הגנום מכיל גנים המעכבים את התפשטות התאים ובעלי השפעה אנטי-אונקוגנית. אובדן של גנים כאלה על ידי תא יכול להוביל להתפתחות סרטן. האנטיקוגנים הנחקרים ביותר הם p53 ו-Rb.

הגן Rb יכול ללכת לאיבוד ברטינובלסטומה (תדירות הרטינובלסטומה היא מקרה אחד לכל 20 אלף ילדים). 60% מהרטינובלסטומות מתפתחות באופן ספורדי, ו-40% מסווגים כגידולים תורשתיים עם סוג תורשה אוטוזומלי דומיננטי. עם פגם Rb תורשתי, האלל השני תקין, ולכן התפתחות הגידול אפשרית רק עם פגיעה בו זמנית בגן Rb השני (הרגיל). ברטינובלסטומה שהתפתחה באופן ספונטני, אובדן Rb משפיע על שני האללים בבת אחת.

הגן מדכא p53 נקרא מולקולה בשנת 1995. ישנן צורות "פראיות" (ללא שינוי) ומוטציות של האנטיוקוגן p53. תאי גידול בסוגים רבים של סרטן מראים הצטברות של אחת מהצורות הללו של p53 בכמויות עודפות, מה שמשבש את הרגולציה מחזור התאוהתא רוכש את היכולת לשגשוג משופר.

ויסות פעילות שגשוג תאים באמצעות ע 53 מתרחשת באמצעות שיפור או היחלשות של אפופטוזיס. הַפעָלָה ע 53 על רקע הפעלה של אונקוגנים תאיים ג-פוסו ג-mycגורם למוות של תאי גידול, אשר נצפה כאשר הגידול נחשף לכימותרפיה והקרנות. מוטציות ע 53 או ביטולו באמצעים אחרים על רקע ביטוי מוגבר ג-פוס, ג-mycו bcl 2, להיפך, להוביל לשגשוג מוגבר של תאים ולהתמרה ממאירה.

סמני גידול

מחקרים מורפולוגיים מסורתיים, ככלל, מאפשרים לאבחן במדויק גידולים מובחנים וגרורות שלהם. עבור גידולים ממאירים מובחנים בצורה גרועה ובלתי מובחנים, נעשה שימוש בשיטות מחקר המאפשרות לאבחן שינויים ברמה הגנטית האולטרה-סטרוקטורלית והמולקולרית. לשם כך, נעשה שימוש בשיטות ביולוגיות ומורפולוגיות מולקולריות שונות (PCR, הכלאה באתרו, ניתוח כתם וציטוגנטי, שיטות אימונוהיסטוכימיות, אלקטרון מיקרוסקופי), המאפשר זיהוי של סמני גידול ביומולקולריים.

סמני גידול הם סידורים כרומוזומליים, גנים ואפיגנומיים בתאי הגידול, המאפשרים לאבחן גידולים, לקבוע את מידת הסיכון ולחזות את מהלך ותוצאת המחלה. סמני גידול ביומולקולריים הם מושג צר יותר המאחד רק סמנים בעלי אופי חלבוני.

בין הסמנים הביו-מולקולריים, ישנם סמנים של התמיינות תאים (היסטו-וציטוגנטית) וסמנים של התקדמות הגידול (שגשוג, אפופטוזיס, גדילה פולשנית וגרורות).

סמנים של התמיינות תאים. לסוגי תאים שונים יש סטים שונים של אנטיגנים התמיינות, או פנוטיפים אימונולוגיים. הביטוי של אנטיגנים התמיינות רבים תלוי במידת הבשלות (התמיינות) של תא הגידול. לפיכך, סמני התמיינות תאים מאפשרים להעריך לא רק את ההיסטוגנזה והציטוגנזה של הגידול, אלא גם את רמת ההתמיינות שלו ואת הפעילות התפקודית של תאי הגידול. רוב סמני ההתמיינות הידועים שייכים לחלבונים מבניים (חלבונים ציטו-שלד), אנזימים, תוצרי הפרשה (הורמונים, אימונוגלובולינים, מוצינים), אנטיגנים משטח התא ורכיבים של המטריצה ​​הבין-תאית. ידועים גם סמני גידול חלבונים המסונתזים רק על ידי רקמה עוברית (α-fetoprotein) ואנטיגנים ספציפיים לגידול (לדוגמה, אנטיגנים מלנומה).

סמנים של התקדמות הגידול. סמני התפשטות תאים נמצאים בשימוש נרחב לאבחון, פרוגנוזה וטיפול בגידולים. ישנן שיטות מורפולוגיות רבות המאפשרות לזהות תאים בשלבים שונים של המחזור המיטוטי.

◊ ספירת מספר המיטוזות באמצעות מיקרוסקופ אור באמצעות ציטו- והיסטופוטומטריה של DNA, וכן פוטומטריית זרימה - קביעת אחוז התאים בשלב המיטוטי (אינדקס מיטוטי M).

◊ שימוש בתווית רדיואקטיבית (תימידין, ברומוקסיאורידין) - זיהוי תאים בשלבי S, G 2, M.

◊ ב לָאַחֲרוֹנָהנעשה שימוש בקביעה אימונוהיסטוכימית של אנטיגנים במחזור מיטוטי: Ki-67 (OMIM *176 741, אנטיגן תאים מתרבים MKI67, נקבע על ידי נוגדנים חד שבטיים מסחריים KIA), PCNA (OMIM *176 740, אנטיגן גרעיני מתרבים תאים PCNA, הידוע גם בשם חלבון ד נוסף של DNA פולימראז), ע 105, CDK-2, cdE. ל-PCNA יש את הטווח הגדול ביותר, המאפשר זיהוי של תאים כמעט בכל שלבי המחזור המיטוטי. לעומת זאת, selectin (CD62) מסמן רק תאים שאינם מחלקים.

◊ האפשרות לאפופטוזיס בתאי גידול מתבטאת בביטוי של סמנים רבים: CD95, קולטנים ל-TNF-α, TGF-β, קספסות, Apaf-1, בני משפחה פרואפופטוטיים bcl 2, ציטוכרום C, ע 53. עם זאת, אנו יכולים לדבר על אפופטוזיס שלם רק עם פיצול DNA אופייני, שזוהה בשיטת התיוג באתרו(בדיקת TUNEL) אתרי שבירת DNA, כמו גם פיצול PARP(פולי-ADP-ribose polymerase, poly-ADP-ribose polymerase) או זיהוי של פוספטידי-סרין על פני השטח החיצוניים קרום תאגופים אפופטוטיים (בדיקת אנקסין).

הקשר השכיח בהתרחשות של גידולים הוא אונקוגן המוכנס לתא על ידי נגיף, או הנובע מפרוטו-אונקוגן כתוצאה ממוטציה, או הוצא מהשליטה של ​​הגנים המעכבים על ידי טרנסלוקציה כרומוזומלית [Alberts B., Bray D et al, 1994]. אבל בשנים האחרונות נמצא קשר נוסף, כנראה הנפוץ ביותר בקרצינוגנזה - גנים מדכאי גידולים המדכאים את פעילות האונקוגנים [Sci. עאמר. מפרט איס. ].

הגנום של נגיפי גידול המכילים DNA, ליתר דיוק, גנים בודדים הכלולים בגנום והתוצרים של גנים אלו, כגון אנטיגן LT (אנטיגן T גדול) של נגיף הפאפובה האונקוגני, המתחבר עם חלבון תאי המדכא את התא. ריבוי ומעורב בוויסות הריבוי, משבית אותו ובכך יוצר שגשוג אוטונומי בלתי מווסת. גני המטרה הקובעים את הסינתזה של החלבונים המתאימים נקראים גנים מדכאי גידול, והם התגלו במהלך חקר הפעילות האונקוגנית של נגיפי DNA [Weinberg, 2006d, Altstein, 2004]. מנגנון כזה הוקם עבור נגיפי פפובה (פפילומות, פוליומות, SV40) ואדנו-וירוסים. ברור שזה שונה לחלוטין מזה של נגיפי אונקורנה.

נכון להיום, רעיונות לגבי האופי הגנטי של התפתחות סרטן מבוססים על ההנחה של קיומם של גנים שתפקודם התקין קשור בדיכוי צמיחת הגידול. גנים כאלה נקראו גנים מדכאי גידול. פגמים בגנים אלה מובילים להתקדמות, ושיקום התפקוד מוביל להאטה משמעותית בשגשוג או אפילו היפוך התפתחות הגידול.

הנציג העיקרי של גנים אלו הוא הגן p53, השולט בסינתזה של חלבון p53 (p53 - מחלבון, חלבון שמשקלו המולקולרי הוא 53,000 דלטון). גן זה, או ליתר דיוק המוצר שלו p53, שולט בחוזקה על הפעילות של פרוטו-אונקוגנים, ומאפשר לו רק בקפדנות תקופות מסוימותחיים של תא, כאשר, למשל, יש צורך שהתא יכנס לתהליך החלוקה. p53 גם שולט באפופטוזיס, מוות תאי מתוכנת, מכוון את התא להתאבדות אם המנגנון הגנטי שלו - ה-DNA שלו - ניזוק. לפיכך, p53 מייצב את המבנה הגנטי של התא, ומונע את הופעתן של מוטציות מזיקות, כולל אלו הגורמות לגידול. אונקוגנים של נגיפים מסוימים קושרים את p53 ומשביתים אותו, וזה מוביל לשחרור פרוטו-אונקוגנים תאי, ביטול האפופטוזיס ובכך להצטברות של מוטציות ברות קיימא בתא.

תאים כאלה מייצגים חומר נוח לבחירה לאוטונומיה, כלומר לכניסה לנתיב המוביל להיווצרות גידולים. רבים, אם לא רובם, גידולים אנושיים מתעוררים דרך אבולוציה שלבית, שמתחילה בהשבתה של הגן p53 דרך מוטציה אקראית או מושרה שלו או השבתה על ידי אונקוגן ויראלי. סוגי האונקוגנים והאנטיקוגנים מוצגים באיור. 1 ובטבלה. 1 .

גן מדכא הוא גן שהיעדר מוצר שלו ממריץ היווצרות גידול. בניגוד לאונקוגנים, אללים מוטנטים של גנים מדכאים הם רצסיביים. היעדר אחד מהם, בתנאי שהשני תקין, אינו מוביל להסרת עיכוב היווצרות הגידול.

בשנות ה-80-90 התגלו גנים תאיים המפעילים בקרה שלילית על התפשטות התאים, כלומר. מניעת כניסת תאים לחלוקה ולצאת ממצב מובחן. בשל מטרתם התפקודית ההפוכה לאונקוגנים, הם כונו גנים מדכאים אנטי-אונקוגנים או גנים מדכאים (גידול ממאירים) (Rayter S.I. et al., 1989).

לפיכך, פרוטו-אונקוגנים וגנים מדכאים יוצרים מערכת מורכבת של בקרה חיובית-שלילית של התפשטות והתמיינות תאים, והתמרה ממאירה מתממשת באמצעות שיבוש של מערכת זו.

רבייה תקינה של תאים נשלטת על ידי אינטראקציה מורכבת של גנים הממריצים שגשוג (פרוטו-אונקוגנים) וגנים המדכאים אותו (גנים מדכאים, או אנטיקוגנים). הפרה של איזון זה מובילה להתרחשות של גידול ממאיר, הנקבע על ידי הפעלת פרוטו-אונקוגנים והפיכתם לאונקוגנים ואי-אקטיבציה של גנים מדכאים המשחררים תאים מהמנגנונים המגבילים את התפשטותם.

דיכוי ממאירות נחשף בשיטות של גנטיקה של תאים סומטיים, כתוצאה מניתוח תורשה של צורות מסוימות של סרטן, ובניסויים על טרנספקציה של תאי גידול עם אנטי-אונקלגנים.

גילוי הגנים המדכאים רבייה של תאים וצמיחה ממאירה היא אחת התגליות החשובות ביותר שנים האחרונותבתחום הביולוגיה. הוא בהחלט נועד לתרום תרומה משמעותית לפתרון בעיות רבות העומדות בפני הרפואה והמדע היסודי כאחד. בתחום הרפואי עולה האפשרות להשתמש בגנים מדכאים בטיפול גנטי בסרטן.

גנים המעכבים את התפשטות התאים נקראים גנים מדכאי גידול (משתמשים גם במונח "אנטיוקוגנים", אם כי זה לא רצוי). אובדן תפקוד של גנים אלו גורם לשגשוג תאים בלתי מבוקר.

לעיתים, במחלות דומיננטיות המאופיינות ביצירת גידול, הבדלים בביטוי נגרמים על ידי מוטציות נוספות בגנים מדכאי הגידול.

דוגמאות לגנים מדכאים הם: הגן האחראי להתפתחות רטינובלסטומה – הגן Rb1; שני גנים האחראים להתפתחות סרטן השד - הגן BRCA2 והגן BRCA1; כמו כן, גנים מדכאים כוללים את הגן WT1 - נזק אליו מוביל לנפרובלסטומה; גן CDKN2A וגן CDKN2B, האחראים על התפתחות מלנומה וגידולים המטולוגיים, בהתאמה. ישנם גנים נוספים שניתן לסווג כגנים מדכאים. השבתה של הגן hMLH1 גורמת לקרצינומה של הקיבה וקרצינומה של המעי הגס.

גנים – "שומרי מחזור התא" מעורבים ישירות בוויסות שלו. שֶׁלָהֶם מוצרי חלבוןמסוגלים לרסן את התקדמות הגידול על ידי עיכוב תהליכים הקשורים לחלוקת תאים. פגמים ב"גנים של בקרה כללית" מובילים להגברת חוסר היציבות של הגנום, לעלייה בתדירות המוטציות, וכתוצאה מכך, לעלייה בסבירות לנזק לגנים, לרבות "שומרי מחזור התא". קבוצת "שומרי מחזור התא" (CCC) כוללת גנים כגון RB1 (רטינובלסטומה), WT1 (גידול בווילמס), NF1 (נוירופיברומטוזיס מסוג I), וכן גנים המקדמים יצירת קשרים עם תאים ואחרים. אם עותק פגום של הגן CCC עובר בתורשה, היווצרות גידול יכולה להיות יזומה על ידי מוטציה סומטית באלל השלם. לכן, במקרה של צורות תורשתיות של גידולים, כאשר יש מוטציה בקו הנבט, יש צורך באירוע מוטציה סומטי אחד בלבד להתפרצות המחלה - פגיעה באלל התפקודי היחיד. מקרים ספורדיים מאותו סוג גידול דורשים שני אירועים מוטציות בלתי תלויים בשני האללים. כתוצאה מכך, עבור נשאים של האלל המוטנטי, הסבירות לפתח סוג זה של גידולים גבוהה בהרבה מהממוצע באוכלוסייה.

השבתה של גנים "בקרה משותפת" (GC) מובילה לחוסר יציבות של הגנום - ההסתברות למוטציה של גנים של CCC עולה. פגם באחרון מוביל להופעת גידול. על רקע הגן הפגוע OK, נמשכת הצטברות המוטציות, תוך ביטול הפעלת מדכאים אחרים מהקבוצה הראשונה או השנייה, מה שמוביל ל גידול מהירגידולים. במקרים משפחתיים של התפתחות סוגים מסוימים של סרטן, מוטציה באחד מהאללים של הגן OK המתאים יכולה לעבור בתורשה מההורים. כדי להתחיל את תהליך הגידול, נדרשת מוטציה סומטית של האלל השני, כמו גם ביטול של שני האללים של כל גן CCC.

לפיכך, נדרשים שלושה אירועים מוטציות בלתי תלויים להתפתחות הגידול במקרה משפחתי. לכן, הסיכון לפתח גידול לנשאים של מוטציה תורשתית של הגן OK נמוך בסדר גודל מהסיכון לנשא של אלל פגום של הגן CCC. גידולים ספורדיים נגרמים על ידי מוטציות סומטיות של גנים OK. הם נדירים ודורשים ארבע מוטציות עצמאיות להופעתם ולהתפתחותם. דוגמאות לגנים OK הם הגנים האחראים להתפתחות סרטן המעי הגס תורשתי שאינו פוליפוזיס - הגן MSH-2 והגן MLH-1. כמו כן נכלל בקבוצה זו הגן המדכא הידוע p53, שמוטציות או מחיקות שלו נצפות בכ-50% מכלל המחלות הממאירות.

מְדַכֵּא)

1. אנציקלופדיה רפואית קטנה. - M.: אנציקלופדיה רפואית. 1991-96 2. ראשית בריאות. - מ.: האנציקלופדיה הרוסית הגדולה. 1994 3. מילון אנציקלופדי תנאים רפואיים. - מ.: האנציקלופדיה הסובייטית. - 1982-1984.

מילים נרדפות:

ראה מה זה "גן מדכא" במילונים אחרים:

שם עצם, מספר מילים נרדפות: 2 גנים (14) מדכא (3) מילון מילים נרדפות ASIS. V.N. טרישין. 2013… מילון מילים נרדפות

גן מדכא- גן, שבמקרה של מוטציה שלו, הביטוי של גן אחר מדוכא נושאי ביוטכנולוגיה EN suppressor gene ...

גן מדכא, גן מדכא... איות מילון-ספר עיון

גן מדכא גן הגורם לשיקום פנוטיפ תקין (סוג פראי), שהשתנה כתוצאה ממוטציה בגן אחר; ג.ס. יכול להיחשב כסוג של גן מעכב . (מקור: "אנגלו... ... ביולוגיה מולקולריתוגנטיקה. מילון.

- (syn. suppressor) גן המדכא ביטוי של גן מוטנטי לא אללי, כתוצאה מכך הפנוטיפ של הפרט אינו משתנה ... מילון רפואי גדול

גן מדכא- מוטציה בלוקוס כרומוזומלי המדכאת את הביטוי הפנוטיפי של מוטציה אחרת באותו גן (מדכא אינטראגני), או בגן אחר (מדכא אינטרגני) ... אנתרופולוגיה פיזית. מילון הסבר מאויר.

- (אנטיוקוגן) גן שיכול למנוע התפשטות תאים. אם מתרחשת מוטציה בגן זה, אדם עלול להיות רגיש יותר לפתח גידול ממאיר ברקמה שבה מתרחשת המוטציה. מקור: רפואי... ... תנאים רפואיים

גן מדכא גידולים- גן השולט בצמיחת תאים, שפגיעה בתפקודיו יכולה להוביל להתפתחות מחלת הסרטןנושאי ביוטכנולוגיה EN גן מדכא גידולים... מדריך למתרגם טכני

בקשת ה"מדכא" מנותבת לכאן; ראה גם משמעויות אחרות. גן מדכא גידול (antioncogene, tumor suppressor) גן שהתוצר שלו מבטיח מניעת התמרת גידול של תאים. מוצרי חלבון של גנים... ... ויקיפדיה

גן לבחירה- * גן סלקציה * גן נבחר גן המספק לתא יכולת לשרוד בסביבה סלקטיבית מסוימת, למשל בנוכחות אנטיביוטיקה. גן בורר * גן בורר * גן בורר גן השולט בהתפתחות של בלוקים בודדים... ... גנטיקה. מילון אנציקלופדי

מילון אלל של מילים נרדפות ברוסית. שם עצם של גן, מספר מילים נרדפות: 14 אלל (3) גן מועמד... מילון מילים נרדפות

ספרים

• בעיות אימונולוגיות של אפופטוזיס, א.יו. בארישניקוב, יו. ו. שישקין. העשור האחרון היה מסומן במחקר מהיר של תהליך מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). התגלו קולטנים משטח התא והליגנדים שלהם שמתווכים...

10157 0

למרות שהוויסות של ריבוי התאים מורכב ועדיין לא נחקר מספיק, זה כבר ברור: בדרך כלל, בנוסף למערכת שמעוררת שגשוג, ישנה מערכת שעוצרת אותו.

גנים מדכאים

זמן קצר לאחר גילוי האונקוגנים הראשונים, הופיעו דיווחים על קיומו של מחלקה נוספת של גנים הקשורים לאונקולוגיה, שאובדן או דיכוי פעילותם מובילים גם להתפתחות גידולים.

גנים אלו נקראים גנים מדכאים (שמות אחרים הם אנטיקוגנים, גנים רצסיביים של גידולים, מדכאי גידולים).

בתאים ללא שינוי, גנים מדכאים מדכאים את חלוקת התאים וממריצים את ההתמיינות שלהם. במילים אחרות, אם פרוטו-אונקוגנים מקודדים לחלבונים הממריצים את התפשטות התאים, אז חלבונים של גנים מדכאים בדרך כלל, להיפך, מעכבים שגשוג ו/או מקדמים אפופטוזיס.

מוטציות בגנים כאלה מובילות לדיכוי פעילותם, לאובדן שליטה על תהליכי התפשטות וכתוצאה מכך להתפתחות סרטן. עם זאת, יש לזכור כי תפקידם הפיזיולוגי של אנטיוקוגנים הוא לווסת שגשוג תאים ולא למנוע התפתחות גידול.

בניגוד לאונקוגנים, הפועלים באופן דומיננטי, השינויים באנטיקוגנים הם רצסיביים באופיים, ואי-אקטיבציה של שני האללים (העותקים) של שני הגנים הכרחית לשינוי הגידול.

לכן, הגנים של קבוצת חצי מייל זו נקראים גם "גנים סרטניים רצסיביים".

זיהוי אנטיוקוגנים החל עם גילוי הגן Rb (גן רטינובלסטומה), מוטציות מולדות שלו גורמות להתפתחות רטינובלסטומה. בתחילת שנות ה-70 של המאה העשרים, E.A. Knudson (1981) קבע שכ-40% מהרטינובפסטומות מתרחשות בינקות (בממוצע 14 חודשים), וגידולים אלו הם בדרך כלל דו-צדדיים (ברשתית שתי העיניים).

אם חולים כאלה נרפאו מרטינובפסטומות, אז רבים מהם פיתחו אוסטאוסרקומה בגיל ההתבגרות, ומלנומה של העור בבגרות. ברוב המקרים, אופי המחלה היה תורשתי.

בניסיון להסביר מדוע גידולים זהים מבחינה פנוטיפית הם ספורדיים או תורשתיים באופיים, ניסח א. קנודסון את השערת "שני המכות" (מוטציה). המחבר הציע שבמקרה של צורה תורשתית של הגידול, מוטציה (המכה הראשונה) ברטינובלסטים עוברת לילד מאחד ההורים.

אם מתרחשת מוטציה שנייה (מכה שנייה) באחד מהתאים הללו, הרשתית (כלומר, יש כבר מוטציה), לעתים קרובות מאוד (אצל 95% מהחולים) מתפתח גידול. במקרה של גידול ספורדי, ילדים אינם יורשים את האלל המוטנטי של הגן, אך יש להם שתי מוטציות עצמאיות בשני האללים (העותקים) של אחד הרטינובלסטים, מה שמוביל גם להתפתחות גידול.

לכן, לפי ההשערה של A. Knudson, לחולים מהקבוצה הראשונה יש מוטציה מולדת ואחת נרכשת, בעוד שבמטופלים מהקבוצה השנייה שתי המוטציות נרכשות.

בשל העובדה שברטינובלסטומות תורשתיות התגלו שינויים באזור כרומוזום 13 (13ql4). הוצע כי גן הרגישות לרטינובלסטומה (Rb) ממוקם במיקום זה בגנום. גן זה בודד לאחר מכן.

שני האללים שלו התבררו כבלתי פעילים בתאים של רטינובפסטומות תורשתיות וגם ספוראדיות, אבל בצורות תורשתיות, לכל תאי הגוף היו מוטציות מולדות של הגן הזה.

לפיכך, התברר ששתי המוטציות שהניחו A. Knudson, הכרחיות להתפתחות רטינובפסטומות, מתרחשות באללים שונים של אותו גן Rb. במקרים של תורשה, ילדים נולדים עם אלל Rb אחד תקין ואחד פגום.

לילד שהוא נשא של אלל תורשתי של הגן Rb המוטנטי יש את זה בכלל תאים סומטיים, נורמלי לחלוטין. עם זאת, כאשר מתרחשת מוטציה נרכשת, העותק השני (הרגיל) (האללה) של הגן ברטינובלסטים אובד ושני העותקים של הגן הופכים לפגומים.

במקרים של הופעת גידול ספורדי, מתרחשות מוטציות באחד הרטינובלסטים ושני האללים הנורמליים ב-Rb אובדים.התוצאה הסופית זהה: אותו תא רשתית שאיבד את שני העותקים התקינים של הגן Rb. ואלו שאיבדו את הנורמלי שנותר גורמים לרטינובלסטומה.

דפוסים שזוהו במהלך חקר הגן Rb. בפרט, הקשר עם צורות תורשתיות של גידולים והצורך להשפיע על שני האללים (האופי הרצסיבי של הביטוי של מוטציות), החל לשמש כקריטריונים בחיפוש וזיהוי של מדכאי גידולים אחרים.

קבוצת מדכאי הגידול הקלאסיים שנחקרו היטב, המושבתים על ידי מנגנון שני פגיעות, כוללת את הגן WT1 (Wilms Tumor 1), שהשבתתו מניבה 10-15% להתפתחות נפרובלסטומה (גידול ווילמס), הגנים של נוירופיברומטוזיס. (NF1 ו-NF2) והאנטי-אונקוגן DCC (נמחק בקרצינומה של המעי הגס) הוא גן המושבת בסרטן המעי הגס.

עם זאת, הנציג העיקרי של אנטיוקוגנים הוא הגן מדכא p53, שבדרך כלל מספק שליטה מתמדת על ה-DNA בכל תא בודד, ומונע את הופעתן של מוטציות מזיקות, כולל אלו הגורמות לגידול. בבני אדם הוא ממוקם על כרומוזום 17.

התפקידים הפיזיולוגיים של p53 הם לזהות ולתקן שגיאות המתרחשות תמיד במהלך שכפול DNA תחת מגוון רחב של מתחים והפרעות תוך תאיות: קרינה מייננת, ביטוי יתר של אונקוגנים, זיהום ויראלי, היפוקסיה, היפו- והיפרתרמיה, הפרות שונותארכיטקטורה תאית (עלייה במספר הגרעינים, שינויים בשלד הציטו) וכו'.

הגורמים הנ"ל מפעילים את p53; התוצר שלו - חלבון p53 - שולט בחוזקה על פעילות הפרוטו-אונקוגנים בוויסות מחזור התא וגורם לעצירה ברפרודוקציה של תאים לא תקינים (זמני, כדי למנוע נזק, או בלתי הפיך), או מותם, משיק תוכנית של מוות תאים - אפופטוזיס, שמבטלת את האפשרות להצטברות של תאים מהונדסים גנטית בגוף (איור 3.4). לפיכך, הצורה הנורמלית של הגן p53 ממלאת תפקיד מגן חשוב, בהיותו "שוטר מולקולרי" או "שומר הגנום" (D. Lane).

מוטציות יכולות להוביל לאי-אקטיבציה של הגן המדכא 53 ולהופעת צורה שונה של החלבון, שהמטרות שלו הן יותר מ-100 גנים. העיקריים שבהם כוללים גנים שתוצריהם גורמים לעצירת מחזור התא בשלביו השונים; גנים מעוררי אפופטוזיס; גנים המווסתים מורפולוגיה ו/או נדידת תאים וגנים השולטים באנגיוגנזה ואורך הטלומרים וכו'.

לכן, ההשלכות של ביטול מוחלט של גן רב תפקודי כזה גורמות להופעה בו-זמנית של קבוצה שלמה של מאפיינים אופייניים של תא ניאופלסטי. אלה כוללים ירידה ברגישות לאותות מעכבי גדילה, הנצחה, הגברת יכולת ההישרדות בתנאים לא נוחים, אי יציבות גנטית, גירוי ניאואנגיוגנזה, חסימת התמיינות תאים וכו'. (איור 3.4).

אורז. 3.4. פונקציות אבטחה של הגן מדכא p53 [Zaridze D.G. 2004].

זה, כמובן, מסביר את התדירות הגבוהה של מוטציות p53 בניאופלזמות - הן מאפשרות להתגבר על מספר שלבים של התקדמות הגידול בשלב אחד.

מוטציה של הגן p53 היא ההפרעה הגנטית השכיחה ביותר הגלומה בגידול ממאיר, ומתגלה ב-60% מהגידולים של יותר מ-50 סוגים שונים. מוטציות סופניות (המתרחשות בתא הנבט ועוברות בתורשה) באחד מהאללים של הגן p53 יכולות להתחיל את השלבים הראשוניים של קרצינוגנזה של גידולים שונים, לרוב ראשוניים, (תסמונת Li-Fraumeni), או שיכולות להופיע ולהיבחר במהלך הגידול. צמיחה, המספקת את ההטרוגניות שלה.

נוכחות של גן p53 שעבר מוטציה בגידול קובעת פרוגנוזה גרועה יותר בחולים בהשוואה לאלו שהחלבון המוטנטי אינו מזוהה, שכן תאי גידול שבהם p53 מושבת עמידים יותר לקרינה ולכימותרפיה.

גנים מוטורים

עיכוב פעילותם של גנים מדכאים השולטים באפופטוזיס ו/או במחזור התא מסירה את האיסור על ריבוי תאים עם שינויים גנטיים שונים, מה שמגביר את הסבירות להופעת שיבוטים של תאים אונקוגניים. קבוצת גנים זו מכונה בדרך כלל "שומרים".

יחד עם זאת, זוהו מספר גנים המתמחים בזיהוי ושיקום (שיקום) נזקי DNA, העלולים לגרום לאי יציבות גנטית ולהתפתחות סרטן. גנים כאלה נקראים "מטפלים" או גנים מוטורים.

הם אינם מעוררים ישירות טרנספורמציה של תאים ממאירים, אלא תורמים להתפתחות גידולים, שכן אי-אקטיבציה של תפקודם של גנים thiutator מגבירה כך את הקצב והסבירות להתרחשות של סוגי סרטן שונים. מוטציות גניםו/או שינויים גנטיים אחרים שיצירת הגידול היא רק עניין של זמן.

התפקיד הפיזיולוגי של גנים מוטטורים הוא לזהות נזק ל-DNA ולשמור על שלמות הגנום על ידי הפעלת מערכות תיקון כדי לשחזר את מבנה ה-DNA התקין המקורי.

לכן, הם נקראים גם גנים לתיקון DNA. הוכח שהשבתה של גנים כאלה מובילה לשיבוש של תיקון ה-DNA; מספר גדול שלמוטציות וההסתברות להתרבות של וריאנטים תאיים עם הפרעות גנטיות שונות עולה בחדות.

בהקשר זה, בתאים עם גנים מוטורים פגומים, רמה גבוההחוסר יציבות גנטית ובהתאם לכך עולה תדירות התרחשותם של שינויים גנטיים ספונטניים או נגרמות (מוטציות גנים, טרנסלוקציות כרומוזומליות וכו'), שנגדם מתעורר סרטן.

תוארו צורות תורשתיות של ניאופלזמות הקשורות למוטציות גנטיות מולדות, שתוצריהן אינם מבטיחים את תפקודן של מערכות תיקון. מתוך קבוצה זו, הגנים הנחקרים ביותר הם BRCA1 ו-BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 ו-XPA, HRB וכו'.

הגנים BRCA1 ו-BRCA2 (סרטן השד 1 ו-2) זוהו לראשונה כגנים שהמוטציות התורשתיות שלהם קשורות לצורות תורשתיות של סרטן השד.

בנשים עם מוטציות סופניות של אחד מהאללים של הגן BRCA1, הסיכון לחלות בסרטן השד במהלך החיים הוא כ-85%, סרטן השחלות - כ-50%, וגם הסיכון לפתח גידולי המעי הגס והמעי הגס גבוה יותר. בלוטת הערמונית.

עם מוטציות סופניות של הגן BRCA2, הסיכון לפתח גידולי שד נמוך במעט, אך הופעתו שכיחה יותר בגברים. הגנים BRCA1 ו-BRCA2 מתנהגים כמו מדכאי גידולים קלאסיים: ליזום צמיחת גידול, בנוסף מוטציה מולדתבאחד מהאללים יש צורך גם בנטרול של האלל השני, שמתרחש כבר בתא הסומטי.

עם מוטציות הטרוזיגוטיות מולדות של הגנים MSH2, MLH1, MSH6 ו-PMS2, מתפתחת תסמונת לינץ'. המאפיין העיקרי שלו הוא התרחשות של סרטן המעי הגס ב בגיל צעיר(מה שנקרא סרטן קופורקטלי תורשתי שאינו פוליפוזי) ו/או גידולים בשחלות.

הלוקליזציה השלטת של גידולים במעי קשורה לפוטנציאל ההתרבות הגבוה ביותר של תאים בתחתית קריפטות המעיים ולאפשרות של יותר התרחשות תכופהמוטציות שמתוקנות בדרך כלל על ידי מערכות תיקון.

לכן, כאשר גנים אלו אינם מופעלים, תאי אפיתל מעיים המתרבים במהירות אינם מתאוששים, אלא צוברים סט של מוטציות בפרוטו-אונקוגנים ובאנטיקוגנים, קריטיים להתפתחות סרטן, מהר יותר מאשר תאים המתרבים באיטיות.

מָסוֹף מוטציות הטרוזיגוטיותגנים ממשפחת ה-XPA מובילים להופעת קסרודרמה פיגמנטוסום - מחלה תורשתיתעם רגישות יתרלקרינה אולטרה סגולה ולהתפתחות גידולים מרוביםעור באזורים של בידוד שמש.

הגנום האנושי מכיל לפחות כמה עשרות גנים מדכאי גידולים ומוטטורים, שהשבתתם מובילה להתפתחות גידולים. יותר מ-30 מהם כבר זוהו, עבור רבים הפונקציות המבוצעות בתא ידועות (טבלה 3.2).

טבלה 3.2. מאפיינים בסיסיים של כמה גנים מדכאי גידול ומוטטורים.

רובם, על ידי ויסות מחזור התא, אפופטוזיס או תיקון DNA, מונעים הצטברות של תאים עם מומים גנטיים בגוף. מדכאי גידול זוהו גם עם פונקציות אחרות, בפרט, שליטה בתגובות מורפוגנטיות של התא ואנגיוגנזה.

הגנים שהתגלו אינם ממצים את רשימת מדכאי הגידול הקיימים. ההנחה היא שמספר האנטיקוגנים מתאים למספר האונקוגנים.

עם זאת, חקר המבנה והתפקוד שלהם ב גידולים ראשונייםהאדם קשור לקשיים טכניים גדולים. מסתבר שמחקר כזה הוא מעבר ליכולות של אפילו המעבדות המובילות בעולם. יחד עם זאת, הסיווג של גנים מסוימים לקטגוריה של אונקוגנים או אנטיקוגנים הוא מותנה למדי.

לסיכום, יש לציין כי המושג אונקוגן ואנטיקוגן, לראשונה בתולדות האונקולוגיה, אפשר לשלב בין כיווני המחקר העיקריים לסרטן.

מאמינים שכמעט כל הגורמים המסרטנים הידועים מובילים לפגיעה בפרוטו-אונקוגנים, גנים מדכאים ותפקודיהם, מה שמוביל בסופו של דבר להתפתחות ניאופלזמה ממאירה. תהליך זה מוצג באופן סכמטי באיור 3.5.

אורז. 3.5. תכנית השלבים העיקריים של קרצינוגנזה [Moiseenko V.I. et al., 2004].

כמו כן, יש צורך להדגיש כי תא מובחן תקין של רקמה כלשהי אינו יכול להיות נתון לשינוי גידול, מכיוון שהוא אינו משתתף עוד בחלוקת התא, אלא מבצע תפקיד מיוחד ובסופו של דבר מת באופן אפופטוטי.

הפרעות במבנה הגנים יכולות להתרחש ללא השפעות נראות לעין. בכל שנייה בגוף האדם, המורכב מ-100 טריליון תאים, מתחלקים כ-25 מיליון תאים.

תהליך זה מתבצע תחת שליטה קפדנית של קומפלקס של מערכות מולקולריות, שמנגנוני תפקודן, למרבה הצער, טרם הוקמו במלואם. ההערכה היא שכל אחד מכ-50 אלף הגנים בתא אנושי עובר הפרעות ספונטניות כמיליון פעמים במהלך חיי הגוף.

אונקוגנים ואנטי-אונקוגנים מהווים פחות מ-1% מהמוטציות שזוהו, בעוד שההפרעות הגנטיות הנותרות הן "רעש". במקרה זה, כמעט כל ההפרות מתועדות ומבוטלות על ידי מערכות תיקון הגנום.

IN במקרים הנדירים ביותרהמבנה התקין של הגן שהשתנה אינו משוחזר, תוצר החלבון שהוא מקודד ותכונותיו משתנות, ואם אנומליה זו היא בעלת אופי בסיסי ומשפיעה על אונקוגנים ו/או אנטיוקוגנים פוטנציאליים מרכזיים, התמרה של תאים מתאפשרת.

במקרה זה, חלק מהתאים שעברו מוטציה עשויים לשרוד, אך אין די בהשפעה בודדת של חומר מסרטן על מבנה ה-DNA כדי להתרחש בהם התמרה של גידול. יש להניח שלמעט חריגים נדירים (לדוגמה, בסרטן הנגרמת על ידי וירוסים), כדי להתרחש סרטן, יש צורך בצירוף מקרים של 4-5 מוטציות בתא אחד, בלתי תלוי זה בזה.

השילוב המסוכן ביותר נחשב להפעלה של אונקוגנים ואי-אקטיבציה של אנטי-אונקוגנים, כאשר האוטונוזציה של האות השגשוג משולבת עם התמוטטות של מנגנוני הבקרה של מחזור התא.

זו הסיבה שלרוב גידולים ממאיריםהתפתחותם אופיינית ככל שהגיל עולה; הפרעות בגנום מצטברות ויכולות להוביל להשראת תהליך גידול. ניתן לאשר זאת גם על ידי התפתחות הדרגתית של כמה גידולים ממאירים: טרום סרטן, דיספלזיה, סרטן באתרו וסרטן, כמו גם מחקרים ניסיוניים.

הצגנו את הגנים העיקריים שתוצרי החלבון שלהם עוזרים לתא תקין להפוך לסרטני, ואת הגנים שמוצרי החלבון שלהם מונעים זאת.

כמובן, בנוסף לאלו המפורטים, התגלו אונקוגנים וגנים מדכאים רבים אחרים, הקשורים בדרך זו או אחרת לשליטה בגדילת תאים ורבייה או משפיעים על מאפיינים תאיים אחרים.

ברור שיהיו אחרים בשנים הקרובות תגליות חשובותמנגנונים של צמיחה ממאירה ותפקידם של מדכאי הגידול ו

תפקוד ביוכימי של פרוטו-אונקוגנים וקיצור של שמות גנים מדכאי גידול

פרוטו-אונקוגנים

וגנים מדכאים

גידול גידול

גורמי צמיחה int-2, hst-1, hst-2, bcl-1

קולטנים של גורמי גדילה

חלבונים קושרי GTP ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A

ציטופלזמי סרין קינאז מוס, raf-1, raf-2, pim-1, cdc

ציטופלזמי טירוזין קינאז

ממברנות srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps

חומר PKC c-srk

crk טירוזין קינאז משנה

משדרים ציטופלסמיים

אותות R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,

ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1

myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1

גנים מדכאים rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC

לא מותקן dbl, put-1, gli, fit, mel

כפי שניתן לראות מטבלה 3-6, ניתן לחלק את כל האונקופרוטאינים המקודדים על ידי האונקוגנים והגנים המדכאים המתאימים ל-6 קבוצות:

אונקופרוטאינים הומולוגים של גורמי גדילה;

קולטנים לגורמי גדילה;

מולקולות איתות ציטופלזמיות המעבירות אותות מעודדי צמיחה;

אונקופרוטאינים רגולטוריים גרעיניים קושרים ל-DNA;

גנים מדכאי גידולים;

6) אונקופרוטאינים לא מזוהים.

פתוגנזה כללית של צמיחת גידול

בפתוגנזה של צמיחת גידול, תשומת הלב מופנית לעובדה שמסרטנים מסוגים שונים (פיזיים, כימיים, ביולוגיים) גורמים בסופו של דבר למעבר של תא נורמלי לתא גידול, דבר המצביע על מנגנון סופי יחיד של טרנספורמציה. מנגנון יחיד כזה, או הקשר הסופי של קרצינוגנזה, הוא היווצרות של c-oncogene (או אונקוגנים) פעילים, שבהשפעתו מתרחשת הפיכת תא בריא לסרטני.

טבלה 3-7

הפרעות גנטיות הקשורות לצורות מסוימות של גידול

הפרעות סוג הגידול שינויים בכרומוזום מס.

טרנסלוקציות סרטן כליות 3; 8

סרטן השד 1

סרטן השחלות 6

מלנומה 1; 6; 7

מחיקות סרטן הכליה 3

סרטן השד 1; 3; אחד עשר; 13; 17; 18

רטינובלסטומה 13

סרטן שלפוחית ​​השתן 1; מונוזומיה 9

גידול וויליאמס 11

סרטן המעי הגס 17; 18

פוליפוזיס אדנומטי

מעיים 6

סידורים מחדש

(א) לימפומה 8 של בורקיט; 14

(ב) לוקמיה חריפה T-לימפוציטית 8; 14

(ג) לוקמיה B-לימפוציטית כרונית 8; 12

לוקמיה מיאלואידית כרונית 9; 22

כמה לימפומות 11

כֶּפֶל

סרטן השד 8; אחד עשר; 17

סרטן הוושט 11; 17

לוקמיה חריפה 6

סרטן ריאות תאים קטנים 8

לפני הופעתו של c-oncogene פעיל פעולתו של מסרטן זה או אחר (בדרך כלל מרובה, לעתים רחוקות יותר בודד). לדוגמה, לגבי הפעולה של חומרים מסרטנים כימיים אקסוגניים, הוא מסופק דו-שלביערכת קרצינוגנזה. בשלב הראשון, נקרא חניכה, ישנה אינטראקציה של מסרטן גנוטקסי עם גנום התא, וכתוצאה מכך מתרחשת טרנספורמציה חלקית. בשלב השני - מבצעים, תא שעבר טרנספורמציה חלקית הופך לתא גידול או שתא שעבר טרנספורמציה לחלוטין מתרבה ויוצר גידול. ידועים דפוסים מסוימים של ייזום-קידום: השילוב יוזם-מקדם יעיל רק בסדר המצוין, ולא בסדר הפוך; החניכה היא בלתי הפיכה, אך הקידום הוא הפיך (אם כי בשלב מסוים); היוזם יכול לפעול פעם אחת, אך על המקדם לפעול לאורך זמן.

על פי התיאוריה הגנטית, החומרים המסרטנים הכימיים הסופיים הנוצרים במהלך אינטראקציה עם מערכת האנזים המונואוקסיגנאז של התא מסוגלים להיקשר באופן בלתי הפיך לחומצות הגרעין של התא. קרינה מייננת פועלת בצורה מזיקה על חומצות גרעין ישירות או בעקיפין על ידי רדיקלים פעילים, פרוקסידים ורדיוטוקסינים משניים. קרצינוגנזה נגיפית מבוססת על פגיעה בגנום של תא סומטי עקב שילוב חומצות גרעין של הנגיף והתא עם היווצרות קומפלקס המורכב מהחומר הגנטי של התא והנגיף. במגע עם תא, אונקו-וירוס המכילים DNA ו-RNA חודרים לגרעין התא; נוקלאוטידים של וירוסים משתלבים בגנום התא, משנים את התוכנית הגנטית שלו, ולאחר מכן מתחיל תהליך הטרנספורמציה של הגידול.

בואו נסכם כמה תוצאות. הנתונים שהוצגו לעיל מאפשרים לנו להדגיש את הדברים הבאים ביותר שלבים כללייםקרצינוגנזה:

אני. טרנספורמציות;II.שִׂגשׂוּג; III. הִתקַדְמוּת.

שלב טרנספורמציה. בְּמַהֲלָך תקופה התחלתיתבשלב זה, הפרוטו-אונקוגנים מומרים לאונקוגנים תאיים פעילים בהשפעת אחד מהמנגנונים שתוארו לעיל (הפעלת פרוטוטור, הגברה, טרנסלוקציה, החדרה, טרנסדוקציה ומוטציה נקודתית). השלב הבא של הטרנספורמציה הוא ביטוי של אונקוגנים תאיים פעילים, המקודדים לסינתזה של אונקופרוטאינים אמיתיים, או אונקופרוטאינים בריכוזים גבוהים באופן חריג. מכיוון שאונקופרוטאין הם גורמי גדילה, או קולטנים לגורמי גדילה, או שליחים של אותות גדילה, או שהם מדכאים את הרגישות של קולטני התא לתוצרים של גנים מדכאי גדילה, התא הבודד שעבר טרנספורמציה בתחילה מקבל אות לתהליך מתמשך של התפשטות והופך מקור הגידול. לפיכך, הגידול גדל מעצמו. עַל בשלב מוקדםהנצחה, או אלמוות תאי, מתרחשת, ולבסוף, היכולת של תאים להשתלה.

II. שלב שִׂגשׂוּג, או רבייה. המהות של שלב זה היא עלייה במספר התאים הסרטניים, שהם תאי בת ביחס לתא המקורי שעבר טרנספורמציה. מכיוון שהגנום של התא שעבר שינוי משתנה בכיוון של היפרפלזיה בלתי מבוקרת, מסת תאי הגידול יוצרת בתחילה צומת גידול ראשוני, ולאחר מכן הופכת לגידול ולמחלת גידול. בנוסף, עקב אובדן תכונות עיכוב המגע על ידי תאי הגידול, התפשטותם הנוספת חורגת מהשליטה של ​​האותות המעכבים של תאים נורמליים ללא שינוי. התרחשות מצב כזה מקל כאשר מגיעים למספר קריטי מסוים של תאי גידול, ולאחר מכן תהליך ההתפשטות הופך לבלתי הפיך. "מסה קריטית" כזו נחשבת לגידול, המכיל כ-10 מיליארד תאי גידול.

III. צמיחה והתקדמות נוספת של הגידול התקדמות. - זוהי עלייה בסימנים שונים לממאירות הגידול המופיעים עם גדילת הגידול. בשלב מסוים של התפתחות מתחילים לעלות סימנים של ממאירות גידול, שיכולים להיות קשורים להפרעות וחוסר יציבות של הגנום של התא הסרטני ברקמת הגידול והופעת שיבוטים חדשים בעלי תכונות שונות מתאי האם. היווצרותם של שיבוטים חדשים וממאירים יותר קשורה לא רק לחשיפה מתמשכת אולי לחומרים מסרטנים, אלא גם לתגובה של מערכת החיסון של הגוף לאנטיגנים ספציפיים לגידול, מה שגורם לייצור של נוגדנים ספציפיים ולימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T בגוף. גוף (ראה להלן). במהלך המאבק בגידול מערכת החיסוןפחות קיימא תאים סרטנייםנהרסים כתוצאה מכך ברירה טבעית, ומי שהצליח "לברוח" מהשפעת ההגנות של הגוף רוכשים אוטונומיה עצמאית יותר ויותר ובו זמנית תוקפנות. לפיכך, ההתקדמות היא לא רק ולא כל כך צמיחה כמותית של גידול, אלא עלייה בממאירות שלו, אבולוציה מרע לגרוע.