IDIOPATICKÁ AUTOIMUNITNÁ TROMBOCYTOPÉNIA

IAT je ochorenie charakterizované izolovaným poklesom počtu krvných doštičiek v periférnej krvi (menej ako 150x10 * 9 / l) v dôsledku reakcie autoprotilátok s antigénmi krvných doštičiek a následnou deštrukciou v RES, najmä v slezine, a poklesom životnosť krvných doštičiek.

Epidemiológia.
Incidencia IAT je v priemere 60 prípadov na 1 milión obyvateľov. Ženy ochorejú častejšie ako muži.

Etiológia nie je nainštalovaný.
Existuje súvislosť medzi výskytom IAT a vírusovými alebo menej často bakteriálna infekcia.

Patogenéza.
IAT je protilátkové (autoimunitné) a imunokomplexné (heteroimunitné) ochorenie. Vyvíja sa v dôsledku vystavenia krvným doštičkám antiagregačných protilátok, ktoré patria do triedy G Fg.
Hlavným miestom tvorby antitrombonitických protilátok je slezina.
Slúži tiež ako hlavné miesto pre deštrukciu krvných doštičiek naplnených AT.
Životnosť krvných doštičiek s IAT je znížená na niekoľko hodín, zatiaľ čo normálne je to 8-10 dní.

Klinické prejavy hemoragická diatéza petechiálny škvrnitý typ sa vyvíja s trombocytopéniou menšou ako 30x10 * 9 / l.
Charakterizované výskytom na koži a slizniciach bezbolestných, bez známok zápalu, malých bodových hemoragických vyrážok - petechie a (alebo) bodkovaných (asi 1-2 cm v priemere), nie napätých, nie exfoliačných krvácaní - "modriny" .
Dochádza k opakovanému krvácaniu z nosa, krvácaniu z gastrointestinálneho traktu, krvácanie z maternice, hematúria, krvácanie do sietnice so stratou zraku a krvácanie do mozgu a jeho membrán, iné vnútorné krvácanie.
Typická lokalizácia hemoragických erupcií na dolných končatín a dolná polovica tela, hlavne pozdĺž prednej plochy brušnej steny. Obzvlášť často sa krvácanie objavuje najskôr v miestach stlačenia alebo trenia kože s odevom.
IAT môže byť akútna (častejšie u detí) a chronická (dospelí).

Diagnostika.
Prejavy hemoragickej diatézy petechiálno-škvrnitého typu. Periférna krv: pre prítomnosť IAT bude hovoriť izolovaný pokles počtu krvných doštičiek bez zmeny ostatných parametrov hemogramu, často je veľkosť krvných doštičiek zvýšená.
Pri objemovej strate krvi sa môže vyvinúť retikulocytóza a hypochrómna (mikrocytárna) anémia.
ESR je zvyčajne zvýšená.
Trvanie Dukeho krvácania sa predĺžilo.
Čas zrážania podľa Lee-Whiteovej metódy zostáva v normálnom rozmedzí. Sťahovanie krvnej zrazeniny je pomalé.
Pri automatickom počítaní počtu krvných doštičiek na analyzátore pomocou EDTA je potrebné si uvedomiť možnosť pseudotrombocytopénie (artefakt).

Prítomnosť cirkulujúcich autoprotilátok sa zistí u menej ako 50 % pacientov.
Absencia protilátok proti krvným doštičkám nevylučuje diagnózu IAT.
Na konečné overenie diagnózy je potrebné vykonať morfologickú štúdiu. kostná dreň a imunologický výskum.

Patomorfológia kostná dreň: hyperplázia megakaryocytových elementov bez známok dysplázie.
Neexistujú žiadne zmeny v erytroidných a myeloidných zárodkoch.
Počet zrelých megakaryocytov sa zvyšuje, medzi nimi prevládajú bunky s veľkým jadrom a širokou cytoplazmou, z ktorých sa aktívne „odstraňujú“ krvné doštičky.
Pri IT s počtom trombocytov nižším ako (20-10)x10*9/l prevládajú v kostnej dreni megakaryocyty bez známok aktívneho „šnurovania“, ktoré nie je spojené s dysfunkciou megakaryocytov, ale s efektom zvýš. spotreba.

Odlišná diagnóza.
Diagnóza IAT sa stanovuje na základe trombocytopénie, ak sú všetky ostatné možné dôvody vylúčené:
1. Vrodená neimunitná trombocytopénia.
2. Sekundárna autoimunitná trombocytopénia pri infekcii HIV, iné autoimunitné ochorenia(kolagenózy, najmä SLE, CAH), chronické lymfoproliferácie, na pozadí užívania lieky ktoré vyvolávajú autoimunitnú trombocytopéniu (heparínom indukovaná trombocytopénia).
3. Získaná imunitná trombocytopénia (posttransfúzna trombocytopénia vyvolaná liekmi – kinín, kinidín, zlato, sulfónamidy, digitoxín, tiazidy a pod.).
4. Získaná neimunitná trombocytopénia (ťažké infekcie, trombotická trombocytopenická purpura, DIC, hadie uhryznutie, hypoxia, srdcové chyby, popáleniny, hypersplenizmus, lieky).
5. Trombocytopénia na pozadí malígnych ochorení.

Liečba.
Vyžaduje sa vyhľadávanie a sanitácia ložísk infekcie.
Pacienti s hladinami krvných doštičiek nad 30x10*9/l nepotrebujú liečbu, pokiaľ nie sú liečení možný vývoj krvácanie (operácia, extrakcia zubov, pôrod).

Prijateľné hladiny krvných doštičiek pre rôzne intervencie:
1. Stomatológia - viac ako 10x10*9/l
2. Extrakcia zubov - viac ako 30x10*9/l
3. Malé prevádzky - viac ako 50x10*9/l
4. Veľké prevádzky - viac ako 80x10 * 9 / l.
Pri použití vyššie uvedených kritérií je však potrebné vziať do úvahy individuálny prístup k pacientovi a prítomnosť prejavov hemoragickej diatézy.

Ako lieky prvej línie sa predpisuje GCS - perorálny prednizolón v dávke 2 mg / kg telesnej hmotnosti denne počas 2-4 týždňov. Známky účinnosti terapie sú absencia nových hemoragických erupcií a (alebo) zastavenie krvácania. Obsah krvných doštičiek začína stúpať 5. až 6. deň po začatí liečby.

Po normalizácii parametrov periférnej krvi sa dávka prednizolónu pomaly znižuje až do úplného zrušenia.
O parenterálne podanie dávka kortikosteroidov sa má zvýšiť (pri intravenóznom podaní sa dávka zvýši trikrát v porovnaní s dávkou prijatou perorálne).
Intramuskulárny spôsob podávania akýchkoľvek liekov na trombocytopéniu akejkoľvek etiológie je neprijateľný z dôvodu vysokého rizika vzniku intramuskulárnych hematómov.
Ak sa účinok terapie nepozoruje v stanovenom časovom rámci alebo je jej výsledok neuspokojivý, potom sa dávka prednizolónu zvýši jeden a pol až dvakrát.
Po dosiahnutí účinku sa znižuje až do úplného zrušenia.
U 2/3 pacientov dosahuje terapia GCS úplnú odpoveď.
Ak po vysadení lieku alebo pri pokuse o zníženie dávky dôjde k relapsu ochorenia, je nutný návrat k pôvodným alebo vyšším dávkam hormónov.
Liečba kortikosteroidmi sa má prerušiť u pacientov, u ktorých zlyhá po 4 týždňoch liečby.

Pri neúplnom alebo neuspokojivom efekte terapie GCS počas niekoľkých mesiacov (zvyčajne 3-4) sú indikácie na použitie opatrení druhej línie terapie - splenektómia, ktorá dáva stabilný pozitívny efekt u viac ako 3/4 pacientov s IT.

Prognosticky priaznivým znakom účinnosti splenektómie je dobrý, ale nestabilný efekt terapie GCS.
Miesto splenektómie v terapii IAT je v súčasnosti kontroverzné. Mnoho kliník naďalej používa splenektómiu ako terapiu druhej línie u pacientov, ktorí sú rezistentní na liečbu glukokortikosteroidmi alebo u ktorých po liečbe glukokortikoidmi dôjde k skorému relapsu.

Iní autori preferujú použitie splenektómie ako tretej a dokonca štvrtej línie po použití MabThery a imunoglobulínov.
Splenektómia sa vykonáva pri počte krvných doštičiek 30x10x9/l a vyššom.
U pacientov s nižšou frekvenciou je potrebná liečba glukokortikoidmi (prednizolón 1-2 mg/kg/deň alebo dexametazón 40 mg/deň x 4 dni) alebo IV imunoglobulín.

V niektorých prípadoch je to nevyhnutné substitučná liečba suspenzia trombocytov príp čerstvo zmrazená plazma počas operácie.

Pri splenektómii sa takmer okamžite po podviazaní ciev sleziny zaznamená zvýšenie hladiny krvných doštičiek a v prvých dňoch po splenektómii sa často pozoruje trombocytóza, čo je prognosticky priaznivý znak.

Imunoglobulíny.
V niektorých krajinách sa ako prvá línia terapie používajú imunoglobulíny v kombinácii s kortikosteroidmi.
Ukázané je aj použitie imunoglobulínov ako druhej línie.
IV imunoglobulíny sú účinné u 75 % pacientov, žiaľ, efekt monoterapie imunoglobulínmi u väčšiny pacientov nepresiahne 3-4 týždne, a preto je hlavnou indikáciou tejto terapie nutnosť rýchleho zvýšenia hladín trombocytov pred plánovanými operáciami.

Rituximab (mabthera) - MCA k antigénu B-lymfocytov CD20, sa v súčasnosti čoraz častejšie používa ako druhá alebo tretia línia pred splenektómiou: 375 mg/m2 IV kvapkanie raz týždenne až do 4 infúzií.
Liečba pacientov s recidivujúcou IAT po splenektómii alebo v prítomnosti kontraindikácií (odmietnutia) splenektómie zahŕňa:
1. Vysoké dávky kortikosteroidov
A. Dexametazón 40 mg x 4 dni perorálne každých 28 dní x 6 cyklov. B. Metylprednizolón 30 mg/kg/deň IV x 3 dni s následným znížením dávky na 20 mg/kg/deň počas 4 dní; 5 mg/kg/deň x 1 týždeň; 2 mg/kg/deň x 1 týždeň; 1 mg/kg/deň x 1 týždeň
Hladina krvných doštičiek sa u všetkých pacientov zvyšuje o 3-5 dní, ale trvanie účinku nepresahuje niekoľko týždňov a je porovnateľné s imunoglobulínmi.
Odporúča sa pri rýchlom prechodnom zvýšení hladín krvných doštičiek.

2. Vysoké dávky IV imunoglobulínov: 1 g/kg denne x 2 dni, často v kombinácii s kortikosteroidmi.
Intravenózny anti-D imunoglobulín je indikovaný len u Rh+ pacientov a zvyšuje počet krvných doštičiek u 79 – 90 % dospelých pacientov.

3. Alkaloidy brčálovej ružovej (vinkristín, vinblastín).
Vinkristín 1 mg IV raz týždenne x 4-6 týždňov.
Vinblastín 5-10 mg IV týždenne x 4-6 týždňov.

4. Danazol 200 mg x 2-4 krát denne minimálne 2 mesiace.
Odpoveď sa pozoruje u 60 % pacientov.
Pri neustálom používaní dlhšie ako rok pretrvávajú remisie aj po vysadení lieku.
Pri používaní 6 mesiacov alebo menej sa pozorujú časté recidívy.
5. Imunosupresíva: azatioprín 2 mg/kg (maximálne 150 mg/deň) alebo cyklofosfamid 200-400 mg/deň v kúrovej dávke 6-8 g.
cyklosporín A; dapson 75-100 mg/deň perorálne, odpoveď sa pozoruje u 50 % pacientov.

6. Interferón-a.
7. Rituximab (mabthera) MCA na CD20.
8. Campas (campath-1H) MCA až CD 56.
9. Bunkový sept (mekofenolát mofetil).

Je tiež možné vykonať imunoadsorpciu a lasmoferézu.
Symptomatická liečba hemoragická diatéza zahŕňa predovšetkým lokálne prostriedky: hemostatickú špongiu, kryoterapiu, elektrokoaguláciu, tampóny s kyselinou e-aminokaprónovou.
V niektorých prípadoch môžete použiť lieky, ktoré zlepšujú agregáciu krvných doštičiek - etamsylát alebo dicynon.

Transfúzia krvných doštičiek by sa mala vykonávať iba vtedy, ak je to prísne indikované, ako je hrozba krvácania do mozgu alebo závažné nekontrolované krvácanie.

Je potrebné použiť kvalitnú (maximálne očistenú od zvyšných bunkových elementov periférnej krvi) doštičkovú hmotu získanú metódou hardvérovej tromboferézy od minimálneho počtu darcov.

Predpoveď.
Pri adekvátnej terapii je prognóza pacientov s IAT priaznivá. Úmrtnosť je asi 10%.
Hlavnou príčinou smrti pacientov - krvácanie do mozgu.
Prevencia. Účinná prevencia IAT neexistuje.
Riziko vzniku IAT v dôsledku užívania liekov sa môže znížiť racionálne využitie drogy, o ktorých je známe, že majú vedľajší účinok ako IAT.

Kuzmich A.

9. mestská klinická nemocnica v Minsku, Bielorusko

Moderné metódy liečby imunitnej trombocytopénie

Zhrnutie. Uvádza sa krátke kritické hodnotenie dôkazovej základne o účinnosti a bezpečnosti liečby prvej a druhej línie. imunitná trombocytopénia(A TAK ĎALEJ). Dospelo sa k záveru, že je potrebné zaviesť nové liečebné stratégie s lepším profilom účinnosti/bezpečnosti na základe objektívnych informácií získaných vo vysokokvalitných klinických štúdiách. Sú prezentované súčasné údaje o výsledkoch klinickej štúdie eltrombopagu, inovatívneho perorálne aktívneho lieku s jedinečným mechanizmom účinku (agonista trombopoetínového receptora) pri ITP. Záver je podložený, že eltrombopag, ktorý má vysoká účinnosť a priaznivý bezpečnostný profil otvára nové možnosti pre krátkodobý a dlhodobý manažment pacientov s ITP, čo si vyžaduje prioritné zváženie zaradenia eltrombopagu do národných štandardov pre monitorovanie a liečbu ITP.

Kľúčové slová: chronická imunitná trombocytopénia, klinická účinnosť, bezpečnosť, eltrombopag, rituximab, splenektómia, medicína založená na dôkazoch.

zhrnutie. Prehľad je venovaný hlavným problémom a spôsobom zlepšenia programu liečby chronickej imunitnej trombocytopénie (CIT) u dospelých pacientov. Existuje krátke hodnotenie dôkazovej základne o účinnosti a bezpečnosti liečebných metód používaných na primárnu a sekundárnu liečbu CIT. Dospelo sa k záveru o dôležitosti zavedenia nových liečebných stratégií s lepším profilom účinnosti/bezpečnosti. Tieto stratégie by mali byť založené na objektívnych informáciách získaných v rámci klinického výskumu. Sú uvedené moderné údaje o výsledkoch klinickej štúdie inovatívneho perorálne aktívneho lieku s jedinečným mechanizmom účinku (antagonista trombopoetínového receptora) - eltrombopagu. Bolo dokázané, že eltrombopag je veľmi účinný a bezpečný liek. Otvára nové možnosti v manažmente pacientov s CIT, čo znamená možné zaradenie eltrombopagu do národných štandardov manažmentu CIT.

Kľúčové slová: chronická imunitná trombocytopénia, klinická účinnosť, bezpečnosť, eltrombopag, rituximab, splenektómia, medicína založená na dôkazoch.

Meditsinskie správy. - 2014. - N3. - S. 11-14.

Chronická imunitná (idiopatická) trombocytopénia (ITP) je imunitne podmienené ochorenie charakterizované zvýšenou deštrukciou a poruchou tvorby krvných doštičiek, sprevádzané prechodným alebo pretrvávajúcim poklesom počtu krvných doštičiek pod 100´10 9 /l. V Európe sa ročne zaregistruje približne 50 nových prípadov ITP na milión ľudí.

Rozlišuje sa novodiagnostikovaná ITP, perzistujúca (od 3 do 12 mesiacov) a chronická, definovaná ako jej prítomnosť viac ako 12 mesiacov od okamihu diagnózy. U 50 – 60 % pacientov s ITP sú krvné doštičky viazané protilátkami imunoglobulínovej triedy G (IgG), ktoré rozpoznávajú jeden z mnohých glykoproteínov na povrchu membrány krvných doštičiek. Krvné doštičky naviazané na protilátky sú rozpoznávané receptormi na tkanivových makrofágoch, kde sú v dôsledku toho fagocytované. Doštičkové autoantigén-reaktívne T- a B-lymfocyty možno nájsť v periférnej krvi a slezine pacientov s ITP a bola preukázaná aj produkcia autoprotilátok bunkami sleziny, krvi a kostnej drene. Študovať životný cyklus počet krvných doštičiek u pacientov s ITP často vykazuje normálnu alebo zníženú produkciu krvných doštičiek. To naznačuje tak inhibíciu produkcie, ako aj zvýšenie deštrukcie krvných doštičiek. Nedávny výskum in vitro ukázali zníženie produkcie a dozrievania megakaryocytov v prítomnosti plazmy pacienta s ITP, čo je pravdepodobne v prospech protilátkami indukovanej supresie megakaryocytov.

Diagnóza primárnej ITP sa stanovuje vylúčením. Pri anamnéze je potrebné vylúčiť infekciu vírusom ľudskej imunodeficiencie a/alebo vírusom hepatitídy C, dedičnú trombocytopéniu, potransfúznu purpuru, ako aj užívanie liekov, ktoré by mohli spôsobiť sekundárnu trombocytopéniu. ITP sa môže vyvinúť u pacientov so systémovým lupus erythematosus, antifosfolipidovým syndrómom, B-bunkovými nádormi a u pacientov, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek.

Na potrebu stanovenia protidoštičkových protilátok existujú rôzne názory. Antigénovo špecifické metódy používané na detekciu protidoštičkových protilátok majú pri porovnaní pacientov s ITP a zdravých jedincov senzitivitu približne 49-66 %, špecificitu 78-92 % a diagnostickú hodnotu 80-83 %. Pozitívna antigén-špecifická analýza jednoznačne potvrdzuje diagnózu imunitnej trombocytopénie, ale negatívny test nemôže byť jej vyvrátením.

SkutočnéProblémy zlepšenieprogramy liečbeA TAK ĎALEJ

Hlavným terapeutickým cieľom pri ITP je vykonať minimálne potrebné terapeutické opatrenia na udržanie dostatočného množstva na elimináciu hemoragický syndróm hladiny krvných doštičiek (viac ako 30´10 9 /l) s najmenším počtom vedľajších účinkov. Podľa smerníc Americkej hematologickej spoločnosti sa počet krvných doštičiek 30-50´10 9 /l bez iných rizikových faktorov považuje za dostatočný na prevenciu závažných komplikácií ITP (intracerebrálnych alebo závažných gastrointestinálne krvácanie) a hladina trombocytov nad 50´10 9 /l je definovaná ako „bezpečná“ pre invazívne zákroky.

Rôzne výskumné skupiny a klinické smernice odporúčajú glukokortikosteroidy (GCS) ako liečbu prvej línie. Prednizolón 0,5-2 mg/kg/deň je všeobecne akceptovaná počiatočná dávka pre pacientov s ITP. Po dosiahnutí počtu trombocytov 50´10 9 /l sa odporúča znížiť dávku na minimálnu účinnú dávku dostatočnú na udržanie hladiny trombocytov na úrovni 30-50´10 9 /l. Jeden až štyri cykly dexametazónu 40 mg/deň počas 4 dní sú preferovaným režimom pre glukokortikosteroidy s mierou odpovede 50 – 80 % u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou ITP. Podľa medzinárodného konsenzu o vyšetrovaní a liečbe ITP sú prednizolón, dexametazón alebo metylprednizolón rovnako prijateľné ako liečba prvej línie. Pri rezistencii na GCS by dĺžka liečby nemala presiahnuť 4 týždne.

Intravenózny imunoglobulín a anti-Rh imunoglobulín (anti-D) sú účinné pri zvyšovaní počtu krvných doštičiek, ale účinok je zvyčajne prechodný. Tieto lieky sa odporúčajú ako liečba prvej línie v núdzové situácie.

U pacientov s chronickou ITP, ktorí nereagovali na kortikosteroidy alebo majú závažné vedľajšie účinky, sa splenektómia považuje za terapiu druhej línie. Približne 15 – 20 % pacientov však na splenektómiu nereaguje a u ďalších 15 – 20 % respondentov dôjde k relapsu po týždňoch, mesiacoch alebo rokoch. Okrem toho mnohí pacienti s chronickou ITP odmietajú splenektómiu z dôvodu možné komplikácie ako krvácanie, infekcia, trombóza a riziko úmrtia (0,2 – 1,0 %), ako aj náboženstvo (Svedkovia Jehovovi).

Celosvetové skúsenosti s vinkristínom, cyklofosfamidom, azatioprínom, dapsonom, cyklosporínom A, mykofenolátmofetilom a rituximabom u pacientov refraktérnych na splenektómiu, recidivujúcich po splenektómii alebo u pacientov, u ktorých boli kontraindikované chirurgická intervencia. Miera odpovede pri aplikácii vyššie uvedených typov terapie sa pohybovala od 20 do 80 %. Väčšina štúdií hodnotiacich účinnosť imunosupresívnych liekov však nebola randomizovaná, čo naznačuje, že rigorózna základňa dôkazov o účinnosti a bezpečnosti takýchto predpisov je nedostatočná. Navyše ich dlhodobé užívanie môže sprevádzať vážne vedľajšie účinky, najmä vznik sekundárnych nádorov a infekčných komplikácií.

Takže v perspektíve klinická štúdia U pacientov fázy II s ITP umožnilo užívanie rituximabu v dávke 375 mg/m 2 týždenne počas 4 týždňov dosiahnuť počet trombocytov 50´10 9 /l a vyšší u jednej tretiny pacientov. V štúdii N. Coopera a kol. Dosiahnutie stabilnej úplnej alebo čiastočnej remisie bolo zistené u jednej tretiny pacientov, nebolo však zaznamenané dlhé obdobie bez relapsu. Rituximab v súčasnosti nemá registrovanú indikáciu na liečbu chronickej ITP. Podľa Fianchiho a kol. môže rituximab spôsobiť fulminantnú hepatitídu u nosičov hepatitídy B, takže jeho použitie je kontraindikované u pacientov s aktívnou hepatitídou B. Okrem toho bolo u pacientov s lymfómom a systémovým lupus erythematosus hlásených viac ako 50 prípadov progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie spojenej s použitím rituximabu. Predtým, ako sa rituximab môže odporučiť ako štandardná liečba ITP, je potrebné získať ďalšie štúdie na vyhodnotenie jeho účinnosti a bezpečnosti pri tejto patológii.

Vyššie uvedené problémy a obmedzenia v manažmente pacientov s ITP si vyžiadali hľadanie nových lieky s najlepším profilom preukázanej účinnosti a bezpečnosti, vrátane tých, ktoré sú založené na nových patofyziologických a farmakologických prístupoch.

Podľa výsledkov početných štúdií sa u mnohých pacientov s ITP pozoruje zhoršená tvorba krvných doštičiek. Preto môže byť stimulácia megakaryocytopoézy trombopoetínom alebo látkami podobnými trombopoetínu patogeneticky opodstatnená pri liečbe ITP. Použitie rekombinantného trombopoetínu preukázalo možnosť zvýšenia počtu krvných doštičiek u pacientov s ITP, ale bolo spojené s tvorbou autoprotilátok, ktoré neutralizujú endogénny trombopoetín, čo vedie k závažnej trombocytopénii.

Začiatkom roku 2000 boli na liečbu chronickej ITP licencovaní dvaja agonisti trombopoetínového receptora (TPO-R), romiplostim (Nplate; Amgen) a eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline). Podľa odporúčaní vyššie uvedeného medzinárodného konsenzu sú agonisty trombopoetínových receptorov indikované u pacientov s recidivujúcou splenektómiou s chronickou ITP, ktorí sú rezistentní na iné terapie, alebo u dospelých nesplenektómiovaných pacientov, u ktorých je splenektómia kontraindikovaná.

Eltrombopag- prvý perorálny nízkomolekulárny syntetický nepeptidový agonista trombopoetínového receptora registrovaný v Bielorusku. Liečivo má dobrú perorálnu biologickú dostupnosť s maximálnou plazmatickou koncentráciou po 2-6 hodinách a eliminačným polčasom 21-32 hodín. Mechanizmus účinku eltrombopagu je zvýšiť produkciu krvných doštičiek indukciou proliferácie a diferenciácie progenitorov kostnej drene megakaryocytovej línie. Má vysokú afinitu k ľudským plazmatickým proteínom (> 99 %). Na rozdiel od natívneho trombopoetínu, ktorý sa viaže na extracelulárnu doménu trombopoetínového receptora, eltrombopag sa selektívne viaže na transmembránovú oblasť receptora a nesúťaží s endogénnym trombopoetínom. Liek je indikovaný u pacientov po splenektómii s ITP, ktorí sú refraktérni na inú liečbu (napr. kortikosteroidy, imunoglobulíny). Odporúčaná počiatočná dávka eltrombopagu je 50 mg jedenkrát denne. Ak po 2-3 týždňoch podávania nedôjde k zvýšeniu hladín krvných doštičiek, dávka sa môže zvýšiť. Po dosiahnutí stabilnej hladiny krvných doštičiek sa má dávka ďalej upraviť na najnižšiu hladinu, aby sa udržala hladina krvných doštičiek okolo 50x10 9 /l s minimálnymi hemoragickými prejavmi.

Stručný preskúmanie hlavný klinický výskumu Autor: aplikácie eltrombopaga pri A TAK ĎALEJ

Klinická účinnosť eltrombopagu pri chronickej ITP bola hodnotená v 6-týždňovej štúdii, 6-týždňovej a 6-mesačnej štúdii fázy III, ďalšej prebiehajúcej štúdii a štúdii o možnostiach intermitentnej liečby ITP.

Cieľom prvej 6-týždňovej štúdie bolo určiť optimálnu účinnú dávku eltrombopagu. Celkovo 118 pacientov s chronickou ITP bolo randomizovaných do štyroch skupín: eltrombopag 30 mg, 50 mg, 75 mg alebo placebo denne počas 6 týždňov. Kritériá na zaradenie do štúdie boli prítomnosť ITP u pacientov pre najmenej 6 mesiacov a východiskový počet trombocytov nižší ako 30´10 9 /l. Títo pacienti v anamnéze neodpovedali na predchádzajúcu liečbu, vrátane splenektómie, alebo sa ochorenie vrátilo do 3 mesiacov po predchádzajúcej liečbe. Hlavným cieľom predpisovania eltrombopagu bolo dosiahnuť hladinu krvných doštičiek viac ako 50´10 9 /l. V priemere na 43. deň bol počet krvných doštičiek u pacientov s dávkou eltrombopagu 50 a 75 mg/deň 128´10 9 /la 183´10 9 /l v skupine s placebom - 16´10 9 /l. Toto zvýšenie počtu krvných doštičiek v skupinách s eltrombopagom bolo sprevádzané významným znížením príznakov krvácania. Hladiny trombopoetínu boli v rámci normálneho rozmedzia vo všetkých štyroch skupinách (54-57 ng/l) a počas liečby eltrombopagom zostali nezmenené.

Tieto údaje tvorili základ pre návrh 6-týždňovej štúdie fázy III, v ktorej bolo 114 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 buď k eltrombopagu 50 mg/deň alebo placebu s použitím podobných kritérií zaradenia. Signifikantne viac pacientov v skupine s eltrombopagom (n=73) vykazovalo odpoveď s hladinami krvných doštičiek nad 50'109/l za deň v porovnaní so skupinou s placebom (n=37) (59 % oproti 16 %; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

V oboch 6-týždňových štúdiách sa pozorovala podobná odpoveď na liečbu eltrombopagom bez ohľadu na splenektómiu v anamnéze, súbežnú liečbu ITP a východiskové hladiny krvných doštičiek nižšie ako 15x109/l. U pacientov, ktorí odpovedali na terapiu, sa počet krvných doštičiek začal zvyšovať po 1. týždni podávania a dosiahol maximum po 2. týždni.

RAISE, 6-mesačná, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy III, hodnotila bezpečnosť a účinnosť dlhodobého užívania eltrombopagu u pacientov s ITP. Celkovo 197 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 buď k eltrombopagu 50 mg/deň (n=135) alebo placebu (n=62). Približne 80 % pacientov v skupinách s placebom a eltrombopagom absolvovalo aspoň dve predchádzajúce liečby a viac ako 50 % v každej skupine absolvovalo tri alebo viac predchádzajúcich liečení. Výsledkom štúdie bolo, že pacienti liečení eltrombopagom mali 8-krát vyššiu pravdepodobnosť, že dosiahnu hladiny krvných doštičiek medzi 50 a 400'10 9 /l v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Cieľom EXTEND, multicentrickej prebiehajúcej otvorenej štúdie, bolo vyhodnotiť dlhodobú bezpečnosť a znášanlivosť eltrombopagu na základe klinického laboratórneho testovania a výskytu vedľajších účinkov. K dispozícii je analýza údajov od 299 pacientov liečených eltrombopagom počas 3 rokov. Frekvencia dosiahnutia hladiny krvných doštičiek 50´10 9 /l alebo viac u pacientov po splenektómii bola 80 % a u pacientov bez splenektómie 88 %. Tento účinok zostal stabilný pri dlhodobom používaní eltrombopagu, čo umožnilo niektorým pacientom (69 zo 100, ktorí dostávali dodatočnú liečbu) pokúsiť sa zrušiť alebo znížiť dávky súbežne podávaných liekov, čo sa ukázalo ako úspešné u 65 % pacientov. prípady. Frekvencia príznakov krvácania, ktorá bola pri vstupe do štúdie 56 %, sa po 2 rokoch liečby znížila na 20 % a po 3 rokoch liečby na 11 %.

Nekomparatívna štúdia REPEAT hodnotiaca intermitentný eltrombopag zahŕňala pacientov s predliečenou chronickou ITP a východiskovým počtom krvných doštičiek 20-50´10 9 /l (n=66). Pacienti dostávali 3 cykly eltrombopagu v dávke 50 mg/deň počas až 6 týždňov s prestávkami v liečbe až do 4 týždňov. Odpoveď na terapiu bola definovaná ako dosiahnutie hladiny krvných doštičiek vyššej ako 50x109/l. Pacienti, ktorí nereagovali na terapiu v 1. cykle, boli zo štúdie vylúčení. Konečným bodom štúdie bolo zistenie existencie vzoru – zachovanie pomeru pacientov, ktorí odpovedali v 1. cykle a odpovedali aj v 2. alebo 3. cykle. Celkovo 80 % pacientov odpovedalo v 1. cykle a bolo im umožnené pokračovať v štúdii, 87 % respondentov z 1. cyklu odpovedalo aj v 2. alebo 3. cykle. Priemerný počet krvných doštičiek zostal nad 70´10 9 /l po 8. dni užívania eltrombopag vo všetkých troch cykloch.

V štúdii G. Chenga a spol. malo 13 z 301 pacientov (4,5 %) dlhodobú remisiu (priemer 50 týždňov) bez ďalšej liečby ITP po vysadení eltrombopagu.

Preskúmaniemožné klinickyvýznamný vedľajšie účinkyúčinkyeltrombopaga

Približne 10 % pacientov liečených eltrombopagom v štúdiách analyzovaných vyššie malo trojnásobné zvýšenie ALT v porovnaní s hornou hranicou normy v porovnaní s 3 % v skupine s placebom (p>0,05). U týchto pacientov sa zvýšené hladiny ALT normalizovali počas užívania eltrombopagu alebo krátko po jeho vysadení. V štúdii EXTEND boli zaznamenané epizódy zvýšeného bilirubínu na úkor nepriamej frakcie, čo nenaznačuje vážne poškodenie pečene.

V súčasnosti teda neexistuje žiadny klinický dôkaz, že eltrombopag v odporúčanej dávke môže spôsobiť závažné ireverzibilné poškodenie pečene. Je však potrebné pravidelne vykonávať pečeňové testy a v prípade progresívneho zvýšenia sérových aminotransferáz sa má liek vysadiť.

V štúdii RAISE sa u troch pacientov (2 %) liečených eltrombopagom vyvinuli tromboembolické príhody súvisiace s liečbou. Všetci traja pacienti mali rizikové faktory pre rozvoj venóznej trombózy a počet trombocytov počas trombotických príhod bol nižší ako 50×10 9 /l. V štúdii EXTEND sa u 16 pacientov (5 %) vyvinulo 20 potvrdených tromboembolických príhod; hlboká žilová trombóza (n=9) a cerebrovaskulárna trombóza (n=5) boli najčastejšie. Všetkých 16 pacientov malo aspoň jeden rizikový faktor trombózy, ako je hypertenzia, fajčenie alebo obezita. Výskyt tromboembolických príhod u pacientov liečených eltrombopagom v štúdii EXTEND bol porovnateľný s výskytom v populácii pacientov s ITP.

Údaje z globálnych štúdií nám teda neumožňujú dospieť k záveru, že by pri užívaní eltrombopagu došlo k výraznému zvýšeniu rizika tromboembolických komplikácií. U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre trombózu sa však má eltrombopag používať s opatrnosťou, so starostlivým sledovaním počtu krvných doštičiek a dosiahnutím minimálnej hladiny krvných doštičiek, ktorá postačuje na zastavenie hemoragického syndrómu.

Existujú teoretické úvahy o možnosti zvýšenia rizika ukladania retikulínových vlákien v kostnej dreni pri užívaní agonistov trombopoetínového receptora. Štúdia EXTEND analyzovala 147 vzoriek kostnej drene od viac ako 100 pacientov na dlhodobej liečbe eltrombopagom. Presvedčivý dôkaz o vývoji alebo progresii fibrózy nebol identifikovaný.

Záver

Podľa celosvetových štúdií hodnotiacich rôzne spôsoby liečby pacientov s chronickou ITP majú vysokú preukázanú účinnosť len dve metódy: splenektómia a konzervatívna liečba agonistami trombopoetínového receptora. Riziko operácie, pooperačné komplikácie a celoživotné riziko infekcie však obmedzujú použitie splenektómie. Eltrombopag, prvý zástupca agonistov trombopoetínových receptorov, registrovaný v Bieloruskej republike a odporúčaný na liečbu chronickej ITP u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na predchádzajúcu terapiu, tak otvára nové možnosti liečby tejto komplexnej skupiny pacientov na báze o rigoróznych údajoch medicíny založenej na dôkazoch.

Hlavnými výhodami konzervatívnej liečby eltrombopagom sú výrazná klinická účinnosť (až 80 %) a vysoká bezpečnosť, vrátane absencie imunosupresívnych alebo malígnych účinkov, potvrdených vo vysoko kvalitných kontrolovaných randomizovaných štúdiách. Okrem toho dôležitými výhodami tejto novej stratégie na liečbu ITP je možnosť perorálneho podávania raz denne, postupné zvyšovanie alebo znižovanie dávky, keď je to klinicky nevyhnutné, a žiadny dôkaz o znížení účinnosti pri dlhodobom používaní. Vzhľadom na vysoké náklady na tento nový farmakoterapeutický prístup však poprední svetoví odborníci na farmakoekonomické úvahy odporúčajú individuálny prístup k manažmentu pacientov s ITP, založený na dôkladnom zhodnotení klinickej situácie a potrieb pacienta s prihliadnutím na najnovšie vedecké poznatky. údaje a zváženie všetkých moderných možností liečby, vrátane agonistov.trombopoetínových receptorov.

V tejto súvislosti upozorňujeme odborníkov na skutočnosť, že u väčšiny pacientov odpovedajúcich na terapiu eltrombopagom sa počet trombocytov začína zvyšovať už po prvom týždni terapie a vrchol dosahuje v druhom týždni, t.j. táto stratégia nie je prostriedkom poskytovania núdzovej starostlivosti a núdzovej terapie. Zároveň je možné eltrombopag použiť na navodenie remisie pri príprave pacientov s chronickou ITP 2 týždne pred plánovanou chirurgickou intervenciou.

Prezentované moderné vedecké informácie umožňujú robiť informované rozhodnutia o zaradení inovatívneho lieku eltrombopag (Revolade) do národných štandardov pre monitorovanie a liečbu ITP s ich následnou aktualizáciou podľa nových údajov.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Ther. Adv. Hematol. - 2012. - Vol.3 (3). - S.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Krv. -1999. - zväzok 94. - S.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. a kol. // Krv. - 2008. - Vol.113. - S.2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Hematol. - 2000. - Vol.37. - S.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. investovať. - 1998. - Vol.102. - S.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. a kol. // J. Immunol. - 2003. - Vol.168. - S.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Produkcia protidoštičkových protilátok slezinou a kostnou dreňou pri imunitnej trombocytopenickej purpure / Immunoaspects of the Spleen, ed. J. R. Battisto, J. W. Strainlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - S.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. a kol. // Krv. - 1985. - Vol.65. - S.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. a kol. // Krv. - 2004. - Vol.103. - S.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. a kol. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol.122. - S.966-974.

11.Drachman J.G.// Krv. - 2004. - Vol.103. - S.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. a kol. // Krv. - 1996. - Vol.88. - S.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. a kol. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.104. - S.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - Vol.1. - S.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. a kol. // Krv. - 2010. - zväzok 115 (2). - S.168-186.

16. George J.N.// clev. Clin. J. Med. - 2004. - Vol.71 (4). - S.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. - S.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. a kol. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - S.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. a kol. // Krv. - 2007. - Vol.109. - S.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Veselý S.K. a kol. // Am. J. Hematol.- 2003. - Vol.74. - S.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Am. J. Hematol. - 2008. - Vol.83. - S.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. a kol. // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol.72. - S.94-98.

23.Kojouri K., Veselý S.K., Terrell D.R., George J.N.. // Krv. - 2004. - Vol.104. - S.2623-2634.

24. herná ndez F., Linares M., Colomina P. a kol. // Br. J. Haematol. - 1995. - Vol.90. - S.473-475.

25.Reiner A., ​​​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Krv. - 1995. - Vol.85. - S.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B.. // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol.114. - S.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. a kol. // Am. J. Med. - 2004. - Zv. 116.-S.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C. a kol. // EUR. J. Haematol. - 2005. - Vol.75. - S.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Krv. - 2007. - Vol.110. - S.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Krv. - 2008. - Vol.112. - S.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. a kol. // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol.124. - S.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Hematol. - 2007. - Vol.86. - S.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Krv. - 2009. - Vol.113. - S.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. a kol. // Krv. - 2004. - Vol.103. - S.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. a kol. // Krv. - 2002. - Vol.100. - S.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M. a kol. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol.43. - S.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. a kol. // Krv. - 2001. - Zv. 98.-P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Krv. - 2002. - Vol.99. - S.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// POLIKLINIKA. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76. - S.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.//Exp. Hematol. - 2005. - Vol.33. - S.85-93.

41. Promacta (tablety eltrombopagu): Informácie o predpisovaní v USA. dostupný vhttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. a kol. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357. - S.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. a kol. // The Lancet. - 2009. - Vol.373. - S.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// The Lancet. - 2011. - Vol.377. - S.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. a kol. // Krv. - 2013. - Vol.121. - S.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M.. a kol. // Krv. - 2008. - Vol.112. - S.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. a kol. // Hematológia. - 2011. - Vol. 96 (Suppl. 2). - S.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. a kol. // Hematológia. - 2010. - Vol.95. - S.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Am. J.Clin. Pathol. -2002. - zväzok 117. - S.844-850.

Lekárske novinky. - 2014. - č. 3. - S. 11-14.

Pozor!Článok je určený pre lekárov. Pretlač tohto článku alebo jeho častí na internete bez hypertextového odkazu na pôvodný zdroj sa považuje za porušenie autorských práv.

Protinádorové imunomodulačné liečivo. Monoklonálne protilátky

Účinná látka

Rituximab (rituximab)

Forma uvoľňovania, zloženie a balenie

Pomocné látky: dihydrát citranu sodného - 7,35 mg, polysorbát 80 - 0,7 mg, - 9 mg, kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný (do pH 6,5), voda na injekciu - do 1 ml.

10 ml - sklenené fľaše hydrolytickej triedy 1 EF (2) - kartónové balenia.

Koncentrát na infúzny roztok priehľadný alebo mierne opalizujúci, bezfarebný alebo svetložltý.

Pomocné látky: dihydrát citrátu sodného - 7,35 mg, polysorbát 80 - 0,7 mg, chlorid sodný - 9 mg, kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný (do pH 6,5), voda na injekciu - do 1 ml.

50 ml - sklenené fľaše hydrolytickej triedy 1 EF (1) - kartónové balenia.

farmakologický účinok

Protinádorové a imunomodulačné liečivo. Rituximab je chimérická myš/ľudská monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na CD20 transmembránový antigén. Tento antigén sa nachádza na pre-B-lymfocytoch a zrelých B-lymfocytoch, ale chýba na hematopoetických kmeňových bunkách, pro-B bunkách, normálnych plazmatických bunkách, bunkách iných tkanív a je exprimovaný vo viac ako 95 % prípadov v B- bunkové non-Hodgkinove lymfómy. CD20 exprimovaný na bunke po naviazaní na protilátku nie je internalizovaný a prestáva prúdiť z bunkovej membrány do extracelulárneho priestoru. CD20 necirkuluje ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu protilátky.

Rituximab sa viaže na antigén CD20 na B lymfocytoch a iniciuje imunologické reakcie sprostredkujúce lýzu B buniek. Možné mechanizmy bunkovej lýzy zahŕňajú cytotoxicitu závislú od komplementu, bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátok a indukciu apoptózy. Rituximab senzibilizuje línie ľudského B-bunkového lymfómu na cytotoxické účinky určitých chemoterapeutických liekov in vitro.

Počet B-buniek v periférnej krvi po prvej injekcii lieku klesá pod normálnu hodnotu a začína sa zotavovať u pacientov s hematologickými malignitami po 6 mesiacoch, pričom normálne hodnoty dosahuje 12 mesiacov po ukončení liečby, avšak v niektorých prípadoch môže byť doba zotavenia pre počet B-buniek dlhšia.

U pacientov s reumatoidnou artritídou je trvanie poklesu počtu B buniek rôzne, väčšina pacientov pokračuje v liečbe až do úplného obnovenia ich počtu. U malého počtu pacientov sa pozoruje dlhodobý pokles počtu B buniek (do 2 rokov alebo viac po poslednej dávke lieku).

U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dochádza po prvých dvoch infúziách rituximabu k poklesu počtu CD19-pozitívnych B buniek na úroveň menej ako 10 buniek/μl a u väčšiny pacientov zostáva na tejto úrovni 6 mesiacov .

Antichimérne protilátky boli zistené u 1,1 % vyšetrených pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom a 10 % s reumatoidnou artritídou. U vyšetrených pacientov neboli zistené protilátky proti myšiam.

Farmakokinetika

Non-Hodgkinov lymfóm

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom s jednorazovým alebo viacnásobným podaním lieku v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou podľa schémy CHOP (cyklosporín, doxorubicín, vinkristín, prednizolón), nešpecifický klírens (CL 1), špecifický klírens (CL 2), (pravdepodobne súvisiaci s B bunkami alebo nádorovou záťažou) a distribučný objem v plazme (V 1) sú 0,14 l/deň, 0,59 l/deň a 2,7 l, v uvedenom poradí. Medián terminálneho T 1/2 je 22 dní. Počiatočná hladina CD19-pozitívnych buniek a veľkosť nádorového ložiska ovplyvňuje CL 2 rituximabu 375 mg/m 2 IV raz týždenne počas 4 týždňov. CL 2 je vyšší u pacientov s vyššími hladinami CD19-pozitívnych buniek alebo väčšou veľkosťou nádoru. Individuálna variabilita CL 2 pretrváva aj po korekcii veľkosti nádorového ložiska a hladiny CD19-pozitívnych buniek. Relatívne malé zmeny V 1 závisia od veľkosti telesného povrchu (1,53-2,32 m 2) a chemoterapie podľa schémy CHOP a predstavujú 27,1 %, resp. 19 %. Vek, pohlavie, rasa, celkový stav podľa stupnice WHO neovplyvňujú farmakokinetiku rituximabu. Úprava dávky rituximabu v závislosti od vyššie uvedených faktorov teda významne neovplyvňuje farmakokinetickú variabilitu.

Priemerná Cmax sa zvyšuje po každej infúzii: po prvej infúzii - 243 μg / ml, po štvrtej infúzii - 486 μg / ml, po ôsmej - 550 μg / ml. Cmin a Cmax liečiva sú nepriamo korelované s počiatočným počtom CD19-pozitívnych B buniek a veľkosťou nádorovej záťaže. Pri účinnej liečbe je medián Css liečiva vyšší. Medián Css lieku je vyšší u pacientov s histologickými nádormi podtypov B, C a D (klasifikácia IWF - International Working Formulation) ako u podtypu A. Stopy rituximabu možno v tele detegovať do 3-6 mesiacov po poslednom infúzie.

Farmakokinetický profil rituximabu (6 infúzií 375 mg/m 2 ) v kombinácii so 6 cyklami chemoterapie CHOP bol takmer rovnaký ako pri monoterapii.

Chronická lymfocytová leukémia

Priemerná Cmax po piatej infúzii rituximabu v dávke 500 mg/m 2 je 408 μg/ml.

Reumatoidná artritída

Po dvoch intravenóznych infúziách 1 000 mg s 2-týždňovou prestávkou je priemerná C max rituximabu 369 μg/ml, priemerný T 1/2 je 19,2 – 20,8 dňa, priemerný systémový klírens je 0,23 l/deň a V d v rovnovážnom stave je 4,6 l. Po druhej infúzii je priemerná C max o 16-19 % vyššia v porovnaní s prvou infúziou. Pri vykonávaní druhého cyklu liečby sú farmakokinetické parametre rituximabu porovnateľné s prvým liečebným cyklom.

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy po štyroch infúziách rituximabu v dávke 375 mg/m 2 raz týždenne je medián T 1/2 23 dní, priemerný klírens je 0,313 l/deň a Vd je 4,5 l. Farmakokinetické parametre rituximabu pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou boli takmer rovnaké ako pri reumatoidnej artritíde.

Farmakokinetika u vybraných skupín pacientov

Vd a klírens rituximabu upravený na plochu povrchu tela u mužov sú o niečo vyššie ako u žien, úprava dávky rituximabu nie je potrebná.

Farmakokinetické údaje u pacientov s renálnou a hepatálnou insuficienciou nie sú dostupné.

Indikácie

Non-Hodgkinov lymfóm:

- recidivujúce alebo chemorezistentné B-bunky, CD20-pozitívny non-Hodgkinov lymfóm alebo folikulárneho lymfómu nízkeho stupňa;

- folikulový lymfóm štádia III-IV v kombinácii s chemoterapiou u predtým neliečených pacientov;

- folikulárny lymfóm ako udržiavacia liečba po odpovedi na indukčnú liečbu;

- CD20-pozitívny difúzny veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm v kombinácii s CHOP chemoterapiou.

Chronická lymfocytová leukémia:

- chronická lymfocytová leukémia v kombinácii s chemoterapiou u pacientov, ktorí predtým nedostali štandardnú liečbu;

- rekurentná alebo chemorezistentná chronická lymfocytová leukémia v kombinácii s chemoterapiou.

Reumatoidná artritída:

- stredne ťažká a ťažká reumatoidná artritída (aktívna forma) u dospelých v kombinácii s intoleranciou alebo nedostatočnou odpoveďou na súčasné liečebné režimy, vrátane jedného alebo viacerých inhibítorov TNFα, vrátane. na inhibíciu rádiograficky preukázanej deštrukcie kĺbov.

Granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopická polyangiitída

- ťažké formy aktívnej granulomatózy s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopickou polyangiitídou v kombinácii s kortikosteroidmi.

Kontraindikácie

- precitlivenosť na rituximab, ktorúkoľvek zložku lieku alebo myšacie proteíny;

- akútne infekčné choroby;

- závažná primárna alebo sekundárna imunodeficiencia;

- 8 cyklov (cyklus: 28 dní) s režimom R-MCP (rituximab, mitoxantrón, chlorambucil, prednizolón);

- 8 cyklov (cyklus: 21 dní) s režimom R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón); v prípade dosiahnutia úplnej remisie po 4 cykloch je možné obmedziť na 6 cyklov;

- 6 cyklov (cyklus: 21 dní) s režimom R-CHVP-interferón (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, tenipozid, prednizolón + interferón).

Opätovné použitie v prípade relapsu(u pacientov, ktorí odpovedali na prvý liečebný cyklus): 375 mg/m2 1-krát týždenne počas 4 týždňov.

Podporná starostlivosť(po odpovedi na indukčnú liečbu):

- u predtým neliečených pacientov: 375 mg/m 2 raz za 2 mesiace, nie viac ako 2 roky (12 infúzií). Ak sa objavia príznaky progresie ochorenia, liečba MabTherou sa má ukončiť;

- s recidivujúcim alebo chemorezistentným lymfómom: 375 mg / m 2 1 krát za 3 mesiace, nie viac ako 2 roky. Ak sa objavia príznaky progresie ochorenia, liečba MabTherou sa má ukončiť.

Difúzny veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm

V kombinácii s chemoterapiou CHOP: 375 mg/m 2 v prvý deň každého cyklu chemoterapie po intravenóznom podaní kortikosteroidov, 8 cyklov. Ostatné zložky režimu CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín a vinkristín) sa podávajú po podaní MabThery.

Chronická lymfocytová leukémia

Pred každou infúziou MabThery premedikácia (analgetikum/antipyretikum, napr. antihistaminikum ako je difenhydramín). Ak sa MabThera nepoužíva v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou kortikosteroidy, potom premedikácia zahŕňa aj kortikosteroidy.

V kombinácii s chemoterapiou (u pacientov, ktorí predtým nedostávali štandardnú liečbu a s recidivujúcou/chemorezistentnou lymfocytovou leukémiou): 375 mg/m 2 v prvý deň prvého cyklu, potom 500 mg/m 2 v prvý deň každého nasledujúceho cyklu, 6 cyklov. Chemoterapia sa vykonáva po zavedení lieku MabThera.

Na zníženie rizika syndrómu rozpadu nádoru sa odporúča profylaktické zabezpečenie dostatočnej hydratácie a zavedenie urikostatík 48 hodín pred začiatkom terapie. U pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou a počtom lymfocytov >25 000/mcL sa odporúča intravenózne podanie prednizónu/prednizolónu 100 mg 1 hodinu pred infúziou MabThery na zníženie frekvencie a závažnosti akútnych reakcií na infúziu a/alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Reumatoidná artritída

Pred každou infúziou MabThery sa má podať premedikácia (analgetikum/antipyretikum, napr. paracetamol; antihistaminikum, napr. difenhydramín). Okrem toho sa má vykonať premedikácia GCS, aby sa znížila frekvencia a závažnosť reakcií na infúziu. Pacienti majú dostať 100 mg IV metylprednizolónu 30 minút pred každou infúziou MabThery.

Počiatočná terapia: 1000 mg IV kvapkanie, pomaly, 1 krát za 2 týždne, priebeh - 2 infúzie.

Opätovná aplikácia: potrebu opakovaných liečebných cyklov sa odporúča posúdiť 24 týždňov po predchádzajúcom cykle. Opakované použitie sa vykonáva v prípade reziduálnej aktivity ochorenia alebo pri zvýšení aktivity ochorenia o viac ako 2,6 podľa DAS28-ESR (index aktivity ochorenia pre 28 kĺbov a rýchlosť sedimentácie erytrocytov). Opakované kurzy je možné predpísať najskôr 16 týždňov po predchádzajúcom kurze.

Granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopická polyangiitída

Pred každou infúziou MabThery sa má podať premedikácia (analgetikum/antipyretikum, napr. paracetamol; antihistaminikum, napr. difenhydramín).

- GCS terapiu sa odporúča začať do 2 týždňov pred prvou infúziou MabThery alebo ihneď v deň prvej infúzie MabThery: metylprednizolón (IV) v dávke 1 000 mg/deň počas 1 až 3 dní, potom perorálny prednizolón po dávka 1 mg / deň kg / deň (ale nie viac ako 80 mg / deň) s postupným znižovaním dávky až do úplného zrušenia (miera znižovania dávky je určená špecifickou klinickou situáciou). V liečbe perorálnymi kortikosteroidmi možno pokračovať počas a po ukončení užívania lieku MabThera;

- MabThera - 375 mg/m 2 raz týždenne počas 4 týždňov.

Profylaxia Pneumocystis jiroveci sa odporúča počas liečby MabTherou a po nej u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopickou polyangiitídou.

Dávkovanie v špeciálnych prípadoch

O pacientov nad 65 rokovúprava dávky nie je potrebná.

Vedľajšie účinky

Na posúdenie frekvencie nežiaducich reakcií sa používajú nasledujúce kritériá: veľmi často (≥ 10 %), často (≥ 1 % -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Skúsenosti s použitím lieku pri onkohematologických ochoreniach

MabThera v liečbe nízkeho stupňa alebo folikulárneho non-Hodgkinovho lymfómu – monoterapia/udržiavacia liečba

Nežiaduce reakcie boli hlásené do 12 mesiacov po monoterapii a do 1 mesiaca po udržiavacej liečbe MabTherou.

veľmi často - leukopénia, neutropénia; často - trombocytopénia, anémia; zriedkavo - lymfadenopatia, poruchy krvácania, prechodná čiastočná aplastická anémia, hemolytická anémia.

často - rinitída, bronchospazmus, kašeľ, ochorenia dýchacích ciest, dýchavičnosť, bolesť na hrudníku; zriedkavo - hypoxia, zhoršená funkcia pľúc, bronchiolitis obliterans, bronchiálna astma.

Z imunitného systému: veľmi často - angioedém; často - reakcie z precitlivenosti.

Zo strany metabolizmu a výživy:často - hyperglykémia, strata hmotnosti, periférny edém, edém tváre, zvýšená aktivita LDH, hypokalciémia.

veľmi často - bolesť hlavy, horúčka, zimnica, asténia; často - bolesť v ložiskách nádoru, syndróm podobný chrípke, návaly horúčavy, slabosť; zriedkavo - bolesť v mieste vpichu.

Z gastrointestinálneho traktu: veľmi často - nevoľnosť; často - vracanie, hnačka, dyspepsia, nedostatok chuti do jedla, dysfágia, stomatitída, zápcha, bolesť brucha, bolesť hrdla; zriedkavo - zvýšenie brucha.

často - zníženie krvného tlaku, zvýšenie krvného tlaku, ortostatická hypotenzia, tachykardia, arytmia, fibrilácia predsiení *, infarkt myokardu *, srdcová patológia *; zriedkavo - srdcové zlyhanie ľavej komory*, ventrikulárna a supraventrikulárna tachykardia*, bradykardia, ischémia myokardu*, angina pectoris*.

Z nervového systému:často - závraty, parestézia, hypestézia, poruchy spánku, úzkosť, nepokoj, vazodilatácia; zriedkavo - zvrhlosť chuti.

Zo strany psychiky: zriedkavo - nervozita, depresia.

Zo strany muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva:často - myalgia, artralgia, svalová hypertonicita, bolesť chrbta, bolesť v krku, bolesť.

veľmi často - svrbenie, vyrážka; často - žihľavka, zvýšené potenie v noci, potenie, alopécia *.

Zo strany orgánu zraku:často - poruchy slzenia, konjunktivitída.

Na strane orgánov sluchu a porúch labyrintu:často - bolesť a hluk v ušiach.

veľmi často - zníženie koncentrácie imunoglobulínov G (IgG).

*Frekvencia platí len pre kritériá toxicity ≥3 Národného onkologického inštitútu (NCI-CTC).

MabThera v kombinácii s chemoterapiou (R-CHOP, R-CVP, R-FC) na non-Hodgkinov lymfóm a chronickú lymfocytovú leukémiu

Nasledujú závažné nežiaduce reakcie okrem tých, ktoré sa pozorovali pri monoterapii/udržiavacej liečbe a/alebo vyskytujúce sa s vyššou frekvenciou.

Z krvi a lymfatického systému: veľmi často - neutropénia **, febrilná neutropénia, trombocytopénia; často - pancytopénia, granulocytopénia.

Z kože a podkožného tkaniva: veľmi často - alopécia; často - kožné ochorenia.

Celkové poruchy a poruchy v mieste vpichu:často - únava, zimnica.

* frekvencia je založená na pozorovaniach pri liečbe recidivujúcej/chemorezistentnej chronickej lymfocytovej leukémie podľa schémy R-FC.

** Predĺžená a/alebo oneskorená neutropénia bola pozorovaná po ukončení liečby R-FC u predtým neliečených pacientov alebo u pacientov s relapsujúcou/chemorezistentnou chronickou lymfocytovou leukémiou.

Nasledujú nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli pri MabThere s rovnakou frekvenciou (alebo nižšou) v porovnaní s kontrolnou skupinou: hematotoxicita, neutropenické infekcie, infekcie močových ciest, septický šok, pľúcne superinfekcie, infekcia implantátov, stafylokoková septikémia, výtok sliznice z nosa, pľúcny edém, srdcové zlyhávanie, zmyslové poruchy, venózna trombóza vr. hlboká žilová trombóza končatín, mukozitída, edém dolných končatín, znížená ejekčná frakcia ľavej komory, horúčka, zhoršenie celkového zdravotného stavu, pády, multiorgánové zlyhanie, bakteriémia, dekompenzácia diabetes mellitus.

Bezpečnostný profil MabThery v kombinácii s chemoterapiou MCP, CHVP-IFN sa v príslušných populáciách nelíši od profilu v kombinácii s CVP, CHOP alebo FC.

Infúzne reakcie

Viac ako 50 % pacientov zaznamenalo javy pripomínajúce reakcie na infúziu, najčastejšie počas prvých infúzií. Reakcie na infúziu zahŕňajú zimnicu, tras, slabosť, dýchavičnosť, nevoľnosť, vyrážku, sčervenanie, zníženie krvného tlaku, horúčku, svrbenie, žihľavku, pocit podráždenia jazyka alebo opuch hrtana (angioneurotický edém), rinitídu, vracanie, bolesť v ložiskách nádoru, bolesti hlavy, bronchospazmus . Boli hlásené príznaky syndrómu rozpadu nádoru.

Infúzne reakcie 3 a 4 závažnosti počas infúzie alebo do 24 hodín po infúzii MabThery sa pozorovali počas prvého cyklu chemoterapie u 12 % pacientov. Frekvencia reakcií na infúziu klesala s každým ďalším cyklom a do 8. cyklu chemoterapie frekvencia reakcií na infúziu dosiahla menej ako 1 %. Reakcie na infúziu okrem reakcií uvedených vyššie (s monoterapiou MabTherou) zahŕňali: dyspepsiu, vyrážku, zvýšený krvný tlak, tachykardiu, príznaky syndrómu rozpadu nádoru, v niektorých prípadoch infarkt myokardu, fibriláciu predsiení, pľúcny edém a akútnu reverzibilnú trombocytopéniu.

infekcií

Monoterapia s MabTherou (4 týždne)

MabThera spôsobuje depléciu skupiny B-buniek u 70 – 80 % pacientov a zníženie koncentrácií imunoglobulínov v sére u malého počtu pacientov. Bakteriálne, vírusové, plesňové infekcie a infekcie bez špecifikovanej etiológie (všetky, bez ohľadu na príčinu) sa vyvinú u 30,3 % pacientov. Závažné infekcie (závažnosť 3 a 4), vrátane sepsy, boli zaznamenané u 3,9 % pacientov.

Počas liečby MabTherou sa pozorovalo zvýšenie celkovej frekvencie infekcií, vrátane. infekcie 3-4 stupňov závažnosti. Pri udržiavacej liečbe trvajúcej 2 roky nedošlo k zvýšeniu výskytu infekčných komplikácií. Smrteľné prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) boli hlásené u pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom po progresii ochorenia a opätovnej liečbe.

MabThera v kombinácii s chemoterapiou podľa nasledujúcich režimov: R-CVP pre non-Hodgkinov lymfóm; R-CHOP pre difúzny veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm; R-FC pri chronickej lymfocytovej leukémii

Pri liečbe MabTherou R-CVP sa nepozorovalo žiadne zvýšenie infekcií alebo invázií. Najčastejšie boli infekcie horných dýchacích ciest (12,3 % v skupine R-CVP). Závažné infekcie sa pozorovali u 4,3 % pacientov liečených chemoterapiou R-CVP; život ohrozujúce infekcie neboli hlásené.

Podiel pacientov s infekciami stupňa 2-4 a/alebo febrilnou neutropéniou v skupine R-CHOP bol 55,4 %. Celkový výskyt infekcií závažnosti 2-4 v skupine R-CHOP bol 45,5 %. Frekvencia mykotických infekcií 2-4 závažnosti v skupine R-CHOP bola vyššia ako v skupine CHOP v dôsledku vyššej frekvencie lokálnej kandidózy a dosahovala 4,5 %. Frekvencia herpetickej infekcie 2-4 závažnosti bola vyššia v skupine R-CHOP v porovnaní so skupinou CHOP a dosahovala 4,5 %.

U pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou bol výskyt hepatitídy B (reaktivácia vírusu hepatitídy B a primárna infekcia) 3-4 závažnosti v skupine R-FC 2 %.

Z hematopoetického systému

Monoterapia s MabTherou (4 týždne)

1,7% - závažná trombocytopénia (závažnosť 3 a 4); 4,2% - ťažká neutropénia; 1,1% - anémia ťažkej závažnosti (3. a 4. stupeň).

Udržiavacia liečba (non-Hodgkinov lymfóm) do 2 rokov

Leukopénia (3. a 4. stupeň) sa pozorovala u 5 % pacientov, neutropénia (3. a 4. stupňa) - u 10 % pacientov liečených MabTherou. Výskyt trombocytopénie (3. – 4. stupeň) počas liečby MabTherou bol nízky a dosahoval<1%.

Približne u 50 % pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje o obnove B-buniek, trvalo 12 alebo viac mesiacov po ukončení indukčnej liečby MabTherou, kým sa obnovil počet B-buniek na normálnu úroveň.

MabThera v kombinácii s chemoterapiou podľa nasledujúcich režimov: R-CVP pre non-Hodgkinov lymfóm; R-CHOP pre difúzny veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm; R-FC pri chronickej lymfocytovej leukémii

Závažná neutropénia a leukopénia (stupeň 3 a 4): Pacienti liečení MabTherou v kombinácii s chemoterapiou mali leukopéniu 3. a 4. stupňa vyššieho stupňa ako pacienti liečení samotnou chemoterapiou. Výskyt závažnej leukopénie bol 88 % u pacientov liečených R-CHOP a 23 % u pacientov liečených R-FC. Výskyt ťažkej neutropénie bol 24 % v skupine R-CVP, 97 % v skupine R-CHOP a 30 % v skupine R-FC pre predtým neliečenú chronickú lymfocytovú leukémiu. Vyšší výskyt neutropénie u pacientov liečených MabTherou a chemoterapiou nesúvisel so zvýšeným výskytom infekcií a invázií v porovnaní s pacientmi liečenými len chemoterapiou. U pacientov s recidivujúcou alebo chemorezistentnou chronickou lymfocytovou leukémiou po liečbe R-FC bola v niektorých prípadoch neutropénia charakterizovaná dlhým priebehom alebo neskoršími prejavmi.

Ťažká anémia a trombocytopénia (3. a 4. stupeň): v skupinách nebol signifikantný rozdiel vo frekvencii anémie 3 a 4 závažnosti. V skupine R-FC sa v prvej línii terapie chronickej lymfocytovej leukémie vyskytla anémia 3 a 4 stupňa závažnosti u 4 % pacientov, trombocytopénia 3 a 4 stupňa závažnosti – u 7 % pacientov. V skupine R-FC s recidivujúcou alebo chemorezistentnou chronickou lymfocytovou leukémiou sa anémia 3 a 4 závažnosti vyskytla u 12 % pacientov, trombocytopénia 3 a 4 závažnosti – u 11 % pacientov.

Zo strany kardiovaskulárneho systému

Monoterapia s MabTherou (4 týždne)

Vedľajšie účinky z kardiovaskulárneho systému boli zaznamenané v 18,8 % prípadov. Najčastejšie - zvýšenie a zníženie krvného tlaku; v ojedinelých prípadoch - srdcové arytmie 3 a 4 stupňov závažnosti (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie), angina pectoris.

Udržiavacia liečba (non-Hodgkinov lymfóm) do 2 rokov

Výskyt kardiovaskulárnych príhod 3. a 4. stupňa bol podobný u pacientov, ktorí dostávali a nedostávali MabTheru. Závažné kardiovaskulárne poruchy sa vyskytli u menej ako 1 % pacientov, ktorí nedostávali MabTheru, a u 3 % pacientov, ktorí dostávali liek (fibrilácia predsiení – u 1 %, infarkt myokardu – u 1 %, zlyhanie ľavej komory – v r.<1%, ишемия миокарда - у <1%).

MabThera v kombinácii s chemoterapiou podľa nasledujúcich režimov: R-CVP pre non-Hodgkinov lymfóm; R-CHOP pre difúzny veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm; R-FC pri chronickej lymfocytovej leukémii

Výskyt srdcových arytmií 3. a 4. stupňa, najmä supraventrikulárnych arytmií (tachykardia, atriálny flutter a fibrilácia), bol vyšší v skupine R-CHOP ako v skupine CHOP a dosiahol 6,9 %. Všetky arytmie sa vyvinuli buď v súvislosti s infúziou MabThery alebo boli spojené s predisponujúcimi stavmi, ako je horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo sprievodné ochorenia dýchacieho a kardiovaskulárneho systému. Skupiny R-CHOP a CHOP sa medzi sebou nelíšili vo frekvencii iných kardiologických nežiaducich udalostí závažnosti 3 a 4, vrátane srdcového zlyhania, ochorenia myokardu a prejavu ochorenia koronárnych artérií.

Celkový výskyt kardiovaskulárnych príhod 3. a 4. stupňa bol nízky v prvej línii liečby chronickej lymfocytovej leukémie (4 % v skupine R-FC), ako aj v liečbe relabujúcej/chemorezistentnej chronickej lymfocytovej leukémie (4 % v skupine R- FC skupina).

Zo strany nervového systému

MabThera v kombinácii s chemoterapiou podľa nasledujúcich režimov: R-CVP pre non-Hodgkinov lymfóm; R-CHOP pre difúzny veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm; R-FC pri chronickej lymfocytovej leukémii

U pacientov (2 %) zo skupiny R-CHOP s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi sa vyvinuli cerebroembolické príhody počas prvého cyklu terapie, na rozdiel od pacientov zo skupiny CHOP, u ktorých sa vyvinuli cerebroembolické príhody počas obdobia pozorovania bez liečby. Medzi skupinami nebol rozdiel vo výskyte iných tromboembólií.

Celkový výskyt neurologických porúch 3. a 4. stupňa bol nízky v prvej línii liečby chronickej lymfocytovej leukémie (4 % v skupine R-FC), ako aj v liečbe relabujúcej/chemorezistentnej chronickej lymfocytovej leukémie (3 % v skupine R- FC skupina).

IgG koncentrácia

Udržiavacia liečba (non-Hodgkinov lymfóm) do 2 rokov

Po indukčnej terapii bola koncentrácia IgG pod spodnou hranicou normy (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Monoterapia s MabTherou (4 týždne)

U starších pacientov (65 rokov a starších) sa frekvencia a závažnosť všetkých nežiaducich reakcií a vedľajších účinkov 3. a 4. stupňa nelíši od frekvencie a závažnosti u mladších pacientov.

Kombinovaná terapia

U starších pacientov (65 rokov a starších) v prvej línii terapie, ako aj pri liečbe recidivujúcej/chemorezistentnej chronickej lymfocytovej leukémie bola frekvencia nežiaducich reakcií 3 a 4 stupňov závažnosti z krvného a lymfatického systému vyššia v porovnaní s mladšími pacientmi.

Pri vysokej nádorovej záťaži (priemer jednotlivých ložísk je viac ako 10 cm) sa zvyšuje frekvencia nežiaducich reakcií 3 a 4 stupňov závažnosti.

Pri opakovanej liečbe sa frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií nelíši od tých počas počiatočnej liečby.

Skúsenosti s liekom pri reumatoidnej artritíde

Nasledujú nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas liečby MabTherou s incidenciou najmenej 2 % a najmenej 2 % rozdielom v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Z imunitného systému, celkové poruchy a poruchy v mieste vpichu: veľmi často - reakcie na infúziu * (často - zvýšenie a zníženie krvného tlaku, návaly tepla, vyrážka, žihľavka, svrbenie, zimnica, horúčka, nevoľnosť, rinitída, bolesť hrdla, tachykardia, slabosť, bolesť v ústach a hrdle, periférny edém, erytém).

* - nasledujúce klinicky významné reakcie na infúziu boli tiež pozorované zriedkavo: generalizovaný edém, bronchospazmus, sipot, laryngeálny edém, angioedém, generalizované svrbenie, anafylaxia, anafylaktoidná reakcia.

Z tráviaceho systému:často - dyspepsia, hnačka, gastroezofageálny reflux, ulcerácia ústnej sliznice, bolesť v pravom hornom kvadrante brucha.

Z nervového systému: veľmi často - bolesť hlavy; často - migréna, parestézia, závrat, ischias.

Mentálne poruchy:často - depresia, úzkosť.

často - artralgia, muskuloskeletálna bolesť, osteoartritída, burzitída.

Z kože a podkožného tkaniva:často - alopécia.

Laboratórne a inštrumentálne údaje:často - hypercholesterolémia.

Opakujte terapiu. Profil nežiaducich reakcií pri opakovanom použití sa nelíši od profilu počas úvodnej liečby. Bezpečnostný profil sa zlepšoval s každým ďalším cyklom terapie a bol charakterizovaný znížením frekvencie reakcií na infúziu, infekcií a exacerbácií ochorenia, ktoré boli najčastejšie počas prvých 6 mesiacov liečby.

infúzne reakcie. Reakcie na infúziu boli najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou pri MabThere. U 35 % pacientov sa pozorovala aspoň jedna infúzna reakcia, pričom závažné reakcie na infúziu sa pozorovali u menej ako 1 % pacientov, bez ohľadu na dávku. Vo väčšine prípadov boli reakcie na infúziu 1 a 2 stupne závažnosti. Podiel reakcií na infúziu 3. stupňa a reakcií na infúziu vedúcich k prerušeniu liečby klesal s každým ďalším cyklom liečby a počnúc 3. cyklom boli takéto reakcie pozorované len zriedka. Nevyskytli sa žiadne reakcie na infúziu 4. stupňa alebo úmrtia v dôsledku ich vývoja.

U 23 % pacientov sa po prvej injekcii MabThery vyskytli nasledujúce príznaky reakcií na infúziu: nevoľnosť, svrbenie, horúčka, žihľavka/vyrážka, triaška, tras, kýchanie, angioedém, podráždenie hrdla, kašeľ a bronchospazmus s alebo bez zvýšenia resp. zníženie krvného tlaku. Premedikácia intravenóznymi kortikosteroidmi výrazne znižuje frekvenciu a závažnosť takýchto príhod.

Infekcie. Pri MabThere bol celkový výskyt infekcií, ktoré boli prevažne mierne až stredne závažné (najčastejšie infekcie horných dýchacích ciest a močových ciest), 97 na 100 pacientorokov. Výskyt závažných infekcií, z ktorých niektoré boli smrteľné, bol 4 na 100 pacientorokov. Medzi klinicky významnými závažnými nežiaducimi účinkami bola pozorovaná aj pneumónia (1,9 %).

Zhubné ochorenia. Výskyt malígneho ochorenia po vymenovaní MabThery nepresahuje mieru v populácii zodpovedajúceho veku a je 0,8 na 100 pacientorokov.

Hypogamaglobulinémia (pokles koncentrácie imunoglobulínov IgG a IgM pod dolnú hranicu normy), nesprevádzaná zvýšením celkovej frekvencie infekcií alebo frekvencie závažných infekcií. Počas prvého cyklu terapie MabTherou, vrátane niekoľko mesiacov po ukončení liečby boli hlásené prípady neutropénie, väčšinou prechodné a mierne až stredne závažné. Zároveň bol výskyt ťažkej neutropénie (3. a 4. stupňa) 0,94 % v porovnaní s 0,27 % v skupine, ktorá liek nedostala.

Vzhľadom na to, že po prvom cykle liečby MabTherou bola incidencia ťažkej neutropénie 1,06 na 100 pacientorokov v porovnaní s 0,53 na 100 pacientorokov bez takejto liečby a po opakovanom použití bola frekvencia ťažkej neutropénie 0,97 na 100 pacientorokov v porovnaní s 0,88 na 100 pacientorokov bez takejto liečby možno závažnú neutropéniu považovať za nežiaducu reakciu len v súvislosti s prvým liečebným cyklom MabTherou. Čas prejavu neutropénie sa líšil. Neutropénia nebola spojená so zvýšeným výskytom závažných infekcií a vo väčšine prípadov pacienti dostávali opakované cykly MabThery po epizódach neutropénie.

Skúsenosti s liekom pri granulomatóze s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopickou polyangiitídou

Nasledujú nežiaduce udalosti, ktoré sa pozorovali pri MabThere s incidenciou ≥ 10 % (veľmi často) v porovnaní s frekvenciou nežiaducich reakcií s cyklofosfamidom (zámena lieku alebo prechod na inú liečbu bol povolený na základe váženého klinického rozhodnutia).

Z gastrointestinálneho traktu: nevoľnosť - 18,2 % (v porovnávacej skupine - 20,4 %), hnačka - 17,2 % (v porovnávacej skupine - 12,2 %).

Z nervového systému: bolesť hlavy - 17,2 % (v porovnávacej skupine -19,4 %).

Z muskuloskeletálneho systému a spojivového tkaniva: svalové kŕče - 17,2 % (v porovnávacej skupine - 15,3 %), artralgia - 13,1 % (v porovnávacej skupine - 9,2 %).

Z krvi a lymfatického systému: anémia - 16,2 % (v porovnávacej skupine - 20,4 %), leukopénia - 10,1 % (v porovnávacej skupine - 26,5 %).

Celkové poruchy a poruchy v mieste vpichu: periférny edém - 16,2 % (v porovnávacej skupine - 6,1 %), slabosť - 13,1 % (v porovnávacej skupine - 21,4 %).

Z imunitného systému: infúzne reakcie vrátane tých najčastejších, syndróm uvoľnenia cytokínov, začervenanie, podráždenie hrdla, tremor - 12,1 % (v porovnávacej skupine - 11,2 %).

Mentálne poruchy: nespavosť - 14,1 % (v porovnávacej skupine - 12,2 %).

Laboratórne a inštrumentálne údaje: zvýšenie aktivity ALT - 13,1 % (v porovnávacej skupine - 15,3 %).

Z dýchacieho systému, hrudných orgánov a mediastína: kašeľ - 13,1 % (v porovnávacej skupine - 11,2 %), epistaxa - 11,1 % (v porovnávacej skupine - 6,1 %), dýchavičnosť - 10,1 % (v porovnávacej skupine - 11,2 %).

Zo strany kardiovaskulárneho systému: zvýšenie krvného tlaku - 12,1 % (v porovnávacej skupine - 5,1 %).

Z kože a podkožného tkaniva: vyrážka - 10,1 % (v porovnávacej skupine - 17,3 %).

infúzne reakcie. Všetky reakcie na infúziu pozorované počas alebo do 24 hodín po infúzii MabThery boli 1. a 2. stupňa. Najčastejšie pozorovaný syndróm uvoľnenia cytokínov, začervenanie, podráždenie hrdla a tremor. Použitie MabThery v kombinácii s intravenóznymi kortikosteroidmi by mohlo znížiť frekvenciu a závažnosť opísaných nežiaducich reakcií.

infekcií. Celková miera infekcií pri MabThere bola 210 na 100 pacientorokov. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a najčastejšie zahŕňali infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močových ciest a herpes zoster. Výskyt závažných infekcií pri MabThere bol 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie hlásenou závažnou infekciou MabTherou bola pneumónia (4 %).

Zhubné ochorenia. Výskyt nových prípadov malígnych ochorení pri užívaní lieku MabThera zodpovedá hodnotám v populácii a je 2,05 na 100 pacientorokov.

Zo strany laboratórnych indikátorov. Hypogamaglobulinémia (pokles koncentrácie imunoglobulínov pod dolnú hranicu normy) IgA, IgG a IgM po 6 mesiacoch liečby v skupine s MabTherou bola 27 %, 58 % a 51 %, v porovnaní s 25 %, 50 % resp. 46 % v kontrolnej skupine. U pacientov s nízkymi koncentráciami IgA, IgG a IgM nedošlo k zvýšeniu celkového výskytu infekcií ani výskytu závažných infekcií.

Neutropénia 3. a 4. stupňa sa pozorovala u 24 % pacientov v skupine s MabTherou a u 23 % pacientov v porovnávacej skupine. U pacientov liečených rituximabom sa nezvýšil výskyt závažných infekcií spojených s neutropéniou. Účinok rituximabu na rozvoj neuropénie pri opakovanom použití sa neskúmal.

Postmarketingové použitie MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme a chronickej lymfocytovej leukémii

Zo strany kardiovaskulárneho systému: závažné kardiovaskulárne príhody spojené s reakciami na infúziu, ako je zlyhanie srdca a infarkt myokardu, najmä u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze a/alebo u pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu; veľmi zriedkavo - vaskulitída, najmä kožná (leukocytoklastická).

Zo strany dýchacieho systému: respiračné zlyhanie a pľúcne infiltráty v dôsledku reakcií na infúziu; okrem nežiaducich reakcií z pľúc spôsobených reakciami na infúziu sa pozorovalo intersticiálne ochorenie pľúc, v niektorých prípadoch s fatálnym koncom.

Z obehového a lymfatického systému: reverzibilná akútna trombocytopénia spojená s reakciami na infúziu.

zriedkavo - závažné bulózne reakcie vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, v niektorých prípadoch s fatálnym koncom.

Z nervového systému: zriedkavo - neuropatia hlavových nervov v kombinácii s periférnou neuropatiou alebo bez nej (výrazné zníženie zrakovej ostrosti, sluchu, poškodenie iných zmyslových orgánov, paréza lícneho nervu) v rôznych obdobiach liečby až niekoľko mesiacov po ukončení kurzu liečby MabTherou. U pacientov liečených MabTherou sa pozorovali prípady syndrómu reverzibilnej encefalopatie so zadným poškodením mozgu (PRES)/syndrómu reverzibilnej leukoencefalopatie so zadným poškodením mozgu (PRLS).

Symptómy zahŕňali rozmazané videnie, bolesť hlavy, záchvaty a psychické poruchy so zvýšeným krvným tlakom alebo bez neho. Diagnózu PRES/PRLS možno potvrdiť pomocou techník zobrazovania mozgu. V opísaných prípadoch mali pacienti rizikové faktory pre rozvoj PRES/PRLS, ako je základné ochorenie, zvýšený krvný tlak, imunosupresívna liečba a/alebo chemoterapia.

Na časti tela ako celku a reakcie v mieste vpichu: zriedkavo - sérová choroba.

Infekcie: reaktivácia vírusovej hepatitídy B (vo väčšine prípadov s kombináciou MabThery a cytotoxickej chemoterapie); ako aj iné závažné vírusové infekcie (primárna infekcia, reaktivácia alebo exacerbácia vírusu), z ktorých niektoré boli smrteľné, spôsobené cytomegalovírusom, Varicella zoster, Herpes simplex, polyomavírusom JC (PML), vírusom hepatitídy C.

Pri predpisovaní MabThery na indikácie, na ktoré sa nevzťahujú pokyny na lekárske použitie, sa pozorovala progresia sarkómu u pacientov s predtým diagnostikovaným Kaposiho sarkómom (väčšina pacientov bola HIV pozitívna).

Z gastrointestinálneho traktu: perforácia žalúdka a/alebo čriev (pravdepodobne smrteľná) pri kombinácii MabThery s chemoterapiou na non-Hodgkinov lymfóm.

zriedkavo - neutropénia, ktorá sa vyskytla 4 týždne po poslednej injekcii rituximabu; prechodné zvýšenie koncentrácie IgM u pacientov s Waldenströmovou makroglobulinémiou s následným návratom k pôvodnej hodnote po 4 mesiacoch.

Postmarketingové použitie MabThery na reumatoidnú artritídu, granulomatózu s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopickú polyangiitídu

Nasledujú nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou po uvedení MabThery na trh a tiež sa očakávajú alebo boli pozorované u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopickou polyangiitídou.

Infekcie: PML, reaktivácia vírusu hepatitídy B.

Na časti tela ako celku reakcie v mieste vpichu: reakcie pripomínajúce sérovú chorobu; závažné reakcie na infúziu, v niektorých prípadoch s fatálnym koncom.

Z pokožky a jej príloh: veľmi zriedkavo - toxická epidermálna nekrolýza a Stevensov-Johnsonov syndróm, v niektorých prípadoch s fatálnym koncom.

Z krvi a lymfatického systému: zriedkavo - neutropénia (vrátane závažných prípadov s neskorým prejavom a prípadov predĺženej neutropénie), z ktorých niektoré boli spojené so smrteľnými infekciami.

Z nervového systému: u pacientov liečených MabTherou sa vyskytli prípady PRES/PRLS. Symptómy zahŕňali rozmazané videnie, bolesť hlavy, záchvaty a psychické poruchy so zvýšeným krvným tlakom alebo bez neho. Diagnózu PRES/PRLS možno potvrdiť pomocou techník zobrazovania mozgu. V opísaných prípadoch mali pacienti rizikové faktory pre rozvoj PRES/PRLS, ako je zvýšený krvný tlak, imunosupresívna liečba a/alebo iná súbežná liečba.

Predávkovanie

Prípady predávkovania u ľudí neboli pozorované. Jednorazové dávky rituximabu vyššie ako 1 000 mg sa neskúmali. Maximálna dávka 5 000 mg sa podávala pacientom s chronickou lymfocytovou leukémiou, nezískali sa žiadne ďalšie údaje o bezpečnosti. Vzhľadom na zvýšené riziko infekčných komplikácií pri vyčerpaní zásob B-lymfocytov sa má infúzia MabThery zrušiť, má sa sledovať stav pacienta a má sa objednať podrobný kompletný krvný obraz.

lieková interakcia

Údaje o liekových interakciách s MabTherou sú obmedzené.

U pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou sa pri súčasnom použití MabThery, fludarabínu a cyklofosfamidu farmakokinetické parametre nemenia.

Súbežné podávanie metotrexátu neovplyvňuje farmakokinetiku rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pri predpisovaní s inými monoklonálnymi protilátkami na diagnostické alebo terapeutické účely zvyšujú pacienti s protilátkami proti myším proteínom alebo antichimérnymi protilátkami riziko alergických reakcií.

U pacientov s reumatoidnou artritídou je výskyt závažných infekcií počas liečby MabTherou (pred liečbou inými biologickými protizápalovými liekmi modifikujúcimi ochorenie (DMARD)) 6,1 na 100 pacientorokov, zatiaľ čo počas následnej liečby inými DMARDs je to 4,9 na 100 pacientorokov.

Pri podávaní MabThery sa môžu použiť polyvinylchloridové alebo polyetylénové infúzne súpravy alebo vaky kvôli materiálovej kompatibilite s liekom.

špeciálne pokyny

V zdravotnej dokumentácii pacienta by mal byť uvedený obchodný názov lieku (MabThera). Zmena lieku na akýkoľvek iný biologický liek vyžaduje dohodu s ošetrujúcim lekárom. Informácie v tejto písomnej informácii pre používateľov sa týkajú iba MabThery.

MabThera sa podáva pod prísnym dohľadom onkológa, hematológa alebo reumatológa za predpokladu, že sú k dispozícii potrebné podmienky na resuscitáciu.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

infúzne reakcie. Vývoj reakcií na infúziu môže byť spôsobený uvoľňovaním cytokínov a/alebo iných mediátorov. Závažné reakcie na infúziu je ťažké odlíšiť od reakcií z precitlivenosti alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov. Existujú správy o fatálnych reakciách na infúziu popísaných počas obdobia poregistračného používania lieku. U väčšiny pacientov sa do 0,5 – 2 hodín po začatí prvej infúzie MabThery objaví horúčka so zimnicou alebo trasom. Závažné reakcie zahŕňajú pľúcne symptómy, nízky krvný tlak, žihľavku, angioedém, nevoľnosť, vracanie, slabosť, bolesť hlavy, svrbenie, podráždenie jazyka alebo hrdla (cievny edém), rinitídu, sčervenanie, bolesť v léziách a v niektorých prípadoch príznaky syndróm rýchleho rozpadu nádoru. Infúzne reakcie vymiznú po prerušení podávania MabThery a liekovej terapie (vrátane intravenózneho podania 0,9 % roztoku chloridu sodného, ​​difenhydramínu a acetaminofénu, bronchodilatancií, kortikosteroidov atď.). Vo väčšine prípadov po úplnom vymiznutí symptómov možno infúziu obnoviť rýchlosťou 50 % predchádzajúcej (napríklad 50 mg/h namiesto 100 mg/h). U väčšiny pacientov s život ohrozujúcimi reakciami na infúziu bola liečba rituximabom úplne dokončená. Pokračovanie v liečbe po úplnom vymiznutí symptómov je zriedkavo sprevádzané opätovným rozvojom závažných infúznych reakcií.

V súvislosti s potenciálom rozvoja anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti pri intravenóznom podávaní proteínových prípravkov je potrebné mať prostriedky na ich úľavu: adrenalín, antihistaminiká a kortikosteroidy.

Vedľajšie účinky z pľúc. Hypoxia, pľúcne infiltráty a akútne respiračné zlyhanie. Niektorým z týchto udalostí predchádzal ťažký bronchospazmus a dyspnoe. Po počiatočnom zlepšení môže dôjsť k zvýšeniu symptómov v priebehu času alebo klinickému zhoršeniu. Pacientov s pľúcnymi symptómami alebo inými závažnými reakciami na infúziu je potrebné starostlivo sledovať, kým symptómy úplne nevymiznú. Akútne respiračné zlyhanie môže byť sprevádzané tvorbou intersticiálnych infiltrátov v pľúcach alebo pľúcnym edémom, ktorý sa často prejaví v prvých 1-2 hodinách od začiatku prvej infúzie. S rozvojom závažných reakcií z pľúc sa má infúzia rituximabu okamžite zastaviť a má sa predpísať intenzívna symptomatická liečba. Keďže po počiatočnom zlepšení klinických symptómov môže nasledovať zhoršenie, pacienti majú byť starostlivo sledovaní až do vymiznutia pľúcnych symptómov.

Syndróm rozpadu nádoru. MabThera sprostredkováva rýchlu lýzu benígnych alebo malígnych CD20-pozitívnych buniek. Syndróm rozpadu nádoru je možný po prvej infúzii MabThery u pacientov s vysokým počtom cirkulujúcich malígnych lymfocytov. Syndróm rozpadu nádoru zahŕňa: hyperurikémiu, hyperkaliémiu, hypokalciémiu, hyperfosfatémiu, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenú aktivitu LDH. Rizikoví pacienti (pacienti s vysokou nádorovou záťažou alebo s počtom cirkulujúcich malígnych buniek > 25 000/μl, napr. s chronickou lymfocytovou leukémiou alebo lymfómom z plášťových buniek) potrebujú starostlivý lekársky dohľad a pravidelné laboratórne vyšetrenia. S rozvojom symptómov rýchlej lýzy nádoru sa vykonáva vhodná liečba. Po úplnom vymiznutí symptómov v obmedzenom počte prípadov liečba MabTherou pokračovala v kombinácii s profylaxiou syndrómu rýchleho rozpadu nádoru.

Pacienti s vysokým počtom cirkulujúcich malígnych buniek(>25 000/µl) alebo vysoká nádorová záťaž(napr. chronická lymfocytová leukémia alebo lymfóm z plášťových buniek), u ktorých môže byť riziko extrémne závažných reakcií na infúziu obzvlášť vysoké, sa má MabThera podávať s mimoriadnou opatrnosťou a pod prísnym dohľadom. Prvá infúzia lieku sa u takýchto pacientov má podávať pomalšie alebo sa má dávka rozdeliť na 2 dni počas prvého cyklu liečby a v každom nasledujúcom cykle, ak počet cirkulujúcich malígnych buniek zostáva > 25 000 / µl.

Počas infúzie je potrebné starostlivé sledovanie pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze vzhľadom na možnosť vzniku angíny pectoris, arytmií (atriálny flutter a fibrilácia), srdcového zlyhania alebo infarktu myokardu. Vzhľadom na možnosť hypotenzie sa majú antihypertenzíva vysadiť najmenej 12 hodín pred infúziou MabThery.

Kontrola krvných buniek. Hoci sa nezdá, že by monoterapia MabTherou bola myelosupresívna, pri predpisovaní lieku na neutropéniu <1500/mcL a/alebo trombocytopéniu <75 000/mcL je potrebná opatrnosť, keďže skúsenosti s jeho klinickým použitím u takýchto pacientov sú obmedzené. MabThera sa používala u pacientov po autológnej transplantácii kostnej drene av iných rizikových skupinách s možnou poruchou funkcie kostnej drene bez toho, aby spôsobila myelotoxicitu. Počas liečby je potrebné pravidelne zisťovať podrobný rozbor periférnej krvi vrátane počítania počtu krvných doštičiek v súlade s bežnou praxou.

Infekcie. MabThera sa nemá podávať pacientom so závažnou akútnou infekciou.

Žltačka typu B. Pri predpisovaní kombinácie MabThery s chemoterapiou sa zaznamenala reaktivácia vírusu hepatitídy B alebo fulminantná hepatitída (vrátane smrteľného výsledku). Predisponujúce faktory zahŕňali štádium základného ochorenia a cytotoxickú chemoterapiu.

Pred predpísaním MabThery sa majú všetci pacienti podrobiť skríningu na hepatitídu B. Minimálna testovacia súprava by mala obsahovať HBsAg a HBcAb a môže byť rozšírená podľa miestnych smerníc. MabThera sa nemá používať u pacientov s aktívnou hepatitídou B. Pacienti s pozitívnymi sérologickými markermi hepatitídy B sa majú pred použitím MabThery poradiť s hepatológom; u takýchto pacientov je potrebné vykonať vhodné monitorovanie a prijať opatrenia na zabránenie reaktivácie vírusu hepatitídy B v súlade s miestnymi normami.

Prípady PML sa pozorovali pri použití MabThery u pacientov s nehodgkinským lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou. Väčšina pacientov dostávala MabTheru v kombinácii s chemoterapiou alebo v kombinácii s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Ak sa u takýchto pacientov vyskytnú neurologické príznaky, je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku na vylúčenie PML a konzultovať s neurológom.

Kožné reakcie. Boli hlásené prípady rozvoja takých závažných kožných reakcií, ako je toxická epidermálna nekrolýza a Stevensov-Johnsonov syndróm, v niektorých prípadoch s fatálnym koncom. Ak sa tieto reakcie zistia, MabThera sa má vysadiť.

Imunizácia. Bezpečnosť a účinnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou sa neskúmala. Očkovanie živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Očkovanie inaktivovanými vakcínami je možné, ale miera odpovede sa môže znížiť. U pacientov s rekurentným non-Hodgkinovým lymfómom nízkeho stupňa malignity došlo k zníženiu miery odpovede na podanie tetanového toxoidu a KHL neoantigénu (KHL fissurelius mollusk hemocyanin) v porovnaní s pacientmi, ktorí MabTheru nedostávali (16 % oproti 81 % a 4 % vs. Priemerný titer protilátok proti súboru antigénov (Streptococcus pneumoniae, chrípka A, mumps, rubeola, ovčie kiahne) sa však nezmenil najmenej 6 mesiacov po liečbe MabTherou (v porovnaní s titrom protilátok pred liečbou).

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopická polyangiitída

Pri iných autoimunitných ochoreniach nebola účinnosť a bezpečnosť MabThery stanovená.

infúzne reakcie. Vývoj reakcií na infúziu môže byť spôsobený uvoľňovaním cytokínov a/alebo iných mediátorov. Pred každou infúziou MabThery sa má vykonať premedikácia analgetikom/antipyretikom a antihistaminikom. Okrem toho majú pacienti s reumatoidnou artritídou pred každou infúziou MabThery dostať premedikáciu kortikosteroidmi, aby sa znížila frekvencia a závažnosť reakcií na infúziu.

Vo väčšine prípadov boli reakcie na infúziu u pacientov s reumatoidnou artritídou mierne alebo stredne závažné. Počas obdobia po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie na infúziu s fatálnym koncom. Je potrebné starostlivo sledovať pacientov s predtým diagnostikovanými ochoreniami kardiovaskulárneho systému, ako aj tých, ktorí predtým zaznamenali nežiaduce reakcie zo srdca a pľúc. Najčastejšie boli pozorované nasledujúce reakcie na infúziu: bolesť hlavy, svrbenie, bolesť hrdla, návaly horúčavy, vyrážka, žihľavka, zvýšený krvný tlak a horúčka. Reakcie na infúziu boli častejšie po prvej infúzii akéhokoľvek liečebného cyklu ako po druhej infúzii. Následné infúzie MabThery boli lepšie tolerované ako prvé. Závažné reakcie na infúziu sa pozorovali u menej ako 1 % pacientov, najčastejšie počas prvej infúzie prvého cyklu. Infúzne reakcie vymiznú po spomalení alebo prerušení podávania MabThery a liekovej terapie (antipyretiká, antihistaminiká a niekedy kyslík, intravenózne podanie 0,9 % roztoku chloridu sodného, ​​bronchodilatanciá a v prípade potreby kortikosteroidy). S rozvojom reakcií na infúziu, v závislosti od ich závažnosti a potrebnej liečby, sa má podávanie MabThery dočasne prerušiť alebo zrušiť.

Vo väčšine prípadov po úplnom vymiznutí symptómov možno infúziu obnoviť rýchlosťou 50 % predchádzajúcej (napríklad 50 mg/h namiesto 100 mg/h).

Reakcie na infúziu pozorované pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou boli v súlade s tými, ktoré už boli opísané pri reumatoidnej artritíde. Nižšia frekvencia a závažnosť reakcií na infúziu pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou môže byť spojená s použitím vysokých dávok kortikosteroidov.

V súvislosti s potenciálom rozvoja anafylaktických reakcií a iných hypersenzitívnych reakcií okamžitého typu pri intravenóznom podávaní proteínových prípravkov je potrebné mať prostriedky na ich úľavu: adrenalín, antihistaminiká a kortikosteroidy.

Vedľajšie účinky z kardiovaskulárneho systému. Vzhľadom na možnosť arteriálnej hypotenzie sa antihypertenzíva majú vysadiť najmenej 12 hodín pred infúziou MabThery.

Je potrebné starostlivé sledovanie pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze z dôvodu možnosti rozvoja anginy pectoris alebo arytmie (atriálny flutter a fibrilácia), srdcového zlyhania alebo infarktu myokardu.

Infekcie. Vzhľadom na možné zvýšené riziko infekčných komplikácií sa MabThera nemá predpisovať pacientom s akútnou infekciou alebo ťažkou imunodeficienciou (hypogamaglobulinémia alebo nízke CD4, CD8). Pri predpisovaní MabThery pacientom s chronickou infekciou alebo v podmienkach predisponujúcich k rozvoju závažných infekcií je potrebná opatrnosť. Ak sa vyskytne infekčná komplikácia, má sa predpísať vhodná liečba.

Žltačka typu B. Pri použití lieku MabThera u pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa vyskytli prípady reaktivácie vírusu hepatitídy B (vrátane smrteľného výsledku). Pred predpísaním MabThery sa majú všetci pacienti podrobiť skríningu na hepatitídu B. Minimálna testovacia súprava by mala obsahovať HBsAg a HBcAb a môže byť rozšírená podľa miestnych smerníc. MabThera sa nemá používať u pacientov s aktívnou hepatitídou B. Pacienti s pozitívnymi sérologickými markermi hepatitídy B sa majú pred použitím MabThery poradiť s hepatológom; u takýchto pacientov je potrebné vykonať vhodné monitorovanie a prijať opatrenia na zabránenie reaktivácie vírusu hepatitídy B v súlade s miestnymi normami.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). V období poregistračného užívania lieku MabThera pacientmi s autoimunitnými ochoreniami, vr. s reumatoidnou artritídou boli pozorované smrteľné prípady PML. Niektorí pacienti mali viaceré rizikové faktory pre PML: komorbidity, dlhodobé užívanie imunosupresívnej liečby alebo chemoterapie. Prípady PML boli hlásené aj u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, ktorí nedostávali MabTheru. Ak sa u takýchto pacientov vyskytnú neurologické príznaky, je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku na vylúčenie PML a konzultovať s neurológom.

Kožné reakcie. Boli hlásené prípady rozvoja takých závažných kožných reakcií, ako je toxická epidermálna nekrolýza a Stevensov-Johnsonov syndróm, v niektorých prípadoch s fatálnym koncom. Ak sa tieto reakcie zistia, MabThera sa má vysadiť.

Imunizácia. Bezpečnosť a účinnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou sa neskúmala. Očkovanie živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Očkovanie inaktivovanými vakcínami je možné, ale miera odpovede sa môže znížiť.

Pred použitím MabThery u pacientov s reumatoidnou artritídou sa má posúdiť stav očkovania pacienta a majú sa dodržiavať príslušné odporúčania. Očkovanie sa má ukončiť najmenej 4 týždne pred vymenovaním rituximabu.

Po 6 mesiacoch liečby MabTherou a metotrexátom došlo k zníženiu miery odpovede na zavedenie polysacharidovej pneumokokovej vakcíny (43 % v porovnaní s monoterapiou metotrexátom). Po liečbe MabTherou a metotrexátom bola miera odpovede na podanie tetanového toxoidu podobná ako po monoterapii metotrexátom (39 % oproti 42 %).

Ak je to potrebné, očkovanie inaktivovanými vakcínami sa má ukončiť najmenej 4 týždne pred druhým liečebným cyklom.

Počet pacientov s reumatoidnou artritídou a pozitívnym titrom protilátok proti Streptococcus pneumoniae, chrípke A, mumpsu, ružienke, ovčím kiahňam a tetanovému toxínu sa nezmenil pred a 1 rok po začatí liečby MabTherou.

antichimérne protilátky. Výskyt antichimérických protilátok u väčšiny pacientov s reumatoidnou artritídou nebol sprevádzaný klinickými prejavmi alebo zvýšeným rizikom reakcií počas nasledujúcich infúzií, ale zriedkavo môže byť ich prítomnosť spojená so závažnejšími alergickými alebo infúznymi reakciami počas opakovaných infúzií počas nasledujúcich cyklov a nedostatočný účinok na redukciu pool B-buniek počas nasledujúcich liečebných cyklov.

Pacienti s reumatoidnou artritídou, ktorí predtým nedostávali metotrexát. MabThera sa neodporúča na liečbu pacientov, ktorí predtým nedostávali metotrexát, pretože. priaznivý pomer prínosu a rizika pre túto kategóriu pacientov sa nepotvrdil.

Pediatrické použitie

Bezpečnosť a účinnosť lieku u detí nebola stanovená.

Pri použití lieku MabThera u detí bola pozorovaná hypogamaglobulinémia, v niektorých prípadoch v ťažkej forme, ktorá si vyžadovala dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Dôsledky deplécie B-buniek u detí nie sú známe.

Dispozícia

MabThera sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi predpismi.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a ovládacie mechanizmy

Nie je známe, či rituximab ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje a mechanizmy, hoci farmakologická aktivita a opísané nežiaduce účinky takýto účinok nenaznačujú.

Tehotenstvo a laktácia

Imunoglobulíny G (IgG) sú schopné prechádzať cez placentárnu bariéru.

Hladina B-buniek u novorodencov počas podávania lieku MabThera ženám počas tehotenstva sa neskúmala.

U niektorých novorodencov, ktorých matky dostávali rituximab počas tehotenstva, došlo k dočasnému vyčerpaniu zásob B-buniek a lymfocytopénii. Preto sa MabThera nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný prínos nepreváži možné riziká.

Počas liečby a do 12 mesiacov po ukončení liečby MabTherou ženy v plodnom veku musí používať účinné metódy antikoncepcie.

Nie je známe, či sa rituximab vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na to, že imunoglobulíny IgG cirkulujúce v krvi matky sa vylučujú do materského mlieka, MabThera sa nemá používať počas dojčenia.