Susidomėjimą tiesiogine farmakologine aktyvaus renino blokada lemia būtinybė pašalinti jo hemodinaminį ir audinių poveikį, kuris daugiausia realizuojamas sąveikaujant su prorenino receptoriais. Renino aktyvumo kontrolė leidžia tikėtis efektyvaus daugumos renino-angitenzino-aldosterono sistemos komponentų valdymo. Šiuo atžvilgiu tiesioginis renino inhibitorius aliskirenas, kurio veiksmingumas buvo įrodytas dideliais kontroliuojamais klinikiniais tyrimais, gali būti ypač veiksmingas siekiant išvengti inkstų pažeidimo pacientams, sergantiems arterine hipertenzija.
Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai šiandien yra labai svarbi ilgalaikio gydymo strategijos dalis pacientams, sergantiems didelės ir labai didelės rizikos hipertenzija, taip pat 2 tipo cukriniu diabetu, lėtiniu širdies nepakankamumu ir lėtiniu inkstų nepakankamumu. liga su proteinurija. Aldosterono antagonistų vartojimo spektras yra šiek tiek siauresnis - jie naudojami lėtiniam širdies nepakankamumui ir specialioms hipertenzijos atmainoms, ypač atsirandančioms dėl pirminio hiperaldosteronizmo, gydyti, taip pat nenusileidžia standartiniams antihipertenzinių vaistų deriniams. Šiuo metu, praėjus 110 metų po renino atradimo, galima teigti, kad tiesioginis jo poveikio blokavimas įgijo nepriklausomo požiūrio į antihipertenzinį gydymą statusą, kuris turi daug savybių, kurios nebūdingos vaistams, blokuojantiems RAAS kitu atveju. lygius.
■ RASILESI (rasilesi)
Sinonimas: Aliskirenas.
Farmakologinis poveikis. Selektyvus nepeptidinės struktūros renino inhibitorius, turintis ryškų aktyvumą. Renino sekrecija per inkstus ir RAAS aktyvacija atsiranda, kai sumažėja kraujo tūris ir inkstų kraujotaka. Reninas veikia angiotenzinogeną, todėl susidaro angiotenzinas I, kuris AKF paverčiamas aktyviu angiotenzinu II. Angiotenzinas II yra galingas vazokonstriktorius, skatinantis katecholaminų išsiskyrimą, didinantis aldosterono sekreciją ir Na + reabsorbciją, dėl ko padidėja kraujospūdis. Ilgalaikis angiotenzino II padidėjimas skatina uždegimo ir fibrozės mediatorių gamybą, o tai sukelia organų taikinių pažeidimus. Angiotenzinas P sumažina renino sekreciją dėl neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmo. Taigi, rasilozė sumažina plazmos renino aktyvumą, priešingai nei AKF ir angiotenzino receptorių antagonistai. Aliskirenas neutralizuoja neigiamo grįžtamojo ryšio slopinimą, todėl sumažėja renino aktyvumas (50-80 % pacientams, sergantiems arterine hipertenzija), taip pat angiotenzino I ir angiotenzino II koncentracija. Vartojant 150 mg ir 300 mg 1 kartą per parą, per 24 valandas pastebimas nuo dozės priklausomas sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas. Ilgalaikis hipotenzinis klinikinis poveikis (kraujospūdžio sumažėjimas 85-90% maksimalaus) pasiekiamas praėjus 2 savaitėms nuo gydymo pradžios, kai vartojama 150 mg 1 kartą per parą. Cukrinio diabeto monoterapija leidžia efektyviai ir saugiai sumažinti kraujospūdį; kai jis vartojamas kartu su ramipriliu, ryškesnis kraujospūdžio sumažėjimas, palyginti su monoterapija su kiekvienu vaistu atskirai.
Naudojimo indikacijos. Arterinė hipertenzija.
Kontraindikacijos. Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema anamnezėje vartojant Rasilez, sunkus kepenų nepakankamumas, sunkus lėtinis inkstų nepakankamumas, nefrozinis sindromas, renovaskulinė hipertenzija, hemodializė, kartu vartojamas ciklosporinas, nėštumas, žindymas, vaikai (iki 18 metų).
Atsargiai. Vienašalė ar dvišalė inkstų arterijų stenozė, vieno inksto arterijos stenozė, cukrinis diabetas, sumažėjęs kraujo tūris, hiponatremija, hiperkalemija, būklė po inksto transplantacijos.
Vartojimo būdas ir dozė. Geriama, nepriklausomai nuo maisto vartojimo, pradinė ir palaikomoji dozė yra 150 mg 1 kartą per dieną; jei reikia, dozė padidinama iki 300 mg 1 kartą per parą.
Šalutinis poveikis. Iš virškinimo sistemos: dažnai - viduriavimas. Iš odos: retai - odos bėrimas. Kita: sausas kosulys (0,9%, palyginti su 0,6% placebu), angioedema.
Išleidimo forma: 150 mg ir 300 mg tabletės Nr.28.
Renino-angiotenzino-aldosterono sistema (RAAS) reguliuoja kraujospūdį, taip pat natrio ir vandens homeostazę.
Reninas sintetinamas specializuotų lygiųjų raumenų ląstelių inkstų glomerulų aferentinės arteriolės sienelėje (jukstaglomerulinis aparatas). Renino išsiskyrimas gali atsirasti dėl sumažėjusio inkstų perfuzijos slėgio ir simpatinis aktyvinimas p-adrenerginiai receptoriai jukstaglomerulinėse ląstelėse.
Kai tik reninas patenka į kraują, jis skaido kepenyse susintetintą angiotenzinogeną iki dekapeptido angiotenzino I. AKF, savo ruožtu, paverčia angiotenziną II į biologiškai aktyvų angiotenziną II.
APF, cirkuliuojantis plazmoje, yra lokalizuotas endotelio ląstelių paviršiuje. Tai nespecifinė peptidazė, galinti atskirti C-galo dipeptidus iš įvairių peptidų (dipeptidilkarboksipeptidazė). Taigi AKF padeda inaktyvuoti kininus, tokius kaip bradikininas.
Angiotenzinas II gali aktyvuoti du skirtingus receptorius (AT 1 ir AT 2), susietus su G baltymais. Didžiausią angiotenzino II poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai lemia AT 1 receptoriai. Angiotenzinas II kelia kraujospūdį įvairiais būdais:
1) tiek arterijų, tiek venų lovų kraujagyslių susiaurėjimas;
2) aldosterono sekrecijos stimuliavimas, dėl kurio padidėja NaCl ir vandens reabsorbcija per inkstus, taigi ir kraujo tūris;
3) centrinis simpatinės nervų sistemos tonuso padidėjimas, o periferijoje - padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas ir veikimas. Ilgalaikis angiotenzino II koncentracijos padidėjimas gali sukelti širdies ir arterijų raumenų ląstelių hipertrofiją ir jungiamojo audinio kiekio padidėjimą (fibrozę).
A) AKF inhibitoriai, pvz., kaptoprilis ir enalaprilis, užima aktyviąją šio fermento vietą, konkurenciškai slopindamos angiotenzino I skilimą. Šie vaistai vartojami esant hipertenzijai ir lėtiniam širdies nepakankamumui. Padidėjęs kraujospūdis sumažėja daugiausia dėl sumažėjusio angiotenzino II susidarymo. Taip pat gali susilpnėti kininų, turinčių kraujagysles plečiantį poveikį, skaidymas.
At stazinis širdies nepakankamumas pavartojus padidėja širdies tūris, nes sumažėjus periferiniam pasipriešinimui mažėja skilvelių antrinis krūvis. Sumažėja venų perkrova (prieškrova), sumažėja aldosterono sekrecija ir venų talpos kraujagyslių tonusas.
Šalutiniai poveikiai. Jei RAAS suaktyvėja dėl elektrolitų ir vandens netekimo (dėl gydymo diuretikais, širdies nepakankamumo ar inkstų arterijų stenozės), AKF inhibitorių vartojimas iš pradžių gali labai sumažėti kraujospūdis. Gana dažnai pastebimas toks šalutinis poveikis kaip sausas kosulys (10%), kurio priežastis gali būti sumažėjęs kininų inaktyvavimas bronchų gleivinėje.
Derinys AKF inhibitoriai vartojant kalį organizme sulaikančius diuretikus, gali išsivystyti hiperkalemija. Daugeliu atvejų AKF inhibitoriai yra gerai toleruojami ir suteikia gerą gydomąjį poveikį.
Naujų duomenų analogų link narkotikų apima lizinoprilį, ramiprilį, kvinaprilį, fosinoprilį ir benazeprilį.
b) Angiotenzino II AT 1 receptorių antagonistai (« sartanai“). AT 1 receptorių blokavimas antagonistais slopina angiotenzino II aktyvumą. Pirmasis "sartano" grupės vaistas buvo losartanas, ir netrukus buvo sukurti analogai. Tai yra kandesartanas, eprosartanas, olmensartanas, telmesartanas ir valsartanas. Pagrindinis (hipotenzinis) poveikis ir šalutinis poveikis yra toks pat kaip ir AKF inhibitorių. Tačiau „sartanai“ nesukelia sauso kosulio, nes neslopina kininų irimo.
V) Renino inhibitorius. Nuo 2007 m. rinkoje yra tiesioginis renino inhibitorius (aliskirenas), kuris gali būti naudojamas hipertenzijai gydyti. Išgertas šis vaistas prastai absorbuojamas (biologinis prieinamumas 3%) ir išsiskiria labai lėtai (pusinės eliminacijos laikas 40 val.). Jo veikimo spektras panašus į AT1 receptorių antagonistų.
2 PASKAITA ARTERINĖS HIPERTENZIJOS GYDYMO KLINIKINĖ FARMAKOLOGIJA2 PASKAITA ARTERINĖS HIPERTENZIJOS GYDYMO KLINIKINĖ FARMAKOLOGIJA
Arterinė hipertenzija yra patologinė būklė, kuriai būdingas ilgalaikis stabilus padidėjimas kraujo spaudimas. Maždaug 90% pacientų nuolatinio kraujospūdžio padidėjimo priežastis lieka neaiški. Šiuo atveju jie kalba apie pirminę hipertenziją arba hipertenziją. 2003 m. Europos arterinės hipertenzijos draugijos (ESAH) ir Europos kardiologų draugijos (ESC) ekspertai pasiūlė suaugusiųjų (vyresnių nei 18 metų) kraujospūdžio lygio klasifikaciją, kuri iki šiol nebuvo iš esmės pakeista (lentelė). 2.1).
2.1 lentelė.Kraujospūdžio lygių nustatymas ir klasifikavimas (EOAS-EOC rekomendacijos 2003 ir 2007 m. Nacionalinės rekomendacijos„Dėl arterinės hipertenzijos prevencijos, diagnostikos ir gydymo“, antroji peržiūra, 2004 m.
Iš kraujospūdžio klasifikacijos matyti, kad nėra atskiro kraujospūdžio „slenksčio“, skiriančio hipertenziją nuo normos, o gydymo indikacijas ir planuojamo kraujospūdžio mažinimo laipsnį lemia bendra širdies ir kraujagyslių ligų bei komplikacijų rizika konkrečiu atveju. kantrus. Taigi sprendimas dėl farmakoterapijos pacientams, sergantiems hipertenzija, turėtų būti priimamas ne tik pagal kraujospūdžio lygį, bet ir į nustatytus rizikos veiksnius, patologines būkles ar gretutines ligas (2.2 lentelė).
2.1. PAGRINDINIAI VEIKSNIAI, ĮTAKOJI ARTERINE HIPERTENZIJA PACIENTO PROGNOZĖS (REKOMENDACIJOS EOAG-EOC, 2007)
aš.Rizikos veiksniai
Sistolinio kraujospūdžio (BP) ir diastolinio kraujospūdžio (ADd) I-III laipsniai.
Pulsinio kraujospūdžio lygis (senyviems žmonėms).
Amžius: vyrai >55 metų; vyresnių nei 65 metų moterų.
Rūkymas.
Dislipidemija:
Bendras cholesterolio kiekis >5,0 mmol/l, arba
MTL cholesterolio > 3,0 mmol/l, arba
DTL cholesterolis: vyrams<1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или
Trigliceridai >1,7 mmol/l.
Gliukozės kiekis plazmoje nevalgius – 5,6-6,9 mmol/l.
Pilvo nutukimas: vyrų liemens apimtis > 102 cm; moterų > 88 cm.
Ankstyvų širdies ir kraujagyslių patologijos pasireiškimų atvejai šeimos istorijoje (insultas ar širdies priepuolis vyrams - iki 55 metų, moterims - iki 65 metų).
II.Subklinikinis organų pažeidimas
KS hipertrofijos požymiai.
EKG (Sokolow-Lyon kriterijus > 38 mm; Kornelio kriterijus > 2440 mm-ms) arba EchoCG (LVMI vyrams > 125 g/m 2; moterims > 110 g/m 2).*
Miego arterijos tarpuplaučio sustorėjimas > 0,9 mm arba aterosklerozinės apnašos.
Pulso bangos sklidimo greitis (miego arterijos - šlaunikaulio arterijos) >12 m/s.
Kulkšnies-žasto kraujospūdžio indeksas<0,9.
Nedidelis kreatinino kiekio padidėjimas plazmoje:
Vyrai - 115-133 µmol/l;
* - didžiausia kairiojo skilvelio koncentrinės hipertrofijos rizika (jei kairiojo skilvelio sienelės storio ir jo spindulio santykis diastolėje >0,42);
Moterys - 107-124 µmol/l.
Sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***
Mikroalbuminurija (30-300 mg per 24 val.) arba albumino/kreatinino santykis: vyrams >22 mg/g; moterims >31 mg/g kreatinino.
III.Diabetas
Gliukozės kiekis plazmoje nevalgius ≥7,0 mmol/L pakartotinai matuojant.
Gliukozės kiekis plazmoje po fizinio krūvio >11 mmol/l.
IV.Širdies ir kraujagyslių sistemos ar inkstų ligos
Smegenų kraujagyslių ligos: išeminis insultas, hemoraginis insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis.
Širdies ligos: miokardo infarktas, krūtinės angina, vainikinių arterijų revaskuliarizacija, širdies nepakankamumas.
Inkstų ligos: diabetinė nefropatija, inkstų nepakankamumas(vyrų kreatinino kiekis plazmoje >133 µmol/l; moterų >124 µmol/l).
Periferinių arterijų liga.
Sunki retinopatija: kraujavimas ar eksudatas, regos nervo spenelio patinimas.
Kelių rizikos veiksnių ir sąlygų kaupiamasis poveikis prognozei gali būti įvertintas pusiau kiekybiškai, suskirstant riziką į keturias kategorijas (maža didėjanti rizika, vidutinė prieauginė rizika, didelė ir labai didelė prieauginė rizika), o terminas „papildomas“ reiškia didesnę nei vidutinis. rizika (žr. 2.2 lentelę).
Širdies ir kraujagyslių ligų bei komplikacijų rizikos laipsnis nulemia gydymo priemonių pobūdį ir skubumą, tarp kurių pagrindinę vietą užima farmakoterapija (2.3 lentelė). Taigi, hipertenzijos apibrėžimas gali skirtis priklausomai nuo bendros širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos sunkumo.
Svarbus hipertenzijos gydymo postulatas: neapsiribokite vaistų terapija. Daugeliui pacientų svarbiausios veiksmingo gydymo sąlygos yra šios: dietos laikymasis (riboti valgomosios druskos, alkoholio, sočiųjų riebalų ir cholesterolio vartojimą, didinti vaisių ir daržovių vartojimą), vengti
** - pagal Cockroft-Gault formulę; *** – pagal MDRD formulę.
2.2 lentelė.Širdies ir kraujagyslių ligų ir komplikacijų rizikos stratifikacija (EOAG-EOC rekomendacijos, 2007 m.)
Pastaba:RF – rizikos veiksniai; SPO – subklinikinis organų pažeidimas; IS – metabolinis sindromas (yra bent 3 iš 5 galimų rizikos veiksnių: pilvinis nutukimas, padidėjęs gliukozės kiekis nevalgius, kraujospūdis ≥ 130/85 mm Hg; žemas lygis DTL cholesterolis, padidėjęs trigliceridų kiekis); DM – cukrinis diabetas; CVS – širdies ir kraujagyslių sistema; AKS – sistolinis kraujospūdis; ADD – diastolinis kraujospūdis.
2.3 lentelė.Antihipertenzinio gydymo pradžia ir pobūdis, priklausomai nuo rizikos stratifikacijos (EOAG-EOC rekomendacijos, 2007 m.)
Pastaba:RF – rizikos veiksniai; SPO – subklinikinis organų pažeidimas; MS – metabolinis sindromas (yra bent 3 iš 5 galimų rizikos veiksnių: pilvinis nutukimas, padidėjęs gliukozės kiekis nevalgius, kraujospūdis ≥130/85 mm Hg; mažas DTL cholesterolis, padidėjęs trigliceridų kiekis); DM – cukrinis diabetas; CVS – širdies ir kraujagyslių sistema; AKS – sistolinis kraujospūdis; ADD – diastolinis kraujospūdis; MLM – gyvenimo būdo modifikavimas.
rūkymas, svorio metimas, reguliarus fiziniai pratimai. Nefarmakologinė intervencija turi būti prieinama hipertenzija sergančiam pacientui ir atliekama nuolat, reguliariai stebint ir visokeriopai skatinant gydytojo.
2.2. BENDRIEJI ARTERINĖS HIPERTENZIJOS GYDYMO PRINCIPAI
Gydymo tikslas – sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų bei komplikacijų riziką, todėl hipertenzijos gydymo agresyvumą ir tikslinius kraujospūdžio lygius lemia su tuo susijusių rizikos veiksnių sunkumas, subklinikinių organų pažeidimo sunkumas ir ryškios širdies ir kraujagyslių sistemos ligos; sistema.
Hipertenzija sergančių pacientų farmakoterapijos tikslas yra ne tik kraujospūdis, bet ir kiti grįžtami rizikos veiksniai, taip pat būklės, lemiančios paciento prognozę širdies ir kraujagyslių sistemos kontinuume.
Greta antihipertenzinės farmakoterapijos svarbiausią vietą gydant hipertenzija sergančius pacientus užima gyvenimo būdo pokyčiai, kuriais pradedamas gydyti mažos rizikos grupei priklausantys pacientai.
Antihipertenzinio gydymo tikslas – tvariai sumažinti kraujospūdį iki tokio lygio<140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.
Kraujospūdis turi mažėti palaipsniui; siekiant išvengti nepageidaujamų šalutinių reakcijų, susijusių su hipotenzija ir regioninės kraujotakos pablogėjimu, reikia stengtis pasiekti ir palaikyti tikslinį kraujospūdžio lygį naudojant minimalias būtinas priemones, o tai reiškia: a) racionalų vaisto (vaistų) pasirinkimą; b) tinkamas antihipertenzinių vaistų derinys; c) racionalus vaistų dozavimas.
Rekomenduojama vartoti ilgai ar ilgai veikiančius antihipertenzinius vaistus, kurie, vartojant vieną dozę, užtikrina 24 valandų poveikį. Tai leidžia pasiekti tvarų hipotenzinį poveikį, visą parą apsaugoti tikslinius organus ir padidinti paciento laikosi paskirto gydymo.
Geriausias būdas gydyti hipertenziją ūmiose situacijose (smegenų kraujotakos sutrikimai, ūminis kairiojo skilvelio nepakankamumas, arterijų embolija, ūmus skausmas, įvairių tipų hiperkatecholamemija)
kilmės) – poveikis patologinės būklės priežasčiai.
Farmakologiniai vaistai, naudojami hipertenzijai gydyti, turi turėti įtakos vienai ar kelioms hipertenzijos patogenezės dalims:
1) sumažinti bendrą periferinių kraujagyslių pasipriešinimą (TPVR);
2) sumažinti minutinį kraujo tėkmės tūrį (MVF);
3) sumažinti cirkuliuojančio kraujo tūrį (CBV);
4) užkirsti kelią kraujagyslių sienelės remodeliavimuisi ir kairiojo skilvelio miokardo hipertrofijos vystymuisi.
Be to, jie turi turėti šias savybes, reikalingas „idealiam“ antihipertenziniam vaistui (Mustone A. L., 2006, su pakeitimais):
būti labai veiksmingas, kai naudojamas kaip monoterapija;
Gerai derinti su kitais vaistais;
Greitai pasiekti tikslines kraujospūdžio vertes;
Skiriamas vieną kartą (per dieną), kad pacientas gerai laikytųsi gydymo;
Efektyvi veikimo trukmė viršija 24 valandas;
Suteikti tiesioginį nuo dozės priklausomą poveikį;
Turėkite optimalų toleravimo profilį.
Nors nė vienas šiuo metu vartojamas vaistas visiškai nepasižymi visomis šiomis savybėmis, sparti farmakologijos mokslo pažanga leidžia tikėtis, kad artimiausiu metu toks vaistas bus rastas.
Antihipertenzinių vaistų veiksmingumo lyginamajam vertinimui rekomenduojama naudoti vadinamąjį T/P santykį (tough/peak ratio arba „neveiksmingumo/piko“ santykis), kuris yra kraujospūdžio sumažėjimo dydžio santykis. tarpdozavimo intervalo pabaigoje (prieš kitą vaisto dozę) iki kraujospūdžio sumažėjimo didžiausio aktyvumo laikotarpiu. T/P santykio naudojimas leidžia susidaryti supratimą apie antihipertenzinio vaisto veikimo trukmę ir vienodumą. Vieną kartą per parą skiriamų antihipertenzinių vaistų T/R turi būti ne mažesnis kaip 50 %, o ryškus hipotenzinis poveikis ir ne mažesnis kaip 67 %, kai poveikis yra nedidelis. T/P vertė artima 100 % rodo tolygų kraujospūdžio sumažėjimą visą dieną ir neigiamo vaisto poveikio kraujospūdžiui nebuvimą.
AKS kintamumas, patvirtinantis dozės ir vienkartinės vaisto dozės pagrįstumą. Vaistai, turintys didelį T/R, taip pat turi maksimalų poveikį, todėl jie gali kontroliuoti kraujospūdį, kai praleidžiama dozė. T/P vertė, mažesnė nei 50%, rodo nepakankamą hipotenzinį poveikį tarpdozių intervalo pabaigoje arba per didelę hipotenziją vaisto veikimo piko metu, dėl kurio reikia koreguoti vaisto vartojimo dažnumą ir (arba) dozę. Be to, žemas T/P gali rodyti aukštą kraujospūdžio kintamumą.
2.3. ANTHIPERTENZINIAI VAISTAI
Vaistai, mažinantys simpatinės inervacijos tonusą įvairiose vietose
1. Adrenerginiai blokatoriai.
1.1. β blokatoriai.
1.2. α blokatoriai.
1.3. Mišrūs adrenerginiai blokatoriai.
2. Vazomotorinį centrą veikiantys vaistai.
2.1. α2-adrenerginių receptorių agonistai.
2.2. Imidazolino receptorių agonistai.
Ca 2+ kanalų blokatoriai.
Renino-angiotenzino ir endotelino sistemas veikiančios medžiagos.
1. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai.
2. Angiotenzino II receptorių blokatoriai.
3. Renino sintezės inhibitoriai.
4. Endotelino receptorių blokatoriai.
Diuretikai.
1. Tiazidiniai ir į tiazidus panašūs diuretikai.
2. Kilpiniai diuretikai.
3. Kalį tausojantys diuretikai.
Šiuo metu yra penkios pagrindinės antihipertenzinių vaistų grupės – vadinamieji pirmos eilės vaistai. Jie apima:
1) tiazidiniai diuretikai (TD);
2) kalcio kanalų blokatoriai (CCB);
3) angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI);
4) angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB);
5) β blokatoriai.
Atsižvelgiant į antihipertenzinio poveikio sunkumą, monoterapija su pirmos eilės vaistais duoda maždaug tokį patį poveikį. Jie yra veiksmingi 55-45% lengvos ar vidutinio sunkumo hipertenzijos atvejų.
Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai
AKF inhibitoriai skirstomi į tris klases (2.4 lentelė). I klasė apima lipofilinius AKF inhibitorius, tokius kaip kaptoprilis; II klasės AKF inhibitoriai yra provaistai, kurie suaktyvėja po biotransformacijos kepenyse; Šių vaistų prototipas yra enalaprilis. II klasės vaistai skirstomi į tris poklasius. IIa poklasis apima vaistus, kurių aktyvūs metabolitai daugiausia (daugiau nei 60 %) pašalinami per inkstus. IIb poklasio vaistų aktyvūs metabolitai turi du pagrindinius šalinimo būdus (kepenys ir inkstai), o IIc poklasio metabolitai daugiausia išsiskiria per kepenis (daugiau nei 60%). III klasės AKF inhibitoriai yra hidrofiliniai vaistai, tokie kaip lizinoprilis, kurie organizme nemetabolizuojami, nesijungia su baltymais ir išsiskiria per inkstus.
2.4 lentelė.Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių klasifikacija
Angiotenziną konvertuojantis fermentas dalyvauja angiotenziną I paverčiant angiotenzinu II (AT-II) ir dėl papildomo kininazės aktyvumo inaktyvuoja bradikininą. Fiziologinis AT-II poveikis realizuojamas daugiausia per dviejų tipų angiotenzino receptorius – AT 1 ir AT 2. Dėl AT 1 receptorių aktyvavimo atsiranda vazokonstrikcija, dėl kurios didėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis, skatinama aldosterono sintezė ir sekrecija, atitinkamai didėja Na+ ir vandens reabsorbcija, kraujo tūris ir padidėja kraujospūdis, didėja kraujagyslių sienelės kardiomiocitų ir lygiųjų raumenų ląstelių hipertrofija ir proliferacija. Aktyvinant AT 2 receptorius, vyksta kraujagyslių išsiplėtimas, azoto oksido (endotelio atpalaiduojančio faktoriaus) ir kraujagysles plečiančių prostaglandinų (PG), ypač PGI 2, išsiskyrimas.
AKF inhibitoriai, slopindami AKF aktyvumą, vienu metu veikia renino-angiotenzino-aldosterono (RAAS) ir kallikreino-kinino sistemas (2.1 schema). Tuo pačiu, mažinant AT-II susidarymą, susilpnėja RAAS aktyvacijos poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams, o dėl bradikinino kaupimosi sustiprėja AKF inhibitorių kraujagysles plečiantis poveikis. Be to, kvinapriliui būdingas ekstrasinaptinių M1-cholinerginių receptorių, esančių kraujagyslių endotelyje ir dalyvaujančių vazodilatacijoje, funkcijos atstatymas.
Taigi AKF inhibitoriai turi tokį hemodinaminį poveikį:
Arterijų išsiplėtimas, periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimas, kraujospūdžio sumažėjimas, papildomo krūvio sumažėjimas;
Išsiplėtusios venos, sumažėjęs išankstinis krūvis;
Antrinis širdies išstumiamo tūrio sumažėjimas dėl sumažėjusio išankstinio ir papildomo krūvio;
Padidėja natriurezė, diurezė, sumažėja kraujo tūris;
Atvirkštinis kairiojo skilvelio hipertrofijos vystymasis;
Lygiųjų raumenų hipertrofijos ir fibrozinių pokyčių arterijos sienelėje vystymosi slopinimas, skatinantis kraujagyslių išsiplėtimą.
AKF inhibitoriams būdinga netiesinė farmakokinetika, kai didinant dozę, vaisto veiksmingumas ir veikimo trukmė gali staigiai padidėti. AKF inhibitorių dozės parenkamos empiriškai, pradedant nuo mažiausios rekomenduojamos, kontroliuojant kraujospūdį. BP būtinas
Schema 2.1.AKF inhibitorių veikimo mechanizmas ląstelių ir sisteminiu lygiu
matuoti esant didžiausiam vaisto poveikiui ir pasibaigus intervalui tarp dozių (paprastai praėjus 24 val. po AKF inhibitorių vartojimo ilgai veikiantis). Kraujospūdžio sumažėjimo laipsnis AKF inhibitorių veikimo piko metu neturi viršyti kraujospūdžio sumažėjimo laipsnio tarpdozių intervalo pabaigoje daugiau nei 1,5–2 kartus.
Pagrindinės AKF inhibitorių vartojimo nuo hipertenzijos indikacijos
Širdies nepakankamumas.
Kairiojo skilvelio disfunkcija.
Atidėtas MI.
Diabetinė nefropatija.
Nefropatija.
LV hipertrofija.
Prieširdžių virpėjimas.
Medžiagų apykaitos sindromas.
Absoliučios kontraindikacijos vartoti AKF inhibitorius hipertenzijai gydyti
Nėštumas.
Angioedema.
Hiperkalemija.
AKF inhibitorių toleravimas gali būti vertinamas 3-5 dieną, o klinikinis efektyvumas – ne anksčiau kaip po 10-14 dienų. Rekomenduojamos vaistų dozės pateiktos lentelėje. 2.5.
AKF inhibitorių šalutinis poveikis
1. Arterinė hipotenzija, kuri dažniausiai išsivysto išgėrus pirmąją dozę pacientams, kuriems yra sunkus kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas arba inkstų arterijos stenozė. Be to, kraujospūdžio sumažėjimas galimas senyviems pacientams, taip pat pacientams, vartojantiems nitratus, diuretikus ar kitus kraujospūdį mažinančius vaistus. Siekiant sumažinti hipotenzijos išsivystymo riziką šių kategorijų pacientams, rekomenduojama:
Pradėti gydymą mažomis vaistų dozėmis;
likus 24-48 valandoms iki AKF inhibitorių paskyrimo, nutraukti diuretikų vartojimą;
Išgėręs pirmą dozę, pacientas keletą valandų turi gulėti lovoje.
Lentelės pabaiga. 2.5
Pastaba:* - senyviems pacientams dozė sumažinama 2 kartus.
2. Proteinurija ir padidėjęs kreatinino kiekis kraujo serume. Inkstų funkcijos sutrikimas dažniausiai pasireiškia pacientams, kurie anksčiau sirgo inkstų liga, taip pat yra vienpusė ar dvišalė inkstų arterijos stenozė. Norėdami išvengti šio šalutinio poveikio, turite:
Pradėti gydymą AKF inhibitoriais mažomis dozėmis;
Priklausomai nuo glomerulų filtracijos greičio, koreguokite vaisto dozę;
Pirmenybę teikti vaistams, kurių eliminacijos būdas yra dvigubas (IIb ir IIc grupės);
Stebėkite kreatinino kiekį pirmąsias 3–5 gydymo dienas, o vėliau – kartą per 3–6 mėnesius.
3. Hiperkalemija (>5,5 mmol/l). Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, šlapimo takų obstrukcija ir intersticiniu nefritu, kartu vartojant kalį sulaikančių diuretikų, kalio papildų, NVNU, išsivystymo tikimybė didėja.
4. Neutropenija. Ši komplikacija dažniau pasireiškia pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama, kartu vartojant imunosupresantus, prokainamidą (prokainamidą), pirazolonus.
5. Sausas skausmingas kosulys – viršutinių kvėpavimo takų audinių intersticinės edemos pasekmė (dėl bradikinino kiekio padidėjimo), dažnai riboja AKF inhibitorių vartojimą pacientams, sergantiems bronchopulmonine patologija. Tai dažniau pasitaiko moterims, negroidų ir mongoloidų rasių žmonėms ir rūkantiems. Kosulys dažniausiai pasireiškia pirmosiomis gydymo AKF inhibitoriais dienomis, bet kartais ir praėjus keliems mėnesiams ar net metams nuo vaisto vartojimo pradžios. Išnyksta praėjus 1-2 savaitėms po AKF inhibitorių vartojimo nutraukimo.
6. Kvinkės edema. Ji dažniausiai pasireiškia moterims pirmąją gydymo savaitę ir išnyksta per kelias valandas po vaisto vartojimo nutraukimo. Atsiradimo tikimybė nepriklauso nuo cheminės struktūros
AKFI.
Reikia vengti kartu vartoti nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) pacientams, vartojantiems AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius ir diuretikus, nes pastarieji blokuoja prostaglandinų sintezę ir gali sukelti skysčių susilaikymą organizme, paūmėjus ligai. (2.2 schema). Indometacinas ir rofekoksibas laikomi pavojingiausiais, o acetilsalicilo rūgštis – saugiausia.
Angiotenzino II receptorių blokatoriai
Losartanas (Cozaar).
Valsartanas (Diovanas).
Olmesartanas (Olmetek).
Irbesartanas (Aprovel).
Kandesartanas (Atacand).
Telmisartanas (Prytor).
Eprosartanas (Tevetenas).
Tasosartanas.
Angiotenziną konvertuojantis fermentas toli gražu nėra vienintelis fermentas, užtikrinantis AT-II susidarymą organizme (jis sudaro ne daugiau kaip 20% AT-II), o likę 80% sintetinami veikiant kitiems fermentams ( chimaze ir kt.). Todėl vienas iš veiksmingi metodai slopinti pernelyg didelį RAAS aktyvumą yra angiotenzino receptorių blokada. Šiuo metu yra gana didelė grupė vaistai blokuoja 1 tipo angiotenzino II receptorius. Jų hipotenzinio poveikio mechanizmas yra susijęs su angiotenzino II poveikio susilpnėjimu, kuris realizuojamas per AT 1 receptorius (žr. 2.1 diagramą). AT 1 receptorių blokavimas sukelia periferinių kraujagyslių išsiplėtimą, periferinių kraujagyslių pasipriešinimo ir kraujospūdžio sumažėjimą; be to, sumažėja aldosterono sekrecija, dėl to sumažėja Na + ir vandens reabsorbcija, kraujo tūris ir kraujospūdis. Angiotenzino II proliferacinis poveikis kardiomiocitams ir kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų ląstelėms susilpnėja.
AT 1 receptorių blokatoriai (ARB) sutrikdo neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmą, reguliuojantį angiotenzinogeno ir renino sintezę ir išsiskyrimą į kraują. Todėl ilgai vartojant šios grupės vaistus kraujyje, padidėja angiotenzinogeno, renino, angiotenzino I ir II kiekis. Vaistams blokuojant AT 1 receptorius, susidaręs angiotenzinas II negali su jais sąveikauti, o tai sukelia papildomą AT2 receptorių stimuliavimą, todėl padidėja endotelio relaksacinio faktoriaus (ERF), PGI 2 sintezė ir išsiskyrimas bei padidėja arterijų vazodilatacija (žr. 2.1 diagrama).
Schema 2.2.Siūlomi poveikio slopinimo mechanizmai antihipertenziniai vaistai veikiami NVNU (Preobrazhensky D.V. ir kt., 2002)
Stalo pabaiga
Pagal savo antihipertenzinį poveikį BAR yra panašūs į kitus pirmos eilės antihipertenzinius vaistus ir yra geriau toleruojami. Be to, hipertenzija sergantiems pacientams, vartojantiems ARB (ypač valsartaną), yra 17 % mažesnė tikimybė, kad atsiras naujų prieširdžių virpėjimo atvejų, o nuolatinio prieširdžių virpėjimo rizika yra 32 % mažesnė nei pacientams, vartojantiems kalcio kanalų blokatorius (ypač amlodipiną).
Maksimalus antihipertenzinis BAR poveikis pasireiškia 3-4 gydymo savaitę, o kai kuriais duomenimis, dar vėliau. Svarbu pažymėti, kad BAD nesutrikdo fiziologinės dienos (dienos-nakties) slėgio kreivės, jiems nėra būdinga nei pirmosios dozės hipotenzija, nei staigus kraujospūdžio padidėjimas staiga nutraukus vaisto vartojimą. Skirtingo amžiaus (įskaitant vyresnius nei 65 metų), lyties ir rasės pacientams nustatytas vienodas antihipertenzinis veiksmingumas ir BAR toleravimas.
BAR vartojimo indikacijos hipertenzijai gydyti
Širdies nepakankamumas.
Diabetinė nefropatija.
Proteinurija/mikroalbuminurija.
Prieširdžių virpėjimas.
Medžiagų apykaitos sindromas.
AKFI netoleravimas.
Absoliučios BAP vartojimo kontraindikacijos hipertenzijai gydyti
Nėštumas.
Dvišalė inkstų arterijų stenozė.
Hiperkalemija.
Šalutinis poveikis, kuris gali išsivystyti vartojant BAP, yra nedidelis – kartais gali skaudėti galvą, svaigti galva, atsirasti bendras silpnumas ir pykinimas. Savo organoprotekcinėmis savybėmis BAR tikriausiai nenusileidžia AKFI, o šiandien jie yra pirmos eilės vaistai gydant arterinę hipertenziją, nors galutinę šių vaistų vietą gydant hipertenziją dar gali tekti išsiaiškinti.
Endotelino receptorių blokatoriai
Darusentanas.
Viena iš galingiausių vazoaktyviųjų medžiagų yra endotelio peptidas endotelinas (ET). Trys šios se-
šeimų – ET-1, ET-2, ET-3 – gamina įvairūs audiniai, kuriuose jie yra kaip kraujagyslių tonuso, ląstelių dauginimosi ir hormonų sintezės moduliatoriai. Endotelino poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai lemia specifiniai A tipo (kraujagyslių susiaurėjimas) ir B tipo (kraujagyslių išsiplėtimas) receptoriai, o vyrauja pirmieji. Pagal vazokonstrikcinio poveikio stiprumą ET yra 30 kartų pranašesnis už AT-II.
Iš endotelino receptorių blokatorių (bozentano, sitaksentano, tezozentano, ambrisentano, daruzentano), skirtų arterinei hipertenzijai (pirmiausia atspariam) gydyti, kol kas buvo pasiūlytas tik daruzentanas, tačiau galutinį sprendimą dėl jo veiksmingumo ir saugumo galima priimti tik po to, kai. platus klinikiniai tyrimai. Kiti šios grupės vaistai buvo naudojami širdies nepakankamumui ir plaučių hipertenzijai gydyti.
Renino sintezės blokatoriai
Aliskirenas (Rasilezas).
Vienas iš būdų blokuoti RAAS yra jo slopinimas ankstyviausioje aktyvacijos (renino susidarymo) stadijoje naudojant specifinius renino sintezės inhibitorius. Šios grupės vaistai turi galimybę selektyviai blokuoti angiotenzinogeno virsmą AG-I, o tai lemia jų specifiškumą. Dėl to sumažėja angiotenzino I ir angiotenzino II koncentracija kraujyje ir kartu mažėja kraujospūdis. Didžiausias renino aktyvumo sumažėjimas plazmoje pastebimas praėjus 1 valandai po vaisto vartojimo (300 mg) ir trunka 24 valandas Vartojant, šio poveikio sunkumas nesumažėja.
Aliskireno veiksmingumas monoterapijoje (preliminariais duomenimis) yra panašus į dviejų tradiciškai skiriamų antihipertenzinių vaistų derinio veiksmingumą. Be to, jis gali būti derinamas su diuretikais, kalcio kanalų blokatoriais ir AKF inhibitoriais.
Pagal nepageidaujamų reiškinių (viduriavimo, galvos skausmo, rinito) dažnį aliskirenas yra panašus į losartaną. Galutinis sprendimas dėl vaisto veiksmingumo ir saugumo gali būti priimtas baigus didelius klinikinius tyrimus.
β - adrenerginiai blokatoriai ir mišrūs adrenerginiai blokatoriai
Kita vaistų grupė, turinti ryškų hipotenzinį poveikį, yra β adrenoblokatoriai. β adrenoblokatorių klasifikacija pristatoma paskaitoje „Klinikinė gydymo farmakologija koronarinė ligaširdys“.
Hipotenzinio β adrenoblokatorių poveikio mechanizmas pirmiausia yra susijęs su širdies β 1 -adrenerginių receptorių blokavimu, dėl kurio sumažėja širdies susitraukimų stiprumas ir dažnis bei atitinkamai širdies tūris. Blokuodami inkstų jukstaglomerulinio aparato β 1 -adrenerginius receptorius, vaistai mažina renino išsiskyrimą, taigi ir angiotenzino II bei aldosterono susidarymą. Be to, neselektyvūs beta blokatoriai, blokuodami presinapsinius β 2 -adrenerginius receptorius, sumažina katecholaminų išsiskyrimą į sinapsinį plyšį. Mažindami SAS aktyvumą, β blokatoriai sukelia miokardo hipertrofijos regresiją. Papildomų kraujagysles plečiančių savybių turintys β 1 blokatoriai gali sumažinti periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, plečiantys periferines kraujagysles (žr. paskaitą „Klinikinė vaistų farmakologija koronarinei širdies ligai gydyti“). Pagrindinė informacija apie β adrenoblokatorių vartojimą hipertenzijai gydyti pateikta lentelėje. 2.7.
Išsamiau apie β adrenoblokatorių šalutinį poveikį pristatoma paskaitoje „Vaistų, skirtų koronarinei širdies ligai gydyti, klinikinė farmakologija“.
Šios grupės vaistai yra pasirenkami:
Hipertenzijai gydyti su ryškiu SAS ir RAAS aktyvavimu;
Kai hipertenzija derinama su išemine širdies liga, tachiaritmija, širdies nepakankamumu;
Nėščioms moterims (selektyvūs beta blokatoriai);
Esant netoleravimui arba jei yra kontraindikacijų vartoti AKFI ir BAR.
Naudojimo indikacijos β - adrenerginiai blokatoriai hipertenzijai gydyti
Krūtinės angina.
Buvęs miokardo infarktas.
Širdies nepakankamumas (bisoprololis, metoprololio sukcinatas, karvedilolis, nebivololis – vyresniems nei 70 metų pacientams).
Tachiaritmijos.
Nėštumas (trimestrų metu leidžiama vartoti atenololį, propranololį, metoprololio tartratą, labetalolį).
Glaukoma.
2.7 lentelės pabaiga
Absoliučios kontraindikacijos vartoti β - adrenerginiai blokatoriai hipertenzijai gydyti
Bronchų astma.
II-III laipsnių AV blokada (nesant nuolatinio širdies stimuliatoriaus).
β - adrenerginiai blokatoriai hipertenzijai gydyti
Periferinių kraujagyslių liga, Raynaud sindromas.
Medžiagų apykaitos sindromas.
Gliukozės tolerancijos sutrikimas.
Sportininkai ir fiziškai aktyvūs pacientai.
Lėtinė obstrukcinė plaučių liga.
Pažymėtina, kad β adrenoblokatoriai (pirmiausia atenololis) mažiausiai veiksmingai apsaugo nuo insulto išsivystymo, palyginti su kitų klasių antihipertenziniais vaistais (AKFI, BAR, diuretikais, kalcio kanalų blokatoriais). Be to, yra įrodymų, kad β adrenoblokatorių, ypač kartu su tiazidiniais diuretikais, negalima vartoti pacientams, sergantiems metaboliniu sindromu arba esant didelei cukrinio diabeto išsivystymo rizikai. Tuo tarpu pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, β adrenoblokatoriai taip pat veiksmingai mažina širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką, kaip ir nesergantiems cukriniu diabetu.
Iš mišrių adrenerginių blokatorių grupės karvedilolis dažniausiai vartojamas hipertenzijai gydyti. Vaistas blokuoja β 1 - ir α 1 -adrenerginius receptorius, papildomai turi antioksidacinį ir antiproliferacinį aktyvumą (prieš lygiųjų raumenų ląsteles). Gydymas pradedamas nuo 12,5 mg dozės, vidutinė gydomoji dozė yra 25-50 mg per parą vieną kartą. Nėščių moterų arterinei hipertenzijai gydyti gali būti naudojamas ir kitas mišrus adrenerginių blokatorių – labetalolis.
Kalcio kanalų blokatoriai
Kalcio kanalų blokatorių klasifikacija pristatoma paskaitoje „Vaistų, skirtų koronarinei širdies ligai gydyti, klinikinė farmakologija“.
Priklausomai nuo jų cheminės klasės, kalcio kanalų blokatoriai gali paveikti pagrindinius patofiziologinius
Loginiai hipertenzijos mechanizmai yra OPSS padidėjimas (pavyzdžiui, dihidropiridinai) arba IOC (daugiausia fenilalkilaminų) padidėjimas. Be to, šie vaistai plečia inkstų kraujagysles, gerina inkstų kraujotaką, turi antitrombocitinį poveikį. CCB neturi neigiamo poveikio angliavandenių ir lipidų apykaitai ir nesukelia bronchų spazmo ar ortostatinės hipotenzijos.
CCB yra vienas iš pasirinktų vaistų hipertenzijai gydyti kartu su paroksizmine tachikardija (fenilalkilamino dariniais) ir bronchine astma.
Kalcio kanalų blokatorių hipotenzinio veikimo mechanizmai
Dėl lėtų miokardo kalcio kanalų ir laidumo sistemos blokavimo sumažėja širdies susitraukimų stiprumas ir dažnis, o kartu sumažėja širdies tūris (sumažėja insulto tūris ir CO). Šis veikimo mechanizmas labiau būdingas fenilalkilamino dariniams.
Kalcio kanalų blokada kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse sukelia arteriolių išsiplėtimą, periferinių kraujagyslių pasipriešinimo ir kraujospūdžio sumažėjimą. Šis veikimo mechanizmas yra hipotenzinio dihidropiridino darinių poveikio pagrindas.
Kartu su pačiu antihipertenziniu poveikiu CCB lėtina kairiojo skilvelio hipertrofijos vystymąsi ir, kas labai svarbu, miego ir vainikinių arterijų aterosklerozės progresavimą.
CCB vartojimo indikacijos hipertenzijai gydyti
Dihidropiridino BCP (pailginto ir ilgo veikimo dihidropiridinai: nifedipinas, amlodipinas, lacidipinas ir kt.)
Krūtinės angina.
Kairiojo skilvelio hipertrofija.
Miego ir vainikinių arterijų aterosklerozė.
Nėštumas.
Negroidų rasės žmonių hipertenzija.
Nedihidropiridininiai CCB (verapamilis, diltiazemas)
Krūtinės angina.
Miego arterijų aterosklerozė.
Supraventrikulinės tachiaritmijos.
Absoliučios kontraindikacijos naudoti CCB sergant hipertenzija
II-III laipsnio AV blokada (ne dihidropiridino kalcio kanalų blokatoriai).
Širdies nepakankamumas (ne dihidropiridino kalcio kanalų blokatoriai).
Santykinės CCB vartojimo kontraindikacijos hipertenzijai gydyti
Tachiaritmijos (dihidropiridinai, turintys ilgalaikį ir ilgalaikį poveikį).
Širdies nepakankamumas (pailginto ir ilgo veikimo dihidropiridinai).
CCB turi tam tikrą išskirtinį poveikį įvairiems galutiniams taškams. Taigi, gydant šios grupės vaistais, širdies nepakankamumo ir miokardo infarkto rizika yra šiek tiek didesnė nei gydant kitais antihipertenziniais vaistais. Tuo pačiu metu CCB sumažina riziką šiek tiek labiau nei kiti antihipertenziniai vaistai. smegenų insultas.
Papildomos indikacijos dihidropiridino CCB skyrimui yra: senyvas paciento amžius, izoliuota sistolinė arterinė hipertenzija, gretutinės krūtinės anginos buvimas, periferinių arterijų liga, miego arterijų aterosklerozinių pakitimų požymiai, nėštumas. Papildomos nedihidropiridininių kalcio kanalų blokatorių vartojimo indikacijos yra gretutinė krūtinės angina, aterosklerozinių pokyčių požymiai. miego arterijos, supraventrikulinio ritmo sutrikimai.
Tam tikra informacija apie kalcio kanalų blokatorių vartojimą hipertenzijai gydyti pateikta lentelėje. 2.8.
Trumpai veikiantis nifedipinas (priešingai nei ilgai veikiančios formos), vartojant ilgą laiką, pablogina pacientų, sergančių hipertenzija ir koronarine širdies liga, prognozę, todėl sisteminiam hipertenzijos gydymui jis nenaudojamas.
CCB šalutinis poveikis
Kalcio kanalų blokada širdyje gali sukelti bradikardiją, atrioventrikulinę blokadą ir širdies depresiją. Šis šalutinis poveikis būdingas fenilalkilaminams.
Kalcio kanalų blokados periferiniuose kraujagyslėse rezultatas yra ortostatinė hipotenzija ir refleksinė tachikardija. Be to, pacientams gali pasireikšti: veido paraudimas, nekardialinės kilmės kulkšnių patinimas dėl kraujagyslių išsiplėtimo, dantenų uždegimas, vidurių užkietėjimas.
Diuretikai
Diuretikų vartojimas antihipertenziniam gydymui yra plačiai paplitęs dėl to, kad jų gydymas yra ekonomiškas ir nesukelia pernelyg didelio kraujospūdžio sumažėjimo, todėl nereikia dažno medicininio stebėjimo; Be to, vaistai nesukelia atšokimo reiškinio. Diuretikai yra pasirenkami vaistai hipertenzijai gydyti vyresnio amžiaus žmonėms, įskaitant tuos, kurie serga širdies nepakankamumu.
Diuretikų klasifikacija
1. Veikia storąją kylančią Henlės kilpos dalį (kilpiniai diuretikai):
Furosemidas (Lasix).
Bumetanidas (Bufenoksas).
Piretanidas (Areliksas).
Etakrino rūgštis (Uregit).
Torasemidas (Diuveris).
2. Veikia pradinę distalinio kanalėlio dalį:
2.1. Tiazidiniai diuretikai (benzotiadiazino dariniai):
Dichlorotiazidas (hipotiazidas).
Metolazonas (zaroksolinas).
Ciklometiazidas (ciklopentiazidas).
Politiazidas (Renese).
2.2. Netiazidiniai (į tiazidus panašūs) diuretikai:
Klopamidas (Brinaldix).
Chlortalidonas (oksodolinas).
Indapamidas (Arifon).
Xipamidas (Aquaphor).
3. Veikimas pabaigos dalis distaliniai kanalėliai ir surinkimo latakai (kalį tausojantys diuretikai):
3.1. Konkurencingi aldosterono antagonistai:
Spironolaktonas (Veroshpiron).
Eplerenonas (Inspra).
2.8 lentelės pabaiga
Pastaba:* - ilgo veikimo formoms.
3.2. Natrio kanalų blokatoriai:
Triamterenas (Dytek).
Amiloridas (modamidas).
4. Veikia proksimalinius kanalėlius (anglies anhidrazės inhibitoriai):
Acetazolamidas (Diakarbas).
5. Kombinuoti vaistai:
Triampur (triamterenas + dihlotiazidas).
Moduretikas (amiloridas + dichlorotiazidas).
Furezė (furosemidas + triamterenas).
Spiro-D (furosemidas + spironolaktonas).
Hipertenzijai gydyti dažniausiai vartojami tiazidiniai ir į tiazidus panašūs diuretikai. Pagal jų hipotenzinio veikimo mechanizmą galima apytiksliai atskirti du komponentus. Pirmasis yra susijęs su pačiu diuretikų poveikiu ir realizuojamas ląstelių lygiu, slopinant elektriškai neutralų Na + ir Cl transportavimą per distalinių vingiuotų kanalėlių luminalinę membraną, dėl kurios padidėja natrio ir vadinasi, vanduo. Tai lydi kraujo tūrio sumažėjimas ir atitinkamai sumažėjęs kraujo grįžimas į širdį ir širdies tūris. Šis mechanizmas lemia teigiamą tiazidinių diuretikų poveikį pirmosiomis hipertenzijos gydymo savaitėmis ir priklauso nuo dozės (pasireiškia diuretikų dozėmis).
Antrasis komponentas pasireiškia net vartojant nediuretikų dozes ir atsiranda dėl periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimo dėl:
Padidėjęs Na+ ir vandens išsiskyrimas iš kraujagyslės sienelės, dėl to sumažėja jo storis ir sumažėja atsakas į spaudimo poveikį;
Sumažinti adrenerginių receptorių jautrumą katecholaminams;
Kraujagysles plečiančių prostaglandinų sintezės stimuliavimas;
Ca 2+ ir Na + apykaitos sutrikimai kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse.
Lyginamieji tyrimai parodė, kad mažų (mažiau nei 25 mg hidrochlorotiazido per parą arba lygiavertės kitų vaistų dozės) ir didelių (daugiau nei 25 mg) tiazidinių diuretikų antihipertenzinis aktyvumas reikšmingai nesiskiria. Tuo pačiu metu pacientai daug geriau toleruoja mažas diuretikų dozes, be to, nėra reikšmingų elektrolitų ir medžiagų apykaitos sutrikimų.
Skirtingai nuo beta adrenoblokatorių, diuretikai yra vienodai veiksmingi užkertant kelią vidutinio amžiaus, vyresnio amžiaus ir senyviems pacientams, sergantiems hipertenzija, širdies ir kraujagyslių komplikacijų ir gali pagerinti ilgalaikę šių pacientų, sergančių arterine hipertenzija, prognozę. Diuretikai yra veiksmingesni už β adrenoblokatorius užkertant kelią koronarinės širdies ligos vystymuisi ir mirčiai, todėl jie yra vienas iš pirmos eilės vaistų gydant hipertenziją.
Diuretikų vartojimo arterinei hipertenzijai indikacijos
Tiazidiniai ir į tiazidus panašūs diuretikai (mažos dozės):
Izoliuota sistolinė hipertenzija vyresnio amžiaus žmonėms.
Širdies nepakankamumas.
Negroidų rasės žmonių hipertenzija. Aldosterono antagonistai:
Širdies nepakankamumas.
Buvęs miokardo infarktas. Kilpiniai diuretikai:
Širdies nepakankamumas.
Galutinės inkstų ligos stadijos.
Absoliučios kontraindikacijos dėl diuretikų vartojimo hipertenzijai gydyti
Podagra (tiazidiniai diuretikai).
Inkstų nepakankamumas (aldosterono antagonistai).
Hiperkalemija (aldosterono antagonistai).
Santykinės kontraindikacijos diuretikų vartojimui sergant hipertenzija
Nėštumas.
Metabolinis sindromas (didelės dozės ir derinys su β adrenoblokatoriais).
Tiazidinių diuretikų šalutinis poveikis
1. Inkstai (hipokalemija, hiponatremija, hipomagnezemija, hiperkalcemija, metabolinė alkalozė).
2. Ekstrarenalinė (hiperglikemija, susijusi su Langerhanso salelių β-ląstelių insulino sekrecijos slopinimu; hiperurikemija su podagros sindromu; padidėjęs cholesterolio ir trigliceridų kiekis kraujyje; antrinis hiperaldosteronizmas vartojant ilgą laiką).
Skirtingai nuo tiazidinių diuretikų, kilpinių diuretikų natriurezinis poveikis yra ryškesnis, tačiau antihipertenzinis poveikis silpnesnis.
Pastaba:* - galimas ilgalaikis gydymas nediuretinėmis tiazidų dozėmis kaip sudėtinio antihipertenzinio gydymo dalis.
Kilpinių diuretikų veikimo mechanizmas yra susijęs su Na +, K + ir dviejų C1 jonų bendro pernešimo blokavimu nefrono kilpos kylančiosios galūnės storojoje dalyje (Henlės kilpa). Rezultatas yra diurezės padidėjimas, kraujo tūrio sumažėjimas, kraujo grįžimas į širdį ir širdies tūris. Be to, dėl padidėjusios kraujagysles plečiančių prostaglandinų sintezės kraujagyslių sienelėje plečiasi arteriolės ir venos, o tai sisteminiu lygmeniu sumažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, sumažina po- ir išankstinį krūvį, širdies tūrį ir. inkstai - inkstų kraujotakos padidėjimui ir atitinkamai filtravimui bei natriurezei.
Kilpinių diuretikų šalutinis poveikis yra panašus į tiazidinių diuretikų poveikį (išskyrus poveikį kalcio kiekiui (hipokalcemija). Be to, gali pasireikšti virškinimo trakto disfunkcija, pasireiškianti pykinimu, apetito praradimu, pilvo skausmu ir dispepsijos simptomais.
Be to, ilgai gydant diuretikais, jų diuretinis poveikis gali sumažėti dėl antrinio hiperaldosteronizmo išsivystymo.
Aldosterono antagonistų veikimo mechanizmas pagrįstas aldosterono receptorių blokavimu, vėliau sutrikdant pagrindinio mineralokortikoidų poveikio įgyvendinimą. Inkstų epitelio ląstelių branduoliniame aparate dėl to sutrinka tam tikrų genų ekspresija, dėl to sumažėja permeazių sintezė ir dėl to padidėja natriurezė ir diurezė bei sumažėja kalio sekrecija. į šlapimą. Sisteminiu lygmeniu tai pasireiškia RAAS aktyvumo sumažėjimu, nežymiu diurezės padidėjimu (iki 200 ml/d.) ir kraujo tūrio sumažėjimu. Spironolaktono antihipertenzinis poveikis ypač ryškus pirminio ir antrinio hiperaldosteronizmo sąlygomis.
Dažniausiai aldosterono antagonistai vartojami kartu su tiazidiniais arba kilpiniais diuretikais (jei būtinas ilgalaikis vartojimas), siekiant išvengti antrinio hiperaldosteronizmo ir hipokalemijos. Vaistų vartojimo poveikis pasireiškia maždaug po 3 dienų, o visiškam klinikiniam poveikiui pasiekti gali prireikti iki 3–4 savaičių. Šalutinis poveikis yra hiperkalemija, hormoniniai sutrikimai (ginekomastija, sumažėjęs lytinis potraukis, impotencija vyrams, menstruacijų sutrikimai, balso pagilėjimas moterims).
Palyginti su spironolaktonu, yra selektyvesnis aldosterono receptorių blokatorius naujas vaistas eplerenonas (Inspra). Dėl didelio selektyvumo išvengiama daugumos šalutinių poveikių endokrininė sistema. Tikrasis diuretinis vaisto poveikis yra nereikšmingas.
Kito kalį sulaikančio diuretiko, triamtereno, veikimo mechanizmas yra susijęs su natrio kanalų blokavimu surinkimo kanalo epitelio šviesinėje membranoje. Dėl to sumažėja Na + išsiskyrimas iš kanalėlių spindžio į ląsteles. Dėl to sumažėja K + patekimas per bazinę membraną ir sumažėja jo sekrecija į šlapimą. Antihipertenzinis triamtereno poveikis yra susijęs su cirkuliuojančio kraujo tūrio ir širdies tūrio sumažėjimu. Šalutinis poveikis: kristalurija, cilindrourija, urolitiazė.
Agonistaiα 2-adrenerginiai receptoriai
Klonidinas (klonidinas).
Guanfacinas (Estulik).
Metildopa (Dopegyt).
Pastaraisiais metais labai sumažėjo α 2 -adrenerginių receptorių agonistų klonidino ir guanfacino vartojimo hipertenzijai gydyti dažnis, jų hipotenzinio poveikio mechanizmas siejamas su slopinamųjų α 2 -adrenerginių ir imidazolino I aktyvavimu. 1 receptorius centrinėje nervų sistemoje. Šiuo metu klonidinas nerekomenduojamas sistemingam hipertenzijos gydymui ir daugiausia naudojamas hipertenzinėms krizėms palengvinti. Šalutinis vaisto poveikis yra α 2 -adrenerginių receptorių aktyvavimo pasekmė ir apima burnos džiūvimą, mieguistumą, depresiją, bradikardiją, atatrankos sindromą ir tolerancijos išsivystymą.
Metildopa (Dopegitas) metabolizuojama į metilnorepinefriną, kuris aktyvuoja slopinančius vazomotorinio centro α 2 -adrenoreceptorius, dėl to sumažėja simpatiniai impulsai ir kraujospūdis. Be to, tai yra „klaidingas“ siųstuvas, kuris sutrikdo sinapsinį perdavimą dėl konkurencijos su norepinefrinu sinapsiniame plyšyje. Gydymas pradedamas nuo 250 mg 2-3 kartus per dieną, vėliau paros dozę galima padidinti iki 1 g per 2-3 dozes. Metildopa yra tradicinis vaistas, skirtas nėščių moterų hipertenzijai gydyti.
Šalutinis poveikis yra letargija, mieguistumas, naktinis siaubas, depresija ir parkinsonizmo išsivystymas. Ilgai vartojant, gali išsivystyti autoimuninis miokarditas, hemolizinė anemija ir hepatitas.
Imidazolino receptorių agonistai
Moksonidinas (Physiotens).
Rilmenidinas (Albarelis).
Nauja antihipertenzinių vaistų klasė – imidazolino receptorių agonistai, kurių vieta gydant hipertenziją šiuo metu tikslinama. Vaistų veikimo mechanizmas pirmiausia siejamas su centrinių imidazolino I 1 receptorių aktyvavimu, dėl kurio slopinama simpatinės nervų sistemos veikla ir sumažėja kraujospūdis. Be to, jie sąveikauja su imidazolino receptoriais inkstų kanalėlių epitelyje, didindami natriurezę. Jie taip pat gali aktyvuoti slopinančius α2-adrenerginius receptorius, tačiau vaistų afinitetas jiems yra daug mažesnis nei imidazolino receptoriams. Palyginti su klonidinu, vaistai turi mažiau šalutinių poveikių, šiek tiek rečiau išsivysto tolerancija, praktiškai nesukelia atatrankos sindromo.
Indikacijos imidazolino receptorių agonistų vartojimui sergant hipertenzija
Medžiagų apykaitos sindromas
Absoliučios kontraindikacijos imidazolino receptorių agonistų vartojimui sergant hipertenzija
AV blokada.
Sunkus širdies nepakankamumas.
Sunki depresija.
Moksonidinas skiriamas 0,1 mg per burną vieną kartą per parą. Po 5-7 dienų dozę galima padidinti iki 0,2 mg per parą vieną kartą (kontroliuojant kraujospūdį), po 2-3 savaičių dozė padidinama iki 0,4 mg per parą vieną kartą (arba 0,2 mg 2 kartus per dieną). Didžiausia paros dozė yra 0,6-0,8 mg.
Rilmenidinas skiriamas 1 mg kartą per parą. Jei po mėnesio gydymo poveikis yra nepakankamas, dozę galima padidinti iki 2 mg per parą, padalijus į dvi dozes.
Simpatolitikai
Centriniai simpatolitikai (rauwolfia alkaloidai) šiuo metu nerekomenduojami sistemingam hipertenzijos gydymui dėl mažo jų veiksmingumo ir daugybės šalutinių poveikių. Rezerpinas sinapsiniuose galuose selektyviai ir nuolat sutrikdo aktyvų katecholaminų transportavimą iš citozolio į granules, todėl neurotransmiterius sunaikina monoaminooksidazė. Dėl to išsenka katecholaminų atsargos, sutrinka sinapsinė transmisija ir sumažėja kraujospūdis. Rezerpinui būdingas lėtai besivystantis vidutinis hipotenzinis poveikis ir ryškus psichosedacinis poveikis.
Šalutinis poveikis: depresija, padidėjęs savižudiškas elgesys, baimė, mieguistumas, košmarai. Be to, dėl autonominės nervų sistemos parasimpatinės dalies suaktyvėjimo galima bradikardija, atrioventrikulinė blokada, sustiprėjusi skrandžio rūgštingumą formuojanti funkcija, bronchų spazmas, nosies užgulimas.
A - adrenerginiai blokatoriai
Prazosinas (Adversutenas).
Terazozinas (Hytrin).
Doksazosinas (tonokardinas).
Hipertenzijai gydyti kartais vartojami α 1 blokatoriai – prazozinas, doksazosinas, terazosinas. Šie vaistai blokuoja periferinių kraujagyslių α 1 -adrenoreceptorius, todėl išsiplečia arteriolės, mažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis. Be to, sumažėja papildomo krūvio ir antrinio širdies išstumiamo kiekio.
Naudojimo indikacijos A - adrenerginiai blokatoriai hipertenzijai gydyti
Gerybinė prostatos hiperplazija.
Gliukozės tolerancijos sutrikimas.
Dislipidemija.
Santykinės vartojimo kontraindikacijos α - adrenerginiai blokatoriai hipertenzijai gydyti
Ortostatinė hipotenzija.
Širdies nepakankamumas.
Gydymas α1 adrenerginiais blokatoriais pradedamas nuo minimalios dozės, kurią pacientas turi vartoti prieš miegą, prieš tai
diuretikų keitimas (siekiant išvengti „pirmosios dozės“ reiškinio, pasireiškiančio ortostatine hipotenzija). Pagrindinis šios grupės vaistų privalumas yra jų teigiamas poveikis medžiagų apykaitos parametrams (skirtingai nuo β blokatorių ir diuretikų). Tačiau tai kompensuoja jų šalutinis poveikis: ortostatinė hipotenzija, neširdinė edema, tachikardija ir sparčiai besivystanti tolerancija. Be to, vartojant mažas dozes, kurias pacientai gana gerai toleruoja, α 1 -blokatorių hipotenzinis poveikis paprastai yra nepakankamas, o vartojant dideles dozes, šalutinių poveikių skaičius smarkiai padidėja. Rekomenduojamos vaistų dozės pateiktos lentelėje. 2.10.
2.10 lentelė.Arterinei hipertenzijai gydyti vartojamų α1 blokatorių rekomenduojamos dozės ir individualūs farmakokinetiniai parametrai
2.4. ARTERINĖS HIPERTENZIJOS FARMAKOTERAPIJA
Kraujo spaudimo tikslai
Būtina stengtis sumažinti kraujospūdį iki tokio lygio< 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень
didelė kardiovaskulinė rizika (gretutinės širdies ir kraujagyslių sistemos bei inkstų ligos – insultas, miokardo infarktas, inkstų funkcijos sutrikimas, proteinurija) tikslinis kraujospūdžio lygis turi būti<130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.
Antihipertenzinis gydymas
Anksčiau buvo plačiai taikomas laipsniškas hipertenzijos gydymo režimas, pagal kurį iš pradžių buvo skiriamas vienas antihipertenzinis vaistas mažomis arba vidutinėmis dozėmis, vėliau dozė didinama ir (arba) derinama su kitu (-ais) vaistu (-ais), jei yra. ankstesniame gydymo etape buvo nepakankamas veiksmingumas. Šiuo metu daugeliui pacientų, sergančių hipertenzija, reikia pradėti kombinuotą gydymą.
Antihipertenzinio vaisto pasirinkimas
Pagrindiniai antihipertenzinio gydymo privalumai yra dėl paties kraujospūdžio sumažėjimo. Remiantis Europos hipertenzijos gairėmis (2007), penkių pagrindinių antihipertenzinių vaistų klasių (tiazidiniai diuretikai, kalcio kanalų blokatoriai, AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių antagonistai ir β blokatoriai) atstovai tinka tiek pradiniam, tiek palaikomajam antihipertenziniam gydymui. monoterapija arba kartu su kitais. Tačiau β adrenoblokatorių, ypač kartu su tiazidiniais diuretikais, negalima vartoti pacientams, kuriems yra metabolinis sindromas arba yra didelė rizika susirgti cukriniu diabetu. Kadangi daugeliui pacientų reikalingas antihipertenzinių vaistų derinys, per daug dėmesio skirti pirmojo vaisto pasirinkimui dažnai nėra pateisinama. Nepaisant to, yra daug patologinių būklių, kai įrodyta, kad kai kurie vaistai turi pirmenybę prieš kitus.
Pasirinkti vaistai skiriant antihipertenzinį gydymą, atsižvelgiant į gretutines ligas ar būklę (EOAG-EOC rekomendacijos, 2007)
Pastaba:AKFI – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai; CCB – kalcio kanalų blokatoriai; BAR – angiotenzino II receptorių blokatoriai; BAB - β - adrenerginiai blokatoriai; AA – aldosterono antagonistai.
* - ne dihidropiridino BCC.
Galiausiai konkretaus vaisto ar vaistų derinio pasirinkimas priklauso nuo šių veiksnių:
Ankstesnė vaisto (vaistų klasės) vartojimo konkrečiam pacientui patirtis;
Didesnis vaisto veiksmingumas ir saugumas tam tikram širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos profiliui;
Gretutinės (ne širdies) patologijos buvimas ir pobūdis, galintis apriboti tam tikrų klasių antihipertenzinių vaistų vartojimą (2.11 lentelė);
Galimybė sąveikauti su kitais antihipertenziniais vaistais ir vaistais, skirtais kitoms ligoms gydyti;
paciento amžius ir rasė;
Hemodinamikos ypatybės;
Gydymo kaina.
2.11 lentelė.Pagrindinės antihipertenzinių vaistų skyrimo kontraindikacijos, priklausomai nuo gretutinių ligų ir būklių
Pastaba:PEX – implantuotas širdies stimuliatorius; AAB –α- adrenerginiai blokatoriai; BCC DGP – dihidropiridino kalcio kanalų blokatoriai; BCC n/dgp – nedihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai; AIR yra imidazolino receptorių agonistai.
Monoterapijos arba antihipertenzinių vaistų derinio pasirinkimo kriterijai
Klinikinė patirtis rodo, kad hipertenzijos monoterapija leidžia pasiekti tikslinį kraujospūdžio lygį tik nedidelei daliai pacientų, o didžiajai daugumai pacientų reikia dviejų ar daugiau antihipertenzinių vaistų derinio.
Hipertenzijos gydymą galima pradėti nuo monoterapijos arba dviejų mažų antihipertenzinių vaistų derinio. Ateityje, jei reikia, galite padidinti vartojamų vaistų dozę ar kiekį.
I stadijos hipertenzija sergančius pacientus, kuriems yra maža arba vidutinė kardiovaskulinė rizika, patartina pradėti gydyti monoterapija (2.3 schema). Iš pradžių skiriamas vienas vaistas maža doze; jei jis nepakankamai veiksmingas, dozė padidinama iki visos dozės; jei neveiksmingas arba blogai toleruojamas, kitos klasės vaistas skiriamas maža, o vėliau visa doze. „Teigiamo atsako“ į gydymą kriterijus: kraujospūdžio sumažėjimas ≥20 mmHg. Art. esant sistoliniam ir ≥10 mm Hg. Art. dėl diastolinio kraujospūdžio. Ši taktika vadinama nuoseklia monoterapija. Jo trūkumai yra tai, kad tikslines kraujospūdžio vertes monoterapijos metu galima pasiekti tik 20-30% pacientų, o dažnas vaistų ir dozių keitimas padidina gydymo sudėtingumą, sumažina pasitikėjimą gydytoju ir paciento laikymąsi gydymo. , taip pat be reikalo atidėti laiką, būtiną kraujospūdžiui normalizuoti. Jei monoterapija neveiksminga, pereinama prie kombinuoto gydymo.
Antihipertenzinių vaistų derinys iš pradžių reikalingas pacientams, sergantiems II-III stadijos hipertenzija arba turintiems didelę ir labai didelę kardiovaskulinę riziką (žr. 2.3 diagramą). Gydymą galima pradėti nuo „mažų dozių“ derinio, kuris sukelia mažiau šalutinių poveikių ir komplikacijų nei visos dozės monoterapija. Jei mažų dozių derinys iš dalies veiksmingas, gali būti padidinta vieno arba abiejų komponentų dozė arba gali būti skiriamas trečias vaistas maža doze. Norint pasiekti tikslinį kraujospūdį, kai kuriems pacientams gali tekti skirti tris ar daugiau vaistų visa doze. Dažniausiai pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, inkstų patologija ir sunkiomis gretutinėmis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, reikalingas kombinuotas gydymas. Reikėtų atsižvelgti į pradinio (pradinio) kombinuoto antihipertenzinio gydymo taktikos trūkumus: nepagrįsto „papildomo“ vaisto paskyrimo riziką, sunkumus nustatant.
Schema 2.3.Arterinės hipertenzijos gydymo taktika: pasirinkimas tarp monoterapijos ir kombinuoto gydymo (EOAG-EOC rekomendacijos, 2007)
padalijant vaistą, kuris yra alergijos ar blogo gydymo toleravimo kaltininkas. Kombinuoto gydymo privalumai:
Greitesnis tikslinio kraujospūdžio pasiekimas nei naudojant veiksmingą monoterapiją;
Didesnis hipertenzijos kontrolės veiksmingumas apskritai;
Geresnis toleravimas ir mažiau ryškus šalutinis poveikis;
Sutrumpinti laiką ir bandymų skaičių, reikalingą veiksmingai terapijai parinkti, kuri padeda didinti gydytojo ir paciento pasitikėjimą juo;
Galimybė išrašyti fiksuotus vaistų derinius vienoje tabletėje, supaprastinant gydymą ir padidinant paciento laikymąsi gydymo.
Tačiau ne visus antihipertenzinius vaistus galima veiksmingai ir saugiai derinti. Racionalus vaistų derinys turėtų turėti šias savybes:
Vaistų, sudarančių derinį, hipotenzinio poveikio sumavimas arba stiprinimas;
Kompensacija už priešreguliacinius mechanizmus, sukeltus vartojant kiekvieną iš derinį sudarančių vaistų;
Šalutinio poveikio, kurį sukelia kombinuotų vaistų sąveika, nebuvimas;
Galimybė veiksmingai užkirsti kelią subklinikiniams tikslinių organų pažeidimams ir sumažinti širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką pagal kontroliuojamus tyrimus.
Įvairių derinių iš daugelio antihipertenzinių vaistų klasių veiksmingumas pateiktas lentelėje. 2.12.
2.12 lentelė.Įvairūs antihipertenzinių vaistų deriniai (Chazova I. E., Ratova L. G., 2006, su pakeitimais)
2007 m. Europos ekspertai rekomendavo tik šešis racionalius derinius iš penkių pagrindinių antihipertenzinių vaistų klasių hipertenzijai gydyti:
1) tiazidinis diuretikas + AKF inhibitorius (TD + AKF inhibitorius);
2) tiazidinis diuretikas + angiotenzino II receptorių blokatorius (TD +
BAR);
3) kalcio kanalų blokatorius + AKF inhibitorius (CCB + AKF inhibitorius);
4) kalcio kanalų blokatorius + angiotenzino II receptorių blokatorius (CCB + BAR);
5) kalcio kanalų blokatorius + tiazidinis diuretikas (CCB + TD);
6) β blokatorius + kalcio kanalų blokatorius (dihidropi-
ridin) (BAB + BKK).
Taip pat buvo pripažintas tiazidinių diuretikų ir kalį sulaikančių medžiagų (triamtereno, amilorido, spironolaktono) derinys, AKF inhibitorių ir BAR, renino blokatorių ir tiazidinių diuretikų derinio racionalumas. Neabejotinai veiksmingas tiazidinių diuretikų derinys su β adrenoblokatoriais, rekomenduotas ir sėkmingai naudotas anksčiau, dabar pripažintas nepageidaujamu dėl padidėjusio neigiamo metabolinio poveikio. Jo negalima vartoti pacientams, kuriems yra cukrinio diabeto ir metabolinio sindromo rizika.
Veiksmingiausi vaistų deriniai
1. Šiuo metu AKF inhibitoriaus ir diuretiko derinys yra vienas plačiausiai skiriamų. Jo naudojimas leidžia pasiekti tikslinį kraujospūdžio lygį daugiau nei 80% pacientų. Tokiu atveju:
Sustiprėja hipotenzinis vaistų poveikis;
AKFI sumažina RAAS aktyvumą, kuris didėja ilgai vartojant diuretikų;
Diuretikas padidina AKF inhibitorių veiksmingumą pacientams, sergantiems normo- ir hiporenininėmis hipertenzijos formomis;
AKF inhibitoriai neleidžia išsivystyti hipokalemijai dėl diuretikų;
AKFI neturi įtakos lipidų apykaitai ir mažina hiperurikemiją bei hiperglikemiją, atsirandančią vartojant diuretikų.
Šis derinys pirmiausia rekomenduojamas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, kairiojo skilvelio hipertrofija ir diabetine nefropatija. Jis taip pat veiksmingas pacientams, sergantiems sunkia hipertenzija, senyviems pacientams, kurių monoterapija neveiksminga
AKFI.
2. Pagal antihipertenzinį poveikį tulžies latakų inhibitoriai yra panašūs į AKF inhibitorius, todėl jų derinys su diuretikais turi beveik tokius pat privalumus, kaip ir AKF inhibitorių derinys su diuretikais.
Kartu vartojant BAR ir diuretikų, pastebimai sumažėja kraujospūdis pacientams, kurių renino aktyvumas yra didelis ir mažas.
3. AKFI + CCB (taip pat BAR + CCB) derinys yra veiksmingas tiek daug, tiek mažai renino turinčioms hipertenzijos formoms. Šių vaistų vartojimas leidžia:
Stiprinti hipotenzinį poveikį;
Stiprinti natriuretinį poveikį;
Padidinti AKF inhibitorių veiksmingumą pacientams, sergantiems normo- ir hiporenininėmis hipertenzijos formomis;
Padidinti dihidropiridino CCB veiksmingumą slopinant SAS AKF inhibitorių aktyvumą;
Sumažinti kojų tinimo sunkumą vartojant CCB (labiausiai būdinga dihidropiridino CCB);
Sumažinti sausą kosulį vartojant AKF inhibitorius;
Pasiekti organoprotekcinį poveikį (įskaitant nefroprotekcinį dėl aferentinių arteriolių išsiplėtimo inkstuose, veikiant AKF inhibitoriams, ir aferentines bei eferentines arterioles veikiant nedihidropiridininiams BCC);
Pašalinkite neigiamo poveikio lipidų, angliavandenių ir purinų apykaitai galimybę.
4. β blokatorių ir CCB (dihidropiridino darinių) derinys leidžia:
Pasiekti hipotenzinio poveikio adityvumą;
Naudojant β blokatorius, sumažinkite SAS aktyvavimą, kuris išsivysto pradiniame dihidropiridino vaistų vartojimo etape.
BKK;
Vartodami sumažinkite kojų tinimą
BKK.
Šis derinys skirtas pacientams, sergantiems hipertenzija ir vainikinių arterijų liga, taip pat pacientams, sergantiems sunkia hipertenzija, atsparia monoterapijai.
5. CCB ir diuretikų derinys neatrodo akivaizdus, nes tai leidžia padidinti nepageidaujamas ortostatines reakcijas ir kompensacinį renino-angiotenzino sistemos aktyvumo padidėjimą. Tuo pačiu metu:
Abiejų vaistų antihipertenzinis poveikis pastebimai sustiprėja;
Didėja pagyvenusių pacientų izoliuotos sistolinės hipertenzijos gydymo veiksmingumas;
Padidėja organoprotekcinio poveikio sunkumas.
6. Vis dar labai dažnai vartojamas β adrenoblokatorių ir diuretikų derinys. Tokiu atveju:
Sustiprėja hipotenzinis vaistų poveikis;
- β adrenoblokatoriai neleidžia išsivystyti hipokalemijai dėl diuretikų;
- β adrenoblokatoriai neleidžia suaktyvinti SAS ir RAAS diuretikų vartojimo metu.
Šis derinys yra ne tik labai efektyvus, bet ir nebrangus. Kartu vartojant β adrenoblokatorius ir diuretikus, sustiprėja jų neigiamas poveikis angliavandenių ir lipidų apykaitai ir sumažėja potencija. Šis derinys neskiriamas pacientams, sergantiems metaboliniu sindromu ir didele diabeto rizika, o siekiant sumažinti nepageidaujamą poveikį lipidų ir gliukozės apykaitai, vartojamos nedidelės diuretikų dozės (atitinka ne daugiau kaip 6,25-12,5 mg hidrochlorotiazido).
7. Kai β blokatorius naudojamas kartu su α 1 blokatoriumi, įvyksta:
Hipotenzinio poveikio stiprinimas;
β-blokatoriai sumažina SAS aktyvavimą, kuris išsivysto pradiniame α1-adrenerginių blokatorių vartojimo etape;
α1 blokatoriais sumažina vazospazmą, kurį sukelia neselektyvūs β blokatoriai;
α1-adrenerginių blokatorių neigiamo β-adrenerginių blokatorių poveikio lipidų ir angliavandenių apykaitai sumažinimas.
Tuo tarpu ilgalaikis šio antihipertenzinių vaistų derinio poveikis mažai ištirtas.
8. Šiuolaikiniai centrinio poveikio vaistai (imidazolino receptorių agonistai) puikiai derinami su visų kitų klasių antihipertenziniais vaistais. Tačiau derinant juos su beta adrenoblokatoriais, reikia būti atsargiems dėl bradikardijos rizikos. Šio derinio poveikis ilgalaikei prognozei netirtas.
Yra ir mažos, ir visos dozės kombinuotų vaistų su fiksuota pagrindinių antihipertenzinių vaistų sudėtimi (2.13 lentelė). Fiksuotų racionalių derinių pranašumai yra šie:
Paprastas vartojimo ir dozės titravimo procesas, didinant paciento laikosi gydymą;
Abipusis vaistų, įtrauktų į kombinuotą dozavimo formą, antihipertenzinio poveikio padidėjimas;
Pacientų, kurių kraujospūdis stabiliai sumažėja dėl daugiakrypčio jo komponentų antihipertenzinio poveikio, skaičiaus padidėjimas;
Šalutinio poveikio dažnio mažinimas tiek dėl mažesnių kombinuotų antihipertenzinių vaistų dozių, tiek dėl abipusio šių poveikių neutralizavimo;
Sumažinti gydymo išlaidas;
Neracionalių derinių naudojimo galimybės panaikinimas;
Veiksmingiausia organų apsauga ir širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizikos bei skaičiaus mažinimas.
Fiksuoti deriniai turi du pagrindinius trūkumus:
Fiksuotos dozės riboja galimybę keisti vaistų dozes. Tačiau tai įveikiama išleidžiant derinius, kuriuose yra skirtingos tų pačių komponentų dozės;
Tam tikri sunkumai nustatant ir susiejant nepageidaujamus reiškinius su vieno ar kito vaisto komponento įtaka.
Mažiau veiksmingi vaistų deriniai
Šiuo metu nėra įtikinamų duomenų, patvirtinančių β blokatoriaus + AKF ir β blokatoriaus + BAR derinių naudojimą. Manoma, kad abu vaistai veikia vienakrypčiai – mažina RAAS aktyvumą, todėl skiriant juos kartu, antihipertenzinis poveikis nesustiprėja. Tačiau yra keletas vaistų veikimo ypatybių, kurios gali nulemti jų antihipertenzinio poveikio sinergiją. Taigi daroma prielaida, kad hiperreninemija, atsirandanti dėl AKF slopinimo, gali būti žymiai sumažinta naudojant β blokatorius, kurie slopina renino sekreciją inkstų jukstaglomeruliniame aparate. Savo ruožtu vazokonstrikciją, atsirandančią skiriant beta adrenoblokatorius, galima žymiai sumažinti naudojant AKF inhibitorius, turinčius kraujagysles plečiančių savybių. Kartais toks derinys gali būti rekomenduojamas tais atvejais, kai išlieka sunki tachikardija ir mažas RAAS aktyvumas. Pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, būtinybė vartoti AKF inhibitorių kartu su beta adrenoblokatoriais nekelia abejonių, tačiau pacientams, sergantiems hipertenzija, šis derinys negali būti laikomas optimaliu.
2.13 lentelė. Kai kurių kombinuotų antihipertenzinių vaistų sudėtis
2.13 lentelės tęsinys
Lentelės pabaiga. 2.13
2.13 lentelės pabaiga
Pastaba:* - sukcinato pavidalu.
AKF inhibitorių ir BAR derinys klinikinėje praktikoje naudojamas itin retai, nes manoma, kad abu vaistai veikia skirtinguose vienos sistemos – RAAS – lygiuose, o kartu skiriant juos antihipertenzinis poveikis nesustiprėja, nes BAR. sukelti visišką RAAS aktyvumo sumažėjimą. Tuo pačiu metu AKFI slopina BAR sukeltą reaktyvų AT-II sintezės padidėjimą, todėl susilpnėja netiesioginė II tipo angiotenzino receptorių stimuliacija, kuri laikoma vienu iš svarbių antihipertenzinio BAR veikimo mechanizmų. šis konkretus derinys gali būti naudingas ir netgi būtinas gydant hipertenzijos formas, turinčias daug renino, ir užtikrinti nefroprotekciją pacientams, sergantiems arterine hipertenzija.
Neracionalūs vaistų deriniai
Neracionaliems deriniams priskiriami tie vaistų deriniai, kurių vartojimas arba nestiprina antihipertenzinio poveikio, arba padidina šalutinį poveikį. Tai apima derinius: β blokatorius + fenilalkilaminas CCB, β blokatorius + centrinio poveikio vaistas, dihidropiridino CCB + α 1 blokatorius.
Siekiant užtikrinti maksimalų hipertenzijos gydymo veiksmingumą, gydytojas turi laikytis kelių taisyklių:
Patartina paskirti fiksuotą vaistų derinį (vienoje tabletėje), kuris supaprastina dozavimo režimą ir pagerina paciento sutikimą;
Būtina teikti pirmenybę ilgai veikiantiems vaistams, kad būtų užtikrintas 24 valandų poveikis naudojant vieną dozę. Tai leidžia pasiekti tvarų hipotenzinį poveikį ir nuolatinę tikslinių organų apsaugą, be to, padidinti paciento laikymąsi gydymo;
Visą parą veikiančios kraujospūdžio kontrolės efektyvumą galima įvertinti matuojant kraujospūdį prieš vartojant kitą vaisto dozę arba stebint ambulatoriškai;
Didesnis dėmesys turėtų būti skiriamas šalutiniams vaistų poveikiams, nes jie yra svarbiausia gydymo atsisakymo priežastis (gydymo nesilaikymas);
Nekomplikuota hipertenzija ir senyviems pacientams gydymo apimtis didinama palaipsniui, kol pasiekiamas tikslinis kraujospūdis;
Jei širdies ir kraujagyslių ligų rizika yra didelė, tikslinis kraujospūdis turėtų būti
pasiekti kuo greičiau, taikant kompleksinio gydymo metodą su gana sparčiai didinant dozę, kartu su pačiu antihipertenziniu gydymu koreguojami koreguojami rizikos veiksniai (hiperglikemija, hipercholesterolemija ir kt.) pagal visuotinai priimtus standartus; - rūpinimasis, kad pacientas laikytųsi gydymo, yra iš esmės svarbus hipertenzijos gydymo komponentas, apimantis: reguliarių vizitų pas pacientą planavimą, paciento medicininį švietimą (įskaitant hipertenzijos mokyklas); vaistų veikimo esmės paaiškinimas ir galimo šalutinio poveikio aptarimas; nuolatinis pacientų skatinimas keisti gyvenimo būdą; skatinti savikontrolę kraujospūdžiui; artimųjų įtraukimas į medicinos rekomendacijų įgyvendinimo procesą, paprastas ir suprantamas vaistų vartojimo režimas, susietas su kasdienybe.
Antihipertenzinio gydymo veiksmingumo kriterijai
Terapijos rezultatai gali būti skirstomi į trumpalaikius (neatidėliotinus), vidutinius (tarpinius) ir ilgalaikius (ilgalaikius). Greiti rezultatai nustatomi po kelių savaičių ar mėnesių gydymo ir apima kraujospūdžio sumažėjimą iki priimtino lygio, šalutinio poveikio nebuvimą, laboratorinių parametrų pagerėjimą, tinkamą paciento laikymąsi gydytojo receptų ir teigiamą poveikį kokybei. gyvenimo. Tarpiniai rezultatai, kurie kartais vadinami pakaitinio gydymo galutiniais taškais, yra antihipertenzinio ir organoprotekcinio gydymo veiksmingumo rodiklis. Jie apima poveikį širdies ir inkstų funkcijai, kairiojo skilvelio hipertrofiją, aterosklerozės progresavimą, krūtinės anginą ir poveikį angliavandenių bei lipidų apykaitai. Ilgalaikiai rezultatai yra gydymo baigtis ir apima širdies, smegenų kraujagyslių ir inkstų komplikacijas, aortos ir periferinių arterijų ligas ir mirtingumą (dėl širdies ir ne širdies priežasčių).
Trumpalaikiai antihipertenzinio gydymo veiksmingumo kriterijai (1-6 mėnesiai nuo gydymo pradžios)
Sumažinti kraujospūdį ir (arba) kraujospūdį 10% ar daugiau arba pasiekti tikslinį kraujospūdžio lygį.
Jokių hipertenzinių krizių.
Gyvenimo kokybės palaikymas arba gerinimas.
Poveikis keičiamiems rizikos veiksniams.
Vidutinės trukmės antihipertenzinio gydymo veiksmingumo kriterijai (daugiau nei 6 mėnesiai nuo gydymo pradžios)
Tikslinių kraujospūdžio verčių pasiekimas.
Tikslinių organų pažeidimo nebuvimas arba grįžtama esamų komplikacijų dinamika.
Modifikuojamų rizikos veiksnių pašalinimas.
Ilgalaikiai antihipertenzinio gydymo veiksmingumo kriterijai
Stabilus kraujospūdžio palaikymas tiksliniame lygyje.
Nėra tikslinio organo pažeidimo progresavimo.
Esamų širdies ir kraujagyslių komplikacijų kompensavimas.
2.5. HIPERTENZIJOS KRIZIŲ GYDYMAS
Hipertenzinės krizės (HCR) paprastai suprantamos kaip būklės, kai staiga padidėja kraujospūdis, kurios klinikinės apraiškos ir prognozės yra nevienalytės ir gali kelti grėsmę gyvybei ar sveikatai. GKr gali apsunkinti visas hipertenzijos stadijas, tačiau dažniausiai jos pasireiškia II-III stadijose. Staigų kraujospūdžio padidėjimą gali išprovokuoti neuropsichinė trauma, alkoholio vartojimas, staigūs atmosferos slėgio svyravimai, antihipertenzinio gydymo nutraukimas ir kt. HCR patogenezė apima:
Kraujagyslių mechanizmas - bendro periferinio pasipriešinimo padidėjimas dėl vazomotorinio (neurohumoralinio poveikio) ir bazinio (su natrio susilaikymu) arteriolių tonuso padidėjimo;
Širdies mechanizmas – širdies išstūmimo, miokardo susitraukimo ir išstūmimo frakcijos padidėjimas reaguojant į širdies susitraukimų dažnio ir cirkuliuojančio kraujo tūrio padidėjimą.
M. S. Kushakovsky (2004) išskiria tris hipertenzinių krizių tipus.
Neurovegetatyvinis. Tokio tipo hipertenzinė krizė ištinka dažniausiai. Naktį arba pabudus pakyla kraujospūdis, lydimas susijaudinimo, stipraus galvos skausmo ir tachikardijos. Greitai pakyla kraujospūdis: sistolinis iki 230-250 mm Hg. Art., diastolinis iki 120-125 mm Hg. Art.
At edeminė forma ligonis vangus, nutukęs, vangus, veidas paburkęs, smarkiai susilpnėjusi diurezė.
Konvulsinė forma Tai reta, stebima sunkiausiais hipertenzijos atvejais ir pasireiškia sąmonės netekimu, toniniais ir kloniniais traukuliais.
Tarp hipertenzinių krizių išskiriamos avarinės ir skubios būklės. Avarinės hipertenzinės krizės (I tipo HCR) suprantamos kaip hipertenzinės būklės, kurioms būdingas ryškus kraujospūdžio padidėjimas (>180/120 mm Hg), komplikuotas progresuojančios ar progresuojančios organų taikinių disfunkcijos požymiais (nestabili krūtinės angina, ūminis kairiojo skilvelio nepakankamumas, aortos aneurizmos išpjaustymas, eklampsija, insultas, papilemija ir kt.). Tačiau net jei kraujospūdžio padidėjimas neviršija 180/120 mm Hg. str., bet sukelia organų taikinių pažeidimo simptomų atsiradimą ar pablogėjimą, tokia būklė laikytina I tipo GKr.
Siekiant išvengti arba apriboti organų taikinių pažeidimą šiuo atveju, reikia nedelsiant sumažinti kraujospūdį per pirmąsias minutes ir valandas (nebūtinai iki normalaus), naudojant parenterinius vaistus.
Avarinės sąlygos hipertenzinių krizių metu
Hipertenzinė encefalopatija.
Hipertenzija su kairiojo skilvelio nepakankamumo požymiais.
Hipertenzija sergant miokardo infarktu.
Hipertenzija sergant nestabilia krūtinės angina.
Hipertenzija aortos disekacijoje.
Sunki hipertenzija, susijusi su subarachnoidiniu kraujavimu arba smegenų kraujotakos sutrikimu.
Krizė su feochromocitoma.
Hipertenzija apsinuodijus amfetaminu, LSD, kokainu ar ekstaziu.
AH operacijos metu.
Sunki preeklampsija arba eklampsija.
Pradinis skubios hipertenzijos gydymo tikslas yra sumažinti vidutinį kraujospūdį ne daugiau kaip 25% per kelias minutes iki vienos valandos, naudojant parenteriniu būdu vartojamus antihipertenzinius vaistus. Vėliau, jei kraujospūdis yra stabilus, tai
per kitas 2–6 valandas sumažinti iki 160 mmHg. (sistolinis) ir 100-110 mm Hg. Art. (diastolinis) (galima pereiti prie geriamųjų vaistų formų). Tokiu atveju reikia vengti per didelio kraujospūdžio sumažėjimo, kuris gali sukelti inkstų, smegenų ar vainikinių arterijų išemiją. Jei šis kraujospūdžio lygis yra gerai toleruojamas ir paciento būklė kliniškai stabili, per kitas 24–48 valandas galima toliau palaipsniui mažinti kraujospūdį iki normalaus lygio.
Pacientai su išeminis insultas kuriems klinikiniai tyrimai neparodė skubaus antihipertenzinio gydymo naudos;
Pacientai, kuriems yra aortos disekacija, kuriems reikia sumažinti sistolinį kraujospūdį iki< 100 мм рт. ст., если они это переносят.
Skubios hipertenzinės būklės (II tipo HC) suprantamos kaip situacijos, susijusios su staigiu kraujospūdžio padidėjimu be progresuojančio tikslinių organų disfunkcijos. Tai taip pat apima besimptomio kraujospūdžio padidėjimo ≥220 mmHg atvejus. Art. ir (arba) kraujospūdis ≥120 mm Hg. Art.
Tokiose situacijose būtina laipsniškai mažinti kraujospūdį 15-25% pradinės vertės arba ≤160/110 mm Hg. Art. per 12-24 valandas (vartojant geriamuosius antihipertenzinius vaistus). Neatidėliotinos terapijos veiksmingumo įvertinimas ir koregavimas atliekamas praėjus laikui, kurio reikia, kad prasidėtų hipotenzinis vaisto poveikis (15-30 minučių).
Hipertenzinės krizės konvulsinei formai palengvinti papildomai skiriamas 10-20 mg diazepamas (Seduxen, Relium, Sibazon) (2-4 ml 0,5% tirpalo). Vaistas į veną suleidžiamas lėtai, kol išnyksta traukuliai. Taip pat galite skirti 2,5 g magnio sulfato į veną lėtai srove (10 ml 25% tirpalo 10 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo). Šiuo atveju pagrindinis pavojus yra kvėpavimo sustojimas. Mažiau pavojingas yra magnio sulfato lašinimas į veną (10 ml 25% tirpalo 250 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo). Esant kvėpavimo slopinimui, būtina į veną leisti kalcio chlorido.
Hipertenzinėms krizėms gydyti gydytojas turi turėti palyginti nedidelį, bet pilną, o svarbiausia – gerai žinomą antihipertenzinių vaistų rinkinį (2.14 lentelė).
Lentelė 2.14. Pagrindiniai vaistai, naudojami hipertenzinei krizei palengvinti
Lentelės tęsinys. 2.14
2.14 lentelės tęsinys
Lentelės tęsinys. 2.14
2.14 lentelės tęsinys
Lentelės pabaiga. 2.14
2.14 lentelės pabaiga
Pastaba:* - į veną leidžiant klonidiną, galimas trumpalaikis kraujospūdžio padidėjimas dėl periferinių kraujagyslių α 1 - ir α 2 -adrenerginių receptorių aktyvavimo; ** - įvedimas per specialią sistemą; *** - boliuso vartojimą galima pakartoti po 5 minučių arba infuziją padidinti iki 300 mcg/min.
Reikalavimai parenteriniam vaistui hipertenzinių krizių gydymui
Hipotenzinis poveikis pasireiškia trumpai ir tęsiasi 3-4 valandas po vaisto vartojimo nutraukimo.
Nuspėjamas nuo dozės poveikis.
Minimalus poveikis smegenų ir inkstų kraujotakai, miokardo kontraktilumui.
Veiksmingas daugumai pacientų.
Daugeliui pacientų nėra kontraindikacijų vartoti.
Minimalus šalutinis poveikis.
Reikalavimai geriamam vaistui hipertenzinėms krizėms gydyti
Išgėrus greitai (20-30 min.) pasireiškia hipotenzinis poveikis, trunkantis 4-6 valandas.
Nuo dozės priklausomas nuspėjamas hipotenzinis poveikis.
Galimybė naudoti daugumai pacientų (jokio šalutinio poveikio).
Prieinamumas.
Pradėjus antihipertenzinį gydymą, pageidautina bent 6 valandų medicininė priežiūra, kad būtų laiku nustatytos galimos GKr komplikacijos (pirmiausia pažeidimai). smegenų kraujotaka ir miokardo infarktas) ir šalutinis vaistų terapijos poveikis (pavyzdžiui, ortostatinė hipotenzija). Jei išsivysto ortostatinė hipotenzija, rekomenduojamas lovos režimas ir kraujospūdžio stebėjimas. Jei kraujospūdis per daug sumažėja, į veną galima lašinti skysčių (pavyzdžiui, izotoninio natrio chlorido tirpalo), jei hipotenzija išlieka, į gydymą galima pridėti vazopresorių (pavyzdžiui, dopamino).
LITERATŪRA
Almazovas V.A.Hipertenzija / V. A. Almazovas, E. V. Shlyakhto. - M., 2000. - 118 p.
Belousovas J. B.Klinikinė farmakologija ir farmakoterapija. - 2 leidimas, stereotipinis / Yu B. Belousov, V. S. Moiseev, V. K. Lepakhin. - M.: Universum Publishing, 2000. - 539 p.
Bondarenko B. B.Telmisartanas - naujas angiotenzino II receptorių blokatorius / B. B. Bondarenko, Yu B. Zima // Arterinė hipertenzija. - 2002. - T 8, ? 3. - 82-84 p.
Vertkinas A.L.Hipertenzinė krizė: nuo tradicinių idėjų iki šiuolaikinių klinikinių rekomendacijų / A. L. Vertkin, M. I. Lukashov, O. B. Polosyants, N. I. Pentkovsky // Gydantis gydytojas. - 2007. - ? 6. - http:// old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.
Giljarevskis S. R. 1-adrenerginių receptorių blokatoriai po ALLHAT įrodymų ir abejonių / S. R. Gilyarevsky // Širdis: žurnalas praktikams
gydytojai. - 2003. - T. 2, ? 4. - 202-206 p.
Kobalava Ž.Hipertenzinės krizės: ar yra tikrų klasifikavimo ir gydymo prieštaravimų? / Zh D. Kobalava, K. M. Gudkovas // Širdis: žurnalas praktikuojantiems gydytojams. - 2003. - T 2, ? 3. - 116-127 p.
Kobalava Ž.Pagrindiniai gydymo principai arterinė hipertenzija: pataisyta ir nauja / Zh D. Kobalava, Yu V. Kotovskaya // Širdis: žurnalas praktikuojantiems gydytojams. - 2004. - T. 3, ? 2. - 75-79 p.
Conradi A. O.Centrinio poveikio vaistų vartojimas gydant arterinę hipertenziją: pasiekimai ir perspektyvos / A. O. Conradi // Arterinė hipertenzija. - 2002 m. - Papildomas leidimas. - P. 7-9.
Makolkinas V.I.Kalcio antagonistai gydant arterinę hipertenziją /
V. I. Makolkinas // Rusijos medicinos žurnalas. - 2003. - T. 11, ? 9. -
511-513 p.
Metelitsa V. I.Širdies ir kraujagyslių vaistų klinikinės farmakologijos vadovas. - 3 leidimas, pataisytas. ir papildomas / V.I. Metelitsa. - M.: VRM, 2005. - 1528 p.
Moisejevas S.V.Kalcio antagonistai sergant arterine hipertenzija: praktiniai aspektai / S. V. Moisejevas // Klinikinė farmakologija ir terapija. - 2006. - T 15, ? 3. - 32-36 p.
Preobraženskis D.V. AKF inhibitoriai ir AT1 blokatoriai klinikinėje praktikoje / D. V. Preobrazhensky, B. A. Sidorenko, T. A. Batyraliev. - M.:
Aljansas-PRESID, 2002. - 224 p.
Preobraženskis D.V. Arterinės hipertenzijos diagnostika ir gydymas. - 1 dalis. Laida. A / D. V. Preobraženskis, B. A. Sidorenko. - M.: Aljansas-PRESID,
2002. - 99 p.
Preobraženskis D.V. Arterinės hipertenzijos diagnostika ir gydymas. - 1 dalis. Laida. B / D. V. Preobraženskis, B. A. Sidorenko. - M.: Aljansas-PRESID,
2002. - 254 p.
Arterinės hipertenzijos profilaktika, diagnostika ir gydymas. Rusijos rekomendacijos (antrasis variantas). - M., 2004. - 20 p.
Sidorenko B. A.AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai / B. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky. - M.: Informatika, 2001. - 200 p.
Vašingtono universiteto terapinis vadovas / red. M. Woodley, A. Whelanas. - M.: Praktika, 1995. - 831 p.
Fofanova T. V.AKF inhibitoriai + mažos tiazidinių diuretikų dozės: idealus derinys arterinei hipertenzijai gydyti / T. V. Fofanova, F. T. Agejevas // Širdis: žurnalas praktikuojantiems gydytojams. - 2004. - T. 3, ? 2. -
99-103 p.
Chazova I. E.Arterinės hipertenzijos diagnostikos ir gydymo algoritmas / I. E. Chazova // Consilium-Medicum. - 2003. - T. 4, ? 3. - 130-133 p.
Chazova I. E.Kombinuotas arterinės hipertenzijos gydymas: paprasta apie kompleksą / I. E. Chazova, L. G. Ratova // Consilium-Medicum. - 2006. - T. 8, ? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&veiksmas = 10.
2003 Europos hipertenzijos draugija – Europos kardiologų draugijos arterinės hipertenzijos valdymo gairės // J. Hypertens. - 2003. - T. 21. - P. 1011-1053.
Atlas S.A.Renino-angiotenzino aldosterono sistema: patofiziologinis vaidmuo ir farmakologinis slopinimas / S. A. Atlas // Apie Manag. Care Pharm. - 2007. - T. 13, ? 8, Supl. B. - P. 9-20.
Aulakh G. K.Nepeptidinių angiotenzino receptorių antagonistų ir susijusių RAAS moduliatorių atnaujinimas / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - T. 81, ? 8. - P. 615-639.
Bisognano J.D.Kalcio kanalų blokatoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai: veiksmingumas kartu su diuretikais arba beta adrenoblokatoriais gydant hipertenziją / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Rizikos sveikatai vadybininkas. - 2007. - T. 3, ? 5. - P. 579-585.
Širdies ir kraujagyslių vaistai // Ateities vaistai. - 2002. - T. 27, ? 1. - P. 61-103.
Cayley W. E. Jr.Ar beta blokatoriai yra veiksmingi pirmosios eilės hipertenzijos gydymo būdai? / W. E. Jr. Cayley // Am. Fam. Gydytojas. - 2007. - T. 76, ? 9. - P. 1306-1308.
Chalmersas J.WHO-ISH hipertenzijos rekomendacijų komitetas. 1999 Pasaulio sveikatos organizacija – Tarptautinės hipertenzijos draugijos rekomendacijos dėl hipertenzijos valdymo / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - T. 17. - P. 151-185.
Chobanianas A. V.Jungtinės nacionalinės aukšto kraujospūdžio prevencijos, nustatymo, vertinimo ir gydymo komisijos septintoji ataskaita / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black ir kt. // Širdis: žurnalas praktikuojantiems gydytojams. - 2004. - T. 3, ? 5. - 224-261 p.
Goodman & GilmanS.Terapijos farmakologinis pagrindas / Red. J. G. Hardmanas devintasis leidimas. Niujorkas ir kt.: McGraw-Hill, 1998. - 1905p.
Gradman A. H., Kad R.Renino slopinimas hipertenzijoje // J Am Coll Cardiol. - 2008. - T. 51, ? 5. - P. 519-528.
Gairių komitetas. 2003 m. Europos hipertenzijos draugija – Europos kardiologų draugijos arterinės hipertenzijos valdymo gairės // J. Hipertenzija. - 2003. - T. 21. - P. 1011-1053.
Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. ir kt. Westerink, HOT tyrimo grupei. Intensyvaus kraujospūdžio mažinimo ir mažos dozės aspirino poveikis hipertenzija sergantiems pacientams: pagrindiniai hipertenzijos optimalaus gydymo (HOT) atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers ir kt. // Lancetas. - 1998. - T. 351.-P
1755-1762.
Širdies rezultatų vertinimų (HOPE) tyrimo tyrėjai. Angiotenziną konvertuojančio fermento, esančio inhibitoriuje ramiprilyje, poveikis širdies ir kraujagyslių reiškiniams didelės rizikos pacientams //
N.Angl. J. Med. - 2000. - T. 342. - P. 145-153.
Katzung B. G.Pagrindinė ir klinikinė farmakologija. - Aštuntas leidimas / B. G. Katzung. - Niujorkas ir kt.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 p.
Mancia G.Arterinės hipertenzijos valdymo gairės: Europos hipertenzijos draugijos (ESH) ir Europos kardiologų draugijos (ESC) darbo grupė arterinei hipertenzijai gydyti / G. Mancia, G. De Backer,
A. Dominiczak ir kt. // J. Hipertenzija. - 2007. - T. 25, ? 6. - P. 1105-1187.
Matčaras D. B.Sisteminė apžvalga: lyginamasis angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių veiksmingumas gydant pirminę hipertenziją / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando ir kt. // Ann Intern Med. - 2008. - T. 148, ? 1. - P. 16-29.
Meieris P.Angiotenzino II slopinimo ateitis širdies ir kraujagyslių medicinoje / R. Meier, M. Maillard, M. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Heematol Disord. - 2005. - T. 5, ? 1. - P. 15-30.
Mustone A.L.Pageidautinos optimalaus antihipertenzinio vaisto terapinės charakteristikos / A. L. Mustone // Vaistai. - 2006. - T. 66, ? 9. - P. 1239-1252.
Nesbitas S. D.Antihipertenzinis kombinuotas gydymas: optimizuoti kraujospūdžio kontrolę ir sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką / S. D. Nesbitt // J. Clin. Hipertenzija. - 2007. - T. 9, ? 11, Suppl. 4. - P. 26-32.
Nussbergeris J.Renino inhibitoriaus SPP 100 toleravimas, farmakokinetika ir farmakodinaminis poveikis po pakartotinio peroralinio vartojimo sveikiems savanoriams / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Širdis J. – 2001. – T. 22. -
Abst. P2294.
O B.-H.Aliskirenas, geriamasis renino inhibitorius, užtikrina nuo dozės priklausomą veiksmingumą ir nuolatinę 24 valandų kraujospūdžio kontrolę pacientams, sergantiems hipertenzija / B.-H. Oi,
J. Mitchell, J. R. Herron ir kt. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - T. 49, ? 11. - P. 1157-1163.
Remme W.J.Beta blokatoriai arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius / angiotenzino receptorių blokatorius: kas turėtų būti pirmiausia? / W. J. Remme // Cardiol Clin. – 2007 m.
t. 25, ? 4. - P. 581-594.
Richardas S.Kalcio kanalų antagonistų poveikis kraujagyslėms: nauji įrodymai / S. Richardas // Narkotikai. - 2005. - T. 65, Suppl. 2. - P. 1-10.
Schmiederis R. E.Sumažėjęs naujai prasidėjusio prieširdžių virpėjimo su angiotenzino II receptorių blokada dažnis: VALUE tyrimas / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius
ir kt. // J. Hipertenzija. - 2008. - T. 26, ? 3. - P. 403-411.
Jungtinio nacionalinio aukšto kraujospūdžio nustatymo, įvertinimo ir gydymo šeštoji ataskaita (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - T. 157. -
P. 2413-2446.
Triggle D.J.Kalcio antagonistų kanalai: klinikinis naudojimas – praeitis, dabartis ir ateitis / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - T. 74, ? 1. - P. 1-9.
chemijos mokslų kandidatė O. BELOKONEVA.
Šiandien galbūt nėra labiau paplitusios lėtinės ligos nei hipertenzija (aukštas kraujospūdis). Netgi lėta ir iš pažiūros nepastebima eiga galiausiai sukelia mirtinų pasekmių – širdies priepuolius, insultus, širdies nepakankamumą ir inkstų pažeidimus. Dar praeitame amžiuje mokslininkai išsiaiškino, kad inkstai gamina baltymą – reniną, dėl kurio kraujagyslėse padidėja kraujospūdis. Tačiau tik po 110 metų bendromis biochemikų ir farmakologų pastangomis pavyko rasti veiksmingą priemonę, galinčią atsispirti pavojingam seniai žinomos medžiagos poveikiui.
Mokslas ir gyvenimas // Iliustracijos
Ryžiai. 1. Kepenų ląstelės nuolat į kraują išskiria ilgą peptidą angiotenzinogeną.
Ryžiai. 2. Širdies ir kraujagyslių kontinuumas: kelias nuo hipertenzijos iki širdies, kraujagyslių, inkstų ir kitų organų pažeidimo.
Ryžiai. 3. Tiesioginis renino inhibitorius (PIR) yra įmontuotas į aktyvų renino centrą ir neleidžia jam skaidyti angiotenzinogeno.
Dešimtojo dešimtmečio pradžioje Rusijoje pradėjo daugėti sergančiųjų širdies ir kraujagyslių ligomis. Ir vis dar mūsų šalyje darbingo amžiaus gyventojų mirtingumas viršija europinius rodiklius. Socialiniams kataklizmams ypač nepastovūs pasirodė vyriškosios pusės gyventojų atstovai. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, mūsų šalyje vyrų gyvenimo trukmė siekia tik 59 metus. Moterys pasirodė atsparesnės – jos vidutiniškai gyvena 72 metus. Kas antras mūsų šalies pilietis miršta nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir jų pasekmių – infarktų, insultų, širdies nepakankamumo ir kt.
Viena iš pagrindinių širdies ir kraujagyslių ligų priežasčių yra aterosklerozinis kraujagyslių pažeidimas. Sergant ateroskleroze sustorėja vidinis apvalkalas kraujagyslė, susidaro vadinamosios plokštelės, kurios siaurina arba visiškai užkemša arterijos spindį, todėl sutrinka gyvybiškai svarbių organų aprūpinimas krauju. Pagrindinė aterosklerozinių kraujagyslių pažeidimo priežastis yra riebalų apykaitos pažeidimas, daugiausia cholesterolio kiekio padidėjimas.
Kita, ne mažiau svarbi ir dažniausia širdies ir kraujagyslių ligų priežastis – hipertenzija, pasireiškianti nuolatiniu kraujospūdžio padidėjimu. Padidėjęs kraujospūdis taip pat sukelia kraujagyslių pažeidimus. Būtent siaurėja kraujagyslės spindis, storėja jos sienelė (vystosi raumenų sluoksnio hipertrofija), sutrinka kraujagyslės vidinio pamušalo – endotelio – vientisumas. Tokie pokyčiai vadinami kraujagyslių remodeliavimu. Visa tai lemia tai, kad aterosklerozės paveiktas indas praranda savo elastingumą ir nustoja pulsuoti veikiamas kraujotakos. Jei sveikus kraujagysles galima palyginti su lanksčiais guminiais vamzdeliais, perduodančiais pulso banga ir slopinant kraujotakos turbulenciją, tada patologinės kraujagyslės atrodo kaip metalinis vamzdynas. Kraujagyslių remodeliavimas prisideda prie aterosklerozės progresavimo.
Hipertenzija kaip širdies priepuolių ir insultų priežastis
Hipertenzija dažnai nepastebima. Pacientai nežino, kad serga, nekeičia gyvenimo būdo, nesikreipia į gydytoją, nevartoja vaistų. Tuo tarpu hipertenzija dėl savo žalingo poveikio organizmui gali būti vadinama “. tylus žudikas“ Jei liga vystosi greitai, tai sukelia aterosklerozės progresavimą ir galiausiai širdies priepuolį, insultą ir apatinių galūnių gangreną. Jei liga tęsiasi ilgą laiką ir organizmas sugeba prisitaikyti prie kraujagyslių užsikimšimo, atsiranda širdies raumens pažeidimai (iš pradžių hipertrofija, o vėliau miokardo atrofija, dėl kurios išsivysto lėtinis širdies nepakankamumas), inkstai (albuminurija). baltymų praradimas šlapime, sutrikusi inkstų funkcija ir galiausiai – inkstų nepakankamumas) ir medžiagų apykaitos sutrikimai (gliukozės netoleravimas, o vėliau ir diabetas).
Hipertenzijos priežastys nėra iki galo suprantamos, nors tyrimai šia kryptimi atliekami jau daugiau nei šimtmetį. Kaip atsiranda hipertenzija ir kodėl ji sukelia tokias mirtinas komplikacijas? Biochemija pateikia atsakymus į šiuos klausimus.
Molekulės, didinančios kraujospūdį
Biocheminių sutrikimų vaidmuo hipertenzijos vystymuisi žinomas jau seniai. 1897 m. Robertas Tigerstedtas, Stokholmo Karolinskos universiteto fiziologijos profesorius, kilęs suomis, tarptautinėje konferencijoje Maskvoje pranešė apie savo atradimą. Kartu su savo padėjėju Peru Gustavu Bergmanu jis išsiaiškino, kad intraveninis inkstų ekstrakto vartojimas padidino triušių kraujospūdį. Mokslininkai kraujospūdį didinančią medžiagą vadina reninu. Tigerstedto pranešimas nesukėlė sensacijos, be to, tyrimas buvo laikomas nedideliu, nereikšmingu, atliktas dėl kitos publikacijos. Nusivylęs profesorius sustabdė savo tyrimus ir grįžo į Helsinkį 1900 m. Bergmanas pradėjo praktikuoti mediciną, o mokslo pasaulis 40 metų pamiršo novatorišką Skandinavijos fiziologų darbą.
1934 m. Kanados mokslininkas, dirbantis Kalifornijoje, Harry Goldblatt, sukėlė arterinės hipertenzijos simptomus šunims, suspaudęs inkstų arteriją ir ėmėsi iš inkstų audinio išskirti baltyminę medžiagą – reniną. Taip prasidėjo atradimai kraujospūdžio reguliavimo mechanizmo srityje. Tiesa, gryno renino preparato Goldblatt pavyko gauti tik po 30 metų.
Žodžiu, praėjus metams po pirmosios Goldblatto publikacijos, 1935 m., dvi tyrimų grupės iš Buenos Airių, vadovaujamos Eduardo Mendezo ir viena amerikiečių, vadovaujama Irvingo Page, nepriklausomai viena nuo kitos, taip pat naudodamos inkstų suspaudimo techniką. arteriją, išskyrė kitą kraujospūdį didinančią medžiagą. Skirtingai nuo didelės baltymo molekulės renino, tai buvo mažas peptidas, susidedantis iš tik aštuonių aminorūgščių. Amerikiečių mokslininkai jį pavadino hipertenzinu, o Argentinos – angiotoninu. 1958 m., per neoficialų susitikimą prie martinio taurės, mokslininkai palygino savo tyrimų rezultatus, suprato, kad turi reikalų su tuo pačiu junginiu ir pasiekė kompromisinį susitarimą dėl chimerinio atrasto peptido pavadinimo – angiotenzino.
Taigi buvo atrastos pagrindinės jungtys, didinančios kraujospūdį, tik trūko jungiamųjų grandžių hipertenzijos išsivystymo mechanizme. Ir jie pasirodė. XX amžiaus 50-ųjų pabaigoje buvo suformuota renino-angiotenzino sistemos (RAS) veikimo koncepcija.
Klasikinė idėja, kaip veikia RAS, parodyta Fig. 1.
Būtent angiotenzinas II, veikiantis tam tikrus receptorius, padidina kraujospūdį, o užsitęsus RAS aktyvacijai, sukelia dramatiškas pasekmes – pažeidžia širdį, kraujagysles, inkstus ir galiausiai miršta (1 pav. 2).
Buvo atrasti keli angiotenzino II receptorių tipai, iš kurių labiausiai ištirti 1 ir 2 tipų receptoriai. Kai angiotenzinas II sąveikauja su 1 tipo receptoriais, organizmas reaguoja vazospazmu ir padidina aldosterono gamybą. Aldosteronas yra antinksčių žievės hormonas, atsakingas už skysčių susilaikymą organizme, o tai taip pat prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo. Taigi 1 tipo receptoriai yra atsakingi už „žalingą“ angiotenzino II poveikį, ty už kraujospūdžio didinimą. Angiotenzino II sąveika su 2 tipo receptoriais, priešingai, sukelia teigiamą poveikį vazodilatacijos forma.
Kaip paaiškėjo, destruktyvus angiotenzino II poveikis neapsiriboja kraujospūdžio padidėjimu. Naujausi tyrimai rodo, kad angiotenzino II prisijungimas prie 1 tipo receptorių prisideda prie aterosklerozės išsivystymo. Paaiškėjo, kad angiotenzinas II sukelia uždegiminius procesus kraujagyslių sienelėse, skatina reaktyviųjų deguonies formų susidarymą ir dėl to sutrinka endotelio – kraujagyslių sieneles dengiančių ląstelių – struktūra ir veikla. Endotelio disfunkcija sukelia aterosklerozės vystymąsi ir kraujagyslių sienelių remodeliavimąsi.
Taigi, renino-angiotenzino sistema (RAS) vaidina pagrindinį vaidmenį tiek padidėjus kraujospūdžiui, tiek vystant aterosklerozei. Mokslininkai nustatė, kad genai, atsakingi už ASD dalyvaujančių baltymų funkcionavimą, lemia žmogaus jautrumą hipertenzijai ir širdies ir kraujagyslių ligoms. Jei aktyvūs tam tikri genai, hiperaktyvėja ir RAS, o tikimybė susirgti hipertenzija bei širdies ir kraujagyslių ligomis padidėja kelis kartus.
Ieškokite vaistų nuo hipertenzijos. Trys taikiniai molekulinėje grandinėje
Kai tik buvo suformuota renino-angiotenzino sistemos (RAS) idėja, iškart buvo nustatyti trys molekuliniai taikiniai, kuriuos būtų galima panaudoti siekiant užkirsti kelią hipertenzijos vystymuisi. Todėl naujų vaistų paieškos strategija vystėsi trimis pagrindinėmis kryptimis (žr. 1 pav.): renino inhibitorių paieška; angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių paieška; ieškoti angiotenzino II 1 tipo receptorių blokatorių (ARB).
Patraukliausias farmakologų tikslas buvo ir išlieka fermentas reninas, nes jis yra pagrindinė RAS molekulė. Jei renino nėra, angiotenzinas II nesigamina. Tačiau pirmieji renino inhibitoriai (medžiagos, blokuojančios aktyvumą), sukurti dar praėjusio amžiaus 60-aisiais, negalėjo būti pritaikyti praktiškai dėl nepatenkinamo farmakologinės savybės ir didelės sintezės kainos. Jie prastai rezorbavosi iš virškinimo trakto ir turėjo būti leisti į veną.
Po nesėkmės vartojant reniną, farmakologai pradėjo ieškoti kito molekulinio taikinio. Jį mokslininkams padėjo rasti nuodinga gyvatė Bothrops gararaca, kurios įkandimas sukelia ilgalaikį, o kartais ir mirtiną kraujospūdžio kritimą. 1960 metais brazilas Sergio Ferreiro pradėjo ieškoti medžiagos, esančios nuoduose, sukeliančios „kraujagyslių paralyžių“. 1968 m. buvo nustatyta, kad norima medžiaga yra tam tikro fermento, paverčiančio angiotenziną I į angiotenziną II, inhibitorius. Taip buvo atrastas angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF). 1975 m. buvo pristatytas kaptoprilis – pirmasis sintetinis AKF inhibitorius, kurį buvo galima vartoti tablečių pavidalu ir kurio veiksmingumo nepralenkė kiti AKF inhibitoriai. Tai buvo proveržis ir tikra sėkmė gydant hipertenziją. Dabar AKF inhibitorių skaičius labai didelis, jų yra daugiau nei 30.
Kartu su sėkme atsirado duomenų apie šalutinį kaptoprilio ir kitų AKF inhibitorių poveikį, ypač bėrimą, niežulį ir skausmingą sausą kosulį. Be to, net ir didžiausiomis dozėmis AKF inhibitoriai negali visiškai neutralizuoti žalingo angiotenzino II poveikio. Be to, angiotenzino II susidarymas gydant AKF inhibitoriais labai greitai atstatomas dėl alternatyvių mechanizmų. Tai vadinamasis pabėgimo efektas, dėl kurio gydytojai padidina dozę arba pakeičia vaistą.
Europoje ir JAV per pastaruosius 10 metų AKF inhibitoriai užleido vietą naujai vaistų klasei – angiotenzino receptorių blokatoriams (ARB). Šiuolaikiniai ARB visiškai išjungia „kenksmingus“ 1 tipo receptorius, nepaveikdami „naudingų“ 2 tipo receptorių. Šie vaistai, iš kurių pirmasis buvo losartanas, praktiškai neturi šalutinis poveikis AKF inhibitoriams būdingi, ypač nesukelia sauso kosulio. ARB jokiu būdu nenusileidžia AKF inhibitoriams kraujospūdžio mažinimu ir kt. Naujausi tyrimai rodo, kad AKF inhibitoriai ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) užkerta kelią širdies ir kraujagyslių pažeidimams ir netgi padeda pagerinti hipertenzijos paveiktų kraujagyslių ir miokardo būklę.
Įdomu tai, kad jei kaptoprilis vis dar nėra prastesnis už naujesnius AKF inhibitorius, tai ARB nuolat tobulinami. Naujesni ARB yra labiau specifiniai 1 tipo receptoriams ir ilgiau išlieka aktyvūs organizme.
Galutinis puolimas
Nepaisant AKF inhibitorių ir ARB sėkmės, farmakologai neprarado vilties „įveikti“ pagrindinį vaidmenį sergant hipertenzija atliekančią medžiagą – reniną. Labai patrauklus tikslas yra išjungti molekulę, kuri "paleidžia" biocheminę RAS kaskadą.
Iš renino inhibitorių buvo tikimasi daugiau visiška blokada angiotenzino II sintezės sistema. Fermentas reninas katalizuoja angiotenzinogeno virsmo procesą, tai yra, biocheminėje kaskadoje sąveikauja tik su viena molekule (3 pav.). Tai reiškia, kad renino inhibitoriai neturėtų turėti reikšmingo šalutinio poveikio, skirtingai nei AKF inhibitoriai, kurie veikia ne tik AKF, bet ir kitas reguliavimo sistemas.
Ilgus metus ieškant renino inhibitorių, buvo susintetusios kelios molekulės, iš kurių viena – aliskirenas – jau 2007 metais atsirado Amerikos gydytojų arsenale. Tiesioginiai renino inhibitoriai (DRI) turi daug privalumų. Juos pacientai lengvai toleruoja, lėtai pasišalina iš organizmo, gerai mažina kraujospūdį (geriau nei AKF inhibitoriai), nutraukus jų vartojimą nesukelia abstinencijos reiškinių.
Taigi, mūsų istorija prasidėjo nuo Renino ir baigsis su juo. Mokslo pažanga pagaliau suteikė mokslininkams galimybę priartėti prie baltymo, atrasto prieš 110 metų, visiškai nauju molekuliniu lygmeniu. Tačiau galbūt naujasis vaistas yra tik pradžia. Paaiškėjo, kad reninas yra ne tik fermentas, bet ir hormonas, kuris sąveikauja su specialiais receptoriais, atrastais 2002 m. Tikėtina, kad renino inhibitoriai gali ne tik jį blokuoti fermentinis aktyvumas, bet ir neleidžia reninui prisijungti prie renino receptorių. Ši galimybė šiuo metu aktyviai tiriama. Kitas žingsnis ieškant naujų vaistų hipertenzijai gydyti gali būti renino receptorių blokatorių sintezė ar net terapija genų lygmeniu. Taip pat daug žada aldosterono sintezės fermentų ir kitų fermentų inhibitorių – endopeptidazių – sukūrimas. Bet tai jau kito straipsnio tema.
Bet kuriuo atveju, artimiausiu metu pacientai turės prieigą prie vaistų, kurie yra daug pranašesni už bet ką šiandien žinomą ir gali pakeisti bauginančią mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų statistiką. Visa tai dėka mokslinių tyrimų ir mokslininkų pasiekimų įdiegimo medicinos praktikoje.
Remiantis nekomerciniu vaisto nuo hipertenzijos pavadinimu, galima padaryti išvadą apie jo veikimo mechanizmą. Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių pavadinimai turi galūnę -pril (enalaprilis, lizinoprilis, ramiprilis). Angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) – baigiant sartanu (valsartanas, irbesartanas, telmisartanas). Tiesioginius renino inhibitorius (DRI) galima atskirti pagal jų kirenines galūnes (aliskirenas, remikirenas, enalkirenas).
Nereikėtų painioti nekomercinio pavadinimo su prekės ženklu. Originalių vaistų prekių pavadinimuose paprastai nėra taisyklių ar modelių.
Straipsnio žodynėlis
Blokatoriai – tai medžiagos, kurios blokuoja fiziologiškai aktyvių medžiagų sąveiką su receptoriais.
Inhibitoriai yra medžiagos, blokuojančios fermentų aktyvumą.
Receptoriai yra baltymų molekulės, esančios ląstelės membranos paviršiuje. Kitų molekulių sąveika su jomis lemia reakcijų grandinės paleidimą ląstelės viduje.
Fermentai yra baltymų molekulės, kurios katalizuoja procesus gyvoje ląstelėje.
Jaunų žmonių hipotirozės etiologija // Arch. Dis. Vaikas. -2000. – t. 83. - P. 207-210.
41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mitochondrijų DNR mutacijos ir žmogaus mirtis // Naturwissenschaften. - 1990. -Ne. 5. - S. 221-225.
42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternatyvios mirtingumo ir negalios prognozės pagal priežastis 1990–2002 m.: pasaulinės ligų naštos tyrimas // Lancet. - 1997. - T. 349. - P. 1498-1504.
43. Neill J.D., Bonos D.J. Molekulinės biologijos ryšys su integruojamąja fiziologija // Fiziologijos naujienos. Sci. - 2003. - T. 8. - P. 233-235.
44. Reaven G.M. Atsparumo vaidmuo žmogaus ligoms // Diabetas. -1988 m. – t. 37. - P. 1595-1607.
45. Resnick H. E., Jones K., Ruotolo G. ir kt. Atsparumas insulinui, metabolinis sindromas ir nediabetinių Amerikos indėnų širdies ir kraujagyslių ligų rizika // The Strong Heart Study. Diabeto priežiūra. - 2003. - T. 26. - P. 861-867.
46. Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Aktyvaus ir pažinimo sutrikimų neturinti gyvenimo trukmė: Melton Mowbray 75 sveikatos skruostų rezultatai // Age Ageing. – 2001 m. lapkričio mėn. - t. 30 straipsnio 6 dalį. - P. 509-515.
47. Tutaras E., Kapadia S., Ziada K. M. ir kt. Širdies liga prasideda jauname amžiuje // Am. Širdies doc. susitikimas. – 1999 m. lapkričio mėn. 9. - Abstr. # 2760. - P. 1234-1241.
48. Sergamumo vaikų diabetu kitimas ir tendencijos Europoje. EURODIAB ACE tyrimo grupė // Lancetas. - 2000. -T. 355(9207). - P. 873-876.
49. Wallace'as T.M., Levy J.C., Matthewsas D.R. NAMŲ modeliavimo naudojimas ir piktnaudžiavimas // Diabeto priežiūra. - 2004. - T. 27. – Ne. 6. - R. 14871495.
Gauta 2014-10-03
Vasiljevas Aleksandras Petrovičius, dr. medus. mokslai, Rusijos medicinos mokslų akademijos Sibiro filialo Tiumenės kardiologijos centro filialo Klinikinės kardiologijos mokslinio skyriaus Arterinės hipertenzijos ir koronarinio nepakankamumo skyriaus vyriausiasis mokslo darbuotojas.
Adresas: 625026, Tiumenė, g. Melnikaite, 111. El. [apsaugotas el. paštas] Streltsova Nina Nikolaevna, Rusijos medicinos mokslų akademijos Sibiro filialo „Tiumenės kardiologijos centras“ Federalinės valstybės biudžetinės įstaigos „Kardiologijos tyrimų instituto“ filialo Klinikinės kardiologijos mokslinio skyriaus Arterinės hipertenzijos ir koronarinio nepakankamumo skyriaus mokslininkė. Adresas: 625026, Tiumenė, g. Melnikaite, 111. El. [apsaugotas el. paštas]
UDC 616-08-035+616-08-031.81
APIE TIESIOGINIO RENINO INHIBITORIAUS ALISKIREN NAUDOJIMO GALIMYBES GYDYTI SOCIALIAI REIKSMINGAS LIGAS
A.F. Kolpakova
FSBI „Kompiuterių mokslo projektavimo ir technologijos institutas“ SB RAS, Novosibirskas
El. paštas: [apsaugotas el. paštas]
TIESIOGINIO RENINO INHIBITORIAUS ALISKIRENO NAUDOJIMO SOCIALIAI REIKSMINGŲ LIGŲ GYDYMO PERSPEKTYVOS
Skaitmeninių technikų projektavimo technologijos institutas SB RAS, Novosibirskas
Apžvalgoje buvo analizuojami tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno veiksmingumo ir saugumo atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai gydant pacientus, sergančius arterine hipertenzija kartu su nutukimu, cukriniu diabetu, menopauze ir inkstų pažeidimu; lėtinė inkstų liga, metabolinis sindromas. Nustatyta, kad aliskirenas turi ne tik hipotenzinį, bet ir kardioprotekcinį bei renoprotekcinį poveikį, todėl gali išplėsti jo vartojimo indikacijas.
Raktažodžiai: tiesioginis renino inhibitorius, gydymo efektyvumas ir saugumas, organoprotekcinis poveikis.
Šioje apžvalgoje analizuojami tiesioginių renino inhibitorių aliskireno veiksmingumo ir saugumo atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai gydant pacientus, sergančius arterine hipertenzija, susijusia su nutukimu, diabetu, menopauze, inkstų nepakankamumu, lėtine inkstų liga ir metaboliniu sindromu. Autoriai daro išvadą, kad kartu su hipotenziniu poveikiu aliskirenas turi kardioprotekcinį ir renoprotekcinį poveikį, kuris gali išplėsti šio vaisto vartojimo indikacijas. Raktažodžiai: tiesioginis renino inhibitorius, gydymo efektyvumas ir saugumas, organoprotekcinis poveikis.
Įvadas
Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, socialiai reikšmingos neužkrečiamosios ligos sudaro 63 % visų mirčių arba maždaug 36 milijonus mirčių kasmet, o tai daro didžiulę žalą daugumos pasaulio šalių socialiniam ir ekonominiam vystymuisi. Ekonomiškai išsivysčiusiose pasaulio šalyse pirmaujančią vietą gyventojų sergamumo ir mirtingumo struktūroje užima širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL), įskaitant arterinę hipertenziją (AH). Apie 40% suaugusių Rusijos Federacijos gyventojų turi padidėjusį kraujospūdį (BP). Yra žinoma, kad hipertenzija yra svarbiausias veiksnys miokardo infarkto ir galvos smegenų insulto rizika, kurios daugiausia lemia didelį mirtingumą mūsų šalyje. Nepaisant ŠKL gydymo veiksmingumo pažangos, žmonių, sergančių nekontroliuojama ar atsparia hipertenzija, skaičius auga. Taip pat yra problema, kai pacientas nesilaiko gydymo.
Pastaraisiais dešimtmečiais atlikti tyrimai įrodė simpatinės-antinksčių ir renino-angiotenzino-aldosterono (RAAS) sistemų vaidmenį hipertenzijos, širdies nepakankamumo formavimuisi ir progresavimui. lėtinės ligos inkstai ir sisteminė aterosklerozė. Be to, RAAS dalyvauja audinių augimo ir vystymosi procesuose, uždegimo ir apoptozės moduliavime, taip pat daugelio neurohumoralinių medžiagų sintezės ir sekrecijos stiprinimui. Pagrindinis RAAS komponentas yra fermentas reninas, kuris sukelia angiotenzinogeno transformaciją į angiotenziną I (AT1). AT1 vėliau paverčiamas angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) pagalba į aktyviausią angiotenziną II (AT11) žmonėms. Taigi, viso RAAS tonas ir atitinkamai jo komponentų teigiamo ir neigiamo poveikio tiksliniams audiniams (miokardui, kraujagyslių sienelė, inkstų audinys), realizuojamas sąveikaujant su AT1 ir AT11 receptoriais, taip pat su aldosterono receptoriais. Jei vėlesni RAAS aktyvavimo etapai gali būti atliekami dalyvaujant skirtingiems fermentams, AT1 susidarymas iš angiotenzinogeno neįmanomas be renino. Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais, galima teigti, kad plazmos renino aktyvumas yra vienas patikimiausių nepalankios ŠKL eigos prognozės žymenų. Taigi, L. Sechi ir kt. (2008), tyrime, kuriame dalyvavo 247 hipertenzija sergantys pacientai, parodė, kad plazmos renino aktyvumo padidėjimas skatina nuo endotelio priklausomos ir plazmos hemostazės suaktyvėjimą ir atitinkamai padidina trombozės tikimybę, įskaitant mikrocirkuliacijos lygį, o tai natūraliai. apsunkina organų taikinių pažeidimo sunkumą. Nustatyta tiesioginė koreliacija tarp plazmos renino aktyvumo, fibrinogeno koncentracijos serume, D-dimero ir 1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus koncentracijos plazmoje, taip pat hipertenzinio širdies ir inkstų pažeidimo požymių. Be to, yra daug aplinkybių, kai paciento plazmos renino aktyvumas gali būti nuolat padidėjęs:
Hipertenzija, metabolinis sindromas, 2 tipo cukrinis diabetas, pilvo nutukimas, lėtinės ligos inkstas Renino aktyvumo padidėjimą plazmoje taip pat skatina vaistai, blokuojantys vėlesnį RAAS kiekį, visų pirma angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF inhibitoriai), taip pat tie, kurie didina natrio išsiskyrimą, ypač tiazidiniai diuretikai.
Pastaraisiais metais buvo vykdoma farmakologinė RAAS aktyvumo kontrolė, siekiant riboti AT11 gamybą slopinant AKF, blokuojant AT11 ir aldosterono receptorius, taip pat ribojant renino sekreciją, daugiausia naudojant beta adrenoblokatorius. Šiuolaikinių antihipertenzinių vaistų, rekomenduojamų kaip pirmos eilės RAAS veikiančių vaistų, veikimo mechanizmo analizė parodė, kad visi jie, išskyrus β adrenoblokatorius, padidina renino, prorenino ir AKF kiekį. Taigi, vartojant diuretikus, padidėja prorenino, renino, aPf, AT1, AT11 kiekis plazmoje ir AT11 kiekis audiniuose. AKF inhibitorių vartojimas yra susijęs su ryškesniu prorenino, renino, AKF ir AT1 koncentracijos padidėjimu. Nustatyta, kad vartojant AT1 receptorių blokatorius (ARB), stimuliuojami visi RAAS mediatoriai: reikšmingas padidėjimas proreninas, reninas, aPf, AT1, AT11 plazmoje ir AT11 audiniuose.
Daugybė tyrimų parodė, kad AKF inhibitoriais, ARB ar aldosteronu tinkamai sumažina RAAS aktyvumą, o ne iš tikrųjų pasiekiama, nes vystosi „pabėgimo“ reiškinys. Norint įveikti šį reiškinį, naudojami AKFI + ARB + β blokatorius, AKFI + spironolaktonas. Taigi reninas buvo ir tebėra patraukliausias farmakologų tikslas, nes jis yra pagrindinė RAAS sudedamoji dalis.
Tyrimo tikslas: išanalizuoti literatūros duomenis apie monoterapijos ir kombinuoto gydymo su tiesioginiu renino inhibitoriumi (DRI) veiksmingumą ir saugumą tokioms socialiai reikšmingoms ligoms kaip širdies ir kraujagyslių ligos, lėtinės inkstų ligos, metabolinis sindromas, cukrinis diabetas.
Aliskireno monoterapijos veiksmingumas ir saugumas
PIR atsiradimas gali būti vertinamas kaip būdas pasiekti pilnesnę RAAS veiklos kontrolę ir įveikti „pabėgimo“ fenomeną. Tiesioginis renino inhibitorius aliskirenas (Novartis, Šveicarija) veikia jungdamasis prie aktyvios renino molekulės vietos, neleidžia reninui prisijungti prie angiotensnogeno ir taip blokuoja AT1, ATP pirmtako, susidarymą. Aliskirenas atliktas klinikiniais tyrimais, registruotas daugelyje pasaulio šalių, įskaitant Rusiją, rekomenduojamas arterinei hipertenzijai gydyti monoterapija arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistais.
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų (RCT) analizės rezultatas buvo įrodytas aliskireno, kaip antihipertenzinio vaisto, veiksmingumas ir saugumas.
paratha monoterapijai. Taigi 8 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu A veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas 672 pacientams, sergantiems I-II stadijos hipertenzija, ir nustatytas nuo dozės priklausomas SBP ir DBP sumažėjimas. Antihipertenzinis PIR poveikis išliko dvi savaites po jo vartojimo nutraukimo. Aliskirenas buvo gerai toleruojamas, o nepageidaujamų reiškinių dažnis nesiskyrė nuo placebo. Bendra klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 8481 pacientas, vartojęs PIR monoterapiją arba placebą, analizė parodė, kad vienkartinė 150 arba 300 mg PIR dozė per dieną sumažino SBS 12,5 ir 15,2 mmHg. Art. atitinkamai, palyginti su 5,9 mm Hg sumažėjimu. Art. pacientams, vartojantiems placebą (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
PIR antihipertenzinio poveikio, palyginti su AKF inhibitoriais, tyrimas pacientams, sergantiems lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija, parodė: PIR žymiai sumažino SBP ir DBP labiau nei ramiprilis. Po 12 gydymo savaičių SBP ir DBP greičiau grįžo į pradinį lygį, nutraukus ramiprilio vartojimą nei nutraukus aliskireno vartojimą. Aliskireno, irbesartano ir ramiprilio antihipertenzinio veiksmingumo palyginimas po praleistos dozės parodė, kad šiuo atveju pasiektas kraujospūdžio sumažėjimas PIR grupėje buvo žymiai didesnis nei ramiprilio grupėje.
Palyginus PIR terapinį potencialą su kitų antihipertenzinių vaistų poveikiu, paaiškėjo, kad PIR 75, 150 ir 300 mg per parą dozėmis yra toks pat veiksmingas kaip hidrochlorotiazidas (HCTZ), vartojamas 6,25, 12,5 ir 25 mg per parą dozėmis. dieną Tuo pačiu metu pacientams, sergantiems lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija, tikslinio kraujospūdžio lygio pasiekimo dažnis, vartojant PIR 75 mg per parą dozę, buvo 51,9%, o padidinus paros dozę iki 300 mg - 63,9%. . Pasak L.A Sica ir kt. (2006), norint pasiekti tinkamą kraujospūdžio kontrolę beveik 45% lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija sergančių pacientų, vartojusių 150–300 mg aliskireno paros dozę, reikėjo papildomai skirti diuretikų. Nustatyta, kad 75-300 mg per parą aliskireno antihipertenzinio poveikio sunkumas prilygsta 100 mg losartano per parą.
Remiantis A.H. Gradman ir kt. (2005), 150 mg per parą aliskireno veiksmingumas ir saugumas buvo panašus į irbesartano tą pačią dozę. 8 savaičių trukmės RCT, kuriame dalyvavo 1123 lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantys pacientai, PIR monoterapija, skiriant 75, 150 ir 300 mg per parą dozes, buvo tokia pat veiksminga kaip monoterapija valsartano 80, 160 ir 320 mg per parą dozėmis. dieną M. Weir ir kt. (2006), aštuonių RCT metaanalizės metu, kurioje dalyvavo 8570 pacientų, nustatė, kad esant lengvas ir vidutinio sunkumo hipertenzijai, monoterapija aliskirenu (75–600 mg per parą) sukelia nuo dozės priklausomą kraujospūdžio sumažėjimą, nepaisant pacientų amžiaus ir lyties . Apskritai reikia daryti išvadą, kad
PIR efektyviai mažina biuro ir 24 valandų kraujospūdį bei lygiavertes kitų antihipertenzinių vaistų dozes; jis gali būti šiek tiek veiksmingesnis nei įprastai vartojamos AKFI ir ARB dozės. Pastaroji aplinkybė, matyt, siejama su ilgu laiku, per kurį PIR koncentracija sumažėja 50 proc., dėl ko anksti ryte pasiekiama adekvati kraujospūdžio kontrolė. Tikėtina, kad šis faktas turės svarbių klinikinių pasekmių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių reiškinių prevencijai.
Didelis aliskireno saugumas buvo nustatytas tiek sveikiems savanoriams 1 fazės tyrimų metu, tiek pacientams, sergantiems hipertenzija. Nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių pacientai atsisakė tęsti tyrimą, dažnis buvo panašus į placebo grupės pacientų. Dažniausiai pastebėtas šalutinis poveikis buvo nuovargis, galvos skausmas, hipotenzija, galvos svaigimas ir viduriavimas. Reikia pažymėti, kad šalutinio poveikio dažnis priklauso nuo vaisto dozės. Svarbu, kad PIR nepaveiktų endogeninio bradikinino ir medžiagos P metabolizmo, todėl kosulys ir angioedema nepasireikštų taip dažnai, kaip AKF inhibitoriai. Apskritai PIR toleravimas yra panašus į angiotenzino receptorių antagonistų ir placebo toleravimą. Aliskireną ne tik gerai toleruoja pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, bet ir jo farmakokinetinis profilis nepriklauso nuo kepenų nepakankamumo sunkumo. Pastaroji aplinkybė leidžia PIR laikyti pasirinktu vaistu pacientams, sergantiems hipertenzija ir kartu su lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų ląstelių nepakankamumu. Be to, yra duomenų apie aliskireno saugumą pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu (kai glomerulų filtracijos greitis didesnis kaip 35 ml/min/1,73 m2), cukriniu diabetu, nutukimu, metaboliniu sindromu ir širdies nepakankamumu, taip pat vyresnio amžiaus pacientams. grupės. Tačiau pacientams, kuriems yra kliniškai reikšminga inkstų arterijų stenozė, parenterinės anestezijos metu, taip pat asmenims, kurie ilgą laiką vartoja dideles ciklooksigenazės dozes, yra galimas inkstų funkcijos pablogėjimo pavojus. 2 inhibitoriai.
Kombinuotas gydymas, įskaitant aliskireną. Daugeliu atvejų hipertenzija sergantiems pacientams reikalingas kombinuotas gydymas dviem ar trimis antihipertenziniais vaistais, kad būtų pasiektas tikslinis kraujospūdis. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad PIR antihipertenzinis veiksmingumas padidėja kartu su kitais antihipertenziniais vaistais. Taigi buvo nustatyta, kad aliskireno ir valsartano vartojimas kartu turi sinerginį poveikį kraujospūdžio mažinimo laipsniui ir viršija kiekvieno iš šių komponentų veiksmingumą monoterapijos forma. Aliskireno, valsartano ir šių vaistų derinio poveikis kraujospūdžiui buvo tirtas didelio tyrimo metu 312 klinikinių centrų (JAV, Ispanija).
nia, Vokietija), kuriame dalyvavo 1797 hipertenzija sergantys pacientai. Pasibaigus 8-ajai gydymo savaitei, buvo pastebėta, kad vartojant aliskireno ir valsartano derinį, kraujospūdis sumažėjo žymiai labiau nei vartojant tik aliskireną ar valsartaną. 2009 metais buvo paskelbti daugiacentrio kontroliuojamo klinikinio tyrimo rezultatai, kurių metu buvo lyginamas PIR ir HCTZ (pradinio antihipertenzinio gydymo) veiksmingumas 1124 hipertenzija sergantiems pacientams; jei reikia, prie šių vaistų buvo pridėta amlodipino. Monoterapijos laikotarpio pabaigoje (12 savaitės) tapo aišku, kad PIR sukelia ryškesnį kraujospūdžio sumažėjimą nei HCTZ (-17,4/-12,2 palyginti su 4,7/-10,3 mm Hg, p.<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .
W.B. White ir kt. (2010) analizavo PIR saugumą ir toleravimą kartu su ARB ir tiazidiniais diuretikais gydant hipertenziją pagal 13 RCT, iš kurių 9 trumpalaikiai (8 savaites) ir 4 ilgalaikiai (2652 savaitės) laikotarpiu iki 2009 m. rugpjūčio 31 d. Šiuose Tyrime dalyvavo 12 942 pacientai, sergantys 1 ir 2 stadijų hipertenzija. Atlikus trumpalaikius tyrimus buvo nustatyta, kad PIR derinį su ARB (valsartanu arba losartanu) arba tiazidiniais diuretikais pacientai toleravo panašiai kaip ir monoterapiją šiais vaistais. Šie duomenys buvo patvirtinti ilgalaikiais tyrimais. Be to, trumpalaikių tyrimų metu pacientams, gydytiems aliskireno+valsartano arba aliskireno+losartano deriniu, nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos 32,2-39,6 proc., o gydant monoterapija – 30,0-39,6 proc. Ilgalaikių tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos 55,5% pacientų, vartojusių aliskireno + losartano derinį, 45% - aliskireną + diuretiką, ir reikšmingai nesiskyrė nuo tų, kurie buvo gydomi monoterapija losartanu (53,%) ir diuretikais. 48,9 %). Kitaip tariant, kombinuoto gydymo aliskirenu ir ARB valsartanu ar losartanu saugumas ir toleravimas buvo panašus į monoterapijos šiais vaistais.
Y. Liu ir kt. (2014 m.), atlikus 19 RCT analizę, įskaitant 13 614 hipertenzija sergančių pacientų, kuriems buvo skirtas derinys su aliskirenu + amlodipinu ir aliskirenu + hidroklotiazidu, padarė išvadą, kad kombinuotas gydymas lėmė reikšmingą (p.<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .
Organoprotekcinis aliskireno poveikis. exp-
Eksperimentai su gyvūnais įrodė, kad aliskirenas gali sukelti inkstų arterijų vazodilataciją ir padidinti trumpalaikę diurezę, sukelti albuminurijos išnykimą, sumažinti superoksido radikalų susidarymą, turi priešuždegiminį ir antiaterosklerozinį poveikį, taip pat padeda sumažinti kairiojo skilvelio hipertrofija. Tuo pačiu metu aliskireno reno- ir kardioprotekcinės savybės buvo panašios į valsartano.
Daugelio klinikinių tyrimų metu buvo patvirtintas kardioprotekcinis ir nefroprotekcinis PIR poveikis gydant hipertenzija ir lėtinėmis inkstų ligomis sergančius pacientus. S.C. Tang. ir kt. (2012) nustatė, kad pacientams, sergantiems nediabetine nefropatija, PIR pridėjimas prie losartano reikšmingai sumažino proteinuriją. Autoriai sieja nefroprotekcinį PIR poveikį su cirkuliuojančio interleukino-6 ir transformuojančio augimo faktoriaus beta (TGF-β) kiekio sumažėjimu, kurį jie nustatė.
AVOID – Aliskiren vertinant proteinuriją diabeto tyrime (ASPIRE HIGHER programos dalis), kuriame taip pat dalyvavo Rusijos klinikiniai centrai, buvo sukurtas siekiant įvertinti aliskireno potencialą apsaugoti tikslinius organus įvairiose situacijose, kurioms būdinga labai didelė rizika. galimai mirtinų komplikacijų. 599 pacientams, sergantiems diabetine nefropatija ir hipertenzija, buvo tiriamas didžiausių losartano ir aliskireno dozių derinio poveikis albumino išsiskyrimui su šlapimu, vertinamas pagal albumino ir kreatinino santykį šlapime. Aliskireno (300 mg per parą) pridėjus prie losartano (100 mg per parą), albumino ir kreatinino santykis šlapime sumažėjo 20 %, įskaitant 24,7 % pacientų, šis santykis sumažėjo 50 % arba daugiau. Tuo pačiu metu, kai losartanas buvo derinamas su placebu, albumino ir kreatinino santykis šlapime sumažėjo 50% ar daugiau tik 12,5%. Renoprotekcinis aliskireno poveikis nuo kraujospūdžio nepriklausė. M. Ohsawa ir kt. tyrime. (2013) parodė, kad pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga ir hipertenzija, pridėjus aliskireną prie ARB terapijos, reikšmingesnis kraujospūdžio sumažėjimas ir širdies bei inkstų funkcijos pagerėjimas, palyginti su benazepriliu.
Remiantis ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) tyrimo rezultatais, Aliskirenas buvo pridėtas prie standartinio lėtinio širdies nepakankamumo (CHF) gydymo su nepalankios prognozės požymiais (nuolatinis natriuretinio peptido kiekio padidėjimas plazmoje) ir hipertenzija. galima pasiekti klinikinės būklės pagerėjimą, sumažinti mitralinio regurgitacijos dydžio santykį su mitralinės angos plotu ir perduodamą kraujotaką. Aliskireno dėka sumažėjo netinkamai prisitaikančios neurohumoralinės aktyvacijos žymenų koncentracija (smegenų natriuretinio peptido (BNP) ir jo pirmtako koncentracija plazmoje, aldosterono koncentracija šlapime, plazmos renino aktyvumas). Be to, BNP lygis gydymo metu, pridėjus 150 mg aliskireno, sumažėjo 5 kartus daugiau nei taikant standartinį gydymą.
Atsitiktinių imčių tyrime ALLAY (The
Aliskirenas kairiojo skilvelio hipertrofijos įvertinimas) dalyvavo 465 hipertenzija sergantys pacientai, vartoję 300 mg aliskireno, 100 mg losartano per parą arba jų derinį. Vartojant PIR, sumažėjo renino aktyvumas ir aldosterono koncentracija plazmoje, tačiau gydant losartanu šie rodikliai padidėjo. Alis-kirenas taip pat sumažino kairiojo skilvelio miokardo masės indeksą, kuris atspindėjo hipertrofijos regresiją pacientams, sergantiems hipertenzija ir pertekliniu kūno svoriu. Aliskireno ir losartano derinys dar labiau sumažino širdies kairiojo skilvelio hipertrofiją.
Klinikiniai tyrimai, kuriuos atliko I.M. Fushtay ir kt. (2013) parodė, kad antihipertenzinis gydymas PIR pacientams, sergantiems hipertenzine nefropatija ir metaboliniu sindromu, 3 mėn. žymiai sumažino cholesterolio, trigliceridų kiekį, atsparumo insulinui rodiklius ir pagerėjo inkstų funkciją (sumažėja mikroalbuminurija ir padidėjo glomerulų filtracija) bei kraujagyslių endotelio funkcinę būklę.
Atliktų ASPIRE HIGHER programos (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) ir daugelio kitų trumpalaikių RCT tyrimų rezultatai parodė didelį alis-kireno klinikinį efektyvumą ir organoprotekcinį poveikį tiek taikant monoterapiją, tiek taikant kombinuotą gydymą. Tačiau ASPIRE ir AVANTGARDE tyrimai parodė prieštaringus rezultatus. ASPIRE tyrimas parodė, kad aliskireno pridėjimas prie optimalaus gydymo režimo pacientams, sergantiems miokardo infarktu, neapsaugo nuo kairiojo skilvelio remodeliacijos vystymosi, tačiau sukelia sunkesnių nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip inkstų funkcijos sutrikimas, hipotenzija ir hiperkalemija.
Tam tikra viltis buvo susijusi su dviguba RAAS blokada, naudojant aliskireno ir standartinio gydymo (AKF inhibitorių arba ARB) derinį pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių bei inkstų komplikacijų rizika. ALTITUDE – Aliskiren Trial I 2 tipo cukrinio diabeto, naudojant širdies ir inkstų ligas galutinių rodiklių tyrime (ASPIRE HIGHER programos dalis) dalyvavo 8 561 pacientas. Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo įvertinti alis-kireno pridėjimo prie standartinės terapijos veiksmingumą, atsižvelgiant į poveikį sudėtinei baigčiai (širdies ir kraujagyslių mirtis ir komplikacijos: sėkmingas gaivinimas, nemirtinas miokardo infarktas, nemirtinas insultas, neplanuota hospitalizacija dėl lėtinio inkstų nepakankamumo galutinės stadijos išsivystymas, kreatinino kiekio padidėjimas serume, mirtis dėl priežasčių, susijusių su inkstų pažeidimu). Šis tyrimas buvo nutrauktas anksti dėl nepakankamo aliskireno pridėjimo prie standartinio gydymo veiksmingumo ir dėl nepageidaujamų reakcijų – nemirtino insulto, inkstų funkcijos sutrikimo, hiperkalemijos ir hipotenzijos. Remiantis gautais duomenimis, pacientams, sergantiems hipertenzija ir cukriniu diabetu arba inkstų nepakankamumu, nerekomenduojama gydyti aliskirenu ir AKFI ar ARB. Europos vaistų agentūros vaistų komitetas ir JAV maisto ir vaistų administracija tada pranešė, kad antihipertenziniai vaistai
G. Mihai ir kt. ataskaita neprieštarauja ALTITUDE rezultatams. (2013), kurie RCT nustatė pagreitintą aortos aterosklerozės progresavimą, palyginti su placebu, kai 36 savaites vartojo 300 mg aliskireno per parą dozę, analizuodami trimačio magnetinio rezonanso tyrimo rezultatus pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis. Dėl šios priežasties tyrimas buvo nutrauktas anksčiau laiko.
Dar vienas nusivylimas atėjo paskelbus ASTRONAUT tyrimo rezultatus. Buvo iškelta hipotezė, kad aliskireno pridėjimas prie įprasto širdies nepakankamumo gydymo AKF inhibitoriais, aldosterono antagonistais ir angiotenzino receptorių blokatoriais turės papildomą poveikį mirtingumui ir pakartotinio hospitalizavimo rizikai. Tačiau gauti rezultatai parodė reikšmingą skirtumo tarp kontrolinės grupės ir pacientų, gydytų vaistų deriniu, pridedant aliskireną, skirtumo pagal pirminius rodiklius – pakartotinių hospitalizacijų ir mirčių nuo ŠKL skaičių. Tuo pačiu metu, palyginti su placebu, padidėjo šalutinio poveikio, pasireiškiančio hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų nepakankamumu, rizika.
Taigi literatūroje yra prieštaringų duomenų apie gydymo aliskirenu kartu su AKFI arba ARB rezultatus. Šis neatitikimas gali atsirasti dėl to, kad ALTITUDE tyrimas buvo gydomas didele (330 mg per parą) aliskireno doze kartu su didele AKFI arba ARB doze. Naujausi W.P. Wu ir kt. (2012) nustatė, kad pridėjus 150 mg aliskireno prie AKFI ar ARB terapijos 103 Kinijos pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, 6 mėnesius. prisidėjo prie kraujospūdžio kontrolės ir proteinurijos mažinimo tiek grupėje, kuri serga ir neserga 2 tipo cukriniu diabetu. Tuo pačiu metu nebuvo reikšmingų glomerulų filtracijos greičio ir kalio koncentracijos pokyčių, be to, aliskirenas ne tik sumažina renino aktyvumą plazmoje, bet ir veikia prorenino receptorių, vaidinančių svarbų vaidmenį kalio metabolizme, ekspresiją; .
Kanadoje 903 346 66 metų ir vyresni pacientai, kurie buvo hospitalizuoti dėl įvairių sveikatos sutrikimų (hiperkalemijos, ūminės inkstų išemijos, smegenų insulto), buvo gydomi aliskirenu kartu su AKFI arba ARB 28 mėnesius. Daugiamatė analizė parodė, kad gydymas aliskirenu nebuvo susijęs su reikšmingu hospitalizavimo dėl hiperkalemijos, insulto ar ūminio inkstų nepakankamumo rizikos padidėjimu. PIR gydymas kartu su AKF inhibitoriais arba ARB pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, cukriniu diabetu, ŠN, 28 mėn. taip pat nebuvo kartu su padidėjusiu šalutiniu poveikiu. Tyrėjas R.M. priėjo panašių išvadų. Touyz (2013) iš Kanados.
Išvada
Taigi, remiantis aukščiau išdėstyta analize
Tyrimo rezultatai leidžia daryti išvadą, kad tiesioginis renino inhibitorius aliskirenas turi didelį antihipertenzinį potencialą, palankų terapinį profilį, aukštą saugumą, gerą toleravimą ir ryškų organoprotekcinį poveikį. Daugiacentriai atsitiktinių imčių tyrimai įrodė kombinuoto gydymo aliskirenu + amlodipinu, aliskirenu + amlodipinu + hidrochlorotiazidu veiksmingumą ir saugumą įvairios kilmės hipertenzijai gydyti. Vadinasi, aliskirenas yra skirtas daugumai pacientų, sergančių hipertenzija, kaip papildoma antihipertenzinių vaistų klasė kombinuotam gydymui, ir tai atsispindi Rusijos rekomendacijose dėl arterinės hipertenzijos diagnostikos ir gydymo (2010). Šiai grupei taip pat gali priklausyti pacientai, kuriems nustatytas per didelis RAAS aktyvumas, įvairios kilmės hipertenzija, metabolinis sindromas, nutukimas, lėtinis inkstų nepakankamumas, lėtinė inkstų liga, taip pat hipertenzija moterims menopauzės ir po menopauzės.
Tačiau lieka nemažai neišspręstų problemų, ypač dėl derinio gydymo aliskirenu ir AKF inhibitoriais arba ARB, dėl kurių reikia papildomų tyrimų.
Literatūra
1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. ir kiti renino inhibitoriai – nauja arterinės hipertenzijos gydymo kryptis // Ter. archyvas. - 2010. - Nr. 9. - P. 53-59.
2. PSO ataskaita apie pasaulinę NVNU situaciją. Pasaulinės neinfekcinių ligų naštos, jų rizikos veiksnių ir lemiančių veiksnių analizė. - Ženeva: PSO, 2011. - 176 p.
3. Arterinės hipertenzijos diagnostika ir gydymas. Rusijos rekomendacijos (ketvirtoji peržiūra) // Sisteminė hipertenzija. - 2010. - Nr. 3. - P. 5-26.
4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Reninas yra tiesioginės farmakologinės arterinės hipertenzijos blokados tikslas // Ter. archyvas. - 2009. - Nr 8. - P. 5-9.
5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk ir kt., Antihipertenzinio gydymo įtaka inkstų funkcinei būklei, medžiagų apykaitos būklės ir uždegiminio aktyvumo rodikliai pacientams, sergantiems hipertenzine nefropatija // Greitosios medicinos pagalbos ir reabilitacijos biuletenis. - 2013. - T. 14, Nr. 1. - P. 63-67.
6. Chazova I.E., Fominas V.V., Paltseva E.M. Tiesioginis renino inhibitorius aliskirenas – naujos galimybės apsaugoti inkstus sergant arterine hipertenzija // Clinical Nephrology. -2009 m. - Nr.1 - P. 44-49.
7. Andersenas K., Weinbergeris M.H., Eganas B. ir kt. Lyginamasis aliskireno, geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus ir ramiprilio veiksmingumas ir saugumas sergant hipertenzija: 6 mėnesių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas // Hipertenzija. - 2008. - T. 26. - P. 589-599.
8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. ir kt. Renino slopinimas aliskirenu: kur mes dabar ir kur einame? // J. Hipertenzija. - 2006. - T. 24. - P. 243-256.
9. Brown M., McInnes G., Papst C. ir kt. Aliskireno ir kalcio kanalų blokatoriaus amlodipino derinys kaip pradinė gydymo strategija hipertenzijos kontrolei (ACCELERATE): atsitiktinių imčių, lygiagrečių grupių tyrimas // Lancet. - 2011. - T. 377. - P. 312-320.
10. Choi D.E., Jeong J.Y., Limas B.J. ir kt. Aliskirenas palengvina inkstų uždegimą ir fibrozę, sukeltą vienpusio šlapimtakio
obstrukcija pelėms // J. Urol. - 2011. - T. 186. - P. 694-701.
11. 2013 m. ESH/ESC arterinės hipertenzijos valdymo gairės. Europos hipertenzijos draugijos (ESH) ir Europos kardiologų draugijos (ESC) arterinės hipertenzijos valdymo darbo grupė // J. Hipertenzija.
2013. – T. 31. - P. 1281-1357.
12. Danser A.H.J., Deinum J. Reninas, proreninas ir tariamas prorenino receptorius // Hipertenzija. - 2005. - T. 46. - P. 10691076.
13. Daugherty K.K. Aliskirenas // Am. J. Sveikatos Syst. Pharm. - 2008. -T. 65, Nr. 14. - P. 1323-1332.
14 Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. ir kt. Inkstų ir hormonų atsakas į tiesioginį renino slopinimą aliskirenu sveikiems žmonėms // Cirkuliacija. - 2008. - T. 117. – Ne. 25. -P. 3199-3205.
15 Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. ir kt. Aliskireno poveikis pacientų, hospitalizuotų dėl širdies nepakankamumo, mirtingumui ir širdies nepakankamumo pakartotiniam priėmimui: ASTRONAUT atsitiktinių imčių tyrimas // JAMA. - 2013. - T. 309. - P. 1125-1135.
16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. ir kt. Skirtingas aliskireno / amlodipino derinio ir didelės amlodipino dozės monoterapijos poveikis senyvų hipertenzija sergančių pacientų endotelio funkcijai // Am. J. Hipertenzija. - 2014. - T. 27, Nr. 1. - P. 1420.
17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. ir kt. Ontarijo pacientams, vartojantiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius arba angiotenzino receptorių blokatorius, vartojant aliskireną nepageidaujamų reiškinių nepadidėjo // Can. J. Cardiol. - 2013. - T. 29. – Ne. 5. -P. 586-591.
18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. ir kt. Aliskirenas, naujas geriamasis renino inhibitorius, suteikia antihipertenzinį veiksmingumą ir panašų į placebą toleravimą, panašų į AT1 receptorių blokatorių hipertenzija sergantiems pacientams // Cirkuliacija. - 2005. -T. 111. - P. 1012-1018.
19. Jordanas J., Engeli S., Boye S.W. Tiesioginis renino slopinimas aliskirenu nutukusiems pacientams, sergantiems arterine hipertenzija // Hipertenzija. - 2007. - T. 49, Nr. 5. - P. 1047-1055.
20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ir kt. Renino inhibitorius aliskirenas pagerina sutrikusį azoto oksido biologinį prieinamumą ir apsaugo nuo aterosklerozinių pokyčių // Hipertenzija. - 2008. -T. 52. - P. 563-557.
21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. ir kt. Rytinis kraujospūdžio padidėjimas kaip tylios ir klinikinės cerebrovaskulinės ligos prognozė senyviems hipertenzija sergantiems pacientams. Perspektyvinis tyrimas // Tiražas. - 2003. - T. 107. - P. 1401-1406.
22. Kim S., Iwao H. Angiotenzino II sukeltų širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligų molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai // Pharmacol. Rev. - 2000. - T. 52, Nr. 5. - R. 11-34.
23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskirenas / hidrochlorotiazidas sergant hipertenzija: netiesioginė tyrimų, lyginančių du derinius su metaanalizė. monoterapija // Am. J. Hipertenzija. - 2014. - T. 27, Nr. 2. - P. 268-278.
24. Mendė C.W. Tiesioginio renino slopinimo taikymas lėtinei inkstų ligai // Cardiovasc. Narkotikai Ther. - 2010. - T. 14. -P. 130-149.
25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. ir kt. Aliskireno poveikis apnašų progresavimui sergant nustatyta ateroskleroze, naudojant didelės skiriamosios gebos 3D MRT (ALPINE): dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas [elektroninis išteklius] // J. Am. Širdies doc. - 2013. - T. 2, Nr. 3.
Doi: 10.1161 / JAHA.112.004879.
26. McMurray J., Pitt B., Latini R. ir kt. Geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno poveikis pacientams, sergantiems simptominiu širdies nepakankamumu // Circ. Širdies nepakankamumas. - 2008. - T. 1. - P. 17-24.
27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. ir kt. Sergant lėtine inkstų liga sutrikusi širdies remodeliacija po infarkto, atsiranda dėl per didelio renino išsiskyrimo // Lab. Investuoti. - 2012. - T. 92, Nr. 12. - P. 17661776.
28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. ir kt. Aliskirenas, geriamasis reninas
inhibitorius, užtikrina nuo dozės priklausomą veiksmingumą ir nuolatinę 24 valandų kraujospūdžio kontrolę pacientams, sergantiems hipertenzija // Am. Coll. Kardiolis. - 2007. - T. 49. - P. 1157-1163.
29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. ir kt. Aliskireno pridėjimas prie angiotenzino receptorių blokatoriaus pagerina ambulatorinį kraujospūdžio profilį ir širdies ir inkstų funkciją geriau nei pridėjus benazeprilį sergant lėtine inkstų liga // Int. Mol. Sci. – 2013 m.
t. 14. - P. 15361-15375.
30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. ir kt. Aliskireno ir valsartano kombinuoto vartojimo veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems hipertenzija: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas // Lancet. – 2007 m.
t. 370. - P. 221-229.
31. Parving H.-H., Brenneris B.M., McMurray J.J.V. ir kt. Kardiorenaliniai galutiniai taškai aliskireno tyrime sergant 2 tipo cukriniu diabetu // N. Engl. J. Med. - 2012. - T. 367. - P. 2204-2213.
32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. ir kt. Aliskirenas, veiksmingas geriamasis renino inhibitorius, suteikia antihipertenzinį veiksmingumą atskirai ir kartu su valsartanu // Am. J. Hipertenzija. – 2007 m.
t. 20. - P. 11-20.
33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. ir kt. Aliskirenas, žmogaus renino inhibitorius, pagerina širdies ir inkstų pažeidimus dvigubai transgeninėms žiurkėms // Hipertenzija. - 2005. - T. 46. - P. 569576.
34. Shah S., Coakley C., Hough A. ir kt. Plazmos renino aktyvumo tyrimas, siekiant vadovauti trigubo antirenino sistemos vaistų terapijai pacientams, sergantiems sunkiai gydoma hipertenzija // Ann. Pharmacother. – 2013 m.
t. 47, Nr. 11. - P. 1562-1568.
35. Schmieder R. E., Philipp T., Guerediaga J. ir kt. Ilgalaikis geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno antihipertenzinis veiksmingumas ir saugumas. 12 mėnesių atsitiktinių imčių dvigubai aklas lyginamasis tyrimas su hidrochlorotiazidu // Cirkuliacija. -2009 m. – t. 119. - P. 417-425.
36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. ir kt. Plazmos renino ryšys su protrombozine būkle sergant hipertenzija: organų pažeidimo reikšmė // Am. J. Hipertenzija. - 2008. - T. 21, Nr. 12.
37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. ir kt. Aliskirenas: veiksmingumo ir saugumo duomenų apžvalga, daugiausia dėmesio skiriant ankstesniems ir naujausiems klinikiniams tyrimams // Ther. Adv. Lėtinė Dis. - 2013. - T. 4, Nr. 5. - P. 232-241.
38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. ir kt. Aliskirenas, naujas renino inhibitorius, yra gerai toleruojamas ir turi ilgalaikį AKS mažinantį poveikį vienas arba kartu su HCTZ ilgai (52 savaites) gydant hipertenziją // Eur. Širdis J. - 2006. - 27, santrauka pried. - 121 p.
39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. ir kt. Aliskirenas kairiojo skilvelio hipertrofijos (ALLAY) tyrimo tyrėjams. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno, angiotenzino receptorių blokatoriaus losartano arba abiejų poveikis kairiojo skilvelio masei pacientams, sergantiems hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija // Cirkuliacija. -2009 m. – t. 119. - P. 530-537.
40. Solomon S., Sung H., Shah A. ir kt. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno įtaka kairiojo skilvelio remodeliacijai po miokardo infarkto su sistoline disfunkcija // Eur. Širdis J.
2011. – T. 32. - P. 1227-1234.
41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Kraujo spaudimo mažinimas ir širdies ir kraujagyslių ligų prevencija: atnaujinimas, įskaitant 2003–2004 m. antrinės prevencijos tyrimus // Hipertenzija. Res. - 2005. -T. 28. - P. 385-407.
42. Stanton A. Renino slopinimo terapinis potencialas gydant širdies ir kraujagyslių sutrikimus // Am. J. Cardiovasc. Narkotikai. - 2003. - T. 3. - P. 389-394.
43. Stephan D., Grima M., Welsch M. ir kt. Hipertenzija sergančių pacientų ilgalaikio gydymo ramipriliu nutraukimas: poveikis reninangiotenzino sistemai // Fundam. Clin. Pharmacol. – 1996 m.
t. 10, Nr. 5. - P. 474-483.
44. Suzuki H., Okada K., Abe M. ir kt. Aliskirenas mažina kraujospūdį namuose ir albuminuriją pacientams, sergantiems hipertenzine nefroskleroze // Clin. Exp. Nefrolis. - 2013. - T. 17, Nr. 3. -
45. Spence'as J.D. Fiziologinis atsparios hipertenzijos gydymo pritaikymas // Dabartinės kardiologijos apžvalgos. - 2010. - T. 6. -P. 119-123.
46. Tang S.C., Lin M., Tam S. ir kt. Aliskirenas kartu su losartanu imunoglobulino A nefropatijoje: atviras bandomasis tyrimas // Nephrol. Surinkite. Transplantacija. - 2012. - T. 27, Nr. 2. - P. 613618.
47. Touyz R.M. Kombinuotas antihipertenzinis gydymas su aliskirenu ir renino-angiotenzino sistemos blokatoriais – ramina, tačiau atsargiai // Can. J. Cardiol. – 2013 m.
t. 29, Nr. 5. - P. 521-523.
48. Turnbull F. Įvairių kraujospūdį mažinančių režimų poveikis dideliems širdies ir kraujagyslių reiškiniams: perspektyviai parengtų atsitiktinių imčių tyrimų apžvalgų rezultatai // Lancet. - 2003. -T. 362. - P. 1527-1535.
49. Uresin Y., Taylor A., Kilo C. ir kt. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno ir ramiprilio veiksmingumas ir saugumas atskirai arba kartu pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir hipertenzija // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - T. 8. - P. 190-198.
50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. ir kt. Renino slopinimas aliskirenu suteikia papildomą antihipertenzinį veiksmingumą, kai vartojamas kartu su hidrochlorotiazidu // J. Hipertenzija. -2007 m. – t. 25. - P. 217-226.
51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. ir kt. Geriamojo renino inhibitoriaus aliskireno farmakokinetika, saugumas ir toleravimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi // Clin. Pharmacol. - 2007. - T. 47, Nr. 2. - P. 192-200.
52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. ir kt. Sveikiems savanoriams aliskireno, naujo tiesioginio renino inhibitoriaus, skirto hipertenzijai gydyti, farmakokinetinės sąveikos su antihipertenziniais vaistais amlodipinu, valsartanu, hidrochlorotiazidu (HCTZ) ir ramipriliu trūkumas // Int. J. Clin. Praktika.
2006. – T. 60. - P. 1343-1356.
53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzinas II ir endotelis: įvairūs signalai ir poveikis // Hipertenzija. – 2005 m.
t. 45. - P. 163-169.
54. Weir M.R. Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos mažinimo galimybės naudojant angiotenzino II receptorių blokatorius // Dabartinės hipertenzijos ataskaitos. - 2002. - T. 4. - P. 333-335.
55. Weir M., Bush C., Zhang J. ir kt. Geriamojo renino inhibitoriaus aliskireno antihipertenzinis veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems hipertenzija: jungtinė analizė // Eur. Širdis J. - 2006. -T. 27, santrauka pried. - 299 p.
56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. ir kt. Lyginamasis tiesioginio renino slopinimo ir AT1R blokados poveikis glomerulų filtracijos barjero pažeidimui transgeninėje Ren2 žiurkėje // Am. J. Physiol. Inkstų fiziol. - 2010. - T. 298. - P. 655-661.
57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. ir kt. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno saugumas ir toleravimas kartu su angiotenzino receptorių blokatoriais ir tiazidiniais diuretikais: jungtinė 12 942 pacientų klinikinės patirties analizė // J. Clin. Hipertenzija. (Grinvičas). - 2010. - T. 12, Nr. 10. - P. 765775.
58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. ir kt. Retrospektyvus aliskireno ir losartano tyrimas sergant nediabetine lėtine inkstų liga // World Journal of Nephrology. - 2013. - T. 2, Nr. 4. - P. 129135.
59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. ir kt. Aliskireno terapija veiksmingai sumažina proteinuriją sergant lėtine inkstų liga: atviras perspektyvus tyrimas [elektroninis išteklius] // Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos žurnalas. - 2012 m. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.
60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. ir kt. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno veiksmingumas pacientams, sergantiems atsparia hipertenzija // Int. Širdis J. - 2013. - T. 54, Nr. 2. - P. 88-92.
Gauta 2014-12-03
Kolpakova Alla Fedorovna, dr. medus. mokslai, profesorius, Biochemijos laboratorijos vadovaujantis mokslo darbuotojas
informatika FSBI „Kompiuterių mokslo projektavimo ir technologijų institutas“ SB RAS. Adresas: 630090, Novosibirskas, g. akad. Ržanova, 6. El. [apsaugotas el. paštas]
UDC 616.24-008.331.1-085
ENDOTELINO RECEPTORIAUS ANTAGONISTAI, GYDANT PLAUČIŲ ARTERINĘ HIPERTENZIJĄ (LITERATŪROS APŽVALGA)
S.N. Ivanovas1, T.G. Volkova1, R.V. Volkovas2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1
1FGBU „Novosibirsko kraujotakos patologijos tyrimų institutas, pavadintas akademiko E. N. Meshalkino vardu“, Rusijos sveikatos apsaugos ministerija 2Valstybinė Novosibirsko regioninė klinikinė ligoninė El. [apsaugotas el. paštas]
ENDOTELINO RECEPTORIAUS ANTAGONISTAS, GYDANT PLAUČIŲ ARTERINĘ HIPERTENZIJĄ (LITERATŪROS APŽVALGA)
S.N. Ivanovas1, T.G. Volkova1, R.V. Volkovas2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1
Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerijos federalinė valstybinė įstaiga „Novosibirsko kraujotakos patologijos tyrimų institutas, n.a. acac1. E.N. Meshalkin“
Šiame analitiniame straipsnyje apžvelgiama literatūra apie endotelino receptorių antagonistų naudojimą gydant plautinę arterinę hipertenziją (PAH). Aptariami pagrindiniai praktikoje plačiai naudojami vaistai: bozentanas (tracleer) ir ambrisentanas. Šiuo metu abu šios grupės vaistai yra registruoti Rusijoje. Straipsnyje pateikiami pagrindiniai klinikiniai endotelino receptorių antagonistų vartojimo tyrimai.
Raktažodžiai: plautinė arterinė hipertenzija, bozentanas (trakleeris), ambrisentanas.
Šiame analitiniame straipsnyje pateikiama literatūros apie endotelino receptorių antagonistų naudojimą gydant plautinę arterinę hipertenziją apžvalga. Autoriai aptaria dviejų pagrindinių klinikinėje praktikoje plačiai naudojamų vaistų – bozentano (Tracleer) ir ambrisentano – vartojimą. Abu šie vaistai buvo registruoti Rusijos Federacijoje. Straipsnyje pateikiami pagrindinių klinikinių endotelino receptorių antagonistų tyrimų rezultatai. Raktažodžiai: plautinė arterinė hipertenzija, bozentanas (Tracleer), ambrisentanas.
Plaučių arterinė hipertenzija (PAH) yra liga, kuriai būdinga kraujagyslių obstrukcija ir įvairaus laipsnio vazokonstrikcija, dėl kurios padidėja plaučių kraujagyslių pasipriešinimas ir padidėja dešiniojo skilvelio širdies nepakankamumas (RHF). Be gydymo PAH galiausiai sukelia PPH vystymąsi ir mirtį. Negydytų pacientų išgyvenamumo mediana yra 2,8 metų. Epidemiologiniai duomenys skiriasi, tačiau šios ligos paplitimas Europoje yra 15 atvejų milijonui žmonių.
PAH išsivystymo patofiziologiniai mechanizmai apima plaučių kraujagyslių disfunkciją, dėl kurios sutrinka vazoaktyviųjų medžiagų ir proliferacijos faktorių pusiausvyra, o tai lemia kraujagyslių remodeliavimąsi ir plaučių vazokonstrikciją. Endotelinas (ET) laikomas svarbiu PAH vystymosi tarpininku. Nustatyta, kad sergant PAH padidėja ET-1 lygis, o tai prisideda prie ligos progresavimo. Buvo nustatyta reikšminga koreliacija
tarp endotelino 1 lygio serume ir ligos sunkumo, išmatuoto pagal plaučių kraujagyslių pasipriešinimą (PVR), vidutinį plaučių arterijos spaudimą (mPAP) ir spaudimą dešiniajame prieširdžiuje. Išsamios, įrodymais pagrįstos rekomendacijos dėl PAH gydymo buvo paskelbtos anksčiau.
Yra du farmakologiniai ligos gydymo būdai: palaikomojo arba simptominio gydymo vaistai (siekiant sumažinti vazokonstrikcijos laipsnį, dusulį ir tromboembolines komplikacijas) ir vaistų, turinčių įtakos patofiziologiniams mechanizmams, naudojimas. ligos vystymąsi. ET-1 receptorių antagonistai yra vaistai, galintys apriboti tiek vazokonstrikcinį, tiek proliferacinį endotelino poveikį ir taip pagerinti klinikinę ligos eigą.
Tracleer (bozentanas) yra pirmasis ir šiuo metu
