Diagnostika a liečba Alportovho syndrómu
Diagnostika SA a určenie typu dedičnosti sú dôležité pre terapeutický manažment, prognózu a medicínsko-genetické poradenstvo pacientov a ich rodín. Problém je ľahko vyriešený, ak je hematúria kombinovaná s hluchotou alebo očnými léziami a ak je dedičná anamnéza dostatočne informatívna na určenie typu dedičnosti. Každá náhodne objavená hematúria vyžaduje vyšetrenie ostatných členov rodiny. Včasný nástup hematúrie a detekcia senzorineurálnej straty sluchu, lentikonusu alebo makulopatie po starostlivom vyšetrení môže poskytnúť návod na AS, ale spôsob dedičnosti zostáva neistý. Určenie mutácií v génoch COL4A5, COL4A3 alebo COL4A4 je rozhodujúce pre diagnostiku ochorenia, ale molekulárna analýza je drahá a časovo náročná kvôli veľkej veľkosti génu pre kolagén typu IV a širokej škále mutácií. Je dôležité včas odlíšiť Alportov syndróm od choroby tenkej bazálnej membrány (TBMD). Najlepšie sa to robí na základe rodinnej anamnézy: prítomnosť v rodine dospelých mužov nad 35 rokov s hematúriou a zachovanými renálnymi funkciami s vysokou pravdepodobnosťou nám umožňuje usadiť sa v diagnóze BTBM.
Pri absencii straty sluchu je diagnostika dosť ťažká: ak urobíte biopsiu obličiek príliš skoro (pred 6 rokmi), možno neuvidíte zmeny charakteristické pre Alportov syndróm, ktorý sa rozvinie neskôr, a elektrónová mikroskopia nie je dostupná všade. V tomto smere je sľubné zavedenie imunohistochemickej metódy na stanovenie expresie rôznych reťazcov kolagénu typu IV v obličkovom tkanive alebo koži.
Sporadická hematúria s proteinúriou, zistená pri absencii extrarenálnych prejavov, je dôvodom na vykonanie renálnej biopsie na vylúčenie iných hematúrnych glomerulopatií. Progresia do konečného štádia renálneho ochorenia je nevyhnutná pri X-viazanej AS u mužov a u všetkých pacientov s autozomálne recesívnou AS. K dnešnému dňu neexistuje žiadna špecifická liečba. Hlavnou liečbou je blokáda renín-angiotenzínového systému na zníženie proteinúrie a možné spomalenie progresie. Transplantácia obličky vedie k uspokojivým výsledkom, avšak asi u 2,5 % všetkých pacientov s AS sa vyvinie anti-GBM glomerulonefritída, ktorá vedie k odmietnutiu štepu.
Vývoj Pirsogovho syndrómu je sprevádzaný poruchou syntézy GBM. Klinicky sa ochorenie prejavuje ako vrodená nervová sústava v kombinácii s mentálnou retardáciou, očnou patológiou a skorý vývoj tPN. Súvisí s mutáciou v géne LAMB2, ktorý kóduje β2 reťazec laminínu. Dedičnosť je autozomálne recesívna.
3834 0
Pearsonov syndróm
Vrodenú sideroblastickú anémiu s exokrinnou pankreatickou insuficienciou prvýkrát opísal N.A. Pearson v roku 1979. Vedci viac ako desať rokov pozorovali 4 deti, ktoré mali refraktérnu sideroblastickú anémiu, vakuolizáciu progenitorových buniek kostnej drene a exokriptickú nedostatočnosť pankreasu. Zjavné rozdiely v krvnom obraze a zmeny v kostnej dreni od Shwachmanovho syndrómu umožnili autorom rozlíšiť tento syndróm v r. samostatná forma, ktorý, ako sa objavovali stále nové a nové prípady syndrómu, sa začal nazývať Pearsonov syndróm.Až o desaťročie neskôr sa podarilo určiť, že základom syndrómu je genetický defekt, ktorý sa prejavuje mnohopočetnými deleniami a duplikáciami mitochondriálnej DNA, pričom treba poznamenať, že rodinná anamnéza pacientov s Pearsonovým syndrómom zvyčajne nie je zaťažená. , čo naznačuje, že mutácia je sporadická.
Existujú len ojedinelé prípady, kedy sa rovnaké delenie zistilo u dieťaťa trpiaceho Pearsonovým syndrómom a u matky trpiacej oftalmoplégiou, čo môže naznačovať širší fenotypový prejav Pearsonovho syndrómu, ako sa doteraz všeobecne verí.
Zmeny v štruktúre mitochondriálnej DNA pri Pearsonovom syndróme sú zaznamenané nielen v kostnej dreni a acinocytoch, ale aj v iných orgánoch - obličkách, srdci, pečeni, kostrové svaly. Navyše, podľa množstva opisov sa frekvencia zaznamenaných zmien v štruktúre mitochondriálnej DNA pohybuje v rozmedzí 50 – 95 %. Histologicky je poškodenie pečene charakterizované akumuláciou železa v pečeňových jamkách; poškodenie obličiek – vakuolizácia epitelu renálnych tubulov, glomerulárna skleróza, proximálna tubulopatia, vznik mnohopočetných kortikálnych cýst. Rozvoj fibrózy sa v niektorých prípadoch pozoruje aj v srdcovom svale, čo sa klinicky prejavuje srdcovým zlyhaním, zvyčajne zlyhaním ľavej komory.
V niektorých prípadoch nemusí intravitálna diagnostika zmien v mitochondriálnej DNA poskytnúť pozitívne výsledky. Súčasne je obraz periférnej krvi veľmi špecifický: je zaznamenaná ťažká makrocytová anémia s peitropéniou a trombopitopéniou. Nebol pozorovaný žiadny účinok pri použití kyanokobalamínu alebo doplnkov železa. Na úpravu anémie väčšina pacientov dostáva náhradnú transfúznu liečbu.
Obraz kostnej drene predstavuje znížená cytóza, vakuolizované erytro- a myeloblasty a prstencovité sideroblasty. Existujú ojedinelé opisy, pri ktorých sa typický hematologický obraz objavil až v 2. roku života, kým predtým bol dominantný syndróm exokrinnej insuficiencie pankreasu.
Tento syndróm je charakterizovaný progresívnym nárastom delécií mitochondriálnej DNA počas života, pričom je zaznamenaná určitá dynamika zvyšovania frekvencie výskytu delécií v priebehu času, čo možno určuje progresívny priebeh ochorenia a spektrum klinické prejavy choroby.
Základom exokrinnej pankreatickej insuficiencie pri tomto syndróme je vrodený nedostatok sekrécie pankreatickej amylázy, lipázy a bikarbonátov. Morfologicky je štruktúra pankreasu reprezentovaná atrofovaným acinárnym tkanivom a fibrotické zmeny. Pri výrazných štrukturálnych zmenách v pankrease je zaznamenaný diabetes mellitus vyžadujúci inzulín, a to aj v novorodeneckom období. Treba poznamenať, že existujú ojedinelé správy naznačujúce možnosť absencie klinicky významnej pankreatickej insuficiencie v prvých mesiacoch a rokoch života, ale vo väčšine prípadov sú zaznamenané steatorea, hnačka a laktátová acidóza.
Prognóza ochorenia je nepriaznivá, u väčšiny pacientok dochádza k spomaleniu telesného vývinu vrátane vnútromaternicového vývinu a pacientky zomierajú počas prvých mesiacov či rokov života, zriedkavo prežijú až do dospievania. Povaha a závažnosť ochorenia môže byť určená počtom a umiestnením delení DNA, ako aj rýchlosťou, s akou sa objavujú s vekom.
Clarkov-Hadfieldov syndróm
Clarkov-Hadfieldov syndróm je pankreatický infantilizmus charakterizovaný atrofiou pankreasu a hepatomegáliou. Prejavuje sa oneskoreným rastom a vývojom na pozadí ťažkej steatorey. Atrofia sa zaznamenáva pomocou údajov ultrazvuku a CT. Koprogram obsahuje známky závažnej pankreatickej insuficiencie, fekálna elastáza je prudko znížená alebo nie je zistená 1.Andersonov syndróm
Andersenov syndróm je spojený s geneticky podmieneným deficitom amylotransglukozidázy. Syndróm klinicky pripomína cystickú fibrózu, je však oveľa závažnejší, zvyčajne končí smrťou v prvých 5-6 rokoch života. Klinicky charakterizované hepatomegáliou, progresívnou atrofiou pankreasu, steatoreou, hypovitaminózou, anémiou, bronchiektáziou, eozinofíliou, glykozúriou, retardáciou fyzického vývoja a edematózno-ascitickým syndrómom.Maev I.V., Kucheryavyi Yu.A.
) a funkciu pankreasu. Okrem toho majú pacienti často pečeňové a zlyhanie obličiek, ako aj narušenie žliaz s vnútornou sekréciou.
Pearsonov syndróm patrí do skupiny mitochondriálne ochorenia. To znamená, že jeho výskyt je spojený so „zlomením“ v DNA – nie však v tých molekulách DNA, ktoré sú obsiahnuté v chromozómoch v bunkovom jadre a sú hlavnými nositeľmi dedičnej informácie, ale v tých malých molekulách DNA, ktoré sú obsiahnuté v mitochondriách. - špeciálne štruktúry, ktoré sú „energetickými továrňami“ buniek.
Frekvencia výskytu
Pearsonov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie. V Rusku boli diagnostikované iba ojedinelé prípady. V súčasnosti je vo svete opísaných menej ako 100 prípadov Pearsonovho syndrómu.
Pearsonov syndróm je geneticky podmienené ochorenie. Dedičnosť mitochondriálnych chorôb sa však líši od dedičnosti chorôb spôsobených „normálnymi“ chromozomálnymi defektmi. Mitochondriálna DNA sa prenáša na deti iba od matky; Navyše, aby sa ochorenie prejavilo, je potrebné, aby počet defektných molekúl mitochondriálnej DNA, ktoré dieťa zdedí, bol dostatočne veľký – a tento počet závisí od mnohých náhodných faktorov. Preto je genetické poradenstvo pri Pearsonovom syndróme ťažké. V jednej rodine sa môžu narodiť klinicky zdravé aj choré deti.
príznaky a symptómy
Mnohé prejavy Pearsonovho syndrómu sú spôsobené neschopnosťou postihnutej kostnej drene produkovať normálne krvinky. takže, charakteristický znak Ochorením je sideroblastická anémia. To znamená, že v prekurzoroch erytrocytov je narušené využitie železa na syntézu hemoglobínu a sideroblasty– bunky, kde sú pod mikroskopom viditeľné granuly „nepoužitého“ železa, ktoré sa zvyčajne nachádzajú vo forme prstenca okolo bunkového jadra.
Anémia u takýchto pacientov nemôže byť liečená doplnkami železa a vitamínmi, takže môže byť potrebná transfúzia darcovských červených krviniek. Časté sú aj nízke hladiny krvných doštičiek (prejavuje sa zvýšeným sklonom ku krvácaniu a tvorbe modrín) a bielych krviniek (nízka odolnosť voči infekciám).
Druhým dôležitým znakom Pearsonovho syndrómu je nedostatočná tvorba pankreatických enzýmov. V dôsledku toho sa jedlo zle trávi a dochádza k chronickej hnačke. Pomerne často sa pozoruje aj zlyhanie pečene, problémy s obličkami a niekedy aj poruchy produkcie hormónov.
Prvé prejavy ochorenia sa vyskytujú v nízky vek, niekedy aj od narodenia. Deti rastú pomaly a nepriberajú dostatočne na váhe, zle sa vyvíjajú, trpia neustálymi hnačkami, majú zväčšenú pečeň. Z času na čas zažívajú metabolické krízy s epizódami zvracania, ospalosti atď. Pravidelne sa pozorujú aj závažné príznaky spojené s acidózou, to znamená príliš vysoká kyslosť krvi; v tomto prípade sú ovplyvnené mnohé telesné systémy, vrátane gastrointestinálneho traktu, centrálneho nervového systému, srdca, svalov a dýchacích orgánov.
Diagnostika
Pri diagnostike Pearsonovho syndrómu sa berú do úvahy klinické prejavy aj výsledky laboratórny výskum. Vyšetrenia odhaľujú anémiu s prítomnosťou významného počtu prstencových sideroblastov a určitých zmien v bunkách kostnej drene. Na štúdium stavu pankreasu sa môžu použiť merania koncentrácie pankreatických enzýmov v krvnom sére a ďalšie testy. Meria sa hladina kyseliny mliečnej v krvnom sére, pretože pri Pearsonovom syndróme je narušený jej metabolizmus. Používajú sa aj iné výskumné metódy.
Priame informácie o prítomnosti Pearsonovho syndrómu by sa samozrejme dali získať genetickou analýzou mitochondriálnej DNA. Bohužiaľ, táto analýza neposkytuje vždy spoľahlivé výsledky, pretože mitochondriálna DNA existuje v rôznych variantoch (to sa nazýva heteroplazmia) nielen v tele, ale dokonca aj v rámci jednej bunky.
Liečba
Neexistuje žiadna špecifická liečba Pearsonovho syndrómu. V niektorých prípadoch je však možné zmierniť stav pacientov a predĺžiť ich život.
Kvôli anémii pacienti vyžadujú transfúzie krvných zložiek. Pankreatická nedostatočnosť vyžaduje použitie pankreatických enzýmov. Keďže pacienti majú metabolické poruchy, môžu potrebovať infúzna terapia na úpravu rovnováhy vody a elektrolytov. Okrem toho, keďže Pearsonov syndróm zvyčajne spôsobuje zvýšenú kyslosť krvi, pacienti sa liečia hydrogénuhličitanom sodným alebo dichlóracetátom. Na baňkovanie infekčné komplikácie používajú sa antibiotiká.
Transplantácia kostnej drene môže teoreticky viesť k normalizácii krvného obrazu. Ale, bohužiaľ, nezmierňuje iné problémy, ktoré vznikajú pri Pearsonovom syndróme. Okrem toho pri poruchách, ktoré sa vyvinuli v dôsledku Pearsonovho syndrómu, je samotný transplantačný postup spojený so zvýšeným rizikom a takmer vôbec sa nepoužíva.
Predpoveď
Väčšina pacientov s Pearsonovým syndrómom zomiera v prvých 2-3 rokoch života, napriek podpornej liečbe. Niekoľko pacientov však žije dlhšie a niekedy anémia zmizne sama. U týchto pacientov sa môžu objaviť príznaky Kearns-Sayreov syndróm– špeciálny typ mitochondriálnej choroby, ktorá sa vyznačuje svalovými a inými poruchami.
A.A. Beliková, prednosta lekárske oddelenie psychológia - med. psychológ v Mestskej klinickej nemocnici č.1 pomenovaná po. N.I. Pirogov, Moskovská psychologická a pedagogická univerzita
V súčasnosti je štúdium mitochondriálnej patológie skutočným záujmom lekárskej a psychologickej komunity. V posledných desaťročiach sa objavili práce venované procesu narušenia bunkovej výmeny energie, sústredenej v organelách syntézy ATP – mitochondriách. K dnešnému dňu sa D.A. aktívne podieľa na vývoji problémov mitochondriálnej patológie z klinickej pozície. Kharlamov, E.A. Nikolaeva, V.S. Suchorukov a I.V. Leontyev vo Výskumnom klinickom ústave pediatrie, T.S. Ugolnik, I.V. Manaenkova v štáte Gomel lekárska univerzita, N.S. Prochorová, L.A. Demidenko na Krymskej štátnej lekárskej univerzite atď.
Kľúčové slová: mitochondriálne choroby, mitochondriálna DNA a jadrová DNA, myopatie, encefalomyopatie, poruchy psychického vývinu.
Kľúčové slová: mitochondriálne choroby, mitochondriálna DNA a jadrová DNA, myopatie, encefalomyopatie, poruchy psychického vývinu.
Poruchy vo fungovaní mitochondrií sa vyskytujú v skoré obdobia poškodenie buniek. Pojem „mitochondriálna patológia“ vznikol v medicíne koncom dvadsiateho storočia vďaka mutáciám génov zodpovedných za syntézu mitochondriálnych proteínov identifikovaných v klinickej genetike. V prvom rade sa skúmali choroby spojené s mutáciami v mitochondriálnej DNA, objavené v 60. rokoch minulého storočia. Mitochondriálne defekty však môžu súvisieť aj s mutáciami jadrovej DNA (narušenie jadrovo-mitochondriálnych interakcií). Podľa zahraničných výskumníkov je frekvencia týchto ochorení u novorodencov 1:5000.
Narušenie bunkovej energie v takzvaných dýchacích staniciach vedie k multisystémovým ochoreniam, ktorých klinické prejavy sú veľmi rôznorodé.
V súčasnosti možno rozlíšiť dve skupiny ochorení, ktorých výskyt je spôsobený mutáciami mitochondriálnej DNA a jadrovej DNA, resp.
Do prvej skupiny patrí Kearns-Sayreov syndróm, Pearsonov syndróm, MELAS syndróm, MERRF syndróm, NAPR syndróm, Leberov syndróm – optická neuropatia a syndróm viacnásobnej delécie.
Do druhej skupiny patrí Friedrichova ataxia, Wolframov syndróm, Leighov syndróm, Alpersov syndróm, mitochondriálne ochorenia spôsobené porušením Krebsovho cyklu, mitochondriálne ochorenia spôsobené porušením beta oxidácie mastné kyseliny s rôznou dĺžkou uhlíkového reťazca a Luftova choroba – hypermetabolizmus neštítneho pôvodu.
V súčasnosti však neexistuje jednotná klasifikácia mitochondriálnych chorôb. Choroby sa zvyčajne delia na „primárne“ a „sekundárne“.
„Primárne“ sú spojené s výraznými dedičnými syndrómami spôsobenými mutáciami v génoch zodpovedných za mitochondriálne proteíny. „Sekundárne“ mitochondriálne ochorenia zahŕňajú narušenie bunkového energetického metabolizmu ako dôležitého spojenia pri tvorbe patogenézy.
Vznik vedy o mitochondriách znamenal revolúciu moderné nápady o medicínskych aspektoch energetický metabolizmus u ľudí.
Jedným z hlavných úspechov lekárskej mitochondriálnej vedy bolo vytvorenie účinných diagnostických nástrojov (klinické, biochemické, morfologické a molekulárno-genetické kritériá mitochondriálnej deficiencie), ktoré umožnili hodnotiť multisystémové poruchy bunkového metabolizmu a následne zvoliť individuálnu účinnú symptomatickú liečebnú terapiu. .
Klinický polymorfizmus, zložitosť diagnostiky a závažnosť priebehu určujú relevantnosť mitochondriálnych ochorení pre lekárov rôznych špecializácií.
Z psychologického hľadiska však tieto ochorenia neboli skúmané, najmä v nápravnej a klinickej psychológii nie sú známe žiadne konkrétne štúdie na túto problematiku. V tejto súvislosti je v súčasnosti otvorených veľké množstvo otázok, ktoré sú určite zaujímavé.
Zaujímavé fakty o mitochondriálnej patológii
Prvé mitochondriálne ochorenia boli opísané pred objavením DNA v mitochondriách. V roku 1958 bol objavený Kerns-Sayreov syndróm, v roku 1962 - Luftova choroba: netyreoidálny hypermetabolizmus (iba 2 prípady za 40 rokov). V roku 1981 bol dešifrovaný ľudský mitochondriálny genóm (Anderson et al.). A v roku 1988 boli identifikované prvé patogénne mutácie mtDNA (Holt a kol., Wallace a kol.).
Zaujímavosťou je, že v jadre je asi 70 000 génov, každý v dvoch kópiách. Gény tvoria menej ako 1 % všetkej jadrovej DNA. A v mitochondriách je 37 génov v tisíckach kópií každého. Gény tvoria viac ako 92 % všetkej mitochondriálnej DNA.
Mutácie v ľudskej mitochondriálnej DNA sa vyskytujú 5-krát častejšie ako v jadrovej DNA. V súčasnosti je opísaných viac ako 190 patogénnych bodových mutácií mitochondriálnej DNA a asi 200 delécií, inzercií a iných štruktúrnych reorganizácií mtDNA. Niektoré mutácie jadrovej DNA môžu viesť k mutáciám mitochondriálnej DNA: gén DNA polymerázy gama (uskutočňuje syntézu mtDNA); gén tymidínfosforylázy (narúša metabolizmus tymidínu); Twinkle gén (zúčastnený na udržiavaní integrity mitochondriálneho genómu). Informácie o mutáciách v týchto génoch sa rýchlo hromadia.
Tkanivá s nízkym prahom mutantnej DNA:
Bunky týchto tkanív sú metabolicky najaktívnejšie a energeticky závislé.
Keďže energeticky najnáročnejšie sú nervózne a svalové bunky Pri MB sú najčastejšími svalovými a neurologickými problémami svalová slabosť, intolerancia cvičenia, strata sluchu, problémy s rovnováhou a koordináciou, záchvaty a problémy s učením. Ďalšími častými komplikáciami sú poruchy zraku, srdcové chyby, cukrovka a spomalenie rastu. Dieťa s MB bude mať zvyčajne dva alebo viac z týchto príznakov, z ktorých niektoré sa vyskytujú spolu tak často, že sú zoskupené do MB syndrómov, ktoré spôsobujú značné svalové problémy. Tieto syndrómy sa nazývajú mitochondriálne myopatie (myo znamená „sval“ a pathos znamená „choroba“) a tie, ktoré spôsobujú svalové aj neurologické problémy, sa nazývajú mitochondriálne encefalomyopatie (encefalo – „mozog“).
Napriek mnohým možným problémom MB nie vždy vedie k vážnemu postihnutiu. Niekedy stačia zdravé mitochondrie na kompenzáciu účinkov poškodených. Navyše, keďže niektoré symptómy MB (ako je cukrovka a srdcová arytmia) sú bežné v bežnej populácii, existuje pre ne účinná liečba. medikamentózna terapia(inzulín alebo antiarytmiká).
Všeobecné charakteristiky mitochondriálnej patológie
Mitochondriálne ochorenia (MD) sú výsledkom dysfunkcie oxidatívneho fosforylačného systému, ktorý pozostáva zo štyroch enzýmových komplexov (komplexov I-IV) umiestnených vo vnútornej membráne mitochondrií a transportujúcich elektróny pozdĺž dýchacieho reťazca. Piaty komplex (komplex V) je enzým ATP syntáza, ktorý využíva protónový gradient na produkciu ATP. Poškodenie tohto procesu môže ovplyvniť každý orgán a systém. Tieto multiorgánové a multisystémové znaky sťažujú diagnostiku a klasifikáciu chorôb dýchacieho reťazca. Pacienti môžu mať rôzne symptómy, ktoré často nezapadajú do definovaných klinických fenotypov.
Mitochondriálne ochorenia môžu byť sporadické alebo prenosné odlišné typy dedičnosť: materská, autozomálne dominantná, autozomálne recesívna a X-viazaná.
Je zrejmé, že pri energetických poruchách sú najviac postihnuté tkanivá s vysokými požiadavkami na energiu, čo sa deje pri mitochondriálnych ochoreniach, pri ktorých sa pomerne často pozoruje poškodenie svalov a periférnych nervov.
Pôvod mitochondriálnych chorôb
Po prvé, MB nie je infekčné choroby a nie sú dôsledkom vonkajších vplyvov. Sú spôsobené mutáciami alebo „rozpadmi“ v génoch - bunkových matriciach na produkciu proteínov.
Za vznik a vývoj sú zodpovedné gény Ľudské telo a prenášajú sa z rodičov na deti spolu s mutáciami alebo defektmi, ktoré sú v nich prítomné. To znamená, že MB je dedičný stav, hoci sa môže prejaviť odlišne medzi členmi tej istej rodiny.
Nedostatok jedného alebo viacerých mitochondriálnych komplexov môže spôsobiť MB. Napríklad Leberova dedičná neuropatia zrakového nervu, pri ktorej boli opísané tri komplexné mutácie I. U väčšiny pacientov patologické zmeny obmedzené na zrakový nerv, najmä nedochádza k zmenám svalového tkaniva.
Keď je bunka naplnená defektnými mitochondriami, nielenže trpí nedostatkom ATP, ale môžu sa v nej hromadiť nevyužité molekuly paliva a kyslík, čo vedie ku katastrofálnym následkom.
V tomto prípade sa prebytočné molekuly paliva neefektívne využívajú na syntézu ATP, čo môže mať za následok tvorbu potenciálne nebezpečných produktov, ako je kyselina mliečna (tieto nastáva, keď bunky trpia nedostatkom kyslíka, ako napríklad svalové bunky počas intenzívneho cvičenia). Hromadenie kyseliny mliečnej v krvi – laktátová acidóza – môže spôsobiť poškodenie nervového a svalového tkaniva.
V tomto prípade sa kyslík nevyužitý v bunke môže premeniť na deštruktívne zlúčeniny nazývané reaktívne formy kyslíka, vrátane tzv. voľné radikály (sú cieľom tzv. antioxidačných liekov a vitamínov).
ATP syntetizovaný v mitochondriách je hlavným zdrojom energie pre svalovú kontrakciu a excitáciu nervové bunky. Nervové a svalové bunky sú teda obzvlášť citlivé na mitochondriálne defekty. Kombinácia nedostatku energie a akumulácie toxínov v týchto bunkách hrá hlavnú úlohu pri vzniku symptómov mitochondriálnych myopatií a encefalomyopatií.
Mitochondriálne patologické syndrómy
Typicky sa tieto syndrómy dedia buď dedením po matke alebo tzv. Mendelovského typu a môžu byť aj sporadické, čo znamená, že sa vyskytujú pri absencii rodinnej anamnézy.
Kearns-Sayreov syndróm (KSS, KSS)
Typ dedičstva: sporadické. Debutový vek: do 20 rokov.
Charakteristiky: Toto ochorenie je definované progresívnou vonkajšou oftalmoplégiou (zvyčajne ako počiatočný príznak) a pigmentovou retinopatiou, soľou a korením pigmentácie sietnice, ktorá postihuje, ale často neovplyvňuje zrak. Ďalšími bežnými príznakmi sú blokáda vedenia (v srdci) a ataxia. Menej typické príznaky - mentálna retardácia alebo mentálna retardácia, oneskorená puberta a nízky vzrast.
Leighov syndróm: subakútna nekrotizujúca encefalomyopatia (SMEN - maternálne dedičný Leighov syndróm, MILS)
Typ dedičstva: materské, mendelovské. Vek debutu: detstvo.
Vlastnosti: Leighov syndróm spôsobuje abnormality mozgu, ktoré môžu viesť k ataxii, záchvatom, zhoršenému zraku a sluchu, vývojovým oneskoreniam a zhoršenej kontrole dýchania. Syndróm tiež spôsobuje svalovú slabosť s najväčším vplyvom na prehĺtanie, reč a pohyby očí.
Syndróm delécie mitochondriálnej DNA (MDS)
Typ dedičstva: mendelovský. Vek debutu: detstvo.
Charakteristiky: Toto ochorenie zvyčajne spôsobuje svalovú slabosť a/alebo abnormality pečene a oveľa menej často abnormality mozgu. Ochabnutie svalov, ťažkosti s kŕmením a vývojové oneskorenie sú najčastejšími príznakmi; menej často - progresívna vonkajšia oftalmoplegia a epileptické záchvaty. Môže sa vyskytnúť kardiomyopatia so záchvatmi (syndróm De Toni-Debreu-Fanconi).
Mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza, epizódy podobné mŕtvici (MELAS)
Typ dedičstva: materské. Vek debutu: detstvo - dospievanie.
Vlastnosti: MELAS spôsobuje v mozgu periodické epizódy podobné mozgovej príhode, bolesti hlavy podobné migréne, vracanie, záchvaty a môže viesť k nezvratnému poškodeniu mozgu. Medzi ďalšie bežné príznaky patrí progresívna vonkajšia oftalmoplégia, všeobecná svalová slabosť, intolerancia cvičenia, strata sluchu, cukrovka a nízky vzrast.
Myoklonová epilepsia s „roztrhanými červenými vláknami“ (MERRF)
Typ dedičstva: materské. Vek debutu: neskoré detstvo - dospievanie.
Vlastnosti: Najvýraznejšími príznakmi sú myoklonus (svalové zášklby), kŕče, ataxia a svalová slabosť. Môže sa vyskytnúť aj strata sluchu a nízky vzrast.
Mitochondriálna neurogastrointestinálna encefalomyopatia (MNGIE)
Typ dedičstva: mendelovský. Vek debutu: zvyčajne do 20 rokov.
Vlastnosti: Toto ochorenie spôsobuje PNO, ptózu, slabosť končatín a gastrointestinálne (tráviace) problémy vrátane chronickej hnačky a bolesti brucha. Ďalším bežným príznakom je periférna neuropatia (nervová porucha, ktorá môže viesť k zníženiu citlivosti a svalovej slabosti).
Neuropatia, ataxia a retinitis pigmentosa (NARP)
Typ dedičstva: materské. Vek debutu: detstvo - dospievanie.
Vlastnosti: NAPR spôsobuje neuropatiu, ataxiu a retinitis pigmentosa (degeneráciu sietnice vedúcu k strate zraku). Pozoruje sa aj oneskorenie vo vývoji, záchvaty a demencia.
Pearsonov syndróm
Typ dedičstva: sporadické. Vek debutu: detstvo.
Vlastnosti: Tento syndróm spôsobuje ťažkú anémiu a zhoršenú funkciu pankreasu. U detí, ktoré prežijú, sa zvyčajne následne vyvinie Kearns-Sayreov syndróm.
Progresívna vonkajšia oftalmoplegia (PEO)
Typ dedičstva: materské, mendelovské, sporadické. Vek debutu: zvyčajne dospievanie - dospievanie.
Vlastnosti: Ako je uvedené vyššie, PNO je bežným príznakom mitochondriálnych chorôb, ale niekedy je izolovaný ako nezávislý syndróm. Často spojené s intoleranciou cvičenia.
Leberov syndróm: LHON (dedičná optická atrofia - 1871)
Typ dedičstva: materské. Debutový vek: 20-30 rokov.
Vlastnosti: strata zraku sa vyskytuje u ľudí v dôsledku atrofie optický nerv a degenerácia vrstvy gangliových buniek sietnice. Ochorenie je spojené s mutáciou mitochondriálnej DNA prenášanej matkou v jednom z génov ND (komplex I).
Záhady Leberovho syndrómu: V 80-85% prípadov sú postihnutí muži. Iba 50 % mužov a 10 % žien, ktorí sú nositeľmi patogénnych mutácií komplexu I, skutočne zažíva stratu zraku.
Najčastejšie sa mutácie vedúce k Leberovmu syndrómu vyskytujú v mtDNA haploskupine J; Túto skupinu nosí asi 15 % Európanov.
Diagnostika MB
Žiadny z charakteristických symptómov mitochondriálnej choroby – svalová slabosť, intolerancia cvičenia, strata sluchu, ataxia, záchvaty, poruchy učenia, šedý zákal, srdcové chyby, cukrovka a nízky vzrast – nie sú pre toto ochorenie jedinečné. Kombinácia troch alebo viacerých týchto symptómov u jedného jedinca však uprednostňuje MB, najmä ak symptómy postihujú viac ako jeden telesný systém.
Diagnostické testy na mitochondriálne ochorenia
Fyzikálne vyšetrenie zvyčajne zahŕňa testy sily a vytrvalosti, ako je opakované zovretie a uvoľnenie päste alebo chôdza po malom schodisku. Neurologické vyšetrenie môže zahŕňať testovanie reflexov, zraku, reči a základných kognitívnych schopností.
V závislosti od informácií získaných v tejto prvej fáze môže lekár predpísať špecializovanejšie testy, ktoré dokážu odhaliť abnormality vo svaloch, mozgu a iných orgánoch.
Najdôležitejším z týchto testov je svalová biopsia, ktorá zahŕňa odobratie malej vzorky svalového tkaniva na vyšetrenie. V normálnych ľudských svaloch sú mitochondrie lokalizované pod sarkolemou a v priestore medzi myofibrilami, kde susedia s I pruhmi. Znakom mitochondriálnych porúch vo svaloch u väčšiny, ale nie u všetkých pacientov, sú „ragged-červené vlákna“ (RRF), ktoré sa zisťujú farbením trichrómom s použitím modifikovanej Gomoriho metódy. Avšak farbenie na sukcinátdehydrogenázu, ktorá sa javí ako tmavomodrá farba, je citlivejšie a presná metóda, odhaľujúce tieto akumulácie mitochondrií. Výskyt RRF je dôsledkom proliferácie subsarkolemálnych a intermyofibrilárnych abnormálnych mitochondrií. Iné farbivá môžu odhaliť absenciu dôležitých mitochondriálnych enzýmov vo svaloch. Mitochondriálne proteíny môžu byť tiež izolované zo svalov a meraná ich aktivita.
Okrem svalovej biopsie sa môžu použiť aj iné neinvazívne (nevyžadujúce odstránenie vzoriek tkaniva) výskumné metódy. Napríklad technika nazývaná fosforová magnetická rezonančná spektroskopia (MRS) môže merať hladiny fosfokreatínu a ATP (ktoré sú často znížené vo svaloch postihnutých MB).
Na neinvazívne vyšetrenie sa používa aj močový sediment, zoškrabanie vnútorného povrchu líca a zriedkavejšie aj vlasové folikuly.
Skenovanie pomocou počítačovej tomografie a magnetickej rezonancie (CT a MRI) je možné vykonať na vizuálne hľadanie známok poškodenia v mozgu a na získanie záznamov je možné použiť povrchové elektródy na pokožke hlavy. bioelektrická aktivita mozgu, nazývaný elektroencefalogram.
Podobné techniky možno použiť na testovanie fungovania iných orgánov a tkanív tela. Napríklad elektrokardiogram (EKG) môže skontrolovať činnosť srdca a krvný test môže odhaliť príznaky dysfunkcie obličiek.
Nakoniec, genetický test môže určiť, či má pacient genetickú mutáciu, ktorá spôsobuje mitochondriálne ochorenie. Na tento test je najlepšie použiť genetický materiál izolovaný zo vzorky krvi alebo svalovej biopsie. Je dôležité si uvedomiť, že hoci pozitívny výsledok môže potvrdiť diagnózu, negatívna ju nemusí vyvrátiť. V prípade zatiaľ nepopísaných zriedkavých „súkromných“ mutácií sa vykonáva priame sekvenovanie mtDNA.
Hlavné problémy spojené s MB - nízka energia, tvorba voľných radikálov a laktátová acidóza - môžu viesť k rozvoju rôzne príznaky v mnohých rôznych orgánoch. Obrázok ukazuje celkové príznaky MB, ktorých špecifický súbor je prítomný u väčšiny ľudí s týmito ochoreniami. Mnohé z týchto príznakov sú liečiteľné.
Ryža. Mitochondriálne ochorenie: vnútorný pohľad
Špecifickosť kognitívnych funkcií u detí s mitochondriálnou patológiou
V dizertačnom výskume A.I. Krapivkina na súťaž vedecká hodnosť Doktor lekárskych vied, vykonaný v Moskve v roku 2012, na tému „Patogenetické charakteristiky najdôležitejších klinické formy poruchy psychického vývinu u detí a optimalizácia ich liečby“, poruchy psychického vývinu a správania u detí s mitochondriálnymi ochoreniami boli analyzované samostatne.
Súbor detí s mitochondriálnymi encefalomyopatiami tvorilo 21 detí s týmito diagnózami: mitochondriálna encefalomyopatia (n=12), MERRF syndróm (n=1), Kearns-Sayreov syndróm (n=4) a MELAS syndróm (n=4), ktorý sa podrobil nemocničnému vyšetreniu vo Federálnom štátnom rozpočtovom ústave „Moskovský výskumný ústav pediatrie a detskej chirurgie“ Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie.
Analýza klinických prejavov porúch látkovej výmeny v tkanivách odhalila vysoký výskyt poškodenia nervového a nervovosvalového systému u vyšetrovaných detí. Všetci mali nízku toleranciu fyzická aktivita, svalová slabosť, únava.
Väčšina detí mala závažné neurologické symptómy a len 14 % vykazovalo minimálne abnormality počas neurologického vyšetrenia. Poruchy koordinácie boli identifikované u väčšiny pacientov a prejavovali sa vo forme motorickej nemotornosti, ataxickej chôdze a ťažkostí pri vykonávaní koordinačných testov. Elektroencefalografická štúdia ukázala „spomalenie“ hlavnej mozgovej aktivity u 2 pacientov, zatiaľ čo zvyšok vykazoval dysfunkčné zmeny. Neurorádiologické vyšetrenie odhalilo štrukturálne zmeny len u 4 detí: u 2 detí - následky epizód podobných mozgovej príhode, u 2 - prejavy leukomalácie.
Výrazný intelektuálny deficit (IQ<70) был установлен у 35% детей. Расстройства психологического развития и поведения были выявлены у всех детей. Нарушения речевого развития имели 95%, из них 37% - умеренного характера. Нарушения психического развития установлены у 68,4% пациентов, из них у 38,5% - умеренного, а у 15% - выраженного характера. При проведении психологического тестирования у детей отмечались выраженные нарушения кратковременной и отсроченной памяти, сложности с концентрацией и переключением внимания, значительные нарушения зрительной памяти. Гетерогенность нарушений психологического развития и поведения при этом, очевидно, была связана с нозологической гетерогенностью детей с первичными митохондриальными заболеваниями.
Takmer vždy sprevádzajú výrazné poruchy psychického vývoja a správania klinický obraz mitochondriálne ochorenia. Zároveň pri týchto ochoreniach spravidla priťahujú hlavnú pozornosť neurologické poruchy, ktoré sa dostávajú do popredia pri klinickom hodnotení porúch.
Záver
Štúdium mitochondriálnych chorôb v paradigmách psychologickej vedy je novou etapou vo vývoji mitochondriálnej vedy, ako aj procesom obohacovania a hromadenia skúseností a poznatkov v samotnej psychológii.
Porušenie výmeny energie v molekulách syntézy ATP vedie k veľmi heterogénnym a multisystémovým ochoreniam s heterogénnymi klinickými prejavmi.
Špecifický vývoj kognitívnej sféry u detí s mitochondriálnou patológiou je charakterizovaný zmenami krátkodobej a oneskorenej verbálnej a vizuálnej pamäte, koncentrácie a prepínania pozornosti, ktorých povaha a závažnosť závisia od nosologickej formy poruchy psychického vývinu. a správanie.
Na základe variability prezentovaných porúch možno predpokladať, že nedostatočnosť bunkového energetického metabolizmu je výraznejšia u detí s mitochondriálnou patológiou s intelektovým postihnutím a priamo ovplyvňuje kognitívne funkcie. V závislosti od zonality výmeny energie sa kognitívna porucha prejavuje v rôznej miere.
Posúdenie povahy porúch pri týchto ochoreniach nám umožní vyvinúť korekčné a rehabilitačné metódy zamerané na identifikáciu zdrojového potenciálu detí s mitochondriálnou patológiou. Zvýši sa tak socializácia detí v zariadeniach všeobecného a špeciálneho predškolského a školského vzdelávania, zlepší sa kvalita života detí a vytvorí sa v ich rodinách holistické chápanie rehabilitačných opatrení a psychologický a pedagogický dosah.
