IDIOPAATTINEN AUTOIMMUUNI TROMBOSYTOPENIA

IAT on sairaus, jolle on ominaista perifeeristen verihiutaleiden määrän yksittäinen väheneminen (alle 150x10 * 9 / l), joka johtuu autovasta-aineiden reaktiosta verihiutaleiden antigeenien kanssa ja sitä seuraavasta tuhoutumisesta RES:ssä, erityisesti pernassa, ja verihiutaleiden eliniän lyhenemisestä.

Epidemiologia.
IAT:n ilmaantuvuus on keskimäärin 60 tapausta miljoonaa asukasta kohden. Naiset sairastuvat useammin kuin miehet.

Etiologia ei asennettu.
IAT:n esiintymisen ja viruksen tai harvemmin Bakteeritulehdus.

Patogeneesi.
IAT on vasta-aine (autoimmuunisairaus) ja immunokompleksi (heteroimmuunisairaus). Se kehittyy altistumisen seurauksena verihiutaleiden vasta-aineiden verihiutaleille, jotka kuuluvat luokkaan G Fg.
Antitromboottisten vasta-aineiden pääasiallinen tuotantopaikka on perna.
Se toimii myös pääpaikkana AT:lla ladattujen verihiutaleiden tuhoamiseen.
Verihiutaleiden elinikä IAT:llä lyhenee useisiin tunteihin, kun normaalisti se on 8-10 päivää.

Kliiniset ilmentymät hemorraginen diateesi petekialpilkullinen tyyppi kehittyy trombosytopenialla alle 30x10 * 9 / l.
Jolle on ominaista kivuttomien, ilman tulehduksen merkkejä, pienipisteisten verenvuoto-ihottumien esiintyminen iholla ja limakalvoilla - petekioita ja (tai) pilkkullisia (halkaisijaltaan noin 1-2 cm), ei jännittyneitä, ei kuorivia verenvuotoja - "mustelmia".
Toistuvia nenäverenvuotoja, verenvuotoa maha-suolikanavasta, kohdun verenvuoto, hematuria, verkkokalvon verenvuoto, johon liittyy näön menetys ja verenvuoto aivoissa ja sen kalvoissa, muu sisäinen verenvuoto.
Tyypillinen verenvuotokohtauksen sijainti päällä alaraajat ja vartalon alaosa, pääasiassa etupintaa pitkin vatsan seinämä. Erityisen usein verenvuotoja ilmaantuu ensin ihon puristumis- tai kitkapaikkoihin vaatteiden kanssa.
IAT voi olla akuutti (useammin lapsilla) ja krooninen (aikuiset).

Diagnostiikka.
Petekialpilkullisen tyypin verenvuotodiateesin ilmenemismuodot. Perifeerinen veri: yksittäinen verihiutaleiden määrän väheneminen ilman muutosta muissa hemogrammiparametreissa puhuu IAT:n esiintymisestä, usein verihiutaleiden koko kasvaa.
Volumetrisen verenhukan yhteydessä voi kehittyä retikulosytoosi ja hypokrominen (mikrosyyttinen) anemia.
ESR on yleensä kohonnut.
Duke-verenvuoto piteni.
Lee-White-menetelmän mukainen hyytymisaika pysyy normaalin rajoissa. Veritulpan takaisinveto on hidasta.
On tarpeen olla tietoinen pseudotrombosytopenian (artefaktin) mahdollisuudesta laskettaessa automaattisesti verihiutaleiden määrää analysaattorissa EDTA:ta käyttämällä.

Verenkierrossa olevien autovasta-aineiden esiintyminen havaitaan alle 50 %:lla potilaista.
Verihiutaleiden vasta-aineiden puuttuminen ei sulje pois IAT:n diagnoosia.
Diagnoosin lopullisen tarkistamiseksi on tarpeen suorittaa morfologinen tutkimus. luuydintä ja immunologinen tutkimus.

Patomorfologia luuydin: megakaryosyyttisten elementtien hyperplasia ilman dysplasian merkkejä.
Erytroidisissa ja myelooisissa bakteereissa ei ole muutoksia.
Kypsien megakaryosyyttien määrä lisääntyy, niiden joukossa solut, joissa on suuri tuma ja laaja sytoplasma, ovat vallitsevia, joista verihiutaleet "irrotetaan" aktiivisesti.
IT:ssä, jonka verihiutaleiden määrä on alle (20-10) x 10 * 9/l, luuytimessä vallitsevat megakaryosyytit, joilla ei ole merkkejä aktiivisesta "nauhasta", mikä ei liity megakaryosyyttien toimintahäiriöön, vaan lisääntyneen kulutuksen vaikutukseen.

Erotusdiagnoosi.
IAT-diagnoosi tehdään trombosytopenian perusteella, jos kaikki muut mahdollisia syitä ulkopuolelle:
1. Synnynnäinen ei-immuuninen trombosytopenia.
2. Toissijainen autoimmuunitrombosytopenia HIV-infektiossa, muut autoimmuunisairaudet(kollagenoosit, erityisesti SLE, CAH), krooniset lymfoproliferaatiot, ottamisen taustalla lääkkeet jotka aiheuttavat autoimmuunista trombosytopeniaa (hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa).
3. Hankittu immuunitrombosytopenia (lääkkeiden - kiniini, kinidiini, kulta, sulfonamidit, digitoksiini, tiatsidit jne. - aiheuttama verensiirron jälkeinen trombosytopenia).
4. Hankittu ei-immuuninen trombosytopenia (vakavat infektiot, tromboottinen trombosytopeeninen purppura, DIC, käärmeen puremat, hypoksia, sydänvauriot, palovammat, hypersplenismi, lääkkeet).
5. Trombosytopenia pahanlaatuisten sairauksien taustalla.

Hoito.
Infektiopesäkkeiden etsintä ja sanitaatio vaaditaan.
Potilaat, joiden trombosyyttitasot ovat yli 30 x 10*9/l, eivät tarvitse hoitoa, ellei heitä hoideta mahdollista kehitystä verenvuoto (leikkaus, hampaiden poisto, synnytys).

Hyväksytyt verihiutaleiden tasot erilaisiin interventioihin:
1. Hammaslääketiede - yli 10x10*9/l
2. Hampaanpoisto - yli 30x10*9/l
3. Pienet toiminnot - yli 50x10*9/l
4. Suuret toiminnot - yli 80x10 * 9 / l.
Yllä olevia kriteerejä käyttäen on kuitenkin otettava huomioon yksilöllinen lähestymistapa potilaalle ja hemorragisen diateesin ilmentymien esiintyminen.

Ensilinjan lääkkeinä määrätään GCS - oraalinen prednisoloni annoksella 2 mg / painokilo päivässä 2-4 viikon ajan. Merkkejä hoidon tehokkuudesta ovat uusien verenvuotopurkauksien puuttuminen ja (tai) verenvuodon lakkaaminen. Verihiutaleiden määrä alkaa nousta 5-6 päivänä hoidon aloittamisen jälkeen.

Perifeerisen veren parametrien normalisoitumisen jälkeen prednisolonin annosta pienennetään hitaasti, kunnes se peruuntuu kokonaan.
klo parenteraalinen anto kortikosteroidien annosta tulee suurentaa (suoneensisäisesti annettaessa annosta suurennetaan kolme kertaa suun kautta annettuun annokseen verrattuna).
Minkä tahansa etiologian trombosytopeniaan tarkoitettujen lääkkeiden lihaksensisäistä antotapaa ei voida hyväksyä, koska lihaksensisäisten hematoomien kehittymisriski on suuri.
Jos hoidon vaikutusta ei havaita vahvistetun ajan kuluessa tai sen tulos on epätyydyttävä, prednisolonin annosta nostetaan puolitoista tai kaksi kertaa.
Kun vaikutus saavutetaan, sitä vähennetään, kunnes se peruuntuu kokonaan.
2/3 potilaista GCS-hoidolla saavutetaan täydellinen vaste.
Jos sairaus uusiutuu lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen tai yritettäessä pienentää annosta, on palattava alkuperäisiin tai suurempiin hormoniannoksiin.
Kortikosteroidihoito tulee keskeyttää potilailla, jotka epäonnistuvat 4 viikon hoidon jälkeen.

Jos GCS-hoidon vaikutus on epätäydellinen tai epätyydyttävä useiden kuukausien ajan (yleensä 3-4), on aihetta käyttää toisen linjan hoitotoimenpiteitä - splenektomiaa, joka antaa vakaan positiivisen vaikutuksen yli 3/4 potilaasta, joilla on IT.

Pronostisesti suotuisa merkki pernanpoiston tehokkuudesta on GCS-hoidon hyvä, mutta epävakaa vaikutus.
Splenektomian paikka IAT-hoidossa on tällä hetkellä kiistanalainen. Monet klinikat käyttävät edelleen pernan poistoa toisen linjan hoitona potilailla, jotka ovat resistenttejä glukokortikosteroidihoidolle tai jotka uusiutuvat varhain glukokortikoidihoidon jälkeen.

Muut kirjoittajat käyttävät mieluummin pernan poistoa kolmantena ja jopa neljäntenä rivinä MabTheran ja immunoglobuliinien käytön jälkeen.
Splenektomia tehdään verihiutaleiden määrällä 30x10*9/l tai enemmän.
Potilaille, joilla on alhaisempi määrä, tarvitaan glukokortikoidihoitoa (prednisoloni 1-2 mg/kg/vrk tai deksametasoni 40 mg/vrk x 4 vrk) tai IV-immunoglobuliini.

Joissakin tapauksissa se on välttämätöntä korvaushoitoa verihiutalesuspensiota tai tuore pakastettu plasma operaation aikana.

Splenektomian yhteydessä verihiutaleiden tason nousu havaitaan melkein välittömästi pernan verisuonten sidonnan jälkeen, ja ensimmäisinä päivinä pernan poiston jälkeen havaitaan usein trombosytoosia, mikä on prognostisesti suotuisa merkki.

Immunoglobuliinit.
Joissakin maissa immunoglobuliineja yhdessä kortikosteroidien kanssa käytetään ensimmäisenä hoitolinjana.
Immunoglobuliinien käyttö toisena rivinä esitetään myös.
IV-immunoglobuliinit ovat tehokkaita 75%:lla potilaista, valitettavasti immunoglobuliinimonoterapian vaikutus useimmilla potilailla ei ylitä 3-4 viikkoa, ja siksi tämän hoidon pääasiallinen indikaatio on tarve lisätä verihiutaleiden määrää nopeasti ennen suunniteltuja leikkausta.

Rituksimabi (mabthera) – B-lymfosyyttien CD20-antigeenin MCA:ta käytetään nykyään yhä useammin toisena tai kolmantena linjana ennen pernan poistoa: 375 mg/m2 IV tiputus kerran viikossa jopa 4 infuusiota varten.
Hoito potilaille, joilla on toistuva IAT pernan poiston jälkeen tai jos pernanpoistoon on vasta-aiheita (kieltäytyminen), sisältää:
1. Suuret annokset kortikosteroideja
A. Deksametasoni 40 mg x 4 päivää suun kautta 28 päivän välein x 6 kurssia. B. Metyyliprednisoloni 30 mg/kg/vrk IV x 3 päivää, jota seuraa annoksen pienentäminen 20 mg/kg/vrk 4 päivän ajan; 5 mg/kg/päivä x 1 viikko; 2 mg/kg/päivä x 1 viikko; 1 mg/kg/vrk x 1 viikko
Verihiutaletaso nousee kaikilla potilailla 3-5 päivällä, mutta vaikutuksen kesto ei ylitä useita viikkoja ja on verrattavissa immunoglobuliineihin.
Suositellaan nopeaan ohimenevän verihiutaleiden määrän nousuun.

2. Suuret IV-immunoglobuliiniannokset: 1 g/kg päivässä x 2 päivää, usein yhdessä kortikosteroidien kanssa.
Laskimonsisäinen anti-D-immunoglobuliini on tarkoitettu vain Rh+-potilaille, ja se lisää verihiutaleiden määrää 79–90 %:lla aikuispotilaista.

3. Alkaloidit perwinkle pinkki (vinkristiini, vinblastiini).
Vincristine 1 mg IV kerran viikossa x 4-6 viikkoa.
Vinblastiini 5-10 mg IV viikoittain x 4-6 viikkoa.

4. Danatsoli 200 mg x 2-4 kertaa päivässä vähintään 2 kuukauden ajan.
Vaste havaitaan 60 %:lla potilaista.
Jatkuvassa käytössä yli vuoden ajan, remissiot jatkuvat jopa lääkkeen lopettamisen jälkeen.
Käytettäessä 6 kuukautta tai vähemmän, havaitaan toistuvia pahenemisvaiheita.
5. Immunosuppressantit: atsatiopriini 2 mg/kg (enintään 150 mg/vrk) tai syklofosfamidi 200-400 mg/vrk 6-8 g:n annoksena.
syklosporiini A; dapsonia 75-100 mg/vrk suun kautta, vaste havaitaan 50 %:lla potilaista.

6. Interferoni-a.
7. Rituksimabi (mabthera) MCA CD20:lle.
8. Campas (campath-lH) MCA CD 56:een.
9. Solusepti (mekofenolaattimofetiili).

On myös mahdollista suorittaa immunoadsorptio ja lasmofereesi.
Oireellinen hoito verenvuotodiateesi sisältää pääasiassa paikallisia keinoja: hemostaattinen sieni, kryoterapia, sähkökoagulaatio, tamponit e-aminokaproiinihapolla.
Joissakin tapauksissa voit käyttää lääkkeitä, jotka parantavat verihiutaleiden aggregaatiota - etamsylaattia tai dikinonia.

Verihiutaleiden siirto tulee suorittaa vain silloin, kun se on ehdottoman välttämätöntä, kuten aivoverenvuodon tai vakavan hallitsemattoman verenvuodon uhka.

On tarpeen käyttää korkealaatuista (maksimipuhdistettua ääreisveren jäljellä olevista soluelementeistä) verihiutalemassaa, joka on saatu laitteiston verihiutalefereesimenetelmällä vähimmäismäärästä luovuttajia.

Ennuste.
Riittävällä hoidolla IAT-potilaiden ennuste on suotuisa. Kuolleisuus on noin 10 %.
Potilaiden tärkein kuolinsyy - verenvuoto aivoissa.
Ennaltaehkäisy. Tehokas ehkäisy IAT:tä ei ole olemassa.
Lääkkeiden käytön seurauksena IAT:n kehittymisen riskiä voidaan vähentää järkevää käyttöä huumeita, joilla tiedetään olevan sivuvaikutus kuten IAT.

Kuzmich A.

9. Minskin kaupungin kliininen sairaala, Valko-Venäjä

Nykyaikaiset menetelmät immuunitrombosytopenian hoitoon

Yhteenveto. Ensimmäisen ja toisen linjan hoidon tehokkuutta ja turvallisuutta koskevasta näyttöpohjasta annetaan lyhyt kriittinen arvio. immuuni trombosytopenia(JA NIIN EDELLEEN). Todettiin, että on tarpeen ottaa käyttöön uusia hoitostrategioita, joilla on parempi teho/turvallisuusprofiili ja jotka perustuvat korkealaatuisissa kliinisissä tutkimuksissa saatuun objektiiviseen tietoon. Nykyiset tiedot eltrombopagin kliinisestä tutkimuksesta, joka on innovatiivinen suun kautta vaikuttava lääke, jolla on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi (trombopoietiinireseptoriagonisti) ITP:ssä. Päätelmä on perusteltu, että eltrombopagi, jolla on korkea hyötysuhde ja suotuisa turvallisuusprofiili, avaa uusia mahdollisuuksia ITP-potilaiden lyhyen ja pitkän aikavälin hoitoon, mikä edellyttää ensisijaisesti harkittavaa eltrombopagin sisällyttämistä ITP:n seurantaa ja hoitoa koskeviin kansallisiin standardeihin.

Avainsanat: krooninen immuunitrombosytopenia, kliininen teho, turvallisuus, eltrombopagi, rituksimabi, pernan poisto, näyttöön perustuva lääketiede.

yhteenveto. Katsaus on omistettu aikuispotilaiden kroonisen immuunitrombosytopenian (CIT) tärkeimpiin ongelmiin ja hoito-ohjelman parantamiskeinoihin. CIT:n primaarisessa ja toissijaisessa hoidossa käytettyjen hoitomenetelmien tehokkuudesta ja turvallisuudesta on olemassa lyhyt arvio näyttöpohjasta. Tehtiin johtopäätös uusien hoitostrategioiden käyttöönoton tärkeydestä paremman tehokkuuden/turvallisuuden profiililla. Näiden strategioiden tulee perustua kliinisessä tutkimuksessa saatuun objektiiviseen tietoon. On annettu nykyaikaisia ​​​​tietoja kliinisen tutkimuksen tuloksista innovatiivisesta oraalisesti aktiivisesta lääkkeestä, jolla on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi (trombopoietiinireseptorin antagonisti) - eltrombopagi. Todettiin, että eltrombopagi on erittäin tehokas ja turvallinen lääke. Se avaa uusia mahdollisuuksia CIT-potilaiden hoidossa, mikä tarkoittaa mahdollista eltrombopagin sisällyttämistä kansallisiin arvokuljetusten hallintastandardeihin.

avainsanat: krooninen immuunitrombosytopenia, kliininen tehokkuus, turvallisuus, eltrombopagi, rituksimabi, pernan poisto, näyttöön perustuva lääketiede.

Meditsinskien uutiset. - 2014. - N3. - s. 11-14.

Krooninen immuuni (idiopaattinen) trombosytopenia (ITP) on immuunivälitteinen sairaus, jolle on ominaista lisääntynyt verihiutaleiden tuhoutuminen ja heikentynyt tuotanto, johon liittyy ohimenevä tai jatkuva verihiutaleiden määrän väheneminen alle 100 × 10 9 /l. Euroopassa rekisteröidään vuosittain noin 50 uutta ITP-tapausta miljoonaa ihmistä kohden.

Erotetaan äskettäin diagnosoitu ITP, pysyvä (3–12 kuukautta) ja krooninen, mikä määritellään sen esiintymisenä yli 12 kuukautta diagnoosihetkestä. 50–60 %:lla ITP-potilaista verihiutaleet sitovat immunoglobuliiniluokan G (IgG) vasta-aineita, jotka tunnistavat yhden monista verihiutalekalvon pinnalla olevista glykoproteiineista. Kudosmakrofagien reseptorit tunnistavat vasta-aineisiin sitoutuneet verihiutaleet, jolloin ne fagosytooituvat. Verihiutaleiden autoantigeenireaktiivisia T- ja B-lymfosyyttejä löytyy ITP-potilaiden ääreisverestä ja pernasta, ja myös pernan, veren ja luuytimen solujen autovasta-aineiden tuotantoa on osoitettu. Opiskelu elinkaari ITP-potilaiden verihiutaleiden määrä osoittaa usein normaalia tai vähentynyttä verihiutaleiden tuotantoa. Tämä osoittaa sekä tuotannon estymisen että verihiutaleiden tuhoutumisen lisääntymisen. Viimeaikainen tutkimus in vitro osoitti megakaryosyyttien tuotannon ja kypsymisen vähenemistä ITP-potilaan plasman läsnä ollessa, mikä todennäköisesti suosii vasta-aineiden aiheuttamaa megakaryosyyttien suppressiota.

Primaarisen ITP:n diagnoosi vahvistetaan poissulkemalla. Anamneesia otettaessa on suljettava pois ihmisen immuunikatoviruksen ja / tai hepatiitti C -viruksen aiheuttama infektio, perinnöllinen trombosytopenia, verensiirron jälkeinen purppura sekä sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka voivat aiheuttaa sekundaarista trombosytopeniaa. ITP voi kehittyä potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus, antifosfolipidioireyhtymä, B-solukasvaimet ja potilaille, joille on tehty autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto.

Verihiutaleiden vasta-aineiden määrittämisen tarpeesta ollaan erilaisia ​​mielipiteitä. Verihiutalevasta-aineiden havaitsemiseen käytettyjen antigeenispesifisten menetelmien herkkyys on noin 49-66 %, spesifisyys 78-92 % ja diagnostinen arvo 80-83 %, kun verrataan potilaita, joilla on ITP ja terveitä yksilöitä. Positiivinen antigeenispesifinen analyysi vahvistaa yksiselitteisesti immuunitrombosytopenian diagnoosin, mutta negatiivinen testi ei voi olla sen kumoaminen.

TodellinenOngelmia parantaminenohjelmia hoitoonJA NIIN EDELLEEN

Pääasiallinen terapeuttinen tavoite ITP:ssä on toteuttaa tarvittavat terapeuttiset toimenpiteet riittävän poistamiseksi hemorraginen oireyhtymä verihiutaleiden tasot (yli 30´10 9 /l) vähiten sivuvaikutuksella. American Society of Hematology ohjeiden mukaan verihiutaleiden määrää 30-50´10 9 /l ilman muita riskitekijöitä pidetään riittävänä estämään ITP:n vakavia komplikaatioita (aivojensisäisiä tai vakavia) maha-suolikanavan verenvuoto), ja verihiutaleiden taso yli 50´10 9 /l määritellään "turvalliseksi" invasiivisia toimenpiteitä varten.

Eri tutkimusryhmät ja kliiniset ohjeet suosittelevat glukokortikosteroideja (GCS) ensilinjan hoitona. Prednisoloni 0,5-2 mg/kg/vrk on yleisesti hyväksytty aloitusannos ITP-potilaille. Kun verihiutaleiden määrä on saavuttanut arvon 50´10 9 /l, annosta suositellaan pienentämään pienimpään tehokkaaseen annokseen, joka riittää pitämään verihiutaletason tasolla 30-50´10 9 /l. Yhdestä neljään deksametasonisykliä 40 mg/vrk 4 päivän ajan on suositeltava hoito-ohjelma glukokortikosteroideille. Vasteprosentti on 50–80 % aikuispotilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu ITP. ITP:n tutkimuksessa ja hoidossa vallitsevan kansainvälisen konsensuksen mukaan prednisoloni, deksametasoni tai metyyliprednisoloni ovat yhtä lailla hyväksyttäviä ensilinjan hoitona. GCS-resistenssillä hoidon kesto ei saa ylittää 4 viikkoa.

Laskimonsisäinen immunoglobuliini ja anti-Rh-immunoglobuliini (anti-D) lisäävät tehokkaasti verihiutaleiden määrää, mutta vaikutus on yleensä ohimenevä. Näitä lääkkeitä suositellaan ensilinjan hoitoon hätätilanteita.

Potilaille, joilla on krooninen ITP ja jotka eivät ole reagoineet kortikosteroideihin tai joilla on vakavia sivuvaikutuksia, pernan poistoa pidetään toisen linjan hoitona. Kuitenkin noin 15-20 % potilaista ei reagoi pernan poistoon, ja toinen 15-20 % vastaajista uusiutuu viikkoja, kuukausia tai vuosia myöhemmin. Lisäksi monet kroonista ITP:tä sairastavat potilaat kieltäytyvät pernan poistosta johtuen mahdollisia komplikaatioita kuten verenvuoto, infektio, tromboosi ja kuolemanriski (0,2-1,0 %) sekä uskonto (Jehovan todistajat).

Vinkristiinistä, syklofosfamidista, atsatiopriinista, dapsonista, syklosporiini A:sta, mykofenolaattimofetiilista ja rituksimabista on maailmanlaajuista kokemusta potilailla, jotka eivät ole resistenttejä pernanpoistolle, uusiutuvat pernan poiston jälkeen tai joilla oli vasta-aiheita kirurginen interventio. Vasteprosentti edellä mainittujen hoitomuotojen soveltamisessa vaihteli välillä 20-80 %. Useimpia immunosuppressiivisten lääkkeiden tehoa arvioivia tutkimuksia ei kuitenkaan ole satunnaistettu, mikä osoittaa, että tällaisten reseptien tehokkuutta ja turvallisuutta koskeva tiukka näyttö on riittämätön. Lisäksi niiden pitkäaikaiseen käyttöön voi liittyä vakavia sivuvaikutukset erityisesti sekundaaristen kasvainten ja infektiokomplikaatioiden kehittyminen.

Eli tulevassa Kliininen tutkimus Vaiheen II potilailla, joilla oli ITP, rituksimabin käyttö annoksella 375 mg/m 2 viikossa 4 viikon ajan mahdollisti 50×10 9 /l tai korkeamman verihiutaleiden määrän saavuttamisen kolmanneksella potilaista. N. Cooperin et al. Kolmanneksella potilaista todettiin vakaan täydellisen tai osittaisen remission saavuttaminen, mutta pitkää relapsivapaata jaksoa ei rekisteröity. Rituksimabilla ei tällä hetkellä ole rekisteröityä käyttöaihetta kroonisen ITP:n hoitoon. Fianchin ym. mukaan rituksimabi voi aiheuttaa fulminanttia hepatiittia hepatiitti B:n kantajilla, joten sen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on aktiivinen hepatiitti B. Lisäksi yli 50 rituksimabin käyttöön liittyvää progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa on raportoitu potilailla, joilla on lymfooma ja systeeminen lupus erythematosus. Ennen kuin rituksimabia voidaan suositella ITP:n standardihoitona, on suoritettava lisätutkimuksia sen tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi tässä patologiassa.

Edellä mainitut ongelmat ja rajoitukset ITP-potilaiden hoidossa vaativat uuden etsimistä lääkkeet joilla on paras todistetun tehon ja turvallisuuden profiili, mukaan lukien uusiin patofysiologisiin ja farmakologisiin lähestymistapoihin perustuvat.

Lukuisten tutkimusten tulosten mukaan monilla ITP-potilailla havaitaan heikentynyttä verihiutaleiden tuotantoa. Siksi megakaryosytopoieesin stimulointi trombopoietiinilla tai trombopoietiinin kaltaisilla aineilla voi olla patogeneettisesti perusteltua ITP:n hoidossa. Rekombinantin trombopoietiinin käyttö on osoittanut mahdollisuuden lisätä verihiutaleiden määrää potilailla, joilla on ITP, mutta se on yhdistetty endogeenisen trombopoietiinin neutraloivien autovasta-aineiden tuotantoon, mikä johtaa vakavaan trombosytopeniaan.

2000-luvun alussa kaksi trombopoietiinireseptorin (TPO-R) agonistia, romiplostiimi (Nplate; Amgen) ja eltrombopagi (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), lisensoitiin kroonisen ITP:n hoitoon. Edellä mainitun kansainvälisen konsensuksen suositusten mukaan tovat indikoituja toistuville pernanpoistopotilaille, joilla on krooninen ITP ja jotka ovat resistenttejä muille hoidoille, tai aikuisille potilaille, joille perna ei ole poistettu ja joille perna on vasta-aiheinen.

Eltrombopag- ensimmäinen oraalinen pienimolekyylipainoinen synteettinen ei-peptidinen, joka on rekisteröity Valko-Venäjällä. Lääkkeellä on hyvä oraalinen hyötyosuus, huippupitoisuus plasmassa 2-6 tunnin kuluttua ja eliminaation puoliintumisaika on 21-32 tuntia. Eltrombopagin vaikutusmekanismi on tehostaa verihiutaleiden tuotantoa indusoimalla megakaryosyyttilinjan luuytimen progenitorien proliferaatiota ja erilaistumista. Sillä on korkea affiniteetti ihmisen plasman proteiineihin (> 99 %). Toisin kuin natiivi trombopoietiini, joka sitoutuu trombopoietiinireseptorin ekstrasellulaariseen domeeniin, eltrombopagi sitoutuu selektiivisesti reseptorin transmembraanialueeseen eikä kilpaile endogeenisen trombopoietiinin kanssa. Lääke on tarkoitettu pernanpoistopotilaille, joilla on ITP ja jotka eivät ole resistenttejä muille hoidoille (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit). Eltrombopagin suositeltu aloitusannos on 50 mg kerran vuorokaudessa. Jos verihiutaleiden määrä ei nouse 2-3 viikon käytön jälkeen, annosta voidaan suurentaa. Kun verihiutaleiden taso on vakaa, annosta on säädettävä edelleen alimmalle tasolle, jotta verihiutaleiden taso pysyy noin 50 x 10 9 /l:ssa ja verenvuodon ilmaantuessa minimaalisesti.

Lyhyt arvostelu suuri kliininen tutkimusta Tekijä: sovellus eltrombopaga klo JA NIIN EDELLEEN

Eltrombopagin kliinistä tehoa kroonisessa ITP:ssä arvioitiin 6 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, 6 viikkoa ja 6 kuukautta kestäneessä faasin III tutkimuksessa, meneillään olevassa lisätutkimuksessa ja tutkimuksessa ITP:n ajoittaisen hoidon mahdollisuuksista.

Ensimmäisen 6 viikkoa kestäneen tutkimuksen tavoitteena oli määrittää eltrombopagin optimaalinen tehokas annos. Yhteensä 118 kroonista ITP:tä sairastavaa potilasta satunnaistettiin neljään ryhmään: eltrombopaagi 30 mg, 50 mg, 75 mg tai lumelääke päivittäin 6 viikon ajan. Tutkimuksen mukaanottokriteerit olivat ITP:n esiintyminen potilailla vähintään 6 kuukautta ja verihiutaleiden lähtötaso on alle 30´10 9 /l. Näillä potilailla ei aiemmin ollut vastetta aikaisempaan hoitoon, mukaan lukien pernan poisto, tai sairaus uusiutui 3 kuukauden sisällä aikaisemmasta hoidosta. Eltrombopagin määräämisen päätavoitteena oli saavuttaa yli 50´10 9 /l verihiutaletaso. Keskimäärin 43. päivänä verihiutaleiden määrä potilailla, jotka saivat eltrombopagiannosta 50 ja 75 mg/vrk, oli 128´10 9 /l ja 183´10 9 /l lumelääkeryhmässä - 16´10 9 /l. Tähän verihiutaleiden lisääntymiseen eltrombopaagiryhmissä liittyi verenvuotooireiden merkittävä väheneminen. Trombopoietiinitasot olivat normaaleilla kaikissa neljässä ryhmässä (54-57 ng/l) ja pysyivät muuttumattomina eltrombopaagihoidon aikana.

Nämä tiedot muodostivat perustan 6 viikon faasin III tutkimukselle, jossa 114 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko eltrombopagia 50 mg/vrk tai lumelääkettä samankaltaisten mukaanottokriteerien mukaisesti. Merkittävästi useammilla potilailla eltrombopaagiryhmässä (n=73) havaittiin vaste verihiutaletasoilla yli 50´10 9 /l päivässä verrattuna lumelääkeryhmään (n=37) (59 % vs 16 %; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

Molemmissa 6 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa havaittiin samanlainen vaste eltrombopagihoitoon riippumatta aiemmasta pernanpoistosta, samanaikaisesta ITP-hoidosta ja verihiutaleiden lähtötasosta alle 15 x 10 9 /l. Hoitoon reagoineilla potilailla verihiutaleiden määrä alkoi lisääntyä ensimmäisen antoviikon jälkeen ja saavutti maksiminsa 2. viikon jälkeen.

RAISE, 6 kuukautta kestänyt, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, vaiheen III tutkimus, arvioi eltrombopagin pitkäaikaisen käytön turvallisuutta ja tehoa ITP-potilailla. Yhteensä 197 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko eltrombopagia 50 mg/vrk (n=135) tai lumelääkettä (n=62). Noin 80 % lumelääke- ja eltrombopaagiryhmien potilaista oli saanut vähintään kaksi aikaisempaa hoitoa, ja yli 50 % kussakin ryhmässä oli saanut kolme tai useampia aiempaa hoitoa. Tutkimuksen tuloksena eltrombopagilla hoidetuilla potilailla oli 8 kertaa suurempi todennäköisyys saavuttaa verihiutaleiden taso välillä 50 - 400´10 9 /l lumelääkeryhmän potilaisiin verrattuna (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Meneillään olevan monikeskustutkimuksen EXTEND tavoitteena oli arvioida eltrombopagin pitkäaikaisturvallisuutta ja siedettävyyttä kliinisten laboratoriotestien ja sivuvaikutusten ilmaantuvuuden perusteella. Saatavilla on analyysi 299 potilaasta, joita on hoidettu eltrombopagilla enintään 3 vuoden ajan. Verihiutaleiden 50´10 9 /l tai enemmän saavuttamistiheys pernanpoistopotilailla oli 80 % ja ei-pernapotilailla 88 %. Tämä vaikutus pysyi vakaana eltrombopagin pitkäaikaiskäytössä, minkä ansiosta jotkut potilaat (69 100:sta lisähoitoa saaneesta) pystyivät peruuttamaan tai pienentämään samanaikaisten lääkkeiden annoksia, mikä osoittautui onnistuneeksi 65 %:ssa tapauksista. Verenvuotooireiden esiintymistiheys, joka oli 56 % tutkimukseen aloitettaessa, väheni 20 %:iin 2 vuoden hoidon jälkeen ja 11 %:iin 3 vuoden hoidon jälkeen.

Ei-vertailevaan REPEAT-tutkimukseen, jossa arvioitiin ajoittaista eltrombopagia, osallistui potilaita, joilla oli esikäsitelty krooninen ITP ja joiden verihiutalemäärä lähtötilanteessa oli 20-50´10 9 /l (n=66). Potilaat saivat 3 sykliä eltrombopagia annoksella 50 mg/vrk enintään 6 viikon ajan ja hoidon taukoja enintään 4 viikkoa. Hoitovaste määriteltiin yli 50 × 10 9 /l olevan verihiutaleiden tason saavuttamiseksi. Potilaat, jotka eivät reagoineet hoitoon 1. syklin aikana, suljettiin pois tutkimuksesta. Tutkimuksen päätepisteenä oli määrittää kuvion olemassaolo - ylläpitämällä niiden potilaiden suhdetta, jotka reagoivat 1. syklissä ja vastasivat myös 2. tai 3. syklissä. Yhteensä 80 % potilaista vastasi syklissä 1 ja heidän annettiin jäädä tutkimukseen, 87 % 1. syklin vasteen saaneista vastasi myös jaksossa 2 tai 3. Keskimääräinen verihiutaleiden määrä pysyi yli 70 x 10 9 /l eltrombopagin 8. päivän jälkeen kaikissa kolmessa syklissä.

G. Cheng et al.:n tutkimuksessa 13 potilaalla 301:stä (4,5 %) toi eltrombopagin lopettamisen jälkeen pitkäaikaista remissiota (keskimäärin 50 viikkoa) ilman ylimääräistä ITP-hoitoa.

Arvostelumahdollista kliinisestimerkittävä sivuvaikutuksettehosteitaeltrombopaga

Noin 10 %:lla eltrombopagilla hoidetuista potilaista yllä analysoiduissa tutkimuksissa ALAT-arvo nousi kolminkertaiseksi verrattuna normaalin ylärajaan verrattuna 3 %:iin lumeryhmässä (p>0,05). Näillä potilailla kohonneet ALAT-arvot normalisoituivat eltrombopagin käytön aikana tai pian sen lopettamisen jälkeen. EXTEND-tutkimuksessa bilirubiinin kohonneita jaksoja havaittiin epäsuoran fraktion kustannuksella, mikä ei ole osoitus vakavasta maksavauriosta.

Tällä hetkellä ei siis ole kliinistä näyttöä siitä, että eltrombopaagi suositellulla annoksella voi aiheuttaa vakavia peruuttamattomia maksavaurioita. Maksan toimintakokeet on kuitenkin tehtävä säännöllisesti, ja jos seerumin aminotransferaasiarvot kohoavat asteittain, lääke on lopetettava.

RAISE-tutkimuksessa kolmelle eltrombopagilla hoidetulle potilaalle (2 %) kehittyi hoitoon liittyviä tromboembolisia tapahtumia. Kaikilla kolmella potilaalla oli riskitekijöitä laskimotromboosin kehittymiselle ja verihiutaleiden määrä tromboottisten tapahtumien aikana oli alle 50 × 10 9 /l. EXTEND-tutkimuksessa 16 potilaalle (5 %) kehittyi 20 vahvistettua tromboembolista tapahtumaa; syvä laskimotukos (n=9) ja aivoverisuonitukos (n=5) olivat yleisimpiä. Kaikilla 16 potilaalla oli ainakin yksi tromboosin riskitekijä, kuten verenpainetauti, tupakointi tai liikalihavuus. Tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuus eltrombopagia saaneilla potilailla EXTEND-tutkimuksessa oli verrattavissa ITP-potilaspopulaatioon.

Näin ollen maailmanlaajuisista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella ei voida päätellä, että tromboembolisten komplikaatioiden riski kasvaa merkittävästi eltrombopagin käytön yhteydessä. Potilaille, joilla on tunnettuja tromboosin riskitekijöitä, eltrombopagia tulee kuitenkin käyttää varoen, verihiutaleiden määrää on seurattava huolellisesti ja verihiutaleiden vähimmäistaso on saavutettava, jotta hemorraginen oireyhtymä voidaan pysäyttää.

On olemassa teoreettisia näkökohtia mahdollisuudesta lisätä retikuliinisäikeiden kerääntymisen riskiä luuytimeen käytettäessä trombopoietiinireseptorin agonisteja. EXTEND-tutkimuksessa analysoitiin 147 luuydinnäytettä yli 100 potilaalta, jotka saivat pitkäaikaista eltrombopaagihoitoa. Vakuuttavia todisteita fibroosin kehittymisestä tai etenemisestä ei ole tunnistettu.

Johtopäätös

Maailmanlaajuisten tutkimusten mukaan, joissa on arvioitu erilaisia ​​hoitoja kroonista ITP:tä sairastaville potilaille, vain kahdella menetelmällä on korkea todistetusti tehokkuus: pernan poisto ja konservatiivinen hoito trombopoietiinireseptorin agonisteilla. Leikkauksen riski, postoperatiiviset komplikaatiot ja elinikäinen infektioriski rajoittavat kuitenkin pernan poiston käyttöä. Siten eltrombopaagi, ensimmäinen trombopoietiinireseptorin agonistien edustaja, joka on rekisteröity Valko-Venäjän tasavallassa ja jota suositellaan kroonisen ITP:n hoitoon potilailla, joilla ei ole saatu riittävää vastetta aikaisempaan hoitoon, avaa uusia mahdollisuuksia tämän monimutkaisen potilasryhmän hoitoon näyttöön perustuvan lääketieteen tiukkojen tietojen perusteella.

Konservatiivisen eltrombopagihoidon tärkeimmät edut ovat selvä kliininen teho (jopa 80 %) ja korkea turvallisuus, mukaan lukien immunosuppressiivisten tai pahanlaatuisten vaikutusten puuttuminen, mikä on vahvistettu korkealaatuisissa kontrolloiduissa satunnaistetuissa tutkimuksissa. Lisäksi tämän uuden ITP:n hoitostrategian tärkeitä etuja ovat mahdollisuus antaa suun kautta kerran päivässä, asteittain lisätä tai pienentää annosta, kun se on kliinisesti tarpeellista, eikä näyttöä tehon heikkenemisestä pitkäaikaisessa käytössä. Tämän uuden farmakoterapeuttisen lähestymistavan korkeat kustannukset huomioon ottaen maailman johtavat lääketalouden asiantuntijat suosittelevat yksilöllistä lähestymistapaa ITP-potilaiden hoitoon, joka perustuu kliinisen tilanteen ja potilaan tarpeiden perusteelliseen arviointiin, ottaen huomioon uusimmat tieteelliset tiedot ja kaikki nykyaikaiset hoitovaihtoehdot, mukaan lukient.

Tässä yhteydessä haluamme kiinnittää asiantuntijoiden huomion siihen, että useimmilla potilailla, jotka reagoivat eltrombopagihoitoon, verihiutaleiden määrä alkaa nousta ensimmäisen hoitoviikon jälkeen ja saavuttaa huippunsa toisella viikolla, ts. tämä strategia ei ole keino tarjota ensiapua ja hätähoitoa. Samaan aikaan eltrombopagia voidaan käyttää remission indusoimiseen kroonista ITP:tä sairastavien potilaiden valmistelussa 2 viikkoa ennen suunniteltua leikkausta.

Esitetty nykyaikainen tieteellinen tieto mahdollistaa tietoisten päätösten tekemisen innovatiivisen lääkkeen eltrombopagin (Revolade) sisällyttämisestä kansallisiin ITP:n seuranta- ja hoitostandardeihin, ja niitä päivitetään myöhemmin, kun uutta tietoa tulee saataville.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Siellä. Adv. Hematol. - 2012. - Vol. 3 (3). - P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Veri. -1999. - Vol. 94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et ai. // Veri. - 2008. - Vol. 113. - P.2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Hematol. - 2000. - Vol. 37. - P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Sijoittaa. - 1998. - Vol. 102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et ai. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Verihiutaleiden vasta-aineiden tuotanto pernassa ja luuytimessä immuunitrombosytopeenisessa purppurassa / Immunoaspects of the Spleen, toim. J. R. Battisto, J. W. Strainlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. et ai. // Veri. - 1985. - Vol. 65. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et ai. // Veri. - 2004. - Vol. 103. - P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et ai. // Br. J. Haetol. - 2003. - Vol. 122. - P.966-974.

11.Drachman J.G.// Veri. - 2004. - Vol. 103. - P.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et ai. // Veri. - 1996. - Vol. 88. - P.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et ai. // Br. J. Haetol. - 1999. - Vol. 104. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - Vol.1. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et ai. // Veri. - 2010. - Vol. 115 (2). - P.168-186.

16. George J.N.// clev. Clin. J. Med. - 2004. - Vol. 71 (4). - P.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et ai. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et ai. // Veri. - 2007. - Vol. 109. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol. 74. - P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Olen. J. Hematol. - 2008. - Vol. 83. - P.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et ai. // Olen. J. Hematol. - 2003. - Vol. 72. - P.94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N.. // Veri. - 2004. - Vol. 104. - P.2623-2634.

24. herná ndez F., Linares M., Colomina P. et ai. // Br. J. Haetol. - 1995. - Vol. 90. - P.473-475.

25.Reiner A., ​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Veri. - 1995. - Vol. 85. - P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B.. // Br. J. Haetol. - 2001. - Vol. 114. - P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et ai. // Olen. J. Med. - 2004. - Voi. 116.-P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C. et ai. // euroa. J. Haetol. - 2005. - Vol. 75. - P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Veri. - 2007. - Vol. 110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Veri. - 2008. - Vol. 112. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et ai. // Br. J. Haetol. - 2004. - Vol. 124. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Hematol. - 2007. - Vol. 86. - P.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Veri. - 2009. - Vol. 113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et ai. // Veri. - 2004. - Vol. 103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et ai. // Veri. - 2002. - Vol. 100. - P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M. et ai. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol. 43. - P.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. et ai. // Veri. - 2001. - Voi. 98.-P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Veri. - 2002. - Vol. 99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// klinikka. Pharmacol. Siellä. - 2004. - Vol. 76. - P.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.//Exp. Hematol. - 2005. - Vol. 33. - P.85-93.

41. Promacta (eltrombopagitabletit): Yhdysvaltojen reseptitiedot. saatavillahttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et ai. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et ai. // Lansetti. - 2009. - Vol. 373. - P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// Lansetti. - 2011. - Vol. 377. - P.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. et ai. // Veri. - 2013. - Vol. 121. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M.. et ai. // Veri. - 2008. - Vol. 112. - P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et ai. // Hematologica. - 2011. - Vol.96 (lisäosa 2). - P.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et ai. // Hematologica. - 2010. - Vol. 95. - P.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Olen. J. Clin. Pathol. -2002. - Vol. 117. - P.844-850.

Lääketieteen uutisia. - 2014. - Nro 3. - S. 11-14.

Huomio!Artikkeli on osoitettu erikoislääkäreille. Tämän artikkelin tai sen osien uudelleentulostaminen Internetissä ilman hyperlinkkiä alkuperäiseen lähteeseen katsotaan tekijänoikeusrikkomukseksi.

Kasvainten vastainen immunomoduloiva lääke. Monoklonaaliset vasta-aineet

Vaikuttava aine

Rituksimabi (rituksimabi)

Vapautusmuoto, koostumus ja pakkaus

Apuaineet: natriumsitraattidihydraatti - 7,35 mg, polysorbaatti 80 - 0,7 mg, - 9 mg, suolahappo tai natriumhydroksidi (pH 6,5 asti), injektionesteisiin käytettävä vesi - enintään 1 ml.

10 ml - lasipullot hydrolyyttistä luokkaa 1 EF (2) - pahvipakkaukset.

Infuusiokonsentraatti liuosta varten läpinäkyvä tai hieman opalisoiva, väritön tai vaaleankeltainen.

Apuaineet: natriumsitraattidihydraatti - 7,35 mg, polysorbaatti 80 - 0,7 mg, natriumkloridi - 9 mg, suolahappo tai natriumhydroksidi (pH 6,5 asti), injektionesteisiin käytettävä vesi - enintään 1 ml.

50 ml - lasipullot hydrolyyttistä luokkaa 1 EF (1) - pahvipakkaukset.

farmakologinen vaikutus

Kasvainten vastainen ja immunomoduloiva lääke. Rituksimabi on kimeerinen hiiren/ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti transmembraaniseen CD20-antigeeniin. Tämä antigeeni sijaitsee pre-B-lymfosyyteissä ja kypsissä B-lymfosyyteissä, mutta sitä ei esiinny hematopoieettisissa kantasoluissa, pro-B-soluissa, normaaleissa plasmasoluissa, muiden kudosten soluissa ja sitä ilmentyy yli 95 %:ssa tapauksista B-solun non-Hodgkinin lymfoomissa. Vasta-aineeseen sitoutumisen jälkeen solussa ekspressoitunut CD20 ei internalisoidu ja lakkaa virtaamasta solukalvosta solunulkoiseen tilaan. CD20 ei kierrä vapaana antigeeninä eikä siksi kilpaile vasta-aineen sitoutumisesta.

Rituksimabi sitoutuu B-lymfosyyteissä olevaan CD20-antigeeniin ja käynnistää immunologisia vasteita, jotka välittävät B-solujen hajoamista. Mahdollisia solulyysin mekanismeja ovat komplementista riippuvainen sytotoksisuus, vasta-aineriippuvainen solusytotoksisuus ja apoptoosin induktio. Rituksimabi herkistää ihmisen B-solulymfoomalinjat tiettyjen kemoterapialääkkeiden sytotoksisille vaikutuksille in vitro.

B-solujen määrä ääreisveressä ensimmäisen lääkeinjektion jälkeen laskee normaalin alapuolelle ja alkaa toipua potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia 6 kuukauden kuluttua saavuttaen normaalit arvot 12 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen, mutta joissakin tapauksissa B-solujen lukumäärän toipumisaika voi olla pidempi.

Nivelreumapotilailla B-solujen määrän vähenemisen kesto vaihtelee, useimmat potilaat jatkavat hoitoa, kunnes heidän lukumääränsä on täysin palautunut. Pienellä määrällä potilaita havaitaan B-solujen määrän pitkäaikaista laskua (2 vuoden sisällä tai kauemmin viimeisestä lääkeannoksesta).

Potilailla, joilla on granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiiitti, CD19-positiivisten B-solujen määrä laskee alle 10 solua/μl kahden ensimmäisen rituksimabi-infuusion jälkeen ja useimmilla potilailla pysyy tällä tasolla 6 kuukautta.

Antikimeerisiä vasta-aineita havaittiin 1,1 %:lla tutkituista potilaista, joilla oli non-Hodgkinin lymfooma ja 10 %:lla nivelreuma. Tutkituilla potilailla ei havaittu anti-hiirivasta-aineita.

Farmakokinetiikka

Non-Hodgkinin lymfooma

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan non-Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, kun lääkettä on annettu kerran tai useita kertoja monoterapiana tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa CHOP-ohjelman mukaisesti (syklosporiini, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni), epäspesifinen puhdistuma (CL 1), spesifinen puhdistuma (CL 1), spesifinen puhdistuma (CL0-2), ja B1- tai -tilavuusjakautuma (todennäköisesti solujen tilavuus) ja B1. l/vrk, 0,59 l/vrk ja 2,7 l. Mediaani terminaali T 1/2 on 22 päivää. CD19-positiivisten solujen alkutaso ja kasvaimen fokuksen koko vaikuttavat rituksimabin CL 2 -arvoon 375 mg/m 2 IV kerran viikossa 4 viikon ajan. CL 2 on korkeampi potilailla, joilla on korkeampi CD19-positiivisten solujen määrä tai suurempi kasvainkoko. CL 2:n yksilöllinen vaihtelevuus säilyy myös kasvaimen fokuksen koon ja CD19-positiivisten solujen tason korjaamisen jälkeen. Suhteellisen pienet muutokset V1:ssä riippuvat kehon pinta-alan koosta (1,53-2,32 m 2) ja CHOP-järjestelmän mukaisesta kemoterapiasta ja ovat vastaavasti 27,1 % ja 19 %. Ikä, sukupuoli, rotu tai yleinen kunto WHO:n asteikon mukaan eivät vaikuta rituksimabin farmakokinetiikkaan. Siten rituksimabin annoksen muuttaminen edellä mainituista tekijöistä riippuen ei vaikuta merkittävästi farmakokineettiseen vaihteluun.

Keskimääräinen Cmax kasvaa jokaisen infuusion jälkeen: ensimmäisen infuusion jälkeen - 243 μg / ml, neljännen infuusion jälkeen - 486 μg / ml, kahdeksannen jälkeen - 550 μg / ml. Lääkkeen C min ja C max korreloivat käänteisesti CD19-positiivisten B-solujen alkuperäisen lukumäärän ja kasvainkuormituksen suuruuden kanssa. Tehokkaalla hoidolla lääkkeen Css-mediaani on korkeampi. Lääkkeen C ss:n mediaani on korkeampi potilailla, joilla on histologiset kasvainalatyypit B, C ja D (IWF-luokitus – International Working Formulation) kuin A-alatyypeillä. Rituksimabin jäämiä voidaan havaita elimistössä 3-6 kuukauden kuluessa viimeisen infuusion jälkeen.

Rituksimabin (6 infuusiota 375 mg/m 2 ) farmakokineettinen profiili yhdessä kuuden CHOP-kemoterapiasyklin kanssa oli lähes sama kuin monoterapiassa.

Krooninen lymfaattinen leukemia

Keskimääräinen Cmax viidennen rituksimabi-infuusion jälkeen annoksella 500 mg/m 2 on 408 μg/ml.

Nivelreuma

Kahden 1000 mg:n laskimonsisäisen infuusion jälkeen 2 viikon tauolla rituksimabin keskimääräinen C max on 369 µg/ml, keskimääräinen T 1/2 on 19,2-20,8 päivää, keskimääräinen systeeminen puhdistuma on 0,23 l/vrk ja V d tasapainotilassa 4,6 l. Toisen infuusion jälkeen keskimääräinen C max on 16-19 % korkeampi kuin ensimmäisellä infuusiolla. Toisen hoitojakson aikana rituksimabin farmakokineettiset parametrit ovat verrattavissa ensimmäiseen hoitojaksoon.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan neljän rituksimabi-infuusion jälkeen annoksella 375 mg/m 2 kerran viikossa, mediaani T 1/2 on 23 päivää, keskimääräinen puhdistuma on 0,313 l/vrk ja V d on 4,5 l. Rituksimabin farmakokineettiset parametrit granulomatoosissa, johon liittyi polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti, olivat lähes samat kuin nivelreumassa.

Farmakokinetiikka valituissa potilasryhmissä

V d ja rituksimabin puhdistuma kehon pinta-alaan suhteutettuna ovat miehillä hieman suuremmat kuin naisilla, rituksimabin annosta ei tarvitse muuttaa.

Farmakokineettisiä tietoja munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla.

Indikaatioita

Non-Hodgkinin lymfooma:

- uusiutuva tai kemoresistentti B-solu, CD20-positiivinen matala-asteinen non-Hodgkinin lymfooma tai follikulaarinen;

- vaiheen III-IV follikulaarinen lymfooma yhdessä kemoterapian kanssa aiemmin hoitamattomilla potilailla;

- follikulaarinen lymfooma ylläpitohoitona induktiohoidon jälkeen;

- CD20-positiivinen diffuusi suurten B-solujen non-Hodgkinin lymfooma yhdistettynä CHOP-kemoterapiaan.

Krooninen lymfaattinen leukemia:

- krooninen lymfaattinen leukemia yhdistettynä kemoterapiaan potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet tavanomaista hoitoa;

- uusiutuva tai kemoresistentti krooninen lymfaattinen leukemia yhdistettynä kemoterapiaan.

Nivelreuma:

- keskivaikea ja vaikea nivelreuma (aktiivinen muoto) aikuisilla yhdistettynä intoleranssiin tai riittämättömään vasteeseen nykyisille hoito-ohjelmille, mukaan lukien yksi tai useampi TNFα-estäjä, mukaan lukien. nivelten radiografisesti todistetun tuhoutumisen estämiseen.

Granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti (Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppinen polyangiiitti

- Aktiivisen granulomatoosin vakavat muodot, joihin liittyy polyangiiitti (Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppinen polyangiitti yhdistettynä kortikosteroideihin.

Vasta-aiheet

- yliherkkyys rituksimabille, jollekin lääkkeen aineosalle tai hiiren proteiineille;

- akuutit tartuntataudit;

- vakava primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos;

- 8 sykliä (sykli: 28 päivää) R-MCP-ohjelmalla (rituksimabi, mitoksantroni, klorambusiili, prednisoloni);

- 8 sykliä (sykli: 21 päivää) R-CHOP-ohjelmalla (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni); jos täydellinen remissio saavutetaan 4 syklin jälkeen, on mahdollista rajoittaa 6 sykliin;

- 6 sykliä (sykli: 21 päivää) R-CHVP-interferoniohjelmalla (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, teniposidi, prednisoloni + interferoni).

Käytä uudelleen uusiutumisen varalta(potilaat, jotka reagoivat ensimmäiseen hoitojaksoon): 375 mg/m 2 1 kerran viikossa 4 viikon ajan.

Tukevaa hoitoa(induktiohoitovasteen jälkeen):

- aiemmin hoitamattomille potilaille: 375 mg / m 2 1 kerran 2 kuukaudessa, enintään 2 vuotta (12 infuusiota). Jos taudin etenemisen merkkejä ilmenee, MabThera-hoito on lopetettava.

- uusiutuva tai kemoresistentti lymfooma: 375 mg/m 2 1 kerran 3 kuukaudessa, enintään 2 vuotta. Jos taudin etenemisen merkkejä ilmenee, MabThera-hoito on lopetettava.

Diffuusi suuri B-soluinen non-Hodgkinin lymfooma

Yhdessä CHOP-kemoterapian kanssa: 375 mg/m 2 jokaisen kemoterapiasyklin ensimmäisenä päivänä kortikosteroidien laskimonsisäisen annon jälkeen, 8 sykliä. Muut CHOP-hoidon osat (syklofosfamidi, doksorubisiini ja vinkristiini) annetaan MabTheran antamisen jälkeen.

Krooninen lymfaattinen leukemia

Ennen jokaista MabThera-infuusiota esilääkitys (kipulääke/kuumetta, esim. parasetamoli; antihistamiini kuten difenhydramiini). Jos MabTheraa ei käytetä yhdessä kortikosteroideja sisältävän kemoterapian kanssa, esilääkitys sisältää myös kortikosteroideja.

Yhdessä kemoterapian kanssa (potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet tavanomaista hoitoa ja joilla on uusiutunut/kemoresistentti lymfosyyttileukemia): 375 mg/m 2 ensimmäisen syklin ensimmäisenä päivänä, sitten 500 mg/m 2 jokaisen seuraavan syklin ensimmäisenä päivänä, 6 sykliä. Kemoterapia suoritetaan MabThera-lääkkeen käyttöönoton jälkeen.

Tuumorilyysioireyhtymän riskin vähentämiseksi on suositeltavaa varmistaa riittävä nesteytys ja urikostaattisten lääkkeiden käyttöönotto 48 tuntia ennen hoidon aloittamista. Potilaille, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia ja joiden lymfosyyttien määrä on >25 000/mcL, suositellaan suonensisäistä prednisonia/prednisolonia 100 mg 1 tunti ennen MabThera-infuusiota akuuttien infuusioreaktioiden ja/tai sytokiinin vapautumisoireyhtymän esiintyvyyden ja vakavuuden vähentämiseksi.

Nivelreuma

Esilääkitys (kipulääke/kuumetta, esim. parasetamoli; antihistamiini, esim. difenhydramiini) tulee antaa ennen jokaista MabThera-infuusiota. Lisäksi on suoritettava GCS-esilääkitys infuusioreaktioiden esiintymistiheyden ja vakavuuden vähentämiseksi. Potilaiden tulee saada 100 mg IV metyyliprednisolonia 30 minuuttia ennen jokaista MabThera-infuusiota.

Alkuhoito: 1000 mg IV tiputus, hitaasti, 1 kerta 2 viikossa, kurssi - 2 infuusiota.

Uudelleenhakemus: toistuvien hoitojaksojen tarve on suositeltavaa arvioida 24 viikkoa edellisen hoitojakson jälkeen. Toistuva käyttö suoritetaan, jos taudin aktiivisuus on jäänyt tai taudin aktiivisuus lisääntyy yli 2,6 DAS28-ESR:n (28 nivelen sairauden aktiivisuusindeksi ja punasolujen sedimentaationopeus) mukaan. Toistuvia kursseja voidaan määrätä aikaisintaan 16 viikon kuluttua edellisestä kurssista.

Granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti (Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppinen polyangiiitti

Esilääkitys (kipulääke/kuumetta, esim. parasetamoli; antihistamiini, esim. difenhydramiini) tulee antaa ennen jokaista MabThera-infuusiota.

- GCS-hoito on suositeltavaa aloittaa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä MabThera-infuusiota tai välittömästi ensimmäisen MabThera-infuusion päivänä: metyyliprednisoloni (IV) annoksella 1000 mg/vrk 1-3 päivän ajan, sitten oraalinen prednisoloni annoksella 1 mg/kg/vrk (mutta ei enempää, kunnes annosta vähennetään kokonaan 80 mg/vrk). määräytyy erityisen kliinisen tilanteen mukaan). Oraalisten kortikosteroidien hoitoa voidaan jatkaa MabThera-lääkkeen käytön aikana ja sen jälkeen.

- MabThera - 375 mg/m 2 kerran viikossa 4 viikon ajan.

Pneumocystis jiroveci -profylaksia suositellaan MabThera-hoidon aikana ja sen jälkeen potilaille, joilla on granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti (Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppinen polyangiiitti.

Annostus erikoistapauksissa

klo yli 65-vuotiaita potilaita annosta ei tarvitse muuttaa.

Sivuvaikutukset

Haittavaikutusten esiintymistiheyden arvioimiseksi käytetään seuraavia kriteerejä: hyvin usein (≥10%), usein (≥1% -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Kokemus lääkkeen käytöstä onkohematologisissa sairauksissa

MabThera matala-asteisen tai follikulaarisen non-Hodgkin-lymfooman hoidossa - monoterapia/ylläpitohoito

Haittavaikutuksia on raportoitu enintään 12 kuukauden kuluttua monoterapiasta ja enintään 1 kuukauden kuluttua MabThera-ylläpitohoidosta.

hyvin usein - leukopenia, neutropenia; usein - trombosytopenia, anemia; harvoin - lymfadenopatia, verenvuotohäiriöt, ohimenevä osittainen aplastinen anemia, hemolyyttinen anemia.

usein - nuha, bronkospasmi, yskä, hengityselinten sairaudet, hengenahdistus, rintakipu; harvoin - hypoksia, heikentynyt keuhkojen toiminta, obliterans keuhkoputkentulehdus, keuhkoastma.

Immuunijärjestelmästä: hyvin usein - angioödeema; usein - yliherkkyysreaktiot.

Aineenvaihdunnan ja ravinnon puolelta: usein - hyperglykemia, laihtuminen, perifeerinen turvotus, kasvojen turvotus, lisääntynyt LDH-aktiivisuus, hypokalsemia.

hyvin usein - päänsärky, kuume, vilunväristykset, astenia; usein - kipu kasvaimen pesäkkeissä, flunssan kaltainen oireyhtymä, kuumat aallot, heikkous; harvoin - kipu pistoskohdassa.

Ruoansulatuskanavasta: hyvin usein - pahoinvointi; usein - oksentelu, ripuli, dyspepsia, ruokahaluttomuus, dysfagia, stomatiitti, ummetus, vatsakipu, kurkkukipu; harvoin - vatsan kasvu.

usein - verenpaineen lasku, verenpaineen nousu, ortostaattinen hypotensio, takykardia, rytmihäiriöt, eteisvärinä *, sydäninfarkti *, sydämen patologia *; harvoin - vasemman kammion sydämen vajaatoiminta *, kammio- ja supraventrikulaarinen takykardia *, bradykardia, sydänlihasiskemia *, angina pectoris *.

Hermostosta: usein - huimaus, parestesia, hypestesia, unihäiriöt, ahdistuneisuus, kiihtyneisyys, vasodilataatio; harvoin - maun vääristymä.

Psyyken puolelta: harvoin - hermostuneisuus, masennus.

Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudoksen puolelta: usein - myalgia, nivelkipu, lihasten hypertonisuus, selkäkipu, niskakipu, kipu.

hyvin usein - kutina, ihottuma; usein - urtikaria, lisääntynyt hikoilu yöllä, hikoilu, hiustenlähtö *.

Näköelimen puolelta: usein - kyynelvuotohäiriöt, sidekalvotulehdus.

Kuulo- ja labyrinttihäiriöiden elimen puolelta: usein - kipu ja melu korvissa.

hyvin usein - immunoglobuliinien G (IgG) pitoisuuden lasku.

*Yleisyys koskee vain National Cancer Instituten (NCI-CTC) toksisuuskriteerejä ≥3.

MabThera yhdistettynä kemoterapiaan (R-CHOP, R-CVP, R-FC) non-Hodgkinin lymfooman ja kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoitoon

Seuraavat ovat vakavia haittavaikutuksia monoterapiassa/ylläpitohoidossa havaittujen ja/tai useammin esiintyvien haittavaikutusten lisäksi.

Verestä ja lymfaattisesta järjestelmästä: hyvin usein - neutropenia**, kuumeinen neutropenia, trombosytopenia; usein - pansytopenia, granulosytopenia.

Ihosta ja ihonalaisista kudoksista: hyvin usein - hiustenlähtö; usein - ihosairaudet.

Yleiset häiriöt ja häiriöt pistoskohdassa: usein - väsymys, vilunväristykset.

* esiintymistiheys perustuu havaintoihin uusiutuneen/kemoresistentin kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoidossa R-FC-järjestelmän mukaisesti.

** Pitkittynyttä ja/tai viivästynyttä neutropeniaa on havaittu R-FC-hoidon päätyttyä aiemmin hoitamattomilla potilailla tai potilailla, joilla on uusiutunut/kemoresistentti krooninen lymfaattinen leukemia.

Seuraavat ovat haittavaikutukset, joita esiintyi MabTheraa käytettäessä samalla tiheydellä (tai harvemmin) verrattuna kontrolliryhmään: hematotoksisuus, neutropeeniset infektiot, virtsatieinfektiot, septinen sokki, keuhkojen superinfektiot, implanttiinfektio, stafylokokkiseptikemia, nenän limakalvovuoto, keuhkopöhö, sydämen vajaatoiminta, laskimotukos, sensorinen häiriö. raajojen syvä laskimotukos, mukosiitti, alaraajojen turvotus, vasemman kammion ejektiofraktion lasku, kehon lämpötilan nousu, yleisen hyvinvoinnin heikkeneminen, kaatuminen, monielinten vajaatoiminta, bakteremia, diabetes mellituksen dekompensaatio.

MabTheran turvallisuusprofiili yhdessä MCP-, CHVP-IFN-kemoterapian kanssa ei poikkea CVP-, CHOP- tai FC-yhdistelmähoidon turvallisuusprofiilista vastaavissa populaatioissa.

Infuusioreaktiot

Yli 50 % potilaista koki infuusioreaktioita muistuttavia ilmiöitä, useimmiten ensimmäisten infuusioiden aikana. Infuusioreaktioita ovat vilunväristykset, vapina, heikkous, hengenahdistus, pahoinvointi, ihottuma, kuumat aallot, verenpaineen lasku, kuume, kutina, nokkosihottuma, kielen ärsytyksen tunne tai kurkunpään turvotus (angioneuroottinen turvotus), nuha, oksentelu, kipu kasvainpesäkkeissä, päänsärky, bronkospasmi. Merkkejä kasvainlyysioireyhtymästä on raportoitu.

Infuusioreaktioita, joiden vaikeusaste oli 3 ja 4, havaittiin ensimmäisen kemoterapiajakson aikana infuusion aikana tai 24 tunnin sisällä MabThera-infuusion jälkeen 12 %:lla potilaista. Infuusioreaktioiden esiintymistiheys pieneni jokaisen seuraavan syklin myötä, ja 8. kemoterapiajaksolla infuusioreaktioiden esiintymistiheys oli alle 1 %. Infuusioreaktioihin edellä mainittujen (MabThera-monoterapian yhteydessä) lisäksi sisältyivät: dyspepsia, ihottuma, kohonnut verenpaine, takykardia, kasvainlyysioireyhtymän merkit, joissakin tapauksissa sydäninfarkti, eteisvärinä, keuhkopöhö ja akuutti palautuva trombosytopenia.

infektiot

Monoterapia MabTheralla (4 viikkoa)

MabThera aiheuttaa B-solupoolin ehtymisen 70–80 %:lla potilaista ja seerumin immunoglobuliinipitoisuuden laskun pienellä määrällä potilaita. Bakteeri-, virus-, sieni-infektiot ja infektiot, joilla ei ole määriteltyä etiologiaa (kaikki syystä riippumatta) kehittyvät 30,3 %:lla potilaista. Vakavia infektioita (vakavuusaste 3 ja 4), mukaan lukien sepsis, havaittiin 3,9 %:lla potilaista.

MabThera-hoidon aikana havaittiin yleisen infektioiden lisääntymistä, mukaan lukien. infektiot, joiden vakavuusaste on 3-4. Infektiokomplikaatioiden ilmaantuvuus ei lisääntynyt 2 vuotta kestäneen ylläpitohoidon aikana. Kuolemaan johtaneita progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) tapauksia on raportoitu non-Hodgkinin lymfoomapotilailla taudin etenemisen ja uudelleenhoidon jälkeen.

MabThera yhdessä kemoterapian kanssa seuraavien hoito-ohjelmien mukaisesti: R-CVP non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-CHOP diffuusia suurten B-solujen non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-FC kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa

Infektioiden tai invaasioiden lisääntymistä ei havaittu MabThera R-CVP -hoidon aikana. Ylempien hengitysteiden infektiot olivat yleisimpiä (12,3 % R-CVP-ryhmässä). Vakavia infektioita havaittiin 4,3 %:lla potilaista, joita hoidettiin R-CVP-kemoterapialla; hengenvaarallisia infektioita ei ole raportoitu.

Niiden potilaiden osuus, joilla oli asteen 2-4 infektioita ja/tai kuumeinen neutropenia R-CHOP-ryhmässä, oli 55,4 %. Vaikeusasteen 2–4 infektioiden kokonaisilmaantuvuus R-CHOP-ryhmässä oli 45,5 %. Vaikeusasteen 2-4 sieni-infektioiden esiintymistiheys R-CHOP-ryhmässä oli suurempi kuin CHOP-ryhmässä paikallisen kandidiaasin yleisen esiintymistiheyden vuoksi ja oli 4,5 %. Herpesinfektion vakavuusasteella 2-4 esiintyvyys oli korkeampi R-CHOP-ryhmässä verrattuna CHOP-ryhmään ja oli 4,5 %.

Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla hepatiitti B:n (hepatiitti B-viruksen uudelleenaktivoituminen ja primaarinen infektio) 3-4 vakavuusaste R-FC-ryhmässä oli 2 %.

Hematopoieettisesta järjestelmästä

Monoterapia MabTheralla (4 viikkoa)

1,7 % - vaikea trombosytopenia (vakavuusaste 3 ja 4); 4,2 % - vaikea neutropenia; 1,1 % - vakava anemia (asteet 3 ja 4).

Ylläpitohoito (non-Hodgkinin lymfooma) enintään 2 vuotta

Leukopeniaa (asteet 3 ja 4) havaittiin 5 %:lla potilaista, neutropeniaa (asteet 3 ja 4) - 10 %:lla MabThera-hoitoa saaneista potilaista. Trombosytopenian (asteet 3-4) ilmaantuvuus MabThera-hoidon aikana oli alhainen ja oli<1%.

Noin 50 %:lla potilaista, joista oli saatavilla B-solujen palautumistietoja, kesti vähintään 12 kuukautta MabThera-induktiohoidon päättymisen jälkeen, jotta B-solumäärät palautuivat normaaleille tasoille.

MabThera yhdessä kemoterapian kanssa seuraavien hoito-ohjelmien mukaisesti: R-CVP non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-CHOP diffuusia suurten B-solujen non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-FC kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa

Vaikea neutropenia ja leukopenia (asteet 3 ja 4): Potilailla, joita hoidettiin MabTheralla yhdessä kemoterapian kanssa, oli korkeampi asteen 3 ja 4 leukopenia kuin potilailla, joita hoidettiin pelkällä kemoterapialla. Vaikean leukopenian ilmaantuvuus oli 88 % R-CHOP:lla hoidetuista potilaista ja 23 % R-FC:llä hoidetuista potilaista. Vaikean neutropenian ilmaantuvuus oli 24 % R-CVP-ryhmässä, 97 % R-CHOP-ryhmässä ja 30 % R-FC-ryhmässä aiemmin hoitamattoman kroonisen lymfosyyttisen leukemian vuoksi. Suurempi neutropenian ilmaantuvuus MabTheraa ja kemoterapiaa saaneilla potilailla ei liittynyt infektioiden ja invaasioiden lisääntymiseen verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin pelkällä kemoterapialla. Potilailla, joilla oli toistuva tai kemoresistentti krooninen lymfaattinen leukemia R-FC-hoidon jälkeen, joissakin tapauksissa neutropenialle oli tunnusomaista pitkä tai myöhemmät ilmenemismuodot.

Vaikea anemia ja trombosytopenia (asteet 3 ja 4): ryhmissä ei ollut merkitsevää eroa 3 ja 4 anemian esiintymistiheydessä. R-FC-ryhmässä kroonisen lymfaattisen leukemian ensimmäisessä hoitolinjassa 3 ja 4 vaikeusasteen anemiaa esiintyi 4 %:lla potilaista, trombosytopeniaa 3 ja 4 vaikeusastetta - 7 %:lla potilaista. R-FC-ryhmässä, jolla oli toistuva tai kemoresistentti krooninen lymfaattinen leukemia, anemiaa, jonka vaikeusaste oli 3 ja 4, esiintyi 12 %:lla potilaista, trombosytopeniaa 3 ja 4 vaikeusasteella - 11 %:lla potilaista.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta

Monoterapia MabTheralla (4 viikkoa)

Sydän- ja verisuonijärjestelmän sivuvaikutuksia havaittiin 18,8 %:ssa tapauksista. Useimmiten - verenpaineen nousu ja lasku; yksittäisissä tapauksissa - 3 ja 4 vakavuusasteen sydämen rytmihäiriöt (mukaan lukien kammio- ja supraventrikulaarinen takykardia), angina pectoris.

Ylläpitohoito (non-Hodgkinin lymfooma) enintään 2 vuotta

Asteiden 3 ja 4 kardiovaskulaaristen tapahtumien ilmaantuvuus oli samanlainen potilailla, jotka saivat ja eivät saaneet MabTheraa. Vakavia sydän- ja verisuonisairauksia esiintyi alle 1 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet MabTheraa, ja 3 %:lla potilaista, jotka saivat lääkettä (eteisvärinä - 1 %:lla, sydäninfarkti - 1 %:lla %, vasemman kammion vajaatoiminta<1%, ишемия миокарда - у <1%).

MabThera yhdessä kemoterapian kanssa seuraavien hoito-ohjelmien mukaisesti: R-CVP non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-CHOP diffuusia suurten B-solujen non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-FC kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa

Asteiden 3 ja 4 sydämen rytmihäiriöiden, pääasiassa supraventrikulaaristen rytmihäiriöiden (takykardia, eteislepatus ja -värinä), ilmaantuvuus oli suurempi R-CHOP-ryhmässä kuin CHOP-ryhmässä ja oli 6,9 %. Kaikki rytmihäiriöt kehittyivät joko MabThera-infuusion yhteydessä tai liittyivät altistaviin tiloihin, kuten kuumeeseen, infektioon, akuuttiin sydäninfarktiin tai samanaikaisiin hengitys- ja sydän- ja verisuonisairauksiin. R-CHOP- ja CHOP-ryhmät eivät eronneet keskenään muiden vakavuusasteen 3 ja 4 kardiologisten haittatapahtumien esiintyvyydestä, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, sydänsairaus ja sepelvaltimotaudin ilmenemismuoto.

Asteiden 3 ja 4 kardiovaskulaaristen tapahtumien yleinen ilmaantuvuus oli alhainen sekä kroonisen lymfaattisen leukemian ensilinjan hoidossa (4 % R-FC-ryhmässä) että uusiutuneen/kemoresistentin kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoidossa (4 % R-FC-ryhmässä).

Hermoston puolelta

MabThera yhdessä kemoterapian kanssa seuraavien hoito-ohjelmien mukaisesti: R-CVP non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-CHOP diffuusia suurten B-solujen non-Hodgkinin lymfooman hoitoon; R-FC kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa

R-CHOP-ryhmän potilaille (2 %), joilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kehittyi serebroembolisia tapahtumia ensimmäisen hoitojakson aikana, toisin kuin CHOP-ryhmän potilailla, joille kehittyi aivoverisuonitapahtumia tarkkailujakson aikana ilman hoitoa. Ryhmien välillä ei ollut eroa muiden tromboembolioiden ilmaantuvuudessa.

Asteiden 3 ja 4 neurologisten häiriöiden yleinen ilmaantuvuus oli alhainen sekä kroonisen lymfosyyttisen leukemian ensilinjan hoidossa (4 % R-FC-ryhmässä) että uusiutuneen/kemoresistentin kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoidossa (3 % R-FC-ryhmässä).

IgG-pitoisuus

Ylläpitohoito (non-Hodgkinin lymfooma) enintään 2 vuotta

Induktiohoidon jälkeen IgG-pitoisuus oli alle normaalin alarajan (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Monoterapia MabTheralla (4 viikkoa)

Iäkkäillä potilailla (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) kaikkien asteen 3 ja 4 haittavaikutusten ja sivuvaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus eivät eroa nuorempien potilaiden vastaavista.

Yhdistelmäterapia

Iäkkäillä potilailla (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) ensimmäisellä hoitolinjalla sekä uusiutuneen/kemoresistentin kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoidossa veren ja imusolmukkeiden 3 ja 4 vakavuusasteen haittavaikutusten esiintyvyys oli suurempi kuin nuoremmilla potilailla.

Suurella kasvainkuormalla (yksittäisten pesäkkeiden halkaisija on yli 10 cm) haittavaikutusten esiintymistiheys kasvaa 3 ja 4 asteen vakavuusasteella.

Toistuvassa hoidossa haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus eivät poikkea alkuhoidon aikaisista.

Kokemus lääkkeestä nivelreumassa

Seuraavat ovat MabThera-hoidon aikana ilmenneet haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus oli vähintään 2 % ja vähintään 2 % eroa vertailuryhmään verrattuna.

Immuunijärjestelmästä, yleiset häiriöt ja häiriöt pistoskohdassa: hyvin usein - infuusioreaktiot * (usein - verenpaineen nousu ja lasku, kuumat aallot, ihottuma, nokkosihottuma, kutina, vilunväristykset, kuume, pahoinvointi, nuha, kurkkukipu, takykardia, heikkous, kipu suussa ja kurkussa, perifeerinen turvotus, eryteema).

* - Seuraavia kliinisesti merkittäviä infuusioreaktioita havaittiin myös harvoin: yleistynyt turvotus, bronkospasmi, hengityksen vinkuminen, kurkunpään turvotus, angioedeema, yleistynyt kutina, anafylaksia, anafylaktoidinen reaktio.

Ruoansulatusjärjestelmästä: usein - dyspepsia, ripuli, gastroesofageaalinen refluksi, suun limakalvon haavauma, kipu vatsan oikeassa yläkvadrantissa.

Hermostosta: hyvin usein - päänsärky; usein - migreeni, parestesia, huimaus, iskias.

Mielenterveyshäiriöt: usein - masennus, ahdistus.

usein - nivelkipu, tuki- ja liikuntaelinten kipu, nivelrikko, bursiitti.

Ihosta ja ihonalaisista kudoksista: usein - hiustenlähtö.

Laboratorio- ja instrumenttitiedot: usein - hyperkolesterolemia.

Toista terapia. Toistuvan käytön haittavaikutusten profiili ei poikkea alkuhoidon aikaisesta. Turvallisuusprofiili parani jokaisen seuraavan hoitojakson myötä, ja sille oli ominaista infuusioreaktioiden, infektioiden ja taudin pahenemisen esiintymistiheyden väheneminen, jotka olivat yleisimpiä hoidon 6 ensimmäisen kuukauden aikana.

infuusioreaktiot. Infuusioreaktiot olivat MabTheran yleisimmin raportoitu haittavaikutus. 35 %:lla potilaista havaittiin vähintään yksi infuusioreaktio, ja vakavia infuusioreaktioita havaittiin alle 1 %:lla potilaista annoksesta riippumatta. Useimmissa tapauksissa infuusioreaktiot olivat 1 ja 2 vakavuusasteita. Asteen 3 infuusioreaktioiden ja hoidon keskeyttämiseen johtaneiden infuusioreaktioiden osuus pieneni jokaisen seuraavan hoitojakson myötä, ja 3. hoitojaksosta alkaen tällaisia ​​reaktioita havaittiin harvoin. Asteen 4 infuusioreaktioita tai kuolemantapauksia ei esiintynyt niiden kehityksestä johtuen.

23 %:lla potilaista ensimmäisen MabThera-injektion jälkeen esiintyi seuraavia infuusioreaktioiden oireita: pahoinvointi, kutina, kuume, nokkosihottuma/ihottuma, vilunväristykset, vapina, aivastelu, angioödeema, kurkun ärsytys, yskä ja bronkospasmi verenpaineen nousun tai laskun kanssa tai ilman. Esilääkitys suonensisäisillä kortikosteroideilla vähentää merkittävästi tällaisten tapahtumien esiintymistiheyttä ja vakavuutta.

Infektiot. MabTheraa käytettäessä infektioiden, jotka olivat vakavuudeltaan pääosin lieviä tai keskivaikeita (yleisimmin ylempien hengitysteiden ja virtsateiden infektiot), yleinen ilmaantuvuus oli 97 tapausta 100 potilasvuotta kohden. Vakavien infektioiden, joista osa oli kuolemaan johtavia, määrä oli 4/100 potilasvuotta. Kliinisesti merkittävien vakavien haittatapahtumien joukossa havaittiin myös keuhkokuume (1,9 %).

Pahanlaatuiset sairaudet. Pahanlaatuisten sairauksien ilmaantuvuus MabThera-hoidon jälkeen ei ylitä vastaavan ikäisen väestön määrää ja on 0,8 tapausta 100 potilasvuotta kohden.

Hypogammaglobulinemia (IgG- ja IgM-immunoglobuliinien pitoisuuden lasku normaalin alarajan alapuolelle), johon ei liity infektioiden yleisen esiintymistiheyden tai vakavien infektioiden lisääntymistä. Ensimmäisen MabThera-hoitojakson aikana, sis. Useita kuukausia hoidon päättymisen jälkeen on raportoitu neutropeniatapauksia, jotka ovat useimmiten ohimeneviä ja lieviä tai kohtalaisia. Samaan aikaan vaikean neutropenian (asteet 3 ja 4) ilmaantuvuus oli 0,94 % verrattuna 0,27 %:iin ryhmässä, joka ei saanut lääkettä.

Ottaen huomioon, että vaikean neutropenian ilmaantuvuus oli 1,06/100 potilasvuotta ensimmäisen MabThera-hoitojakson jälkeen verrattuna 0,53/100 potilasvuotta ilman tällaista hoitoa, ja toistuvan käytön jälkeen vaikean neutropenian ilmaantuvuus oli 0,97/100 potilasvuotta, koska haitallista neutropeniaa voidaan pitää 1008-potilasvuotta kohden ilman tällaista hoitoa. vasta ensimmäisen hoitojakson MabThera-hoidon yhteydessä. Neutropenian ilmenemisaika vaihteli. Neutropeniaan ei liittynyt vakavien infektioiden lisääntymistä, ja useimmissa tapauksissa potilaat saivat toistuvia MabThera-hoitoja neutropeniajaksojen jälkeen.

Kokemus lääkkeestä granulomatoosissa, jossa on polyangiiitti (Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppinen polyangiiitti

Seuraavat ovat MabTheran käytön yhteydessä havaitut haittatapahtumat, joiden ilmaantuvuus oli ≥10 % (erittäin yleinen) verrattuna syklofosfamidin haittavaikutusten esiintymistiheyteen (lääkkeen vaihtaminen tai toiseen hoitoon vaihtaminen sallittiin painotetun kliinisen päätöksen perusteella).

Ruoansulatuskanavasta: pahoinvointi - 18,2 % (vertailuryhmässä - 20,4 %), ripuli - 17,2 % (vertailuryhmässä - 12,2 %).

Hermostosta: päänsärky - 17,2 % (vertailuryhmässä -19,4 %).

Tuki- ja liikuntaelimistöstä ja sidekudoksesta: lihaskouristukset - 17,2 % (vertailuryhmässä - 15,3 %), nivelkipu - 13,1 % (vertailuryhmässä - 9,2 %).

Verestä ja lymfaattisesta järjestelmästä: anemia - 16,2 % (vertailuryhmässä - 20,4 %), leukopenia - 10,1 % (vertailuryhmässä - 26,5 %).

Yleiset häiriöt ja häiriöt pistoskohdassa: perifeerinen turvotus - 16,2 % (vertailuryhmässä - 6,1 %), heikkous - 13,1 % (vertailuryhmässä - 21,4 %).

Immuunijärjestelmästä: infuusioreaktiot, mukaan lukien yleisimmät, sytokiinien vapautumisoireyhtymä, punoitus, kurkun ärsytys, vapina - 12,1 % (vertailuryhmässä - 11,2 %).

Mielenterveyshäiriöt: unettomuus - 14,1 % (vertailuryhmässä - 12,2 %).

Laboratorio- ja instrumenttitiedot: ALT-aktiivisuuden nousu - 13,1 % (vertailuryhmässä - 15,3 %).

Hengityselimistöstä, rintakehästä ja välikarsinasta: yskä - 13,1 % (vertailuryhmässä - 11,2 %), nenäverenvuoto - 11,1 % (vertailuryhmässä - 6,1 %), hengenahdistus - 10,1 % (vertailuryhmässä - 11,2 %).

Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: verenpaineen nousu - 12,1 % (vertailuryhmässä - 5,1 %).

Ihosta ja ihonalaisista kudoksista: ihottuma - 10,1 % (vertailuryhmässä - 17,3 %).

infuusioreaktiot. Kaikki MabThera-infuusion aikana tai 24 tunnin sisällä sen jälkeen havaitut infuusioreaktiot olivat 1. ja 2. asteen luokkaa. Yleisimmin havaittu sytokiinien vapautumisoireyhtymä, punoitus, kurkun ärsytys ja vapina. MabTheran käyttö yhdessä suonensisäisten kortikosteroidien kanssa saattaa vähentää kuvattujen haittavaikutusten esiintymistiheyttä ja vakavuutta.

infektiot. MabTheran kokonaisinfektioiden määrä oli 210/100 potilasvuotta. Infektiot olivat vakavuudeltaan pääosin lieviä tai kohtalaisia, ja yleisimmin niihin kuuluivat ylempien hengitysteiden infektiot, virtsatieinfektiot ja herpes zoster. Vakavien infektioiden ilmaantuvuus MabTheraa käytettäessä oli 25 tapausta 100 potilasvuotta kohden. Yleisimmin raportoitu vakava MabThera-infektio oli keuhkokuume (4 %).

Pahanlaatuiset sairaudet. Uusien pahanlaatuisten sairauksien ilmaantuvuus MabThera-lääkettä käytettäessä vastaa väestön määrää ja on 2,05 tapausta 100 potilasvuotta kohden.

Laboratorioindikaattoreiden puolelta. Hypogammaglobulinemia (immunoglobuliinien pitoisuuden lasku alle normaalin alarajan) IgA, IgG ja IgM kuuden kuukauden hoidon aikana MabThera-ryhmässä oli 27 %, 58 % ja 51 %, verrattuna 25 %:iin, 50 %:iin ja 46 %:iin kontrolliryhmässä. Potilailla, joiden IgA-, IgG- ja IgM-pitoisuudet olivat alhaiset, infektioiden yleinen ilmaantuvuus tai vakavien infektioiden ilmaantuvuus ei lisääntynyt.

Asteiden 3 ja 4 neutropeniaa havaittiin 24 %:lla MabThera-ryhmän potilaista ja 23 %:lla vertailuryhmän potilaista. Rituksimabilla hoidetuilla potilailla neutropeniaan liittyvien vakavien infektioiden ilmaantuvuus ei lisääntynyt. Rituksimabin vaikutusta neuropenian kehittymiseen toistuvan käytön yhteydessä ei ole tutkittu.

MabTheran käyttö markkinoille tulon jälkeen non-Hodgkinin lymfoomassa ja kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa

Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: infuusioreaktioihin liittyvät vakavat kardiovaskulaariset tapahtumat, kuten sydämen vajaatoiminta ja sydäninfarkti, pääasiassa potilailla, joilla on ollut sydän- ja verisuonitauti ja/tai jotka saavat sytotoksista kemoterapiaa; hyvin harvoin - vaskuliitti, pääasiassa iho (leukosytoklastinen).

Hengityselinten puolelta: hengitysvajaus ja infuusioreaktioista johtuvat keuhkojen infiltraatit; infuusioreaktioiden aiheuttamien keuhkoista aiheutuvien haittavaikutusten lisäksi havaittiin interstitiaalinen keuhkosairaus, joka joissakin tapauksissa johti kuolemaan.

Verenkierto- ja imunestejärjestelmästä: palautuva akuutti trombosytopenia, joka liittyy infuusioreaktioihin.

harvoin - vaikeat rakkulareaktiot, mukaan lukien toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaen.

Hermostosta: harvoin - aivohermojen neuropatia yhdistettynä perifeeriseen neuropatiaan tai ilman sitä (huomattava näöntarkkuuden heikkeneminen, kuulo, muiden aistielinten vauriot, kasvohermon pareesi) eri hoitojaksoissa jopa useita kuukausia MabThera-hoidon päättymisen jälkeen. MabTheralla hoidetuilla potilailla on havaittu reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää, johon liittyy posteriorinen aivovaurio (PRES)/reversiibeli leukoenkefalopatiaoireyhtymä, johon liittyy posteriorinen aivovaurio (PRLS).

Oireita olivat näön hämärtyminen, päänsärky, kohtaukset ja psykiatriset häiriöt, kohonneen verenpaineen kanssa tai ilman. PRES/PRLS-diagnoosi voidaan vahvistaa käyttämällä aivojen kuvantamistekniikoita. Kuvatuissa tapauksissa potilailla oli riskitekijöitä PRES/PRLS:n kehittymiselle, kuten perussairaus, kohonnut verenpaine, immunosuppressiohoito ja/tai kemoterapia.

Koko kehosta ja reaktioista pistoskohdassa: harvoin - seerumitauti.

Infektiot: virushepatiitti B:n uudelleenaktivointi (useimmissa tapauksissa MabTheran ja sytotoksisen kemoterapian yhdistelmällä); sekä muut vakavat virusinfektiot (primaarinen infektio, viruksen uudelleenaktivoituminen tai paheneminen), joista osa oli kuolemaan johtavia ja jotka ovat aiheuttaneet sytomegalovirus, Varicella zoster, Herpes simplex, polyomavirus JC (PML), hepatiitti C -virus.

Kun MabTheraa määrättiin käyttöaiheisiin, joita ei ole mainittu lääketieteellisen käytön ohjeissa, sarkooman etenemistä havaittiin potilailla, joilla oli aiemmin diagnosoitu Kaposin sarkooma (useimmat potilaat olivat HIV-positiivisia).

Ruoansulatuskanavasta: mahalaukun ja/tai suoliston perforaatio (mahdollisesti kuolemaan johtava) MabTheran ja kemoterapian yhdistelmän yhteydessä non-Hodgkinin lymfooman hoitoon.

harvoin - neutropenia, joka ilmeni 4 viikkoa viimeisen rituksimabi-injektion jälkeen; ohimenevä IgM-pitoisuuden nousu Waldenströmin makroglobulinemiaa sairastavilla potilailla, minkä jälkeen se palautui alkuperäiseen arvoonsa 4 kuukauden kuluttua.

MabTheran käyttö markkinoille saattamisen jälkeen nivelreuman, granulomatoosin ja polyangiitin (Wegenerin granulomatoosin) ja mikroskooppisen polyangiitin hoitoon

Seuraavat ovat haittavaikutukset, joita on havaittu nivelreumapotilailla MabTheran markkinoille tulon jälkeen, ja joita on myös odotettu tai joita on havaittu potilailla, joilla on granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti (Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppinen polyangiiitti.

Infektiot: PML, hepatiitti B -viruksen uudelleenaktivoituminen.

Koko kehon reaktiot pistoskohdassa: seerumitautia muistuttavat reaktiot; vakavia infuusioreaktioita, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita.

Ihosta ja sen lisäkkeistä: hyvin harvoin - toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä, joissakin tapauksissa kuolemaan johtava.

Verestä ja lymfaattisesta järjestelmästä: harvoin - neutropenia (mukaan lukien vaikeat tapaukset, jotka ilmenevät myöhään ja pitkittynyt neutropenia), joista joihinkin on liittynyt kuolemaan johtavia infektioita.

Hermostosta: MabTheralla hoidetuilla potilailla on esiintynyt PRES/PRLS-tapauksia. Oireita olivat näön hämärtyminen, päänsärky, kohtaukset ja psykiatriset häiriöt kohonneen verenpaineen kanssa tai ilman sitä. PRES/PRLS-diagnoosi voidaan vahvistaa käyttämällä aivojen kuvantamistekniikoita. Kuvatuissa tapauksissa potilailla oli riskitekijöitä PRES/PRLS:n kehittymiselle, kuten kohonnut verenpaine, immunosuppressiohoito ja/tai muu samanaikainen hoito.

Yliannostus

Yliannostustapauksia ihmisillä ei ole havaittu. Rituksimabin kerta-annoksia, jotka ovat suurempia kuin 1000 mg, ei ole tutkittu. Enimmäisannos 5000 mg annettiin potilaille, joilla oli krooninen lymfaattinen leukemia. Muita turvallisuustietoja ei saatu. Koska B-lymfosyyttivarannon loppuessa infektiokomplikaatioiden riski kasvaa, MabThera-infuusio on keskeytettävä, potilaan tilaa on seurattava ja yksityiskohtainen täydellinen verenkuva tulee tilata.

huumeiden vuorovaikutus

Tietoa lääkkeiden yhteisvaikutuksista MabTheran kanssa on rajoitetusti.

Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla, kun MabTheraa, fludarabiinia ja syklofosfamidia käytetään samanaikaisesti, farmakokineettiset parametrit eivät muutu.

Metotreksaatin samanaikainen käyttö ei vaikuta rituksimabin farmakokinetiikkaan nivelreumapotilailla.

Kun potilaat, joilla on vasta-aineita hiiren proteiineja tai antikimeerisiä vasta-aineita, lisäävät allergisten reaktioiden riskiä, ​​kun niitä määrätään yhdessä muiden monoklonaalisten vasta-aineiden kanssa diagnostisiin tai terapeuttisiin tarkoituksiin.

Nivelreumapotilailla vakavien infektioiden ilmaantuvuus MabThera-hoidon aikana (ennen muiden biologisten DMARD-lääkkeiden käyttöä) on 6,1 tapausta 100 potilasvuotta kohden, kun taas myöhemmän muiden DMARD-lääkkeiden käytön aikana se on 4,9 tapausta 100 potilasvuotta kohden.

MabTheraa annettaessa voidaan käyttää polyvinyylikloridia tai polyeteeniä sisältävää infuusiosarjaa tai -pussia, koska materiaalit ovat yhteensopivia lääkkeen kanssa.

erityisohjeet

Potilaan lääketieteellisissä tiedoissa on mainittava lääkkeen kauppanimi (MabThera). Lääkkeen vaihtaminen johonkin muuhun biologiseen lääkkeeseen vaatii sopimuksen hoitavan lääkärin kanssa. Tämän pakkausselosteen tiedot koskevat vain MabTheraa.

MabTheraa annetaan onkologin, hematologin tai reumatologin tiiviissä valvonnassa edellyttäen, että elvytysolosuhteet ovat saatavilla.

Non-Hodgkinin lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia

infuusioreaktiot. Infuusioreaktioiden kehittyminen voi johtua sytokiinien ja/tai muiden välittäjäaineiden vapautumisesta. Vakavia infuusioreaktioita on vaikea erottaa yliherkkyysreaktioista tai sytokiinien vapautumisoireyhtymästä. On raportoitu kuolemaan johtaneita infuusioreaktioita, jotka on kuvattu lääkkeen rekisteröinnin jälkeisen käytön aikana. Useimmille potilaille kehittyy kuumetta ja vilunväristyksiä tai vapinaa 0,5–2 tunnin kuluessa ensimmäisen MabThera-infuusion aloittamisesta. Vakavia reaktioita ovat keuhkooireet, alhainen verenpaine, nokkosihottuma, angioödeema, pahoinvointi, oksentelu, heikkous, päänsärky, kutina, kielen tai kurkun ärsytys (verisuonten turvotus), nuha, punoitus, kipu leesioissa ja joissakin tapauksissa merkkejä nopeasta kasvaimen hajoamisesta. Infuusioreaktiot häviävät, kun MabTheran anto ja lääkehoito (mukaan lukien 0,9 % natriumkloridiliuoksen, difenhydramiinin ja asetaminofeenin, keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, kortikosteroidien jne.) keskeytetään. Useimmissa tapauksissa oireiden täydellisen häviämisen jälkeen infuusiota voidaan jatkaa 50 %:lla edellisestä (esimerkiksi 50 mg/h 100 mg/h sijaan). Useimmilla potilailla, joilla oli ei-henkeä uhkaavia infuusioreaktioita, rituksimabihoito oli saatu kokonaan päätökseen. Hoidon jatkamiseen oireiden täydellisen häviämisen jälkeen liittyy harvoin vaikeiden infuusioreaktioiden uusiutuminen.

Kun otetaan huomioon anafylaktisten reaktioiden ja muiden yliherkkyysreaktioiden kehittyminen proteiinivalmisteiden laskimonsisäisen annon yhteydessä, tarvitaan keinoja niiden helpottamiseksi: adrenaliini, antihistamiinit ja kortikosteroidit.

Sivuvaikutukset keuhkoista. Hypoksia, keuhkojen infiltraatit ja akuutti hengitysvajaus. Joitakin näistä tapahtumista edelsi vaikea bronkospasmi ja hengenahdistus. Oireet voivat lisääntyä ajan myötä tai kliininen paheneminen alkuparannuksen jälkeen. Potilaita, joilla on keuhkooireita tai muita vakavia infuusioreaktioita, tulee tarkkailla huolellisesti, kunnes oireet häviävät kokonaan. Akuutti hengitysvajaus voi liittyä interstitiaalisten infiltraattien muodostumiseen keuhkoihin tai keuhkoödeemaan, joka ilmenee usein ensimmäisten 1-2 tunnin aikana ensimmäisen infuusion aloittamisesta. Kun keuhkoista kehittyy vakavia reaktioita, rituksimabin infuusio on lopetettava välittömästi ja intensiivinen oireenmukainen hoito on määrättävä. Koska kliinisten oireiden alkuvaiheen paranemista voi seurata paheneminen, potilaita tulee tarkkailla huolellisesti, kunnes keuhkooireet häviävät.

Tuumorilyysioireyhtymä. MabThera välittää hyvän- tai pahanlaatuisten CD20-positiivisten solujen nopeaa hajoamista. Tuumorilyysioireyhtymä on mahdollinen ensimmäisen MabThera-infuusion jälkeen potilailla, joilla on suuri määrä kiertäviä pahanlaatuisia lymfosyyttejä. Tuumorilyysioireyhtymään kuuluvat: hyperurikemia, hyperkalemia, hypokalsemia, hyperfosfatemia, akuutti munuaisten vajaatoiminta, lisääntynyt LDH-aktiivisuus. Riskipotilaat (potilaat, joilla on suuri kasvainkuormitus tai joilla on kiertäviä pahanlaatuisia soluja > 25 000/μl, esimerkiksi kroonista lymfaattista leukemiaa tai vaippasolulymfoomaa) tarvitsevat huolellista lääkärin valvontaa ja säännöllisiä laboratoriotutkimuksia. Kun kasvaimen nopean hajoamisen oireet kehittyvät, suoritetaan asianmukainen hoito. Kun oireet olivat hävinneet kokonaan rajoitetussa määrässä tapauksia, MabThera-hoitoa jatkettiin yhdistettynä nopean tuumorilyysioireyhtymän ennaltaehkäisyyn.

Potilaat, joilla on suuri määrä kiertäviä pahanlaatuisia soluja(>25 000/µl) tai korkea kasvaintaakka(esim. krooninen lymfaattinen leukemia tai vaippasolulymfooma), joilla erittäin vaikeiden infuusioreaktioiden riski voi olla erityisen suuri, MabTheraa tulee antaa äärimmäisen varoen ja tarkassa valvonnassa. Ensimmäinen lääkkeen infuusio tulee antaa tällaisille potilaille hitaammin tai annos on jaettava 2 päivälle ensimmäisen hoitojakson aikana ja jokaisessa myöhemmässä jaksossa, jos kiertävien pahanlaatuisten solujen määrä on edelleen > 25 000 / µl.

Infuusion aikana potilaita, joilla on ollut sydän- ja verisuonitauti, on seurattava huolellisesti, koska on mahdollista kehittyä angina pectoris, rytmihäiriöt (eteislepatus ja -värinä), sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti. Hypotension mahdollisuuden vuoksi verenpainelääkkeiden käyttö tulee lopettaa vähintään 12 tuntia ennen MabThera-infuusiota.

Verisolujen hallinta. Vaikka MabThera-monoterapia ei näytä olevan myelosuppressiivista, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä lääkettä neutropeniaan < 1500/mcL ja/tai trombosytopeniaan <75 000/mcL, koska sen kliinisestä käytöstä tällaisilla potilailla on vain vähän kokemusta. MabTheraa käytettiin potilailla autologisen luuytimensiirron jälkeen ja muissa riskiryhmissä, joilla luuytimen toiminta oli mahdollisesti heikentynyt, aiheuttamatta myelotoksisuutta. Hoidon aikana on tarpeen määrittää säännöllisesti yksityiskohtainen ääreisveren analyysi, mukaan lukien verihiutaleiden lukumäärän laskeminen rutiinikäytännön mukaisesti.

Infektiot. MabTheraa ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea akuutti infektio.

B-hepatiitti. Kun MabTheran ja kemoterapian yhdistelmää määrättiin, hepatiitti B -viruksen tai fulminantti hepatiitti (mukaan lukien kuolemaan johtava) todettiin uudelleenaktivoitumista. Alistavia tekijöitä olivat sekä taustalla olevan taudin vaihe että sytotoksinen kemoterapia.

Kaikki potilaat tulee seuloa hepatiitti B:n varalta ennen MabTheran määräämistä. Testisarjan vähimmäismäärän tulee sisältää HBsAg ja HBcAb, ja sitä voidaan laajentaa paikallisten ohjeiden mukaan. MabTheraa ei saa käyttää potilailla, joilla on aktiivinen hepatiitti B. Potilaiden, joilla on positiivisia B-hepatiitti-serologisia merkkiaineita, tulee neuvotella hepatologin kanssa ennen MabTheran käyttöä. Tällaisten potilaiden osalta on tarpeen suorittaa asianmukainen seuranta ja ryhtyä toimenpiteisiin hepatiitti B -viruksen uudelleenaktivoitumisen estämiseksi paikallisten standardien mukaisesti.

PML-tapauksia on havaittu käytettäessä MabTheraa potilailla, joilla on non-Hodgkinin lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia. Useimmat potilaat saivat MabTheraa yhdessä kemoterapian kanssa tai yhdessä hematopoieettisten kantasolujen siirron kanssa. Jos tällaisilla potilailla ilmenee neurologisia oireita, on tarpeen tehdä erotusdiagnoosi PML:n sulkemiseksi pois ja ottaa yhteyttä neurologiin.

Ihoreaktiot. Tällaisten vakavien ihoreaktioiden, kuten toksisen epidermaalisen nekrolyysin ja Stevens-Johnsonin oireyhtymän, kehittymistä on raportoitu, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita tapauksia. Jos näitä reaktioita havaitaan, MabThera-hoito on lopetettava.

Rokotus. MabThera-hoidon jälkeisen immunisaation turvallisuutta ja tehoa elävillä virusrokotteilla ei ole tutkittu. Rokottamista eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei suositella. Rokotus inaktivoiduilla rokotteilla on mahdollista, mutta vasteprosentti voi laskea. Potilailla, joilla oli toistuva matala-asteinen non-Hodgkinin lymfooma, vasteen esiintymistiheys jäykkäkouristustoksoidin ja KHL-neoantigeenin (KHL-halkeamanilviäisten hemosyaniini) käyttöönotolle väheni verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet MabTheraa (16 % vs. 81 % ja 4 % vs. antibody - enemmän kuin cri - ti-ter 76 %, vastaavasti). Antigeenisarjan (Streptococcus pneumoniae, influenssa A, sikotauti, vihurirokko, vesirokko) vasta-aineiden keskimääräinen tiitteri ei kuitenkaan muuttunut vähintään 6 kuukauteen MabThera-hoidon jälkeen (verrattuna vasta-ainetiitteriin ennen hoitoa).

Nivelreuma, granulomatoosi polyangiittiin (Wegenerin granulomatoosi) ja mikroskooppinen polyangiitti

Muiden autoimmuunisairauksien osalta MabTheran tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu.

infuusioreaktiot. Infuusioreaktioiden kehittyminen voi johtua sytokiinien ja/tai muiden välittäjäaineiden vapautumisesta. Ennen jokaista MabThera-infuusiota on suoritettava esilääkitys analgeettisella/kuumetta ja antihistamiinilla. Lisäksi ennen jokaista MabThera-infuusiota potilaille, joilla on nivelreuma, tulee saada kortikosteroidien esilääkitys infuusioreaktioiden esiintymistiheyden ja vakavuuden vähentämiseksi.

Useimmissa tapauksissa infuusioreaktiot nivelreumapotilailla olivat lieviä tai kohtalaisia. Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu vakavia infuusioreaktioita, jotka ovat johtaneet kuolemaan. On tarpeen seurata huolellisesti potilaita, joilla on aiemmin diagnosoitu sydän- ja verisuonijärjestelmän sairaus, sekä potilaita, jotka ovat aiemmin kokeneet sydämen ja keuhkojen haittavaikutuksia. Seuraavia infuusioreaktioita havaittiin yleisimmin: päänsärky, kutina, kurkkukipu, kuumat aallot, ihottuma, urtikaria, kohonnut verenpaine ja kuume. Infuusioreaktiot olivat yleisempiä minkä tahansa hoitojakson ensimmäisen infuusion jälkeen kuin toisen infuusion jälkeen. Seuraavat MabThera-infuusiot olivat paremmin siedettyjä kuin ensimmäiset. Vakavia infuusioreaktioita havaittiin alle 1 %:lla potilaista, useimmiten ensimmäisen jakson ensimmäisen infuusion aikana. Infuusioreaktiot häviävät, kun MabTheran ja lääkehoidon (kuumetta, antihistamiinit ja joskus happi, 0,9 % natriumkloridiliuoksen suonensisäinen antaminen, keuhkoputkia laajentavat lääkkeet ja tarvittaessa kortikosteroidit) antamista hidastetaan tai keskeytetään. Infuusioreaktioiden kehittyessä niiden vakavuudesta ja tarvittavasta hoidosta riippuen MabTheran anto tulee väliaikaisesti keskeyttää tai peruuttaa.

Useimmissa tapauksissa oireiden täydellisen häviämisen jälkeen infuusiota voidaan jatkaa 50 %:lla edellisestä (esimerkiksi 50 mg/h 100 mg/h sijaan).

Infuusioreaktiot, joita havaittiin granulomatoosissa, johon liittyi polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti, olivat yhdenmukaisia ​​nivelreumassa jo kuvattujen reaktioiden kanssa. Infuusioreaktioiden pienempi esiintymistiheys ja vaikeusaste granulomatoosissa, johon liittyy polyangiitti ja mikroskooppinen polyangiitti, saattaa liittyä suurten kortikosteroidiannosten käyttöön.

Anafylaktisten reaktioiden ja muiden välittömän tyyppisten yliherkkyysreaktioiden mahdollisen kehittymisen yhteydessä proteiinivalmisteiden laskimonsisäisen annostelun yhteydessä tarvitaan keinoja niiden helpottamiseksi: adrenaliini, antihistamiinit ja kortikosteroidit.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän sivuvaikutukset. Valtimoverenpaineen mahdollisuuden vuoksi verenpainelääkkeiden käyttö tulee lopettaa vähintään 12 tuntia ennen MabThera-infuusiota.

Potilaita, joilla on ollut sydän- ja verisuonitauti, on seurattava huolellisesti, koska on mahdollista kehittyä angina pectoris tai rytmihäiriö (eteislepatus ja -värinä), sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti.

Infektiot. Tartuntakomplikaatioiden mahdollisen lisääntyneen riskin vuoksi MabTheraa ei tule määrätä potilaille, joilla on akuutti infektio tai vaikea immuunipuutos (hypogammaglobulinemia tai alhainen CD4- tai CD8-CD8). Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä MabTheraa potilaille, joilla on krooninen infektio tai sairaus, joka altistaa vakavien infektioiden kehittymiselle. Jos ilmaantuu infektiokomplikaatio, on määrättävä asianmukainen hoito.

B-hepatiitti. Käytettäessä MabThera-lääkettä potilailla, joilla oli nivelreuma, granulomatoosi polyangiitilla ja mikroskooppinen polyangiiitti, hepatiitti B -viruksen uudelleenaktivoituminen (mukaan lukien kuolemaan johtanut) oli tapauksia. Kaikki potilaat tulee seuloa hepatiitti B:n varalta ennen MabTheran määräämistä. Testisarjan vähimmäismäärän tulee sisältää HBsAg ja HBcAb, ja sitä voidaan laajentaa paikallisten ohjeiden mukaan. MabTheraa ei saa käyttää potilailla, joilla on aktiivinen hepatiitti B. Potilaiden, joilla on positiivisia B-hepatiitti-serologisia merkkiaineita, tulee neuvotella hepatologin kanssa ennen MabTheran käyttöä. Tällaisten potilaiden osalta on tarpeen suorittaa asianmukainen seuranta ja ryhtyä toimenpiteisiin hepatiitti B -viruksen uudelleenaktivoitumisen estämiseksi paikallisten standardien mukaisesti.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). MabThera-lääkkeen rekisteröinnin jälkeisenä aikana autoimmuunisairauksia sairastavat potilaat, mm. nivelreuman yhteydessä on havaittu kuolemaan johtaneita PML-tapauksia. Joillakin potilailla oli useita PML:n riskitekijöitä: liitännäissairaudet, pitkäaikainen immunosuppressiivisen hoidon tai kemoterapian käyttö. PML-tapauksia on raportoitu myös potilailla, joilla on autoimmuunisairauksia, jotka eivät ole saaneet MabTheraa. Jos tällaisilla potilailla ilmenee neurologisia oireita, on tarpeen tehdä erotusdiagnoosi PML:n sulkemiseksi pois ja ottaa yhteyttä neurologiin.

Ihoreaktiot. Tällaisten vakavien ihoreaktioiden, kuten toksisen epidermaalisen nekrolyysin ja Stevens-Johnsonin oireyhtymän, kehittymistä on raportoitu, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita tapauksia. Jos näitä reaktioita havaitaan, MabThera-hoito on lopetettava.

Rokotus. MabThera-hoidon jälkeisen immunisaation turvallisuutta ja tehoa elävillä virusrokotteilla ei ole tutkittu. Rokottamista eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei suositella. Rokotus inaktivoiduilla rokotteilla on mahdollista, mutta vasteprosentti voi laskea.

Ennen kuin MabTheraa käytetään nivelreumapotilaille, potilaan rokotustila on arvioitava ja asianmukaisia ​​suosituksia on noudatettava. Rokotus tulee suorittaa vähintään 4 viikkoa ennen rituksimabin määräämistä.

Kuuden kuukauden MabThera- ja metotreksaattihoidon jälkeen vasteaste laski polysakkaridi-pneumokokkirokotteen käyttöönotossa (43 % vs. 82 %, vähintään 2 pneumokokkivasta-aineserotyyppiä), KHL-neoantigeeni (KHL-fissurelius-nilviäisten hemosyaniini-monoterapia vhotrex-hoitoon 30 %) (30 %). MabThera- ja metotreksaattihoidon jälkeen tetanustoksoidin antamisen vasteprosentti oli samanlainen kuin metotreksaattimonoterapian jälkeen (39 % vs. 42 %).

Tarvittaessa rokotus inaktivoiduilla rokotteilla tulee suorittaa vähintään 4 viikkoa ennen toista hoitojaksoa.

Nivelreumapotilaiden määrä ja Streptococcus pneumoniaen, influenssa A:n, sikotautin, vihurirokon, vesirokon ja tetanustoksiinin vasta-aineiden positiivinen tiitteri ei muuttunut ennen MabThera-hoidon aloittamista eikä vuoden kuluttua sen jälkeen.

antikimeeriset vasta-aineet. Antikimeeristen vasta-aineiden ilmaantumiseen useimmilla potilailla, joilla on nivelreuma, ei liittynyt kliinisiä oireita tai lisääntynyttä reaktioiden riskiä myöhempien infuusioiden aikana, mutta harvoin niiden esiintyminen voi liittyä vakavampiin allergisiin tai infuusioreaktioihin toistuvilla infuusioilla seuraavien hoitojaksojen aikana ja riittämättömään B-solupoolin vähentämiseen seuraavien hoitojaksojen aikana.

Nivelreumapotilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet metotreksaattia. MabTheraa ei suositella sellaisten potilaiden hoitoon, jotka eivät ole aiemmin saaneet metotreksaattia, koska. suotuisaa hyöty/riskisuhdetta tälle potilasryhmälle ei ole vahvistettu.

Lasten käyttö

Lääkkeen turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole varmistettu.

MabThera-lääkettä käytettäessä lapsilla havaittiin hypogammaglobulinemiaa, joissakin tapauksissa vaikeassa muodossa, mikä vaati pitkäaikaista korvaushoitoa immunoglobuliineilla. B-solujen ehtymisen seurauksia lapsilla ei tunneta.

Hävittäminen

MabThera tulee hävittää paikallisten määräysten mukaisesti.

Vaikutus kykyyn ajaa ajoneuvoja ja ohjausmekanismeja

Ei tiedetä, vaikuttaako rituksimabi kykyyn ajaa autoa ja työskennellä koneiden ja mekanismien kanssa, vaikka farmakologinen aktiivisuus ja kuvatut haittatapahtumat eivät viittaa sellaiseen vaikutukseen.

Raskaus ja imetys

Immunoglobuliinit G (IgG) pystyvät läpäisemään istukan esteen.

B-solujen tasoa vastasyntyneillä MabThera-lääkettä annettaessa naisille raskauden aikana ei ole tutkittu.

Jotkut vastasyntyneet, joiden äidit saivat rituksimabia raskauden aikana, kokivat tilapäistä B-solupoolin ehtymistä ja lymfosytopeniaa. Siksi MabTheraa ei pidä antaa raskaana oleville naisille, elleivät mahdolliset hyödyt ole mahdollisia riskejä suuremmat.

Hoidon aikana ja 12 kuukauden kuluessa MabThera-hoidon päättymisestä hedelmällisessä iässä olevat naiset on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä.

Ei tiedetä, erittyykö rituksimabi äidinmaitoon. Koska äidin veressä kiertävät IgG-immunoglobuliinit erittyvät äidinmaitoon, MabTheraa ei tule käyttää imetyksen aikana.