Genomi sisältää geenejä, jotka estävät solujen lisääntymistä ja joilla on anti-onkogeeninen vaikutus. Tällaisten geenien menetys solusta voi johtaa syövän kehittymiseen. Tutkituimmat antionkogeenit ovat p53 ja Rb.
Rb-geeni katoaa retinoblastoomassa (retinoblastooman esiintymistiheys on yksi tapaus 20 tuhatta lasta kohti). 60 % retinoblastoomista kehittyy satunnaisesti ja 40 % on perinnöllisiä kasvaimia, joilla on autosomaalisesti dominantti perinnöllinen vaikutus. Perinnöllisellä Rb-virheellä toinen alleeli on normaali; siksi kasvaimen kehittyminen on mahdollista vain toisen (normaalin) Rb-geenin samanaikaisella vauriolla. Spontaanisti kehittyneessä retinoblastoomassa Rb:n menetys vaikuttaa molempiin alleeleihin kerralla.
P53-suppressorigeeni nimettiin molekyyliksi 1995. On olemassa "villiä" (muuttumatonta) ja mutatoitunutta p53-anti-onkogeeniä. Kasvainsolujen on havaittu keräävän ylimäärin yhtä näistä p53:n muodoista monissa syöpätyypeissä, mikä poistaa säätelyn. solusykli ja solu saa kyvyn lisätä lisääntymistä.
Soluproliferatiivisen aktiivisuuden säätely s 53 tapahtuu sen aiheuttaman apoptoosin vahvistamisen tai heikentämisen kautta. Aktivointi s 53 solujen onkogeenien aktivoitumisen taustalla c-fos Ja c-Minun c aiheuttaa kasvainsolujen kuoleman, mikä havaitaan, kun kasvain altistetaan kemoterapialle ja säteilylle. Mutaatiot s 53 tai sen inaktivointi muulla tavalla lisääntyneen ilmentymisen taustalla c-fos, c-Minun c Ja bcl 2, päinvastoin, johtavat lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja pahanlaatuiseen transformaatioon.
TUumorimarkkerit
Perinteiset morfologiset tutkimukset mahdollistavat yleensä erilaistuneiden kasvainten ja niiden etäpesäkkeiden tarkan diagnoosin. Huonosti erilaistuneissa ja erilaistumattomissa pahanlaatuisissa kasvaimissa käytetään tutkimusmenetelmiä, joiden avulla voidaan diagnosoida muutoksia ultrarakenteellisella ja molekyyligeneettisellä tasolla. Tätä tarkoitusta varten käytetään erilaisia molekyylibiologisia ja morfologisia menetelmiä (PCR, hybridisaatio paikan päällä blot ja sytogeneettinen analyysi, immunohistokemialliset menetelmät, elektronimikroskopia), joka mahdollistaa kasvainten biomolekyylimarkkerien havaitsemisen.
Kasvainmarkkerit ovat kasvainsoluissa tapahtuvia kromosomi-, geeni- ja epigenomisia uudelleenjärjestelyjä, jotka mahdollistavat kasvainten diagnosoinnin, riskiasteen määrittämisen sekä taudin kulun ja seurausten ennustamisen. Kasvainten biomolekyyliset markkerit on suppeampi käsite, joka yhdistää vain proteiiniluonteisia markkereita.
Biomolekyylimarkkereista löytyy solujen erilaistumisen markkereita (histo- ja sytogeneettisiä) ja kasvaimen etenemisen markkereita (proliferaatio, apoptoosi, invasiivinen kasvu ja metastaasit).
Solujen erilaistumisen merkkiaineet. Erityyppisillä soluilla on erilainen erilaistumisantigeenisarja tai immunologinen fenotyyppi. Monien erilaistumisantigeenien ilmentyminen riippuu kasvainsolun kypsyysasteesta (erilaistumisasteesta). Siten solujen erilaistumisen markkerit antavat mahdollisuuden arvioida kasvaimen histo- ja sytogeneesin lisäksi myös sen erilaistumisen tasoa, kasvainsolujen toiminnallista aktiivisuutta. Suurin osa tunnetuista erilaistumismarkkereista kuuluu rakenneproteiineihin (sytoskeletaaliset proteiinit), entsyymeihin, eritystuotteisiin (hormonit, immunoglobuliinit, musiinit), solun pinta-antigeeneihin, solunulkoisen matriisin komponentteihin. Tunnetaan myös proteiinikasvainmarkkereita, jotka syntetisoidaan vain alkiokudoksella (α-fetoproteiini) ja spesifisiä kasvainantigeenejä (esimerkiksi melanoomaantigeenit).
Kasvaimen etenemisen merkkiaineet. Soluproliferaatiomarkkereita käytetään laajalti kasvainten diagnosointiin, ennustamiseen ja hoitoon. On olemassa monia morfologisia menetelmiä, joiden avulla voidaan havaita soluja mitoosisyklin eri vaiheissa.
◊ Mitoosien lukumäärän laskeminen valomikroskopialla DNA-syto- ja histofotometrialla sekä virtausfotometrialla - mitoosivaiheen solujen prosenttiosuuden määrittäminen (mitoottinen indeksi M).
◊ Radioaktiivisen leiman käyttö (tymidiini, bromoksiuridiini) - solujen havaitseminen vaiheissa S, G 2, M.
◊ sisään Viime aikoina käytä mitoosisyklin antigeenien immunohistokemiallista määritystä: Ki-67 (OMIM *176 741, lisääntyvien solujen antigeeni MKI67, määritetty kaupallisilla monoklonaalisilla vasta-aineilla KIA), PCNA (OMIM *176 740, lisääntyvien solujen tumaantigeeni PCNA, joka tunnetaan myös lisäproteiinina d DNA-polymeraasi), s 105, CDK-2, cdE. PCNA:lla on laajin alue, mikä mahdollistaa solujen havaitsemisen lähes kaikissa mitoottisen syklin vaiheissa. Sitä vastoin selektiini (CD62) leimaa vain jakautumattomia soluja.
◊ Apoptoosin mahdollisuudesta kasvainsoluissa todistaa monien markkerien ilmentyminen: CD95, TNF-α-, TGF-β-, kaspaasireseptorit, Apaf-1, proapoptoottiset perheenjäsenet bcl 2, sytokromi C, s 53. Apoptoosin voidaan kuitenkin sanoa tapahtuneen vain leimausmenetelmällä havaitun luonteenomaisen DNA-fragmentaation tapauksessa. paikan päällä(TUNEL-testi) DNA:n murtumiskohdat sekä fragmentaatio PARP(poli-ADP-riboosipolymeraasi, poly-ADP-riboosipolymeraasi) tai fosfatidyyliseriinin havaitseminen ulkopinnalla solukalvo apoptoottiset kappaleet (Anexin-testi).
Yleinen linkki kasvainten esiintymisessä on onkogeeni, jonka virus tuo soluun tai joka syntyy proto-onkogeenista mutaation seurauksena tai poistetaan hillitsevien geenien kontrollista kromosomaalisen translokaation avulla [Alberts B., Bray D. et ai., 1994]. Mutta viime vuosina on löydetty vielä yksi, ilmeisesti yleisin yhteys karsinogeneesissä - kasvainsuppressorigeenit, jotka estävät onkogeenien aktiivisuutta [Sci. amer. Spec. Iss. ].
DNA:ta sisältävien kasvainvirusten genomi, tarkemmin sanottuna genomiin sisältyvät yksittäiset geenit, ja näiden geenien tuotteet, kuten onkogeenisen papovaviruksen LT-antigeeni (suuri T-antigeeni), yhdistettynä soluproteiiniin, joka suppressoi solujen lisääntymistä ja osallistuu proliferaation säätelyyn, inaktivoi sen ja luo siten autonomisen säätelemättömän proliferaation. Kohdegeenejä, jotka määräävät vastaavien proteiinien synteesin, kutsutaan kasvainsuppressorigeeneiksi, ja ne löydettiin DNA:ta sisältävien virusten onkogeenisen aktiivisuuden tutkimuksessa [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Tällainen mekanismi on perustettu papovaviruksille (papillooma, polyooma, SV40) ja adenoviruksille. Ilmeisesti se on aivan erilainen kuin oncornavirukset.
Tällä hetkellä käsitykset onkologisten sairauksien kehittymisen geneettisestä luonteesta perustuvat olettamukseen geenien olemassaolosta, joiden normaali toiminta liittyy kasvaimen kasvun hidastumiseen. Tällaisia geenejä on kutsuttu tuumorisuppressorigeeneiksi. Näiden geenien viat johtavat etenemiseen, ja toiminnan palautuminen johtaa proliferaation merkittävään hidastumiseen tai jopa tuumorin kehityksen kääntymiseen.
Näiden geenien pääedustaja on p53-geeni, joka ohjaa p53-proteiinin synteesiä (p53 on proteiinista, proteiinista, jonka molekyylipaino on 53 000 daltonia). Tämä geeni tai pikemminkin sen tuote p53 säätelee tiukasti proto-onkogeenien aktiivisuutta sallien sen vain tiukasti tietyt ajanjaksot solun eliniän, kun esimerkiksi on välttämätöntä, että solu osallistuu jakautumisprosessiin. p53 kontrolloi myös apoptoosia, ohjelmoitua solukuolemaa, ohjaamalla solun itsemurhaan, jos sen geneettinen laite, sen DNA, vaurioituu. Siten p53 stabiloi solun geneettistä rakennetta ja estää haitallisten mutaatioiden, mukaan lukien tuumorigeenisten, ilmaantumisen. Joidenkin virusten onkogeenit sitovat p53:a ja inaktivoivat sen, mikä johtaa solun protoonkogeenien vapautumiseen, apoptoosin poistumiseen ja siten elinkelpoisten mutaatioiden kerääntymiseen soluun.
Tällaiset solut ovat suotuisaa materiaalia valittaessa autonomiaa, toisin sanoen siirtyäkseen tielle, joka johtaa kasvainten muodostumiseen. Monet, elleivät useimmat, ihmisen kasvaimet syntyvät vaiheittaisen evoluution kautta, joka alkaa p53-geenin inaktivoitumisesta sen satunnaisen tai indusoidun mutaation tai viruksen onkogeenin inaktivoimisen kautta. Onkogeenien ja antionkogeenien tyypit on esitetty kuvassa. 1 ja taulukossa. 1 .
Suppressorigeeni on geeni, jonka tuotteen puuttuminen stimuloi kasvaimen muodostumista. Toisin kuin onkogeenit, suppressorigeenien mutanttialleelit ovat resessiivisiä. Yhden niistä puuttuminen, jos toinen on normaali, ei johda kasvaimen muodostumisen eston poistamiseen.
1980- ja 1990-luvuilla löydettiin solugeenejä, jotka kontrolloivat negatiivista solujen lisääntymistä, ts. estää solujen pääsyn jakautumiseen ja poistumisen erilaistuneesta tilasta. Johtuen niiden vastakkaisesta toiminnallisesta tarkoituksesta onkogeenien suhteen, niitä kutsuttiin anti-onkogeeneiksi tai maligniteetin (kasvaimen kasvun) suppressorigeeneiksi (Rayter S.I. et ai., 1989).
Siten proto-onkogeenit ja suppressorigeenit muodostavat monimutkaisen järjestelmän solujen lisääntymisen ja erilaistumisen positiivis-negatiiviseen säätelyyn, ja pahanlaatuinen transformaatio toteutuu tämän järjestelmän hajoamisen kautta.
Normaalia solujen lisääntymistä ohjaa monimutkainen vuorovaikutus geenien välillä, jotka stimuloivat proliferaatiota (proto-onkogeenit) ja geenit, jotka estävät sitä (suppressorigeenit tai anti-onkogeenit). Tämän tasapainon rikkominen johtaa pahanlaatuisen kasvun alkamiseen, joka määräytyy protoonkogeenien aktivoitumisen ja niiden muuntumisen onkogeeneiksi sekä suppressorigeenien inaktivoitumisena, jotka vapauttavat solut mekanismeista, jotka rajoittavat niiden lisääntymistä.
Pahanlaatuisuuden tukahduttaminen on tunnistettu somaattisten solujen genetiikassa, analysoimalla tiettyjen syövän muotojen perinnöllisyys ja kokeissa kasvainsolujen transfektoimiseksi anti-onklgeeneillä.
Solujen lisääntymistä ja pahanlaatuista kasvua hillitsevien geenien löytäminen on yksi tärkeimmistä löydöistä Viime vuosina biologian alalla. Sillä on varmasti tarkoitus antaa merkittävä panos monien sekä lääketieteen että perustieteen kohtaamien ongelmien ratkaisemiseen. Lääketieteen alalla avautuu mahdollisuus käyttää suppressorigeenejä syövän geeniterapiassa.
Geenejä, jotka inhiboivat solujen lisääntymistä, kutsutaan tuumorisuppressorigeeneiksi (termiä "antioncogenes" käytetään myös, vaikka tämä ei ole toivottavaa). Näiden geenien toiminnan menetys aiheuttaa hallitsematonta solujen lisääntymistä.
Joskus vallitsevissa sairauksissa, joille on ominaista kasvainten muodostuminen, ilmentymiserot johtuvat lisämutaatioista kasvainsuppressorigeeneissä.
Esimerkkejä suppressorigeeneistä ovat: geeni, joka vastaa retinoblastooman kehittymisestä - Rbl-geeni; kaksi geeniä, jotka vastaavat rintasyövän kehittymisestä - BRCA2-geeni ja BRCA1-geeni; WT1-geeni voidaan lukea myös suppressorigeenien ansioksi - joiden vauriot johtavat nefroblastoomaan; CDKN2A-geeni ja CDKN2B-geeni, jotka vastaavat melanooman ja hematologisten kasvainten kehittymisestä. On muitakin geenejä, jotka voidaan luokitella suppressorigeeneiksi. hMLH1-geenin inaktivointi johtaa mahakarsinoomaan ja paksusuolensyöpään.
Geenit - "solusyklin pitäjät" ovat suoraan mukana sen säätelyssä. Heidän proteiinituotteet pystyvät hillitsemään kasvaimen etenemistä estämällä solujen jakautumiseen liittyviä prosesseja. "Yleisten kontrolligeenien" viat johtavat genomin epävakauden lisääntymiseen, mutaatioiden esiintymistiheyden lisääntymiseen ja näin ollen geenien vaurioitumisen todennäköisyyden lisääntymiseen, mukaan lukien "solusyklin suojelijat". "Solusyklin pitäjien" (CCC) ryhmään kuuluvat sellaiset geenit kuin RB1 (retinoblastooma), WT1 (Wilmsin kasvain), NF1 (tyypin I neurofibromatoosi) sekä geenit, jotka edistävät solukontaktien muodostumista ja muita. . Jos CCC-geenin vaurioitunut kopio periytyy, kasvaimen muodostuminen voi käynnistyä vahingoittumattoman alleelin somaattisen mutaation avulla. Siksi kasvainten perinnöllisissä muodoissa, kun on olemassa ituradan mutaatio, vain yksi somaattinen mutaatiotapahtuma on välttämätön taudin puhkeamiseksi - yhden toiminnallisen alleelin vaurioituminen. Samantyyppisten kasvainten satunnaiset esiintymiset vaativat kaksi itsenäistä mutaatiotapahtumaa molemmissa alleeleissa. Tämän seurauksena mutanttialleelin kantajilla tämäntyyppisen kasvaimen kehittymisen todennäköisyys on paljon suurempi kuin väestön keskiarvo.
"Yleisten kontrolli"-geenien (TC) inaktivointi johtaa genomin epävakauteen - CCC-geenien mutaation todennäköisyys kasvaa. Jälkimmäisen vika johtaa kasvaimen esiintymiseen. Vaurioituneen OK-geenin taustalla jatkuu mutaatioiden kerääntyminen, jotka inaktivoivat muita ensimmäisen tai toisen ryhmän suppressoreita, mikä johtaa nopea kasvu kasvaimia. Perhetapauksissa tietyntyyppisten syöpien kehittyessä mutaatio vastaavan OK-geenin yhdessä alleelissa voi periytyä vanhemmilta. Kasvainprosessin käynnistämiseksi tarvitaan toisen alleelin somaattinen mutaatio sekä minkä tahansa CCC-geenin molempien alleelien inaktivointi.
Siten kolme riippumatonta mutaatiotapahtumaa tarvitaan kasvaimen kehittymiseen perhetapauksessa. Siksi kasvaimen kehittymisen riski OK-geenin perinnöllisen mutaation kantajille on suuruusluokkaa pienempi kuin riski CCC-geenin vaurioituneen alleelin kantajalle. Satunnaiset kasvaimet johtuvat OK-geenien somaattisista mutaatioista. Ne ovat harvinaisia ja vaativat neljä itsenäistä mutaatiota esiintyäkseen ja kehittyäkseen. Esimerkkejä OK-geeneistä ovat geenit, jotka vastaavat perinnöllisen ei-polypoosisen suolisyövän kehittymisestä - MSH-2-geeni ja MLH-1-geeni. Tähän ryhmään kuuluu myös hyvin tunnettu suppressorigeeni p53, jonka mutaatioita tai deleetioita havaitaan noin 50 %:ssa kaikista pahanlaatuisista sairauksista.
Vaimennin)
1. Pieni lääketieteellinen tietosanakirja. -M.: Lääketieteellinen tietosanakirja. 1991-96 2. Ensimmäinen terveydenhuolto. - M.: Suuri venäläinen tietosanakirja. 1994 3. Ensyklopedinen sanakirja lääketieteelliset termit. - M.: Neuvostoliiton tietosanakirja. - 1982-1984.
Synonyymit:Katso, mitä "Suppressor Gene" on muissa sanakirjoissa:
Olemassa., synonyymien lukumäärä: 2 geeniä (14) suppressori (3) ASIS-synonyymisanakirja. V.N. Trishin. 2013... Synonyymien sanakirja
suppressorigeeni- Geeni, mutaation tapauksessa toisen geenin ilmentyminen tukahdutetaan Biotekniikan aiheet EN suppressorigeeni…
Suppressorigeeni, suppressorigeeni... Oikeinkirjoitussanakirja
Suppressorigeeni Geeni, joka aiheuttaa normaalin fenotyypin (villityypin) palautumisen, joka on muuttunut toisen geenin mutaation seurauksena; G. s. voidaan ajatella eräänä inhibiittorigeenin muotona
- (syn. suppressori) geeni, joka vaimentaa ei-alleelisen mutanttigeenin ilmentymistä, jonka seurauksena yksilön fenotyyppi ei muutu ... Suuri lääketieteellinen sanakirja
Suppressorigeeni- mutaatio kromosomilokuksessa, joka vaimentaa toisen mutaation fenotyyppistä ilmentymistä samassa geenissä (intrageeninen suppressori) tai toisessa geenissä (geenienvälinen suppressori) ... Fyysinen antropologia. Kuvitettu selittävä sanakirja.
- (antikogeeni) geeni, joka voi estää solujen lisääntymisen. Jos tässä geenissä tapahtuu mutaatio, henkilö voi tulla alttiimmaksi pahanlaatuisen kasvaimen kehittymiselle kudoksessa, jossa tämä mutaatio tapahtui. Lähde: Lääketieteellinen ...... lääketieteelliset termit
kasvainsuppressorigeeni- Solujen kasvua säätelevä geeni, jonka toimintojen vaurioituminen voi johtaa kehitykseen syöpä Bioteknologian aiheet FI kasvainsuppressorigeeni… Teknisen kääntäjän käsikirja
"Suppressor" uudelleenohjaa tänne; katso myös muita merkityksiä. Kasvainsuppressorigeeni (antionkogeeni, tuumorisuppressori) on geeni, jonka tuote varmistaa solujen kasvaintransformaatioiden estämisen. Geenien proteiinituotteet ... ... Wikipedia
valittavissa oleva geeni- * valittu geeni * valittu geenigeeni, joka tarjoaa solulle kyvyn selviytyä tietyssä valikoivassa ympäristössä, esimerkiksi antibioottien läsnä ollessa. Selektorigeeni * selektorigeenigeeni, joka ohjaa yksittäisten lohkojen kehitystä ... ... Genetiikka. tietosanakirja
Venäjän synonyymien alleelisanakirja. substantiivi geeni, synonyymien lukumäärä: 14 alleelia (3) ehdokasgeeni ... Synonyymien sanakirja
Kirjat
- Apoptoosin immunologiset ongelmat, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Viime vuosikymmeniä leimasi nopea ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) prosessi. Solupinnan reseptoreita ja niiden ligandeja on löydetty välittäen…
10157 0
Vaikka solujen lisääntymisen säätely on monimutkaista eikä sitä ole vielä tutkittu tarpeeksi, on jo ilmeistä, että normissa on lisääntymistä stimuloivan järjestelmän lisäksi järjestelmä, joka pysäyttää sen.
Suppressorigeenit
Pian ensimmäisten onkogeenien löytämisen jälkeen ilmestyi raportteja toisen luokan onkogeenien olemassaolosta, jonka häviäminen tai tukahduttaminen johtaa myös kasvainten kehittymiseen.Näitä geenejä kutsutaan suppressorigeeneiksi (muut nimet ovat anti-onkogeenit, resessiiviset kasvaingeenit, kasvainsuppressorit).
Muuttumattomissa soluissa suppressorigeenit estävät solujen jakautumista ja stimuloivat niiden erilaistumista. Toisin sanoen, jos proto-onkogeenit koodaavat proteiineja, jotka stimuloivat solujen lisääntymistä, niin suppressorigeenien proteiinit päinvastoin estävät proliferaatiota ja/tai edistävät apoptoosia.
Tällaisten geenien mutaatiot johtavat niiden toiminnan tukahduttamiseen, lisääntymisprosessien hallinnan menettämiseen ja tämän seurauksena syövän kehittymiseen. On kuitenkin pidettävä mielessä, että anti-onkogeenien fysiologinen tehtävä on solujen lisääntymisen säätely, ei kasvaimen kehittymisen estäminen.
Toisin kuin dominoivasti vaikuttavat onkogeenit, muutokset antionkogeeneissa ovat resessiivisiä, ja molempien geenialleelien (kopioiden) inaktivointi on välttämätöntä kasvaimen transformaatiota varten.
Siksi tämän ryhmän geenejä kutsutaan myös "resessiivisiksi syöpägeeneiksi".
Anti-onkogeenien tunnistaminen alkoi Rb-geenin (retinoblastoomageenin) löytämisellä, jonka synnynnäiset mutaatiot aiheuttavat retinoblastooman kehittymisen. 1970-luvun alussa E. A. Knudson (1981) totesi, että noin 40 % retinoblastoomista esiintyy lapsenkengissä (keskimäärin 14 kuukauden iässä), ja nämä kasvaimet ovat yleensä molemminpuolisia (molempien silmien verkkokalvossa).
Jos tällaiset potilaat paranivat retinobpastomiasta, monille heistä kehittyi osteosarkooma murrosiässä ja ihomelanooma aikuisiässä. Useimmissa tapauksissa taudin luonne oli perinnöllistä.
Yrittääkseen selittää, miksi fenotyyppisesti identtiset kasvaimet ovat joko satunnaisia tai perinnöllisiä, A. Knudson muotoili "kaksi osuman" (mutaatio) hypoteesin. Kirjoittaja ehdotti, että kasvaimen perinnöllisen muodon tapauksessa retinoblastien mutaatio (ensimmäinen aivohalvaus) siirtyy yhdeltä vanhemmista lapselle.
Jos jossakin näistä soluista tapahtuu toinen mutaatio (toinen aivohalvaus), verkkokalvossa (eli jossa on jo mutaatio), kehittyy hyvin usein (95 %:lla potilaista) kasvain. Satunnaisen kasvaimen tapauksessa lapset eivät peri geenin mutanttialleelia, mutta heillä on kaksi itsenäistä mutaatiota yhden retinoblastin molemmissa alleeleissa (kopioissa), mikä johtaa myös kasvaimen kehittymiseen.
Siksi A. Knudsonin hypoteesin mukaan ensimmäisen ryhmän potilailla on yksi synnynnäinen ja yksi hankittu mutaatio, kun taas toisen ryhmän potilailla on molemmat hankitut mutaatiot.
Johtuen siitä, että perinnöllisillä retinoblastoomilla havaittiin muutoksia kromosomin 13 alueella (13ql4). ehdotettiin, että geeni "alttius retinoblastoomaan" (Rb) on paikantunut tähän genomin paikkaan. Myöhemmin tämä geeni eristettiin.
Molemmat sen alleelit osoittautuivat inaktivoituneiksi sekä perinnöllisten että satunnaisten retinooblastoomien soluissa, mutta perinnöllisissä muodoissa kaikissa kehon soluissa oli myös tämän geenin synnynnäisiä mutaatioita.
Siten kävi selväksi, että A. Knudsonin olettamat kaksi mutaatiota, jotka ovat välttämättömiä retinobpastoomien kehittymiselle, esiintyvät saman Rb-geenin eri alleeleissa. Perinnöllisissä tapauksissa lapsilla on yksi normaali ja yksi viallinen Rb-alleeli.
Lapsella, jolla on mutantti-Rb-geenin perinnöllinen alleeli, on se kaikki somaattiset solut, on täysin normaalia. Kuitenkin, kun hankittu mutaatio tapahtuu, geenin toinen (normaali) kopio (alleeli) katoaa retinoblasteissa, ja geenin molemmat kopiot muuttuvat viallisiksi.
Tapauksissa, joissa jossakin retinoblastissa esiintyy satunnaista kasvainta, tapahtuu mutaatio ja molemmat normaalit alleelit Rb:stä menetetään Lopputulos on sama: verkkokalvon solu, joka on menettänyt molemmat normaalit kopiot Rb-geenistä. ja se, joka on menettänyt loput normaalista, aiheuttaa retinoblastooman.
Rb-geenin tutkimuksessa paljastuneet kuviot. erityisesti assosiaatiota kasvainten perinnöllisiin muotoihin ja tarvetta vaikuttaa molempiin alleeleihin (mutaatioiden ilmentymisen resessiivinen luonne) alettiin käyttää kriteereinä muiden kasvainsuppressoreiden etsimisessä ja tunnistamisessa.
Hyvin tutkittujen klassisten tuumorisuppressorien ryhmään, jotka inaktivoidaan kahden osuman mekanismilla, kuuluu WT1-geeni (Wilms Tumor 1), jonka inaktivoituminen altistaa 10–15 % nefroblastooman (Wilms-kasvain) kehittymiselle, neurofibromatoosigeenit ( NF1 ja NF2), ja anti-onkogeeni DCC (poistettu paksusuolen syövästä) on geeni, joka inaktivoituu paksusuolen syövässä.
Antionkogeenien pääedustaja on kuitenkin p53-suppressorigeeni, joka normaalisti tarjoaa jatkuvan DNA-kontrollin jokaisessa yksittäisessä solussa estäen haitallisten mutaatioiden, mukaan lukien tuumorigeenisten, ilmaantumista. Ihmisellä se sijaitsee kromosomissa 17.
P53:n fysiologiset toiminnot ovat tunnistaa ja korjata virheet, joita esiintyy poikkeuksetta DNA:n replikaation aikana useissa erilaisissa stressitilanteissa ja solunsisäisissä häiriöissä: ionisoiva säteily, onkogeenien yli-ilmentyminen, virusinfektio, hypoksia, hypo- ja hypertermia, erilaisia rikkomuksia soluarkkitehtuuri (ytimien määrän lisääntyminen, muutokset sytoskeletossa) jne.
Yllä mainitut tekijät aktivoivat p53:n, sen tuote - p53-proteiini - säätelee tiukasti proto-onkogeenien aktiivisuutta solusyklin säätelyssä ja aiheuttaa joko epänormaalien solujen lisääntymisen pysähtymisen (väliaikaisen, vaurion poistamiseksi tai peruuttamattoman) tai niiden kuolema, laukaisee solukuolema-ohjelman - apoptoosin, joka eliminoi geneettisesti muunnettujen solujen kertymisen mahdollisuuden kehoon (kuva 3.4). Siten p53-geenin normaalilla muodolla on tärkeä suojaava rooli "molekyylipoliisina" tai "genomin vartijana" (D. Lane).
Mutaatiot voivat johtaa suppressorigeenin53 inaktivoitumiseen ja proteiinin muuttuneen muodon ilmaantumiseen, joka kohdistuu yli 100 geeniin. Tärkeimpiä ovat geenit, joiden tuotteet saavat solusyklin pysähtymään sen eri vaiheissa; geenit, jotka indusoivat apoptoosia; geenit, jotka säätelevät solun morfologiaa ja/tai migraatiota ja geenit, jotka säätelevät angiogeneesiä ja telomeerien pituutta jne.
Siksi tällaisen monifunktionaalisen geenin täydellisen inaktivoinnin seuraukset aiheuttavat neoplastisen solun tunnusomaisten ominaisuuksien samanaikaisen ilmaantumisen. Näitä ovat herkkyyden heikkeneminen kasvua inhiboiville signaaleille, kuolemattomuus, lisääntynyt selviytymiskyky epäsuotuisissa olosuhteissa, geneettinen epävakaus, neoangiogeneesin stimulaatio, solujen erilaistumisen estäminen jne. (Kuva 3.4).
Riisi. 3.4. P53-suppressorigeenin turvallisuustoiminnot [Zaridze D.G. 2004].
Tämä tietysti selittää p53-mutaatioiden suuren esiintymistiheyden kasvaimissa - ne mahdollistavat useiden kasvaimen etenemisen vaiheiden voittamisen kerralla yhdessä vaiheessa.
P53-geenin mutaatio on yleisin pahanlaatuiselle kasvulle luontainen geneettinen häiriö, ja sitä havaitaan 60 prosentissa yli 50 eri tyyppisistä kasvaimista. Terminaaliset (sukusolussa esiintyvät ja perinnölliset) mutaatiot yhdessä p53-geenin alleeleista voivat käynnistää erilaisten, usein primääristen moninkertaisten kasvainten (Li-Fraumenin oireyhtymä) karsinogeneesin alkuvaiheet (Li-Fraumenin oireyhtymä), tai ne voivat syntyä ja jo valikoitua. kasvaimen kasvun aikana, mikä tarjoaa sen heterogeenisyyden.
Mutatoituneen p53-geenin läsnäolo kasvaimessa määrittää huonomman ennusteen potilailla verrattuna potilaisiin, joilla mutanttiproteiinia ei havaita, koska kasvainsolut, joissa p53 on inaktivoitu, ovat vastustuskykyisempiä säteilylle ja kemoterapialle.
Mutaattorigeenit
Apoptoosia ja/tai solusykliä säätelevien suppressorigeenien toiminnan estäminen kumoaa solujen lisääntymiskiellon, jossa on erilaisia geneettisiä muutoksia, mikä lisää onkogeenisten solukloonien todennäköisyyttä. Tätä geeniryhmää kutsutaan "vartijaksi".Tämän lisäksi on tunnistettu useita geenejä, jotka ovat erikoistuneet tunnistamaan ja korjaamaan (korjaamaan) DNA-vaurioita, jotka voivat aiheuttaa geneettistä epävakautta ja syövän kehittymistä. Tällaisia geenejä kutsutaan "hoitajiksi" tai mutaattorigeeneiksi.
Ne eivät suoraan indusoi solun pahanlaatuista transformaatiota, vaan edistävät kasvaimen kehittymistä, koska tiutaattorigeenien toiminnan inaktivoituminen lisää suuresti erilaisten onkologioiden määrää ja todennäköisyyttä. geenimutaatiot ja/tai muut geneettiset muutokset, joiden vuoksi kasvaimen muodostuminen on vain ajan kysymys.
Mutaattorigeenien fysiologinen tehtävä on havaita DNA-vaurioita ja ylläpitää genomin eheyttä aktivoimalla korjausjärjestelmiä alkuperäisen normaalin DNA-rakenteen palauttamiseksi.
Siksi niitä kutsutaan myös DNA-korjausgeeneiksi. On osoitettu, että tällaisten geenien inaktivointi johtaa DNA:n korjauksen häiriintymiseen; suuri määrä mutaatioita ja lisää jyrkästi erilaisten geneettisten häiriöiden omaavien solumuunnelmien lisääntymisen todennäköisyyttä.
Tässä suhteessa soluissa, joissa on vialliset mutaattorigeenit, korkeatasoinen geneettinen epävakaus ja vastaavasti spontaanien tai indusoitujen geneettisten muutosten (geenimutaatiot, kromosomaaliset translokaatiot jne.) ilmaantuvuus lisääntyy, jota vastaan syöpä esiintyy.
Kuvataan perinnöllisiä kasvainten muotoja, jotka liittyvät synnynnäisiin geenimutaatioihin ja joiden tuotteet eivät takaa korjausjärjestelmien toimintaa. Tästä ryhmästä tutkituimmat geenit ovat BRCA1 ja BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 ja XPA, XRV jne.
BRCA1- ja BRCA2-geenit (Breasl Cancer 1 ja 2) tunnistettiin ensin geeneiksi, joiden synnynnäiset mutaatiot liittyvät rintasyövän perinnöllisiin muotoihin.
Naisilla, joilla on terminaalinen mutaatio jossakin BRCA1-geenin alleelista, elinikäinen riski sairastua rintasyöpään on noin 85 %, munasarjasyövän riski on noin 50 % ja riski saada paksusuolen ja paksusuolen kasvaimia. eturauhanen.
BRCA2-geenin terminaalisilla mutaatioilla riski saada rintakasvaimia on hieman pienempi, mutta sen esiintyminen on yleisempää miehillä. BRCA1- ja BRCA2-geenit käyttäytyvät kuin klassiset kasvainsuppressorit: käynnistävät kasvaimen kasvun, lisäksi synnynnäinen mutaatio yhdessä alleelista tarvitaan myös toisen alleelin inaktivointi, mikä tapahtuu jo somaattisessa solussa.
MSH2-, MLH1-, MSH6- ja PMS2-geenien synnynnäisillä heterotsygoottisilla mutaatioilla kehittyy Lynchen oireyhtymä. Sen pääominaisuus on paksusuolen syövän esiintyminen nuori ikä(niin sanottu perinnöllinen ei-polypoosinen paksusuolensyöpä) ja/tai munasarjakasvaimet.
Kasvainten vallitseva sijainti suolistossa liittyy solujen korkeimpaan lisääntymispotentiaaliin suoliston kryptoiden pohjalla ja mahdollisuuteen toistuva esiintyminen mutaatiot, jotka normaalisti korjataan korjausjärjestelmillä.
Siksi, kun nämä geenit inaktivoidaan, suoliston epiteelin nopeasti lisääntyvät solut eivät toivu, vaan keräävät joukon mutaatioita proto-onkogeeneihin ja anti-onkogeeneihin, jotka ovat kriittisiä syövän kehittymiselle nopeammin kuin hitaasti lisääntyvät solut.
Terminaali heterotsygoottiset mutaatiot XPA-perheen geenit johtavat xeroderma pigmentosan ilmaantumiseen - perinnöllinen sairaus Kanssa yliherkkyys ultraviolettisäteilylle ja kehitykselle useita kasvaimia ihoa auringonpaisteessa.
Ihmisen genomi sisältää ainakin useita kymmeniä tuumorisuppressori- ja mutaattorigeenejä, joiden inaktivoituminen johtaa kasvainten kehittymiseen. Niitä on tunnistettu jo yli 30, monille solussa suoritettavat toiminnot ovat tiedossa (taulukko 3.2).
Taulukko 3.2. Joidenkin kasvainsuppressorien ja mutaattorigeenien pääominaisuudet.
Useimmat niistä estävät solusykliä, apoptoosia tai DNA:n korjausta säätelemällä geneettisiä poikkeavuuksia sisältävien solujen kertymistä kehoon. On tunnistettu tuumorisuppressoreita, joilla on muita toimintoja, erityisesti solun morfogeneettisiä reaktioita ja angiogeneesiä sääteleviä.
Löydetyt geenit eivät suinkaan tyhjennä olemassa olevien kasvainsuppressorien luetteloa. Oletetaan, että anti-onkogeenien lukumäärä vastaa onkogeenien määrää.
Kuitenkin niiden rakenteen ja toiminnan tutkiminen primaariset kasvaimet ihmiseen liittyy suuria teknisiä vaikeuksia. Sellaiset tutkimukset osoittautuvat sietämättömiksi jopa maailman johtaville laboratorioille. Samanaikaisesti joidenkin geenien määrittäminen onkogeenien tai antionkogeenien luokkaan on melko ehdollista.
Lopuksi on huomattava, että onkogeenin ja antionkogeenin käsite on ensimmäistä kertaa onkologian historiassa mahdollistanut karsinogeneesin tutkimuksen pääsuuntausten yhdistämisen.
Uskotaan, että lähes kaikki tunnetut karsinogeeniset tekijät johtavat proto-onkogeenien, suppressorigeenien ja niiden toimintojen vaurioitumiseen, mikä lopulta johtaa kehitykseen. pahanlaatuinen kasvain. Tämä prosessi on esitetty kaavamaisesti kuvassa 3.5.
Riisi. 3.5. Kaavio karsinogeneesin päävaiheista [Moiseenko V.I. et ai., 2004].
On myös korostettava, että minkään kudoksen normaali erilaistunut solu ei voi joutua kasvaimen transformaatioon, koska se ei enää osallistu solun jakautumiseen, vaan suorittaa erikoistoimintoa ja lopulta kuolee apoptoottisesti.
Geenien rakenteen rikkomukset voivat tapahtua ilman näkyviä vaikutuksia. Joka sekunti ihmiskehossa, joka koostuu 100 biljoonasta solusta, jakautuu noin 25 miljoonaa solua.
Tämä prosessi suoritetaan molekyylijärjestelmien kompleksin tiukassa valvonnassa, jonka toimintamekanismeja ei valitettavasti ole vielä täysin selvitetty. On arvioitu, että jokainen ihmissolun noin 50 000 geenistä kokee spontaaneja häiriöitä noin miljoona kertaa organismin eliniän aikana.
Onkogeenit ja antionkogeenit muodostavat alle 1 % tunnistetuista mutaatioista, kun taas loput geneettisistä häiriöistä ovat luonteeltaan "melua". Samaan aikaan lähes kaikki rikkomukset korjataan ja eliminoidaan genomin korjausjärjestelmillä.
SISÄÄN harvinaisia tapauksia muuttuneen geenin normaali rakenne ei palaudu, sen koodaama proteiinituote ja sen ominaisuudet muuttuvat, ja jos tämä poikkeama on luonteeltaan perustavanlaatuinen ja vaikuttaa avainpotentiaalisiin onkogeeneihin ja/tai anti-onkogeeneihin, solutransformaatio tulee mahdolliseksi.
Samaan aikaan osa mutatoituneista soluista voi selviytyä, mutta yksittäinen karsinogeenin altistuminen DNA-rakenteelle ei riitä kasvaimen transformaation esiintymiseen niissä. On oletettava, että harvinaisia poikkeuksia lukuun ottamatta (esimerkiksi viruksen aiheuttamassa karsinogeneesissä) syövän esiintyminen edellyttää 4-5 mutaatiota yhdessä solussa, toisistaan riippumatta.
Onkogeenien aktivoitumisen ja anti-onkogeenien inaktivoinnin yhdistelmää pidetään vaarallisimpana, kun proliferatiivisen signaalin autonomisoituminen yhdistetään solusyklin hallinnan mekanismien rikkoutumiseen.
Siksi useimmille pahanlaatuiset kasvaimet tyypillisesti niiden kehittymiselle iän myötä, genomin häiriöt kerääntyvät ja voivat johtaa kasvainprosessin induktioon. Tämän voivat vahvistaa myös joidenkin pahanlaatuisten kasvainten asteittainen kehittyminen: esisyövän, dysplasian, syövän in situ ja syövän sekä kokeelliset tutkimukset.
Olemme esittäneet tärkeimmät geenit, joiden proteiinituotteet edistävät normaalin solun muuttumista syöpäsoluksi, ja geenit, joiden proteiinituotteet estävät tämän.
Tietysti lueteltujen lisäksi on löydetty monia muitakin onkogeenejä ja suppressorigeenejä, jotka tavalla tai toisella liittyvät solujen kasvun ja lisääntymisen säätelyyn tai vaikuttavat muihin solun ominaisuuksiin.
On selvää, että tulevina vuosina niitä tulee lisää. tärkeitä löytöjä pahanlaatuisen kasvun mekanismit ja kasvainsuppressorien rooli ja
Proto-onkogeenien biokemiallinen toiminta ja tuumorin kasvua suppressorigeenien lyhenne
proto-onkogeenit
ja suppressorigeenit
kasvaimen kasvua
Kasvutekijät int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
kasvutekijäreseptorit
GTP:tä sitovat proteiinit ros, met, kit, meri, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Sytoplasminen seriinikinaasi mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Sytoplasminen tyrosiinikinaasi
kalvot srk, kyllä-1, kyllä-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC-aine c-srk
Tyrosiinikinaasimuuntaja crk
Sytoplasmiset lähettimet
R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3 signaalit,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, suksi, sno-N, erg, evi-1
Suppressorigeenit rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Ei asennettu dbl, put-1, gli, fit, mel
Kuten taulukosta 3-6 voidaan nähdä, kaikki vastaavien onkogeenien ja suppressorigeenien koodaamat onkoproteiinit voidaan jakaa kuuteen ryhmään:
kasvutekijöiden onkoproteiinien homologit;
kasvutekijäreseptorit;
sytoplasmiset signalointimolekyylit, jotka lähettävät kasvua stimuloivia signaaleja;
ydinvoimaa säätelevät onkoproteiinit, jotka sitoutuvat DNA:han;
kasvainsuppressorigeenit;
6) tunnistamattomat onkoproteiinit.
Kasvaimen kasvun yleinen patogeneesi
Kasvaimen kasvun patogeneesissä kiinnitetään huomiota siihen, että luonteeltaan mitä monimuotoisimmat (fysikaaliset, kemialliset, biologiset) karsinogeenit aiheuttavat lopulta normaalin solun siirtymisen kasvainsoluksi, mikä viittaa yhteen lopulliseen transformaatiomekanismiin. Tällainen yksittäinen mekanismi tai karsinogeneesin lopullinen linkki on aktiivisen c-onkogeenin (tai onkogeenien) muodostuminen, jonka vaikutuksesta terve solu muuttuu syöpäsoluksi.
Taulukko 3-7
Tiettyihin kasvainmuotoihin liittyvät geneettiset häiriöt
Häiriöt Kasvaintyyppi Muutokset kromosomissa nro.
Translokaatiot Munuaissyöpä 3; 8
rintasyöpä 1
munasarjasyöpä 6
melanooma 1; 6; 7
Poistot Munuaissyöpä 3
Rintasyöpä 1; 3; yksitoista; 13; 17; 18
Retinoblastooma 13
Virtsarakon syöpä 1; monosomia 9
Williamsin kasvain 11
paksusuolen syöpä 17; 18
adenomatoottinen polypoosi
suolet 6
Permutaatiot
(A) Burkittin lymfooma 8; 14
(B) akuutti T-lymfosyyttinen leukemia 8; 14
(C) Krooninen B-lymfosyyttinen leukemia 8; 12
Krooninen myelooinen leukemia 9; 22
Jotkut lymfoomat 11
Kertominen
Rintasyöpä 8; yksitoista; 17
Ruokatorven syöpä 11; 17
Akuutti leukemia 6
Pienisoluinen keuhkosyöpä 8
Aktiivisen c-onkogeenin ilmaantumista edeltää yhden tai toisen karsinogeenin vaikutus (useammin useita, harvemmin yksittäinen). Mitä tulee esimerkiksi eksogeenisten kemiallisten karsinogeenien vaikutukseen, kaksivaiheinen karsinogeneesin kaavio. Ensimmäisessä vaiheessa ns aloitus, genotoksisen karsinogeenin vuorovaikutus solugenomin kanssa tapahtuu, minkä seurauksena tapahtuu osittainen transformaatio. Toisessa vaiheessa - promootiot Tällöin tapahtuu osittain transformoidun solun transformaatio kasvainsoluksi tai täysin transformoidun solun proliferaatio kasvaimen muodostumisen myötä. Tietyt aloitus-edistämisen säännönmukaisuudet tunnetaan: aloitteentekijä-promoottori-yhdistelmä on tehokas vain määritellyssä järjestyksessä, ei päinvastaisessa järjestyksessä; aloitus on peruuttamaton, mutta ylennys on palautuva (tosin tietyssä vaiheessa); aloitteentekijä voi toimia kerran, kun taas promoottorin on toimittava pitkään.
Geneettisen teorian mukaan lopulliset kemialliset karsinogeenit, jotka muodostuvat vuorovaikutuksessa solun mono-oksygenaasientsyymijärjestelmän kanssa, voivat sitoutua palautumattomasti solun nukleiinihappoihin. Ionisoiva säteily vaikuttaa haitallisesti nukleiinihappoihin suoraan tai epäsuorasti aktiivisten radikaalien, peroksidien, sekundaaristen radiotoksiinien vaikutuksesta. Viruksen karsinogeneesi perustuu somaattisen solun genomin rikkomiseen, joka johtuu viruksen ja solun nukleiinihappojen integroitumisesta solun ja viruksen geneettisestä materiaalista koostuvan kompleksin muodostumiseen. Kosketuksessa solun kanssa DNA:ta ja RNA:ta sisältävät onkovirukset viedään solun tumaan; viruksen nukleotidit integroituvat solun genomiin, muuttaen sen geneettistä ohjelmaa, minkä jälkeen kasvaintransformaatioprosessi alkaa.
Tehdään yhteenveto tuloksista. Yllä esitetyistä tiedoista on mahdollista erottaa eniten seuraavat yleiset vaiheet karsinogeneesi:
minä. Muutokset;II.Levitys; III. edistymistä.
Vaihe muunnos. Aikana alkukausi Tässä vaiheessa proto-onkogeenien transformaatio aktiivisiksi solun onkogeeneiksi tapahtuu jonkin edellä mainitun mekanismin vaikutuksesta (promoottorin sisällyttäminen, amplifikaatio, translokaatio, insertio, transduktio ja pistemutaatio). Transformaation seuraava vaihe on aktiivisten solun onkogeenien ilmentyminen, jotka koodaavat todellisten onkoproteiinien synteesiä tai onkoproteiinien epänormaalin korkeita pitoisuuksia. Koska onkoproteiinit ovat kasvutekijöitä tai kasvutekijöiden reseptoreita tai kasvusignaalien välittäjiä tai ne estävät solureseptorien herkkyyttä kasvua suppressorigeenien tuotteille, alun perin transformoitunut yksittäinen solu vastaanottaa signaalin jatkuvasta lisääntymisprosessista ja siitä tulee kasvain. lähde. Siten kasvain kasvaa itsestään. Päällä aikainen vaihe on kuolemattomuus tai solujen kuolemattomuus, ja lopussa - solujen kyky siirtoon.
II. Vaihe leviäminen tai lisääntyminen. Tämän vaiheen ydin on syöpäsolujen, jotka ovat tytärsoluja, määrän kasvu suhteessa alkuperäiseen transformoituun soluun. Koska transformoidun solun genomi muuttuu hallitsemattoman hyperplasian suuntaan, kasvainsolujen massa muodostaa aluksi primaarisen kasvainsolmun ja muuttuu sitten kasvaimeksi ja kasvainsairaudeksi. Lisäksi kasvainsolujen kontaktin eston ominaisuuksien menettämisen vuoksi niiden lisäproliferaatio ei ole normaalien muuttumattomien solujen estosignaalien hallinnassa. Tällaisen tilanteen syntyminen helpottuu, kun tietty kriittinen määrä kasvainsoluja saavutetaan, minkä jälkeen proliferaatioprosessi muuttuu peruuttamattomaksi. Tällainen "kriittinen massa" katsotaan kasvaimeksi, joka sisältää noin 10 miljardia kasvainsolua.
III. Kasvaimen lisäkasvu ja eteneminen Eteneminen. - tämä on kasvaimen pahanlaatuisuuden erilaisten merkkien lisääntymistä, jotka ilmenevät kasvaimen kasvaessa. Tietyssä kehitysvaiheessa kasvaimen pahanlaatuisuuden merkit alkavat lisääntyä, mikä voi liittyä syöpäsolugenomin häiriöihin ja epävakauteen kasvainkudoksessa sekä uusien kloonien syntymiseen, joiden ominaisuudet poikkeavat emosoluista. Uusien pahanlaatuisempien kloonien muodostuminen ei liity ainoastaan mahdollisesti jatkuvaan altistumiseen syöpää aiheuttaville aineille, vaan myös kehon immuunijärjestelmän reaktioon kasvainspesifisiä antigeenejä vastaan, mikä johtaa spesifisten vasta-aineiden ja T-sytotoksisten lymfosyyttien tuotantoon kehossa. (Katso alempaa). Taistelun aikana kasvainta vastaan immuunijärjestelmä vähemmän elinkelpoinen syöpäsoluja tuhottu seurauksena luonnonvalinta, ja ne, jotka onnistuivat "paeta" kehon puolustuskyvyn vaikutuksesta, saavat yhä enemmän itsenäistä autonomiaa ja samalla aggressiivisuutta. Näin ollen eteneminen ei ole vain eikä niinkään kasvaimen määrällistä kasvua, vaan sen pahanlaatuisuuden lisääntymistä, kehittymistä huonosta pahempaan.
