אבחון וטיפול בתסמונת אלפורט

אבחון SA וקביעת סוג הירושה חשובים לניהול טיפולי, פרוגנוזה וייעוץ גנטי רפואי לחולים ובני משפחותיהם. הבעיה נפתרת בקלות אם המטוריה משולבת עם חירשות או נגעים בעיניים ואם ההיסטוריה התורשתית מספיק אינפורמטיבית כדי לקבוע את סוג הירושה. כל המטוריה שהתגלתה אגב דורשת בדיקה של בני משפחה אחרים. התחלה מוקדמת של המטוריה וזיהוי אובדן שמיעה תחושתי-עצבי, לנטיקונוס או מקולופתיה לאחר בדיקה מדוקדקת עשויים לספק הדרכה לגבי AS, אך אופן התורשה נותר לא ברור. קביעת מוטציות בגנים COL4A5, COL4A3 או COL4A4 היא קריטית לאבחון המחלה, אך ניתוח מולקולרי יקר וגוזל זמן בשל גודלו הגדול של גן הקולגן מסוג IV והמגוון הרחב של מוטציות. חשוב להבדיל מוקדם בין תסמונת אלפורט לבין מחלת קרום בסיס דק (TBMD). הדבר נעשה בצורה הטובה ביותר על בסיס ההיסטוריה המשפחתית: הימצאות במשפחה של גברים בוגרים מעל גיל 35 עם המטוריה ותפקודי כליות משומרים בסבירות גבוהה מאפשרת לנו להסתפק באבחון של BTBM.

בהיעדר אובדן שמיעה, האבחנה די קשה: אם תבצע ביופסיה כלייתית מוקדם מדי (לפני 6 שנים), ייתכן שלא תראה את השינויים האופייניים לתסמונת אלפורט, שיתפתחו מאוחר יותר, ומיקרוסקופ אלקטרונים לא זמין בכל מקום. בהקשר זה, הצגת שיטה אימונוהיסטוכימית לקביעת הביטוי של שרשראות קולגן שונות מסוג IV ברקמת הכליה או העור מבטיחה.

המטוריה ספורדית עם פרוטאינוריה, המתגלה בהיעדר ביטויים חוץ-כליים, היא סיבה לבצע ביופסיה כלייתית כדי להוציא גלומרולופתיות המטוריות אחרות. התקדמות למחלת כליות סופנית היא בלתי נמנעת ב-X-linked AS בגברים ובכל החולים עם AS אוטוזומלית רצסיבית. נכון להיום, אין טיפול ספציפי. הטיפול העיקרי הוא חסימה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין להפחתת פרוטאינוריה ואולי התקדמות איטית. השתלת כליה מובילה לתוצאות משביעות רצון, אולם כ-2.5% מכלל החולים עם AS מפתחים גלומרולונפריטיס אנטי-GBM, מה שמוביל לדחיית השתל.

התפתחות תסמונת פירסוג מלווה בסינתזת GBM לקויה. מבחינה קלינית, המחלה מתבטאת כמערכת עצבים מולדת בשילוב עם פיגור שכלי, פתולוגיית עיניים ו התפתחות מוקדמת tPN. קשור למוטציה בגן LAMB2, המקודד לשרשרת β2 של laminin. תורשה היא אוטוזומלית רצסיבית.

3834 0

תסמונת פירסון

אנמיה סידרובלסטית מולדת עם אי ספיקת לבלב אקסוקרינית תוארה לראשונה על ידי N.A. פירסון בשנת 1979. מדענים צפו ב-4 ילדים במשך יותר מעשור שסבלו מאנמיה סידרובלסטית עקשנית, ואקואוליזציה של תאי אבות מח עצם ואי ספיקת לבלב אקסוקריפטית. הבדלים ברורים בתמונת הדם ושינויים במח העצם מתסמונת שווכמן אפשרו לכותבים להבחין בתסמונת זו ב טופס נפרד, שככל שהופיעו יותר ויותר מקרים חדשים של התסמונת, החלו להיקרא תסמונת פירסון.

רק עשור לאחר מכן ניתן היה לקבוע כי בסיס התסמונת הוא פגם גנטי, המתבטא בריבוי חלוקות ושכפולים של DNA מיטוכונדריאלי, ויש לציין כי ההיסטוריה המשפחתית של חולי תסמונת פירסון אינה כבדה בדרך כלל. , מה שמצביע על כך שהמוטציה היא ספורדית.

ישנם רק מקרים בודדים שבהם התגלתה אותה חלוקה בילד הסובל מתסמונת פירסון ואצל אם הסובלת מאופתלמופלגיה, מה שעשוי להצביע על ביטוי פנוטיפי רחב יותר של תסמונת פירסון ממה שעדיין מאמינים בדרך כלל.

שינויים במבנה ה-DNA המיטוכונדריאלי בתסמונת פירסון נראים לא רק במח העצם ובאצינוציטים, אלא גם באיברים אחרים - כליות, לב, כבד, שרירי שלד. יתרה מכך, על פי מספר תיאורים, תדירות השינויים המתועדים במבנה ה-DNA המיטוכונדריאלי נעה בין 50-95%. מבחינה היסטולוגית, נזק לכבד מאופיין בהצטברות של ברזל בבורות כבד; נזק לכליות - ואקואוליזציה של האפיתל של צינוריות הכליה, טרשת גלומרולרית, טובולופתיה פרוקסימלית, התפתחות של ציסטות קליפת המוח מרובות. התפתחות פיברוזיס בחלק מהמקרים נצפית גם בשריר הלב, המתבטאת קלינית באי ספיקת לב, לרוב אי ספיקת חדר שמאל.

במקרים מסוימים, אבחון תוך-חייתי של שינויים ב-DNA המיטוכונדריאלי עשוי שלא לתת תוצאות חיוביות. יחד עם זאת, התמונה של דם היקפי היא מאוד ספציפית: אנמיה מקרוציטית חמורה עם פייטרופניה וטרומבופיטופניה. לא נצפתה השפעה משימוש בציאנוקובלמין או תוספי ברזל. כדי לתקן אנמיה, רוב החולים מקבלים טיפול עירוי חלופי.

התמונה של מוח העצם מיוצגת על ידי ציטוזיס מופחת, אריתרו-ומיאלובלסטים מוחלפים וסידרובלסטים בצורת טבעת. ישנם תיאורים בודדים שבהם התמונה ההמטולוגית האופיינית הופיעה רק בשנה השנייה לחיים, בעוד שקודם לכן התסמונת של אי ספיקת לבלב אקסוקרינית הייתה דומיננטית.

תסמונת זו מאופיינת בעלייה מתקדמת במחיקות ה-DNA המיטוכונדריאלי לאורך החיים, בעוד שמבחינה דינמיקה מסוימת של עלייה לאורך זמן בתדירות התרחשות המחיקות, אשר, אולי, קובעת את המהלך המתקדם של המחלה והספקטרום. ביטויים קלינייםמחלות.

הבסיס לאי ספיקת לבלב אקסוקרינית בתסמונת זו הוא מחסור מולד בהפרשת עמילאז, ליפאז וביקרבונט מהלבלב. מבחינה מורפולוגית, מבנה הלבלב מיוצג על ידי רקמת אסינר מנוונת ו שינויים פיברוטיים. עם שינויים מבניים בולטים בלבלב, יש לציין סוכרת הדורשת אינסולין, כולל בתקופת היילוד. יש לציין כי ישנם דיווחים בודדים המצביעים על אפשרות של היעדר אי ספיקת לבלב משמעותית מבחינה קלינית בחודשים ובשנות החיים הראשונים, אך ברוב המקרים מציינים סטאטוריה, שלשולים וחמצת חלב.

הפרוגנוזה של המחלה אינה חיובית; רוב החולים חווים האטה בהתפתחות הגופנית, כולל התפתחות תוך רחמית, והחולים מתים במהלך החודשים או שנות החיים הראשונים, ורק לעיתים רחוקות שורדים עד גיל ההתבגרות. ניתן לקבוע את אופי וחומרת המחלה לפי מספר ומיקומן של חלוקות ה-DNA, כמו גם קצב הופעתן עם הגיל.

תסמונת קלארק-הדווילד

תסמונת קלארק-הדפילד היא אינפנטיליזם של הלבלב המאופיין בנייוון הלבלב והפטומגליה. מתבטא בעיכוב בגדילה והתפתחות על רקע סטאטוריה חמורה. אטרופיה נרשמת באמצעות נתוני אולטרסאונד ו-CT. התוכנית המשותפת מכילה סימנים של אי ספיקה חמורה של הלבלב, אלסטאז צואה מופחת בחדות או לא מזוהה 1.

תסמונת אנדרסן

תסמונת אנדרסן קשורה לחסר שנקבע גנטית של אמילוטרנס גלוקוזידאז. התסמונת דומה מבחינה קלינית לסיסטיק פיברוזיס, אך היא חמורה הרבה יותר, ובדרך כלל מסתיימת במוות ב-5-6 השנים הראשונות לחיים. מאופיין קלינית על ידי hepatomegaly, ניוון מתקדם של הלבלב, סטאטוריאה, hypovitaminosis, אנמיה, ברונכיאקטזיס, אאוזינופיליה, גליקוזוריה, פיגור בהתפתחות הגופנית ותסמונת בצקתית-אסציטית.

Maev I.V., Kucheryavy Yu.A.

) ותפקוד הלבלב. בנוסף, לחולים יש לעתים קרובות כבד ו כשל כלייתי, כמו גם הפרעה בבלוטות האנדוקריניות.

תסמונת פירסון שייכת לקבוצה מחלות מיטוכונדריאליות. המשמעות היא שהופעתו קשורה ל"שבירה" ב-DNA - אך לא באותן מולקולות DNA הכלולות בכרומוזומים בגרעין התא והן הנשאיות העיקריות של מידע תורשתי, אלא באותן מולקולות DNA קטנות הכלולות במיטוכונדריה. - מבנים מיוחדים, בהיותם "מפעלי האנרגיה" של התאים.

תדירות ההתרחשות

תסמונת פירסון היא מחלה נדירה מאוד. רק מקרים בודדים אובחנו ברוסיה. כיום מתוארים בעולם פחות מ-100 מקרים של תסמונת פירסון.

תסמונת פירסון היא מחלה שנקבעה גנטית. עם זאת, תורשה של מחלות מיטוכונדריה שונה מהורשת של מחלות הנגרמות על ידי פגמים כרומוזומליים "נורמליים". DNA מיטוכונדריאלי מועבר לילדים רק מהאם; יתרה מכך, כדי שהמחלה תתבטא, יש צורך שמספר מולקולות ה-DNA המיטוכונדריאליות הפגומות שירש הילד יהיה גדול מספיק - ומספר זה תלוי בגורמים אקראיים רבים. לכן, ייעוץ גנטי קשה בתסמונת פירסון. גם ילדים בריאים קלינית וגם ילדים חולים יכולים להיוולד באותה משפחה.

סימנים וסימפטומים

ביטויים רבים של תסמונת פירסון נובעים מחוסר יכולתו של מח העצם הפגוע לייצר תאי דם תקינים. כך, תכונה אופייניתהמחלה היא אנמיה סידרובלסטית. המשמעות היא שבמבשרי אריתרוציטים נפגע השימוש בברזל לסינתזה של המוגלובין, וכן סידרובלסטים- תאים שבהם, תחת מיקרוסקופ, נראים גרגירים של ברזל "שאינו בשימוש", הממוקמים בדרך כלל בצורת טבעת סביב גרעין התא.

לא ניתן לטפל באנמיה בחולים כאלה באמצעות תוספי ברזל וויטמינים, ולכן ייתכן שיהיה צורך בעירויים של כדוריות דם אדומות של תורם. רמות נמוכות של טסיות דם (המתבטאות בנטייה מוגברת לדימומים ולחבורות) ותאי דם לבנים (התנגדות נמוכה לזיהומים) שכיחות אף הן.

המאפיין החשוב השני של תסמונת פירסון הוא ייצור לא מספיק של אנזימי הלבלב. כתוצאה מכך, המזון מתעכל בצורה גרועה ומתרחש שלשול כרוני. לעיתים קרובות נצפים גם אי ספיקת כבד, בעיות בכליות ולעיתים הפרעות בייצור ההורמונים.

הביטויים הראשונים של המחלה מתרחשים ב גיל מוקדם, לפעמים אפילו מלידה. ילדים גדלים לאט ולא עולים מספיק במשקל, מתפתחים בצורה גרועה, סובלים משלשולים מתמשכים ויש להם כבד מוגדל. מעת לעת הם חווים משברים מטבוליים עם אפיזודות של הקאות, נמנום וכו'. סימפטומים חמורים הקשורים לחמצת, כלומר חומציות גבוהה מדי של הדם, נצפים גם מעת לעת; במקרה זה, מערכות גוף רבות מושפעות, כולל מערכת העיכול, מערכת העצבים המרכזית, הלב, השרירים ואיברי הנשימה.

אבחון

בעת אבחון תסמונת פירסון, נלקחים בחשבון הן הביטויים הקליניים והן התוצאות מחקר מעבדה. חקירות חושפות אנמיה עם נוכחות של מספר משמעותי של סידרובלסטים טבעתיים ושינויים מסוימים בתאי מח העצם. כדי לחקור את מצב הלבלב, ניתן להשתמש במדידות של ריכוז אנזימי הלבלב בסרום הדם ובבדיקות נוספות. רמת חומצת החלב בסרום הדם נמדדת, שכן בתסמונת פירסון נפגע חילוף החומרים שלה. נעשה שימוש גם בשיטות מחקר אחרות.

כמובן, מידע ישיר על נוכחות תסמונת פירסון יכול להתקבל על ידי ניתוח גנטי של DNA מיטוכונדריאלי. למרבה הצער, ניתוח זה לא תמיד נותן תוצאות מהימנות, שכן DNA מיטוכונדריאלי קיים בגרסאות שונות (זה נקרא הטרופלסמיה) לא רק בתוך הגוף, אלא אפילו בתוך תא אחד.

יַחַס

אין טיפול ספציפי לתסמונת פירסון. עם זאת, במקרים מסוימים ניתן להקל על מצבם של החולים ולהאריך את חייהם.

עקב אנמיה, החולים דורשים עירויים של רכיבי דם. אי ספיקת לבלב מחייבת שימוש באנזימי לבלב. מכיוון שלחולים יש הפרעות מטבוליות, ייתכן שהם צריכים טיפול בעירוילתיקון מאזן המים והאלקטרוליטים. בנוסף, מאחר שתסמונת פירסון גורמת לרוב לחומציות מוגברת בדם, החולים מטופלים בנתרן ביקרבונט או בדיכלורואצטט. לכוסות רוח סיבוכים זיהומייםמשתמשים באנטיביוטיקה.

השתלת מח עצם יכולה להוביל באופן תיאורטי לנורמליזציה של ספירת הדם. אבל, למרבה הצער, זה לא מקל על בעיות אחרות המתעוררות עם תסמונת פירסון. בנוסף, עבור הפרעות שהתפתחו כתוצאה מתסמונת פירסון, הליך ההשתלה עצמו קשור בסיכון מוגבר וכמעט ולא נעשה בו שימוש.

תַחֲזִית

רוב החולים עם תסמונת פירסון מתים ב-2-3 השנים הראשונות לחייהם, למרות טיפול תומך. עם זאת, חולים בודדים חיים חיים ארוכים יותר, ולפעמים האנמיה חולפת מעצמה. חולים אלו עלולים לפתח סימנים תסמונת קרנס-סייר– סוג מיוחד של מחלה מיטוכונדריה, המאופיינת בהפרעות שרירים והפרעות אחרות.

א.א. בליקובה, ראש המחלקה הרפואית פסיכולוגיה - מד. פסיכולוג בבית החולים סיטי קליני מס' 1 ע"ש. נ.א. פירוגוב, האוניברסיטה הפסיכולוגית והפדגוגית בעיר מוסקבה

נכון לעכשיו, חקר הפתולוגיה של המיטוכונדריה מעורר עניין אמיתי בקהילות הרפואיות והפסיכולוגיות. במהלך העשורים האחרונים, הופיעו עבודות שהוקדשו לתהליך של הפרעה בחילופי האנרגיה התאית, המרוכזים באברונים של סינתזת ATP - המיטוכונדריה. עד כה, D.A. עוסק באופן פעיל בפיתוח בעיות של פתולוגיה מיטוכונדריה מעמדה קלינית. חרלמוב, א.א. ניקולאבה, V.S. סוחורוקוב ואי.וי. Leontyev במכון המחקר הקליני לרפואת ילדים, T.S. אוגולניק, I.V. מננקובה במדינת גומל האוניברסיטה הרפואית, נ.ס. פרוחורובה, ל.א. דמידנקו באוניברסיטה לרפואה של מדינת קרים וכו'.
מילות מפתח:מחלות מיטוכונדריאליות, DNA מיטוכונדריאלי ו-DNA גרעיני, מיופתיות, אנצפלומיופתיות, הפרעות התפתחות פסיכולוגיות.
מילות מפתח:מחלות מיטוכונדריאליות, DNA מיטוכונדריאלי ודנ"א גרעיני, מיאופציות, אנצפלומיופתיות, הפרעות התפתחותיות פסיכולוגיות.

הפרעות בתפקוד המיטוכונדריה מתרחשות ב מחזורים מוקדמיםנזק לתאים. המושג "פתולוגיה מיטוכונדריאלית" נוצר ברפואה עד סוף המאה העשרים הודות למוטציות של גנים האחראים לסינתזה של חלבונים מיטוכונדריאליים שזוהו בגנטיקה קלינית. קודם כל, נחקרו מחלות הקשורות למוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי, שהתגלו בשנות ה-60. עם זאת, פגמים במיטוכונדריה יכולים להיות קשורים גם למוטציות DNA גרעיניות (שיבוש של אינטראקציות גרעיניות-מיטוכונדריות). לפי חוקרים זרים, השכיחות של מחלות אלו ביילודים היא 1:5000.

הפרעה באנרגיה התאית במה שנקרא תחנות הנשימה מובילה למחלות רב-מערכתיות, שהביטויים הקליניים שלהן מגוונים מאוד.

נכון להיום, ניתן להבחין בין שתי קבוצות של מחלות, שהתרחשותן נגרמת על ידי מוטציות של DNA מיטוכונדריאלי ו-DNA גרעיני, בהתאמה.

הקבוצה הראשונה כוללת את תסמונת קירנס-סייר, תסמונת פירסון, תסמונת MELAS, תסמונת MERRF, תסמונת NAPR, תסמונת לבר - נוירופתיה אופטית ותסמונת מחיקה מרובה.

הקבוצה השנייה כוללת אטקסיה של פרידריך, תסמונת וולפרם, תסמונת ליי, תסמונת אלפרס, מחלות מיטוכונדריאליות הנגרמות כתוצאה מהפרה של מחזור קרבס, מחלות מיטוכונדריאליות הנגרמות כתוצאה מהפרה של חמצון בטא. חומצות שומןעם אורכי שרשרת פחמן שונים, ומחלת לופט - יתר מטבוליזם ממקור שאינו בלוטת התריס.

עם זאת, אין כיום סיווג אחיד של מחלות מיטוכונדריה. באופן קונבנציונלי, ניתן לחלק מחלות ל"ראשוני" ו"משני".

"ראשוני" קשורים לתסמונות תורשתיות בולטות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים האחראים לחלבונים המיטוכונדריים. מחלות מיטוכונדריות "משניות" כוללות הפרה של חילוף החומרים של האנרגיה התאית כחוליה חשובה בהיווצרות הפתוגנזה.

הופעתו של מדע המיטוכונדריה חוללה מהפכה רעיונות מודרנייםלגבי היבטים רפואיים חילוף חומרים אנרגטיבבני אדם.

אחד ההישגים העיקריים של מדע המיטוכונדריה הרפואית היה יצירת כלי אבחון יעילים (קריטריונים גנטיים קליניים, ביוכימיים, מורפולוגיים ומולקולריים למחסור במיטוכונדריה), שאיפשרו להעריך הפרעות רב-מערכתיות של חילוף החומרים התאי ולאחר מכן לבחור טיפול רפואי סימפטומטי יעיל. .

פולימורפיזם קליני, מורכבות האבחון וחומרת הקורס קובעים את הרלוונטיות של מחלות מיטוכונדריה עבור רופאים של התמחויות שונות.

עם זאת, מנקודת מבט פסיכולוגית, מחלות אלו לא נחקרו, ובפרט, בפסיכולוגיה מתקנת וקלינית, לא ידוע על מחקרים ספציפיים בנושא זה. בהקשר זה, מספר עצום של שאלות פתוחות כיום והן בהחלט מעוררות עניין.

עובדות מעניינות על פתולוגיה מיטוכונדריה
מחלות המיטוכונדריה הראשונות תוארו לפני גילוי ה-DNA במיטוכונדריה. בשנת 1958 התגלתה תסמונת Kerns-Sayre, בשנת 1962 - מחלת לופט: מטבוליזם לא בלוטת התריס (רק 2 מקרים ב-40 שנה). בשנת 1981 פוענח הגנום המיטוכונדריאלי האנושי (Anderson et al.). ובשנת 1988 זוהו המוטציות הפתוגניות של mtDNA הראשונות (Holt et al., Wallace et al.).

מעניין לציין שיש כ-70,000 גנים בגרעין, בשני עותקים כל אחד. גנים מהווים פחות מ-1% מכלל ה-DNA הגרעיני. ובמיטוכונדריה יש 37 גנים באלפי עותקים כל אחד. גנים מהווים יותר מ-92% מכלל ה-DNA המיטוכונדריאלי.

מוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי האנושי מתרחשות פי 5 יותר מאשר ב-DNA גרעיני. נכון לעכשיו, תוארו יותר מ-190 מוטציות נקודתיות פתוגניות של DNA מיטוכונדריאלי וכ-200 מחיקות, הוספות וארגונים מחדש מבניים אחרים של mtDNA. כמה מוטציות ב-DNA גרעיני עלולות להוביל למוטציות ב-DNA המיטוכונדריות: DNA פולימראז גן גמא (מבצע סינתזת mtDNA); גן thymidine phosphorylase (משבש את חילוף החומרים של thymidine); גן נצנצים (המעורב בשמירה על שלמות הגנום המיטוכונדריאלי). מידע על מוטציות בגנים אלו מצטבר במהירות.

רקמות עם סף DNA מוטנטי נמוך:

מוֹחַ;

לֵב;

שרירי שלד;

רִשׁתִית;

צינוריות כליה;

בלוטות אנדוקריניות.

התאים של רקמות אלה הם הפעילים ביותר מבחינה מטבולית ותלויי אנרגיה.

מכיוון שהכי עתירי אנרגיה הם עצבניים ו תאי שרירב-MB, בעיות השרירים והנוירולוגיות השכיחות ביותר הן חולשת שרירים, אי סבילות לפעילות גופנית, ירידה בשמיעה, בעיות שיווי משקל וקואורדינציה, התקפים ובעיות למידה. סיבוכים נפוצים נוספים הם ליקוי ראייה, מומי לב, סוכרת ופיגור בגדילה. בדרך כלל, לילד עם MB יהיו שניים או יותר מהתסמינים הללו, שחלקם מתרחשים יחד לעתים כה קרובות עד שהם מקובצים לתסמונות MB הגורמות לבעיות שרירים משמעותיות. תסמונות אלו נקראות מיופתיות מיטוכונדריאליות (myo פירושו "שריר" ופאתוס פירושו "מחלה"), ואלו הגורמות הן לבעיות שרירים והן לבעיות נוירולוגיות נקראות אנצפלומיופתיות מיטוכונדריאליות (אנצפלו - "מוח").

למרות בעיות פוטנציאליות רבות, MB לא תמיד מוביל לנכות חמורה. לפעמים די במיטוכונדריה בריאות כדי לפצות על ההשפעות של אלה שניזוקו. בנוסף, מאחר וחלק מהתסמינים של MB (כגון סוכרת והפרעת קצב לב) שכיחים באוכלוסייה הכללית, קיים טיפול יעיל עבורם. טיפול תרופתי(אינסולין או תרופות נגד הפרעות קצב).

מאפיינים כלליים של פתולוגיה מיטוכונדריאלית
מחלות מיטוכונדריאליות (MD) הן תוצאה של תפקוד לקוי של מערכת הזרחן החמצונית, המורכבת מארבעה מתחמי אנזימים (קומפלקסים I-IV) הממוקמים בקרום הפנימי של המיטוכונדריה ומעבירים אלקטרונים לאורך שרשרת הנשימה. הקומפלקס החמישי (קומפלקס V) הוא האנזים ATP synthase, אשר באמצעות שיפוע פרוטונים מייצר ATP. נזק לתהליך זה יכול להשפיע על כל איבר ומערכת. הטבע הרב-אורגניזמי והרב-מערכתי הללו מקשים במיוחד על האבחון והסיווג של מחלות בשרשרת הנשימה. מטופלים עשויים להופיע עם מגוון תסמינים שלעיתים אינם מתאימים לפנוטיפים קליניים מוגדרים.

מחלות מיטוכונדריה עשויות להיות ספורדיות או מועברות סוגים שוניםתורשה: אימהית, אוטוזומלית דומיננטית, אוטוזומלית רצסיבית ומקושרת X.

ברור, בהפרעות אנרגיה, רקמות עם ביקוש אנרגיה גבוה הן המושפעות ביותר, מה שקורה במחלות מיטוכונדריות, שבהן נצפה נזק לשרירים ולעצבים היקפיים לעתים קרובות למדי.

מקורן של מחלות מיטוכונדריאליות
קודם כל, MB לא מחלות מדבקותואינן תוצאה של השפעות חיצוניות. הם נגרמים ממוטציות, או "התמוטטויות" בגנים - תבניות תאים לייצור חלבונים.

הגנים אחראים להיווצרות ולהתפתחות גוף האדםועוברים מהורים לילדים יחד עם המוטציות או הפגמים הקיימים בהם. משמעות הדבר היא ש-MBs הם מצבים תורשתיים, למרות שהם יכולים להתבטא בצורה שונה אצל בני אותה משפחה.

מחסור של קומפלקס מיטוכונדריאלי אחד או יותר עשוי להיות הגורם ל-MB. למשל, נוירופתיה אופטית תורשתית של לבר, שבה תוארו שלוש מוטציות מורכבות I. רוב החולים שינויים פתולוגייםמוגבלים לעצב הראייה, בפרט, אין שינויים ברקמת השריר.

כאשר תא מתמלא במיטוכונדריה פגומה, הוא לא רק שחסר לו ATP, אלא שיכולות להצטבר בו מולקולות דלק וחמצן שאינן בשימוש, עם השלכות קטסטרופליות.

במקרה זה, מולקולות דלק עודפות משמשות בצורה לא יעילה לסינתזת ATP, מה שעלול לגרום להיווצרות של מוצרים שעלולים להיות מסוכנים כגון חומצת חלב (זה קורה גם כאשר תאים מורעבים מחמצן, כגון תאי שריר במהלך פעילות גופנית אינטנסיבית). הצטברות חומצת חלב בדם - חמצת לקטית - עלולה לגרום לנזק לעצבים ולרקמת השריר.

במקרה זה, חמצן שאינו בשימוש בתא יכול להפוך לתרכובות הרסניות הנקראות מיני חמצן תגובתיים, כולל מה שנקרא. רדיקלים חופשיים (הם מטרה למה שנקרא תרופות נוגדות חמצון וויטמינים).

ATP המסונתז במיטוכונדריה הוא מקור האנרגיה העיקרי להתכווצות שרירים ועירור תאי עצבים. לפיכך, תאי עצב ושריר רגישים במיוחד לפגמים במיטוכונדריה. השילוב של מחסור באנרגיה והצטברות רעלים בתאים אלו ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות סימפטומים של מיופתיות מיטוכונדריה ואנצפלומיופתיה.

תסמונות של פתולוגיה מיטוכונדריה
בדרך כלל, תסמונות אלה עוברות בתורשה או על ידי תורשה אימהית או על ידי מה שנקרא. סוג מנדלי ויכולים להיות גם ספורדיים, כלומר הם מתרחשים בהיעדר היסטוריה משפחתית.

תסמונת קרנס-סייר (KSS, KSS)
סוג הירושה: ספורדית. גיל הבכורה: עד 20 שנים.
מאפיינים: מחלה זו מוגדרת על ידי אופטלמופלגיה חיצונית מתקדמת (בדרך כלל כתסמין הראשוני) ורטינופתיה פיגמנטרית, פיגמנטציה של מלח-פלפל של הרשתית המשפיעה אך לרוב אינה משפיעה על הראייה. תסמינים שכיחים נוספים הם חסימת הולכה (בלב) ואטקסיה. תסמינים פחות אופייניים - פיגור שכליאו פיגור שכלי, התבגרות מאוחרת וקומה נמוכה.

תסמונת ליי: אנצפלומיאופתיה נמקית תת-חריפה (SMEN - תסמונת ליי תורשת אימהית, MILS)
סוג הירושה: אימהית, מנדלית. גיל הבכורה: ינקות.
מאפיינים: תסמונת ליי גורמת להפרעות מוחיות שעלולות להוביל לאטקסיה, התקפים, פגיעה בראייה ובשמיעה, עיכובים התפתחותיים ופגיעה בשליטה בדרכי הנשימה. התסמונת גורמת גם לחולשת שרירים עם ההשפעה הגדולה ביותר על בליעה, דיבור ותנועות עיניים.

תסמונת מחיקת DNA מיטוכונדריאלית (SDM, MDS)
סוג הירושה: מנדלית. גיל הבכורה: ינקות.
מאפיינים: מחלה זו גורמת בדרך כלל לחולשת שרירים ו/או הפרעות בכבד, ובהרבה פחות נפוץ, לחריגות מוחיות. רפיון שרירים, קשיי האכלה ועיכובים התפתחותיים הם התסמינים השכיחים ביותר; לעתים רחוקות יותר - אופטלמופלגיה חיצונית מתקדמת והתקפי אפילפסיה. תיתכן קרדיומיופתיה עם התקפים (תסמונת De Toni-Debreu-Fanconi).

אנצפלומיאופתיה מיטוכונדריאלית, חמצת לקטית, אירועים דמויי שבץ (MELAS)
סוג הירושה: האם. גיל הבכורה: ילדות - גיל ההתבגרות.
מאפיינים: MELAS גורם לפרקים תקופתיים דמויי שבץ במוח, כאבי ראש דמויי מיגרנה, הקאות, התקפים ועלול להוביל לנזק מוחי בלתי הפיך. תסמינים נפוצים נוספים כוללים אופתלמופלגיה חיצונית מתקדמת, חולשת שרירים כללית, אי סבילות לפעילות גופנית, אובדן שמיעה, סוכרת וקצר קומה.

אפילפסיה של מיוקלונוס עם "סיבים אדומים מרופטים" (MERRF)
סוג הירושה: האם. גיל הבכורה: ילדות מאוחרת - גיל ההתבגרות.
מאפיינים: התסמינים הבולטים ביותר הם מיוקלונוס (עוויתות שרירים), התקפים, אטקסיה וחולשת שרירים. אובדן שמיעה וקצר קומה עלולים להתרחש גם.

אנצפלומיאופתיה נוירו-גסטרו-מעי מיטוכונדריאלית (MNGIE)
סוג הירושה: מנדלית. גיל הבכורה: בדרך כלל עד 20 שנה.
מאפיינים: מחלה זו גורמת ל-PNO, פטוזיס, חולשת גפיים ובעיות במערכת העיכול, כולל שלשולים כרוניים וכאבי בטן. סימפטום שכיח נוסף הוא נוירופתיה היקפית (הפרעה עצבית שעלולה להוביל לירידה בתחושה ולחולשת שרירים).

נוירופתיה, אטקסיה ורטיניטיס פיגמנטוזה (NARP)
סוג הירושה: האם. גיל הבכורה: ינקות - גיל ההתבגרות.
מאפיינים: NAPR גורם לנוירופתיה, אטקסיה ורטיניטיס פיגמנטוזה (ניוון של הרשתית, המוביל לאובדן ראייה). כמו כן נצפים עיכוב התפתחותי, התקפים ודמנציה.

תסמונת פירסון
סוג הירושה: ספורדית. גיל הבכורה: ינקות.
מאפיינים: תסמונת זו גורמת לאנמיה חמורה ולהפרעה בתפקוד הלבלב. ילדים ששורדים בדרך כלל מפתחים לאחר מכן את תסמונת Kearns-Sayre.

אופתלמופלגיה חיצונית מתקדמת (PEO)
סוג הירושה: אימהית, מנדלית, ספורדית. גיל הבכורה: בדרך כלל גיל ההתבגרות - גיל ההתבגרות.
מאפיינים: כפי שצוין לעיל, PNO הוא סימפטום שכיח של מחלות מיטוכונדריה, אך לפעמים הוא מבודד כתסמונת עצמאית. לעתים קרובות קשור לאי סובלנות לפעילות גופנית.

תסמונת לבר: LHON (ניוון אופטי תורשתי - 1871)
סוג הירושה: האם. גיל הבכורה: 20-30 שנים.
מאפיינים: אובדן ראייה מתרחש אצל אנשים עקב ניוון עצב אופטיוניוון של שכבת תאי הגנגליון ברשתית. המחלה קשורה למוטציה המועברת אימהית של DNA מיטוכונדריאלי באחד מגנים ה-ND (קומפלקס I).
מסתורי תסמונת לבר: ב-80-85% מהמקרים גברים נפגעים. רק 50% מהגברים ו-10% מהנשים הנושאות מוטציות קומפלקס I פתוגניות חווים למעשה אובדן ראייה.
לרוב, מוטציות המובילות לתסמונת Leber מתרחשות ב-mtDNA haplogroup J; קבוצה זו נישאת על ידי כ-15% מהאירופאים.

אבחון של MB
אף אחד מהסימפטומים הבולטים של מחלות מיטוכונדריאליות - חולשת שרירים, אי סבילות לפעילות גופנית, אובדן שמיעה, אטקסיה, התקפים, לקויות למידה, קטרקט, מומי לב, סוכרת וקומה נמוכה - אינם ייחודיים למחלה. עם זאת, שילוב של שלושה או יותר מהתסמינים הללו בפרט אחד מעדיף את MB, במיוחד אם התסמינים משפיעים על יותר ממערכת גוף אחת.

בדיקות אבחון למחלות מיטוכונדריאליות
הבדיקה הגופנית כוללת בדרך כלל מבחנים של כוח וסיבולת, כמו התקצרות ופתיחת אגרוף חוזרים ונשנים או הליכה במעלה מדרגות קטן. בדיקה נוירולוגית עשויה לכלול בדיקת רפלקסים, ראייה, דיבור ויכולות קוגניטיביות בסיסיות.

בהתאם למידע המתקבל בשלב ראשון זה, הרופא עשוי לרשום בדיקות מיוחדות יותר שיכולות לזהות חריגות בשרירים, במוח ובאיברים אחרים.

החשובה מבין הבדיקות הללו היא ביופסיית שריר, הכוללת הסרת דגימה קטנה של רקמת שריר לבדיקה. בשרירים אנושיים רגילים, המיטוכונדריה ממוקמות מתחת לסרקולמה וברווח שבין המיופיברילים, שם הם צמודים לפסי I. סימן להפרעות במיטוכונדריה בשרירים ברוב, אך לא בכל החולים, הם "סיבים אדומים מרופטים" (RRF), המתגלים על ידי צביעת טריכרום בשיטת גומורי שונה. עם זאת, צביעה עבור succinate dehydrogenase, המופיע כצבע כחול כהה, רגיש יותר שיטה מדויקת, חושף הצטברויות אלה של מיטוכונדריה. הופעת RRF היא תוצאה של שגשוג של מיטוכונדריה לא תקינה תת-סרקולמלית ואינטרמיופיברילרית. צבעים אחרים יכולים לחשוף את היעדר אנזימים מיטוכונדריאליים חשובים בשריר. ניתן לבודד חלבונים מיטוכונדריאליים גם מהשריר ולמדוד את פעילותם.

בנוסף לביופסיית שריר, ניתן להשתמש בשיטות מחקר לא פולשניות אחרות (שאינן דורשות הסרה של דגימות רקמה). לדוגמה, טכניקה הנקראת זרחן תהודה מגנטית ספקטרוסקופיה (MRS) יכולה למדוד רמות של phosphocreatine ו-ATP (שלרוב מופחתות בשרירים מושפעי MB).

לבדיקות לא פולשניות, נעשה שימוש גם במשקעי שתן, גרידה של פני השטח הפנימיים של הלחי, ובאופן פחות נפוץ, זקיקי שיער.

ניתן לבצע סריקות טומוגרפיה ממוחשבת והדמיית תהודה מגנטית (CT ו-MRI) כדי לחפש חזותית סימנים של נזק במוח, וניתן להשתמש באלקטרודות משטח על הקרקפת כדי להשיג הקלטות פעילות ביו-חשמליתמוח, הנקרא אלקטרואנצפלוגרמה.

ניתן להשתמש בטכניקות דומות כדי לבדוק את תפקודם של איברים ורקמות אחרות בגוף. לדוגמה, אלקטרוקרדיוגרמה (ECG) יכולה לבדוק את פעילות הלב, ובדיקת דם יכולה לגלות סימנים של תפקוד כליות לקוי.

לבסוף, בדיקה גנטית יכולה לקבוע אם לחולה יש מוטציה גנטית הגורמת למחלה מיטוכונדריה. עדיף להשתמש בחומר גנטי מבודד מדגימת דם או ביופסיית שריר לבדיקה זו. חשוב להבין שלמרות זאת תוצאה חיוביתיכול לאשר את האבחנה, אבחנה שלילית לא בהכרח מפריכה אותה. במקרה של מוטציות "פרטיות" נדירות שטרם תוארו, מתבצע רצף mtDNA ישיר.

הבעיות העיקריות הקשורות ל-MB - אנרגיה נמוכה, ייצור רדיקלים חופשיים וחמצת לקטית - עלולות להוביל להתפתחות תסמינים שוניםבאיברים רבים ושונים. התמונה מראה תסמינים כלליים MB, שקבוצה מסוימת שלו קיימת אצל רוב האנשים עם מחלות אלו. רבים מהתסמינים הללו ניתנים לטיפול.

אורז.מחלת מיטוכונדריה: מבט מבפנים

ספציפיות של תפקודים קוגניטיביים בילדים עם פתולוגיה מיטוכונדריה

במחקר התזה של א.י. Krapivkina לתחרות תואר מדעידוקטור למדעי הרפואה, שבוצע במוסקבה בשנת 2012, בנושא "מאפיינים פתוגנטיים של החשובים ביותר צורות קליניותהפרעות בהתפתחות פסיכולוגית בילדים ואופטימיזציה של הטיפול בהם", נותחו בנפרד הפרעות בהתפתחות והתנהגות פסיכולוגית בילדים עם מחלות מיטוכונדריה.

קבוצת הילדים עם אנצפלומיופתיות מיטוכונדריאליות כללה 21 ילדים עם האבחנות הבאות: אנצפלומיאופתיה מיטוכונדריאלית (n=12), תסמונת MERRF (n=1), תסמונת Kearns-Sayre (n=4) ותסמונת MELAS (n=4), שעבר בדיקת אשפוז במוסד התקציבי של המדינה הפדרלית "מכון המחקר של מוסקבה לרפואת ילדים וכירורגיית ילדים" של משרד הבריאות והפיתוח החברתי של הפדרציה הרוסית.

ניתוח הביטויים הקליניים של הפרעות בחילוף החומרים ברקמות גילה שכיחות גבוהה של פגיעה במערכת העצבים והנוירו-שרירית בילדים שנבדקו. לכולם הייתה סובלנות נמוכה פעילות גופנית, חולשת שרירים, עייפות.

לרוב הילדים היו תסמינים נוירולוגיים חמורים, ורק 14% הראו חריגות מינימליות במהלך הבדיקה הנוירולוגית. הפרעות קואורדינציה זוהו ברוב המטופלים ובאו לידי ביטוי בצורה של סרבול מוטורי, הליכה אטקסית וקשיים בביצוע בדיקות קואורדינציה. מחקר אלקטרואנצפלוגרפי הראה "האטה" בפעילות המוח העיקרית ב-2 חולים, בעוד השאר הראו שינויים לא תפקודיים. בדיקה נוירורדיולוגית גילתה שינויים מבניים רק ב-4 ילדים: ב-2 ילדים - השלכות של אפיזודות דמויות שבץ, ב-2 - ביטויים של לוקומלאציה.

גירעון אינטלקטואלי משמעותי (IQ<70) был установлен у 35% детей. Расстройства психологического развития и поведения были выявлены у всех детей. Нарушения речевого развития имели 95%, из них 37% - умеренного характера. Нарушения психического развития установлены у 68,4% пациентов, из них у 38,5% - умеренного, а у 15% - выраженного характера. При проведении психологического тестирования у детей отмечались выраженные нарушения кратковременной и отсроченной памяти, сложности с концентрацией и переключением внимания, значительные нарушения зрительной памяти. Гетерогенность нарушений психологического развития и поведения при этом, очевидно, была связана с нозологической гетерогенностью детей с первичными митохондриальными заболеваниями.

לפיכך, כמעט תמיד מתלוות הפרעות בולטות בהתפתחות ובהתנהגות הפסיכולוגית תמונה קליניתמחלות מיטוכונדריאליות. יחד עם זאת, ככלל, במחלות אלו, הפרעות נוירולוגיות מושכות את תשומת הלב העיקרית ומגיעות לידי ביטוי בהערכה הקלינית של הפרעות.

סיכום
חקר מחלות המיטוכונדריה בפרדיגמות של מדע הפסיכולוגיה הוא שלב חדש בהתפתחות המדע המיטוכונדריאלי, כמו גם תהליך העשרה וצבירת ניסיון וידע בפסיכולוגיה עצמה.

הפרעה בחילופי האנרגיה במולקולות של סינתזת ATP מובילה למחלות הטרוגניות ורב-מערכתיות מאוד עם ביטויים קליניים הטרוגניים.

ההתפתחות הספציפית של הספירה הקוגניטיבית בילדים עם פתולוגיה מיטוכונדריאלית מאופיינת בשינויים בזיכרון המילולי והחזותי לטווח קצר ומעוכב, ריכוז והחלפת קשב, שטבעם וחומרתם תלויים בצורה הנוזולוגית של הפרעת ההתפתחות הפסיכולוגית. והתנהגות.

בהתבסס על השונות של ההפרעות המוצגות, ניתן להניח שאי-ספיקה של חילוף החומרים של האנרגיה התאית בולטת יותר בילדים עם פתולוגיה מיטוכונדריאלית עם מוגבלות שכלית ומשפיעה ישירות על תפקודים קוגניטיביים. בהתאם לאזור של חילופי אנרגיה, ליקוי קוגניטיבי מוצג בדרגות שונות.

הערכת אופי ההפרעות במחלות אלו תאפשר לנו לפתח שיטות תיקון ושיקום שמטרתן לזהות את פוטנציאל המשאבים של ילדים עם פתולוגיה מיטוכונדריאלית. כך, הדבר יגביר את הסוציאליזציה של הילדים במוסדות לחינוך כללי ומיוחד לגיל הרך ובית ספר, ישפר את איכות החיים של הילדים וייצור במשפחותיהם הבנה הוליסטית של אמצעי שיקום והשפעה פסיכולוגית ופדגוגית.