bahay / Mga tumor / Ang papel ng renin-angiotensin system. Renin-angiotensin system. Adipose tissue at aktibidad ng raas
28.06.2020

Ang papel ng renin-angiotensin system. Renin-angiotensin system. Adipose tissue at aktibidad ng raas

Ang Aldosterone sa mga tao ay ang pangunahing kinatawan ng mineralocorticoid hormones, derivatives ng kolesterol.

Synthesis

Isinasagawa ito sa zona glomerulosa ng adrenal cortex. Ang progesterone, na nabuo mula sa kolesterol, ay sumasailalim sa sunud-sunod na oksihenasyon patungo sa aldosterone 21-hydroxylase, 11-hydroxylase at 18-hydroxylase. Sa huli, nabuo ang aldosteron.

Scheme ng synthesis ng steroid hormones (kumpletong scheme)

Regulasyon ng synthesis at pagtatago

I-activate:

  • angiotensin II, na inilabas sa pag-activate ng renin-angiotensin system,
  • tumaas na konsentrasyon potassium ions sa dugo (na nauugnay sa depolarization ng lamad, pagbubukas ng mga channel ng calcium at pag-activate ng adenylate cyclase).

Pag-activate ng renin-angiotensin system

  1. Mayroong dalawang trigger point para i-activate ang system na ito:
  • pagbaba ng presyon sa afferent arterioles ng mga bato, na tinutukoy mga baroreceptor mga selula ng juxtaglomerular apparatus. Ang sanhi nito ay maaaring anumang kaguluhan sa daloy ng dugo sa bato - atherosclerosis mga arterya sa bato, tumaas na lagkit ng dugo, dehydration, pagkawala ng dugo, atbp.
  • pagbaba sa konsentrasyon ng Na + ions sa pangunahing ihi sa distal tubules ng mga bato, na tinutukoy ng mga osmoreceptor ng mga selula ng juxtaglomerular apparatus. Nangyayari bilang resulta ng isang diyeta na walang asin, na may pangmatagalang paggamit ng diuretics.

Ang patuloy at independiyenteng daloy ng dugo sa bato, ang pagtatago ng renin (basal) ay pinananatili ng nagkakasundo na sistema ng nerbiyos.

  1. Kapag nagsasagawa ng isa o parehong mga punto ng cell juxtaglomerular apparatus ay isinaaktibo at mula sa kanila ang enzyme ay tinatago sa plasma ng dugo renin.
  2. Para sa renin sa plasma mayroong isang substrate - protina ng α2-globulin fraction angiotensinogen. Bilang resulta ng proteolysis, tinatawag ang isang decapeptide angiotensin I. Susunod, angiotensin I kasama ang pakikilahok angiotensin converting enzyme(APF) nagiging angiotensin II.
  3. Ang mga pangunahing target ng angiotensin II ay makinis na myocytes mga daluyan ng dugo At zona glomerulosa cortex adrenal glandula:
  • pagpapasigla ng mga daluyan ng dugo ay nagiging sanhi ng kanilang pulikat at pagpapanumbalik presyon ng dugo.
  • itinago mula sa adrenal glands pagkatapos ng pagpapasigla aldosteron, na kumikilos sa distal tubules ng mga bato.

Kapag ang aldosterone ay kumikilos sa renal tubules, tumataas ang reabsorption Na+ ion, sumusunod sa sodium tubig. Bilang isang resulta, ang presyon sa sistema ng sirkulasyon ay naibalik at ang konsentrasyon ng mga sodium ions ay tumataas sa plasma ng dugo at, samakatuwid, sa pangunahing ihi, na binabawasan ang aktibidad ng RAAS.

Pag-activate ng renin-angiotensin-aldosterone system

Mekanismo ng pagkilos

Cytosolic.

Mga target at epekto

Nakakaapekto mga glandula ng laway, sa distal tubules at collecting ducts ng kidneys. Nagpapalakas sa bato reabsorption ng sodium ions at pagkawala ng potassium ions sa pamamagitan ng mga sumusunod na epekto:

  • pinapataas ang dami ng Na + ,K + -ATPase ng basement lamad mga epithelial cells,
  • pinasisigla ang synthesis ng mitochondrial protein at isang pagtaas sa dami ng enerhiya na nabuo sa cell para sa gawain ng Na + ,K + -ATPase,
  • pinasisigla ang pagbuo ng mga channel ng Na sa apical membrane ng renal epithelial cells.

Patolohiya

Hyperfunction

Conn's syndrome (pangunahing aldosteronismo) – nangyayari sa mga adenoma ng zona glomerulosa. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang triad ng mga sintomas: hypertension, hypernatremia, alkalosis.

Pangalawa hyperaldosteronism - hyperplasia at hyperfunction ng juxtaglomerular cells at labis na pagtatago ng renin at angiotensin II. Mayroong pagtaas sa presyon ng dugo at ang hitsura ng edema.

Ang renin-angiotensin-aldosterone system ay isang complex ng mga enzymes at hormones na nagpapanatili ng homeostasis. Kinokontrol ang balanse ng asin at tubig sa katawan at mga antas ng presyon ng dugo.

Mekanismo ng operasyon

Ang pisyolohiya ng renin-angiotensin-aldosterone system ay nagmula sa hangganan ng cortex at kung saan mayroong mga juxtaglomerular cells na gumagawa ng peptidase (enzyme) - renin.

Ang Renin ay isang hormone at ang paunang link ng RAAS.

Mga sitwasyon kung saan ang renin ay inilabas sa dugo

Mayroong ilang mga kondisyon kung saan ang hormone ay pumapasok sa daloy ng dugo:

  1. Nabawasan ang daloy ng dugo sa tissue ng bato - sa panahon ng nagpapasiklab na proseso (glomerulonephritis, atbp.), Na may diabetic nephropathy, mga bukol sa bato.
  2. Nabawasan (na may pagdurugo, paulit-ulit na pagsusuka, pagtatae, pagkasunog).
  3. Pagbagsak ng antas ng presyon ng dugo. Ang mga arterya ng mga bato ay naglalaman ng mga baroreceptor na tumutugon sa mga pagbabago sa systemic pressure.
  4. Pagbabago sa konsentrasyon ng sodium ion. Sa katawan ng tao mayroong mga kumpol ng mga selula na tumutugon sa mga pagbabago sa ionic na komposisyon ng dugo sa pamamagitan ng pagpapasigla sa paggawa ng renin. Nawawala ang asin kapag labis na pagpapawis at pati na rin sa pagsusuka.
  5. Stress, psycho-emotional stress. Ang mga bato ay innervated sa pamamagitan ng nagkakasundo nerbiyos, na kung saan ay aktibo sa pamamagitan ng negatibong sikolohikal na impluwensya.

Sa dugo, ang renin ay nakakatugon sa isang protina - angiotensinogen, na ginawa ng mga selula ng atay at kumukuha ng isang fragment mula dito. Ang Angiotensin I ay nabuo, na isang pinagmumulan ng pagkilos para sa angiotensin-converting enzyme (ACE). Ang resulta ay angiotensin II, na nagsisilbing pangalawang link at isang malakas na vasoconstrictor sistema ng arterya(nagsisikip ng mga daluyan ng dugo).

Mga epekto ng angiotensin II

Layunin: pagtaas presyon ng arterial.

  1. Itinataguyod ang synthesis ng aldosteron sa zona glomerulosa ng adrenal cortex.
  2. Nakakaapekto ito sa sentro ng gutom at uhaw sa utak, na nagiging sanhi ng "asin" na gana. Ang pag-uugali ng tao ay nagiging motibasyon na maghanap ng tubig at maalat na pagkain.
  3. Nakakaapekto mga sympathetic nerves, na nagtataguyod ng pagpapalabas ng norepinephrine, na isa ring vasoconstrictor, ngunit hindi gaanong mahina sa pagkilos.
  4. Nakakaapekto ito sa mga daluyan ng dugo, na nagdudulot sa kanila ng spasm.
  5. Nakikilahok sa pagbuo ng talamak na pagkabigo sa puso: nagtataguyod ng paglaganap, fibrosis ng mga daluyan ng dugo at myocardium.
  6. Binabawasan
  7. Pinipigilan ang paggawa ng bradykinin.

Ang Aldosterone ay ang ikatlong bahagi na kumikilos sa mga terminal tubules ng mga bato at nagtataguyod ng pagpapalabas ng mga potassium at magnesium ions mula sa katawan at ang reabsorption (reabsorption) ng sodium, chlorine, at tubig. Dahil dito, tumataas ang dami ng umiikot na likido, tumataas ang presyon ng dugo, at tumataas ang daloy ng dugo sa bato. Ang mga receptor para sa aldosterone ay matatagpuan hindi lamang sa mga bato, kundi pati na rin sa mga daluyan ng puso at dugo.

Kapag ang katawan ay umabot sa homeostasis, ang mga vasodilator (mga sangkap na nagpapalawak ng mga daluyan ng dugo) - bradykinin at kallidin - ay nagsisimulang gumawa. At ang mga bahagi ng RAAS ay nawasak sa atay.

Diagram ng renin-angiotensin-aldosterone system

Tulad ng anumang sistema, maaaring mabigo ang RAAS. Ang pathophysiology ng renin-angiotensin-aldosterone system ay ipinapakita sa mga sumusunod na kondisyon:

  1. Pinsala sa adrenal cortex (impeksyon, pagdurugo at trauma). Ang isang estado ng kakulangan sa aldosteron ay bubuo, at ang katawan ay nagsisimulang mawalan ng sodium, chlorine at tubig, na humahantong sa pagbaba sa dami ng nagpapalipat-lipat na likido at pagbaba sa presyon ng dugo. Ang kundisyon ay binabayaran sa pamamagitan ng pagpapakilala mga solusyon sa asin at aldosterone receptor stimulators.
  2. Ang isang tumor ng adrenal cortex ay humahantong sa labis na aldosteron, na napagtanto ang mga epekto nito at nagpapataas ng presyon ng dugo. Ang mga proseso ng cell division ay isinaaktibo din, nangyayari ang myocardial hypertrophy at fibrosis, at nagkakaroon ng pagkabigo sa puso.
  3. Patolohiya ng atay, kapag ang pagkasira ng aldosteron ay nagambala at ang akumulasyon nito ay nangyayari. Ang patolohiya ay ginagamot sa mga blocker ng aldosterone receptor.
  4. Mga nagpapaalab na sakit sa bato.

Ang kahalagahan ng RAAS para sa buhay at gamot

Renin-angiotensin-aldosterone system at ang papel nito sa katawan:

  • tinatanggap Aktibong pakikilahok sa pagpapanatili ng normal na presyon ng dugo;
  • tinitiyak ang balanse ng tubig at asin sa katawan;
  • pinapanatili ang balanse ng acid-base ng dugo.

Maaaring mabigo ang sistema. Sa pamamagitan ng pag-impluwensya sa mga bahagi nito, maaari mong labanan ang hypertension. Ang mekanismo ng renal hypertension ay malapit ding nauugnay sa RAAS.

Mataas na epektibong mga grupo ng mga gamot na na-synthesize sa pamamagitan ng pag-aaral ng RAAS

  1. "Prily." APF. Ang Angiotensin I ay hindi nagko-convert sa angiotensin II. Walang vasoconstriction - walang pagtaas sa presyon ng dugo. Mga Gamot: Amprilan, Enalapril, Captopril, atbp. Ang mga inhibitor ng ACE ay makabuluhang nagpapabuti sa kalidad ng buhay ng mga pasyente na may diyabetis, na tinitiyak ang pag-iwas sa pagkabigo sa bato. Ang mga gamot ay kinuha sa isang minimal na dosis, na hindi nagiging sanhi ng pagbaba ng presyon, ngunit nagpapabuti lamang ng lokal na daloy ng dugo at glomerular filtration. Ang mga gamot ay kailangang-kailangan para sa pagkabigo sa bato, malalang sakit puso at nagsisilbing isa sa mga paraan ng pagpapagamot ng hypertension (kung walang contraindications).
  2. "Mga Sartan". Angiotensin II receptor blockers. Ang mga sisidlan ay hindi tumutugon dito at hindi nagkontrata. Mga Gamot: Losartan, Eprosartan, atbp.

Ang kabaligtaran ng renin-angiotensin-aldosterone system ay ang kinin system. Samakatuwid, ang pagharang sa RAAS ay humahantong sa isang pagtaas sa mga bahagi ng kinin system (bradykinin, atbp.) Sa dugo, na may kapaki-pakinabang na epekto sa tissue ng puso at mga vascular wall. Ang myocardium ay hindi nakakaranas ng gutom, dahil ang bradykinin ay nagdaragdag ng lokal na daloy ng dugo at pinasisigla ang paggawa ng mga natural na vasodilator sa mga selula ng renal medulla at microcytes ng collecting ducts - prostaglandin E at I2. Nine-neutralize nila ang epekto ng pressor ng angiotensin II. Ang mga daluyan ay hindi spasmed, na nagsisiguro ng sapat na suplay ng dugo sa mga organo at tisyu ng katawan, ang dugo ay hindi nananatili at ang pagbuo ng mga atherosclerotic plaque at mga namuong dugo ay nabawasan. Ang mga kinin ay may kapaki-pakinabang na epekto sa mga bato at nagpapataas ng diuresis (pang-araw-araw na output ng ihi).

Renin

– isang enzyme na na-synthesize ng juxtaglomerular cells ng renal afferent arterioles, na may MW na humigit-kumulang 40 kDa. Ang pagbuo ng Renin ay nangyayari lalo na masinsinan sa panahon ng ischemia ng bato. Ang lokasyon ng mga juxtaglomerular cells ay ginagawang partikular silang sensitibo sa mga pagbabago sa presyon ng dugo, pati na rin ang konsentrasyon ng Na + at K + ions sa likidong dumadaloy sa renal tubules. Dahil sa mga katangiang ito, anumang kumbinasyon ng mga salik na nagdudulot ng pagbaba sa dami ng likido (dehydration, pagbaba ng presyon ng dugo, pagkawala ng dugo, atbp.) o pagbaba Konsentrasyon ng NaCl, pinasisigla ang pagpapalabas ng renin.

Kasabay nito, ang karamihan sa mga regulator ng renin synthesis ay kumikilos mga baroreceptor ng bato. Ang pagpapalabas ng renin ay naiimpluwensyahan ng estado ng central nervous system, pati na rin ang mga pagbabago sa posisyon ng katawan sa espasyo. Sa partikular, kapag lumipat mula sa isang nakahiga na posisyon sa isang nakaupo o nakatayo na posisyon (clinostatic test), tumataas ang pagtatago ng renin. Ang reflex reaction na ito ay sanhi ng pagtaas ng tono ng nagkakasundo na bahagi ng autonomic sistema ng nerbiyos, nagpapadala ng mga impulses sa mga b-adrenergic receptor ng juxtaglomerular cells.

Ang pangunahing substrate na apektado ng renin ay angiotensinogen– isang protina na kasama sa isang 2 -globulin fraction at ginawa ng atay. Sa ilalim ng impluwensya ng glucocorticoids at estrogens, ang synthesis ng angiotensinogen ay tumataas nang malaki. Bilang resulta ng pagkilos ng renin, ang angiotensinogen ay na-convert sa decapeptide angiotensinako. Ang tambalang ito ay may napakahinang epekto at walang makabuluhang epekto sa mga antas ng presyon ng dugo.

Samantala angiotensinako sa ilalim ng impluwensya ng tinatawag na angiotensin converting enzyme (ACE) nagiging isang malakas na vasoconstrictor factor - angiotensinII. APF(dipeptide carboxypeptidase) ay isang integral na protina na pangunahing matatagpuan sa lamad ng mga endothelial cells, epithelium, mononuclear cells, nerve endings, mga cell ng reproductive organs, atbp. Ang natutunaw na anyo ng ACE ay naroroon sa halos lahat ng likido sa katawan.

Nakaugalian na makilala ang dalawang isoform ng ACE. Ang una sa kanila ay nakatanggap ng maginoo na pangalan na "somatic". Ang isoform na ito ay may MW na 170 kDa at may kasamang homologous na C at N na mga domain. Ang pangalawang anyo ng ACE ("reproductive") ay matatagpuan sa seminal fluid, may MW na humigit-kumulang 100 kDa at tumutugma sa C-domain ng unang isoform ng ACE. Ang bawat isa sa 2 ipinahiwatig na mga domain ay naglalaman ng mga residue ng amino acid na maaaring lumahok sa pagbuo ng isang bono sa zinc atom. Ang ganitong mga istruktura ng Zn 2+ ay tipikal para sa maraming metalloproteinases at ang mga pangunahing site ng pakikipag-ugnayan ng enzyme sa parehong substrate at ACE inhibitors.

Dapat pansinin na ang ACE ay hindi lamang humahantong sa pagbuo angiotensin II, ngunit sumisira din bradykinin – koneksyon sa pagpapalawak mga daluyan ng dugo. Samakatuwid, ang pagtaas ng presyon ng dugo kapag nalantad sa ACE ay nauugnay sa parehong pagbuo ng angiotensin II at ang pagkasira ng bradykinin (Fig. 32).

Ang isang mahalagang papel para sa pagkilos ng ACE ay nilalaro ng ionic na komposisyon at, sa partikular, ang nilalaman ng mga chlorine ions. Kaya, sa mataas na konsentrasyon ng Cl, ang C domain ng ACE ay nag-hydrolyze ng parehong bradykinin at angiotensin I nang mas mabilis kaysa sa N domain. Sa mga extracellular na rehiyon, kung saan mataas ang konsentrasyon ng mga chloride anion, ang N-domain ay pangunahing responsable para sa conversion ng angiotensin-I. Gayunpaman, intracellularly, kung saan mababa ang konsentrasyon ng Cl, ang N-domain ay maaaring lumahok sa hydrolysis ng iba pang mga peptide substance.

Sa likod mga nakaraang taon Ito ay itinatag na ang ACE ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa hematopoiesis, dahil sa ilalim ng impluwensya nito ang pagbuo ng hematopoietic peptide, inhibiting ang pagbuo ng hematopoietic cells sa bone marrow.

Ang papel ng ACE sa katawan ay ipinahayag sa mga daga na kulang sa ACE gene. Ang mga hayop na ito ay nagpakita ng mababang presyon ng dugo, iba't ibang mga vascular dysfunctions, kapansanan sa istraktura at pag-andar ng bato, at kawalan ng katabaan sa mga lalaki.

AngiotensinII

nagpapataas ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng pagdudulot ng arteriolar constriction at ito ang pinakamakapangyarihang vasoactive agent na kilala. Bilang karagdagan, sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback, pinipigilan nito ang pagbuo at pagpapakawala ng renin ng mga juxtaglomerular cells ng bato, na dapat sa huli ay ibalik ang normal na mga antas ng presyon ng dugo. Nasa ilalim ng impluwensya angiotensinII ang produksyon ng pangunahing mineralocorticoid ay tumataas nang husto - aldosteron. Kahit na ang aksyon na ito ay direkta, angiotensin II ay hindi nakakaapekto sa produksyon ng cortisol. Ang pangunahing layunin ng aldosterone ay ang pagpapanatili ng Na + (sa pamamagitan ng pagpapahusay ng reabsorption nito sa renal tubules) at ang paglabas ng K + at H + (pangunahin sa pamamagitan ng mga bato). Ang mga reaksyong ito ay isinasagawa bilang mga sumusunod.

Aldosterone

tumagos mula sa extracellular fluid papunta sa cytoplasm ng cell at doon kumokonekta sa isang tiyak na receptor, pagkatapos kung saan ang nagresultang complex (aldosterone + receptor) ay tumagos sa nucleus. Pinasisigla din ng Aldosterone ang pagbubukas ng mga channel ng Na +, na nagpapahintulot sa mga Na + ions na makapasok sa cell sa pamamagitan ng apical membrane mula sa lumen ng tubule.

Ang pagtaas sa pagtatago ng K + sa ilalim ng impluwensya ng aldosterone ay dahil sa isang pagtaas sa pagkamatagusin ng apical membrane na may kaugnayan sa mga ions na ito, dahil sa kung saan ang K + ay pumapasok sa lumen ng tubule mula sa cell.

Ang pagpapanatili ng Na+ sa katawan, tulad ng angiotensin II, ay nakakatulong sa pagtaas ng presyon ng dugo.

AngiotensinII ay may kakayahang magbigkis sa mga tiyak na receptor ng glomerular cells ng adrenal gland. Ang nilalaman ng mga receptor na ito ay higit sa lahat ay nakasalalay sa konsentrasyon ng mga K + ions. Kaya, kung ang antas ng K + ay tumaas, kung gayon ang bilang ng mga receptor para sa angiotensin II sa mga glomerular na selula ay tataas. Kapag bumababa ang konsentrasyon ng mga K + ions, ang kabaligtaran na epekto ay sinusunod. Samakatuwid, ang mga K + ions ay may malaking papel sa pagkilos ng angiotensin II sa adrenal glands.

Sa likod Kamakailan lamang natukoy na angiotensinII ay may kakayahang i-activate ang mga macrophage, sa gayon ay pinapataas ang pagsasama-sama ng platelet at pinabilis ang pamumuo ng dugo. Kasabay nito, ito ay inilabas activator inhibitor plasminogen-ako (IAP-1), na maaaring sinamahan ng depresyon ng fibrinolysis. A ngiotensinII ay isa sa mga kadahilanan na nag-aambag sa pag-unlad ng atherogenesis, pagsugpo sa apoptosis at pagtaas ng oxidative stress sa mga tisyu, at sa gayon ay pumukaw ng platelet aggregation at thrombus formation.

AngiotensinII ay magagawang mapahusay ang myocardial function, nakikilahok sa biosynthesis ng norepinephrine at iba pang mga physiologically active substance. Kasabay nito, maaari itong kumilos bilang isang kadahilanan ng paglago, na humahantong sa vascular at cardiac hypertrophy.

Sa ilang mga hayop at sa mga tao angiotensinII sa ilalim ng impluwensya ng isang enzyme aminopeptidases nagko-convert sa heptapeptide angiotensinIII. Sa mga tao, ang antas ng angiotensin II ay humigit-kumulang 4 na beses na mas mataas kaysa sa angiotensin III. Ang parehong mga compound na ito ay nakakaapekto sa presyon ng dugo at produksyon ng aldosteron at medyo mabilis na nasira ng mga enzyme angiotensinase.

Sa malubhang sakit sa bato na sinamahan ng ischemia, dahil sa pagtaas ng pagbuo at pagtatago ng renin, ang patuloy na pagtaas ng presyon ng dugo ay sinusunod ( renal hypertension). Ang paggamit ng ACE inhibitors sa mga kondisyong ito ay humahantong sa mabilis na normalisasyon ng presyon ng dugo.

Sa konklusyon, dapat itong bigyang-diin muli na ang angiotensin-renin-aldosterone system ay malapit na nauugnay sa pag-andar ng kallikrein-kinin system, dahil ang pagbuo ng angiotensin II at ang pagkasira ng bradykinin ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng parehong enzyme - ACE.

Catad_theme Arterial hypertension- mga artikulo

Catad_tema Obesity - mga artikulo

Obesity at arterial hypertension

Nai-publish sa magazine:
MGA PROBLEMA NG KALUSUGAN NG KABABAIHAN Blg. 4, tomo 3, 2008

E.I. Astashkin, M.G
Ipinangalan ang Moscow Medical Academy. I.M.Sechenova

BUOD
Sinusuri ng pagsusuri ang papel ng labis na katabaan sa pagbuo ng arterial hypertension at mga sakit sa cardiovascular, pathophysiological mekanismo ng koneksyon na ito, ang nangingibabaw na papel ng renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Ang mga isyu ng pharmacological correction ng mataas na presyon ng dugo sa napakataba na mga pasyente na gumagamit ng isang nakapirming kumbinasyon ng mga gamot na humaharang sa RAAS at verapamil ay tinalakay. Ang isang pagsusuri ng pagiging epektibo at kaligtasan ng paggamit ng sibutramine para sa pagbaba ng timbang sa mga pasyente na may mataas na presyon ng dugo ay ipinakita.
Mga keyword: labis na katabaan, arterial hypertension, paggamot.

ABSTRAK
Sinuri ng mga may-akda ang papel ng labis na katabaan sa pagbuo ng arterial hypertension at mga sakit sa cardiovascular, mga mekanismo ng pathophysiological ng relasyon na ito, at nangingibabaw na papel ng rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Ipinakita na ang pharmacological correction ng mataas na presyon ng dugo sa mga pasyente na may labis na katabaan na may nakapirming kumbinasyon ng mga blocker ng RAAS at verapamil ay epektibo. Ang pagsusuri ng pagiging epektibo at kaligtasan ng sibutramine para sa pagbaba ng timbang sa mga pasyente na may mataas na presyon ng dugo ay ipinakita.
Susing salita: labis na katabaan, arterial hypertension, paggamot.

Ang kaugnayan ng paksang isinasaalang-alang ay dahil sa katotohanan na sa buong mundo nitong mga nakaraang taon nagkaroon ng makabuluhang pagtaas sa bilang ng mga taong napakataba. Ang labis na katabaan ay kasalukuyang itinuturing na isa sa mga pangunahing salik na nag-aambag sa pag-unlad ng mga sakit, na siyang pangunahing sanhi ng dami ng namamatay sa populasyon ng may sapat na gulang. Una sa lahat pinag-uusapan natin tungkol sa pag-unlad ng type 2 diabetes mellitus, pati na rin ang cardiovascular at mga sakit sa oncological. Ang pagtaas ng timbang ng 1 kg ay nagdaragdag ng panganib ng cardiovascular disease ng 3.1% at diabetes ng 4.5-9%.

Nabatid na sa labis na katabaan, ang panganib na magkaroon ng arterial hypertension, isang salik na malaki rin ang impluwensya sa paglitaw ng mga sakit sa cardiovascular tulad ng mga atake sa puso at mga stroke, ay triple kumpara sa mga taong may normal na timbang sa katawan. Tulad ng ipinakita sa pag-aaral ng INTERSALT, sa bawat 4.5 kg na pagtaas ng timbang, ang systolic blood pressure (BP) ay tumataas ng 4.5 mmHg. Art. .

Ang labis na katabaan bilang isang panganib na kadahilanan sa mga kababaihan na may arterial hypertension, lalo na sa mas matandang edad, ay nangyayari nang mas madalas kaysa sa mga lalaki. Isa sa mga dahilan nito ay ang hypoestrogenism, na nangyayari sa panahon ng postmenopausal. Ang ilang mga tampok ng paglaganap ng labis na katabaan sa iba't ibang uri ng arterial hypertension ay nabanggit. Kaya, sa mga matatandang kababaihan na may nakahiwalay na systolic hypertension, ang labis na katabaan ay hindi karaniwan, at walang data sa epekto ng pagbaba ng timbang sa kategoryang ito ng mga pasyente. Sa mga kababaihan na may labis na katabaan sa tiyan at systole-diastolic na anyo ng arterial hypertension, ang pagbaba ng timbang ay mahalagang punto sa pagkontrol ng sakit.

Sa labis na katabaan, ang isang bilang ng mga pagbabago sa hemodynamic ay nagaganap, lalo na, isang pagtaas sa dami ng sirkulasyon ng dugo, dami ng stroke at output ng puso na may medyo normal na vascular resistance. Ito ay pinaniniwalaan na ang mataas na presyon ng dugo sa napakataba na mga pasyente ay dahil sa mas mataas na cardiac output na may "hindi sapat na normal" na peripheral resistance.

Ang hemodynamic state na ito ay may nakapagpapasiglang epekto sa dalawang antagonistic na sistema ng regulasyon na kumokontrol sa dami ng dugo at paglaban sa paligid- ang renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) at ang cardiac natriuretic peptide system. Ang kanilang dysregulation ay maaaring higit na ipaliwanag ang mataas na cardiac output sa obese hypertensive na mga pasyente. Bukod dito, ang mga cardiovascular regulatory system na ito ay kasangkot sa mga metabolic na pagbabago na nauugnay sa labis na timbang ng katawan sa cardiovascular disease.

Kaya, sa labis na katabaan, tatlong pangunahing mekanismo ang may mahalagang papel sa pathogenesis ng arterial hypertension:

  • pag-activate ng renin-angiotensin-aldosterone system;
  • pag-activate ng sympathetic nervous system;
  • labis na pagpapanatili ng sodium at fluid sa katawan.

    Ang pathogenesis ng pagbuo ng arterial hypertension at cardiovascular disease sa labis na katabaan ay schematically na ipinapakita sa Figure 1.

    Figure 1. Scheme ng pathogenesis ng arterial hypertension at cardiovascular disease sa obesity

    Systemic at tissue renin-angiotensin-aldosterone system at ang mga pagbabago nito sa labis na katabaan

    Kasama sa RAAS ang angiotensinogen, renin, angiotensin I, angiotensin-converting enzyme (ACE) at angiotensin II (AT II). Ang AT II ay may magkakaibang epekto sa iba't ibang mga cell na may mga tiyak na receptor.

    Ayon sa mga klasikal na konsepto, ang angiotensinogen ay nabuo sa atay at, sa ilalim ng impluwensya ng renin, synthesized sa periglomerular cells ng mga bato (juxtaglomerular cells), angiotensinogen ay na-convert sa dugo sa angiotensin I. Ang ACE ay responsable para sa cleavage ng AT I, na nagreresulta sa pagbuo ng AT II.

    Mahalagang tandaan na sa labis na katabaan ay may pagkagambala sa mga mekanismo na kumokontrol sa paggana ng RAAS. Sa ilalim ng mga kondisyong pisyolohikal, ang pagtaas ng aktibidad ng RAAS ay humahantong sa pagtaas ng resistensya mga peripheral na sisidlan at, nang naaayon, sa pagtaas ng presyon ng dugo. Ayon sa prinsipyo ng feedback, ang pagtaas ng presyon ng dugo ay dapat magdulot ng pagbaba sa pagtatago ng renin, pagbaba sa mga antas ng AT II at pagbaba sa mga antas ng aldosteron. Ito naman, binabawasan ang fluid at sodium retention at pinapanatili ang presyon ng dugo sa normal na antas.

    Gayunpaman, sa mga pasyente na may visceral obesity, ang regulasyon ng antas ng systemic circulating component ng RAAS ay may kapansanan. Sa kabila ng pagtaas ng presyon ng dugo, pagpapanatili ng sodium at likido, pati na rin ang pagtaas ng dami ng sirkulasyon ng dugo, ang aktibidad ng plasma renin at aldosterone ay nananatiling normal o bahagyang tumaas. Ang nasabing dysregulation ng RAAS sa labis na katabaan ay maaaring bunga ng pagtaas sa pagbuo ng mga bahagi ng RAAS at/o pangalawang pagtaas sa kanilang konsentrasyon dahil sa mga depekto sa natriuretic peptide system.

    Napag-alaman na bilang karagdagan sa RAAS ng dugo, mayroong isang tissue, o tinatawag na lokal na RAAS, na natukoy sa isang bilang ng mga tisyu at organo, kabilang ang utak, puso, mga daluyan ng dugo, bato, testicle, adipose tissue , atbp.

    Tulad ng nalalaman, dalawang salik ang may mahalagang papel sa pagbuo ng AT II: aktibidad ng renin at konsentrasyon ng angiotensinogen. Synthesis at pagtatago ng angiotensinogen sa mga cell iba't ibang uri hindi lamang tinutukoy ang pagtaas sa lokal na konsentrasyon ng AT II, ​​ngunit pinatataas din ang systemic na aktibidad ng RAAS. Ang talamak na pagbubuhos ng AT II sa mga daga ay sinamahan ng isang makabuluhang pagtaas sa nilalaman ng angiotensinogen mRNA sa adipocytes. Ang mga resultang ito ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng positibong feedback sa pagitan ng AT II at angiotensinogen, kung saan ang pagtaas sa antas ng isang ahente ay nagpapasigla sa pagbuo ng pangalawa. Sa labis na katabaan, lalo na sa uri ng visceral, ang aktibidad ng plasma renin ay nananatili, tulad ng ipinahiwatig na, sa normal o bahagyang nakataas na antas, at ang mga antas ng angiotensinogen at AT II ay tumaas.

    Istraktura at pisyolohikal na katangian ng adipose tissue

    Ang adipose tissue ay naglalaman ng iba't ibang uri ng mga cell, kabilang ang adipocytes, macrophage, fibroblast, vascular endothelial cells at preadipocytes (adipoblasts). Ang huling uri ng mga cell ay nagmumula sa pluripotent mesoderm stem cells. Ang mga bagong differentiated (“maliit”) adipocytes ay nabuo mula sa mga preadipocytes sa katawan ng may sapat na gulang. Ang mga adipocyte na ito ay tumataas sa laki ("malalaking" adipocytes) dahil sa pagtaas ng paggamit ng pagkain mga fatty acid. Ang mga long-chain fatty acid ay pumapasok sa adipocytes mula sa dugo at idineposito sa anyo ng mga neutral na triacylglycerols. Ang adipose tissue ay responsable para sa pag-iimbak at pagtatago ng mga long-chain fatty acid, na kumikilos bilang isa sa mga pangunahing substrate ng enerhiya para sa maraming mga organo at tisyu, halimbawa, mga kalamnan ng puso at kalansay. Ang "mas malaking" adipocytes ay naglalabas ng mas maraming saturated fatty acid. Ang hydrolysis ng triglycerides at ang pagpapakawala ng mga fatty acid ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng intracellular hormone-sensitive lipase, ang aktibidad nito ay kinokontrol ng catecholamines (positibong regulasyon) at insulin (negatibong regulasyon).

    Endocrine na aktibidad ng adipose tissue

    Unlike subcutaneous na taba, na karaniwang bumubuo ng 75% ng kabuuang adipose tissue ng katawan at ang pangunahing lugar ng imbakan para sa mga lipid, ang visceral fat ay kasalukuyang itinuturing na isang aktibong hormone-producing tissue.

    Gumagawa ang mga adipocytes malawak na saklaw mga hormone at cytokine na kasangkot sa metabolismo ng glucose (adiponectin, resistin, atbp.), lipids (cholesterol ester transfer protein), pamamaga (TNF-α, interleukin-6), coagulation (plasminogen activator inhibitor-1), regulasyon ng presyon ng dugo (angiotensinogen, AT II), gawi sa pagkain(leptin), pati na rin ang nakakaapekto sa metabolismo at functional na aktibidad ng iba't ibang mga organo at tisyu, kabilang ang mga kalamnan, atay, utak at mga daluyan ng dugo (tingnan ang talahanayan).

    mesa. Endocrine function adipocytes: adipocytokines

    Mga adipocytokine Mga epekto ng adipocytokines
    Leptin Pagsipsip ng pagkain, masa ng taba
    Adiponectin
    Lumalaban Insulin resistance, pamamaga
    Visfatin Paglaban sa insulin
    Omentin Paglaban sa insulin
    Serpin na inilabas mula sa visceral adipose tissue (Vaspin) Paglaban sa insulin
    Apelin Vasodilation
    Cholesteryl ester transfer protein (CETP) Ang metabolismo ng lipid
    Lipoprotein lipase (LPL) Ang metabolismo ng lipid
    Hormone sensitive lipase (HSL) Ang metabolismo ng lipid
    Adipocyte fatty acid binding protein-4 (A-FABP-4 (aP2)) Ang metabolismo ng lipid
    Perlipin Ang metabolismo ng lipid
    Renitol binding protein (RBP) Ang metabolismo ng lipid
    Acylation-stimulating protein (ASP) Ang metabolismo ng lipid
    Angiotensin II (AT II) Presyon ng arterya
    Angiotensin converting enzyme (ACE) Presyon ng arterya
    Angiotensinogen (AGT) Presyon ng arterya
    Tumor necrosis factor alpha (TNF-a) Pamamaga
    Interleukin, 6 (IL-6) Pamamaga
    C-reactive protein (CRP) Pamamaga
    Adipocyte-trypsin/complement factor D (Adipsin) Pamamaga
    Macrophage chemoattractant protein-1 (MCP-1) Attractant para sa macrophage
    Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) Pag-activate ng macrophage
    Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Fibrinolysis

    Mahalagang bigyang-diin na kahit isang maliit na pagtaas sa volume visceral fat gumaganap ng isang mahalagang papel sa metabolic disorder, regulasyon ng balanse ng tubig-electrolyte at mga sakit sa cardiovascular.

    Sa pagtaas ng masa ng adipose tissue, ang nilalaman ng halos lahat ng adipokine sa dugo ay tumataas. Ang pagbubukod ay adiponectin, ang antas nito ay nasa ilalim ng mga kundisyong ito. Ang Leptin at adiponectin ay ang pinaka pinag-aralan na adipokine sa kasalukuyan.

    Leptin. Ang produksyon ng leptin ay nangyayari pangunahin sa "malaking" adipocytes. Ang leptin ay madalas na itinuturing bilang isang molekula ng senyas na namamagitan sa ugnayan sa pagitan ng nilalaman ng mga sustansya na pumapasok sa katawan, ang estado ng adipose tissue at ang central nervous system (hypothalamus). Ang Leptin ay nagdaragdag ng lipid oxidation sa atay, pati na rin ang lipolysis sa adipocytes at mga kalamnan ng kalansay. Pinasisigla ng insulin ang pagbuo ng leptin. Ang mga antas ng leptin ay naiimpluwensyahan din ng mga libreng fatty acid, TNF-α, estrogen at growth hormone.

    Adiponectin. Ang produksyon ng adiponectin ay nangyayari lamang sa mga adipocytes. Ang adiponectin ay may iba't ibang biological effect - ito ay may antiatherogenic effect, pinatataas ang cell sensitivity sa insulin, pinipigilan ang synthesis ng glucose sa atay, pinahuhusay ang transportasyon nito sa mga kalamnan, at pinatataas ang oksihenasyon ng mga fatty acid. Ang mga antas ng adiponectin ay nababawasan sa labis na katabaan, insulin resistance, at type 2 diabetes.

    Adipose tissue at aktibidad ng RAAS

    Ito ay lumabas na ang adipose tissue ay pumapangalawa pagkatapos ng atay sa pagbuo ng angiotensinogen. Halimbawa, ang halaga ng angiotensinogen mRNA sa adipocytes ay humigit-kumulang 70% ng antas sa atay. Ang relasyon sa pagitan ng mga antas ng angiotensinogen, labis na katabaan at arterial hypertension ay malinaw na ipinakita sa mga eksperimento gamit ang mga transgenic na daga na nagpapahayag ng labis na halaga ng angiotensinogen sa adipose tissue. Ang mga daga na ito ay may visceral obesity at hypertension. Preadipocytes at differentiated mga selula ng taba magkaroon ng isang kumpletong hanay ng mga sangkap na kinakailangan para sa lokal na synthesis ng AT II, ​​gayundin ang AT 1 na receptor para sa AT II, ​​na nagsisiguro sa intracellular na paghahatid ng mga signal ng activation na na-trigger ng AT II. Sa labis na katabaan, ang dami ng visceral differentiated adipocytes ay tumataas ng 20-30 beses. Ang labis na katabaan ay nailalarawan sa pamamagitan ng adipocyte dysfunction, na nauunawaan bilang tumaas na pagbuo at pagtatago ng iba't ibang adipokines, cytokines, pati na rin ang pagtaas sa nilalaman ng mga bahagi ng RAAS, lalo na sa visceral fat.

    Ang pagbubuod ng data mula sa iba't ibang mga pag-aaral, maaari nating sabihin na sa labis na katabaan mayroong isang pagtaas sa aktibidad ng RAAS, na makikita sa mga sumusunod na katotohanan:

  • ang mga adipocytes ay gumagawa ng malaking halaga ng angiotensinogen;
  • direkta sa adipocytes, ang nilalaman ng renin ay nadagdagan, bilang ebidensya ng isang pagtaas sa antas ng renin mRNA;
  • ang nilalaman ng renin binding protein ay tumataas;
  • nadagdagan ang aktibidad ng angiotensin-converting enzyme (ACE);
  • makabuluhang nadagdagan ang nilalaman ng AT II sa adipose tissue ng tao at mga kulturang adipocytes ng tao sa vitro ;
  • Ang adipose tissue ng tao ay naglalaman ng mga receptor para sa renin, na hindi direktang lumahok sa lokal na synthesis ng AT I mula sa angiotensinogen;
  • sa adipocytes, ang pagpapahayag ng mga receptor para sa AT II type 1 (AT 1 receptors) ay nadagdagan.

    Mataas na aktibidad Ang RAAS, naman, ay humahantong sa pagtaas ng masa ng adipose tissue. Sa partikular, ang mga transgenic na daga na nag-overexpress ng angiotensinogen lamang sa mga fat cells ay nagpakita ng pagtaas ng antas ng angiotensinogen sa dugo, pag-unlad ng hypertension, at pagtaas ng masa ng adipose tissue. Ang Tissue AT II ay mahalagang gumana bilang isang kadahilanan ng paglago para sa mga adipocytes. Ang AT II, ​​bilang isang resulta ng epekto nito sa mga receptor ng AT 1, ay nagdudulot ng pagtaas sa protina ng cyclin D 1, na kasangkot sa regulasyon ng paglaki at paghahati ng mga fat cells. Ipinakita na ang AT II ay nagpapahiwatig ng pagpasa ng G 1 phase siklo ng cell sa mga preadipocytes ng tao. Ang epekto na ito ay nauugnay sa isang epekto sa mga receptor ng AT 1 at kasunod na pag-activate ng cyclin D 1-dependent kinase.

    Ito ay itinatag na ang AT II ay nagiging sanhi ng pagkita ng kaibahan ng mga preadipocytes, pinapagana ang mga pangunahing enzyme ng pagbuo ng lipid (lipogenesis) at pinatataas ang akumulasyon ng mga triglyceride sa adipocytes.

    Ang visceral obesity ay sinamahan ng isang pagtaas sa aktibidad ng 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, na humahantong sa pagbuo ng cortisol, isang pangunahing hormone sa pagkita ng kaibahan ng mga preadipocytes sa adipocytes.

    Ang aktibidad ng tissue RAS ay malapit na nauugnay sa paggawa ng adipokines ng adipose tissue. Halimbawa, ang AT II ay ipinakita upang mapukaw ang pagpapahayag ng leptin sa adipocytes. Iminungkahi na ang naturang aktibidad ay katangian lamang ng lokal na synthesize na AT II, ​​kumpara sa systemic AT II.

    Obesity at sympathetic nervous system activity

    Sa labis na katabaan, lalo na sa variant ng tiyan nito, ang pag-activate ng sympathetic nervous system ay madalas na sinusunod. Nakita ng NAS (Normotesive Aging Study) ang pagtaas ng urinary norepinephrine na proporsyonal sa body mass index. Habang pumapayat ka, bumababa ang aktibidad ng sympathetic nervous system.

    Ang pagtaas ng aktibidad ng sympathetic nervous system sa labis na katabaan ay pinadali ng pagkakaroon ng hyperinsulinemia at insulin resistance. Maaaring pataasin ng insulin ang aktibidad ng sympathoadrenal system sa sarili nitong, ngunit ito ay maaaring dahil sa pagkilos ng leptin. Ito ay kilala na habang ang antas ng labis na katabaan ay tumataas, ang antas ng pag-aayuno ng leptin, na itinago ng mga adipocytes, ay tumataas. Pinapataas ng leptin ang aktibidad ng sympathetic nervous system, lalo na sa mga bato. Ito ay humahantong, sa isang banda, sa mataas na output at pagtaas ng rate ng puso, at sa kabilang banda, sa pagtaas ng sodium reabsorption at pagtaas ng intravascular blood volume.

    Isang relasyon ang naitatag sa pagitan ng RAAS at ng sympathetic nervous system. Ang pag-activate ng sympathetic nervous system ay nauugnay sa pagtaas ng pagtatago ng renin sa mga bato, at ito ay nangyayari anuman ang intrarenal. sistemang pandama kinokontrol ang pagtatago ng renin ng mga bato. Bukod dito, ang pagtaas ng cyclic adenosine monophosphate sa ilalim ng impluwensya ng catecholamines ay nagpapasigla sa pagpapahayag ng angiotensinogen sa mga adipocytes ng tao. Ang pagtaas sa mga antas ng AT II ay nagpapataas ng aktibidad ng sympathetic nervous system sa mga tao. Ito ay itinatag na ang AT II ay nagpapagana ng lokal na sympathetic nervous system, na kasangkot sa pagtaas ng temperatura ng katawan (thermogenesis). Ang malamig na paggamot ay humahantong sa isang pagtaas sa nilalaman ng AT II sa mga adipocytes nang walang kasabay na pagbabago sa mga antas ng AT II ng plasma.

    Kaya, ang dysregulation ng RAAS sa labis na katabaan ay maaari ring pasiglahin ang aktibidad ng sympathetic nervous system.

    Mga paraan ng pharmacological correction ng mataas na presyon ng dugo sa labis na katabaan

    Ang kontribusyon ng iba't ibang mga mekanismo ng pathogenetic sa pagpapanatili ng mataas na presyon ng dugo sa labis na katabaan ay maaaring iba. Samakatuwid, ang mga antihypertensive na gamot na may napakakaibang mekanismo ng pagkilos ay maaaring magkaroon ng kapaki-pakinabang na epekto sa sitwasyong ito.

    Alinsunod sa mga modernong rekomendasyon para sa paggamot ng arterial hypertension, ang susi sa tagumpay ng isang makabuluhang pagbawas sa presyon ng dugo ay ang paggamit ng kumbinasyon ng therapy. Para sa mga pasyente na napakataba, una sa lahat, ang mga pangunahing bahagi ng naturang therapy ay dapat maglaman ng isang kumbinasyon ng mga gamot na nagbabawas sa aktibidad ng RAAS (ACE inhibitors at sartans), na may mga gamot na nagbabawas sa aktibidad ng sympathetic nervous system (β-blockers at non-dihydropyridine calcium antagonists), at diuretics. Mataas na kahusayan Ang paggamit ng mga gamot na humaharang sa RAAS sa labis na katabaan ay ipinakita sa maraming pag-aaral. Tungkol sa paggamit ng mga β-blocker, ang data ay napakasalungat, una sa lahat, sa pangkalahatan dahil sa mga pagdududa tungkol sa kanilang pagiging kapaki-pakinabang para sa paggamot ng mga pasyente na may hindi komplikadong arterial hypertension, at pangalawa, dahil sa ang katunayan na ang β-blockers, hindi bababa sa ang mga klasikal, ay maaaring magpapataas ng timbang ng mga pasyente at mapataas ang resistensya ng insulin. Samakatuwid, kung pipiliin natin ang mga β-blocker para sa paggamot ng mga pasyente na may labis na katabaan o metabolic syndrome, dapat itong mga gamot na may mga espesyal na katangian, lalo na, carvedilol at nebivolol.

    Kasabay nito, natagpuan na ang non-dihydropyridine calcium antagonist verapamil ay hindi lamang makabuluhang bawasan ang presyon ng dugo, ngunit bawasan din ang aktibidad ng sympathetic nervous system.

    Kaya, sa kaso ng labis na katabaan, ang isang kumbinasyon ng mga gamot na humaharang sa RAAS at verapamil ay maaaring gamitin upang gamutin ang arterial hypertension.

    Dapat itong bigyang-diin na ang ganitong uri ng kumbinasyon mga gamot ay umiiral sa anyo ng isang handa na pinagsama form ng dosis- ang gamot na Tarka, na naglalaman ng ACEI na natutunaw sa taba - trandolapril at mabagal na paglabas ng verapamil (verapamil SR). Napakahalaga ng diskarte na ito para sa epektibong therapy, dahil ang paggamit ng mga natapos na form ng dosis ay nagpapabuti sa pagsunod ng pasyente sa paggamot.

    Mayroong katibayan na ang Tarka, sa isang mas malawak na lawak kaysa sa bawat isa sa mga bahagi nito, ay binabawasan ang presyon ng dugo, ay may malinaw na kakayahang bawasan ang kaliwang ventricular hypertrophy, tumutulong na gawing normal ang endothelial function, at metabolically neutral, kahit na sa mga pasyente na may diabetes mellitus.

    Dobleng aksyon- pagbawas sa aktibidad ng RAAS sa ilalim ng impluwensya ng trandolapril at ang sympathetic nervous system dahil sa matagal na pagkilos ng verapamil - nagbibigay ng mahalagang epekto sa mga mekanismo ng pathogenetic ang pagbuo ng arterial hypertension sa labis na katabaan at ang mga mekanismo na pumukaw sa target na pinsala sa organ sa ganitong uri ng hypertension.

    Ang partikular na atensyon, kapag tinatalakay ang paggamot ng hypertension sa labis na katabaan, ay dapat bayaran sa katotohanan na ang therapy batay sa isang kumbinasyon ng trandalapril na may long-acting verapamil ay maaaring mabawasan ang panganib ng pagbuo ng diabetes mellitus kumpara sa paggamit ng isa pang taktika sa paggamot - isang kumbinasyon ng sartan na may mababang dosis ng thiazide diuretic. Ang pag-aaral ng STAR ay malinaw na nagpapakita na kapag ang Tarka ay ginamit sa loob ng isang taon, mas kaunting mga taong may metabolic syndrome, kung saan ang labis na katabaan ng tiyan ay isang nangingibabaw na kondisyon, diabetes(Larawan 2).

    Figure 2. Pag-unlad ng mga bagong kaso ng diabetes mellitus (fasting glucose > 126 mg/dL o 2-hour glucose tolerance test > 200 mg/dL) ayon sa uri ng antihypertensive therapy sa mga taong may metabolic syndrome sa pag-aaral ng STAR

    Bilang karagdagan, ayon sa pag-aaral ng STAR-LET, kahit na ang diabetes mellitus ay nangyayari laban sa background therapy sa droga paglilipat ng mga pasyenteng ito na kumuha ng gamot na Tarka na pinapayagang mag-normalize sa kalahati ng mga pasyente metabolismo ng karbohidrat.

    Ang mga resulta ng mga pag-aaral na ito ay nagpipilit sa amin na muling isaalang-alang ang mga rekomendasyon para sa therapy sa droga arterial hypertension sa mga taong may metabolic syndrome at simulan ang therapy na may kumbinasyong naglalaman ng ACE inhibitor (o sartan) at isang calcium antagonist, o ilipat ang mga pasyente sa katulad na therapy.

    Tulad ng maraming beses na nabanggit, para sa paggamot ng arterial hypertension, ang pagbabawas ng bigat ng mga pasyente at ang antas ng labis na katabaan ng tiyan ay gumaganap ng isang mahalagang papel. Siyempre, ang pagbabawas ng timbang sa katawan sa isang paraan o iba ay maaaring magkaroon ng malaking epekto sa pagbabawas ng saklaw ng mga sakit sa cardiovascular. Sa kasalukuyan, mayroong iba't ibang mga diskarte para sa drug therapy ng labis na katabaan. Ang una ay nagpapakilalang paggamot, ibig sabihin, pagbabawas ng bilang ng mga calorie na natupok sa pamamagitan ng pagbabawas ng pagsipsip ng taba mula sa pagkain. Ang pamamaraang ito ay maaaring tawaging compensatory. Sa katunayan, sa naturang therapy ang sakit ay hindi naalis (dahil ang pasyente ay patuloy na kumakain nang labis), ngunit pansamantalang binabayaran lamang ng gamot. Ang isa pang diskarte sa paggamot sa sobrang timbang at labis na katabaan ay upang matugunan ang ugat ng problema, lalo na ang talamak na labis na pagkain. Ito ay kung paano gumagana ang sibutramine (Meridia). Ito ay humahantong sa mabilis na pagkabusog at binabawasan ang dami ng pagkain na natupok sa pamamagitan ng pagsugpo sa reuptake ng norepinephrine at serotonin sa mga synapses ng neuronal circuits. Ngayon ang Meridia ay nag-iisa orihinal na gamot, inaalis ang sanhi ng labis na katabaan.

    Ang pangunahing pagkakaiba sa pagitan ng sibutramine ay na, nang hindi nagiging sanhi ng pagbaba ng gana, ito ay nagtataguyod ng isang mas maagang pagsisimula ng isang pakiramdam ng pagkabusog. Ang isang tao ay mapupuksa ang pathological na ugali ng labis na pagkain, na nagreresulta sa isang unti-unti at napapanatiling pagbaba sa timbang ng katawan. Sa ilalim ng impluwensya ng sibutramine, ang pagkonsumo ng pagkain ay nabawasan ng humigit-kumulang 20%. Kasabay nito, ang sibutramine ay hindi direktang nakakaapekto sa antas ng biogenic amines sa dugo, na nagpapagana ng mga adrenergic receptor sa adipose tissue at nagpapasimula ng lipolysis sa adipocytes, na sinamahan ng pagbabago sa nilalaman ng mga substrate ng enerhiya sa dugo. Ang Sibutramine, dahil sa pag-activate ng β 2 - at β 3 -adrenergic receptors, ay pinahuhusay ang mga proseso ng thermogenesis at pinatataas ang pagkonsumo ng enerhiya sa katawan.

    Ang klinikal na bisa at kaligtasan ng sibutramine (Meridia) ay ipinakita sa malalaking dami multicenter na pag-aaral. Sa partikular, sa pag-aaral ng STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), na kinabibilangan ng 605 obese na pasyente, ipinakita na ang dalawang taong paggamit ng sibutramine ay nagpababa ng timbang ng mga pasyente ng 3 beses, at ang circumference ng baywang - 2 beses na mas malinaw. kaysa sa placebo. Mahalaga, 80% ng mga pasyente ang nagpapanatili ng kanilang pagbaba ng timbang sa loob ng dalawang taon, kumpara sa 16% ng mga pasyente na tumatanggap ng placebo (p< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов mataas na density tumaas ng 21% na may pagbaba sa low-density lipoprotein at mga antas ng triglyceride.

    Ang kapaki-pakinabang na epekto ng pagbaba ng timbang sa paggamot ng mga pasyente na may arterial hypertension at iba pang mga sakit sa cardiovascular ay maaari ring magsinungaling sa katotohanan na ang pagbaba sa intra-abdominal fat ay maaaring mabawasan ang mekanikal na compression ng mga bato, na maaaring humantong sa pinabuting suplay ng dugo sa mga bato. at pagbaba sa aktibidad ng RAAS. Ang pagbabawas ng adipose tissue sa loob at paligid ng mga bato ay maaaring humantong sa pagbaba ng interstitial pressure, compression ng manipis na bahagi ng loop ng Henley, pagtaas ng daloy ng dugo sa vasa recta, at pagbaba ng tubular reabsorption ng Na + at tubig. Kaya, ang pagbaba ng timbang dahil sa hindi gamot o mga paraan ng pagwawasto ng gamot ay maaaring magpababa ng presyon ng dugo.

    Gayunpaman, hanggang kamakailan lamang, sa totoo klinikal na kasanayan Ang sibutramine ay ginamit nang may pag-iingat, sa takot na posible negatibong impluwensya sa presyon ng dugo at rate ng puso, na, sa turn, ay maaaring humantong, kahit na sa isang maliit na bilang ng mga pasyente, sa hindi kasiya-siya pansariling damdamin. Upang pag-aralan ang epekto ng sibutramine sa cardiovascular system at patunayan ang kaligtasan ng gamot sa isang pangkat ng mga pasyente na may mas mataas na panganib ng mga cardiovascular disease, isang malakihang multicenter, double-blind, placebo-controlled na internasyonal na pagsubok, SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), ay sinimulan, kung saan 10,742 mga pasyente ang naobserbahan, kung saan 97% ay may mga sakit ng cardio-vascular system, 88 - arterial hypertension at 84% - type 2 diabetes mellitus. Batay sa mga resulta ng unang nakumpletong yugto ng pag-aaral, natagpuan na ang pangangasiwa ng sibutramine ay humantong sa isang makabuluhang (p< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

    Ang isang natural na tanong ay lumitaw kung paano ito o ang uri ng antihypertensive therapy ay nauugnay sa paggamot na may sibutramine. Ilang pag-aaral ang isinagawa upang masagot ang tanong na ito. Halimbawa, ipinakita na ang paggamit ng isang pinagsamang form ng dosis na naglalaman ng verapamil 180 mg/trandolapril 2 mg kasama ang sibutramine 10 mg ay humantong sa higit sa 6 na buwan sa isang mas malinaw na pagbaba sa presyon ng dugo kaysa sa antihypertensive therapy lamang - nabawasan ang systolic na presyon ng dugo, ayon dito, sa pamamagitan ng 21.9 ± 8.1 kumpara sa 15.9 ± 12.3 mm Hg. Art. at diastolic - sa pamamagitan ng 15.7 ± 8.1 kumpara sa 9.1 ± 9.9 mm Hg. Art. (p = 0.03). Ang kumbinasyon ng therapy ay humantong din sa isang mas malinaw na pagpapabuti sa mga parameter ng anthropometric; maaasahan (p<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

    Ang pag-aaral ng HOS (Hypertension-Obesity-Sibutramine) ay isang 16 na linggo, prospective, multicenter, kontrolado ng placebo, double-blind na pag-aaral na naghahambing ng iba't ibang antihypertensive regimens (felodipine 5 mg/ramipril 5 mg (n = 57), verapamil 180 mg/ trandolapril 2 mg (n = 55), metoprolol succinate 95 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg n = 59) kapag inireseta ang sibutramine at placebo. Kinumpirma ng pag-aaral na ito na ang sibutramine ay maaaring magpapataas ng presyon ng dugo. Samakatuwid, siyempre, ang sapat na antihypertensive therapy ay kinakailangan sa panahon ng paggamit ng sibutramine sa mga pasyente na may arterial hypertension. Ipinakita rin na kapag ginagamot sa isang kumbinasyon ng isang β-blocker at hydrochlorothiazide, ang mga positibong epekto ng sibutramine sa mga tuntunin ng pagbaba ng timbang, circumference ng baywang at ang epekto sa metabolic profile ay makabuluhang hindi gaanong binibigkas kaysa kapag pinagsama sa kumbinasyon ng therapy ng ACE mga inhibitor at calcium antagonist na may sibutramine. Muli nitong kinukumpirma ang pangangailangan para sa maingat na pagpili ng antihypertensive therapy sa mga pasyenteng napakataba, lalo na kapag nagsasagawa ng mga programa na naglalayong pagbaba ng timbang. At sa konklusyon, dapat tandaan na mula sa aming pananaw, ang isa sa mga makabuluhang problema na nagpapababa sa pagiging epektibo ng paglaban sa labis na katabaan ay hindi isinasaalang-alang ng mga doktor o ng populasyon ang labis na katabaan bilang isang makabuluhang kadahilanan ng panganib. Bukod dito, madalas na hindi sinusuri ng mga pasyente ang kanilang sarili bilang napakataba. Halimbawa, sa pag-aaral ng POLONESE, ayon sa pagtatasa ng mga doktor batay sa mga kalkulasyon ng BMI, ang labis na katabaan sa mga kalalakihan at kababaihan ay naitala nang tatlong beses na mas madalas kaysa ayon sa pagtatasa sa sarili ng mga pasyente. Kaya, ang gawaing outreach ay dapat palakasin at isagawa sa populasyon tungkol sa pangangailangan na maiwasan ang pagtaas ng timbang, iwasto ang umiiral na labis na katabaan at ang kahalagahan ng patuloy na paggamot ng arterial hypertension.

    PANITIKAN
    1. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.K., Johnson C.L. Pagkalat at uso sa labis na katabaan sa mga nasa hustong gulang ng US, 1999-2000. JAMA 2002; 288:1723-7.
    2. Pi-Sunyer F.X. Ang epidemiology ng central fat distribution na may kaugnayan sa sakit. Nutr Rev 2004; 62(7): 120-6.
    3. Arbeeny C.M. Pagtugon sa hindi natutugunan na medikal na pangangailangan para sa ligtas at epektibong mga therapy sa pagbaba ng timbang. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
    4. Stamler J., Rose G., Stamler R., et al. Mga natuklasan sa pag-aaral ng INTERSALT. Pampublikong kalusugan at mga implikasyon sa pangangalagang medikal. Alta-presyon 1989; 14(5): 570-7.
    5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Labis na timbang at hypertension sa mga matatanda - ang mga resulta ng pag-aaral sa komunidad. Arch Gerontol Geriatr 1991; 13(1): 61-9.
    6. Kanai H., Tokunaga K., Fujioka S., et al. Ang pagbaba sa intra-abdominal visceral fat ay maaaring magpababa ng presyon ng dugo sa mga obese hypertensive na kababaihan. Alta-presyon 1996; 27(1): 125-9.
    7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. Amerikanong asosasyon para sa puso; Obesity Committee ng Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Obesity at cardiovascular disease: pathophysiology, pagsusuri, at epekto ng pagbaba ng timbang: isang update ng 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease mula sa Obesity Committee ng Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Sirkulasyon 2006; 113:898-918.
    8. Alpert M.A. Obesity cardiomyopathy; pathophysiology at ebolusyon ng clinical syndrome. Am J Med Sci 2001; 321: 225-36.
    9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Hypertension at labis na katabaan. Kamakailang Progr Horm Res 2004; 59: 169-205.
    10. Engeli S., Sharma A.M. Ang renin-angiotensin system at natriuretic peptides sa obesity-associated hypertension. J Mol Med 2001; 79: 21-9.
    11. Lafontan M., Moro C., Sengenes C., et al. Isang hindi inaasahang metabolic role para sa atrial natriuretic peptides: ang kontrol ng lipolysis, lipid mobilization, at systemic nonesterified fatty acids na antas sa mga tao. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 2032-42.
    12. Hall J.E. Ang bato, hypertension at labis na katabaan. Alta-presyon 2003; 41(3): 625-33.
    13. Cooper R., McFarlane Anderson N., Bennet F. I., et al. ACE, angiotensinogen at labis na katabaan: isang potensyal na landas na humahantong sa hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11: 107-11.
    14. Lu N., Boustany-Kari C.M., Daugherty A., Cassis L.A. Ang Angiotensin II ay nagdaragdag ng adipose angiotensinogen expression. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1280-7.
    15. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology at pathophysiology ng adipose tissue renin-angiotensin system. Alta-presyon 2000; 35(6): 1270-7.
    16. Otto T.C., Lane M.D. Pag-unlad ng adipose: mula sa stem cell hanggang adipocyte. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229-42.
    17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Dysfunction ng adipose tissue sa labis na katabaan, diabetes, at mga sakit sa vascular. Eur Heart J 2008; 29: 2959-71.
    18. Wannathee S.G., Lowe G.D., Rumley A., et al. Adipokines at panganib ng type 2 diabetes sa mga matatandang lalaki. Diabetes Core 2007; 30: 1200-5.
    19. Chu N.F., Spiegelman D., Hotamisligil G.S., et al. Plasma insulin, leptin, at natutunaw na mga antas ng receptor ng TNF na may kaugnayan sa atherogenic at thrombogenic na mga kadahilanan sa panganib ng sakit na cardiovascular na nauugnay sa labis na katabaan sa mga kalalakihan. Atheroslerosis 2001; 157: 495-503.
    20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Relasyon sa pagitan ng laki ng adipocyte at pagpapahayag at pagtatago ng adipokine. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
    21. Ran J, Hirano T, Fukui T, et al. Ang Angiotensin II infusion ay nagpapababa ng plasma adiponectin level sa pamamagitan ng type 1 na receptor nito sa mga daga: isang implikasyon para sa hypertension na nauugnay sa insulin resistance. Metabolismo 2006; 55: 478-88.
    22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Serum immunoreactive-leptin na konsentrasyon sa normal na timbang at napakataba ng tao. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
    23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Kontrol ng central nervous system sa paggamit ng pagkain. Kalikasan 2000; 404(6778): 661-71.
    24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Ang mga neuron ng proopiomelanocortin ay direktang target para sa leptrin sa hypothalamus. Endocrinology 1997; 138; 4489-92.
    25. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-activated protein kinase signaling sa metabolic regulation. J Clin Invest 2006; 116: 1776-83.
    26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., et al. Lumilipas na pagtaas sa napakataba na expression ng gene pagkatapos ng paggamit ng pagkain o pangangasiwa ng insulin. Kalikasan 1995; 377:527-9.
    27. Zhang H.H., Kumar S., Barnet A.H., Eggo M.C. Ang tumor necrosis factor-alpha ay nagdudulot ng dalawahang epekto sa synthesis at pagpapalabas ng adipose leptin ng tao. Mol Cell Endocrinol 2000; 159: 79-88.
    28. Lindsay R. S., Funahashi T., Hanson R. L., et al. Adiponectin at pag-unlad ng type 2 diabetes sa populasyon ng Pima Indian. Lancet 2002; 360: 57-8.
    29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Ang mababang antas ng plasma ng adiponectin ay nauugnay sa mababang panganib para sa hinaharap na mga kaganapan sa cardiovascular sa mga pasyente na may clinical evident vascular disease. Am Heart J 2007; 154(750): 1-7.
    30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Ang adipose angiotensinogen ay kasangkot sa paglaki ng adipose tissue at regulasyon ng presyon ng dugo. FASEB J 2001; 15: 2727-9.
    31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology ng mga lokal na sistema ng renin-angiotensin. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.
    32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Ang adipose tissue ng tao ay nagpapahayag ng angiotensinogen at mga enzyme na kinakailangan para sa conversion nito sa angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-9.
    33. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J., et al. Hormonal na regulasyon ng adipose-tissue renin-angiotensin system ng tao: relasyon sa labis na katabaan at hypertension. J Hypertens 2002; 20: 965-73.
    34. Engeli S., Gorzelniak K., Kreutz R., et al. Co-expression ng renin-angiotensin system genes sa adipose tissue ng tao. J Hypertens 1999; 17: 555-60.
    35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbrière R., et al. Ang expression ng Renin receptor sa adipose tissue ng tao. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: 274-82.
    36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Renin-angiotensin system, natriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, at hypertension: isang pinagsamang pagtingin sa tao. J Hypertens 2008; 26: 831-43.
    37. Crandall D. L., Armellino D. C., Busler D. E., et al. Angiotensin II receptors sa mga preadipocytes ng tao: papel sa regulasyon ng cell cycle. Endocrinology 1999; 140: 154-8.
    38. Saint-Marc P., Kozak L.P., Ailhaud G., et al. Angiotensin II bilang isang trophic factor ng puting adipose tissue: pagpapasigla ng pagbuo ng adipose cell. Endocrinology 2001; 142: 487-92.
    39. Watanabe G., Lee R. J., Albanese C., et al. Angiotensin II activation ng cyclin D1-dependent kinase activity. J Biol Chem 1996; 271:22570-7.
    40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Pagkita ng kaibhan ng mga preadipose cells: paracrine role ng prostacyclin sa pagpapasigla ng adipose cells ng angiotensin-II. Endocrinology 1994; 135:2030-6.
    41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Angiotensin II ay nagpapataas ng lipogenesis sa 3T3-L1 at mga adipose cell ng tao. Endocrinology 1997; 138: 1512-9.
    42. Wake D.J., Walker B.R. Pagbabawal ng 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 sa labis na katabaan. Endocrine 2006; 29: 101-8.
    43. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., et al. Regulasyon ng 11beta-HSD genes sa adipose tissue ng tao: impluwensya ng central obesity at pagbaba ng timbang. Obes Res 2004; 12:9-17.
    44. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Ang Angiotensin II ay nagdaragdag ng pagtatago ng leptin ng 3T3-L1 at mga adipocytes ng tao sa pamamagitan ng isang mekanismo na independiyenteng prostaglandin. J Nutr 2002; 132: 1135-40.
    45. Cassis L.A., English V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. Mga pagkakaiba-iba na epekto ng lokal kumpara sa systemic angiotensin II sa regulasyon ng paglabas ng leptin mula sa adipocytes. Endocrinology 2004; 145: 169-74.
    46. ​​​​Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. Ang sympathetic nervous system at ang metabolic syndrome. J Hypertens 2007; 25: 909-20.
    47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Sympathetic system activity sa obesity at metabolic syndrome. Ann NY Acad Sci 2006; 1083: 129-52.
    48. Landsberg L., Troisi R., Parker D., et al. Obesity, presyon ng dugo, at ang sympathetic nervous system. Ann Epidemiol 1991; 1: 295-303.
    49. Serazin V., Dos Santos E., Morot M., Giudicelli Y. Human adipose angiotensinogen gene expression at secretion ay pinasigla ng cyclic AMP sa pamamagitan ng pagtaas ng DNA cyclic AMP responsive element binding activity. Endocrine 2004; 25: 97-104.
    50. Cassis L.A. Ang papel ng angiotensin II sa brown adipose thermogenesis sa panahon ng malamig na acclimation. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265:860-5.
    51. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Presynaptic modulation ng neurotransmitter release ng endogenous angiotensin II sa brown adipose tissue. J Neural Transm 1991; 34: 129-37.
    52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Lisinopril kumpara sa hydrochlorothiazide sa obese hypertensive na mga pasyente: isang multi-center na placebo-controlled na pagsubok. Paggamot sa Obese Patient With Hypertension (TROPHY) Study Group. Alta-presyon 1997; 30(1): 2140-5.
    53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. Ang bisa at kaligtasan ng mababang-at mataas na dosis na mga nakapirming kumbinasyon ng irbesartan/hydrochlorothiazide sa mga pasyente na may hindi nakokontrol na systolic na presyon ng dugo sa monotherapy: ang INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7(10): 578-86.
    54. Belenkov Yu.N., Chazova I.E., Mychka V.B. sa ngalan ng IVF research group. Isang multicenter, randomized, open-label na pag-aaral na sumusuri sa pagiging epektibo ng mga pagbabago sa pamumuhay at therapy na may ACE inhibitors (quinapril) sa mga obese na pasyente na may arterial hypertension (IVF). Arterial Hypertension 2003; 9(6): 3-6.
    55. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy at insulin sensitivity: kailangan ba nating muling tukuyin ang papel ng mga beta-blocking agent? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
    56. Kaaja R, Kujala S, Manhem K, et al. Mga epekto ng sympatholytic therapy sa mga indeks ng sensitivity ng insulin sa hypertensive postmenopausal na kababaihan. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(7): 394-401.
    57. Kuperstein R., Sasson Z. Mga epekto ng antihypertensive therapy sa glucose at metabolismo ng insulin at sa kaliwang ventricular mass: isang randomized, double-blind, kinokontrol na pag-aaral ng 21 obese hypertensive. Sirkulasyon 2000; 102(15): 1802-6.
    58. Halperin A.K., Cubeddu L.X. Ang papel ng mga blocker ng channel ng calcium sa paggamot ng hypertension. Am Heart J 1986; 111(2): 363-82.
    59. McAllister R.G. Jr. Klinikal na pharmacology ng mabagal na channel blocking agent. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25(2): 83-102.
    60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Mga epekto ng talamak na calcium channel blockade sa sympathetic nerve activity sa hypertension. Alta-presyon 2002; 39(4): 892-6.
    61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. Ang mga epekto ng dihydropyridine at phenyalkylamine calcium antagonist classes sa autonomic function sa hypertension: ang VAMPHYRE study. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
    62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Mga pattern ng pagsunod ng mga pasyente na ginagamot ng 2 magkahiwalay na antihypertensive agent laban sa fixed-dose combination therapy Am J Hypertens 2004; 175:223.
    63. Dezii C.M. Isang retrospective na pag-aaral ng pagtitiyaga sa single-pill combination therapy vs. sabay-sabay na two-pill therapy sa mga pasyente na may hypertension. Manag Care. 2000; 9(9): 2-6.
    64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Mga pattern ng pagsunod sa mga pasyenteng ginagamot sa kumbinasyon ng fixed-dose kumpara sa mga hiwalay na antihypertensive agent. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
    65. Jackson K. Pagpapatuloy ng fixed versus free combination na may valsartan at HCTZ para sa mga pasyenteng may hypertension. Value Health Suppl 2006; 9:363.
    66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Mga epekto sa cardiovascular ng kumbinasyon ng trandolapril/verapamil sa mga pasyenteng may banayad hanggang katamtamang mahahalagang hypertension. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
    67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil sustained release: isang pagsusuri sa paggamit nito sa paggamot ng mahahalagang hypertension. Droga 2005; 65(13): 1893-914.
    68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Pamamahala ng hypertension sa mga pasyenteng may diabetes - tumuon sa kumbinasyon ng trandolapril/verapamil. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 453-65.
    69. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Mga pagkakaiba sa glucose tolerance sa pagitan ng fixed-dose na mga kumbinasyon ng antihypertensive na gamot sa mga taong may metabolic syndrome. Pangangalaga sa Diabetes 2006; 29(12): 2592-7.
    70. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., et al. Pagbabalik ng diuretic-associated na may kapansanan sa glucose tolerance at new-onset diabetes: mga resulta ng pag-aaral ng STAR-LET. J Cardiometab Syndrome 2008; 3(1): 18-25.
    71. Bailey C.J., Day C. Mga bagong pharmacological approach sa obesity. Pagsasanay sa Obesity 2005; 1:2-5.
    72. Yanovski S.Z., Yanovski J.A.Y. Obesity. N Engl J Med 2002; 346(8): 591-602.
    73. Day C., Bailey C.J. Pag-update ng Sibutramine. Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2: 392-7.
    74. James W.P., Astrup A., Finer N., et al. Epekto ng sibutramine sa pagpapanatili ng timbang pagkatapos ng pagbaba ng timbang: isang randomized na pagsubok. STORM Study Group. Pagsubok ng Sibutramine ng Pagbawas at Pagpapanatili ng Obesity. Lancet 2000; 356:2119-25.
    75. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., et al. Mga tugon sa cardiovascular sa pamamahala ng timbang at sibutramine sa mga paksang may mataas na peligro: isang pagsusuri mula sa pagsubok ng SCOUT. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
    76. Sharma A.M., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Mga pagbabago sa presyon ng dugo na nauugnay sa sibutramine at pamamahala ng timbang - isang pagsusuri mula sa 6 na linggong lead-in na panahon ng sibutramine cardiovascular outcomes trial (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
    77. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., et al. Mga epekto ng sibutramine plus verapamil sustained release/trandolapril na kumbinasyon sa presyon ng dugo at metabolic variable sa mga obese na hypertensive na pasyente. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
    78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Pinakamainam na paggamot ng hypertension na may kaugnayan sa labis na katabaan: ang pag-aaral ng Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS). Sirkulasyon 2007; 115(15): 1991-8.
    79. Glezer M.G. Mga resulta ng pag-aaral ng Russian POLONESE (Efficacy at kaligtasan ng enarenal sa mga pasyente na may arterial hypertension). Therapeutic Archive 2006; 4: 44-50.


    • Para sa panipi: Leonova M.V. Mga bago at promising na gamot na humaharang sa renin-angiotensin-aldosterone system // Breast Cancer. Pagsusuri sa Medikal. 2013. Blg. 17. P. 886

    Ang papel ng renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) sa pagbuo ng arterial hypertension (AH) at iba pang mga sakit sa cardiovascular ay kasalukuyang itinuturing na nangingibabaw. Sa cardiovascular continuum, ang hypertension ay kabilang sa mga panganib na kadahilanan, at ang pangunahing pathophysiological na mekanismo ng pinsala sa cardiovascular system ay angiotensin II (ATII). Ang ATII ay isang pangunahing bahagi ng RAAS - isang effector na nagpapatupad ng vasoconstriction, sodium retention, activation ng sympathetic nervous system, cell proliferation at hypertrophy, ang pagbuo ng oxidative stress at pamamaga ng vascular wall.

    Sa kasalukuyan, dalawang klase ng mga gamot na humaharang sa RAAS ay binuo na at malawakang ginagamit sa klinikal - ACE inhibitors at ATII receptor blockers. Ang mga pharmacological at klinikal na epekto ng mga klase na ito ay magkakaiba. Ang ACE ay isang peptidase mula sa pangkat ng zinc metalloproteinases na nag-metabolize ng ATI, AT1-7, bradykinin, substance P at marami pang ibang peptides. Ang mekanismo ng pagkilos ng ACE inhibitors ay pangunahing nauugnay sa pag-iwas sa pagbuo ng ATII, na nagtataguyod ng vasodilation, natriuresis at inaalis ang proinflammatory, proliferative at iba pang mga epekto ng ATII. Bilang karagdagan, pinipigilan ng mga inhibitor ng ACE ang pagkasira ng bradykinin at pinapataas ang mga antas nito. Ang Bradykinin ay isang malakas na vasodilator, pinapalakas nito ang natriuresis, at higit sa lahat, mayroon itong cardioprotective effect (pinipigilan ang hypertrophy, binabawasan ang ischemic na pinsala sa myocardium, nagpapabuti ng coronary blood supply) at mga vasoprotective effect, pagpapabuti ng endothelial function. Kasabay nito, ang isang mataas na antas ng bradykinin ay ang sanhi ng pag-unlad ng angioedema, na isa sa mga seryosong disadvantages ng ACE inhibitors, na makabuluhang nagpapataas ng antas ng mga kinin.
    Ang mga inhibitor ng ACE ay hindi palaging nagagawang ganap na harangan ang pagbuo ng ATII sa mga tisyu. Napag-alaman na ngayon na ang iba pang mga enzyme na hindi nauugnay sa ACE ay maaari ring lumahok sa pagbabago nito sa mga tisyu, pangunahin ang mga endopeptidases, na hindi apektado ng mga inhibitor ng ACE. Bilang isang resulta, ang mga inhibitor ng ACE ay hindi maaaring ganap na maalis ang mga epekto ng ATII, na maaaring ang dahilan ng kanilang kakulangan sa pagiging epektibo.
    Ang solusyon sa problemang ito ay pinadali ng pagtuklas ng mga receptor ng ATII at ang unang klase ng mga gamot na pumipili sa mga receptor ng AT1. Sa pamamagitan ng mga receptor ng AT1, ang mga masamang epekto ng ATII ay natanto: vasoconstriction, pagtatago ng aldosterone, vasopressin, norepinephrine, pagpapanatili ng likido, paglaganap ng makinis na mga selula ng kalamnan at cardiomyocytes, pag-activate ng SAS, pati na rin ang isang negatibong mekanismo ng feedback - ang pagbuo ng renin . Ang mga receptor ng AT2 ay gumaganap ng "kapaki-pakinabang" na mga function, tulad ng vasodilation, mga proseso ng pagkumpuni at pagbabagong-buhay, mga antiproliferative effect, pagkita ng kaibahan at pag-unlad ng mga embryonic tissues. Ang mga klinikal na epekto ng mga blocker ng receptor ng ATII ay pinagsama sa pamamagitan ng pag-aalis ng mga "nakakapinsalang" epekto ng ATII sa antas ng mga receptor ng AT1, na nagsisiguro ng isang mas kumpletong pagharang ng mga masamang epekto ng ATII at isang pagtaas sa impluwensya ng ATII sa mga receptor ng AT2 , na umaakma sa vasodilating at antiproliferative effect. Ang mga blocker ng receptor ng ATII ay may partikular na epekto sa RAAS nang hindi nakakasagabal sa kinin system. Ang kakulangan ng impluwensya sa aktibidad ng sistema ng kinin, sa isang banda, ay binabawasan ang kalubhaan ng mga hindi kanais-nais na epekto (ubo, angioedema), ngunit, sa kabilang banda, inaalis ang mga blocker ng ATII receptor ng isang mahalagang anti-ischemic at vasoprotective effect, na nagpapakilala sa kanila mula sa mga ACE inhibitor. Para sa kadahilanang ito, ang mga indikasyon para sa paggamit ng mga ATII receptor blocker ay kadalasang inuulit ang mga indikasyon para sa paggamit ng mga ACE inhibitor, na ginagawa itong mga alternatibong gamot.
    Sa kabila ng pagpapakilala ng mga blocker ng RAAS sa malawakang pagsasanay sa paggamot ng hypertension, nananatili ang mga problema sa pagpapabuti ng mga resulta at pagbabala. Kabilang dito ang: ang posibilidad ng pagpapabuti ng kontrol sa presyon ng dugo sa populasyon, ang pagiging epektibo ng paggamot ng lumalaban na hypertension, at ang posibilidad na higit pang mabawasan ang panganib ng mga sakit na cardiovascular.
    Ang paghahanap para sa mga bagong paraan upang maimpluwensyahan ang RAAS ay patuloy na aktibo; Ang iba pang malapit na nakikipag-ugnayan na mga sistema ay pinag-aaralan at ang mga gamot na may maraming mekanismo ng pagkilos ay nililikha, tulad ng ACE at neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, endothelin-converting enzyme (ACE) at NEP inhibitors, ACE/NEP/EGT inhibitors.
    Mga inhibitor ng Vasopeptidase
    Bilang karagdagan sa kilalang ACE, ang mga vasopeptidases ay kinabibilangan ng dalawa pang zinc metalloproteinases - neprilysin (neutral endopeptidase, NEP) at endothelin-converting enzyme, na maaari ding maging target para sa pharmacological action.
    Ang Neprilysin ay isang enzyme na ginawa ng vascular endothelium at kasangkot sa pagkasira ng natriuretic peptide, pati na rin ang bradykinin.
    Ang natriuretic peptide system ay kinakatawan ng tatlong magkakaibang isoform: atrial natriuretic peptide (A-type), brain natriuretic peptide (B-type), na synthesize sa atrium at myocardium, at endothelial C-peptide, na sa kanilang biological function ay endogenous inhibitors ng RAAS at endothelin-1 (Talahanayan 1). Kasama sa cardiovascular at renal effects ng natriuretic peptide ang pagbaba ng presyon ng dugo sa pamamagitan ng epekto nito sa tono ng vascular at balanse ng tubig-electrolyte, pati na rin ang mga antiproliferative at antifibrotic na epekto sa mga target na organo. Ang pinakahuling ebidensya ay nagmumungkahi na ang natriuretic peptide system ay kasangkot sa metabolic regulation: lipid oxidation, adipocyte formation at differentiation, adiponectin activation, insulin secretion, at carbohydrate tolerance, na maaaring magbigay ng proteksyon laban sa pagbuo ng metabolic syndrome.
    Nalaman na ngayon na ang pag-unlad ng mga sakit sa cardiovascular ay nauugnay sa dysregulation ng natriuretic peptide system. Kaya, sa hypertension mayroong isang kakulangan ng natriuretic peptide, na humahantong sa sensitivity ng asin at may kapansanan na natriuresis; sa talamak na pagpalya ng puso (CHF), laban sa background ng kakulangan, ang isang abnormal na paggana ng mga hormone ng natriuretic peptide system ay sinusunod.
    Samakatuwid, upang potentiate ang natriuretic peptide system upang makamit ang karagdagang hypotensive at protective cardiorenal effect, posible na gumamit ng NEP inhibitors. Ang pagsugpo sa neprilysin ay humahantong sa potentiation ng natriuretic, diuretic at vasodilating effect ng endogenous natriuretic peptide at, bilang isang resulta, sa pagbaba ng presyon ng dugo. Gayunpaman, ang NEP ay kasangkot din sa pagkasira ng iba pang mga vasoactive peptides, sa partikular na ATI, ATII at endothelin-1. Samakatuwid, ang balanse ng mga epekto ng NEP inhibitors sa vascular tone ay variable at depende sa predominance ng constrictor at dilating effect. Sa pangmatagalang paggamit, ang antihypertensive effect ng neprilysin inhibitors ay mahina dahil sa compensatory activation ng pagbuo ng ATII at endothelin-1.
    Sa pagsasaalang-alang na ito, ang kumbinasyon ng mga epekto ng ACE inhibitors at NEP inhibitors ay maaaring makabuluhang potentiate ang hemodynamic at antiproliferative effect bilang resulta ng isang pantulong na mekanismo ng pagkilos, na humantong sa paglikha ng mga gamot na may dalawahang mekanismo ng pagkilos, na sama-samang tinatawag na vasopeptidase inhibitors (Talahanayan 2, Fig. 1).
    Ang mga kilalang vasopeptidase inhibitor ay nailalarawan sa pamamagitan ng iba't ibang antas ng selectivity para sa NEP/ACE: omapatrilat - 8.9:0.5; fasidoprilat - 5.1:9.8; Sampatrilat - 8.0:1.2. Bilang isang resulta, ang mga inhibitor ng vasopeptidase ay nakakuha ng mas malaking potensyal para sa pagkamit ng isang hypotensive effect, anuman ang aktibidad ng RAAS at ang antas ng pagpapanatili ng sodium, at sa proteksyon ng organ (regression ng hypertrophy, albuminuria, vascular stiffness). Ang pinaka-pinag-aralan sa mga klinikal na pag-aaral ay omapatrilat, na nagpakita ng mas mataas na antihypertensive efficacy kumpara sa ACE inhibitors, at sa mga pasyente na may CHF ay humantong sa isang pagtaas sa ejection fraction at pinahusay na mga klinikal na kinalabasan (IMPRESS, OVERTURE studies), ngunit walang mga pakinabang sa ACE inhibitors.
    Gayunpaman, sa malalaking klinikal na pagsubok gamit ang omapatrilat, isang mas mataas na saklaw ng angioedema ang natagpuan kumpara sa mga ACE inhibitor. Ito ay kilala na ang saklaw ng angioedema kapag gumagamit ng ACE inhibitors ay umaabot sa 0.1 hanggang 0.5% sa populasyon, kung saan 20% ng mga kaso ay nagbabanta sa buhay, na nauugnay sa maraming pagtaas sa mga konsentrasyon ng bradykinin at mga metabolite nito. Ang mga resulta ng malaking multicenter na pag-aaral ng OCTAVE (n = 25,302), na partikular na idinisenyo upang pag-aralan ang saklaw ng angioedema, ay nagpakita na ang saklaw ng side effect na ito sa panahon ng paggamot na may omapatrilate ay lumampas sa enalapril group - 2.17% kumpara sa 0.68% ( kamag-anak na panganib 3.4). Ipinaliwanag ito ng pagtaas ng epekto sa mga antas ng kinin na may synergistic na pagsugpo ng ACE at NEP, na nauugnay sa pagsugpo sa aminopeptidase P, na kasangkot sa pagkasira ng bradykinin.
    Ang isang bagong dual vasopeptidase inhibitor na humaharang sa ACE/NEP ay ilepatril, na may mas mataas na affinity para sa ACE kumpara sa NEP. Kapag pinag-aaralan ang mga pharmacodynamic na epekto ng ilepatril sa aktibidad ng RAAS at natriuretic peptide sa malusog na mga boluntaryo, natagpuan na ang dosis ng gamot na umaasa (sa mga dosis ng 5 at 25 mg) at makabuluhang (higit sa 88%) ay pinipigilan ang ACE sa plasma ng dugo para sa isang tagal ng higit sa 48 oras, anuman ang sensitivity ng asin . Kasabay nito, ang gamot ay makabuluhang nadagdagan ang aktibidad ng plasma renin sa loob ng 48 oras at nabawasan ang mga antas ng aldosteron. Ang mga resulta na ito ay nagpakita ng isang binibigkas at mas matagal na pagsugpo sa RAAS kumpara sa ACE inhibitor ramipril sa isang dosis na 10 mg, na ipinaliwanag ng mas makabuluhang epekto ng tissue ng ilepatril sa ACE at higit na pagkakaugnay para sa ACE, at isang maihahambing na antas. ng blockade ng RAAS kumpara sa kumbinasyon ng 150 mg irbesartan + 10 mg ramipril. Sa kaibahan sa epekto sa RAAS, ang epekto ng ilepatril sa natriuretic peptide ay ipinakita sa pamamagitan ng isang panandaliang pagtaas sa antas ng paglabas nito sa panahon ng 4-8 na oras pagkatapos kumuha ng isang dosis ng 25 mg, na nagpapahiwatig ng isang mas mababang at weaker affinity para sa NEP at nakikilala ito mula sa omapatrilat. Bukod dito, sa mga tuntunin ng antas ng electrolyte excretion, ang gamot ay walang karagdagang natriuretic na epekto kumpara sa ramipril o irbesartan, tulad ng iba pang mga vasopeptidase inhibitors. Ang maximum na hypotensive effect ay bubuo 6-12 na oras pagkatapos kumuha ng gamot, at ang pagbaba sa average na presyon ng dugo ay 5±5 at 10±4 mmHg. sa mababang at mataas na sensitivity ng asin, ayon sa pagkakabanggit. Ayon sa mga katangian ng pharmacokinetic, ang ilepatril ay isang prodrug na may aktibong metabolite, na mabilis na nabuo, na umaabot sa maximum na konsentrasyon pagkatapos ng 1-1.5 na oras at dahan-dahang tinanggal. Ang mga klinikal na pagsubok sa Phase III ay kasalukuyang isinasagawa.
    Ang isang alternatibong ruta sa dalawahang pagsugpo sa RAAS at NEP ay kinakatawan ng kumbinasyon ng ATII at NEP receptor blockade (Larawan 2). Ang mga blocker ng receptor ng ATII ay hindi nakakaapekto sa metabolismo ng mga kinin, hindi katulad ng mga inhibitor ng ACE, at samakatuwid ay may mas mababang panganib na magkaroon ng mga komplikasyon ng angioedema. Sa kasalukuyan, ang unang gamot, isang ATII receptor blocker na may epekto ng pagpigil sa NEP sa isang 1:1 ratio, LCZ696, ay sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok sa phase III. Ang pinagsamang molekula ng gamot ay naglalaman ng valsartan at isang NEP inhibitor (AHU377) sa prodrug form. Sa isang malaking pag-aaral sa mga pasyente na may hypertension (n=1328), ang LCZ696 sa mga dosis na 200-400 mg ay nagpakita ng isang kalamangan sa hypotensive effect kaysa sa valsartan sa mga dosis na 160-320 mg sa anyo ng isang karagdagang pagbawas sa presyon ng dugo ng 5 /3 at 6/3 mmHg . . Ang hypotensive effect ng LCZ696 ay sinamahan ng isang mas malinaw na pagbaba sa presyon ng dugo ng pulso: sa pamamagitan ng 2.25 at 3.32 mmHg. ayon sa pagkakabanggit sa mga dosis na 200 at 400 mg, na kasalukuyang itinuturing na isang positibong prognostic factor para sa epekto sa vascular wall stiffness at cardiovascular outcome. Kasabay nito, ang isang pag-aaral ng neurohumoral biomarker sa panahon ng paggamot na may LCZ696 ay nagpakita ng pagtaas sa antas ng natriuretic peptide na may maihahambing na antas ng pagtaas sa antas ng renin at aldosteron kumpara sa valsartan. Ang pagpapaubaya sa mga pasyente na may hypertension ay mabuti, at walang mga kaso ng angioedema ang nabanggit. Ang pag-aaral ng PARAMOUMT ay natapos na ngayon sa 685 mga pasyente na may CHF at walang kapansanan na EF. Ang mga resulta ng pag-aaral ay nagpakita na ang LCZ696 ay mas mabilis at mas makabuluhang binabawasan ang antas ng NT-proBNP (ang pangunahing endpoint ay isang marker ng pagtaas ng aktibidad ng natriuretic peptide at mahinang pagbabala sa CHF) kumpara sa valsartan, at binabawasan din ang laki ng kaliwa. atrium, na nagpapahiwatig ng regression ng remodeling nito . Kasalukuyang nagpapatuloy ang isang pag-aaral sa mga pasyenteng may CHF at nabawasan ang EF (PARADIGM-HF study).
    Mga inhibitor ng endothelin system
    Ang endothelin system ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa regulasyon ng vascular tone at rehiyonal na daloy ng dugo. Sa tatlong kilalang isoform, ang endothelin-1 ang pinakaaktibo. Bilang karagdagan sa kilalang mga epekto ng vasoconstrictor, pinasisigla ng endothelin ang paglaganap at synthesis ng intercellular matrix, at gayundin, dahil sa direktang epekto nito sa tono ng mga daluyan ng bato, ay kasangkot sa regulasyon ng homeostasis ng tubig-electrolyte. Ang mga epekto ng endothelin ay natanto sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga tiyak na A-type at B-type na mga receptor, ang mga pag-andar nito ay magkasalungat: ang vasoconstriction ay nangyayari sa pamamagitan ng A-type na mga receptor, at ang vasodilation ay nangyayari sa pamamagitan ng B-type na mga receptor. Sa mga nagdaang taon, naitatag na ang mga B-type na receptor ay may mahalagang papel sa clearance ng endothelin-1, i.e. kapag na-block ang mga receptor na ito, ang clearance na umaasa sa receptor ng endothelin-1 ay naaabala at tumataas ang konsentrasyon nito. Bilang karagdagan, ang mga B-type na receptor ay kasangkot sa pag-regulate ng mga epekto sa bato ng endothelin-1 at pagpapanatili ng likido at electrolyte homeostasis, na mahalaga.
    Sa kasalukuyan, ang papel ng endothelin ay napatunayan sa pagbuo ng isang bilang ng mga sakit, kasama. hypertension, CHF, pulmonary hypertension, malalang sakit sa bato; isang malapit na relasyon ang ipinakita sa pagitan ng mga antas ng endothelin at metabolic syndrome, endothelial dysfunction at atherogenesis. Mula noong 1990s isinasagawa ang paghahanap para sa mga antagonist ng endothelin receptor na angkop para sa klinikal na paggamit; 10 gamot ("sentans") ay kilala na na may iba't ibang antas ng pagpili para sa mga A/B-type na receptor. Ang unang non-selective endothelin receptor antagonist, bosentan, sa isang klinikal na pag-aaral sa mga pasyente na may hypertension ay nagpakita ng antihypertensive efficacy na maihahambing sa ACE inhibitor enalapril. Ang mga karagdagang pag-aaral ng pagiging epektibo ng paggamit ng mga endothelin antagonist sa hypertension ay nagpakita ng kanilang klinikal na kahalagahan sa paggamot ng lumalaban na hypertension at mataas na panganib sa cardiovascular. Ang mga datos na ito ay nakuha mula sa dalawang malalaking klinikal na pagsubok, DORADO (n=379) at DORADO-AC (n=849), kung saan idinagdag ang darusentan sa triple combination therapy sa mga pasyenteng may lumalaban na hypertension. Sa pag-aaral ng DORADO, ang mga pasyente na may lumalaban na hypertension na sinamahan ng malalang sakit sa bato at proteinuria, bilang resulta ng pagdaragdag ng darusentan, hindi lamang isang makabuluhang pagbaba sa presyon ng dugo ang naobserbahan, kundi pati na rin ang pagbawas sa paglabas ng protina. Ang antiproteinuric na epekto ng endothelin receptor antagonists ay kasunod na nakumpirma sa isang pag-aaral sa mga pasyente na may diabetic nephropathy gamit ang avosentan. Gayunpaman, sa pag-aaral ng DORADO-AS, walang nakitang mga pakinabang sa karagdagang pagbabawas ng presyon ng dugo kumpara sa mga gamot sa paghahambing at placebo, na siyang dahilan ng paghinto ng karagdagang pag-aaral. Bilang karagdagan, 4 na malalaking pag-aaral ng endothelin antagonists (bosentan, darusentan, enrasentan) sa mga pasyente na may CHF ay nagpakita ng magkasalungat na mga resulta, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagtaas sa mga konsentrasyon ng endothelin-1. Ang karagdagang pag-aaral ng mga endothelin receptor antagonist ay nasuspinde dahil sa masamang epekto na nauugnay sa pagpapanatili ng likido (peripheral edema, labis na karga). Ang pag-unlad ng mga epektong ito ay nauugnay sa epekto ng endothelin antagonists sa mga B-type na receptor, na nagpabago sa paghahanap ng mga gamot na nakakaapekto sa endothelin system sa pamamagitan ng iba pang mga landas; at endothelin receptor antagonists ay kasalukuyang mayroon lamang isang indikasyon - ang paggamot ng pulmonary hypertension.
    Isinasaalang-alang ang mataas na kahalagahan ng endothelin system sa regulasyon ng vascular tone, ang isang paghahanap ay isinasagawa para sa isa pang mekanismo ng pagkilos sa pamamagitan ng vasopeptidase - EPF, na kasangkot sa pagbuo ng aktibong endothelin-1 (Fig. 3). Ang pagharang sa ACE at pagsasama nito sa pagsugpo sa NEP ay maaaring epektibong sugpuin ang pagbuo ng endothelin-1 at mapotentiate ang mga epekto ng natriuretic peptide. Ang mga bentahe ng dalawahang mekanismo ng pagkilos ay, sa isang banda, upang maiwasan ang mga disadvantages ng NEP inhibitors na nauugnay sa posibleng vasoconstriction na pinapamagitan ng endothelin activation, sa kabilang banda, ang natriuretic na aktibidad ng NEP inhibitors ay nagbibigay-daan upang mabayaran ang fluid retention na nauugnay sa non-selective blockade ng endothelin receptors. Ang Daglutril ay isang dual NEP at ACE inhibitor na nasa phase II na mga klinikal na pagsubok. Ang mga pag-aaral ay nagpakita ng binibigkas na cardioprotective effect ng gamot dahil sa isang pagbawas sa cardiac at vascular remodeling, regression ng hypertrophy at fibrosis.
    Direktang renin inhibitors
    Napag-alaman na ang mga ACE inhibitor at ATII receptor blocker ay nagdaragdag ng aktibidad ng renin sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback, na siyang dahilan kung bakit ang pagiging epektibo ng mga blocker ng RAAS ay lumalabas. Kinakatawan ng Renin ang pinakaunang hakbang ng RAAS cascade; ito ay ginawa ng juxtaglomerular cells ng mga bato. Ang Renin, sa pamamagitan ng angiotensinogen, ay nagtataguyod ng pagbuo ng ATII, vasoconstriction at pagtatago ng aldosteron, at kinokontrol din ang mga mekanismo ng feedback. Samakatuwid, ang pagsugpo sa renin ay nagpapahintulot sa amin na makamit ang isang mas kumpletong pagbara sa sistema ng RAAS. Ang paghahanap para sa renin inhibitors ay patuloy mula noong 1970s; Sa loob ng mahabang panahon, hindi posible na makakuha ng isang oral form ng renin inhibitors dahil sa kanilang mababang bioavailability sa gastrointestinal tract (mas mababa sa 2%). Ang unang direktang renin inhibitor na angkop para sa oral na paggamit, ang aliskiren, ay nakarehistro noong 2007. Ang Aliskiren ay may mababang bioavailability (2.6%), isang mahabang kalahating buhay (24-40 oras), at isang extrarenal na ruta ng pag-aalis. Ang pharmacodynamics ng aliskiren ay nauugnay sa isang 80% na pagbaba sa mga antas ng ATII. Sa mga klinikal na pag-aaral sa mga pasyente na may hypertension, ang aliskiren sa mga dosis na 150-300 mg / araw ay humantong sa isang pagbawas sa SBP ng 8.7-13 at 14.1-15.8 mmHg. ayon sa pagkakabanggit, at DBP - sa pamamagitan ng 7.8-10.3 at 10.3-12.3 mm Hg. . Ang hypotensive effect ng aliskiren ay sinusunod sa iba't ibang mga subgroup ng mga pasyente, kabilang ang mga pasyente na may metabolic syndrome, labis na katabaan; sa kalubhaan ito ay maihahambing sa epekto ng ACE inhibitors, ATII receptor blockers, at isang additive effect ay nabanggit din sa kumbinasyon ng valsartan, hydrochlorothiazide at amlodipine. Ang isang bilang ng mga klinikal na pag-aaral ay nagpakita ng mga organoprotective effect ng gamot: antiproteinuric na epekto sa mga pasyente na may diabetic nephropathy (IWASAN ang pag-aaral, n=599), regression ng left ventricular hypertrophy sa mga pasyente na may hypertension (ALLAY study, n=465). Kaya, sa pag-aaral ng AVOID, pagkatapos ng 3 buwan ng paggamot sa losartan sa isang dosis na 100 mg/araw at makamit ang target na antas ng presyon ng dugo (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
    Bilang karagdagan, ang isang serye ng mga klinikal na pag-aaral ng aliskiren sa paggamot ng iba pang mga sakit sa cardiovascular ay isinasagawa upang masuri ang epekto sa pagbabala ng mga pasyente: ang ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000). ) pag-aaral sa mga pasyenteng may CHF, ang ALTITUDE na pag-aaral sa mga pasyenteng may diabetes mellitus at mataas na panganib sa cardiovascular, ang ASPIRE na pag-aaral sa mga pasyenteng may post-infarction remodeling.
    Konklusyon
    Upang malutas ang mga problema sa pag-iwas sa mga sakit sa cardiovascular, ang paglikha ng mga bagong gamot na may kumplikadong maramihang mekanismo ng pagkilos ay nagpapatuloy, na nagpapahintulot para sa isang mas kumpletong pagbara ng RAAS sa pamamagitan ng isang kaskad ng hemodynamic at neurohumoral na mga mekanismo ng regulasyon. Ang mga potensyal na epekto ng naturang mga gamot ay ginagawang posible hindi lamang upang magbigay ng karagdagang hypotensive effect, ngunit din upang makamit ang kontrol ng presyon ng dugo sa mga pasyente na may mataas na panganib, kabilang ang lumalaban na hypertension. Ang mga gamot na may maraming mekanismo ng pagkilos ay nagpapakita ng mga pakinabang sa isang mas malinaw na organoprotective effect, na maiiwasan ang karagdagang pinsala sa cardiovascular system. Ang pag-aaral sa mga benepisyo ng mga bagong gamot na humaharang sa RAAS ay nangangailangan ng karagdagang pananaliksik at pagtatasa ng epekto nito sa pagbabala ng mga pasyenteng may hypertension at iba pang mga sakit sa cardiovascular.




    Panitikan
    1. Campbell D.J. Ang pagsugpo sa Vasopeptidase: isang tabak na may dalawang talim? // Alta-presyon. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
    2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Mga bagong gamot, pamamaraan, at device para sa hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
    3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: isang bagong therapeutic concept sa cardiovascular disease? // Sirkulasyon. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
    4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition at ang natriuretic peptide system: isang umuusbong na diskarte sa cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
    5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Paghahambing ng vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, at lisinopril sa exercise tolerance at morbidity sa mga pasyenteng may heart failure: IMPRESS randomized trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
    6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Paghahambing ng omapatrilat at enalapril sa mga pasyenteng may talamak na pagpalya ng puso: Ang Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
    7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers sa mga pasyente na may ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
    8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat at enalapril sa mga pasyente na may hypertension: ang Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) na pagsubok // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
    9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics at pharmacodynamics ng vasopeptidase inhibitor AVE7688 sa mga tao // Clin. Pharmacol. Doon. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
    10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics at pharmacodynamics ng LCZ696, isang nobelang dual-acting angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
    11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Pagbabawas ng presyon ng dugo na may LCZ696, isang nobelang dual-acting inhibitor ng angiotensin II receptor at neprilysin: isang randomized, double-blind, placebo-controlled, aktibong comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
    12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Ang angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 sa pagpalya ng puso na may napanatili na fraction ng ejection: isang phase 2 double-blind randomized controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387-1395.
    13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
    14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Tungkulin ng endothelin-1 sa clinical hypertension: 20 taon sa // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
    15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: isang lugar sa pamamahala ng mahahalagang hypertension? // Nephrol. I-dial. Mag-transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
    16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. et al. Ang epekto ng isang endothelin-receptor antagonist, bosentan, sa presyon ng dugo sa mga pasyente na may mahahalagang hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
    17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Isang pumipili na endothelin-receptor antagonist upang bawasan ang presyon ng dugo sa mga pasyente na may hypertension na lumalaban sa paggamot: isang randomized, double-blind, placebo-controlled na pagsubok // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
    18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Mga divergent na resulta gamit ang clinic at ambulatory blood pressure: ulat ng darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
    19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan para sa overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
    20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Ang endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 ay pumipigil sa hypertensive cardiac remodeling sa isang blood pressure-independent na paraan // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
    21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression sa mga tao sa pamamagitan ng theoretically active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): paghahambing sa enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1-8.
    22. Alreja G., Joseph J. Renin at cardiovascular disease: Wornout path, o bagong direksyon? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72-83.
    23. Ingelfinger J.R. Aliskiren at dual therapy sa type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503-2505.
    24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (para sa mga ALLAY Investigator). Ang pagsugpo sa aldosterone ay namamagitan sa regression ng left ventricular hypertrophy sa mga pasyente na may hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
    25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Si Aliskiren, isang nobelang renin inhibitor, ay renoprotective sa isang modelo ng advanced na diabetic nephropathy sa mga daga // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.




    Kagalang-galang na Bernabe ng Getsemani Nakaraang post

    Kagalang-galang na Bernabe ng Getsemani

    Panalangin sa icon ng Ina ng Diyos ng Staraya Russa Icon sa Staraya Russa Susunod na entry

    Panalangin sa icon ng Ina ng Diyos ng Staraya Russa Icon sa Staraya Russa

    Mga Kamakailang Entri

    Medikal na Tagapayo

    .

    Mga kategorya
    x

    Gustong makatanggap ng mga update?

    Mag-subscribe para hindi ka makaligtaan ng mga bagong publikasyon