Genom vsebuje gene, ki zavirajo celično proliferacijo in imajo antionkogeni učinek. Izguba takšnih genov v celici lahko privede do razvoja raka. Najbolj raziskana antionkogena sta p53 in Rb.
Pri retinoblastomu se gen Rb izgubi (pogostnost retinoblastoma je en primer na 20 tisoč otrok). 60 % retinoblastomov se razvije občasno, 40 % pa je dednih tumorjev z avtosomno dominantnim dedovanjem. Pri dednem defektu Rb je drugi alel normalen, zato je razvoj tumorja možen le ob hkratni poškodbi drugega (normalnega) gena Rb. Pri spontano razvitem retinoblastomu izguba Rb vpliva na oba alela hkrati.
P53 supresorski gen so poimenovali molekula 1995. Obstajajo "divje" (nespremenjene) in mutirane oblike p53 anti-onkogena. Tumorske celice pri mnogih vrstah raka kopičijo eno od teh oblik p53 v presežku, kar deregulira celični cikel in celica pridobi sposobnost povečane proliferacije.
Regulacija celične proliferativne aktivnosti z str 53 se pojavi s krepitvijo ali oslabitvijo apoptoze z njim. Aktivacija str 53 v ozadju aktivacije celičnih onkogenov c-fos in c-moj C povzroči smrt tumorskih celic, kar opazimo, ko je tumor izpostavljen kemoterapiji in obsevanju. Mutacije str 53 ali njegovo inaktivacijo z drugimi sredstvi v ozadju povečane ekspresije c-fos, c-moj C in bcl 2, nasprotno, povzroči povečano celično proliferacijo in maligno transformacijo.
TUMORSKI MARKERJI
Tradicionalne morfološke študije praviloma omogočajo natančno diagnozo diferenciranih tumorjev in njihovih metastaz. Pri slabo diferenciranih in nediferenciranih malignih tumorjih se uporabljajo raziskovalne metode, ki omogočajo diagnosticiranje sprememb na ultrastrukturni in molekularni genetski ravni. V ta namen se uporabljajo različne molekularno biološke in morfološke metode (PCR, hibridizacija in situ, blot in citogenetske analize, imunohistokemijske metode, elektronska mikroskopija), kar omogoča odkrivanje biomolekularnih markerjev tumorjev.
Tumorski markerji so kromosomske, genske in epigenomske preureditve v tumorskih celicah, ki omogočajo diagnosticiranje tumorjev, določanje stopnje ogroženosti, napovedovanje poteka in izidov bolezni. Biomolekularni označevalci tumorjev so ožji koncept, ki združuje le označevalce proteinske narave.
Med biomolekularnimi označevalci so označevalci celične diferenciacije (histo- in citogenetski) ter označevalci napredovanja tumorja (proliferacija, apoptoza, invazivna rast in metastaze).
Označevalci celične diferenciacije. Celice različnih vrst imajo različen nabor diferenciacijskih antigenov ali imunološki fenotip. Izražanje številnih diferenciacijskih antigenov je odvisno od stopnje zrelosti (diferenciacije) tumorske celice. Tako označevalci celične diferenciacije omogočajo oceno ne le histo- in citogeneze tumorja, temveč tudi stopnjo njegove diferenciacije, funkcionalno aktivnost tumorskih celic. Večina znanih diferenciacijskih markerjev pripada strukturnim proteinom (proteini citoskeleta), encimom, produktom izločanja (hormoni, imunoglobulini, mucini), antigenom celične površine, komponentam zunajceličnega matriksa. Znani so tudi proteinski tumorski markerji, ki jih sintetizira samo embrionalno tkivo (α-fetoprotein) in specifični tumorski antigeni (na primer antigeni melanoma).
Označevalci napredovanja tumorja. Označevalci celične proliferacije se pogosto uporabljajo za diagnozo, prognozo in zdravljenje tumorjev. Obstaja veliko morfoloških metod, ki omogočajo odkrivanje celic v različnih fazah mitotičnega cikla.
◊ Štetje števila mitoz s svetlobno mikroskopijo z DNA cito- in histopotometrijo ter pretočno fotometrijo - določanje odstotka celic v fazi mitoze (mitotski indeks M).
◊ Uporaba radioaktivnega označevalca (timidin, bromoksiuridin) - detekcija celic v fazah S, G 2 , M.
◊ V Zadnje čase uporabite imunohistokemično določanje antigenov mitotskega cikla: Ki-67 (OMIM *176 741, antigen proliferirajočih celic MKI67, določen s komercialnimi monoklonskimi protitelesi KIA), PCNA (OMIM *176 740, jedrski antigen proliferirajočih celic PCNA, znan tudi kot dodatni protein d DNA polimeraza), str 105, CDK-2, cdE. PCNA ima največji razpon, kar omogoča detekcijo celic v skoraj vseh fazah mitotičnega cikla. Nasprotno pa selektin (CD62) označuje samo celice, ki se ne delijo.
◊ Možnost apoptoze v tumorskih celicah dokazuje izražanje številnih markerjev: CD95, receptorjev za TNF-α, TGF-β, kaspaze, Apaf-1, proapoptotični družinski člani bcl 2, citokrom C, str 53. Do apoptoze pa lahko rečemo le v primeru značilne fragmentacije DNA, odkrite z metodo označevanja. in situ(TUNEL-test) Mesta preloma DNK, kot tudi fragmentacija PARP(poli-ADP-riboza polimeraza, poli-ADP-riboza polimeraza) ali zaznavanje fosfatidilserina na zunanji površini celična membrana apoptotična telesca (Anexin test).
Pogosta povezava pri pojavu tumorjev je onkogen, ki ga v celico vnese virus ali nastane iz protoonkogena kot posledica mutacije ali pa je odstranjen izpod nadzora zadrževalnih genov s kromosomsko translokacijo [Alberts B., Bray D. et al., 1994]. Toda v zadnjih letih je bila ugotovljena še ena, očitno najpogostejša povezava v karcinogenezi - tumorski supresorski geni, ki zavirajo aktivnost onkogenov [Sci. amer. spec. Izd. ].
Genom tumorskih virusov, ki vsebujejo DNA, natančneje, posamezni geni, vključeni v genom, in produkti teh genov, kot je LT-antigen (veliki T-antigen) onkogenega papovavirusa, v kombinaciji s celičnim proteinom, ki zavira celično proliferacijo in sodeluje pri regulaciji proliferacije, jo inaktivira in tako ustvari avtonomno neregulirano proliferacijo. Tarčne gene, ki določajo sintezo ustreznih proteinov, imenujemo tumor supresorski geni, odkrili pa so jih pri proučevanju onkogene aktivnosti virusov, ki vsebujejo DNA [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Takšen mehanizem je ugotovljen za papovaviruse (papiloma, polioma, SV40) in adenoviruse. Očitno se precej razlikuje od tistega pri onkornavirusih.
Trenutno ideje o genetski naravi razvoja onkoloških bolezni temeljijo na predpostavki o obstoju genov, katerih normalno delovanje je povezano z zaviranjem rasti tumorja. Takšni geni so bili imenovani tumor supresorski geni. Okvare teh genov vodijo v napredovanje, ponovna vzpostavitev delovanja pa povzroči znatno upočasnitev proliferacije ali celo obrnjen razvoj tumorja.
Glavni predstavnik teh genov je gen p53, ki nadzoruje sintezo proteina p53 (p53 je iz proteina, proteina z molekulsko maso 53.000 daltonov). Ta gen, oziroma njegov produkt p53, močno nadzoruje aktivnost protoonkogenov, kar omogoča le v strogem določena obdobjaživljenje celice, ko je na primer potrebno, da celica vstopi v proces delitve. p53 nadzoruje tudi apoptozo, programirano celično smrt, usmerja celico v samomor, če je njen genetski aparat, njena DNK, poškodovana. Tako p53 stabilizira genetsko strukturo celice in preprečuje nastanek škodljivih mutacij, vključno s tumorskimi. Onkogeni nekaterih virusov vežejo p53 in ga inaktivirajo, kar povzroči sproščanje celičnih protoonkogenov, odpravo apoptoze in s tem kopičenje viabilnih mutacij v celici.
Takšne celice so ugoden material za selekcijo za avtonomijo, to je za vstop na pot, ki vodi do nastanka tumorjev. Veliko, če ne večina, človeških tumorjev nastane skozi postopno evolucijo, ki se začne z inaktivacijo gena p53 z njegovo naključno ali inducirano mutacijo ali inaktivacijo z virusnim onkogenom. Vrste onkogenov in antionkogenov so prikazane na sl. 1 in v tabeli. 1.
Supresorski gen je gen, katerega odsotnost produkta spodbuja nastanek tumorja. Za razliko od onkogenov so mutirani aleli supresorskih genov recesivni. Odsotnost enega od njih, pod pogojem, da je drugi normalen, ne vodi do odstranitve zaviranja nastajanja tumorja.
V 80. in 90. letih prejšnjega stoletja so odkrili celične gene, ki izvajajo negativno kontrolo celične proliferacije, t.i. preprečevanje vstopa celic v delitev in izhoda iz diferenciranega stanja. Zaradi njihovega nasprotnega funkcionalnega namena glede na onkogene so jih poimenovali anti-onkogeni ali geni zaviralci malignosti (tumorske rasti) (Rayter S.I. et al., 1989).
Tako protoonkogeni in supresorski geni tvorijo kompleksen sistem pozitivno-negativnega nadzora celične proliferacije in diferenciacije, z motnjami v tem sistemu pa se uresniči maligna transformacija.
Normalno celično razmnoževanje nadzira kompleksna interakcija genov, ki spodbujajo proliferacijo (protoonkogeni) in genov, ki jo zavirajo (supresorski geni ali antionkogeni). Kršitev tega ravnovesja povzroči nastanek maligne rasti, ki je določena z aktivacijo protoonkogenov in njihovo transformacijo v onkogene ter inaktivacijo supresorskih genov, ki osvobajajo celice mehanizmov, ki omejujejo njihovo proliferacijo.
Zatiranje malignosti je bilo ugotovljeno z genetiko somatskih celic, z analizo dedovanja nekaterih oblik raka in v poskusih transfekcije tumorskih celic z anti-onclgeni.
Odkritje genov, ki zavirajo razmnoževanje celic in maligno rast, je eno najpomembnejših odkritij V zadnjih letih s področja biologije. Vsekakor naj bi pomembno prispeval k rešitvi številnih problemov, s katerimi se soočata tako medicina kot temeljna znanost. Na področju medicine se odpira možnost uporabe supresorskih genov v genskem zdravljenju raka.
Geni, ki zavirajo celično proliferacijo, se imenujejo tumor supresorski geni (uporablja se tudi izraz "antionkogeni", čeprav je to nezaželeno). Izguba delovanja teh genov povzroči nenadzorovano celično proliferacijo.
Včasih so pri dominantnih boleznih, za katere je značilna tvorba tumorjev, razlike v ekspresiji posledica dodatnih mutacij tumor supresorskih genov.
Primeri supresorskih genov so: gen odgovoren za nastanek retinoblastoma – gen Rb1; dva gena, odgovorna za nastanek raka dojke - gen BRCA2 in gen BRCA1; gen WT1 lahko pripišemo tudi supresorskim genom - poškodba katerih vodi do nefroblastoma; gen CDKN2A in gen CDKN2B odgovoren za razvoj melanoma oziroma hematoloških tumorjev. Obstajajo tudi drugi geni, ki jih lahko uvrstimo med supresorske gene. Inaktivacija gena hMLH1 povzroči karcinom želodca in debelega črevesa.
Geni - "varuhi celičnega cikla" neposredno sodelujejo pri njegovi regulaciji. Njihovo beljakovinski izdelki lahko zadrži napredovanje tumorja z zaviranjem procesov, povezanih z delitvijo celic. Okvare v »skupnih kontrolnih genih« vodijo do povečanja nestabilnosti genoma, povečanja pogostosti mutacij in posledično do povečanja verjetnosti poškodb genov, vključno z »varuhi celičnega cikla«. Skupina "skrbnikov celičnega cikla" (CCC) vključuje gene, kot so RB1 (retinoblastom), WT1 (Wilmsov tumor), NF1 (nevrofibromatoza tipa I), pa tudi gene, ki spodbujajo nastanek celičnih stikov in druge. . Če je poškodovana kopija gena CCC podedovana, lahko nastanek tumorja sproži somatska mutacija v nepoškodovanem alelu. Zato je pri dednih oblikah tumorjev, ko gre za zarodno mutacijo, za nastanek bolezni nujen le en somatski mutacijski dogodek - okvara posameznega funkcionalnega alela. Sporadični pojavi istega tipa tumorja zahtevajo dva neodvisna mutacijska dogodka v obeh alelih. Posledično je pri nosilcih mutantnega alela verjetnost za nastanek te vrste tumorja veliko višja od povprečja populacije.
Inaktivacija genov "skupnega nadzora" (TC) vodi do destabilizacije genoma - poveča se verjetnost mutacije genov CCC. Napaka slednjega povzroči nastanek tumorja. V ozadju poškodovanega gena OK se nadaljuje kopičenje mutacij, ki inaktivirajo druge supresorje prve ali druge skupine, kar vodi do hitra rast tumorji. V družinskih primerih razvoja nekaterih vrst raka se lahko mutacija v enem od alelov ustreznega OK gena podeduje od staršev. Za sprožitev tumorskega procesa je potrebna somatska mutacija drugega alela in inaktivacija obeh alelov katerega koli gena CCC.
Tako so za razvoj tumorja v družinskem primeru potrebni trije neodvisni mutacijski dogodki. Zato je tveganje za nastanek tumorja za nosilce dedne mutacije gena OK za red velikosti manjše od tveganja za nosilca poškodovanega alela gena CCC. Sporadične tumorje povzročajo somatske mutacije v OK genih. So redki in za njihov pojav in razvoj potrebujejo štiri neodvisne mutacije. Primeri genov OK so geni, odgovorni za nastanek dednega nepolipoznega raka črevesja – gen MSH-2 in gen MLH-1. V to skupino spada tudi znani supresorski gen p53, katerega mutacije ali delecije opazimo pri približno 50 % vseh malignih obolenj.
dušilec)
1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-96 2. Prvič skrb za zdravje. - M.: Velika ruska enciklopedija. 1994 3. Enciklopedični slovar medicinski izrazi. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984.
Sopomenke:Oglejte si, kaj je "supresorski gen" v drugih slovarjih:
Obstoj., število sinonimov: 2 gen (14) supresor (3) ASIS sinonimni slovar. V.N. Trishin. 2013 ... Slovar sinonimov
supresorski gen- Gen, v primeru mutacije je izražanje drugega gena potlačeno Biotehnološke teme EN supresorski gen …
Supresorski gen, supresorski gen... Pravopisni slovar
Supresorski gen Gen, ki povzroči obnovitev normalnega fenotipa (divji tip), spremenjenega zaradi mutacije v drugem genu; G. s. lahko razumemo kot obliko inhibitornega gena
- (sin. supresor) gen, ki zavira manifestacijo nealelnega mutantnega gena, zaradi česar se fenotip posameznika ne spremeni ... Veliki medicinski slovar
Supresorski gen- mutacija na lokusu kromosoma, ki zavira fenotipsko izražanje druge mutacije v istem genu (intragenski supresor) ali v drugem genu (intergenski supresor) ... Fizična antropologija. Ilustrirani razlagalni slovar.
- (antionkogen) gen, ki lahko prepreči celično razmnoževanje. Če pride do mutacije v tem genu, lahko oseba postane bolj dovzetna za razvoj malignega tumorja v tkivu, v katerem je prišlo do te mutacije. Vir: Medicinski ... ... medicinski izrazi
tumorski supresorski gen- Gen, ki nadzoruje rast celic, katerih poškodbe funkcij lahko privedejo do razvoja rak Biotehnološke teme EN tumorski supresorski gen … Priročnik tehničnega prevajalca
"Suppressor" preusmerja sem; glej tudi druge pomene. Tumor supresorski gen (antionkogen, tumor supresor) je gen, katerega produkt zagotavlja preprečevanje tumorske transformacije celic. Proteinski produkti genov ... ... Wikipedia
izbirni gen- * izbrani gen * izbrani gen gen, ki celici zagotavlja sposobnost preživetja v določenem selektivnem okolju, na primer v prisotnosti antibiotikov. Selektorski gen * selektorski gen gen, ki nadzoruje razvoj posameznih blokov ... ... Genetika. enciklopedični slovar
Alelni slovar ruskih sinonimov. samostalnik gen, število sinonimov: 14 alel (3) gen kandidat ... Slovar sinonimov
knjige
- Imunološki problemi apoptoze, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Zadnje desetletje je zaznamovalo hitro raziskovanje procesa programirane celične smrti (apoptoze). Odkrili so celične površinske receptorje in njihove ligande, ki posredujejo ...
10157 0
Čeprav je regulacija celične proliferacije zapletena in še premalo raziskana, je že očitno, da v normi poleg sistema, ki proliferacijo spodbuja, obstaja tudi sistem, ki jo zaustavlja.
Supresorski geni
Kmalu po odkritju prvih onkogenov so se pojavila poročila o obstoju še enega razreda onko-povezanih genov, katerih izguba ali zatiranje prav tako vodi v razvoj tumorjev.Ti geni se imenujejo supresorski geni (druga imena so anti-onkogeni, recesivni tumorski geni, tumor supresorji).
V nespremenjenih celicah supresorski geni zavirajo delitev celic in spodbujajo njihovo diferenciacijo. Z drugimi besedami, če protoonkogeni kodirajo proteine, ki spodbujajo celično proliferacijo, potem proteini supresorskih genov, nasprotno, zavirajo proliferacijo in/ali spodbujajo apoptozo.
Mutacije v takih genih vodijo do zatiranja njihove aktivnosti, izgube nadzora nad proliferativnimi procesi in posledično do razvoja raka. Vendar je treba upoštevati, da je fiziološka funkcija anti-onkogenov regulacija celične proliferacije in ne preprečevanje razvoja tumorja.
Za razliko od onkogenov, ki delujejo dominantno, so spremembe v antionkogenih recesivne in za transformacijo tumorja je potrebna inaktivacija obeh genskih alelov (kopij).
Zato so geni te skupine tudi pol milje imenovani "recesivni geni raka".
Identifikacija antionkogenov se je začela z odkritjem gena Rb (gen za retinoblastom), katerega prirojene mutacije povzročajo razvoj retinoblastoma. V zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je E. A. Knudson (1981) ugotovil, da se približno 40% retinobpastomije pojavi v otroštvu (v povprečju pri 14 mesecih), ti tumorji pa so običajno dvostranski (na mrežnici obeh očes).
Če so bili taki bolniki ozdravljeni z retinobpastomijo, se je pri mnogih od njih v adolescenci pojavil osteosarkom, v odrasli dobi pa kožni melanom. V večini primerov je bila narava bolezni dedna.
V poskusu razlage, zakaj so fenotipsko identični tumorji sporadični ali dedni, je A. Knudson oblikoval hipotezo o »dveh udarcih« (mutacije). Avtor je predlagal, da se v primeru dedne oblike tumorja mutacija (prva možganska kap) v retinoblastih prenese z enega od staršev na otroka.
Če pride do druge mutacije (druga kap) v eni od teh celic, mrežnici (tj. ki že ima mutacijo), se zelo pogosto (pri 95% bolnikov) razvije tumor. Pri sporadičnem tumorju otroci ne podedujejo mutiranega alela gena, imajo pa dve neodvisni mutaciji v obeh alelih (kopijah) enega od retinoblastov, kar prav tako vodi v nastanek tumorja.
Zato imajo po hipotezi A. Knudsona bolniki prve skupine eno prirojeno in eno pridobljeno mutacijo, bolniki druge skupine pa obe pridobljeni mutaciji.
Zaradi dejstva, da so pri dednih retinoblastomih odkrili spremembe v regiji 13. kromosoma (13ql4). je bilo predlagano, da je gen "predispozicija za retinoblastom" (Rb) lokaliziran na tem mestu genoma. Kasneje je bil ta gen izoliran.
Izkazalo se je, da sta oba njegova alela inaktivirana v celicah tako dednih kot občasnih retinooblastomov, pri dednih oblikah pa so imele vse celice telesa tudi prirojene mutacije tega gena.
Tako je postalo jasno, da se mutaciji, ki ju je predpostavil A. Knudson in sta nujni za razvoj retinobpastome, pojavljata v različnih alelih istega gena Rb. V primeru dedovanja se otroci rodijo z enim normalnim in enim okvarjenim alelom Rb.
Otrok, ki nosi podedovani alel mutiranega gena Rb, ga ima v vseh somatske celice, je popolnoma normalno. Ko pa pride do pridobljene mutacije, se druga (normalna) kopija (alel) gena izgubi v retinoblastih in obe kopiji gena postaneta okvarjeni.
V primeru sporadičnega pojava tumorja v enem od retinoblastov pride do mutacije in izgube obeh normalnih alelov v Rb.Končni rezultat je enak: celica mrežnice, ki je izgubila obe normalni kopiji gena Rb. in tista, ki je izgubila preostanek normale, povzročijo retinoblastom.
Vzorci, razkriti v študiji gena Rb. zlasti povezava z dednimi oblikami tumorjev in potreba po vplivanju na oba alela (recesivna narava manifestacije mutacij) se je začela uporabljati kot merilo pri iskanju in identifikaciji drugih tumorskih supresorjev.
Skupina dobro raziskanih klasičnih tumorskih supresorjev, ki se inaktivirajo z mehanizmom dveh udarcev, vključuje gen WT1 (Wilmsov tumor 1), katerega inaktivacija povzroči 10–15 % predispozicije za razvoj nefroblastoma (Wilmsov tumor), gene nevrofibromatoze ( NF1 in NF2) in anti-onkogeni DCC (izbrisan pri karcinomu debelega črevesa) je gen, ki je inaktiviran pri raku debelega črevesa.
Glavni predstavnik antionkogenov pa je supresorski gen p53, ki sicer zagotavlja stalen nadzor DNA v vsaki posamezni celici in preprečuje nastanek škodljivih mutacij, tudi tumorogenih. Pri ljudeh se nahaja na 17. kromosomu.
Fiziološke funkcije p53 so prepoznavanje in popravljanje napak, ki se vedno pojavijo med replikacijo DNK pod najrazličnejšimi stresi in znotrajceličnih motnjami: ionizirajoče sevanje, prekomerna ekspresija onkogenov, virusna infekcija, hipoksija, hipo- in hipertermija, razne kršitve celično arhitekturo (povečanje števila jeder, spremembe v citoskeletu) itd.
Zgoraj navedeni dejavniki aktivirajo p53, njegov produkt - protein p53 - močno nadzoruje aktivnost protoonkogenov v regulaciji celičnega cikla in povzroči zaustavitev razmnoževanja nenormalnih celic (začasno, za odpravo poškodb ali nepopravljivo) ali njihovo smrt, sproži program celične smrti - apoptozo, ki odpravi možnost kopičenja gensko spremenjenih celic v telesu (slika 3.4). Tako ima normalna oblika gena p53 pomembno zaščitno vlogo kot »molekularni policist« oziroma »varuh genoma« (D. Lane).
Mutacije lahko privedejo do inaktivacije supresorskega gena53 in pojava spremenjene oblike proteina, ki cilja na več kot 100 genov. Med glavnimi so geni, katerih produkti povzročijo zaustavitev celičnega cikla v različnih fazah; geni, ki inducirajo apoptozo; geni, ki uravnavajo celično morfologijo in/ali migracijo in geni, ki nadzorujejo angiogenezo in dolžino telomer itd.
Posledice popolne inaktivacije takega multifunkcionalnega gena torej povzročijo hkraten pojav celotnega niza značilnih lastnosti neoplastične celice. Sem spadajo zmanjšanje občutljivosti na signale zaviranja rasti, imortalizacija, povečanje sposobnosti preživetja v neugodnih razmerah, genetska nestabilnost, stimulacija neoangiogeneze, blokada celične diferenciacije itd. (slika 3.4).
riž. 3.4. Varnostne funkcije supresorskega gena p53 [Zaridze D.G. 2004].
To očitno pojasnjuje visoko pogostost pojavljanja mutacij p53 v novotvorbah - omogočajo premagovanje več stopenj napredovanja tumorja hkrati v enem koraku.
Mutacija gena p53 je najpogostejša genetska motnja, povezana z maligno rastjo, in jo odkrijejo pri 60 % tumorjev več kot 50 različnih vrst. Terminalne (ki se pojavljajo v zarodnih celicah in so podedovane) mutacije v enem od alelov gena p53 lahko sprožijo začetne stopnje karcinogeneze različnih, pogosto primarnih multiplih tumorjev (Li-Fraumenijev sindrom) ali pa se pojavijo in so že izbrane. med rastjo tumorja, kar zagotavlja njegovo heterogenost.
Prisotnost mutiranega gena p53 v tumorju določa slabšo prognozo pri bolnikih v primerjavi s tistimi, pri katerih mutantni protein ni odkrit, saj so tumorske celice, v katerih je p53 inaktiviran, bolj odporne na obsevanje in kemoterapijo.
Geni mutatorji
Zaviranje delovanja supresorskih genov, ki nadzorujejo apoptozo in/ali celični cikel, prekliče prepoved razmnoževanja celic z različnimi genetskimi spremembami, kar poveča verjetnost onkogenih celičnih klonov. Ta skupina genov se imenuje "stražar".Ob tem so identificirali številne gene, ki so specializirani za prepoznavanje in popravljanje (popravilo) poškodb DNK, ki lahko povzročijo genetsko nestabilnost in razvoj raka. Takšni geni se imenujejo "skrbniki" ali mutatorski geni.
Ne povzročajo neposredno maligne transformacije celice, ampak prispevajo k razvoju tumorja, saj inaktivacija delovanja tiutatorskih genov močno poveča stopnjo in verjetnost različnih onkologij. genske mutacije in/ali druge genetske spremembe, da nastanek tumorja postane le še vprašanje časa.
Fiziološka funkcija mutatorskih genov je zaznavanje poškodb DNK in ohranjanje celovitosti genoma z aktiviranjem sistemov za popravilo, da se obnovi prvotna normalna struktura DNK.
Zato jih imenujemo tudi geni za popravilo DNK. Ugotovljeno je bilo, da inaktivacija takšnih genov povzroči motnje popravljanja DNK; veliko število mutacij in močno poveča verjetnost razmnoževanja celičnih variant z različnimi genetskimi motnjami.
V zvezi s tem v celicah z okvarjenimi mutatorskimi geni, visoka stopnja genetska nestabilnost in v skladu s tem se poveča pojavnost spontanih ali induciranih genetskih sprememb (genske mutacije, kromosomske translokacije itd.), na podlagi katerih nastane rak.
Opisane so dedne oblike novotvorb, povezane s prirojenimi mutacijami genov, katerih produkti ne zagotavljajo delovanja popravljalnih sistemov. Iz te skupine so najbolj raziskani geni BRCA1 in BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 in XPA, XRV itd.
Gena BRCA1 in BRCA2 (Breasl Cancer 1 in 2) sta bila najprej identificirana kot gena, katerih prirojene mutacije so povezane z dednimi oblikami raka dojke.
Pri ženskah s končnimi mutacijami enega od alelov gena BRCA1 je življenjsko tveganje za razvoj raka dojke približno 85 %, raka jajčnikov približno 50 %, tveganje za razvoj tumorjev debelega črevesa in prostate.
Pri terminalnih mutacijah gena BRCA2 je tveganje za nastanek tumorja dojk nekoliko manjše, pogostejši pa je pri moških. Gena BRCA1 in BRCA2 se obnašata kot klasični tumorski supresorji: poleg tega, da sprožita rast tumorja. prirojena mutacija pri enem od alelov je nujna tudi inaktivacija drugega alela, ki se zgodi že v somatski celici.
S prirojenimi heterozigotnimi mutacijami genov MSH2, MLH1, MSH6 in PMS2 se razvije Lynchejev sindrom. Njena glavna značilnost je pojav raka debelega črevesa v mladosti(tako imenovani dedni nepolipozni kokorektalni rak) in/ali tumorji jajčnikov.
Prevladujoča lokalizacija tumorjev v črevesju je povezana z največjim proliferativnim potencialom celic na dnu črevesnih kript in možnostjo več pogost pojav mutacije, ki jih običajno popravijo sistemi za popravilo.
Zato, ko so ti geni inaktivirani, hitro proliferirajoče celice črevesnega epitelija ne okrevajo, ampak kopičijo niz mutacij v protoonkogenih in antionkogenih, ki je kritičen za razvoj raka hitreje kot počasi proliferirajoče celice.
Terminal heterozigotne mutacije geni iz družine XPA, vodijo do pojava pigmentne kseroderme - dedna bolezen z preobčutljivost na ultravijolično sevanje in razvoj več tumorjev koža na mestih sončne insolacije.
Človeški genom vsebuje vsaj nekaj ducatov tumorskih supresorskih in mutatorskih genov, katerih inaktivacija vodi v razvoj tumorjev. Več kot 30 jih je že identificiranih, za mnoge so znane funkcije, ki jih v celici opravljajo (tabela 3.2).
Tabela 3.2. Glavne značilnosti nekaterih tumorskih supresorjev in mutatorskih genov.
Večina jih z uravnavanjem celičnega cikla, apoptozo ali popravljanjem DNK preprečuje kopičenje celic z genetskimi nepravilnostmi v telesu. Ugotovljeni so bili tumorski supresorji z drugimi funkcijami, zlasti z nadzorom morfogenetskih reakcij celice in angiogeneze.
Odkriti geni še zdaleč niso izčrpani seznama obstoječih zaviralcev tumorjev. Predpostavlja se, da število anti-onkogenov ustreza številu onkogenov.
Vendar pa študija njihove strukture in delovanja v primarni tumorjičlovek je povezan z velikimi tehničnimi težavami. Takšne študije se izkažejo za nevzdržne celo za vodilne svetovne laboratorije. Hkrati je dodelitev nekaterih genov kategoriji onkogenov ali antionkogenov precej pogojna.
Na koncu je treba opozoriti, da je koncept onkogena in antionkogena prvič v zgodovini onkologije omogočil združitev glavnih smeri raziskav karcinogeneze.
Menijo, da skoraj vsi znani rakotvorni dejavniki povzročajo poškodbe protoonkogenov, supresorskih genov in njihovih funkcij, kar na koncu vodi do razvoja maligna neoplazma. Ta postopek je shematično prikazan na sliki 3.5.
riž. 3.5. Shema glavnih stopenj karcinogeneze [Moiseenko V.I. et al., 2004].
Poudariti je treba tudi, da normalna diferencirana celica katerega koli tkiva ne more biti podvržena tumorski transformaciji, saj ne sodeluje več pri delitvi celice, temveč opravlja specializirano funkcijo in na koncu apoptotično odmre.
Kršitve v strukturi genov se lahko pojavijo brez vidnih učinkov. Vsako sekundo se v človeškem telesu, ki ga sestavlja 100 trilijonov celic, razdeli približno 25 milijonov celic.
Ta proces poteka pod strogim nadzorom kompleksa molekularnih sistemov, katerih mehanizmi delovanja na žalost še niso v celoti vzpostavljeni. Ocenjuje se, da je vsak od približno 50.000 genov v človeški celici podvržen spontanim motnjam približno milijonkrat v življenju organizma.
Onkogeni in antionkogeni predstavljajo manj kot 1% ugotovljenih mutacij, ostale genetske motnje pa so v naravi »šuma«. Hkrati so skoraj vse kršitve popravljene in odpravljene s sistemi za popravilo genoma.
IN redki primeri normalna struktura spremenjenega gena se ne obnovi, proteinski produkt, ki ga kodira, in njegove lastnosti se spremenijo, in če je ta anomalija temeljne narave in prizadene ključne potencialne onkogene in/ali antionkogene, postane možna transformacija celice.
Hkrati lahko nekatere mutirane celice preživijo, vendar enkratna izpostavljenost rakotvorne snovi strukturi DNK ni dovolj za pojav tumorske transformacije v njih. Predpostaviti je treba, da mora za nastanek raka, z redkimi izjemami (na primer pri karcinogenezi, ki jo povzroča virus), v eni celici sovpadati 4-5 mutacij, neodvisno druga od druge.
Kombinacija aktivacije onkogenov in inaktivacije antionkogenov velja za najnevarnejšo, ko je avtonomizacija proliferativnega signala kombinirana z motnjami v mehanizmih nadzora celičnega cikla.
Zato za večino maligni tumorji značilno za njihov razvoj z naraščajočo starostjo, se kršitve v genomu kopičijo in lahko vodijo do indukcije tumorskega procesa. To lahko potrdimo tudi s postopnim razvojem nekaterih malignih tumorjev: predrakavih tumorjev, displazije, raka in situ in raka ter eksperimentalnih raziskav.
Predstavili smo glavne gene, katerih beljakovinski produkti prispevajo k preobrazbi normalne celice v rakavo in gene, katerih beljakovinski produkti to preprečujejo.
Seveda so poleg naštetih odkriti še številni drugi onkogeni in supresorski geni, ki so tako ali drugače povezani z nadzorom rasti in razmnoževanja celic ali vplivajo na druge celične lastnosti.
Očitno jih bo v naslednjih letih še več. pomembna odkritja mehanizmi maligne rasti in vloga tumorskih supresorjev in
Biokemična funkcija protoonkogenov in okrajšava genov zaviralcev rasti tumorjev
protoonkogeni
in supresorskih genov
rast tumorja
Rastni faktorji int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
receptorje rastnega faktorja
GTP vezavni proteini ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Citoplazmatska serin kinaza mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Citoplazma tirozin kinaze
membrane srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC-snov c-srk
Modifikator tirozin kinaze crk
Citoplazemski prenašalci
R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3 signali,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Supresorski geni rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Ni nameščeno dbl, put-1, gli, fit, mel
Kot je razvidno iz tabele 3-6, lahko vse onkoproteine, kodirane z ustreznimi onkogeni in supresorskimi geni, razdelimo v 6 skupin:
onkoproteini homologi rastnih faktorjev;
receptorji rastnega faktorja;
citoplazemske signalne molekule, ki prenašajo signale, ki spodbujajo rast;
jedrski regulatorni onkoproteini, ki se vežejo na DNA;
tumorski supresorski geni;
6) neidentificirani onkoproteini.
Splošna patogeneza rasti tumorja
V patogenezi rasti tumorja je treba opozoriti na dejstvo, da rakotvorne snovi najrazličnejše narave (fizikalne, kemične, biološke) na koncu povzročijo prehod normalne celice v tumorsko celico, kar kaže na en sam končni mehanizem transformacije. Tak en sam mehanizem oziroma končni člen karcinogeneze je nastanek aktivnega c-onkogena (ali onkogenov), pod vplivom katerega se zdrava celica spremeni v rakavo.
Tabela 3-7
Genetske motnje, povezane z določenimi oblikami tumorja
Bolezni Vrsta tumorja Spremembe v kromosomu št.
Translokacije Rak ledvic 3; 8
rak dojke 1
rak jajčnikov 6
Melanom 1; 6; 7
Delecije Rak ledvic 3
Rak dojke 1; 3; enajst; 13; 17; 18
Retinoblastom 13
rak mehurja 1; monosomija 9
Williamsov tumor 11
rak debelega črevesa 17; 18
adenomatozna polipoza
črevesje 6
Permutacije
(A) Burkittov limfom 8; 14
(B) Akutna T-limfocitna levkemija 8; 14
(C) Kronična B-limfocitna levkemija 8; 12
Kronična mieloična levkemija 9; 22
Nekateri limfomi 11
Množenje
Rak dojke 8; enajst; 17
rak požiralnika 11; 17
Akutna levkemija 6
Drobnocelični pljučni rak 8
Pred pojavom aktivnega c-onkogena sledi delovanje enega ali drugega rakotvornega dejavnika (pogosteje večkratnega, manj pogosto posameznega). Na primer, glede delovanja eksogenih kemičnih rakotvornih snovi, dvostopenjski shema karcinogeneze. Na prvi stopnji imenovan iniciacija, pride do interakcije genotoksičnega karcinogena s celičnim genomom, zaradi česar pride do delne transformacije. Na drugi stopnji - promocije, pride do transformacije delno transformirane celice v tumorsko celico ali do proliferacije popolnoma transformirane celice z nastankom tumorja. Znane so nekatere zakonitosti iniciacije-promocije: kombinacija iniciator-promotor je učinkovita samo v določenem in ne v obratnem vrstnem redu; iniciacija je ireverzibilna, napredovanje pa reverzibilno (čeprav na določeni točki); pobudnik lahko deluje enkrat, promotor pa mora delovati dolgo časa.
Po genetski teoriji so končni kemični rakotvorni dejavniki, ki nastanejo pri interakciji z encimskim sistemom monooksigenaze v celici, sposobni ireverzibilno vezati na nukleinske kisline celice. Ionizirajoče sevanje deluje škodljivo na nukleinske kisline neposredno ali posredno z aktivnimi radikali, peroksidi, sekundarnimi radiotoksini. Virusna karcinogeneza temelji na razpadu genoma somatske celice zaradi integracije nukleinskih kislin virusa in celice s tvorbo kompleksa, ki ga sestavljata genetski material celice in virusa. V stiku s celico se onkovirusi, ki vsebujejo DNA in RNA, vnesejo v celično jedro; nukleotidov virusa se integrira v celični genom, spremeni njegov genetski program, po katerem se začne proces transformacije tumorja.
Povzemimo nekaj rezultatov. Zgoraj predstavljeni podatki vam omogočajo, da najbolj izpostavite naslednje splošne stopnje karcinogeneza:
jaz. Preobrazbe;II.Proliferacija; III. napredovanja.
Stopnja transformacija. Med začetno obdobje Na tej stopnji poteka transformacija protoonkogenov v aktivne celične onkogene pod vplivom enega od zgornjih mehanizmov (vključitev promotorja, pomnoževanje, translokacija, insercija, transdukcija in točkovna mutacija). Naslednja stopnja transformacije je izražanje aktivnih celičnih onkogenov, ki kodirajo sintezo pravih onkoproteinov ali onkoproteinov v nenormalno visokih koncentracijah. Ker so onkoproteini rastni faktorji ali receptorji za rastne faktorje ali prenašalci rastnih signalov ali pa zavirajo občutljivost celičnih receptorjev na produkte rastnih supresorskih genov, prvotno transformirana posamezna celica prejme signal za kontinuiran proces proliferacije in postane tumor. vir. Tako tumor raste iz sebe. Vklopljeno v zgodnji fazi obstaja imortalizacija ali celična nesmrtnost in na koncu - sposobnost celic za presaditev.
II. Stopnja širjenje, ali razmnoževanje. Bistvo te stopnje je povečanje števila rakavih celic, ki so v primerjavi s prvotno transformirano celico hčerinske celice. Ker se genom transformirane celice spremeni v smeri nenadzorovane hiperplazije, množica tumorskih celic sprva tvori primarno tumorsko vozlišče, nato pa se transformira v tumor in tumorsko bolezen. Poleg tega je zaradi izgube lastnosti kontaktne inhibicije tumorskih celic njihova nadaljnja proliferacija izven nadzora inhibitornih signalov normalnih nespremenjenih celic. Pojav takšne situacije je olajšan, ko je doseženo določeno kritično število tumorskih celic, po katerem postane proces proliferacije nepovraten. Za takšno »kritično maso« velja tumor, ki obsega približno 10 milijard tumorskih celic.
III. Nadaljnja rast in napredovanje tumorja Napredovanje. - to je povečanje različnih znakov malignosti tumorja, ki se pojavijo, ko tumor raste. Na določeni stopnji razvoja se začnejo znaki malignosti tumorja povečevati, kar je lahko povezano z motnjami in nestabilnostjo genoma rakave celice v tumorskem tkivu ter nastankom novih klonov z lastnostmi, ki se razlikujejo od matičnih celic. Tvorba novih bolj malignih klonov ni povezana le z morebitno nadaljnjo izpostavljenostjo rakotvornim snovem, ampak tudi z reakcijo imunskega sistema telesa na tumor-specifične antigene, kar ima za posledico proizvodnjo specifičnih protiteles in T-citotoksičnih limfocitov v telesu. (glej spodaj). Med bojem proti tumorju imunski sistem manj sposoben preživeti rakave celice zaradi tega uničen naravna selekcija, tisti, ki jim je uspelo »pobegniti« izpod vpliva obrambe telesa, pridobivajo vse več neodvisne avtonomije in hkrati agresivnosti. Napredovanje torej ni samo in ne toliko kvantitativna rast tumorja, kot povečevanje njegove malignosti, evolucija od slabega k slabšemu.
