeda normaliai ląstelei virsti vėžine, ir genus, kurių baltyminiai produktai to užkerta.
Žinoma, be išvardintų, buvo atrasta ir daug kitų onkogenų ir slopinančių genų, kurie vienaip ar kitaip yra susiję su ląstelių augimo ir dauginimosi kontrole arba turi įtakos kitoms ląstelių savybėms.
Akivaizdu, kad ateinančiais metais bus ir kitų svarbių atradimų piktybinio augimo mechanizmai ir naviko slopintojų vaidmuo ir
Proto-onkogenų biocheminė funkcija ir naviką slopinančių genų pavadinimų santrumpa
proto-onkogenai
ir slopinamieji genai
naviko augimas
Augimo faktoriai int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
Augimo faktoriaus receptoriai
GTP surišantys baltymai ros, met, rinkinys, jūra, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Citoplazminė serino kinazė mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Citoplazminė tirozino kinazė
membranos srk, taip-1, taip-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC medžiaga c-srk
crk tirozino kinazės modifikatorius
Citoplazminiai siųstuvai
signalai R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, repas/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, slidės, sno-N, erg, evi-1
Slopinamieji genai rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Neįdiegta dbl, put-1, gli, fit, mel
Kaip matyti iš 3-6 lentelės, visi onkoproteinai, užkoduoti atitinkamų onkogenų ir slopinančių genų, gali būti suskirstyti į 6 grupes:
augimo faktorių onkoproteinų homologai;
augimo faktoriaus receptoriai;
citoplazminės signalizacijos molekulės, perduodančios augimą skatinančius signalus;
DNR surišantys branduolio reguliavimo onkoproteinai;
naviko slopinimo genai;
6) neidentifikuoti onkoproteinai.
Apibendrinta naviko augimo patogenezė
Naviko augimo patogenezėje atkreipiamas dėmesys į tai, kad įvairaus pobūdžio kancerogenai (fiziniai, cheminiai, biologiniai) galiausiai sukelia normalios ląstelės perėjimą į naviko ląstelę, o tai rodo vieną galutinį transformacijos mechanizmą. Toks vienas mechanizmas arba galutinė kancerogenezės grandis yra aktyvaus c-onkogeno (arba onkogenų) susidarymas, kuriam veikiant įvyksta sveikos ląstelės transformacija į vėžinę.
3-7 lentelė
Genetiniai sutrikimai, susiję su tam tikromis navikų formomis
Sutrikimai Naviko tipas Pakitimai chromosomoje Nr.
Translokacijos Inkstų vėžys 3; 8
Krūties vėžys 1
Kiaušidžių vėžys 6
1 melanoma; 6; 7
Ištrynimai Inkstų vėžys 3
Krūties vėžys 1; 3; vienuolika; 13; 17; 18
Retinoblastoma 13
Šlapimo pūslės vėžys 1; monosomija 9
Williamso auglys 11
Storosios žarnos vėžys 17; 18
Adenomatinė polipozė
žarnynas 6
Pertvarkymai
(A) Burkitto limfoma 8; 14
(B) Ūminė T-limfocitinė leukemija 8; 14
(C) Lėtinė B limfocitinė leukemija 8; 12
Lėtinė mieloidinė leukemija 9; 22
Kai kurios limfomos 11
Daugyba
Krūties vėžys 8; vienuolika; 17
Stemplės vėžys 11; 17
Ūminė leukemija 6
Smulkialąstelinis plaučių vėžys 8
Prieš atsirandant aktyviam c-onkogenui, veikia vienas ar kitas kancerogenas (dažniausiai daugybinis, rečiau pavienis). Pavyzdžiui, kalbant apie egzogeninių cheminių kancerogenų veikimą, yra numatyta dviejų pakopų kancerogenezės schema. Pirmajame etape, vadinamas inicijavimas, vyksta genotoksinio kancerogeno sąveika su ląstelės genomu, dėl ko įvyksta dalinė transformacija. Antrame etape - akcijos, iš dalies transformuota ląstelė transformuojasi į naviko ląstelę arba visiškai transformuota ląstelė proliferuojasi ir sudaro naviką. Yra žinomi tam tikri inicijavimo ir skatinimo modeliai: iniciatoriaus ir skatinimo derinys veikia tik nurodyta tvarka, o ne atvirkštine tvarka; inicijavimas yra negrįžtamas, bet paaukštinimas yra grįžtamas (nors tam tikru momentu); iniciatorius gali veikti vieną kartą, bet iniciatorius turi veikti ilgai.
Pagal genetinę teoriją galutiniai cheminiai kancerogenai, susidarę sąveikaujant su ląstelės monooksigenazės fermentų sistema, gali negrįžtamai prisijungti prie ląstelės nukleorūgščių. Jonizuojanti spinduliuotė tiesiogiai arba netiesiogiai, veikiant aktyviems radikalams, peroksidams ir antriniams radiotoksinams, kenkia nukleino rūgštims. Virusinė kancerogenezė pagrįsta somatinės ląstelės genomo pažeidimu dėl viruso ir ląstelės nukleino rūgščių integracijos, susidarant kompleksui, susidedančiam iš ląstelės ir viruso genetinės medžiagos. Susilietus su ląstele onkovirusai, turintys DNR ir RNR, prasiskverbia į ląstelės branduolį; Viruso nukleotidai integruojasi su ląstelės genomu, keičia jo genetinę programą, po kurios prasideda naviko transformacijos procesas.
Apibendrinkime kai kuriuos rezultatus. Aukščiau pateikti duomenys leidžia mums labiausiai pabrėžti šiuos dalykus bendrieji etapai kancerogenezė:
aš. Transformacijos;II.Proliferacija; III. Progresavimas.
Scena transformacija. Per pradinis laikotarpisŠiame etape proto-onkogenai paverčiami aktyviais ląstelių onkogenais, veikiant vienam iš aukščiau aprašytų mechanizmų (promotorių aktyvacija, amplifikacija, translokacija, įterpimas, transdukcija ir taškinė mutacija). Kitas transformacijos etapas – aktyvių ląstelių onkogenų, kurie koduoja tikrų onkoproteinų arba neįprastai didelės koncentracijos onkoproteinų sintezę, ekspresija. Kadangi onkoproteinai yra augimo faktoriai arba augimo faktorių receptoriai, arba augimo signalų pasiuntiniai, arba jie slopina ląstelių receptorių jautrumą augimą slopinančių genų produktams, iš pradžių transformuota viena ląstelė gauna signalą apie nuolatinį proliferacijos procesą ir tampa naviko šaltinis. Taigi navikas auga savaime. Įjungta Ankstyva stadijaįvyksta įamžinimas, arba ląstelių nemirtingumas, ir galiausiai – ląstelių gebėjimas transplantuotis.
II. Scena platinimas, arba dauginimasis. Šios stadijos esmė yra vėžio ląstelių, kurios yra dukterinės ląstelės, skaičiaus padidėjimas, palyginti su pradine transformuota ląstele. Kadangi transformuotos ląstelės genomas keičiasi nekontroliuojamos hiperplazijos kryptimi, navikinių ląstelių masė iš pradžių suformuoja pirminį naviko mazgą, o vėliau virsta naviku ir naviko liga. Be to, dėl to, kad naviko ląstelės praranda kontaktines slopinimo savybes, tolesnis jų dauginimasis viršija normalių nepakitusių ląstelių slopinimo signalų kontrolę. Tokios situacijos atsiradimą palengvina pasiekiamas tam tikras kritinis navikinių ląstelių skaičius, po kurio dauginimosi procesas tampa negrįžtamas. Tokia „kritine mase“ laikomas navikas, kuriame yra apie 10 milijardų naviko ląstelių.
III. Tolesnis naviko augimas ir progresavimas Progresavimas. - tai įvairių naviko piktybinių navikų požymių, atsirandančių augliui augant, padidėjimas. Tam tikrame vystymosi etape pradeda daugėti naviko piktybinių navikų požymių, kurie gali būti susiję su vėžinės ląstelės genomo sutrikimais ir nestabilumu naviko audinyje bei naujų klonų, kurių savybės skiriasi nuo motininių ląstelių, atsiradimu. Naujų, piktybiškesnių klonų susidarymas siejamas ne tik su galimu nuolatiniu kancerogenų poveikiu, bet ir su organizmo imuninės sistemos reakcija į navikui specifinius antigenus, dėl kurių organizme susidaro specifiniai antikūnai ir T-citotoksiniai limfocitai. kūnas (žr. toliau). Kovos su naviku metu Imuninė sistema mažiau gyvybingas vėžio ląstelės dėl to sunaikinami natūrali atranka, o tie, kuriems pavyko „pabėgti“ nuo organizmo gynybos įtakos, įgyja vis savarankiškesnę autonomiją ir tuo pačiu agresyvumą. Taigi progresavimas yra ne tik ir ne kiekybinis naviko augimas, bet jo piktybiškumo padidėjimas, evoliucija iš blogo į blogesnę.
