L'aldosterone nell'uomo è il principale rappresentante degli ormoni mineralcorticoidi, derivati ​​del colesterolo.

Sintesi

Viene effettuato nella zona glomerulosa della corteccia surrenale. Il progesterone, formato dal colesterolo, subisce un'ossidazione sequenziale nel suo percorso verso l'aldosterone. 21-idrossilasi, 11-idrossilasi e 18-idrossilasi. Alla fine si forma l’aldosterone.

Schema di sintesi degli ormoni steroidei (schema completo)

Regolazione della sintesi e della secrezione

Attivare:

• angiotensina II, rilasciato all'attivazione del sistema renina-angiotensina,
• maggiore concentrazione ioni potassio nel sangue (associato alla depolarizzazione della membrana, all'apertura dei canali del calcio e all'attivazione dell'adenilato ciclasi).

Attivazione del sistema renina-angiotensina

1. Per attivare questo sistema ci sono due punti di partenza:

• diminuzione della pressione nelle arteriole afferenti dei reni, che viene determinato barocettori cellule dell'apparato iuxtaglomerulare. La ragione di ciò potrebbe essere qualsiasi violazione del flusso sanguigno renale - aterosclerosi arterie renali, aumento della viscosità del sangue, disidratazione, perdita di sangue, ecc.
• diminuzione della concentrazione di ioni Na+ nell'urina primaria nei tubuli distali dei reni, che è determinata dagli osmocettori delle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare. Si verifica a seguito di una dieta priva di sale, con l'uso a lungo termine di diuretici.

Costante e indipendente dal flusso sanguigno renale, la secrezione di renina (basale) è mantenuta dal sistema nervoso simpatico.

1. Quando si esegue uno o entrambi i punti della cella apparato iuxtaglomerulare vengono attivati ​​e da essi l'enzima viene secreto nel plasma sanguigno renina.
2. Per la renina nel plasma esiste un substrato: la proteina della frazione α2-globulina angiotensinogeno. Come risultato della proteolisi, un decapeptide chiamato angiotensina I. Successivamente, l'angiotensina I con la partecipazione Enzima di conversione dell'angiotensina(APF) diventa angiotensina II.
3. I principali bersagli dell'angiotensina II sono i miociti lisci vasi sanguigni E corteccia della zona glomerulare ghiandole surrenali:

• la stimolazione dei vasi sanguigni provoca il loro spasmo e il ripristino pressione sanguigna.
• secreto dalle ghiandole surrenali dopo la stimolazione aldosterone, agendo sui tubuli distali dei reni.

Quando l'aldosterone agisce sui tubuli renali, il riassorbimento aumenta Ioni Na+, segue il sodio acqua. Di conseguenza, la pressione nel sistema circolatorio viene ripristinata e la concentrazione di ioni sodio aumenta nel plasma sanguigno e, quindi, nell'urina primaria, riducendo l'attività del RAAS.

Attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Meccanismo di azione

Citosolico.

Obiettivi ed effetti

Colpisce ghiandole salivari, sui tubuli distali e sui dotti collettori dei reni. Rafforza nei reni riassorbimento degli ioni sodio e perdita di ioni potassio attraverso i seguenti effetti:

• aumenta la quantità di Na + ,K + -ATPasi sulla membrana basale delle cellule epiteliali,
• stimola la sintesi delle proteine ​​mitocondriali e un aumento della quantità di energia generata nella cellula per il lavoro di Na + ,K + -ATPasi,
• stimola la formazione di canali per il Na sulla membrana apicale delle cellule epiteliali renali.

Patologia

Iperfunzione

La sindrome di Conn (aldosteronismo primario) – si verifica con gli adenomi zona glomerulare. È caratterizzata da una triade di sintomi: ipertensione, ipernatriemia, alcalosi.

Secondario iperaldosteronismo - iperplasia e iperfunzione delle cellule iuxtaglomerulari ed eccessiva secrezione di renina e angiotensina II. C'è un aumento della pressione sanguigna e la comparsa di edema.

Componenti del sistema

• Angiotensina I
• Angiotensina II
• Prorenina
• Enzima di conversione dell'angiotensina

Componenti del sistema renina-angiotensina (renina-angiotensina aldosterone).

Cascata renina-angiotensina-aldesterone inizia con la biosintesi della preprorenina dall'mRNA della renina nelle cellule iuxtaglomerulari e viene convertito in prorenina mediante scissione di 23 aminoacidi. Nel reticolo endoplasmatico, la prorenina subisce la glicosilazione e acquisisce una struttura tridimensionale, caratteristica delle aspartato proteasi. La forma finita di prorenina consiste in una sequenza che include 43 residuo attaccato all'N-terminale della renina contenente 339-341 resto. Si presume che una sequenza aggiuntiva di prorenina (prosegmento) sia associata alla renina per prevenire l'interazione con l'angiotensinogeno. La maggior parte della prorenina viene liberamente rilasciata nella circolazione sistemica mediante esocitosi, ma una parte viene convertita in renina mediante l'azione delle endopeptidasi nei granuli secretori delle cellule iuxtaglomerulari. La renina, formata in granuli secretori, viene successivamente rilasciata nel flusso sanguigno, ma questo processo è strettamente controllato dalla pressione, Ang 2, NaCl, attraverso le concentrazioni intracellulari di ioni calcio. Perciò persone sane il volume della prorenina circolante è dieci volte superiore alla concentrazione della renina attiva nel plasma. Tuttavia, non è ancora chiaro il motivo per cui la concentrazione del precursore inattivo sia così elevata.

Controllo della secrezione di renina

La secrezione attiva di renina è regolata da quattro fattori indipendenti:

1. il meccanismo dei barocettori renali nell'arteriola afferente, che rileva i cambiamenti nella pressione di perfusione renale.
2. Cambiamenti nei livelli di NaCl in sezione distale nefrone. Questo flusso viene misurato come la variazione della concentrazione di Cl da parte delle cellule della macula densa del tubulo contorto distale del nefrone nell'area adiacente al corpuscolo renale.
3. Stimolazione da parte dei nervi simpatici attraverso i recettori adrenergici beta-1.
4. Un meccanismo di feedback negativo realizzato attraverso l'azione diretta dell'angiotensina 2 sulle cellule iuxtaglomerulari. La secrezione di renina viene attivata da una diminuzione della pressione di perfusione o del livello di NaCl e da un aumento dell'attività simpatica. La renina è sintetizzata anche in altri tessuti, tra cui il cervello, la ghiandola surrenale, le ovaie, il tessuto adiposo, il cuore e i vasi sanguigni.

Il controllo della secrezione di renina è un fattore determinante nell'attività del RAAS.

Meccanismo d'azione del sistema renina-angiotensina

La renina regola la fase iniziale di limitazione della velocità del RAAS rimuovendo il segmento N-terminale angiotensinogeno per la formazione di un decapeptide biologicamente inerte angiotensina 1 o Ang-(1-10). La fonte primaria di angiotensinogeno è il fegato. Gli aumenti a lungo termine dei livelli ematici di angiotensinogeno, come quelli che si verificano durante la gravidanza, la sindrome di Cushing o il trattamento con glucocorticoidi, possono causare ipertensione, sebbene sia dimostrato che gli aumenti cronici delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina sono parzialmente compensati da una ridotta secrezione di renina. Il decapeptide inattivo Ang 1 viene idrolizzato enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che scinde il dipeptide C-terminale e così si forma Ang 2 ottapeptidi, biologicamente attivo, potente vasocostrittore. L'ACE è un'esopeptidasi ed è secreto principalmente dall'endotelio polmonare e renale e dalle cellule neuroepiteliali. Attività enzimatica L’ACE serve ad aumentare la vasocostrizione e a diminuire la vasodilatazione.

Nuovi dati sui componenti del sistema renina-angiotensina

Sebbene Ang2 sia il prodotto biologicamente più attivo del RAAS, vi sono prove che anche altri metaboliti delle agiotensine 1 e 2 possano avere un'attività significativa. Angiotensina 3 e 4 (Ang 3 e Ang 4) sono formati dalla scissione degli aminoacidi dall'estremità N dell'angiotensina 2 a causa dell'azione delle aminopeptidasi A e N. Gli Ang 3 e 4 sono spesso prodotti in tessuti con un alto contenuto di questi enzimi, ad esempio nel cervello e reni. Ang 3, un eptapeptide formato dalla scissione di un amminoacido dall'N-terminale, si trova più comunemente nel sistema nervoso centrale, dove l'Ang III svolge un ruolo importante nel mantenimento della pressione sanguigna. Ang IV l'esapeptide è il risultato di un'ulteriore scissione enzimatica da parte di AngIII. Si presuppone che Ang 2 e 4 lavorino in modo cooperativo. Un esempio è l'aumento della pressione sanguigna nel cervello causato dall'azione di queste angiotensine sul recettore AT1. Inoltre, questo effetto emodinamico di Ang 4 richiede la presenza sia di Ang2 che del recettore AT1 stesso. Anche i peptidi prodotti dalla scissione degli amminoacidi dal C-terminale possono avere attività biologica. Ad esempio, Ang-(1-7), un frammento eptapeptidico dell'angiotensina 2, può essere formato sia da Ang2 che da Ang1 mediante l'azione di un numero di endopeptidasi o mediante l'azione di carbossipeptidasi (ad esempio, l'omologo dell'ACE chiamato ACE2) in particolare su Ang2. A differenza dell’ACE, l’ACE2 non può partecipare alla conversione di Ang1 in Ang2 e la sua attività non è inibita dagli ACE inibitori (ACEI). L'Ang-(1-7), che funziona attraverso recettori specifici, è stato descritto per la prima volta come vasodilatatore e come inibitore naturale degli ACEI. Gli vengono attribuite anche proprietà cardioprotettive. ACE2 può anche scindere un singolo amminoacido dal C-terminale, dando origine ad Ang-(1-9), un peptide dalla funzione sconosciuta.

Recettori dell'angiotensina II

Sono stati descritti almeno 4 sottotipi di recettori dell'angiotensina.

1. Il primo tipo AT1-R è coinvolto nell'implementazione il numero più grande funzioni fisiologiche e fisiopatologiche accertate dell'angiotensina 2. Effetto sul sistema cardiovascolare (vasocostrizione, aumento della pressione sanguigna, aumento della contrattilità cardiaca, ipertensione vascolare e cardiaca), effetto sui reni (riassorbimento di Na +, rilascio inibitorio di renina), sistema nervoso simpatico, ghiandola surrenale (stimolazione della sintesi di aldosterone). Il recettore AT1-R media anche gli effetti dell’angiotensina sulla crescita cellulare, sulla proliferazione, sulle risposte infiammatorie e sullo stress ossidativo. Questo recettore è accoppiato alla proteina G e contiene sette sequenze incorporate nella membrana. AT1-R è ampiamente rappresentato in molti tipi cellulari presi di mira da Ang 2.
2. Il secondo tipo di AT2-R è ampiamente rappresentato durante lo sviluppo embrionale del cervello e dei reni, poi durante lo sviluppo postnatale la quantità di questo recettore diminuisce. Ci sono prove che, nonostante basso livello espressione nel corpo adulto, il recettore AT2 può agire come mediatore nel processo di vasodilatazione e avere anche effetti antiproliferativi e antiapoptotici nella muscolatura liscia vascolare e inibire la crescita dei cardiomiociti. Nel rene, si ritiene che l'attivazione di AT2 influenzi il riassorbimento nel tubulo contorto prossimale e stimoli reazioni che convertono la prostaglandina E2 in prostaglandina F2α.2,7. Tuttavia, l’importanza di alcune di queste azioni legate ad At2 rimane inesplorata.
3. Le funzioni dei recettori del terzo tipo (AT3) non sono completamente comprese.
4. Il quarto tipo di recettore (AT4) è coinvolto nel rilascio dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (sotto l'influenza dell'angiotensina 2, nonché 3 e 4). Si ritiene che gli effetti caratteristici dell'Ang 1–7, tra cui vasodilatazione, natriuresi, diminuzione della proliferazione e protezione cardiaca, siano mediati attraverso recettori unici che non si legano all'Ang 2, come il recettore MAS.

Va inoltre notato che dati recenti indicano l'esistenza di recettori di superficie ad alta affinità che legano sia la renina che la prorenina. Si trovano nei tessuti del cervello, del cuore, della placenta e dei reni (nella muscolatura liscia poendoteliale e nel mesangio). Gli effetti di tali recettori mirano ad aumentare localmente la produzione di Ang2 e ad innescare chinasi extracellulari, come le chinasi MAP, che includono ERK1 ed ERK2. Questi dati fanno luce sui meccanismi di crescita cellulare Ang2-indipendenti attivati ​​dalla renina e dalla prorenina.

Effetto su altre secrezioni

Come notato in precedenza, Ang2, attraverso i recettori AT1, stimola la produzione di aldosterone da parte della zona glomerulosa della ghiandola surrenale. L'aldosterone è il regolatore più importante dell'equilibrio K+-Na+ e svolge quindi un ruolo importante nel controllo del volume dei liquidi. Aumenta il riassorbimento di sodio e acqua nei tubuli contorti distali e nei dotti collettori (così come nel colon e nelle ghiandole salivari e sudoripare) e provoca quindi l'escrezione di ioni potassio e idrogeno. L'angiotensina 2, insieme al livello extracellulare degli ioni potassio, sono i regolatori più significativi dell'aldosterone, ma la sintesi di Ang2 può anche essere causata da ACTH, norepinefrina, endotelina, serotonina e inibita da ANP e NO. È anche importante notare che Ang 2 fattore importante trofismo della zona glomerulosa delle ghiandole surrenali, che senza la sua presenza può atrofizzarsi.

E si trasforma in prorenina eliminando 23 aminoacidi. Nel reticolo endoplasmatico, la prorenina subisce la glicosilazione e acquisisce una struttura tridimensionale, caratteristica delle aspartato proteasi. La forma finita di prorenina consiste in una sequenza che include 43 residuo attaccato all'N-terminale della renina contenente 339-341 resto. Si presume che una sequenza aggiuntiva di prorenina (prosegmento) sia associata alla renina per prevenire l'interazione con l'angiotensinogeno. La maggior parte della prorenina viene liberamente rilasciata nella circolazione sistemica mediante esocitosi, ma una parte viene convertita in renina mediante l'azione delle endopeptidasi nei granuli secretori delle cellule iuxtaglomerulari. La renina, formata in granuli secretori, viene successivamente rilasciata nel flusso sanguigno, ma questo processo è strettamente controllato dalla pressione, dall'angiotensina 2, da NaCl, attraverso le concentrazioni intracellulari di ioni calcio. Pertanto, nelle persone sane, il volume della prorenina circolante è dieci volte superiore alla concentrazione della renina attiva nel plasma. Tuttavia, non è ancora chiaro il motivo per cui la concentrazione del precursore inattivo sia così elevata.

Controllo della secrezione di renina

La secrezione attiva di renina è regolata da quattro fattori indipendenti:

1. Il meccanismo dei barocettori renali nell'arteriola afferente, che rileva i cambiamenti nella pressione di perfusione renale.
2. Cambiamenti nei livelli di NaCl nel nefrone distale. Questo flusso viene misurato come la variazione della concentrazione di Cl da parte delle cellule della macula densa del tubulo contorto distale del nefrone nell'area adiacente al corpuscolo renale.
3. Stimolazione da parte dei nervi simpatici attraverso i recettori adrenergici beta-1.
4. Un meccanismo di feedback negativo realizzato attraverso l'azione diretta dell'angiotensina 2 sulle cellule iuxtaglomerulari.

La secrezione di renina viene attivata da una diminuzione della pressione di perfusione o del livello di NaCl e da un aumento dell'attività simpatica. La renina è sintetizzata anche in altri tessuti, tra cui il cervello, la ghiandola surrenale, le ovaie, il tessuto adiposo, il cuore e i vasi sanguigni.

Il controllo della secrezione di renina è un fattore determinante nell'attività del RAAS.

Meccanismo d'azione del sistema renina-angiotensina

La renina regola la fase iniziale di limitazione della velocità del RAAS rimuovendo il segmento N-terminale angiotensinogeno per la formazione di un decapeptide biologicamente inerte angiotensina 1 o Ang-(1-10). La fonte primaria di angiotensinogeno è il fegato. Gli aumenti a lungo termine dei livelli ematici di angiotensinogeno, che si verificano durante la gravidanza, nella sindrome di Cushing o durante il trattamento con glucocorticoidi, possono causare ipertensione, sebbene vi sia evidenza che gli aumenti cronici delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina sono parzialmente compensati da una diminuzione della secrezione di renina. Il decapeptide inattivo Ang 1 viene idrolizzato nelle cellule endoteliali dei capillari polmonari enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che scinde il dipeptide C-terminale e così si forma Ang 2 ottapeptidi, biologicamente attivo, potente vasocostrittore. L'ACE è un'esopeptidasi ed è secreto principalmente dall'endotelio polmonare e renale e dalle cellule neuroepiteliali. L'attività enzimatica dell'ACE è quella di aumentare la vasocostrizione e diminuire la vasodilatazione.

Nuovi dati sui componenti del sistema renina-angiotensina

Sebbene Ang2 sia il prodotto biologicamente più attivo del RAAS, vi sono prove che anche altri metaboliti delle agiotensine 1 e 2 possano avere un'attività significativa. Angiotensina 3 e 4 (Ang 3 e Ang 4) sono formati dalla scissione degli aminoacidi dall'estremità N dell'angiotensina 2 a causa dell'azione delle aminopeptidasi A e N. Gli Ang 3 e 4 sono spesso prodotti in tessuti con un alto contenuto di questi enzimi, ad esempio nel cervello e reni. Ang 3, un eptapeptide formato dalla scissione di un amminoacido dall'N-terminale, si trova più comunemente nel sistema nervoso centrale, dove l'Ang III svolge un ruolo importante nel mantenimento della pressione sanguigna. Ang IV l'esapeptide è il risultato di un'ulteriore scissione enzimatica da parte di AngIII. Si presuppone che Ang 2 e 4 lavorino in modo cooperativo. Un esempio è l'aumento della pressione sanguigna nel cervello causato dall'azione di queste angiotensine sul recettore AT1. Inoltre, questo effetto emodinamico di Ang 4 richiede la presenza sia di Ang2 che del recettore AT1 stesso. Anche i peptidi prodotti dalla scissione degli amminoacidi dal C-terminale possono avere attività biologica. Ad esempio, Ang-(1-7), un frammento eptapeptidico dell'angiotensina 2, può essere formato sia da Ang2 che da Ang1 mediante l'azione di un numero di endopeptidasi o mediante l'azione di carbossipeptidasi (ad esempio, l'omologo dell'ACE chiamato ACE2) in particolare su Ang2. A differenza dell’ACE, l’ACE2 non può partecipare alla conversione di Ang1 in Ang2 e la sua attività non è inibita dagli ACE inibitori (ACEI). L'Ang-(1-7), che funziona attraverso recettori specifici, è stato descritto per la prima volta come vasodilatatore e come inibitore naturale degli ACEI. Gli vengono attribuite anche proprietà cardioprotettive. ACE2 può anche scindere un singolo amminoacido dal C-terminale, dando origine ad Ang-(1-9), un peptide dalla funzione sconosciuta.

Recettori dell'angiotensina II

Sono stati descritti almeno 4 sottotipi di recettori dell'angiotensina.

1. Il primo tipo di AT1-R è coinvolto nell'implementazione del maggior numero di funzioni fisiologiche e fisiopatologiche stabilite dell'angiotensina 2. Effetto sul sistema cardiovascolare (vasocostrizione, aumento della pressione sanguigna, aumento della contrattilità cardiaca, ipertensione vascolare e cardiaca), effetto su i reni (riassorbimento del Na+, inibizione dell'escrezione della renina), il sistema nervoso simpatico, la ghiandola surrenale (stimolazione della sintesi dell'aldosterone). Il recettore AT1-R media anche gli effetti dell’angiotensina sulla crescita cellulare, sulla proliferazione, sulle risposte infiammatorie e sullo stress ossidativo. Questo recettore è accoppiato alla proteina G e contiene sette sequenze incorporate nella membrana. AT1-R è ampiamente rappresentato in molti tipi cellulari presi di mira da Ang 2.
2. Il secondo tipo di AT2-R è ampiamente rappresentato durante lo sviluppo embrionale del cervello e dei reni, poi durante lo sviluppo postnatale la quantità di questo recettore diminuisce. Esistono prove che, nonostante il basso livello di espressione nel corpo adulto, il recettore AT2 può agire come mediatore nel processo di vasodilatazione e avere anche effetti antiproliferativi e antiapoptotici nella muscolatura liscia vascolare e inibire la crescita dei cardiomiociti. Nel rene, si ritiene che l'attivazione di AT2 influenzi il riassorbimento nel tubulo contorto prossimale e stimoli reazioni che convertono la prostaglandina E2 in prostaglandina F2α.2,7. Tuttavia, l’importanza di alcune di queste azioni legate ad At2 rimane inesplorata.
3. Le funzioni dei recettori del terzo tipo (AT3) non sono completamente comprese.
4. Il quarto tipo di recettore (AT4) è coinvolto nel rilascio dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (sotto l'influenza dell'angiotensina 2, nonché 3 e 4). Si ritiene che gli effetti caratteristici dell'Ang 1–7, tra cui vasodilatazione, natriuresi, diminuzione della proliferazione e protezione cardiaca, siano mediati attraverso recettori unici che non si legano all'Ang 2, come il recettore MAS.

Va inoltre notato che dati recenti indicano l'esistenza di recettori di superficie ad alta affinità che legano sia la renina che la prorenina. Si trovano nei tessuti del cervello, del cuore, della placenta e dei reni (nella muscolatura liscia poendoteliale e nel mesangio). Gli effetti di tali recettori mirano ad aumentare localmente la produzione di Ang2 e ad innescare chinasi extracellulari, come le chinasi MAP, che includono ERK1 ed ERK2. Questi dati fanno luce sui meccanismi di crescita cellulare Ang2-indipendenti attivati ​​dalla renina e dalla prorenina.

Effetto su altre secrezioni

Come notato in precedenza, Ang2, attraverso i recettori AT1, stimola la produzione di aldosterone da parte della zona glomerulosa della ghiandola surrenale. L'aldosterone è il regolatore più importante dell'equilibrio K+-Na+ e svolge quindi un ruolo importante nel controllo del volume dei liquidi. Aumenta il riassorbimento di sodio e acqua nei tubuli contorti distali e nei dotti collettori (così come nel colon e nelle ghiandole salivari e sudoripare) e provoca quindi l'escrezione di ioni potassio e idrogeno. L'angiotensina 2, insieme al livello extracellulare degli ioni potassio, sono i regolatori più significativi dell'aldosterone, ma la sintesi di Ang2 può anche essere causata da ACTH, norepinefrina, endotelina, serotonina e inibita da ANP e NO. È inoltre importante notare che l'Ang 2 è un fattore importante nel trofismo della zona glomerulosa delle ghiandole surrenali, che senza la sua presenza può atrofizzarsi.

L'effetto farmacodinamico degli ACE inibitori è associato al blocco dell'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II nel sangue e nei tessuti, che porta all'eliminazione degli effetti pressori e di altri effetti neuroumorali dell'ATIII e previene anche l'inattivazione della bradichinina, che aumenta l'effetto vasodilatatore.

La maggior parte degli ACE inibitori sono profarmaci (eccetto captopril, lisinopril), la cui azione è svolta da metaboliti attivi. Gli ACE inibitori differiscono per la loro affinità per l’ACE, il loro effetto sul RAAS tissutale, la lipofilicità e le vie di eliminazione.

Il principale effetto farmacodinamico è emodinamico, associato a vasodilatazione arteriosa e venosa periferica, che, a differenza di altri vasodilatatori, non è accompagnato da un aumento della frequenza cardiaca dovuto ad una diminuzione dell'attività del SAS. Gli effetti renali degli ACE inibitori sono associati alla dilatazione delle arteriole glomerulari, all’aumento della natriuresi e alla ritenzione di potassio come risultato della ridotta secrezione di aldosterone.

Gli effetti emodinamici degli ACE inibitori sono alla base dei loro effetti ipotensivi; nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia - nel ridurre la dilatazione cardiaca e aumentare la gittata cardiaca.

Gli ACE inibitori hanno effetti organoprotettivi (cardio-, vaso- e nefroprotettivi); hanno un effetto benefico sul metabolismo dei carboidrati (riducono la resistenza all'insulina) e metabolismo dei lipidi(aumenta i livelli di HDL).

Gli ACE inibitori sono usati per trattare l'ipertensione arteriosa, la disfunzione ventricolare sinistra e l'insufficienza cardiaca e sono usati per l'infarto miocardico acuto, il diabete mellito, le nefropatie e la proteinuria.

Gli eventi avversi specifici per classe comprendono tosse, ipotensione alla prima dose e angioedema, azotemia.

Parole chiave: angiotensina II, ACE inibitori, effetto ipotensivo, effetto organoprotettivo, effetto cardioprotettivo, effetto nefroprotettivo, farmacodinamica, farmacocinetica, effetti collaterali, interazioni farmacologiche.

STRUTTURA E FUNZIONI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINALE DOSTERONE

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ha importanti effetti umorali sul sistema cardiovascolare ed è coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna. Il collegamento centrale del RAAS è l'angiotensina II (AT11) (Schema 1), che ha un potente effetto vasocostrittore diretto principalmente sulle arterie e un effetto indiretto sul sistema nervoso centrale, rilasciando catecolamine dalle ghiandole surrenali e provocando un aumento delle catecolamine periferiche. resistenza vascolare, stimolando la secrezione di aldosterone e portando a ritenzione di liquidi e aumento del volume sanguigno. ), stimola il rilascio di catecolamine (norepinefrina) e altri neuroormoni dalle terminazioni simpatiche. L'effetto dell'AT11 sui livelli di pressione sanguigna è dovuto al suo effetto sul tono vascolare, nonché attraverso la ristrutturazione strutturale e il rimodellamento del cuore e dei vasi sanguigni (Tabella 6.1). In particolare, l'ATII è anche un fattore di crescita (o modulatore della crescita) per i cardiomiociti e le cellule muscolari lisce vascolari.

Schema 1. Struttura del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Funzioni di altre forme di angiotensina. L'angiotensina I ha poca importanza nel sistema RAAS, poiché viene rapidamente convertita in ATP, inoltre la sua attività è 100 volte inferiore all'attività dell'ATP. L'angiotensina III agisce in modo simile all'ATP, ma la sua attività pressoria è 4 volte più debole dell'ATP. L'angiotensina 1-7 si forma a seguito della conversione dell'angiotensina I. In termini di funzioni, differisce significativamente dall'ATP: non provoca un effetto pressorio, ma, al contrario, porta ad una diminuzione della pressione sanguigna dovuta alla secrezione di ADH, alla stimolazione della sintesi delle prostaglandine e alla natriuresi.

Il RAAS ha un effetto regolatore sulla funzione renale. L'ATP provoca un potente spasmo dell'arteriola afferente e una diminuzione della pressione nei capillari del glomerulo, una diminuzione della filtrazione nel nefrone. Come risultato della ridotta filtrazione, il riassorbimento del sodio nel parte prossimale nefrone, che porta ad un aumento della concentrazione di sodio nei tubuli distali e all'attivazione dei recettori sensibili al Na della macula densa nel nefrone. Per pelliccia

Un basso feedback è accompagnato dall'inibizione del rilascio di renina e da un aumento della velocità di filtrazione glomerulare.

Il funzionamento del RAAS è associato all'aldosterone e attraverso un meccanismo di feedback. L’aldosterone è il regolatore più importante del volume del liquido extracellulare e dell’omeostasi del potassio. L'aldosterone non ha un effetto diretto sulla secrezione di renina e ATP, ma può avere un effetto indiretto attraverso la ritenzione di sodio nel corpo. L'ATP e gli elettroliti partecipano alla regolazione della secrezione di aldosterone, l'ATP stimola e il sodio e il potassio ne riducono la formazione.

L'omeostasi degli elettroliti è strettamente correlata all'attività del RAAS. Il sodio e il potassio non solo influenzano l'attività della renina, ma modificano anche la sensibilità dei tessuti all'ATP. Allo stesso tempo, nella regolamentazione dell'attività

renina, il sodio gioca un ruolo importante e nella regolazione della secrezione di aldosterone, potassio e sodio hanno la stessa influenza.

L'attivazione fisiologica del RAAS si osserva con perdita di sodio e liquidi, una significativa diminuzione della pressione sanguigna, accompagnata da un calo della pressione di filtrazione nei reni, una maggiore attività del sistema nervoso simpatico e anche sotto l'influenza di molti agenti umorali ( vasopressina, ormone natriuretico atriale, ormone antidiuretico).

Tutta la linea malattia cardiovascolare può contribuire alla stimolazione patologica del RAAS, in particolare nell'ipertensione, nell'insufficienza cardiaca congestizia, nell'infarto miocardico acuto.

È ormai noto che il RAS funziona non solo nel plasma (funzione endocrina), ma anche in molti tessuti (cervello, parete vascolare, cuore, reni, ghiandole surrenali, polmoni). Questi sistemi tissutali possono funzionare indipendentemente dal sistema plasmatico, a livello cellulare (regolazione paracrina). Pertanto, viene fatta una distinzione tra effetti a breve termine dell'ATII, causati dalla sua frazione liberamente circolante nella circolazione sistemica, ed effetti ritardati, regolati attraverso il RAS tissutale e che influenzano i meccanismi strutturali e adattativi del danno d'organo (Tabella 6.2).

Tabella 6.2

Diverse frazioni del RAAS e loro effetti

L'enzima chiave del RAAS è l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che assicura la conversione di ATI in ATII. La quantità principale di ACE è presente nella circolazione sistemica, fornendo la formazione di ATII circolanti ed effetti geodinamici a breve termine. La conversione dell'AT in ATII nei tessuti può essere effettuata non solo con l'aiuto dell'ACE, ma anche con altri enzimi.

tami (chimasi, endoperossidi, catepsina G, ecc.); credono che svolgano un ruolo di primo piano nel funzionamento del RAS tissutale e nello sviluppo effetti di lunga durata modellare la funzione e la struttura degli organi bersaglio.

L'ACE è identico all'enzima chininasi II coinvolto nella degradazione della bradichinina (Schema 1). La bradichinina è un potente vasodilatatore coinvolto nella regolazione della microcircolazione e nel trasporto degli ioni. La bradichinina ha un aspetto molto breve periodo vita ed è presente nel flusso sanguigno (tessuti) in basse concentrazioni; pertanto eserciterà i suoi effetti come ormone locale (paracrino). La bradichinina promuove un aumento del Ca 2+ intracellulare, che è un cofattore della NO sintetasi coinvolta nella formazione del fattore rilassante dell'endotelio (ossido nitrico o NO). Il fattore rilassante endoteliale, che blocca la contrazione della muscolatura vascolare e l'aggregazione piastrinica, è anche un inibitore della mitosi e della proliferazione della muscolatura liscia vascolare, che fornisce un effetto antiaterogenico. La bradichinina stimola anche la sintesi di PGE nell'endotelio vascolare 2 e IGP 2 (prostaciclina) - potenti vasodilatatori e agenti antipiastrinici.

Pertanto, la bradichinina e l'intero sistema chinina sono controattivi al RAAS. Il blocco dell’ACE aumenta potenzialmente il livello di chinine nei tessuti del cuore e della parete vascolare, fornendo effetti antiproliferativi, anti-ischemici, antiaterogenici e antipiastrinici. Le chinine aiutano ad aumentare il flusso sanguigno, la diuresi e la natriuresi senza modificare significativamente la velocità di filtrazione glomerulare. PG E 2 e IGP 2 hanno anche effetti diuretici e natriuretici e aumentano il flusso sanguigno renale.

L'enzima chiave del RAAS è l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), garantisce la conversione di ATI in ATII ed è anche coinvolto nella degradazione della bradichinina.

MECCANISMO D'AZIONE E FARMACOLOGIA DEGLI ACE INIBITORI

Gli effetti farmacodinamici degli ACE inibitori sono associati al blocco dell’ACE e alla riduzione della formazione di ATS nel sangue e nei tessuti,

eliminando i suoi effetti pressori e altri effetti neuroumorali. Allo stesso tempo, secondo il meccanismo di feedback, il livello di renina plasmatica e ATI può aumentare, così come il livello di aldosterone può diminuire temporaneamente. Gli ACE inibitori prevengono la distruzione della bradichinina, che integra e potenzia il loro effetto vasodilatatore.

Esistono molti diversi ACE inibitori e diverse caratteristiche importanti che distinguono i farmaci di questo gruppo (Tabella 6.3):

1) struttura chimica (presenza del gruppo Sff, gruppo carbossilico, contenente fosforo);

2) attività medicinale (amico O profarmaco);

3) influenza sul RAAS tissutale;

4) proprietà farmacocinetiche (lipofilicità).

Tabella 6.3

Caratteristiche degli ACE inibitori

La natura della distribuzione tissutale (specificità tissutale) degli ACE inibitori dipende dal grado di lipofilicità, che determina la penetrazione nei diversi tessuti, e dalla forza del legame con gli ACE inibitori tissutali. È stata studiata la potenza relativa (affinità) degli ACE inibitori in vitro. Di seguito sono presentati i dati sulla potenza comparativa dei diversi ACE inibitori:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Captopril.

La forza del legame con l’ACE determina non solo la forza d’azione degli ACE inibitori, ma anche la loro durata d’azione.

Gli effetti farmacodinamici degli ACE inibitori sono classe-specifici e sono associati al blocco dell'ACE e alla riduzione della formazione di ATP nel sangue e nei tessuti, eliminando al contempo i suoi effetti pressori e altri effetti neuroumorali, oltre a prevenire la distruzione della bradichinina, che promuove la formazione di fattori vasodilatatori (PG, NO), completano l'effetto vasodilatatore.

FARMACODINAMICA DEGLI ACE INIBITORI

Il principale effetto farmacodinamico degli ACE inibitori è emodinamico, associato alla vasodilatazione arteriosa e venosa periferica e si sviluppa a seguito di complessi cambiamenti nella regolazione neuroumorale del sistema cardiovascolare (soppressione dell'attività del RAAS e del SAS). Secondo il meccanismo d'azione, sono fondamentalmente diversi sia dai vasodilatatori diretti e dai calcio-antagonisti, che agiscono direttamente sulla parete vascolare, sia dai vasodilatatori dei recettori (α- e β-bloccanti). Riducono la resistenza vascolare periferica, aumentano la gittata cardiaca e non influenzano la frequenza cardiaca a causa dell'eliminazione dell'effetto stimolante dell'ATP sul SAS. L'effetto emodinamico degli ACE inibitori si osserva indipendentemente dall'attività della renina nel sangue. L'effetto vasodilatatore degli ACE inibitori si manifesta con un miglioramento del flusso sanguigno regionale negli organi e nei tessuti del cervello, del cuore e dei reni. Nel tessuto renale, gli ACE inibitori hanno un effetto dilatante sulle arteriole glomerulari efferenti (efferenti) e riducono l'ipertensione intraglomerulare. Causano anche natriuresi e ritenzione di potassio a causa della ridotta secrezione di aldosterone.

GLI EFFETTI EMODINAMICI DEGLI ACE INIBITORI SONO ALLA BASE DEL LORO EFFETTO IPOTENSIVO

L'effetto ipotensivo è dovuto non solo ad una diminuzione della formazione di ATP, ma anche alla prevenzione della degradazione della bradichinina, che potenzia il rilassamento endotelio-dipendente della muscolatura liscia vascolare attraverso la formazione di prostalandine vasodilatatrici e di fattore rilassante endoteliale (NO). .

Per la maggior parte degli ACE inibitori, l'effetto ipotensivo inizia dopo 1-2 ore, l'effetto massimo si sviluppa in media dopo 2-6 ore, la durata dell'azione raggiunge le 24 ore (ad eccezione di quelli ad azione più breve - captopril ed enalapril, l'azione di che dura 6-12 ore) (Tabella 6.4). La velocità di insorgenza dell'effetto emodinamico degli inibitori influenza direttamente la tollerabilità e la gravità dell'ipotensione della “prima dose”.

Tabella 6.4

Durata dell'effetto ipotensivo degli ACE inibitori

La distribuzione nel tempo dell'effetto ipotensivo degli ACE inibitori non dipende sempre esattamente dalla farmacocinetica, e non tutti i farmaci, anche quelli a lunga durata d'azione, sono caratterizzati da un elevato indice T/p (Tabella 6.5).

Tabella 6.5

Rapporto T/p degli ACE inibitori

Gli ACE inibitori riducono il rilascio di norepinefrina e la reattività della parete vascolare al vasocostrittore attivazione simpatica cosa viene utilizzato nei pazienti malattia coronarica cuore nell’infarto miocardico acuto e il rischio di aritmie da riperfusione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, diminuzione della resistenza sistemica periferica (postcarico), polmonare resistenza vascolare e la pressione capillare (precarico) porta ad una diminuzione della dilatazione delle cavità cardiache, ad un miglioramento del riempimento diastolico, ad un aumento della gittata cardiaca e ad una maggiore tolleranza ai attività fisica. Inoltre, gli effetti neuroumorali degli ACE inibitori rallentano il rimodellamento cardiaco e vascolare.

Bloccando gli effetti neuroumorali dell'ATII, gli ACE inibitori hanno un pronunciato effetto organoprotettivo: cardioprotettivo, vasoprotettivo e nefroprotettivo; provocano una serie di effetti metabolici benefici, migliorando il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. I potenziali effetti degli ACE inibitori sono presentati nella tabella. 6.6.

Gli ACE inibitori esibiscono un effetto cardioprotettivo, provocando la regressione dell'IVS, prevenendo il danno da rimodellamento, ischemico e da riperfusione del miocardio. L’effetto cardioprotettivo è classe-specifico per tutti gli ACE inibitori ed è dovuto, da un lato, all’eliminazione dell’effetto trofico dell’AT11 sul miocardio, e dall’altro, alla modulazione dell’attività simpatica, poiché AT11 è un importante regolatore del rilascio

Tabella 6.6

Effetti farmacodinamici degli ACE inibitori

catecolamine e l'inibizione dell'ATP porta ad una diminuzione influenza simpatica sul cuore e sui vasi sanguigni. Nell'implementazione degli effetti cardioprotettivi degli ACE inibitori, un certo posto appartiene alle chinine. Bradichinina e prostaglandine per il loro effetto anti-ischemico, dilatazione dei capillari e aumento

l'apporto di ossigeno al miocardio contribuisce all'aumento della microcircolazione, al ripristino del metabolismo e alla funzione di pompaggio del miocardio sullo sfondo della regressione dell'LVH e nel periodo post-infarto.

È stato dimostrato il ruolo predominante degli ACE inibitori nel ridurre l’IVS rispetto ad altre classi di farmaci antipertensivi e non esiste alcuna connessione tra la gravità dell’effetto ipotensivo e la regressione dell’IVS (possono prevenire lo sviluppo di IVS e fibrosi miocardica anche in assenza di una diminuzione della pressione sanguigna).

Gli ACE inibitori mostrano un effetto vasoprotettivo annullando gli effetti dell'ATII sui recettori vascolari AT 1, da un lato, e dall'altro attivando il sistema bradichinina, migliorando la funzione endoteliale ed esercitando un effetto antiproliferativo sulla muscolatura liscia vascolare.

Gli ACE inibitori hanno un effetto antiaterogenico, il cui meccanismo è un effetto antiproliferativo e antimigratorio sulle cellule muscolari lisce vascolari e sui monociti, una diminuzione della formazione della matrice di collagene, effetti antiossidanti e antinfiammatori. L'effetto antiaterogenico è completato dal potenziamento della fibrinolisi endogena e dell'effetto antipiastrinico (inibizione dell'aggregazione piastrinica) da parte degli ACE inibitori; diminuzione dell'aterogenicità plasmatica (diminuzione di LDL e trigliceridi e aumento di HDL); prevengono la rottura della placca aterosclerotica e l'aterotrombosi. Proprietà antiaterogeniche sono state dimostrate negli studi clinici con ramipril e quinapril.

Gli ACE inibitori hanno un importante effetto nefroprotettivo, prevenendo la progressione della insufficienza renale e riducendo la proteinuria. L'effetto nefroprotettivo è specifico per classe ed è caratteristico di tutti i farmaci. La dilatazione delle arteriole prevalentemente efferenti del glomerulo renale è accompagnata da una diminuzione della pressione di filtrazione intraglomerulare, della frazione di filtrazione e dell'iperfiltrazione, con conseguente diminuzione della proteinuria (principalmente proteine ​​a basso peso molecolare) nei pazienti con nefropatia diabetica e ipertensiva. Gli effetti renali, dovuti all’elevata sensibilità dei vasi renali all’effetto vasodilatatore degli ACE inibitori, compaiono prima della diminuzione delle resistenze vascolari periferiche e sono solo parzialmente mediati dall’effetto ipotensivo. Il meccanismo dell'effetto antiproteinurico degli ACE inibitori è l'effetto antinfiammatorio sulla membrana basale glomerulare e l'effetto antiproliferativo

sulle cellule mesangiali del glomerulo, riducendone la permeabilità alle proteine ​​a medio e alto peso molecolare. Inoltre, gli ACE inibitori eliminano gli effetti trofici dell'ATII che, stimolando la crescita delle cellule mesangiali, la loro produzione di collagene e il fattore di crescita epidermico tubulare renale, accelera lo sviluppo della nefrosclerosi.

È stato stabilito che la lipofilicità degli ACE inibitori determina l'effetto sul RAS tissutale ed eventualmente gli effetti organoprotettivi (Tabella 6.8).

La farmacocinetica comparativa degli ACE inibitori è presentata nella tabella. 6.9.

Una caratteristica farmacocinetica distintiva della maggior parte degli ACE inibitori (eccetto captopril e lisinopril) è

Tabella 6.8

Indice di lipofilia delle forme attive dei principali ACE inibitori

Nota. Un valore negativo indica idrofilicità.

metabolismo pronunciato nel fegato, compreso presistemico, che porta alla formazione di metaboliti attivi e accompagnato da una significativa variabilità individuale. Questa farmacocinetica rende gli ACE inibitori simili ai “profarmaci”, la cui azione farmacologica, dopo somministrazione orale, è dovuta alla formazione di metaboliti attivi nel fegato. Registrato in Russia forma parenterale L'enalapril è un analogo sintetico dell'enalaprilato, utilizzato per alleviare le crisi ipertensive.

La concentrazione massima di ACE inibitori viene raggiunta nel plasma sanguigno dopo 1-2 ore e influenza la velocità di sviluppo dell'ipotensione. Gli ACE inibitori hanno un alto grado di legame con le proteine ​​plasmatiche (70-90%). L'emivita è variabile: da 3 ore a 24 ore o più, sebbene la farmacocinetica abbia una minore influenza sulla durata dell'effetto emodinamico. Ci sono tre fasi di ferita-

il suo rapido declino, che riflette lo stadio di distribuzione (T 1/2 a); la fase iniziale di eliminazione, che riflette l'eliminazione della frazione non correlata all'ACE tissutale (T 1/2 b); una lunga fase di eliminazione terminale, che riflette l'eliminazione della frazione dissociata dei metaboliti attivi dal complesso con ACE, che può raggiungere le 50 ore (per ramipril) e determina l'intervallo di somministrazione.

I farmaci vengono ulteriormente metabolizzati per formare glucuronidi (eccetto lisinopril e cilazapril). Più grande significato clinico hanno modi per eliminare gli ACE inibitori:

prevalentemente renale (più del 60%) - lisinopril, cilazapril, enalapril, quinapril, perindopril; biliare (spirapril, trandolapril) o mista. L’escrezione biliare rappresenta un’importante alternativa all’eliminazione renale, soprattutto in presenza di insufficienza renale cronica.

INDICAZIONI

Ipertensione arteriosa(Tabella 6.9). Gli ACE inibitori hanno un effetto ipotensivo in quasi tutte le forme di ipertensione, indipendentemente dall’attività della renina plasmatica. Il baroriflesso e gli altri riflessi cardiovascolari non cambiano e non c'è ipotensione ortostatica. Questa classe di farmaci è classificata come farmaci di prima linea nel trattamento dell'ipertensione. La monoterapia è efficace nel 50% dei pazienti con ipertensione. Oltre al loro effetto ipotensivo, gli ACE inibitori nei pazienti con ipertensione riducono il rischio di complicanze cardiovascolari (forse più di altri farmaci antipertensivi). Gli ACE inibitori sono i farmaci di scelta per la combinazione di ipertensione e diabete mellito grazie ad una significativa riduzione del rischio cardiovascolare.

Disfunzione sistolica ventricolare sinistra e insufficienza cardiaca cronica. Gli ACE inibitori dovrebbero essere prescritti a tutti i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, indipendentemente dalla presenza di sintomi di insufficienza cardiaca. Gli ACE inibitori prevengono e rallentano lo sviluppo di CHF, riducono il rischio di IMA e morte improvvisa, riducono la necessità di ricovero ospedaliero. Gli ACE inibitori riducono la dilatazione del ventricolo sinistro e prevengono il rimodellamento miocardico, riducono la cardiosclerosi. L’efficacia degli ACE inibitori aumenta con la gravità della disfunzione ventricolare sinistra.

Infarto miocardico acuto. L'uso di ACE inibitori nelle fasi iniziali dell'infarto miocardico acuto riduce la mortalità dei pazienti. Gli ACE inibitori sono particolarmente efficaci in caso di ipertensione, diabete mellito e pazienti ad alto rischio.

Diabete mellito e nefropatia diabetica. Tutti gli ACE inibitori rallentano la progressione del danno renale nel diabete mellito di tipo I e II, indipendentemente dai livelli di pressione sanguigna. Gli ACE inibitori rallentano la progressione dell'insufficienza renale cronica in altre nefropatie. L'uso a lungo termine degli ACE inibitori è accompagnato da una diminuzione dell'incidenza del diabete e delle complicanze cardiovascolari

Tabella 6.9

Indicazioni per l'uso degli ACE inibitori

complicazioni. L'uso degli ACE inibitori si accompagna ad una minore incidenza di nuovi casi di diabete mellito rispetto ad altri farmaci antipertensivi (diuretici, beta-bloccanti, calcio antagonisti).

CONTROINDICAZIONI

Gli ACE inibitori sono controindicati nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi di un rene solitario, nonché dopo trapianto di rene (rischio di sviluppare insufficienza renale); in pazienti con grave insufficienza renale; iperkaliemia; con grave stenosi aortica (con disturbi emodinamici); con angioedema, anche dopo l’uso di qualsiasi ACE inibitore.

Gli ACE inibitori sono controindicati durante la gravidanza. L'uso di ACE inibitori durante la gravidanza porta ad effetti embriotossici: nel primo trimestre vengono descritte malformazioni del cuore, dei vasi sanguigni, dei reni e del cervello; nel II e III trimestre - porta a ipotensione fetale, ipoplasia delle ossa del cranio, insufficienza renale, anuria e persino morte del feto, pertanto gli ACE inibitori devono essere interrotti immediatamente dopo l'inizio della gravidanza.

È necessaria cautela quando Malattie autoimmuni, collagenosi, in particolare lupus eritematoso sistemico o sclerodermia

(aumenta il rischio di sviluppare neutropenia o agranulocitosi); depressione del midollo osseo.

Principi di dosaggio. Il dosaggio degli ACE inibitori ha le sue caratteristiche associate al rischio di un pronunciato effetto emodinamico (ipotensivo) e prevede l'uso di un metodo di titolazione della dose - utilizzando una dose iniziale bassa del farmaco seguita dal suo aumento ad intervalli di 2 settimane fino alla media viene raggiunta la dose terapeutica (target). È importante raggiungere la dose target sia per il trattamento dell'ipertensione, dell'ICC che delle nefropatie, poiché è a queste dosi che si osserva il massimo effetto organoprotettivo degli ACE inibitori.

Tabella 6.10

Dosaggio degli ACE inibitori

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ACE INIBITORI

Gli ACE inibitori, a causa del comune meccanismo d'azione associato al blocco non selettivo dell'enzima ACE, hanno gli stessi effetti collaterali (EA) specifici per classe. Specifico della classe K

alcuni degli effetti collaterali degli ACE inibitori includono: 1) i più comuni sono ipotensione, tosse, eruzione cutanea, iperkaliemia; 2) meno frequente - angioedema, disturbi dell'ematopoiesi, del gusto e funzionalità renale compromessa (in particolare, in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale e insufficienza cardiaca congestizia trattati con diuretici).

L'ipotensione alla “prima dose” e le vertigini associate sono caratteristiche di tutti gli ACE inibitori; sono una manifestazione dell'effetto emodinamico (frequenza fino al 2%, nell'insufficienza cardiaca - fino al 10%). Particolarmente comune dopo l'assunzione della prima dose, nei pazienti anziani, nei pazienti con elevata attività della renina plasmatica, con insufficienza cardiaca cronica, con iponatriemia e uso concomitante di diuretici. Per ridurre la gravità dell’ipotensione della “prima dose”, si raccomanda una lenta titolazione delle dosi del farmaco.

Tosse: evento avverso specifico per classe di ACE inibitori; la frequenza della sua insorgenza varia ampiamente dal 5 al 20%, molto spesso non dipende dalla dose dei farmaci e si verifica principalmente nelle donne. Il meccanismo di sviluppo della tosse è associato all'attivazione del sistema chinina-callicreina dovuta al blocco dell'ACE. In questo caso, la bradichinina può accumularsi localmente nella parete bronchiale e attivare altri peptidi proinfiammatori (ad esempio la sostanza P, il neuropeptide Y), nonché l'istamina, che influenzano il broncomotore e provocano la tosse. La sospensione degli ACE inibitori arresta completamente la tosse.

L'iperkaliemia (superiore a 5,5 mmol/l) è il risultato di una diminuzione della secrezione di aldosterone, che si verifica quando la formazione di ATP è bloccata, e può essere osservata in pazienti con insufficienza renale cronica, mentre assumono insieme diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio.

L'eruzione cutanea e l'angioedema (edema di Quincke) sono associati ad un aumento dei livelli di bradichinina.

Una compromissione della funzionalità renale (aumento della creatinina e dell'azoto residuo nel plasma sanguigno) può essere osservata all'inizio del trattamento con ACE inibitori ed è transitoria. Un aumento significativo della creatinina plasmatica può essere osservato in pazienti con CHF e stenosi dell'arteria renale, accompagnato da elevata attività della renina plasmatica e spasmo delle arteriole efferenti; in questi casi è necessaria la sospensione del farmaco.

Neucopenia, trombocitopenia e agranulocitosi si verificano estremamente raramente (meno dello 0,5%).

Tabella 6.11

Interazioni farmacologiche degli ACE inibitori

INTERAZIONI CON FARMACI

Gli ACE inibitori non presentano interazioni farmacocinetiche; tutte le interazioni farmacologiche con essi sono farmacodinamiche.

Gli ACE inibitori interagiscono con i farmaci antinfiammatori non steroidei, i diuretici, gli integratori di potassio e i farmaci antipertensivi (Tabella 6.11). La combinazione di ACE inibitori con diuretici e altri agenti antipertensivi può portare ad un aumento dell’effetto ipotensivo, mentre i diuretici vengono utilizzati per potenziare l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori. Se usato insieme a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad eccezione dell'aspirina in dosi antipiastriniche inferiori a 150 mg/die), ciò può portare ad un indebolimento dell'effetto ipotensivo degli ACE inibitori a causa della ritenzione di liquidi e del blocco della sintesi di PG nell'organismo. la parete vascolare. I diuretici risparmiatori di potassio e altri agenti contenenti K+ (p. es., KCl, integratori di potassio) possono aumentare il rischio di iperkaliemia. I farmaci contenenti estrogeni possono ridurre l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori. È necessaria cautela quando si utilizzano farmaci che hanno effetti mielosoppressori insieme.

Tabella 6.12

Farmacocinetica degli ACE inibitori

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Catad_tema Obesità - articoli

Obesità e ipertensione arteriosa

EI Astashkin, MG Glezer
Mosca Accademia medica loro. I.M.Sechenova

RIEPILOGO
La revisione analizza il ruolo dell'obesità nello sviluppo dell'ipertensione arteriosa e delle malattie cardiovascolari, i meccanismi fisiopatologici di questa relazione e il ruolo dominante del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Vengono discussi i problemi della correzione farmacologica dell'ipertensione nei pazienti obesi utilizzando una combinazione fissa di farmaci che bloccano il RAAS e verapamil. Viene presentata un'analisi dell'efficacia e della sicurezza dell'uso della sibutramina per la perdita di peso in pazienti con pressione alta.
Parole chiave: obesità, ipertensione arteriosa, trattamento.

ASTRATTO
Gli autori hanno analizzato il ruolo dell'obesità nello sviluppo dell'ipertensione arteriosa e delle malattie cardiovascolari, i meccanismi fisiopatologici di questa relazione e il ruolo dominante del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). È stato dimostrato che la correzione farmacologica della pressione alta nei pazienti obesi con una combinazione fissa di bloccanti RAAS e verapamil è efficace. Viene presentata l'analisi dell'efficacia e della sicurezza della sibutramina per la perdita di peso nei pazienti con pressione alta.
Parole chiave: obesità, ipertensione arteriosa, trattamento.

La rilevanza dell'argomento in esame è dovuta al fatto che in tutto il mondo in l'anno scorso C’è stato un aumento significativo del numero di persone obese. L’obesità è attualmente considerata come uno dei principali fattori che contribuiscono allo sviluppo di malattie che rappresentano le principali cause di mortalità tra gli adulti. Innanzitutto stiamo parlando dello sviluppo del diabete mellito di tipo 2, nonché delle malattie cardiovascolari e tumorali. Un aumento di peso di 1 kg aumenta il rischio di malattie cardiovascolari del 3,1% e di diabete del 4,5-9%.

È noto che con l'obesità il rischio di sviluppare ipertensione arteriosa, fattore che influenza in modo significativo anche l'insorgenza di malattie cardiovascolari come infarti e ictus, è triplicato rispetto alle persone con peso corporeo normale. Come dimostrato nello studio INTERSALT, per ogni 4,5 kg di aumento di peso, la pressione arteriosa sistolica (PA) aumenta di 4,5 mmHg. Arte. .

L'obesità come fattore di rischio nelle donne con ipertensione arteriosa, soprattutto in età avanzata, si verifica più spesso che negli uomini. Uno dei motivi è l’ipoestrogenismo, che si verifica durante il periodo postmenopausale. Si notano alcune caratteristiche della prevalenza dell'obesità in diversi tipi di ipertensione arteriosa. Pertanto, tra le donne anziane con ipertensione sistolica isolata, l’obesità non è così comune e non esistono dati sugli effetti della perdita di peso su questa categoria di pazienti. Nelle donne con obesità addominale e forme di ipertensione arteriosa sistole-diastolica, la perdita di peso è punto importante nel controllo delle malattie.

Con l'obesità si verificano numerosi cambiamenti emodinamici, in particolare un aumento del volume sanguigno circolante, della gittata sistolica e della gittata cardiaca con un valore relativamente normale resistenza vascolare. Si ritiene che l'ipertensione nei pazienti obesi sia dovuta principalmente all'aumento della gittata cardiaca con resistenze periferiche "non sufficientemente normali".

Questo stato emodinamico ha un effetto stimolante su due sistemi regolatori antagonisti che controllano il volume del sangue e resistenza periferica- il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e il sistema del peptide natriuretico cardiaco. La loro disregolazione può in gran parte spiegare l’elevata gittata cardiaca nei pazienti ipertesi obesi. Inoltre, questi sistemi di regolazione cardiovascolare sono coinvolti nei cambiamenti metabolici associati all’eccesso di peso corporeo nelle malattie cardiovascolari.

Quindi, nell’obesità, tre meccanismi principali svolgono un ruolo significativo nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa: