Genóm obsahuje gény, ktoré inhibujú bunkovú proliferáciu a majú antionkogénny účinok. Strata takýchto génov bunkou môže viesť k rozvoju rakoviny. Najviac študovanými antionkogénmi sú p53 a Rb.
Rb gén sa stráca pri retinoblastóme (frekvencia retinoblastómu je jeden prípad na 20 tisíc detí). 60 % retinoblastómov sa vyvíja sporadicky a 40 % sú dedičné nádory s autozomálne dominantnou dedičnosťou. Pri dedičnom defekte Rb je druhá alela normálna, preto je vývoj nádoru možný len pri súčasnom poškodení druhého (normálneho) génu Rb. Pri spontánne vyvinutom retinoblastóme strata Rb postihuje obe alely naraz.
Supresorový gén p53 dostal názov molekula z roku 1995. Existujú „divoké“ (nezmenené) a mutované formy antionkogénu p53. Zistilo sa, že nádorové bunky pri mnohých typoch rakoviny akumulujú jednu z týchto foriem p53 v nadbytku, čo dereguluje bunkový cyklus a bunka získava schopnosť zvýšenej proliferácie.
Regulácia bunkovej proliferačnej aktivity pomocou p 53 dochádza prostredníctvom jej posilnenia alebo oslabenia apoptózy. Aktivácia p 53 na pozadí aktivácie bunkových onkogénov c-fos A c-môj C spôsobuje smrť nádorových buniek, čo sa pozoruje, keď je nádor vystavený chemoterapii a ožarovaniu. Mutácie p 53 alebo jeho inaktivácia inými prostriedkami na pozadí zvýšenej expresie c-fos, c-môj C A bcl 2, naopak, vedú k zvýšenej proliferácii buniek a malígnej transformácii.
ZNAČKY NÁDORU
Tradičné morfologické štúdie spravidla umožňujú presnú diagnostiku diferencovaných nádorov a ich metastáz. Pri slabo diferencovaných a nediferencovaných malígnych nádoroch sa využívajú výskumné metódy, ktoré umožňujú diagnostikovať zmeny na ultraštrukturálnej a molekulárne genetickej úrovni. Na tento účel sa používajú rôzne molekulárne biologické a morfologické metódy (PCR, hybridizácia in situ, blot a cytogenetická analýza, imunohistochemické metódy, elektrónová mikroskopia), ktorý umožňuje detekciu biomolekulárnych markerov nádorov.
Nádorové markery sú chromozomálne, génové a epigenomické prestavby v nádorových bunkách, ktoré umožňujú diagnostikovať nádory, určiť mieru rizika, predpovedať priebeh a výsledky ochorenia. Biomolekulárne markery nádorov je užší pojem, ktorý kombinuje len markery proteínovej povahy.
Medzi biomolekulovými markermi sú markery bunkovej diferenciácie (histo- a cytogenetické) a markery progresie nádoru (proliferácia, apoptóza, invazívny rast a metastázy).
Markery bunkovej diferenciácie. Bunky rôznych typov majú odlišný súbor diferenciačných antigénov alebo imunologický fenotyp. Expresia mnohých diferenciačných antigénov závisí od stupňa zrelosti (diferenciácie) nádorovej bunky. Markery bunkovej diferenciácie teda umožňujú posúdiť nielen histo- a cytogenézu nádoru, ale aj úroveň jeho diferenciácie, funkčnú aktivitu nádorových buniek. Väčšina známych diferenciačných markerov patrí medzi štrukturálne proteíny (cytoskeletálne proteíny), enzýmy, sekrečné produkty (hormóny, imunoglobulíny, mucíny), povrchové bunkové antigény, zložky extracelulárnej matrix. Známe sú tiež proteínové nádorové markery syntetizované iba embryonálnym tkanivom (α-fetoproteín) a špecifické nádorové antigény (napríklad melanómové antigény).
Markery progresie nádoru. Markery bunkovej proliferácie sa široko používajú na diagnostiku, prognózu a liečbu nádorov. Existuje mnoho morfologických metód, ktoré umožňujú detegovať bunky v rôznych fázach mitotického cyklu.
◊ Počítanie počtu mitóz pomocou svetelnej mikroskopie pomocou DNA cyto- a histofotometrie, ako aj prietokovej fotometrie – stanovenie percenta buniek vo fáze mitózy (mitotický index M).
◊ Použitie rádioaktívnej značky (tymidín, bromoxyuridín) - detekcia buniek vo fázach S, G 2, M.
◊ In V poslednej dobe použiť imunohistochemické stanovenie antigénov mitotického cyklu: Ki-67 (OMIM *176 741, antigén proliferujúcich buniek MKI67, stanovený komerčnými monoklonálnymi protilátkami KIA), PCNA (OMIM *176 740, jadrový antigén proliferujúcich buniek PCNA, známy aj ako doplnkový proteín d DNA polymeráza), p 105, CDK-2, cdE. PCNA má najväčší rozsah, ktorý umožňuje detekovať bunky takmer vo všetkých fázach mitotického cyklu. Na rozdiel od toho selektín (CD62) označuje len nedeliace sa bunky.
◊ O možnosti apoptózy v nádorových bunkách svedčí expresia mnohých markerov: CD95, receptory pre TNF-α, TGF-β, kaspáza, Apaf-1, proapoptotických rodinných príslušníkov bcl 2, cytochróm C, p 53. Možno však povedať, že k apoptóze došlo iba v prípade charakteristickej fragmentácie DNA, zistenej metódou značenia. in situ(TUNEL-test) miesta zlomu DNA, ako aj fragmentáciu PARP(poli-ADP-ribózapolymeráza, poly-ADP-ribózapolymeráza) alebo detekcia fosfatidylserínu na vonkajšom povrchu bunková membrána apoptotických teliesok (Anexin test).
Spoločným spojivom vo výskyte nádorov je onkogén zavedený do bunky vírusom alebo vznikajúci z protoonkogénu v dôsledku mutácie alebo odstránený z kontroly obmedzujúcich génov chromozomálnou translokáciou [Alberts B., Bray D. a kol., 1994]. V posledných rokoch sa však našlo ešte jedno, zrejme najbežnejšie spojenie v karcinogenéze - nádorové supresorové gény, ktoré potláčajú aktivitu onkogénov [Sci. amer. Špec. Iss. ].
Genóm nádorových vírusov obsahujúcich DNA, presnejšie jednotlivé gény obsiahnuté v genóme, a produkty týchto génov, ako je LT-antigén (veľký T-antigén) onkogénneho papovavírusu, keď sú kombinované s bunkovým proteínom, ktorý potláča bunkovú proliferáciu a podieľa sa na regulácii proliferácie, inaktivuje ju a tým vytvára autonómnu neregulovanú proliferáciu. Cieľové gény, ktoré určujú syntézu zodpovedajúcich proteínov, sa nazývajú tumor supresorové gény a boli objavené pri štúdiu onkogénnej aktivity vírusov obsahujúcich DNA [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Takýto mechanizmus bol stanovený pre papovavírusy (papilóm, polyóm, SV40) a adenovírusy. Je zrejmé, že je úplne iný ako v prípade onkornavírusov.
V súčasnosti sú predstavy o genetickej podstate rozvoja onkologických ochorení založené na predpoklade existencie génov, ktorých normálna funkcia je spojená s potláčaním nádorového bujnenia. Takéto gény sa nazývajú tumor supresorové gény. Defekty týchto génov vedú k progresii a obnovenie funkcie vedie k výraznému spomaleniu proliferácie alebo dokonca k zvratu vývoja nádoru.
Hlavným predstaviteľom týchto génov je gén p53, ktorý riadi syntézu proteínu p53 (p53 je z proteínu, proteínu s molekulovou hmotnosťou 53 000 daltonov). Tento gén, respektíve jeho produkt p53, prísne kontroluje aktivitu protoonkogénov, čo mu umožňuje len prísne určité obdobiaživota bunky, kedy je napríklad potrebné, aby bunka vstúpila do procesu delenia. p53 tiež riadi apoptózu, programovanú bunkovú smrť, usmerňuje bunku k samovražde, ak je poškodený jej genetický aparát, jej DNA. P53 teda stabilizuje genetickú štruktúru bunky a bráni vzniku škodlivých mutácií, vrátane tumorigénnych. Onkogény niektorých vírusov viažu p53 a inaktivujú ho, čo vedie k uvoľneniu bunkových protoonkogénov, zániku apoptózy, a tým k akumulácii životaschopných mutácií v bunke.
Takéto bunky sú priaznivým materiálom pre selekciu pre autonómiu, to znamená pre vstup do cesty vedúcej k tvorbe nádorov. Mnoho, ak nie väčšina, ľudských nádorov vzniká postupným vývojom, ktorý začína inaktiváciou génu p53 jeho náhodnou alebo indukovanou mutáciou alebo inaktiváciou vírusovým onkogénom. Typy onkogénov a antionkogénov sú znázornené na obr. 1 a v tabuľke. 1.
Supresorový gén je gén, ktorého absencia produktu stimuluje tvorbu nádoru. Na rozdiel od onkogénov sú mutantné alely supresorových génov recesívne. Neprítomnosť jedného z nich, za predpokladu, že druhý je normálny, nevedie k odstráneniu inhibície tvorby nádoru.
V 80. a 90. rokoch 20. storočia boli objavené bunkové gény, ktoré vykonávajú negatívnu kontrolu bunkovej proliferácie, t.j. zabránenie vstupu buniek do delenia a výstupu z diferencovaného stavu. Kvôli ich opačnému funkčnému účelu s ohľadom na onkogény sa nazývali antionkogény alebo gény supresorové proti malignancii (rast nádoru) (Rayter S.I. et al., 1989).
Protoonkogény a supresorové gény tvoria komplexný systém pozitívne-negatívnej kontroly bunkovej proliferácie a diferenciácie a malígna transformácia sa realizuje narušením tohto systému.
Normálna bunková reprodukcia je riadená komplexnou interakciou génov, ktoré stimulujú proliferáciu (protoonkogény) a génov, ktoré ju potláčajú (supresorové gény alebo antionkogény). Porušenie tejto rovnováhy vedie k nástupu malígneho rastu, ktorý je determinovaný aktiváciou protoonkogénov a ich premenou na onkogény a inaktiváciou supresorových génov, ktoré oslobodzujú bunky od mechanizmov obmedzujúcich ich proliferáciu.
Potlačenie malignity bolo identifikované genetikou somatických buniek, analýzou dedičnosti určitých foriem rakoviny a experimentmi s transfekciou nádorových buniek anti-onklgénmi.
Objav génov, ktoré potláčajú reprodukciu buniek a malígny rast, je jedným z najdôležitejších objavov v posledných rokoch v oblasti biológie. Určite má výrazne prispieť k riešeniu mnohých problémov, ktorým čelí medicína aj základná veda. V oblasti medicíny sa otvára možnosť využitia supresorových génov v génovej terapii rakoviny.
Gény, ktoré inhibujú bunkovú proliferáciu, sa nazývajú tumor supresorové gény (používa sa aj termín "antionkogény", hoci je to nežiaduce). Strata funkcie týchto génov spôsobuje nekontrolovanú proliferáciu buniek.
Niekedy pri dominantných ochoreniach, ktoré sú charakterizované tvorbou nádorov, sú rozdiely v expresii spôsobené ďalšími mutáciami v génoch potlačujúcich nádory.
Príklady supresorových génov sú: gén zodpovedný za vývoj retinoblastómu – gén Rb1; dva gény zodpovedné za vznik rakoviny prsníka – gén BRCA2 a gén BRCA1; gén WT1 možno tiež pripísať supresorovým génom - poškodenie vedie k nefroblastómu; gén CDKN2A a gén CDKN2B zodpovedný za vývoj melanómu a hematologických nádorov, v danom poradí. Existujú aj iné gény, ktoré možno klasifikovať ako supresorové gény. Inaktivácia génu hMLH1 má za následok karcinóm žalúdka a karcinóm hrubého čreva.
Na jeho regulácii sa priamo podieľajú gény – „strážcovia bunkového cyklu“. ich proteínové produkty schopný obmedziť progresiu nádoru inhibíciou procesov spojených s delením buniek. Defekty „spoločných riadiacich génov“ vedú k zvýšeniu nestability genómu, zvýšeniu frekvencie mutácií a následne k zvýšeniu pravdepodobnosti poškodenia génov, vrátane „strážcov bunkového cyklu“. Skupina „strážcov bunkového cyklu“ (CCC) zahŕňa také gény ako RB1 (retinoblastóm), WT1 (Wilmsov tumor), NF1 (neurofibromatóza I. typu), ako aj gény, ktoré podporujú vytváranie bunkových kontaktov a iné. . Ak sa zdedí poškodená kópia génu CCC, tvorba nádoru môže byť iniciovaná somatickou mutáciou v nepoškodenej alele. Preto pri dedičných formách nádorov, kedy dôjde k zárodočnej mutácii, je pre vznik ochorenia potrebný len jeden somatický mutačný dej – poškodenie jedinej funkčnej alely. Sporadické výskyty rovnakého typu nádoru vyžadujú dve nezávislé mutačné udalosti v oboch alelách. Výsledkom je, že pre nosičov mutantnej alely je pravdepodobnosť vzniku tohto typu nádoru oveľa vyššia ako je priemer pre populáciu.
Inaktivácia génov „common control“ (TC) vedie k destabilizácii genómu – zvyšuje sa pravdepodobnosť mutácie génov CCC. Defekt druhého vedie k vzniku nádoru. Na pozadí poškodeného OK génu pokračuje hromadenie mutácií, ktoré inaktivujú iné supresory prvej alebo druhej skupiny, čo vedie k rýchly rast nádorov. V rodinných prípadoch vývoja určitých typov rakoviny môže byť mutácia jednej z alel zodpovedajúceho OK génu zdedená od rodičov. Na spustenie nádorového procesu je potrebná somatická mutácia druhej alely, ako aj inaktivácia oboch alel akéhokoľvek génu CCC.
Na vývoj nádoru v familiárnom prípade sú teda potrebné tri nezávislé mutačné udalosti. Preto je riziko vzniku nádoru pre nosičov dedičnej mutácie OK génu rádovo menšie ako riziko pre nosiča poškodenej alely génu CCC. Sporadické nádory sú spôsobené somatickými mutáciami v génoch OK. Sú zriedkavé a na svoj výskyt a vývoj vyžadujú štyri nezávislé mutácie. Príkladom génov OK sú gény zodpovedné za vznik dedičnej nepolypóznej rakoviny čreva – gén MSH-2 a gén MLH-1. Do tejto skupiny patrí aj známy supresorový gén p53, ktorého mutácie alebo delécie sú pozorované u približne 50 % všetkých malígnych ochorení.
supresor)
1. Malá lekárska encyklopédia. - M.: Lekárska encyklopédia. 1991-96 2. Najprv zdravotná starostlivosť. - M.: Veľká ruská encyklopédia. 1994 3. Encyklopedický slovník lekárske termíny. - M.: Sovietska encyklopédia. - 1982-1984.
Synonymá:Pozrite sa, čo je „Suppressor Gene“ v iných slovníkoch:
Exist., počet synoným: 2 gén (14) supresor (3) ASIS synonymický slovník. V.N. Trishin. 2013... Slovník synonym
supresorový gén- Gén, v prípade mutácie je potlačená expresia iného génu Témy v biotechnológii EN supresorový gén …
Supresorový gén, supresorový gén... Slovník pravopisu
Supresorový gén Gén, ktorý spôsobuje obnovenie normálneho fenotypu (divokého typu) zmeneného v dôsledku mutácie v inom géne; G. s. možno považovať za formu inhibítorového génu
- (syn. supresor) gén, ktorý potláča prejav nealelického mutantného génu, v dôsledku čoho sa nemení fenotyp jedinca ... Veľký lekársky slovník
Supresorový gén- mutácia na chromozómovom lokuse, ktorá potláča fenotypovú expresiu inej mutácie v tom istom géne (intragénny supresor) alebo v inom géne (intergénny supresor) ... Fyzická antropológia. Ilustrovaný výkladový slovník.
- (antionkogén) gén, ktorý môže brániť rozmnožovaniu buniek. Ak sa v tomto géne vyskytne mutácia, potom sa človek môže stať náchylnejším na vznik malígneho nádoru v tkanive, v ktorom sa táto mutácia vyskytla. Zdroj: Medical ... ... lekárske termíny
tumor supresorový gén- Gén, ktorý riadi rast buniek, poškodenie funkcií ktorého môže viesť k vývoju rakovina Biotechnologické témy EN tumor supresorový gén … Technická príručka prekladateľa
"Supresor" presmeruje tu; pozri aj iné významy. Tumor supresorový gén (antionkogén, tumor supresor) je gén, ktorého produkt zabezpečuje prevenciu nádorovej transformácie buniek. Proteínové produkty génov ... ... Wikipedia
selekčný gén- * vybraný gén * vybraný gén gén, ktorý poskytuje bunke schopnosť prežiť v určitom selektívnom prostredí, napríklad v prítomnosti antibiotík. Selekčný gén * gén selektorového génu, ktorý riadi vývoj jednotlivých blokov ... ... genetika. encyklopedický slovník
Alelový slovník ruských synoným. podstatné meno gén, počet synoným: 14 alela (3) kandidátsky gén ... Slovník synonym
knihy
- Imunologické problémy apoptózy, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Posledné desaťročie sa nieslo v znamení rýchleho štúdia procesu programovanej bunkovej smrti (apoptózy). Boli objavené bunkové povrchové receptory a ich ligandy, ktoré sprostredkúvajú...
10157 0
Hoci je regulácia bunkovej proliferácie zložitá a ešte nie je dostatočne prebádaná, už teraz je zrejmé, že v norme okrem systému stimulujúceho proliferáciu existuje aj systém, ktorý ju zastavuje.
Supresorové gény
Čoskoro po objavení prvých onkogénov sa objavili správy o existencii ďalšej triedy onko-asociovaných génov, ktorých strata alebo potlačenie vedie aj k rozvoju nádorov.Tieto gény sa nazývajú supresorové gény (iné názvy sú antionkogény, recesívne nádorové gény, nádorové supresory).
V nezmenených bunkách potláčajú supresorové gény delenie buniek a stimulujú ich diferenciáciu. Inými slovami, ak protoonkogény kódujú proteíny, ktoré stimulujú bunkovú proliferáciu, potom proteíny supresorových génov naopak inhibujú proliferáciu a/alebo podporujú apoptózu.
Mutácie v takýchto génoch vedú k potlačeniu ich aktivity, strate kontroly nad proliferačnými procesmi a v dôsledku toho k rozvoju rakoviny. Treba si však uvedomiť, že fyziologickou funkciou antionkogénov je regulácia bunkovej proliferácie, a nie prevencia vzniku nádoru.
Na rozdiel od dominantne pôsobiacich onkogénov sú zmeny v antionkogénoch recesívne a pre transformáciu nádoru je nevyhnutná inaktivácia oboch génových alel (kópií).
Preto sú gény tejto skupiny tiež pol míle nazývané „recesívne rakovinové gény“.
Identifikácia antionkogénov sa začala objavením génu Rb (gén retinoblastómu), ktorého vrodené mutácie spôsobujú vznik retinoblastómu. Začiatkom 70. rokov E. A. Knudson (1981) zistil, že asi 40 % retinoblastómov sa vyskytuje v dojčenskom veku (v priemere v 14. mesiaci) a tieto nádory sú zvyčajne bilaterálne (v sietnici oboch očí).
Ak sa takíto pacienti vyliečili z retinobpastómie, potom sa u mnohých z nich v dospievaní vyvinul osteosarkóm a v dospelosti melanóm kože. Vo väčšine prípadov bola povaha ochorenia dedičná.
V snahe vysvetliť, prečo sú fenotypovo identické nádory buď sporadické alebo dedičné, A. Knudson sformuloval hypotézu „dvoch zásahov“ (mutácie). Autor naznačil, že v prípade dedičnej formy nádoru sa mutácia (prvá mŕtvica) v retinoblastoch prenáša z jedného z rodičov na dieťa.
Ak dôjde k druhej mutácii (druhá mozgová príhoda) v jednej z týchto buniek, sietnice (t. j. už s mutáciou), veľmi často (u 95 % pacientov) vznikne nádor. V prípade sporadického nádoru deti nededia mutantnú alelu génu, ale majú dve nezávislé mutácie v oboch alelách (kópiách) jedného z retinoblastov, čo tiež vedie k vzniku nádoru.
Preto podľa hypotézy A. Knudsona majú pacienti prvej skupiny jednu vrodenú a jednu získanú mutáciu, kým pacienti druhej skupiny majú obe získané mutácie.
Vzhľadom na to, že pri dedičných retinoblastómoch boli zistené zmeny v oblasti chromozómu 13 (13ql4). predpokladalo sa, že gén „predispozícia k retinoblastómu“ (Rb) je lokalizovaný v tomto mieste genómu. Následne bol tento gén izolovaný.
Ukázalo sa, že obe jeho alely sú inaktivované v bunkách dedičných aj sporadických retinooblastómov, ale v dedičných formách mali všetky bunky tela aj vrodené mutácie tohto génu.
Bolo teda jasné, že dve mutácie predpokladané A. Knudsonom, ktoré sú nevyhnutné pre vývoj retinobpastómií, sa vyskytujú v rôznych alelách toho istého génu Rb. V prípadoch dedičnosti sa deti rodia s jednou normálnou a jednou defektnou alelou Rb.
Dieťa nesúce zdedenú alelu mutantného génu Rb ju má vo všetkom somatické bunky, je úplne normálne. Keď však dôjde k získanej mutácii, druhá (normálna) kópia (alela) génu sa v retinoblastoch stratí a obe kópie génu sa stanú defektnými.
V prípadoch sporadického výskytu nádoru v jednom z retinoblastov dochádza k mutácii a strate oboch normálnych alel v Rb.Konečný výsledok je rovnaký: bunka sietnice, ktorá stratila obe normálne kópie génu Rb. a ten, ktorý stratil zvyšok normálu, vedie k vzniku retinoblastómu.
Vzory odhalené pri štúdiu génu Rb. najmä asociácia s dedičnými formami nádorov a potreba ovplyvnenia oboch alel (recesívny charakter prejavu mutácií) sa začali používať ako kritériá pri hľadaní a identifikácii iných nádorových supresorov.
Skupina dobre preštudovaných klasických nádorových supresorov, ktoré sú inaktivované mechanizmom dvoch zásahov, zahŕňa gén WT1 (Wilmsov nádor 1), ktorého inaktivácia predisponuje 10–15 % k rozvoju nefroblastómu (Wilmsov nádor), gény neurofibromatózy ( NF1 a NF2) a anti-onkogén DCC (vymazaný pri karcinóme hrubého čreva) je gén, ktorý je inaktivovaný pri rakovine hrubého čreva.
Hlavným predstaviteľom antionkogénov je však supresorový gén p53, ktorý za normálnych okolností zabezpečuje stálu kontrolu DNA v každej jednotlivej bunke, čím zabraňuje vzniku škodlivých mutácií, vrátane tumorigénnych. U ľudí sa nachádza na 17. chromozóme.
Fyziologické funkcie p53 sú rozpoznávať a opravovať chyby, ktoré sa vždy vyskytujú počas replikácie DNA pri rôznych stresoch a vnútrobunkových poruchách: ionizujúce žiarenie, nadmerná expresia onkogénov, vírusová infekcia hypoxia, hypo- a hypertermia, rôzne porušenia bunková architektúra (zvýšenie počtu jadier, zmeny v cytoskelete) atď.
Vyššie uvedené faktory aktivujú p53, jeho produkt - proteín p53 - pevne kontroluje aktivitu protoonkogénov pri regulácii bunkového cyklu a spôsobuje buď zastavenie reprodukcie abnormálnych buniek (dočasné, na elimináciu poškodenia, alebo nevratné), resp. ich smrť, spustenie programu bunkovej smrti – apoptózy, ktorá eliminuje možnosť akumulácie v tele geneticky modifikovaných buniek (obr. 3.4). Normálna forma génu p53 teda hrá dôležitú ochrannú úlohu ako „molekulárny policajt“ alebo „strážca genómu“ (D. Lane).
Mutácie môžu viesť k inaktivácii supresorového génu53 a objaveniu sa zmenenej formy proteínu, ktorá sa zameriava na viac ako 100 génov. Medzi hlavné patria gény, ktorých produkty spôsobujú zastavenie bunkového cyklu v jeho rôznych fázach; gény, ktoré indukujú apoptózu; gény, ktoré regulujú morfológiu a/alebo migráciu buniek a gény, ktoré riadia angiogenézu a dĺžku telomér atď.
Dôsledky úplnej inaktivácie takéhoto multifunkčného génu preto spôsobujú súčasný výskyt celého súboru charakteristických vlastností neoplastickej bunky. Ide napríklad o zníženie citlivosti na signály inhibujúce rast, imortalizáciu, zvýšenie schopnosti prežiť v nepriaznivých podmienkach, genetickú nestabilitu, stimuláciu neoangiogenézy, blokovanie diferenciácie buniek atď. (obr. 3.4).
Ryža. 3.4. Bezpečnostné funkcie supresorového génu p53 [Zaridze D.G. 2004].
To samozrejme vysvetľuje vysokú frekvenciu výskytu mutácií p53 v novotvaroch - umožňujú prekonať niekoľko štádií progresie nádoru naraz v jednom kroku.
Mutácia génu p53 je najčastejšou genetickou poruchou súvisiacou s malígnym rastom a je detekovaná u 60 % nádorov viac ako 50 rôznych typov. Terminálne (vyskytujúce sa v zárodočnej bunke a zdedené) mutácie v jednej z alel génu p53 môžu iniciovať počiatočné štádiá karcinogenézy rôznych, často primárnych mnohopočetných nádorov (Li-Fraumeni syndróm), alebo môžu vzniknúť a byť už selektované. počas rastu nádoru, čím sa zabezpečuje jeho heterogenita.
Prítomnosť mutovaného génu p53 v nádore určuje horšiu prognózu u pacientov v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa mutantný proteín nezistí, pretože nádorové bunky, v ktorých je p53 inaktivovaný, sú odolnejšie voči ožarovaniu a chemoterapii.
Mutátorové gény
Inhibícia aktivity supresorových génov, ktoré riadia apoptózu a/alebo bunkový cyklus, ruší zákaz proliferácie buniek s rôznymi genetickými zmenami, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť onkogénnych bunkových klonov. Táto skupina génov sa nazýva „strážca“.Spolu s tým bolo identifikovaných množstvo génov, ktoré sa špecializujú na rozpoznávanie a opravu (opravu) poškodenia DNA, ktoré môže spôsobiť genetickú nestabilitu a rozvoj rakoviny. Takéto gény sa nazývajú „opatrovateľské“ alebo mutátorové gény.
Neindukujú priamo malígnu transformáciu bunky, ale prispievajú k rozvoju nádoru, pretože inaktivácia funkcie tiutátorových génov výrazne zvyšuje rýchlosť a pravdepodobnosť rôznych onkológií. génové mutácie a/alebo iné genetické zmeny, že tvorba nádoru sa stáva len otázkou času.
Fyziologickou funkciou mutátorových génov je detegovať poškodenie DNA a udržiavať integritu genómu aktiváciou opravných systémov s cieľom obnoviť pôvodnú normálnu štruktúru DNA.
Preto sa nazývajú aj gény na opravu DNA. Zistilo sa, že inaktivácia takýchto génov vedie k narušeniu opravy DNA; veľké množstvo mutácií a prudko zvyšuje pravdepodobnosť reprodukcie bunkových variantov s rôznymi genetickými poruchami.
V tomto ohľade v bunkách s defektnými mutátorovými génmi, vysoký stupeň zvyšuje sa genetická nestabilita a podľa toho aj výskyt spontánnych alebo indukovaných genetických zmien (génové mutácie, chromozomálne translokácie a pod.), proti ktorým vzniká rakovina.
Opísané sú dedičné formy novotvarov spojené s vrodenými mutáciami génov, ktorých produkty nezabezpečujú fungovanie reparačných systémov. Z tejto skupiny sú najviac študované gény BRCA1 a BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 a XPA, XRV atď.
Gény BRCA1 a BRCA2 (rakovina breasla 1 a 2) boli prvýkrát identifikované ako gény, ktorých vrodené mutácie sú spojené s dedičnými formami rakoviny prsníka.
U žien s terminálnymi mutáciami jednej z alel génu BRCA1 je celoživotné riziko vzniku rakoviny prsníka asi 85 %, rakoviny vaječníkov asi 50 % a riziko vzniku nádorov hrubého čreva a prostaty.
Pri terminálnych mutáciách génu BRCA2 je riziko vzniku nádorov prsníka o niečo nižšie, jeho výskyt je však častejší u mužov. Gény BRCA1 a BRCA2 sa správajú ako klasické nádorové supresory: okrem toho iniciujú rast nádoru vrodená mutácia v jednej z alel je nevyhnutná aj inaktivácia druhej alely, ku ktorej dochádza už v somatickej bunke.
Pri vrodených heterozygotných mutáciách génov MSH2, MLH1, MSH6 a PMS2 vzniká Lyncheov syndróm. Jeho hlavným znakom je výskyt rakoviny hrubého čreva v mladý vek(takzvaná dedičná nepolypózna kokorektálna rakovina) a/alebo nádory vaječníkov.
Prevažujúca lokalizácia nádorov v čreve je spojená s najvyšším proliferatívnym potenciálom buniek na dne črevných krýpt a možnosťou viac častý výskyt mutácie, ktoré sú normálne korigované opravnými systémami.
Preto, keď sú tieto gény inaktivované, rýchlo proliferujúce bunky črevného epitelu sa neobnovia, ale akumulujú súbor mutácií v protoonkogénoch a antionkogénoch, ktoré sú rozhodujúce pre rozvoj rakoviny rýchlejšie ako pomaly proliferujúce bunky.
Terminál heterozygotné mutácie gény rodiny XPA, vedú k výskytu xeroderma pigmentosa - dedičné ochorenie s precitlivenosť na ultrafialové žiarenie a vývoj mnohopočetné nádory koža v miestach slnečného žiarenia.
Ľudský genóm obsahuje najmenej niekoľko desiatok tumor-supresorových a mutátorových génov, ktorých inaktivácia vedie k rozvoju tumorov. Identifikovaných je už viac ako 30 z nich, pre mnohé sú funkcie vykonávané v bunke známe (tabuľka 3.2).
Tabuľka 3.2. Hlavné charakteristiky niektorých nádorových supresorov a mutátorových génov.
Väčšina z nich reguláciou bunkového cyklu, apoptózy alebo opravy DNA zabraňuje hromadeniu buniek s genetickými abnormalitami v tele. Boli identifikované nádorové supresory s inými funkciami, najmä riadením morfogenetických reakcií bunky a angiogenézy.
Objavené gény zďaleka nevyčerpávajú zoznam existujúcich nádorových supresorov. Predpokladá sa, že počet anti-onkogénov zodpovedá počtu onkogénov.
Štúdium ich štruktúry a funkcie v primárne nádoryčlovek je spojený s veľkými technickými ťažkosťami. Takéto štúdie sa ukazujú ako neznesiteľné aj pre popredné svetové laboratóriá. Zároveň je zaradenie niektorých génov do kategórie onkogénov alebo antionkogénov skôr podmienené.
Na záver treba poznamenať, že koncept onkogénu a antionkogénu po prvýkrát v histórii onkológie umožnil spojiť hlavné smery výskumu karcinogenézy.
Predpokladá sa, že takmer všetky známe karcinogénne faktory vedú k poškodeniu protoonkogénov, supresorových génov a ich funkcií, čo v konečnom dôsledku vedie k rozvoju malígny novotvar. Tento proces je schematicky znázornený na obrázku 3.5.
Ryža. 3.5. Schéma hlavných štádií karcinogenézy [Moiseenko V.I. a kol., 2004].
Malo by sa tiež zdôrazniť, že normálna diferencovaná bunka akéhokoľvek tkaniva nemôže podliehať nádorovej transformácii, pretože sa už nezúčastňuje na delení buniek, ale vykonáva špecializovanú funkciu a nakoniec apoptoticky odumiera.
Porušenia v štruktúre génov sa môžu vyskytnúť bez viditeľných účinkov. Každú sekundu sa v ľudskom tele, ktoré pozostáva zo 100 biliónov buniek, delí asi 25 miliónov buniek.
Tento proces sa uskutočňuje pod prísnou kontrolou komplexu molekulárnych systémov, ktorých mechanizmy fungovania, žiaľ, ešte nie sú úplne stanovené. Odhaduje sa, že každý z približne 50 000 génov v ľudskej bunke podlieha spontánnym poruchám asi 1 miliónkrát počas života organizmu.
Onkogény a antionkogény tvoria menej ako 1 % identifikovaných mutácií, zatiaľ čo zvyšok genetických porúch má charakter „hluku“. Súčasne sú takmer všetky porušenia opravené a odstránené systémami na opravu genómu.
IN zriedkavé prípady normálna štruktúra zmeneného génu nie je obnovená, ním kódovaný proteínový produkt a jeho vlastnosti sa menia, a ak má táto anomália zásadný charakter a ovplyvňuje kľúčové potenciálne onkogény a/alebo antionkogény, je možná transformácia buniek.
Niektoré zo zmutovaných buniek zároveň môžu prežiť, ale jediné vystavenie karcinogénu štruktúre DNA nestačí na vznik nádorovej transformácie v nich. Treba predpokladať, že až na zriedkavé výnimky (napríklad pri karcinogenéze vyvolanej vírusmi), aby sa rakovina objavila, musí sa v jednej bunke zhodovať 4-5 mutácií, ktoré sú na sebe nezávislé.
Za najnebezpečnejšiu sa považuje kombinácia aktivácie onkogénov a inaktivácie antionkogénov, keď sa autonomizácia proliferačného signálu spája s poruchami v mechanizmoch riadenia bunkového cyklu.
Preto pre väčšinu zhubné nádory charakteristický ich vývoj s pribúdajúcim vekom, poruchy v genóme sa hromadia a môžu viesť k indukcii nádorového procesu. Potvrdzovať to môže aj postupný vývoj niektorých zhubných nádorov: prekancerózy, dysplázie, rakoviny in situ a rakoviny, ako aj experimentálne štúdie.
Predstavili sme hlavné gény, ktorých proteínové produkty prispievajú k premene normálnej bunky na rakovinovú, a gény, ktorých proteínové produkty tomu bránia.
Samozrejme, okrem tých, ktoré sú uvedené, bolo objavených mnoho ďalších onkogénov a supresorových génov, ktoré sú tak či onak spojené s riadením bunkového rastu a reprodukcie alebo ovplyvňujú iné bunkové charakteristiky.
Je zrejmé, že v najbližších rokoch ich bude viac. dôležité objavy mechanizmy malígneho rastu a úloha nádorových supresorov a
Biochemická funkcia protoonkogénov a Skratka génov potlačujúcich rast nádorov
protoonkogény
a supresorové gény
rast nádoru
Rastové faktory int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
receptory rastových faktorov
Proteíny viažuce GTP ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Cytoplazmatická serínkináza mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Cytoplazmatická tyrozínkináza
membrány srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC-látka c-srk
Modifikátor tyrozínkinázy crk
Cytoplazmatické prenášače
signály R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Supresorové gény rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Nie je nainštalovaný dbl, put-1, gli, fit, mel
Ako je možné vidieť z tabuľky 3-6, všetky onkoproteíny kódované zodpovedajúcimi onkogénmi a supresorovými génmi možno rozdeliť do 6 skupín:
onkoproteíny homológy rastových faktorov;
receptory rastových faktorov;
cytoplazmatické signálne molekuly, ktoré prenášajú signály stimulujúce rast;
jadrové regulačné onkoproteíny, ktoré sa viažu na DNA;
nádorové supresorové gény;
6) neidentifikované onkoproteíny.
Generalizovaná patogenéza rastu nádoru
V patogenéze nádorového rastu sa upozorňuje na skutočnosť, že karcinogény najrozmanitejšej povahy (fyzikálne, chemické, biologické) v konečnom dôsledku spôsobujú prechod normálnej bunky na bunku nádorovú, čo naznačuje jediný konečný transformačný mechanizmus. Takýmto jediným mechanizmom, alebo konečným článkom karcinogenézy, je tvorba aktívneho c-onkogénu (alebo onkogénov), pod vplyvom ktorého sa zdravá bunka premieňa na rakovinovú.
Tabuľka 3-7
Genetické poruchy spojené s určitými formami nádoru
Poruchy Typ nádoru Zmeny na chromozóme č.
Translokácie Rakovina obličiek 3; 8
rakovina prsníka 1
rakovina vaječníkov 6
melanóm 1; 6; 7
Vymazanie rakoviny obličiek 3
rakovina prsníka 1; 3; jedenásť; 13; 17; 18
Retinoblastóm 13
rakovina močového mechúra 1; monozómia 9
Williamsov nádor 11
rakovina hrubého čreva 17; 18
adenomatózna polypóza
črevá 6
Permutácie
(A) Burkittov lymfóm 8; 14
(B) Akútna T-lymfocytová leukémia 8; 14
(C) Chronická B-lymfocytová leukémia 8; 12
chronická myeloidná leukémia 9; 22
Niektoré lymfómy 11
Násobenie
Rakovina prsníka 8; jedenásť; 17
rakovina pažeráka 11; 17
Akútna leukémia 6
Malobunkový karcinóm pľúc 8
Vzniku aktívneho c-onkogénu predchádza pôsobenie jedného alebo druhého karcinogénu (častejšie viacnásobného, menej často jednotlivého). Napríklad, pokiaľ ide o pôsobenie exogénnych chemických karcinogénov, dvojstupňový schéma karcinogenézy. V prvej fáze s názvom zasvätenie, dochádza k interakcii genotoxického karcinogénu s bunkovým genómom, v dôsledku čoho dochádza k čiastočnej transformácii. V druhej fáze - propagačných akcií, dochádza k premene čiastočne transformovanej bunky na nádorovú bunku alebo k proliferácii úplne transformovanej bunky so vznikom nádoru. Sú známe určité zákonitosti iniciácie-podpory: kombinácia iniciátor-promótor je účinná iba v špecifikovanom, a nie v opačnom poradí; iniciácia je nezvratná, ale povýšenie je reverzibilné (hoci v určitom bode); iniciátor môže konať raz, zatiaľ čo promotér musí pôsobiť dlho.
Podľa genetickej teórie sú konečné chemické karcinogény vytvorené interakciou s monooxygenázovým enzýmovým systémom bunky schopné ireverzibilne sa viazať na nukleové kyseliny bunky. Ionizujúce žiarenie pôsobí poškodzujúcim spôsobom na nukleové kyseliny priamo alebo nepriamo aktívnymi radikálmi, peroxidmi, sekundárnymi rádiotoxínmi. Vírusová karcinogenéza je založená na porušení genómu somatickej bunky v dôsledku integrácie nukleových kyselín vírusu a bunky s tvorbou komplexu pozostávajúceho z genetického materiálu bunky a vírusu. Pri kontakte s bunkou sa do bunkového jadra zavedú onkovírusy obsahujúce DNA a RNA; nukleotidy vírusu sa integrujú s bunkovým genómom, čím sa mení jeho genetický program, po ktorom začína proces transformácie nádoru.
Zhrňme si nejaké výsledky. Vyššie uvedené údaje umožňujú najviac vyzdvihnúť nasledujúce všeobecné štádiá karcinogenéza:
ja. Premeny;II.Proliferácia; III. progresie.
Etapa transformácia. Počas počiatočné obdobie V tomto štádiu nastáva transformácia protoonkogénov na aktívne bunkové onkogény pôsobením jedného z vyššie uvedených mechanizmov (zahrnutie promótora, amplifikácia, translokácia, inzercia, transdukcia a bodová mutácia). Ďalším stupňom transformácie je expresia aktívnych bunkových onkogénov, ktoré kódujú syntézu skutočných onkoproteínov alebo onkoproteínov v abnormálne vysokých koncentráciách. Keďže onkoproteíny sú rastové faktory alebo receptory pre rastové faktory alebo poslovia rastových signálov, alebo potláčajú citlivosť bunkových receptorov na produkty génov supresorov rastu, pôvodne transformovaná jednotlivá bunka dostáva signál pre kontinuálny proces proliferácie a stáva sa nádorom. zdroj. Nádor teda vyrastie sám zo seba. Zapnuté skoré štádium existuje imortalizácia alebo bunková nesmrteľnosť a na konci schopnosť buniek na transplantáciu.
II. Etapa šírenie alebo reprodukciu. Podstatou tohto štádia je zvýšenie počtu rakovinových buniek, ktoré sú dcérskymi bunkami vo vzťahu k pôvodnej transformovanej bunke. Pretože sa genóm transformovanej bunky mení v smere nekontrolovanej hyperplázie, hmota nádorových buniek najskôr tvorí primárny nádorový uzol a potom sa transformuje na nádor a nádorové ochorenie. Navyše v dôsledku straty vlastností kontaktnej inhibície nádorovými bunkami je ich ďalšia proliferácia mimo kontroly inhibičných signálov normálnych nezmenených buniek. Výskyt takejto situácie je uľahčený, keď sa dosiahne určitý kritický počet nádorových buniek, po ktorom sa proces proliferácie stane nezvratným. Za takúto „kritickú masu“ sa považuje nádor, ktorý zahŕňa približne 10 miliárd nádorových buniek.
III. Ďalší rast a progresia nádoru Progresia. - ide o nárast rôznych príznakov malignity nádoru, ktoré sa objavujú pri raste nádoru. V určitom štádiu vývoja začínajú pribúdať príznaky malignity nádoru, čo môže súvisieť s poruchami a nestabilitou genómu rakovinových buniek v nádorovom tkanive a vznikom nových klonov s vlastnosťami odlišnými od materských buniek. Tvorba nových malígnejších klonov je spojená nielen s možno pokračujúcim vystavením karcinogénom, ale aj s reakciou imunitného systému organizmu na nádorovo špecifické antigény, čo vedie k produkcii špecifických protilátok a T-cytotoxických lymfocytov v tele. (Pozri nižšie). Počas boja proti nádoru imunitný systém menej životaschopné rakovinové bunky v dôsledku toho zničené prirodzený výber, a tí, ktorým sa podarilo „utiecť“ spod vplyvu obranyschopnosti organizmu, získavajú čoraz viac samostatnej samostatnosti a zároveň agresivity. Progresia teda nie je len a nie tak kvantitatívny rast nádoru, ako skôr nárast jeho malignity, vývoj od zlého k horšiemu.
