Para sa panipi: Meredith P.A. Pagpapalit ng orihinal mga gamot para sa generics: bioequivalence at therapeutic equivalence ng iba't ibang amlodipine salts // RMJ. 2009. Blg. 18. S. 1150

Ayon sa kahulugan, ang generic ay isang gamot na ang reseta ng aktibong sangkap ay hindi protektado ng isang patent at/o eksklusibong karapatan. Upang kumpirmahin ang katotohanan ng pagpapalitan ng isang makabagong tatak at isang generic, kinakailangan upang maitatag ang kanilang bioequivalence. Sa pharmaceutical market, ang mga generic na gamot ay medyo mapagkumpitensya. Ngunit kahit na isinasaalang-alang ang kanilang bioequivalence, ang mga sangkap na ito ay maaaring naiiba mula sa mga nakarehistro mga gamot, at ang kanilang paggamit ay nauugnay sa ilang potensyal na makabuluhang aspeto. Ang sumusunod na pagsusuri ay nagbibigay ng ebidensya tungkol sa hypothetical na mga pagkakaiba sa pagitan ng generic at brand-name na mga gamot at ang mga implikasyon ng mga ito para sa klinikal na kasanayan. Bilang halimbawa, isinasaalang-alang namin ang calcium channel antagonist amlodipine, isang gamot para sa paggamot ng mga sakit sa cardiovascular, halimbawa, hypertension at angina, na ginagamit sa anyo ng dalawang asing-gamot: besylate (Norvasc, Istin at Amlor *) at maleate ( ilang gene -ricky).
Paraan
Ang paghahanap sa mga database ng siyentipikong panitikan na Med-line at EMBASE ay isinagawa noong Agosto 2008 nang walang mga paghihigpit sa petsa ng publikasyon. Ang mga parameter ng paghahanap ay mga full-text na artikulo sa wikang Ingles, na naglalaman ng parehong mga keyword (amlodipine, bioavailability, stability, toxicity, generic na gamot, therapeutic equivalence) at text-independent na termino (amlodipine besylate, amlodipine maleate, equivalence, guidelines, salts). Bilang karagdagan, nasuri din ang bibliograpiya ng listahan ng mga sanggunian. Ang mga resulta ng paghahanap para sa bioequivalence at therapeutic equivalence ay hindi isinasaalang-alang bilang batayan para sa sistematikong pagsusuri. Gayunpaman, ang pagsusuri sa ibaba ay maaari pa ring ituring na sistematiko, dahil kasama nito ang lahat ng magagamit na siyentipikong data sa amlodipine maleate (sa loob ng ibinigay na mga limitasyon). Ang impormasyon ay ibinibigay din mula sa nangungunang European at American website na nakatuon sa isyung ito.
Terminolohiya ng mga konsepto
"katumbas" at "pagkakatulad"
Sa kabila ng ilang pagkakaiba sa pananalita, tinukoy ng mga eksperto mula sa European Medicines Agency (EMA) at US Food and Drug Administration (FDA) ang mga konsepto ng "pharmaceutical alternative" at "pharmaceutical equivalence" sa parehong paraan (Talahanayan 1). Ang mga generic na gamot - alternatibo o katumbas - ay may parehong komposisyon ng mga aktibong sangkap gaya ng orihinal na gamot. Gayunpaman, maaari silang magkaiba mula dito sa hugis, laki, kulay, pagsasaayos ng mga notch (mga marka) sa isang patag na ibabaw, mekanismo ng paglabas (kaagad, binago, atbp.), Mga excipients (tina, pabango, preservatives, binders, fillers , lubricants, disintegrating agent, atbp.), ayon sa paraan ng produksyon, petsa ng pag-expire, uri ng packaging at, na may ilang mga paghihigpit, pag-label. Pinapayagan ang iba't ibang komposisyon ng mga excipient, na dapat ay hindi gumagalaw, ngunit ang generic ay dapat na may parehong ratio ng mga aktibo at pantulong na bahagi bilang orihinal na gamot.
Sa pamamagitan ng kahulugan, ang bioequivalence ay nangangahulugan ng kawalan ng makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga gamot sa rate at lawak ng pagsipsip (ibig sabihin, bioavailability) kapag ginamit sa parehong dosis ng molar (Talahanayan 1). Ang mga bioequivalent na gamot ay itinuturing na "halos magkatulad" bilang kinikilala ng FDA. Sila ay "may parehong husay at dami ng komposisyon (ibig sabihin ang nilalaman ng aktibo aktibong sangkap), form ng dosis at bioequivalent sa lawak na iyon siyentipikong pananaliksik hindi pa napatunayan na ang gamot na may reseta medikal ay naiiba sa orihinal sa pagiging epektibo at kaligtasan nito.” Kabalintunaan, ang mga alituntunin ng EALS ay naglalaman ng dalawang interpretasyon ng therapeutic equivalence (Talahanayan 1): ang mga pharmaceutically equivalent na gamot ay itinuturing na therapeutically equivalent kung napatunayan na nila ang bioequivalence, ngunit sa kaso ng pharmaceutically alternative drugs, ang karagdagang (pre)clinical na pag-aaral ay maaaring mangailangan ng data na hayaan kaming magsalita tungkol sa kanilang therapeutic equivalence.
Ang lahat ng mga tuntuning ito ay makikita sa mga legal na kinakailangan para sa paggamit ng mga generic na gamot. Kung pinag-uusapan natin tungkol sa mga pharmaceutically equivalent na gamot, kung gayon ang pinaikling pamamaraan para sa pagpaparehistro ng mga bagong gamot (ANDA) ay naaangkop sa kanila. Kapag nagsusumite ng ANDA, ang sponsor ay dapat magbigay ng ebidensya ng bioequivalence sa pagitan ng pharmaceutically equivalent generic at ng brand-name na gamot (Figure 1), na tinutukoy na therapeutically equivalent. Hindi tulad ng application para sa bagong gamot(NDA), na may mataas na kalidad na mga kinakailangan, ay hindi kinakailangang nangangailangan ng klinikal na kaligtasan at pagiging epektibo ng data na isumite sa kaso ng isang ANDA (Fig. 1).
Pagsusuri at pamantayan
bioequivalence
Sa kabila ng katotohanang sa iba't-ibang bansa ay ginamit iba't ibang pamamaraan pagtatasa ng bioequivalence, ang mga alituntunin ng World Health Organization (WHO) ay nagbibigay pangkalahatang rekomendasyon- isama sa isang crossover study ang hindi bababa sa 12 clinically healthy adult volunteers na may edad 18-55 taong gulang na may normal na timbang ng katawan. Sa pagsasagawa, ang bioequivalence ay pinag-aaralan sa randomized, crossover, dalawang yugto na pag-aaral sa mga grupo ng 18-24 na klinikal na malusog at medyo batang boluntaryo. Karaniwan, ang isang solong dosis ng isang generic o orihinal na gamot ay kinukuha sa ilalim ng mga karaniwang kondisyon (isinasaalang-alang ang likas na katangian ng diyeta, ang dami ng likido na natupok, ang antas ng pisikal na Aktibidad at oras ng pag-inom ng gamot). Upang mabawasan ang pagkakaiba-iba sa pagitan ng mga paksa, nabuo ang mga karaniwang sample at ginagamit ang mga standardized na protocol, bilang resulta kung saan ang anumang mga paglihis na nangyayari na lumampas sa mga limitasyon na tinatanggap ayon sa istatistika ay maaaring maiugnay sa mga pagkakaiba sa mga reseta, at hindi sa mga indibidwal na katangian ng mga paksa. Bukod dito, iminumungkahi ng data na nakuha na ang pagtatasa ng systemic release ng aktibong sangkap ay mas sensitibo kapag ang mga pag-aaral ay isinasagawa sa isang solong dosis sa halip na maraming dosis. Dahil ang sabay-sabay na paggamit ng pagkain at bibig mga gamot maaaring makaapekto sa bioequivalence, inirerekomenda (sa kaso ng mga gamot na matagal nang kumikilos) o kahit na kinakailangan (sa kaso ng mga interaksyon ng gamot-pagkain) na magsagawa ng karagdagang pagsusuri sa mga sangkap na kasama sa standardized na set ng pagkain.
Ang mga pharmacokinetic na epekto ng mga gamot ay tinatasa at istatistikal na sinusuri gamit ang mga parameter gaya ng lugar sa ilalim ng plasma concentration versus time curve (AUC) at ang maximum plasma concentration (Cmax). Ang mga tagapagpahiwatig na ito ay nagbibigay-daan sa pinakatumpak na pagpapasiya ng lawak at rate ng pagsipsip ng gamot (i.e., bioavailability) at ang pagkakalantad nito, terminal half-life (t 1/2), elimination rate constant (λ Z) at - sa mga partikular na pangyayari - rate ng paglabas ng ihi (AC). Maaari nating pag-usapan ang tungkol sa bioequivalence kung ang 90% confidence interval (CI) ng AUC at Cmax para sa generic/original na ratio ng gamot ay nasa pagitan ng 0.80 at 1.25. Dahil ang data ay naka-logarithmize para sa paghahambing, lumitaw ang isang kawalaan ng simetrya, na tinatawag na -20%/+25% na panuntunan. Gayunpaman, para sa mga kritikal na dosis na gamot na may makitid na therapeutic index (ibig sabihin, isang maliit na pagkakaiba sa pagitan ng pinakamababang epektibong konsentrasyon at pinakamababa nakakalason na konsentrasyon) - immunosuppressants, antiepileptic na gamot, cardiac glycosides (digoxin), anticoagulants (warfarin) - ang mga limitasyon ng mga halagang ito ay nabawasan. Ito ay dahil sa ang katunayan na kahit na medyo maliit na pagbabagu-bago sa antas ng system ng naturang mga sangkap na panggamot maaaring makapukaw ng isang kapansin-pansing pagbabago sa pharmacodynamics, lalo na ang kanilang pagiging epektibo o dalas ng paglitaw side effect. Para sa mga gamot na may mataas na intrasubject variability (>30%) at maliit na toxicity sa Cmax, pinapayagan ng EA (ngunit hindi ang FDA) ang 90% CI para sa Cmax na palawigin sa 0.75 hanggang 1.33. Ang pangangailangan na suriin ang tmax upang maitaguyod ang bioequivalence ay tinutukoy ng mga batas sa regulasyon. Ito ay bahagyang dahil sa kakulangan ng pare-parehong istatistikal na pamamaraan para sa pagsusuri ng tmax - isang halaga na (hindi katulad ng tuluy-tuloy na mga variable na AUC at Cmax) ay discrete at nakasalalay sa sampling plan na tinukoy ng protocol. Kaya, hindi tulad ng FDA, ang EMA ay nangangailangan na ang tmax ay matukoy lamang kapag may klinikal na makabuluhang indikasyon ng mabilis na paglabas/pagsisimula ng pagkilos o kapag may katibayan ng isang masamang epekto na nangyari.
Hindi pagkakasundo sa isyu
pagpapalit-palit
Ang EALS ay hindi gumagawa ng anumang malinaw na rekomendasyon tungkol sa pagpapalitan ng mga bioequivalent na gamot. Ayon sa FDA, sa Estados Unidos, humigit-kumulang 20% ​​ng mga generic na gamot ay hindi bioequivalent sa mga rehistradong brand name, at samakatuwid ang mga gamot na ito ay hindi maituturing na maaaring palitan. Ngunit sa kabalintunaan, itinuturo ng mga eksperto ng FDA na walang dokumentadong ebidensya na hindi maaaring palitan ng isang partikular na generic ang kaukulang patentadong orihinal na gamot. Kaya, ang mga doktor ay hindi kailangang mag-alala kung ang isang pasyente ay tumanggi sa orihinal na gamot at lumipat sa isang generic na gamot (o nagbabago mula sa isang generic na gamot patungo sa isa pa).
Gayunpaman, dahil sa mga pagkakaiba sa terminolohiya ng bioequivalence at mga diskarte sa pagtatasa nito, gayundin sa mga pamantayan para sa therapeutic equivalence (na nagpapataas ng tanong ng therapeutic effect ng gamot), tila angkop na isaalang-alang ang iba't ibang aspeto ng interchangeability.
Katibayan ng pananaliksik
sa pamamagitan ng bioequivalence
Karaniwan, ang mga resulta ng bioequivalence na pag-aaral ay ginagamit ng mga organisasyon ng pangangalagang pangkalusugan upang bumuo ng mga regulasyon, ngunit bihirang nai-publish. Karaniwan, ang mga data na ito ay malayang magagamit sa mga nauugnay na website o maaaring makuha sa pamamagitan ng Freedom of Information Act (kung ang mga ito ay data ng pananaliksik sa US), ngunit ang bahagyang pinaghihigpitang pag-access ay humahadlang pa rin sa kanilang madaling pagsusuri at pag-verify ng pangkalahatang komunidad ng siyentipiko.
Ang mga konklusyon tungkol sa bioequivalence ng ilang mga gamot ay pangunahing nakabatay sa mga resulta ng medyo maliit na fixed-dose na pagsubok sa mga klinikal na malusog na boluntaryo. Dahil dito, ang mga naturang pag-aaral ay hindi nakakamit ng equilibrium na mga konsentrasyon ng gamot. Ngunit sa kaso ng karamihan malalang sakit Upang makamit ang isang therapeutic effect, kinakailangan hindi lamang upang makamit ang gayong konsentrasyon ng gamot, kundi pati na rin upang mapanatili ito sa loob ng mahabang panahon. Kung ang pasyente ay nasa maintenance therapy, ang antas ng gamot sa kanyang dugo ay karaniwang mas mataas kaysa pagkatapos kumuha ng isang dosis (minsan ilang beses). Kaya, sa mga pag-aaral na kinasasangkutan ng mga klinikal na malusog na boluntaryo, ang data na nakuha ay hindi sumasalamin sa mga totoong sitwasyon na naobserbahan sa klinikal na kasanayan. Ito ay maaaring maging sanhi ng ilang mga paghihirap, dahil posible na sa panahon ng maintenance therapy ang mga pharmacokinetics ng gamot ay nagbabago sa ilalim ng impluwensya ng hypothetically inert excipients (excipients) at mga impurities at/o bilang resulta ng akumulasyon ng mga aktibong metabolite. Bilang karagdagan, ang mga katangian ng isang homogenous na grupo ng mga klinikal na malusog na boluntaryo at isang sample ng mga pasyente ay malamang na magkakaiba (sa huling kaso, ang mga matatandang indibidwal na may iba't ibang komorbididad, umiinom ng iba't ibang mga gamot para sa hypertension at/o sakit sa coronary puso), at samakatuwid ang data ay hindi maaaring extrapolated. Ang mga pharmacokinetics ng gamot ay maaari ring magbago dahil sa mga prosesong pisyolohikal pagtanda, bilang isang resulta ng mga pakikipag-ugnayan sa mga magkakatulad na gamot at/o dahil sa pagkakaroon ng magkakatulad na mga sakit. Samakatuwid, ang mga epekto ng isang gamot sa isang malusog na tao ay hindi maihahambing sa mga epekto ng parehong gamot sa pang-araw-araw na klinikal na kasanayan. Ang mga karaniwang halimbawa ay procaine hydrochloride, ang antas ng pagsipsip nito sa mga klinikal na malusog na indibidwal at mga pasyente na may matinding atake sa puso Ang myocardium ay makabuluhang naiiba sa istatistika, at ang generic na verapamil, na bioequivalent sa orihinal na produkto lamang sa mga kabataan at clinically malusog na tao ngunit hindi sa mga matatandang pasyente.
Dagdag pa, ang mga katumbas na halaga mula 0.8 hanggang 1.25 ay pinupuna rin, dahil ayon sa teorya, ang rate at/o lawak ng pagsipsip ng mga inihambing na gamot ay maaaring aktwal na mag-iba ng 20% ​​(Larawan 2). Para sa mga gamot na may rehistradong trade name, ang mga pamantayan ay mas mahigpit (5%) at para sa mga gamot na may makitid na therapeutic index ang mga kinakailangan ay pinasimple. Ang mga banayad na pagkakaiba sa bioavailability ay nagiging mahalaga kapag ang gamot ay hindi gaanong natutunaw sa tubig, may nonlinear kinetics at/o isang binagong release profile.
Mayroon ding mas pangunahing problema na nauugnay sa katotohanan na ang tunay na bioequivalent na mga gamot ay may parehong epekto sa isang partikular na pasyente (ibig sabihin, ang mga ito ay katumbas ng therapeutically). Ngunit sa pagsasagawa, hindi posible na matukoy ito, dahil sinusuri ng mga pag-aaral ng bioequivalence ang mga average na halaga para sa mga generic at orihinal na produkto, na sumasalamin sa average na pagkakapareho sa mga tuntunin ng bioavailability. Gayunpaman, hindi ito sapat upang hatulan kung gaano kapalit ang mga gamot. Ang mga resulta na nakuha gamit ang iba pang mga diskarte - populasyon o indibidwal - ay maaaring ituring na mas maaasahan: pinapayagan nila ang isa na masuri hindi lamang ang average na bioequivalence, kundi pati na rin ang pagkakapantay-pantay sa pamamahagi ng bioavailability sa loob at sa pagitan ng mga paksa. Gayunpaman, hindi pinapahintulutan ng mga awtoridad sa regulasyon ang paggamit ng mga alternatibong pamamaraan at ang kanilang pagpapatupad ay pinapayagan lamang sa mga espesyal na sitwasyon.
Mga konsepto ng regulasyon
"therapeutic equivalence"
Sa pagsasalita tungkol sa therapeutic equivalence, na itinatag ng bioequivalence, dapat tandaan na ang pagkakakilanlan ng mga excipients ay hindi isang mahigpit na kinakailangang kondisyon. Gayunpaman, ang komposisyon ng huli ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagtiyak ng katatagan at pagpapanatili hitsura produkto, at samakatuwid ang mga pagkakaiba sa nilalaman ng tagapuno ay maaaring magdulot ng hindi pagsunod therapeutic action at profile sa kaligtasan/pagpapahintulot. Bilang karagdagan, ang buhay ng istante ng mga tablet form ng mga gamot ay nakasalalay sa mga katangian ng kanilang proseso ng produksyon (antas ng presyon ng compression, paggamit ng umiikot o iba pang mga makina, atbp.). Karamihan sa mga pag-aaral ng bioequivalence ay malamang na hindi isinasaalang-alang ang mga aspetong ito.
Alam na sa mga tuntunin ng mga resulta ng paggamot, hindi lahat ng mga gamot ng parehong therapeutic class ay maaaring palitan, at ito ay maaaring dahil sa isang bilang ng mga kadahilanan. Ang mga generic at orihinal na produkto ay walang pagbubukod sa kasong ito. Kaya, ang lahat ng mga antihypertensive na gamot ay nakarehistro batay sa pagbabawas ng mga ito presyon ng arterial(IMPYERNO). Kapag binabawasan ang presyon ng dugo ng isang partikular na halaga, ang mga gamot na ito ay inaasahang magkakaroon ng katulad na epekto sa mga nakapirming endpoint, na binabawasan ang panganib ng (hindi) nakamamatay na stroke, MI, o pagpalya ng puso. Ngunit kung ang generic ay naglalaman, halimbawa, ng ibang asin ng aktibong sangkap, kung gayon ang pagpapalagay na ito ay maaaring hindi tama. Samakatuwid, upang maitaguyod ang pagpapalitan ng mga sangkap na panggamot, mas angkop na direktang ihambing ang mga ito sa mahabang panahon, isinasaalang-alang ang dalas ng paglitaw ng ilang mga klinikal na kaganapan bilang pangunahing punto ng pagtatapos. Bagama't hindi ito nalalapat sa lahat ng generics, dapat itong bigyang-diin na mas malamang na makinabang sila mula sa mga alituntunin sa regulasyon para sa mga biologically similar na gamot (ibig sabihin, biologics, generics, at biotechnology-derived medicinal products) kaysa sa kasalukuyang mga alituntunin. Ayon sa mga alituntunin ng EALS para sa mga sangkap na ito, ang mga (pre)clinical na pagsubok ay dapat isagawa bago magparehistro sa pharmaceutical market.
Asin ng aktibong sangkap
bilang pangunahing salik
Ang mga alternatibong asin ng mga patentadong gamot ay isinasaalang-alang ng EMA at ng FDA bilang mga bagong kemikal na entidad. Gayunpaman, ang pamamaraan para sa pagrehistro ng mga naturang gamot ay makabuluhang pinasimple dahil sa nakaraang (klinikal) na karanasan sa paggamit ng iba pang mga asing-gamot. Kung mapagkakatiwalaang itinatag na ang mga pharmacokinetics, pharmacodynamics at/o toxicity ng aktibong sangkap ng isang gamot na naglalaman ng ibang uri ng asin ay hindi nagbabago (at ang mga salik na ito ay maaaring makaapekto sa pagiging epektibo at/o kaligtasan ng gamot), kung gayon ang pinaikling 505b ang pamamaraan ng aplikasyon ay naaangkop (2), o hybrid NDA.
Humigit-kumulang kalahati ng mga aktibong sangkap ng mga gamot para sa therapeutic na paggamit ay mga asin (sa halip na mga libreng acid o base). Ang synthesis ng mga alternatibong uri ng salts ng mga gamot ay isang paraan ng pag-optimize ng kanilang mga katangiang physicochemical - tulad ng solubility, hygroscopicity, (thermo) stability, solubility, fluidity, degradation mechanism - nang hindi binabago ang istraktura. Ngunit ang parehong mga katangian ay tumutukoy sa lawak kung saan ang gamot ay nananatili sa katawan, at samakatuwid ang anyo ng asin ay maaaring makaapekto sa biyolohikal na katangian(ibig sabihin, pharmacokinetics at pharmacodynamics), klinikal na pagiging epektibo. Sa kasalukuyan, walang mga mapagkakatiwalaang pamamaraan na magpapahintulot sa amin na tumpak na mahulaan kung paano makakaapekto ang pagbabago sa uri ng asin sa estado ng aktibong sangkap.
Upang makapagsumite ng ANDA na naglalaman ng impormasyon ng bioequivalence at makakuha ng opisyal na pagpaparehistro sa merkado ng parmasyutiko bago mag-expire ang patent ng orihinal na produkto, kadalasang gumagamit ang mga kumpanya ng parmasyutiko ng iba pang uri ng mga asin kapag gumagawa ng mga generic na gamot. Ang ganitong mga generic ay hindi dapat awtomatikong ituring na katumbas ng parmasyutiko ng orihinal na gamot; sa halip, dapat silang ituring bilang alternatibong parmasyutiko, i.e. chemical derivative ng aktibong sangkap. Ito ay lohikal na sumusunod mula dito na ang therapeutic equivalence ng naturang mga generics ay hindi maaaring hatulan lamang batay sa bioequivalence data, at ang mga karagdagang preclinical at klinikal na pagsubok ay kinakailangan para sa kanilang malawakang pagpapatupad sa pagsasanay.
Epekto sa pagsipsip
pagpaparaya at kaligtasan
Ang isa pang kadahilanan na nakakaapekto sa bioavailability ng isang gamot dahil sa pagbabago sa solubility nito ay polymorphism solid. Ito ay tinukoy bilang ang kakayahan ng isang sangkap na mapanatili ang isang mahigpit na iniutos na conformation at/o molecular arrangement kapag nasa isang mala-kristal na estado.
Ang mga asin ay nag-iiba sa kanilang solubility sa tubig at dissolution rate. Tinutukoy ng mga katangiang ito ang antas ng pagsipsip ng gamot sa vivo, at samakatuwid ang mga pharmacokinetics at biological na katangian nito. Muli itong nagpapakita ng pangangailangan na magsagawa ng mga pag-aaral ng bioequivalence, bagaman hindi palaging isinasaalang-alang sa mga ito ang mga isyu sa pagpapaubaya at kaligtasan ng droga. Halimbawa, ang mga conjugated na kasyon o anion ng mga ahente na bumubuo ng asin ay maaaring tumugon sa mga asin, at sa gayon ay magdulot ng nakakalason na epekto. Ang mga datos na ito ay nakuha mula sa mga preclinical na pagsubok ng pravadoline maleate, na ang nephrotoxicity ay ipinakita na dahil sa pagbuo ng maleic acid. Ang pagpapalit ng uri ng asin ay maaaring magkaroon ng iba pang hindi inaasahang kahihinatnan. Kaya, ang pagkagambala sa gastrointestinal tract dahil sa paggamit ng ilang mga asing-gamot ng al-pre-nolol, na nakita sa mga eksperimentong hayop sa esophageal test, ay nauugnay sa isang pagtaas sa solubility nito. Sa wakas, maaari din silang lumabag interaksyon sa droga: Napagtibay na ang anesthetic substance na propoxyphene hydrochloride ay nagde-destabilize ng acetylsalicylic acid.
Epekto sa katatagan
at pinakamainam na pagsulat
Ang hygroscopicity at hydrophobicity ng asin ay bahagyang tumutukoy sa katatagan ng aktibong sangkap ng gamot, lalo na kung madali itong ma-hydrolyzed. Sa kaso ng isang mababang punto ng pagkatunaw ng asin, ang plastic deformation ng gamot ay nangyayari, na sinusundan ng hardening o pagsasama-sama ng aktibong sangkap. Bilang isang resulta, ang dosis ng gamot ay tumigil na maging pangkalahatan, at iba pang mga katangian ng solid na form ng dosis ay lumalala, na negatibong nakakaapekto sa proseso. industriyal na produksyon.
Biologically active impurities
Ang mga kemikal na impurities na lumilitaw sa panahon ng synthesis ng isang partikular na gamot o dahil sa kawalang-tatag nito ay maaaring makapukaw ng mga nakakalason na phenomena sa panahon ng paggamit nito. Samakatuwid, ang nilalaman ng mga impurities ay hindi dapat lumampas sa mga pinahihintulutang pamantayan na inireseta sa mga dokumento ng regulasyon ng International Conference on the Harmonization of Technical Requirements for Registration of Medicines Used in Humans.
Ang kawalang-tatag ng gamot dahil sa mga pagbabago sa anyo ng asin ay maaaring ipakita gamit ang halimbawa ng amlodipine maleate (Larawan 3). Hindi tulad ng besylate (Larawan 3), ang maleate ay dumaranas ng pagkasira, na nagreresulta sa pagbuo ng mga kemikal na dumi. Ang isang ganoong reaksyon ay ang pagdaragdag ng pangunahing amine group ng amlodipine sa unsaturated maleic acid. Ito masamang reaksyon nangyayari kapwa sa yugto ng synthesis ng asin ng aktibong sangkap ng gamot, at sa panahon ng proseso ng paggawa at imbakan tapos na mga produkto. Kapag pinag-aaralan ang katatagan ng mga eksperimentong reseta ng parmasyutiko, natagpuan na ang nilalaman ng mga impurities ay maaaring umabot sa 2%. Hindi malinaw kung mayroon itong anumang klinikal na kahalagahan, ngunit tiyak na ang biological na aktibidad ng mga impurities na ito ay hindi tumutugma sa mga katangian ng amlodipine. Ang mga resulta ng ligand at enzymatic analysis ng purified (>99%) degradation products (100 nM) ay nagpapahiwatig malawak na saklaw mga epekto ng molekular at tissue na pinamagitan ng mga ito, kabilang ang pagkasira ng contractility ng nakahiwalay na kalamnan ng puso.
Dagdag pa, kapag nagsasagawa ng high-performance liquid chromatography, 6 na uri ng mga impurities ang nakita sa komposisyon ng amlodipine maleate sa mga halagang mula 0.43 hanggang 1.42%. Sa mga tablet ng amlodipine maleate (ngunit hindi besylate), dalawang pangunahing produkto ng degradasyon ang natukoy, na muling kinukumpirma ang hypothesis ng ibang profile ng katatagan ng mga gamot na ito. Kaya, ang likas na kawalang-tatag ng amlodipine maleate, na nagiging sanhi ng paglitaw ng mga impurities (i.e., biologically active degradation na mga produkto) sa tapos na form ng dosis, ay hindi nagpapahintulot sa amin na magsalita tungkol sa pagkakapareho ng maleic at besylate salts ng amlodipine.
Ang mga impurities at degradation na produkto bilang resulta ng mga pagbabago sa anyo ng asin ng aktibong sangkap ay maaaring magkaroon ng genotoxic effect. Kamakailan ay ang Committee on medikal na gamot Para sa klinikal na paggamit Ang EALS ay naglabas ng hiwalay na gabay sa mga genotoxic na impurities. Ito ay nagtatanghal pangkalahatang pamamaraan At praktikal na rekomendasyon kung paano i-neutralize ang epekto ng mga genotoxic impurities na nakapaloob sa mga gamot na na-synthesize batay sa mga bagong aktibong sangkap. Sa USA, Canada at Japan ay walang ganoong mga alituntunin, at ang mga solusyon sa problema ay hindi pa nahahanap.
Amlodipine besylate at amlodipine maleate: maikling impormasyon
Klinikal na data sa amlodipine besylate
Ang mekanismo ng pagkilos ng amlodipine, isang dihydropyridine calcium antagonist, ay upang makapagpahinga ng makinis na mga selula ng kalamnan. vascular wall at pagbaba ng peripheral vascular resistance, na nagreresulta sa pagbaba sa systemic na presyon ng dugo. Dahil sa kakayahang magdulot ng dilatation ng peripheral at coronary vessels ito ay humihinto sa isang pag-atake ng angina, na kung saan ay din bahagyang dahil sa isang pagbaba sa myocardial oxygen demand at isang drop sa tono ng coronary vessels (i.e., relieving kanilang spasm). Ang lahat ng ito ay magkakasamang nag-aambag sa pagbawi daloy ng dugo sa coronary.
Noong 1992, inilabas ng Pfizer ang amlodipine besylate sa anyo ng tablet para sa isang beses araw-araw na dosis (dosage 2.5-5-10 mg), na inirehistro ito sa ilalim ng mga pangalan sa pangangalakal Norvasc (USA at karamihan sa mga bansa sa Europa), Eastin (Great Britain, Ireland) at Amlor (Belgium, France). Ang mga indikasyon para sa pagrereseta ng amlodipine ay: arterial hypertension, talamak na stable angina at vasospastic angina (Prinzmetal o variant).
Ang klinikal na profile ng amlodipine ay aktibong pinag-aralan kapwa sa yugto ng pag-unlad nito at pagkatapos ng pagpaparehistro. Espesyal na atensyon ibinigay sa kanya mga katangian ng pharmacological, pati na rin ang pangmatagalang kaligtasan at pagiging epektibo (na may pagsusuri ng mga nakapirming endpoint). Halos lahat ng data sa kaligtasan at pagiging epektibo ng amlodipine ay may kinalaman sa besylate salt nito. Ang mga resulta ng isang kamakailang nakumpletong meta-analysis ay nagmumungkahi na bilang isang paraan ng pagpigil sa stroke, bilang isa sa mga sakit sa cardiovascular, ang amlodipine besylate ay mas epektibo kaysa sa iba mga gamot na antihypertensive at placebo (hazard ratio 0.81 sa p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipine besylate at amlodipine maleate
Sa karamihan ng mga bansang European, ang patent para sa amlodipine ay nag-expire noong 2004, sa USA ito ay pinalawig hanggang 2007. Bilang karagdagan sa orihinal na tatak, na protektado ng isang patent, sa maraming mga bansang European (Germany, Sweden, UK, atbp.) , sa Korea at South Sa Africa, lumitaw din ang mga generic na gamot na naglalaman ng amlodipine maleate bilang aktibong sangkap. Mula noong 2007, ang mga generic na bersyon ng amlodipine besylate ay naging available sa buong mundo.
Ang maleic acid salt ay unang ginamit sa paggawa ng amlodipine, ngunit kalaunan ay inabandona para sa ilang kadahilanan, kabilang ang likas na kawalang-tatag ng sangkap ng gamot at mga problema sa pagbuo ng tablet. Kinakailangan din na isaalang-alang ang impormasyon tungkol sa nephrotoxic na epekto ng maleic acid sa mga rodent. Kasunod nito, ang pagkakaroon ng mga nakakalason na epekto ng parehong maleic acid at pravadoline maleate ay nakumpirma sa iba pang mga pag-aaral (tingnan sa itaas). Kaya, ang mga pagdududa tungkol sa kaligtasan ng mga komersyal na reseta ng amlodipine maleate sa mga tao ay hindi walang batayan, na pinilit ang isang bilang ng mga klinikal na pagsubok na isagawa bago ang malawakang paggamit nito sa pagsasanay.
Ilang mga pag-aaral lamang ang naghambing ng bioequivalence ng amlodipine maleate, at isa lamang ang naglathala ng mga resulta. Mayroong malayang magagamit na data sa pagiging epektibo at kaligtasan ng amlodipine maleate para sa mahahalagang hypertension, ngunit hindi para sa stable angina.
Sinuri ng isang open-label, randomized, two-stage crossover study sa isang grupo ng 24 clinically healthy volunteers (edad 24-45 taon) kung ang isang solong dosis ng amlodipine maleate (Omicron Pharma) ay bioequivalent sa Norvasc/amlodipine besylate (Pfizer). Dahil walang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa pagitan ng mga sangkap na ito sa mga tuntunin ng AUC at Cmax, at ang mga limitasyon ng CI para sa amlodipine maleate (Talahanayan 2) ay nasa loob ng mga limitasyon na pinapayagan ng EALS (para sa Cmax 0.75-1.33), ito ay napagpasyahan tungkol sa kanilang bioequivalence . Tila, sa klinikal na kasanayan, ang parehong mga asing-gamot ay mapagpapalit, dahil ang mga kinetics ng amlodipine maleate sa plasma ng dugo ay tinutukoy lamang ng mga katangian ng molekula mismo. Gayunpaman, sa Estados Unidos, ang mga form ng dosis na ito ay hindi maituturing na maaaring palitan dahil sa katotohanan na ang mga kinakailangan para sa mga gamot na may mataas na pagkakaiba-iba ay mas mahigpit dito.
Dahil sa katotohanan na ang steady-state na konsentrasyon ng amlodipine sa dugo ay dapat na mas mataas, at ang hypertension ay mas malamang na umunlad sa katandaan (ang mga pharmacokinetics ng amlodipine ay ipinakita na nagbabago sa gayong mga tao), mayroong isang malakas na argumento para sa pangangailangan upang masuri ang bioequivalence sa mga pag-aaral na kinasasangkutan ng mga matatandang pasyente sa pamamagitan ng pagrereseta ng mga gamot sa maraming dosis.
Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng amlodipine besilate at amlodipine maleate ay nasuri sa dalawang multicenter na randomized na kinokontrol na mga pagsubok. Ang una ay isinagawa sa loob ng 8 linggo sa South Korea (n=118), ang layunin nito ay isang paghahambing na pag-aaral ng Norvasc (Pfizer) at amlodipine maleate (hindi alam ng tagagawa). Ang pangalawang pag-aaral ay nagsimula bilang double-blind (para sa 3 buwan) at pagkatapos ay nagpatuloy bilang open-label (para sa 6 na buwan); Sinuri ng mga siyentipiko ng Poland ang Norvasc (Pfizer) at Tenox (Krka, Slovenia) sa isang grupo ng 250 katao. Kasama sa parehong pag-aaral ang mga pasyente na may stage 2-3 arterial hypertension. Sa una, sa loob ng dalawang linggo, ang mga gamot na dating kinuha ng mga paksa ay hindi na ipinagpatuloy, at pagkatapos ay ang amlodipine besylate o amlodipine maleate ay inireseta sa isang dosis na 5-10 mg 1 oras bawat araw. Ayon sa mga resulta ng isang Korean study, ayon sa isang prespecified criterion (pagbabago sa diastolic blood pressure ng 4 mm Hg), ang bisa ng amlodipine maleate ay hindi lumampas sa amlodipine besylate (Fig. 4). Gayunpaman, ang pagpili ng halagang ito ay di-makatwiran at hindi suportado ng malinaw na itinatag na mga pamantayan ng regulasyon, at ang magagamit na data ng epidemiological ay nagmumungkahi na ang mga pagbabago sa diastolic na presyon ng dugo ay maaaring makaapekto sa mga resulta ng cardiovascular: kung ang mga resulta ng 61 na pag-aaral ng cohort at 147 na randomized na mga pagsubok ay meta- nasuri, lumalabas na ang pagbabago sa diastolic na presyon ng dugo sa pamamagitan ng 4 mm Hg. nagdudulot ng pagkakaiba sa saklaw ng coronary heart disease ng 20%, at stroke ng 29%. Bukod dito, sa panahon ng therapy na may amlodipine besylate, isang bahagyang mas malaking bilang ng mga pasyente ang nakontrol ang presyon ng dugo kumpara sa paggamit ng amlodipine maleate (92 at 86%, ayon sa pagkakabanggit). Naging posible na pag-usapan ang maihahambing na bisa ng parehong mga gamot bilang antihypertensives pagkatapos ng 3 buwan, kung saan ang pag-aaral ay isinagawa sa Poland (Larawan 4A). Bagaman sa nakalipas na 6 na buwan ay nagkaroon ng makabuluhang pagtaas ng istatistika sa presyon ng dugo ng 0.9 mm Hg. sa pangkat na tumatanggap ng amlodipine maleate (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Ang kakulangan ng makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa mga resulta ng parehong pag-aaral ay nagpapahintulot sa kanilang mga may-akda na tapusin na ang amlodipine maleate ay maaaring isaalang-alang bilang isang kahalili sa amlodipine besylate. Gayunpaman, hindi dapat gumawa ng madaliang generalization at sabihin na ang mga gamot na ito ay maaaring palitan, dahil ang mga pag-aaral na ito ay hindi malinaw na tumutukoy sa mga pamantayan sa pagsasama at pagbubukod, ang laki ng sample ay limitado, at walang mga pangmatagalang resulta (>3 buwan). Upang pag-usapan ang therapeutic equivalence ng mga gamot sa mga tuntunin ng kanilang antihypertensive effect, ang mga pagsubok ay kinakailangan sa mga pangkat na hindi bababa sa 600 tao na tumatagal ng hindi bababa sa 6 na buwan. Ang pangunahing layunin ng paggamot na may mga antihypertensive na gamot ay upang maimpluwensyahan ang mga nakapirming endpoint (ibig sabihin, bawasan ang saklaw ng stroke at MI), kaya ang pinakamahusay na solusyon kapag nag-aaral ng therapeutic equivalence ay magsagawa ng malakihan, longitudinal na mga klinikal na pagsubok na may direktang paghahambing ng mga epekto. Isa sa mga pangmatagalang pag-aaral na ito (humigit-kumulang 4.4 na taon) ay mayroong randomized, double-blind, placebo-controlled na disenyo. Ngunit ang nai-publish na ulat ay naglalaman lamang ng data sa pinagsama-samang saklaw ng mga pangunahing kaganapan sa cardiovascular sa lahat ng mga antihypertensive na grupo ng paggamot kumpara sa placebo, na humahadlang sa posibilidad ng independiyenteng pagsusuri ng amlodipine maleate. Kailangan din itong matukoy kung ang amlodipine maleate ay therapeutically equivalent sa amlodipine besylate bilang isang antianginal agent.
Konklusyon
Sa kabila ng katotohanan na ang terminolohiya ng mga konsepto tulad ng bioequivalence at therapeutic equivalence ay tinukoy ilang dekada na ang nakalipas, mayroon pa ring debate tungkol sa pagpapalitan ng mga generic at orihinal na gamot. Ang bioequivalence, gaya ng itinuturo ng mga eksperto sa Europa at Amerikano, ay nagpapahiwatig, ngunit hindi ginagarantiyahan, ang pagkakaroon ng therapeutic equivalence. Ito ay maaaring dahil sa ilang mga kadahilanan, kabilang ang: na may mga pagkakaiba-iba sa bioequivalence na pinapayagan para sa mga generic at ang nangingibabaw na pagsusuri ng mga gamot na ito lamang sa mga panandaliang pag-aaral na kinasasangkutan ng isang maliit na bilang ng mga bata at klinikal na malusog na indibidwal. Higit sa lahat, ang kakulangan ng data mula sa mga klinikal na pagsubok na may mga nakapirming endpoint na magpapakita ng pangmatagalang bisa at kaligtasan ng mga generic ay nagtatanong sa kaugnayan ng kasalukuyang pamantayan sa pangkalahatan, dahil ang pasyente ay nalantad sa ilang panganib.
Bagaman ang mga generic at orihinal na mga gamot ay dapat maglaman ng parehong aktibong sangkap, may parehong ruta ng pangangasiwa, may parehong lakas, kalidad, antas ng kadalisayan at pagkakakilanlan ng parmasyutiko, maaaring magkaiba ang mga ito, halimbawa, sa komposisyon ng mga impurities na dapat ay hindi gumagalaw, ngunit hindi naman ganoon. Bilang karagdagan, sa kabila ng posibilidad ng isang pinasimple na aplikasyon para sa pagpaparehistro ng isang gamot na naglalaman ng ibang anyo ng asin, ang pagbabago ng uri ng asin ay maaaring makaapekto sa profile ng gamot, bilang ebidensya ng maraming mga obserbasyon (halimbawa, ang orihinal na tatak na amlodipine besylate at generic na amlodipine maleate). Bagama't ang parehong mga pormulasyon ay ipinakita na bioequivalent ayon sa kahulugan, hanggang ngayon ay hindi pa sila direktang inihambing sa mga tunay na klinikal na setting sa mahabang panahon. Bukod dito, ang hindi makatarungang pagrereseta ng amlodipine maleate ay dapat na iwasan dahil sa (potensyal) nephrotoxicity ng maleic acid/maleates sa mga hayop at/o ang pagkakaroon ng biologically active impurities sa gamot na nagreresulta mula sa pagkasira ng aktibong sangkap o iba pang mga proseso. Kinakailangan na magsagawa ng isang bilang ng mga pag-aaral upang magsalita nang may kumpletong kumpiyansa tungkol sa therapeutic interchangeability ng amlodipine besylate at maleic salts.

* Ang Norvasc, Istin at Amlor ay rehistradong kalakalan
Mga pangalan ng tatak ng Pfizer

Abstract na inihanda ng Ph.D. E.B. Tretiak
batay sa mga materyales mula sa isang artikulo ni P.A. Meredith
"Mga potensyal na alalahanin tungkol sa generic na pagpapalit: bioequivalence versus therapeutic equivalence
ng iba't ibang anyo ng asin ng amlodipine"
Kasalukuyang Medikal na Pananaliksik at Opinyon 2009;
Vol. 25, No. 9: 2179-2189

Panitikan
1. Genazzani AA, Pattarino F. Mga kahirapan sa paggawa ng magkatulad na mga produkto ng gamot mula sa pananaw ng teknolohiyang parmasyutiko. Droga R D 2008;9:65-72.
2. World Health Organization. Magagamit sa: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Orange Book - Mga inaprubahang produkto ng gamot na may therapeutic equivalence evaluation, 28th edn, 2008. Available sa: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Paalala para sa gabay sa pagsisiyasat ng bioavailability at bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98, Hulyo 2001.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Gabay para sa industriya: Bioavailability at bioequivalence na pag-aaral para sa mga produktong gamot na ibinibigay sa bibig - mga pangkalahatang pagsasaalang-alang, Marso 2003.
6. Meredith PA, The Unique Adalat Story - Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System. European Cardiovascular Disease 2007; Isyu 1, Hulyo 2007. Magagamit sa: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Pangkalahatang pagpapalit: ang paggamit ng mga produktong panggamot na naglalaman ng iba't ibang mga asin at mga implikasyon para sa kaligtasan at bisa. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. Mga pharmaceutical impurities: regulatory perspective para sa Pinaikling New Drug Applications. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. Bioavailability at bioequivalence: isang pangkalahatang-ideya ng regulasyon ng FDA. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. International harmonization ng mga pag-aaral sa bioequivalence at mga isyung pinagsasaluhan. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioequivalence at iba pang hindi nalutas na mga isyu sa pagpapalit ng generic na gamot. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generics - pantay o hindi? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Katanggap-tanggap ba ang generic na pagrereseta sa epilepsy? Droga Saf 2000;23:173-82.
14. European Medicines Agency (EMEA), CPMP Efficacy Working Party Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics (EWP-PK), Hulyo 2006. Available sa: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Ang bioequivalence ng mga napaka-variable na gamot at produkto ng gamot. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Therapeutic equivalence ng mga generic na gamot: Liham sa mga health practitioner, Enero 1998. Makukuha sa: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. Single-dose, randomized, crossover bioequivalence study ng amlodipine maleate versus amlodipine besylate sa mga malulusog na boluntaryo. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et al. Pharmacodynamic modeling ng antihypertensive na tugon sa amlodipine. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Meredith PA. Mga generic na gamot. Therapeutic equivalence. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Mga pagkakaiba sa serum na konsentrasyon ng at mga tugon sa generic na verapamil sa mga matatanda. Pharmacotherapy 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Ang bioequivalence at therapeutic efficacy ng generic versus brand-name psychoactive na gamot. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Mga bagong pag-aaral sa bioequivalence: indibidwal na bioequivalence at bioequivalence ng populasyon. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Muling binisita ang indibidwal na bioequivalence. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Mga generic at brand-name na gamot. Ang iba't ibang pamantayan ba ay sapat na isinasaalang-alang bago magbigay ng awtorisasyon sa merkado? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Ang lahat ba ng gamot ng isang klase ay mapapalitan? Sa: Pagsusuri sa Klinikal na Pananaliksik: Ang lahat ng kumikinang ay hindi Ginto. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. European regulatory guidelines para sa biosimilars. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 5):v17-20.
27. Davies G. Pagpapalit ng asin, pagpapalit ng gamot. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank RG. Ang patuloy na regulasyon ng mga generic na gamot. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorphism sa pagbuo ng generic na produkto ng gamot. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. Nephrotoxicity ng pravadoline maleate (WIN 48098-6) sa mga aso: ebidensya ng maleic acid-induced acute tubular necrosis. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. Esophageal ulcerations at mga antas ng plasma ng iba't ibang alprenolol salts: potensyal na implikasyon para sa klinika. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Gabay para sa industriya:Q3A na mga dumi sa mga bagong sangkap ng gamot, Hunyo 2008.
33.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Gabay para sa industriya:Q3B(R2) na mga dumi sa mga bagong produkto ng gamot, Hulyo 2006.
34. Amlodipine Citizen Petition ng Pfizer Inc. Available sa: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Pagkilala at paglalarawan ng mga potensyal na impurities ng amlodipine maleate. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Application ng liquid chromatography-two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy gamit ang pre-concentration column trapping at liquid chromatography-mass spectrometry para sa pagkilala ng mga degradation na produkto sa stressed commercial amlodipine maleate tablets. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Guideline on the limits of genotoxic impurities, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, London 2006.
38. Murdoch D, Takong RC. Amlodipine. Isang pagsusuri sa mga pharmacodynamic at pharmacokinetic na katangian nito, at therapeutic na paggamit sa cardiovascular disease. Droga 1991;41:478-505.
39. Norvasc. Pfizer Inc. Makukuha sa: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipine: isang bagong calcium antagonist. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Totoo. Pfizer Inc. Magagamit sa: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Available sa: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. Pag-iwas sa stroke at myocardial infarction ng amlodipine at angiotensin receptor blockers: isang quantitative overview. Alta-presyon 2007;50:181-8.
44. Data sa file. Pfizer Inc.
45. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Opinyon kasunod ng referral ng artikulo 29: Amlovita. London 26 Abril 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​​​European Medicines Agency (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Opinyon kasunod ng referral ng artikulo 29: Talam. London 27 Abril 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et al. Mga resulta ng isang multicenter, 8-week, parallel-group, randomized, double-blind, doubledummy, phase III clinical trial upang suriin ang bisa at tolerability ng amlodipine maleate kumpara sa amlodipine besylate sa mga Koreanong pasyente na may banayad hanggang katamtamang hypertension. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Bagong amlodipine (Amloc) na produkto na makukuha sa South Africa. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. United States Patent Application Publication, US 2005/0019395 A1, Enero 27,2005.
50. Harrison HE, Harrison HC. Pang-eksperimentong produksyon ng renal glycosuria, phosphaturia, at aminoaciduria sa pamamagitan ng iniksyon ng maleic acid. Agham 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria na dulot ng maleic acid. III. Ang epekto ng mga compound ng sulfhydryl. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. Maleate nephrotoxicity: mga mekanismo ng pinsala at nauugnay sa pagkamatay ng ischemic/hypoxic tubular cell. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Siyam na buwang follow-up ng amlodipine maleate at amlodipine besylate na paggamot sa mga pasyente na may mahahalagang hypertension: mahalaga ba ang anyo ng asin? Arterial Hypertension 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al Isang paghahambing ng disposisyon ng solong oral na dosis ng amlodipine sa mga bata at matatandang paksa. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl 7):S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Mga epekto ng amlodipine, isang long-acting dihydropyridine calcium antagonist sa aging hypertension: pharmacodynamics na may kaugnayan sa disposisyon. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors at calcium channel blockers para sa coronary heart disease at stroke prevention. Alta-presyon. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy sa pagbabawas ng presyon ng dugo: meta-analysis sa 11,000 kalahok mula sa 42 na pagsubok. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Paggamot ng Mild Hypertension Study. Mga huling resulta. JAMA 1993;270:713-24.
59.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Gabay para sa Industriya: Population Pharmacokinetics, Pebrero 1999. Available sa: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

ACTUAL TOPIC

KATUTUSAN NG MGA PANGKALAHATANG DROGA: MGA ASPETO NG PHARMACEUTICAL

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev

Ipinangalan ang Moscow Medical Academy. I. M. Sechenova

PAGSUSULIT NG DISSOLUSYON

Ang mga pagsusuri sa pharmacokinetic ay medyo mahal at matagal. Samakatuwid, sa mga nakalipas na taon, ang isyu ng applicability ng "dissolution" test, na kilala mula sa pharmacopoeial analysis, upang maitaguyod ang bioequivalence ng generics ay aktibong tinalakay.

Siyempre, may problema sa ugnayan sa pagitan ng mga resulta ng mga eksperimento na isinagawa sa vitro At sa vivo, dahil ang gayong ugnayan ay hindi laging posibleng makilala. Bukod dito, sa kabila ng malinaw na pagkakaiba sa mga rate ng paglabas sa vitro, Ang mga makabuluhang pagkakaiba sa bioavailability ay maaaring hindi makita, at kabaligtaran - ang parehong mga tagapagpahiwatig ng pagsubok ng dissolution ay hindi palaging tinutukoy ang bioequivalence ng mga generics. Gayunpaman, alam na sa kaso ng therapeutic nonequivalence ng mga gamot, madalas na may pagkakaiba sa rate ng pagpapalabas ng aktibong sangkap mula sa form ng dosis, na nagbubunga sa paggamit ng "dissolution" na pagsubok bilang isang kahalili sa mga pagsusuri sa pharmacokinetic.

Para sa solid oral mga form ng dosis(mga tablet, drage, kapsula, butil) ang pagsubok na "dissolution" ay isa sa pinakamahalagang pamantayan sa kalidad. Sa katunayan, ang paggamit nito sa pagsusuri ng droga

ACTUAL TOPIC

ng gamot at mayroong pagtatangkang ipasok sa ND ang isang pagsubok na, kasama ang pagtatasa ng pagkakapantay-pantay ng parmasyutiko, ay magbibigay-daan para sa hindi bababa sa isang tinatayang pagtatasa ng bioequivalence.

Nabatid na ang dalawang grupo ng mga kadahilanan ay nakakaimpluwensya sa pagpapalabas ng isang gamot mula sa isang gamot.

1. Physico-chemical properties ng mga substance
mga tions.

1. 
   Solubility ng substance.
2. 
   Laki ng particle ng substance.
3. 
   Crystalline na estado ng substance.

2. Mga salik na umaasa sa droga
mga form.

1. 
   Teknolohiya sa paggawa.
2. 
   Mga pantulong.

Ang mga alituntunin 6 ng US Food and Drug Administration (FDA) para sa industriya sa dissolution test at ang mga dokumento ng WHO ay gumagamit ng biopharmaceutical classification ng mga gamot na iminungkahi noong 1995. Ang klasipikasyong ito ay batay sa dalawang mahalagang katangian ng substance ng gamot: solubility at absorption sa gastrointestinal tract. Tinatanggap na ang isang sangkap ay "mataas na natutunaw" kung ang maximum (magagamit sa merkado) na dosis ng aktibong sangkap ay natunaw sa 250 ml ng buffer sa temperatura na 37 ± 1 ° C at mga halaga ng pH na 1.2-6.8. Itinuturing din na "well absorbed" ang isang substance kung hindi bababa sa 85% ng dosis ang nasisipsip mula sa gastrointestinal tract, ayon sa pagtatasa ng mass balance o sa paghahambing sa intravenous administration.

Alinsunod sa mga pamantayang ito, 4 na grupo ng mga sangkap ang nakikilala:

1. 
   Ang mga ito ay natutunaw nang maayos at mahusay na hinihigop.
2. 
   Ang mga ito ay natutunaw nang hindi maganda at mahusay na hinihigop.
3. 
   Natutunaw sila nang maayos at hindi gaanong hinihigop.
4. 
   Mahina silang natutunaw at hindi gaanong hinihigop.

Para sa pangkat 4 na gamot, mas mainam na gumamit ng parenteral na mga ruta ng pangangasiwa.

Ang mga gamot ng ika-2 pangkat ay mga klasikong bagay para sa pananaliksik gamit ang "dissolution" na pagsubok, dahil para sa kanila na ang teknolohiya ng produksyon ay pinakamahalaga: ang laki ng butil ng sangkap, ang mala-kristal na estado nito, ang uri at katangian ng form ng dosis. .

6 www. fda. gov.

Kasabay nito, ang tanong ay lumitaw tungkol sa pangangailangan na gumamit ng "dissolution" na pagsubok para sa mga sangkap ng ika-1 at ika-3 na grupo. Ang mga katangian ng form ng dosis, laki ng butil at mala-kristal na estado ng sangkap sa kasong ito ay hindi makabuluhang nakakaapekto sa pagpapalabas ng aktibong sangkap. Bukod dito, sa pangkat 1 ay walang mga "bottlenecks" sa lahat. Gayunpaman, ang FDA sa kasong ito ay nagpapahiwatig na ang pagsubok ay nagkakahalaga ng pagsasagawa, at kung ang aktibong sangkap ay inilabas sa loob ng 15 minuto ng hindi bababa sa 85%, maaari nating sabihin na ang paglusaw ay hindi nakakaapekto sa bioavailability, dahil ang pagtukoy sa kadahilanan sa kasong ito ay maging ang rate ng pag-alis ng tiyan.

Tungkol sa ugnayan ng mga pagsusulit sa vivo At sa vitro Ang FDA ay nagpapahiwatig na ang gayong ugnayan ay mas malamang na matagpuan para sa pangkat 2 at mas malamang na matagpuan para sa mga pangkat 1 at 3.

Susunod, lumitaw ang sumusunod na tanong: sapat ba ang mga pagsusuri sa paglusaw na isinagawa sa loob ng balangkas ng ND upang payagan ang isang konklusyon tungkol sa bioequivalence na magawa batay sa kanilang mga resulta? Ang pagsusuri ng mga gamot sa pamamagitan ng "dissolution" na pagsubok sa pharmacopoeial analysis ay isinasagawa sa isang pagkakataon. Kadalasan ito ay 45 minuto, maliban kung partikular na nakasaad sa ND para sa isang partikular na gamot. Ang isang bilang ng mga may-akda ay nagpakita na ang solong-puntong pagsusuri ay hindi sapat para sa mga pangkaraniwang paghahambing. Ang ganitong pagsusuri ay nagbibigay lamang ng tinatayang ideya ng antas ng pagpapalabas ng aktibong sangkap. Bukod dito, ang bawat tagagawa, alinsunod sa pangkalahatang mga kinakailangan sa pharmacopoeial, ay malayang pumili ng daluyan ng paglusaw at bilis ng pag-ikot ng stirrer o basket. At kung mabigo siyang makagawa ng isang de-kalidad na generic (bioequivalent sa orihinal na gamot), maaari niyang pataasin lamang ang bilis ng pagpapakilos upang makamit ang kilalang 70% dissolution sa loob ng 45 minuto.

Samakatuwid, kapag ginagamit ang dissolution test upang masuri ang bioequivalence, maraming mga time point ang dapat makuha mula sa kung saan ang release curve ay binuo, at ang pansubok na gamot at ang reference na gamot ay dapat na masuri sa ilalim ng parehong mga kondisyon. Ipinapahiwatig ng mga rekomendasyon ng WHO na sa ilang mga kaso, ang paghahambing ng mga profile ng dissolution ng pagsubok at mga orihinal na gamot ay maaaring magsilbing batayan para sa isang konklusyon tungkol sa kanilang bioequivalence.

Ang isa pang tanong: kailan maaaring limitahan ng isang tao ang sarili upang magtatag ng bioequivalence?

VEDOMOSTI NC ESMP, 1, 2007

"dissolution" na pagsubok? Inirerekomenda ng WHO na tumuon, una, sa rate ng dissolution: maaaring tanggalin ang mga pag-aaral sa pharmacokinetic kung ang gamot ay inilabas nang napakabilis (hindi bababa sa 85% sa 15 minuto) o mabilis (hindi bababa sa 85% sa 30 minuto) mula sa form ng dosis. Pangalawa, ang pagkakapareho ng mga profile ng paglabas ng pagsubok at orihinal na mga gamot ay dapat ding mapatunayan (maliban sa kaso ng "hindi bababa sa 85% sa 15 minuto" - tingnan sa ibaba).

Sa mga pharmacokinetic na pag-aaral, ang curve ay dapat maglaman ng hindi bababa sa 2 puntos para sa yugto ng pagtaas ng konsentrasyon at hindi bababa sa 5 para sa yugto ng pagbaba ng konsentrasyon. Sa curve ng dissolution, tumataas lamang ang konsentrasyon, kaya dapat piliin ang bilang ng mga puntos depende sa kung anong gamot ang sinusuri at kung anong gamot ang nilalaman nito. Para sa Group 1 at 3 na gamot, inirerekomenda ng FDA ang pagsa-sample bawat 5 hanggang 10 minuto. Nangangahulugan ito na kapag sinusuri ang mga gamot na may hindi binagong paglabas sa loob ng 60-70 minuto, dapat mayroong hindi bababa sa 6 na puntos sa curve ng dissolution. Upang ihambing ang dalawang profile ng dissolution, kinakailangan ang pagsusuri ng 12 unit ng produktong pansubok at 12 unit ng orihinal na gamot.

Upang ihambing ang mga profile ng release, inirerekomenda ng FDA ang paggamit, inter alia, ng isang modelong independiyenteng paraan sa pamamagitan ng pagkalkula ng dalawang parameter: ang dissimilarity factor (/,) at ang similarity factor (f 2 ) .

Ipinapakita ng salik ng pagkakaiba ang pagkakaiba sa pagitan ng mga kurba bilang isang porsyento at kinakalkula gamit ang sumusunod na formula:

I IVC

X 100,

A= L

Z*r

saan: P - bilang ng mga punto ng oras, R t - release mula sa reference na gamot sa punto t, %;

T t - paglabas mula sa pansubok na gamot sa punto t, %.

Sinusuri ng salik ng pagkakatulad, ayon sa pagkakabanggit, ang pagkakapareho ng dalawang kurba bilang isang porsyento at kinakalkula gamit ang formula:

/, = 50 x l g

t = 1

Itinuturing na walang pagkakaiba sa pagitan ng mga kurba kung:

• 
  ang kadahilanan ng pagkakaiba ay tumatagal ng mga halaga mula 0 hanggang 15;
• 
  Ang kadahilanan ng pagkakatulad ay tumatagal ng mga halaga mula 50 hanggang 100.

Sa kasong ito, ang mga sumusunod na kondisyon ay dapat matugunan:

• 
  ang bilang ng mga punto ng oras na isinasaalang-alang ay dapat na hindi bababa sa 3;
• 
  ang mga kondisyon ng pagsubok para sa parehong mga gamot ay dapat na pareho at ang sampling ay dapat isagawa sa parehong mga agwat ng oras;
• 
  pagkatapos maabot ang antas ng paglabas na 85% ng parehong mga gamot, ang lahat ng mga punto hanggang sa antas na ito at isang kasunod na punto ay maaaring isaalang-alang;
• 
  ang koepisyent ng pagkakaiba-iba para sa unang pagkakataon na punto ay dapat na hindi hihigit sa 20% at para sa mga kasunod na hindi hihigit sa 10%.

Inirerekomenda ng WHO ang paggamit lamang ng salik ng pagkakatulad upang ihambing ang mga profile ng paglabas. Ang parehong parameter ay tinalakay sa Mga Alituntunin. Ang mga dokumento ay nagsasaad din na kung ang 85% o higit pa sa gamot ay napupunta sa solusyon sa loob ng 15 minuto, kung gayon ang dissolution kinetics ay itinuturing na katumbas nang walang mathematical evaluation.

Ang mga ruta ng pangangasiwa ng mga panggamot na sangkap ay nagpapahintulot sa amin na lapitan ang kahulugan ng naturang konsepto bilang bioequivalence. Makatuwirang matukoy ito para lamang sa mga gamot na may sistematikong epekto. Ang problema ng bioequivalence ay malapit na nauugnay sa paglitaw ng mga generic na gamot. Bilang isang pagsusuri ng merkado ng parmasyutiko sa maraming mga bansa ay ipinakita, ang isang makabuluhang bahagi ng turnover ay hindi orihinal na mga produkto, ngunit ang kanilang mas murang mga kopya o analogues (ang tinatawag na mga generic na form, o generics). Sa USA, ang mga generic ay nagkakahalaga ng higit sa 12% ng mga benta ng gamot; sa mga bansa sa Kanlurang Europa ang bilang na ito ay mula 30 hanggang 60%, sa Russia - hanggang 90%83.
Isa sa mga unang batas na kumokontrol sa paggawa ng mga generic na gamot ay maaaring ituring na batas na pinagtibay noong 1938 sa USA53. Ang unang modernong kahulugan ng terminong ito ay iminungkahi sa France noong 1986. Ang mga generic ay naunawaan bilang "mga kopya ng orihinal na gamot, ang produksyon at marketing nito ay posible pagkatapos ng pag-expire ng patent na nagpoprotekta sa makabagong gamot"84. Nang maglaon, ipinakilala ang isang paglilinaw: "Isang gamot mula sa isang partikular na tagagawa na halos kapareho ng orihinal na produkto, na ipinakita sa parehong form ng dosis at may parehong husay at dami ng komposisyon ng mga aktibong sangkap at bioequivalence bilang orihinal na produkto"85.
Gayunpaman, malinaw na ang mga kinakailangang ito sa ilang mga kaso ay maaaring hindi sapat upang matukoy ang therapeutic equivalence ng dalawang gamot.
Isa sa mga karaniwang kahulugan ng konseptong "generic" ay ito ay isang gamot na nakarehistro batay sa isang hindi kumpletong dossier (set ng mga dokumento sa pagpaparehistro). Sa madaling salita, sa pagsasanay sa mundo, ang mga generic sa karamihan ng mga kaso ay hindi sinusuri sa klinika. Sa kamakailang nakaraan, ang pahintulot para sa kanilang paggamit ay isinagawa batay sa pagpapalagay: "Kung ang komposisyon at anyo ng dosis ng muling ginawang gamot ay halos kapareho sa orihinal, kung gayon ang mga therapeutic na katangian ay dapat ding magkatulad." Gayunpaman, sa paglipas ng panahon, ang mga kinakailangan na may kaugnayan sa pagkumpirma ng therapeutic equivalence ng mga generic na gamot sa kanilang mga makabagong analogue ay naging mas mahigpit, i.e. mga gamot na sumailalim sa klinikal na pagsusuri. Ang mga sumusunod na uri ng equivalence ay nakikilala:

• Pharmaceutical - kumpletong pagpaparami ng generic na gamot ng komposisyon at form ng dosis ng orihinal na gamot. Bukod dito, ang mga gamot na may katumbas na parmasyutiko ay maaaring may iba't ibang bioavailability, i.e. therapeutic effect.
• Pharmacokinetic (bioequivalence) - pagkakapareho ng mga parameter ng pharmacokinetic.

• Therapeutic - ang bisa at kaligtasan ng generic na gamot sa pharmacotherapy ay katulad ng orihinal na gamot.

Ang terminong "bioequivalence" ay pinakamalawak na ginagamit upang matukoy ang pagkakatulad ng isang generic na gamot sa orihinal na gamot. Ang kahalagahan ng pagtukoy ng bioequivalence ay dahil sa mga sumusunod na pagsasaalang-alang86:

• Ang mga orihinal na gamot na ginawa ng mga kilalang kumpanya ng parmasyutiko ay ginawa alinsunod sa mga kinakailangan sa Good Medical Practices (GMP); sila ay karaniwang sumailalim sa malawak na mga klinikal na pagsubok. Maaaring mahirap itatag ang pagsunod sa mga kinakailangan ng GMP para sa mga generic na gamot, at bihira ang mga klinikal na pagsubok para sa mga gamot na ito.
• Ang halaga ng mga hilaw na materyales para sa mga generic na gamot ay humigit-kumulang 50% ng gastos sa produksyon, na maaaring mag-udyok sa mga walang prinsipyong tagagawa na maghanap ng mas mura (at mas mababang kalidad) na mga hilaw na materyales. Ang mga karagdagang gastos sa materyal sa paggawa ng mga generic na gamot ay maaaring nauugnay sa heograpikong distansya mula sa mga tagagawa ng mataas na kalidad na hilaw na materyales.
• Kapag lumilikha ng mga generic na gamot, kinakailangan upang mapanatili ang orihinal na komposisyon ng mga excipients, na, gayunpaman, ay hindi palaging kilala. Ang paggamit ng mga excipient sa mga generic na gamot ay kinokontrol batay sa mga rekomendasyon ng World Health Organization87, 88.

Anuman ang tagagawa, ang mga sumusunod na kinakailangan ay dapat na nalalapat sa mga generic na form sa parehong paraan tulad ng sa mga orihinal na produkto:

• kalidad;
• kahusayan;
• kaligtasan.

Kung ang mga positibong resulta ng bioequivalence ay nakuha, isinasaalang-alang na ang malawak na klinikal na pagsubok ay hindi kinakailangan, dahil ang therapeutic effect ng aktibong sangkap ng generic na gamot ay kilala at tumutugma sa orihinal na gamot89. Ginagawang posible ng isang bioequivalence na pag-aaral na "ipantay ang mga karapatan" ng isang orihinal na mamahaling produkto ng parmasyutiko at isang murang generic na gamot90.
Dapat pansinin na sa kasalukuyan ay may iba't ibang mga pamamaraan para sa pagtukoy ng bioequivalence ng mga gamot, na binuo ng Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation91, ang US FDA92, ang World Health Organization, ang European Agency para sa Pagsusuri ng mga Gamot93, pati na rin ang iba pang internasyonal at pambansang mga dokumento.
Ayon sa mga kinakailangan ng Pharmacological Committee ng Russian Ministry of Health, "dalawang gamot ang bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng gamot." Ang mga katulad na kinakailangan ay ibinibigay ng Scandinavian Medical Council94. Halatang ganyan

ang pagbabalangkas ay hindi sapat, dahil hindi nito isinasaalang-alang ang oras upang maabot ang pinakamataas na konsentrasyon o ang rate ng pag-aalis ng mga gamot. Ang isang mas mahigpit na kahulugan ay ibinigay ng WHO: "Ang dalawang produktong parmasyutiko ay bioequivalent kung ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko at ang kanilang mga parameter ng bioavailability (rate at antas ng availability) pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong dosis ng molar ay katulad ng isang lawak na ang kanilang mga epekto ay maaaring maging. inaasahan na halos pareho." Ang mga katulad na kinakailangan ay ipinapataw ng FDA, na may bioequivalence na nasubok gamit ang isang hindi modelong pamamaraan nang direkta mula sa mga pharmacokinetic curves (Larawan 1.31); Ang mga sumusunod na parameter ay isinasaalang-alang95:

• Ang AUC0-t ay ang lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve mula sa sandali ng pangangasiwa ng pharmacological na gamot hanggang sa oras na t;
• AUC0-™ - lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve mula sa sandali ng pangangasiwa ng pharmacological na gamot hanggang sa oras

(infinity);

• ang halaga ng pinakamataas na konsentrasyon St,^ at ang oras ng pagkamit nito T^^;
• bioavailability, na kinakalkula bilang ratio ng mga lugar sa ilalim ng mga pharmacokinetic curves (tingnan ang Fig. 1.9).

kanin. 1.31. Mga halimbawa ng bioequivalent (a) at non-bioequivalent (b) pharmacokinetic curves para sa orihinal na gamot (1) at generic (2)
Tulad ng sumusunod mula sa mga kinakailangan sa itaas, hindi lamang ang paggamit, kundi pati na rin ang paglabas ng pharmacological na gamot ay isinasaalang-alang.
Ang mga alituntunin sa bioequivalence ng FDA ay nagbibigay ng malaking diin sa disenyo ng pag-aaral. Ang disenyo ay isinasagawa sa isang double-blind, pairwise na paghahambing na AB/BA na crossover na disenyo. Parehong pinag-aaralan ang epekto ng isang iniksyon ng gamot at ang epekto ng pangmatagalang therapy.
Ang mga alituntunin ng WHO para sa pagtukoy ng pagpapalitan ng mga katulad na gamot na makukuha mula sa iba't ibang pinagmumulan (tinatawag na multisource na gamot) ay tandaan na ang bioequivalence ay kadalasang ginagamit upang kumpirmahin ang therapeutic equivalence. Kasabay nito, posible rin ang iba pang mga diskarte.

oo. Sa partikular, maaaring may kinalaman ito sa paghahambing na pagpapasiya ng mga katangian ng pharmacodynamic (ibig sabihin, mga katangian ng parmasyutiko, hal. pagluwang ng mag-aaral, mga pagbabago sa rate ng puso o presyon ng dugo), limitadong paghahambing na mga klinikal na pagsubok, mga in vitro na pagsusuri, halimbawa, pagtukoy ng solubility ng form ng dosis ( pagsubok ng dissolution), kabilang ang sa anyo ng isang profile ng solubility na itinatag sa ilang mga punto. Gayunpaman, ang pagkakapare-pareho ng mga resulta na nakuha sa vitro at in vivo ay natutukoy sa isang mas mababang lawak sa pamamagitan ng solubility ng mga gamot sa tubig at sa isang mas malaking lawak sa pamamagitan ng kanilang pagkamatagusin sa pamamagitan ng pader ng maliit na bituka (Talahanayan 1.22), samakatuwid mayroong isang “gold standard” ng mga substance na ang permeability ay mahusay na pinag-aralan (Talahanayan 1.23).
Talahanayan 1.22. Pag-uugnay ng mga biopharmaceutical parameter sa in vitro at in vivo na mga eksperimento para sa mga gamot na may agarang paglabas ng aktibong sangkap

Klase droga	Solubility	Pagkamatagusin	Kaugnayan ng in vitro at in vivo na mga parameter
ako	Mataas	Mataas	Umiiral kung mas mababa ang dissolution rate kaysa sa gastric exit rate, kung hindi man ay kakaunti o walang ugnayan
II	Mababa	Mataas	Umiiral kung ang in vitro at in vivo dissolution rate ay pareho, basta ang dosis ay hindi masyadong mataas
III	Mataas	Mababa	Natutukoy ang ugnayan sa pamamagitan ng pagsipsip (permeability), kaunti o walang ugnayan sa solubility
IV	Mababa	Mababa	Mahina o walang ugnayan

Talahanayan 1.23. Mga inirerekomendang marker para sa pag-uuri ng permeability ng mga aktibong sangkap ng mga generic na gamot
Pananda	Pagkamatagusin	Mga Tala
a-methyldopa	Mababa	Transporter ng amino acid
Antipyrine	Mataas	Pananda ng pagkamatagusin
Atenolol	Mababa	Pamantayan ng intercellular permeability
Verapamil	Mataas	-
Hypothiazide	Mababa	Class IV (Talahanayan 1.22)
Carbamazepine	Mataas	-
Ketoprofen	Mataas	-
Caffeine	Mataas	-
Manitol	Mataas	Pananda ng hangganan ng permeability
Metoprolol	Mataas	Panloob na pamantayan mababa hanggang mataas na pagkamatagusin
Naproxen	Mataas	-
Polyethylene glycol	Mababa (molecular weight 4000) hanggang mataas (molecular weight 400)	Maaaring gamitin bilang isang non-absorbable marker

Talahanayan 1.23. Pagtatapos

Pagkamatagusin

Propanolol

Panloob na pamantayan

Theophylline

Class IV (Talahanayan 1.22)

Ang partikular na katibayan ng therapeutic equivalence ay hindi kinakailangan kung ang lahat ng kemikal (hal. impurity profile), pharmaceutical (hal. stability) at mga katangian ng pagmamanupaktura ay pare-pareho sa mga napiling reference standard. Sa madaling salita, pinaniniwalaan na ang pagsang-ayon ng mga teknikal na parameter sa sarili nito ay ginagarantiyahan ang therapeutic equivalence.
Tandaan na pinag-uusapan natin ang tungkol sa mga comparative test sa mga gamot na ang therapeutic value ay itinuturing na napatunayan. Kaugnay nito, ang tanong ay bumangon tungkol sa pagpili ng isang reference na gamot, kung hindi man ay isang pamantayan, o "comparator" sa terminolohiya ng WHO. Karaniwang tinatanggap na ang paghahambing ng bioequivalence ng isang generic na gamot ay dapat gawin sa orihinal na produkto. Gayunpaman, ang problema ay na para sa mga gamot na ipinakilala sa mahabang panahon, maaaring mahirap matukoy kung aling "tatak" ang unang pumasok sa merkado ng mundo. Sa ilang mga kaso, ang makabagong gamot ay kilala ngunit tumigil sa paggawa, at samakatuwid ang mga sample nito ay epektibong hindi magagamit para sa mga paghahambing na pagsubok. Maaaring may ilang mga dahilan para sa sitwasyong ito: mga benta o pagpapalitan ng mga patent, mga pagsasanib ng mga kumpanya ng parmasyutiko, mga impormal na kasunduan sa pagitan ng mga kumpanya sa dibisyon ng mga segment ng merkado, atbp.
Isinasaalang-alang ito, ang mga alternatibong diskarte sa pagpili ng mga pamantayan ay malawakang ginagamit. Madalas silang tumutuon sa isang gamot ng isang partikular na serye, na siyang unang nairehistro sa anumang bansa (at hindi sa mundo), o sa isang analogue na nakatanggap ng pinakamalawak na pagkilala sa mga doktor at pasyente (ang tinatawag na market leader ). Malinaw na sa pamamaraang ito, ang pagpili ng mga pamantayan ay maaaring iba sa iba't ibang bansa. Bilang karagdagan, ang unang nakarehistrong gamot at ang nangunguna sa merkado sa isang partikular na bansa ay maaaring mga generic mismo. Ang sitwasyong ito ay partikular na tipikal para sa mga dating sosyalistang bansa. Sa mga kasong ito, ang pagpaparehistro ng mga bagong generic ay kahawig ng pag-photocopy mula sa mga kopya, na, gaya ng nalalaman, ay humahantong sa paglitaw ng mga teksto o mga guhit na hindi gaanong katulad ng orihinal. Batay sa mga pagsasaalang-alang na ito, maraming gawain ang ginawa sa loob ng WHO upang tukuyin ang mga produktong nagmula na maaaring magamit bilang "pamantayan ng ginto" para sa pagtukoy ng bioequivalence61,96.
Noong 1999, ang unang bersyon ng listahan ng mga comparator, na naglalaman ng halos 300 mga item, ay tinalakay sa isang pulong ng WHO expert committee, ay naaprubahan nito at kasama sa mga kinakailangang paliwanag.

mga karagdagan sa teksto ng huling dokumento. Ang listahan ay nahahati sa dalawang bahagi na halos pantay sa dami. Ang una sa kanila (listahan A*) ay naglalaman ng mga inirerekomendang paghahambing. Ang ikalawang bahagi (listahan B) ay ang natitira, kabilang ang mga gamot kung saan ang sanggunian na "mga tatak" ay hindi mahanap, halimbawa, mga tablet ng digoxin, reserpine, phenobarbital, pati na rin ang mga gamot kung saan ang mga espesyal na katibayan ng pagkakapareho ay maaaring hindi kinakailangan ( paracetamol, chloroquine, atbp.). Ang listahan ng mga comparator (i.e. List A) ay nai-publish sa WHO bulletin68.
Ang ikalawang bahagi ng listahan (listahan B) ay lilitaw bilang isang annex sa ulat ng ekspertong komite. Dapat bigyang-diin na sa proseso ng paggamit ng mga rekomendasyon ng WHO sa lugar na ito, ang pangalawang bahagi ng listahan (listahan B) ay gumaganap ng hindi gaanong mahalagang papel kaysa sa una, tulad ng makikita mula sa diagram ng paggawa ng desisyon sa pagpili ng isang reference na gamot.

Ang problema ng bioequivalence ay malapit na nauugnay sa paglitaw ng mga generic na gamot. Upang ihambing ang mga generic na gamot sa mga orihinal, ang kanilang pharmacokinetic equivalence o bioequivalence ay pinag-aaralan.
Kasama sa pag-aaral na ito ang pagtukoy ng ilang mga parameter na sumasalamin sa mga proseso ng pagsipsip, pamamahagi at paglabas mula sa katawan ng mga inihambing na gamot:

1. mga halaga ng mga lugar sa ilalim ng mga pharmacokinetic curves;
2. ang kanilang relasyon;
3. ang halaga ng pinakamataas na konsentrasyon ng gamot at ang oras upang maabot ito.

Kapag pumipili ng isang paghahambing na gamot (comparator), ginagabayan sila ng listahan ng mga reference na gamot - "mga pamantayan ng ginto" ng therapy, na binuo ng mga eksperto ng WHO.

• Walang kinalaman sa mga listahan ng parmasya ng mga lason at makapangyarihang gamot.

Ang isang generic na produkto ng gamot ay dapat matugunan ang mga sumusunod na kinakailangan:

• · naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong dosis at form ng dosis bilang orihinal na produktong panggamot;
• · Magkapareho ng lakas sa orihinal na produktong panggamot;
• · may parehong mga indikasyon para sa paggamit tulad ng orihinal na gamot;
• · maging bioequivalent sa orihinal na gamot (ibig sabihin, pagkatapos ng oral administration, ang parehong dami ng gamot ay dapat magkaroon ng parehong konsentrasyon sa dugo gaya ng orihinal na gamot).

Kung ang mga gamot ay hindi katumbas sa isang biological na kahulugan dahil sa iba't ibang mga teknolohiya sa pagmamanupaktura at/o pagkakaroon ng iba't ibang mga pantulong na sangkap at tagapuno, kung gayon ang kanilang therapeutic effect ay maaaring iba (hindi katumbas). Samakatuwid, kapag naghahambing ng mga gamot mula sa iba't ibang kumpanya, ang mga pangunahing konsepto sa mga katangian ng pharmacological ay ang mga konsepto ng bioequivalence, pharmaceutical equivalence at alternativeness, therapeutic equivalence.

Mga gamot na katumbas ng parmasyutiko - mga paghahanda sa parehong form ng dosis, na naglalaman ng parehong mga aktibong sangkap sa parehong dami, na nakakatugon sa mga kinakailangan ng pareho o katulad na mga pamantayan. Sa Estados Unidos, ang mga pharmaceutically equivalent na gamot ay ang mga naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong form ng dosis, nilayon para sa parehong ruta ng pangangasiwa, at magkapareho sa lakas o konsentrasyon ng mga aktibong sangkap.

Mga alternatibong gamot sa parmasyutiko - mga gamot na naglalaman ng parehong sangkap na panggamot, ngunit naiiba sa kemikal na anyo ng sangkap na ito (sila ay iba't ibang mga asing-gamot, ester o complex ng mga sangkap na ito), form ng dosis o lakas ng pagkilos.

Mga gamot na bioequivalent - mga gamot na nagbibigay ng parehong konsentrasyon ng mga aktibong sangkap sa dugo at mga tisyu ng katawan kapag pinangangasiwaan sa pantay na dosis sa parehong paraan.

Sa EU, ang dalawang produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o alternatibo at kung ang kanilang bioavailability (rate at lawak ng pagsipsip) pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong molar dose ay katulad ng lawak na ang kanilang pagiging epektibo at kaligtasan ay halos pareho.

Sa United States, ang mga bioequivalent na gamot ay tinukoy bilang katumbas ng parmasyutiko o mga alternatibong gamot na may maihahambing na bioavailability kapag pinag-aralan sa ilalim ng mga katulad na kundisyong pang-eksperimento.

Ang bioequivalence ay nangangahulugan na ang mga generic na gamot na bioequivalent sa orihinal ay nagbibigay ng parehong pharmacodynamic effect, parehong bisa at kaligtasan ng drug therapy.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay kinakailangan upang kumpirmahin ang kalidad ng mga generic na gamot at ang kanilang pagsunod sa orihinal na gamot.

Ang mga bioequivalent na gamot ay nilayon na maging therapeutically equivalent.

Therapeutically equivalent na gamot - mga gamot na naglalaman ng parehong aktibong sangkap o sangkap ng gamot at, ayon sa mga resulta ng mga klinikal na pag-aaral, ay may parehong bisa at kaligtasan. Kapag tinutukoy ang therapeutic equivalence, ang gamot na pinag-aaralan ay inihahambing sa isang gamot na ang pagiging epektibo at kaligtasan ay naitatag na at karaniwang tinatanggap.

Ang mga gamot ay maaari lamang ituring na therapeutically equivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent. Sa kasong ito, maaari silang asahan na magkaroon ng parehong klinikal na epekto at parehong kaligtasan kapag ibinibigay sa mga pasyente.

Ang konsepto ng bioavailability ay malapit na nauugnay sa konsepto ng bioequivalence.

Bioavailability - bahagi ng gamot na pumapasok sa sistematikong sirkulasyon sa pamamagitan ng extravascular ruta ng pangangasiwa.

Kapag pinangangasiwaan intravascularly, ang gamot ay ganap na pumapasok sa daloy ng dugo at ang bioavailability nito ay 100%. Sa iba pang mga ruta ng pangangasiwa (kahit intramuscular at subcutaneous), ang bioavailability ay halos hindi umabot sa 100%, dahil ang gamot ay dapat dumaan sa isang bilang ng mga biological cell lamad (gastric mucosa, atay, kalamnan, atbp.), at bahagi lamang nito ang umaabot sa sistematikong daloy ng dugo. Ang epekto ng gamot ay higit na nakadepende sa kung gaano kalaki ang bahaging ito.

Mga salik na nakakaapekto sa bioavailability:

• · ruta ng pangangasiwa ng gamot;
• · mga indibidwal na katangian ng katawan ng pasyente;
• · kondisyon ng gastrointestinal tract, cardiovascular system, atay, bato;
• · mga kadahilanan ng biopharmaceutical (form ng dosis, komposisyon ng mga excipients, mga tampok ng teknolohiya sa paggawa ng gamot).

Ang mga gamot na naglalaman ng parehong mga sangkap ng gamot, ngunit ginawa ng iba't ibang kumpanya ng parmasyutiko, ay maaaring mag-iba nang malaki sa bioavailability. Ang mga pagkakaiba sa bioavailability ay humantong sa mga pagkakaiba sa therapeutic efficacy at iba't ibang saklaw at kalubhaan ng mga side effect.

3.5.1. BATAYANG KONSEPTO

Malapit na nauugnay sa konsepto ng bioavailability ay ang konsepto ng bioequivalence. Ang dalawang gamot ay itinuturing na bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng sangkap ng gamot pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong dosis at sa parehong form ng dosis.

Ayon sa mga regulasyon ng WHO (1994, 1996) at EU (1992), ang mga pagkakaiba sa mga parameter ng pharmacokinetic para sa mga bioequivalent na gamot ay hindi dapat lumampas sa 20%.

Sa kasalukuyan, ang pag-aaral ng bioequivalence ay ang pangunahing uri ng biomedical quality control ng mga generic na gamot. Ang pagpapakilala ng bioequivalence determination bilang isang paraan ay ginagawang posible na makagawa ng isang matalinong konklusyon tungkol sa kalidad, pagiging epektibo at kaligtasan ng mga inihambing na gamot batay sa isang mas maliit na halaga ng pangunahing impormasyon at sa mas maikling panahon kaysa sa mga klinikal na pagsubok.

Ngayon, may mga regulasyon para sa pag-aaral ng bioequivalence ng WHO (1996), EU (1992), Russian Federation (1995, 2000). Itinakda nila ang pangunahing katwiran para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng bioequivalence. Ang mga pag-aaral na ito ay dapat isagawa kung may panganib ng kakulangan ng bioequivalence o panganib na mabawasan ang pharmacotherapeutic effect at klinikal na kaligtasan ng gamot.

Halimbawa, ang mga gamot para sa paggamot ng mga kondisyon kung saan ang isang garantisadong therapeutic effect ay kinakailangan ay kinakailangang masuri; mga gamot na may maliit na therapeutic na lawak; mga gamot na ang mga pharmacokinetics ay kumplikado sa pamamagitan ng pagbawas sa pagsipsip ng mas mababa sa 70% o may mataas na pag-aalis (higit sa 79%); mga gamot na may hindi kasiya-siyang katangian ng physicochemical (mababang solubility, kawalang-tatag, polymorphism); mga gamot na may dokumentadong ebidensya ng isang problema sa bioavailability.

Ang mga pag-aaral sa bioequivalence (pharmacokinetic equivalence) ay hindi dapat isaalang-alang bilang alternatibo sa pharmaceutical equivalence tests - ang pagkakapantay-pantay ng mga generic na gamot sa mga tuntunin ng qualitative at quantitative na komposisyon ng mga gamot, na tinasa ng mga pharmacopoeial test, dahil hindi ginagarantiyahan ng pharmaceutical equivalence ang pagkakapantay-pantay ng pharmaceutical. Kasabay nito, iminumungkahi ng mga pag-aaral ng bioequivalence na ang mga generic na gamot na bioequivalent sa orihinal ay nagbibigay ng parehong bisa at kaligtasan ng pharmacotherapy, iyon ay, ang mga ito ay therapeutic equivalents.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ay batay sa mga resulta ng pag-aaral ng relatibong bioavailability ng sangkap ng gamot sa mga inihambing na gamot. Sa pamamagitan ng kanilang kakanyahan, ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay isang espesyal na uri ng pag-aaral ng pharmacokinetic. Una sa lahat, dapat bigyang-diin na ang bioequivalence studies ay mga klinikal na pagsubok kung saan ang paksa ng pag-aaral ay isang tao. Samakatuwid, ang mga naturang pag-aaral ay napapailalim sa lahat ng parehong opisyal na mga kinakailangan at regulasyon tulad ng lahat ng iba pang mga klinikal na pagsubok. Ang isang pangkat ng mga espesyalista ng iba't ibang profile ay dapat magplano at magsagawa ng mga pag-aaral upang matukoy ang bioequivalence: mga clinical pharmacologist, clinician, biochemist, at analytical chemist. Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay dapat isagawa nang buong pagsunod sa mga prinsipyo ng Good Clinical Practice (GLP) upang matiyak ang kalidad ng data na ipinakita at upang maprotektahan ang mga karapatan, kalusugan at kagalingan ng mga paksa ng pag-aaral.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence sa mga hayop ay hindi malawakang tinatanggap at bihirang ginagamit. Ginagamit lamang ang mga ito sa yugto ng preclinical na pananaliksik o sa kaso ng pag-aaral ng mga gamot na inilaan para gamitin sa beterinaryo na gamot. Bilang isang patakaran, ang terminong "bioequivalence" sa kasong ito ay pinalitan ng terminong "pharmacokinetic equivalence".

Kapag tinutukoy ang pagkakapareho ng mga antimicrobial na gamot, posible na gumamit ng mga in vitro na pamamaraan, gayunpaman, sa kasong ito, ang terminong "bioequivalence" ay ginustong hindi gamitin.

Sa kasalukuyan, ang Ukraine ay may sapat na materyal at teknikal na base, ang mga lubos na epektibong pamamaraan ay ginagamit upang matukoy ang mga parameter ng pharmacokinetic, at ang mga espesyalista ay sinanay sa larangan ng bioequivalence studies, na ginagawang posible upang malutas ang kagyat na problema ng pagtatasa ng pagiging epektibo at kaligtasan ng mga generic na gamot. ng domestic at foreign production.

3.5.2. MGA BAGAY NG PANANALIKSIK

BIOEQUIVALENCE

Ang mga object ng bioequivalence studies ay mga generic na gamot na inilaan para sa extravascular administration (oral, sublingual, atbp.), Sa kondisyon na ang epekto ng mga gamot na ito ay pinapamagitan ng hitsura ng gamot sa systemic circulation. Bilang paghahambing na gamot, dapat mong gamitin ang kaukulang orihinal na gamot o ang analogue nito, na natagpuan ang malawakang medikal na paggamit (mas mabuti ang isa na ginawa sa ilalim ng lisensya mula sa mga may-akda ng orihinal na gamot).

Sa ilang mga kaso, hindi kinakailangan ang kumpirmasyon ng pagkakapareho. Halimbawa, para sa mga pharmaceutical analogues ng mga aprubadong systemic agent sa anyo ng mga solusyon - mga solusyon sa iniksyon, mga solusyon para sa panlabas na paggamit, mga patak ng mata.

Para sa mga gamot kung saan hindi nalalapat ang konsepto ng bioavailability (mga non-systemic na gamot - panlabas, ophthalmic, vaginal, atbp.), inirerekomenda na magsagawa ng mga paghahambing na klinikal o pharmacodynamic na pag-aaral.

3.5.3. KONTINGENTONG PAKSA

KAPAG NAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE

Isinasaalang-alang ang katotohanan na ang mga parameter ng bioavailability ay maaaring makabuluhang maimpluwensyahan ng mga indibidwal na anatomical at physiological na katangian, ang populasyon na pinag-aralan sa pag-aaral ng bioequivalence ay dapat na homogenous hangga't maaari. Upang mabawasan ang pagkalat ng data na nakuha, ang mga pagsubok sa gamot ay isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo. Ang mga tao ng parehong kasarian sa pagitan ng edad na 18 at 55 ay karapat-dapat. Ang timbang ng katawan ng mga paksa ay hindi dapat lumampas sa 20% ng edad na physiological norm para sa isang partikular na kasarian. Mas mainam na ang mga paksa ay hindi naninigarilyo. Bago simulan ang pananaliksik, kinakailangan na magsagawa ng masusing pagkuha ng kasaysayan, pati na rin suriin ang mga paksa gamit ang karaniwang mga pagsubok sa laboratoryo upang ibukod ang mga taong may kapansanan sa pag-andar ng mga organo na nag-aalis (atay, bato) at cardiovascular system. Bago at sa panahon ng pagsubok, ang mga espesyal na eksaminasyong medikal ay maaaring isagawa, ang pangangailangan para sa kung saan ay tinutukoy ng mga kakaibang katangian ng mga pharmacological na katangian ng gamot na pinag-aaralan.

Sa ilang mga kaso, sa halip na malusog na mga boluntaryo, ang mga pasyente na may ilang mga sakit ay kasama sa grupo ng pag-aaral. Ang sitwasyong ito ay maaaring lumitaw kung ang gamot na pinag-aaralan ay may alam na mga side effect at ang kalusugan ng mga boluntaryo ay maaaring seryosong mapinsala (halimbawa, pag-aaral ng mga gamot na ginagamit sa oncology, sa paggamot ng impeksyon sa HIV, atbp.).

Ang pinakamababang bilang ng mga paksang kinakailangan para sa isang bioequivalence na pag-aaral ay 12 tao. Ang isang bangko ng mga boluntaryo na nakakatugon sa pamantayan sa itaas ay nabuo na isinasaalang-alang ang pakikilahok ng mga kandidato sa iba pang pananaliksik at donasyon. Ang pinakamababang agwat sa pagitan ng paglahok sa ibang pag-aaral at donasyon ay 3 buwan. Ang lahat ng mga boluntaryo ay dapat na alam ang tungkol sa layunin at pamamaraan ng pagsusulit, na nakadokumento sa isang espesyal na "Informed Consent".

Ang pagpaplano at pagsasagawa ng pag-aaral ay dapat na nakabatay sa kaalaman sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng gamot na pinag-aaralan.

2 linggo bago magsimula ang pagsusulit, ang mga boluntaryo ay iniimbitahan na kumuha ng pangalawang medikal na kasaysayan. Kung, sa panahon bago ang pag-uusap, ang isang boluntaryo ay nagdusa ng anumang mga sakit na maaaring makaapekto sa mga resulta ng pag-aaral, hindi siya kasama sa pangkat ng mga paksa.

Sa panahon ng paghahanda para sa pag-aaral, pinipili din ang mga backup kung sakaling may hindi inaasahang pagpapalit ng mga boluntaryong huminto sa pag-aaral. Ang bilang ng mga backup ay 25% ng bilang ng mga boluntaryo.

Ang mga karaniwang kundisyon ay dapat gawin para sa lahat ng mga paksa, lalo na:

> regime ng pagkain at tubig (karaniwang diyeta para sa 1 araw bago ang pag-aaral at sa buong tagal nito);

> kumpletong pagbubukod ng anumang iba pang mga gamot sa loob ng 2 araw bago kumuha ng pag-aaral;

inaasahang gamot at sa panahon ng pag-aaral ng pharmacokinetic;

> pag-iwas sa paggamit ng alkohol, caffeine, droga, puro juice;

> karaniwang mode ng motor at pang-araw-araw na gawain.

Ang katayuan sa kalusugan ng mga boluntaryo, ang kanilang pagsunod sa rehimen,

Ang organisasyon ng nutrisyon, ang tamang pagpili ng mga sample ng dugo at ang kanilang pagproseso ay kinokontrol ng mga klinikal na mananaliksik.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay isinasagawa gamit ang isang dosis (mas mabuti ang pinakamataas) ng isang generic na gamot sa isang ibinigay na form ng dosis, kahit na ito ay idineklara para sa pagpaparehistro sa ilang mga dosis. Sa kaso ng mga long-acting dosage form, ang bioequivalence ay dapat suriin nang hiwalay para sa bawat dosis. Ang pagtatasa ng bioequivalence ay maaaring batay sa parehong data na nakuha mula sa isang solong pangangasiwa ng mga gamot, at mula sa kanilang paulit-ulit (kurso) na paggamit. Sa huling kaso, kinakailangan na ang mga paksa ay tumanggap ng mga gamot sa parehong solong dosis na may parehong pagitan ng dosis (alinsunod sa mga tagubilin para sa medikal na paggamit ng gamot na ito) hanggang sa makamit ang isang matatag na estado.

Ang isang tampok ng disenyo ng mga pag-aaral ng bioequivalence ay ang bawat isa sa mga paksa ay tumatanggap ng parehong gamot sa pag-aaral at gamot sa paghahambing. Kapag pumipili ng mga boluntaryo sa mga grupo, ang kagustuhan ay ibinibigay sa paraan ng crossover na may randomized na pamamahagi ng mga boluntaryo.

Ang agwat ng oras sa pagitan ng pag-inom ng pinag-aaralang gamot at ng paghahambing na gamot ay depende sa tagal ng sirkulasyon ng gamot sa katawan at dapat ay hindi bababa sa 6 na kalahating buhay (T 1/2) - Ang mga boluntaryo ay gumugugol ng oras pagkatapos ng pagtatapos ng unang panahon ng pag-aaral bago magsimula ang pangalawa sa bahay, ngunit dapat sumunod sa panahong ito ng itinatag na rehimen.

3.5.4. PAGPILI NG MGA SAMPLE NG DUGO SA PAG-AARAL

BIOEQUIVALENCE

Ang biomaterial kung saan dapat matukoy ang mga konsentrasyon ng gamot sa mga pag-aaral ng bioequivalence ay plasma, serum o buo

dugo. Ang sampling scheme, tulad ng sa anumang pharmacokinetic na pag-aaral, ay tinutukoy ng hugis ng curve ng konsentrasyon-oras ng gamot. Kung mas kumplikado ang hugis, mas madalas na kumuha ng mga sample. Ang oras ng sampling ay dapat tiyakin na ang ilang mga puntos ay nakuha para sa bawat fragment ng pharmacokinetic curve - hindi bababa sa dalawa para sa yugto ng paunang pagtaas ng konsentrasyon at hindi bababa sa lima para sa yugto ng pagbaba nito. Ang kabuuang tagal ng pagmamasid sa mga konsentrasyon ng gamot ay dapat na hindi bababa sa 4 na beses ang kalahating buhay.

Kapag kumukuha ng mga sample ng dugo, dapat na mahigpit na sundin ang mga sumusunod na kondisyon:

> ang dugo ay kinuha mula sa ulnar vein sa pamamagitan ng isang espesyal na cubital catheter;

> ang unang bahagi ng dugo (inisyal, iyon ay, bago kumuha ng gamot) ay kinukuha sa umaga nang walang laman ang tiyan 5-10 minuto pagkatapos i-install ang catheter sa cubital vein;

> ang timing ng kasunod na sampling ay tumutugma sa programa ng pananaliksik at depende sa mga pharmacokinetics ng gamot na pinag-aaralan;

> maingat na nilagyan ng label ang mga sample ng dugo (code ng paksa, sample number at pangalan ng gamot);

> ang agwat ng oras sa pagitan ng sampling ng dugo at pagproseso nito ay hindi dapat lumampas sa 5 minuto;

> Ang mga sample ng plasma o serum ay dapat na nakaimbak sa temperatura na hindi hihigit sa -20 °C;

> ang unang pagkain ay pinapayagan nang hindi mas maaga kaysa sa 4 na oras pagkatapos uminom ng gamot;

> kung lumitaw ang mga hindi inaasahang sitwasyon na hindi kasama ang posibilidad ng pag-sample ng dugo sa loob ng itinatag na agwat ng oras, magpapatuloy ang trabaho sa paksang ito, ngunit ang naka-encrypt na tubo ay nananatiling walang laman.

3.5.5. MGA PARAAN PARA SA PAGTIYAK NG MGA KONSENTRASYONG DRUG SA MGA SAMPLE NG DUGO KAPAG NAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE

Upang matukoy ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma, serum o buong dugo, ang iba't ibang mga pamamaraan ay maaaring gamitin (physicochemical, immunological, microbiological at iba pa), na nagbibigay ng kakayahang kumpiyansa na subaybayan ang konsentrasyon ng gamot sa ilalim ng mga napiling kondisyon ng pharmacokinetic na pag-aaral, sa partikular ang tagal nito, at katumbas pangkalahatang pangangailangan selectivity, katumpakan, reproducibility.

Kung, dahil sa presystemic na pag-aalis ng isang gamot, hindi ito napansin sa dugo sa isang hindi nagbabagong estado at (o) walang biological na aktibidad (prodrug), kinakailangan upang matukoy ang konsentrasyon ng biologically active metabolite, at hindi ang prodrug.

3.5.6. PHARMACOKINETIC ANALYSIS

DATA. PAGTATAYA NG BIOEQUIVALENCE

Ang pagtatasa ng bioavailability ng isang gamot o ang pangunahing biologically active metabolite nito (kung ang mga gamot na pinag-aralan ay prodrugs) ay batay sa isang paghahambing ng mga halaga ng mga pharmacokinetic parameter na nakuha mula sa pagsusuri ng "concentration C - time t" curves para sa gamot sa ilalim ng pag-aaral at ang reference na gamot.

Ang mga indibidwal na halaga ng lugar sa ilalim ng mga curve ng oras ng konsentrasyon - AUC (kapwa sa loob ng tagal ng pagmamasid sa konsentrasyon ng gamot - AUQ, at sa loob ng saklaw mula 0 hanggang °° - AUCL), ang maximum na konsentrasyon C max at ang oras upang makamit ito f max ay dapat kalkulahin ayon sa "konsentrasyon - oras" na data na itinatag para sa bawat paksa para sa bawat isa sa mga pinag-aralan na gamot. Ang mga halaga ng mga parameter na A11C g, C max at t max ay maaaring matantya gamit ang parehong mga pamamaraan ng modelo (sa pamamagitan ng paglalarawan ng data ng "konsentrasyon ng gamot - oras" matematikal na modelo), at sa pamamagitan ng mga pamamaraan na hindi modelo (ang pinakamalaki sa mga nasusukat na halaga ng konsentrasyon - C max at ang kaukulang oras ng naobserbahang maximum - i max). Ang halaga ng AUC* ay kinakalkula gamit ang ordinaryong o log trapezoidal na pamamaraan. Ang mga halaga ng AUCL ay tinutukoy ng formula: AUCL = AUC t + C t / K el kung saan ang C t at K e1 ay ang mga kinakalkula na halaga ng konsentrasyon ng gamot sa huling sample at ang elimination constant, ayon sa pagkakabanggit. Upang kalkulahin ang C t at K e i, ang huling (monoexponential) na seksyon ng pharmacokinetic curve ay inilalarawan gamit ang nonlinear regression analysis o isang straight line equation sa In C - t coordinates gamit ang linear regression method.

Kung sapat na ang follow-up na panahon, kapag ang AUC t > > 80% AUCoo, ang mga halaga ng AUC* ay dapat gamitin upang masuri ang kumpletong pagsipsip ng gamot na pinag-aaralan, at sa kondisyon na ang AUCj Ang kasunod na pagsusuri ng data ng pharmacokinetic ay nagsasangkot ng pagkalkula ng mga indibidwal na ratio ng AUC t o AUC, (f at f, ayon sa pagkakabanggit - mga pagtatantya ng kamag-anak na antas ng pagsipsip) at C max (/") para sa anumang mga form ng dosis, ang mga ratio na C max /AUC* o C max /AUCoo bilang mga katangian ng rate ng pagsipsip - para sa mga regular na form, at para sa mga long-acting form - ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga halaga ng C max at pinakamababang konsentrasyon C min, na nauugnay sa integral average na konsentrasyon C ss = AUC t / t, kung saan ang t ay ang tagal ng pagmamasid ng konsentrasyon ng sangkap ng gamot.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ay isinasagawa ayon sa mga parameter AUCf o AUC^, pati na rin sa C max - para sa anumang mga form ng dosis, ayon sa mga parameter C max /AUC f o C raax /AUCoo - para sa mga maginoo na anyo at ayon sa parameter (C max - C min) / C ss - para sa mga long-acting form.

Ang mga gamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang 90% na agwat ng kumpiyansa para sa geometric mean, na kinakalkula para sa mga indibidwal na ratio ng logarithmically transformed na mga halaga ng bawat isa sa mga nakalistang pharmacokinetic na parameter (maliban sa Cmax), para sa pag-aaral na gamot sa mga para sa reference na gamot, ay nasa loob ng 0.80. ..1.25. Para sa C suriin ang kaukulang mga limitasyon ay 0.70...1.43. Ang mga limitasyon ng agwat ng kumpiyansa sa itaas ay kinakalkula gamit ang dalawang isang panig na pagsubok (mas mabuti ang pamamaraan ni Schuirmann) pagkatapos ng logarithmic na pagbabago ng mga halaga ng parameter ng pharmacokinetic.

Kung ang pinangalanang agwat ng kumpiyansa sa kaso ng mga parameter ng AUC* o AUCoo ay lampas sa itinatag na mga limitasyon, ang mga gamot ay itinuturing na hindi bioequivalent.