שיטות לזיהוי ציטוקינים

S.V. סניקוב, א.נ. סילקוב

הסקירה מוקדשת לשיטות העיקריות לחקר ציטוקינים המשמשות כיום. היכולות והמטרה של השיטות מתוארות בקצרה. מוצגים היתרונות והחסרונות של שיטות שונות של גישות לניתוח ביטוי גנים של ציטוקינים ברמת חומצות הגרעין וברמת ייצור החלבון. (ציטוקינים ודלקת. 2005. ת' 4, מס' 1. עמ' 22-27.)

מילות מפתח:סקירה, ציטוקינים, שיטות קביעה.

מבוא

ציטוקינים הם חלבונים מווסתים היוצרים רשת אוניברסלית של מתווכים, האופיינית לשניהם מערכת החיסון, ולתאים של איברים ורקמות אחרות. כל האירועים התאיים מתרחשים תחת שליטה של ​​מחלקה זו של חלבונים רגולטוריים: התפשטות, התמיינות, אפופטוזיס, פעילות תפקודית מיוחדת של תאים. ההשפעות של כל ציטוקין על תאים מאופיינות בפליוטרופיה, ספקטרום ההשפעות של מתווכים שונים חופף ובעיקר סופי מצב תפקודיהתא תלוי בהשפעה של מספר ציטוקינים הפועלים באופן סינרגטי. לפיכך, מערכת הציטוקינים היא רשת רגולטורית אוניברסלית ופולימורפית של מתווכים שנועדה לשלוט בתהליכי התפשטות, התמיינות, אפופטוזיס ופעילות תפקודית של אלמנטים תאיים במערכות ההמטופואטיות, החיסוניות ואחרות של הגוף.

זמן מועט חלף מאז שתוארו הציטוקינים הראשונים. אולם מחקריהם הובילו לזיהוי חלק נרחב של ידע – ציטוקינולוגיה, המהווה חלק בלתי נפרד מתחומי ידע שונים וקודם כל, אימונולוגיה, שנתנה תנופה עוצמתית לחקר המתווכים הללו. הציטוקינולוגיה חודרת לכל הדיסציפלינות הקליניות, החל מאטיולוגיה ופתוגנזה של מחלות ועד למניעה וטיפול במצבים פתולוגיים שונים. כתוצאה מכך, חוקרים וקלינאים מדעיים צריכים לנווט במגוון המולקולות הרגולטוריות ולהיות בעלי הבנה ברורה של תפקידו של כל ציטוקין בתהליכים הנחקרים.

שיטות לקביעת ציטוקינים עברו התפתחות מהירה מאוד במשך 20 שנות מחקר אינטנסיבי והיום מייצגות תחום שלם של ידע מדעי. בתחילת עבודתם מתמודדים חוקרים בציטוקינולוגיה עם שאלת בחירת השיטה. וכאן על החוקר לדעת בדיוק איזה מידע הוא צריך להשיג כדי להשיג את מטרתו. נכון להיום פותחו מאות שיטות שונות להערכת מערכת הציטוקינים, המספקות מידע מגוון על מערכת זו. ניתן להעריך ציטוקינים בסביבות ביולוגיות שונות על סמך הפעילות הביולוגית הספציפית שלהם. ניתן לכמת אותם באמצעות מגוון שיטות של בדיקות אימונו תוך שימוש בנוגדנים רב-שבטיים. בנוסף לחקר צורות הפרשה של ציטוקינים, ניתן לחקור את התוכן התוך-תאי והייצור שלהם ברקמות באמצעות ציטומטריית זרימה, סוטה מערבית ואימונוהיסטוכימיה במקום. ניתן לקבל מידע חשוב מאוד על ידי לימוד הביטוי של mRNA של ציטוקינים, היציבות של mRNA, נוכחות של איזופורמים של ציטוקינים mRNA ורצפי נוקלאוטידים אנטי-סנס טבעיים. המחקר של וריאנטים אללים של גנים ציטוקינים יכול לספק מידע חשוב על ייצור גבוה או נמוך מתוכנת גנטית של מתווך מסוים. לכל שיטה יש חסרונות ויתרונות משלה, רזולוציה משלה ודיוק קביעה. בורות וחוסר הבנה של החוקר בניואנסים אלה עלולות להוביל אותו למסקנות שגויות.

קביעת פעילות ביולוגית של ציטוקינים

ההיסטוריה של הגילוי והצעדים הראשונים בחקר הציטוקינים הייתה קשורה קשר הדוק לטיפוח של תאים וקו תאים בעלי יכולת חיסונית. לאחר מכן הודגמו ההשפעות הרגולטוריות (פעילות ביולוגית) של מספר גורמי חלבון מסיסים על פעילות שגשוג של לימפוציטים, על סינתזה של אימונוגלובולינים ועל התפתחות תגובות חיסוניות במודלים חוץ גופיים. אחת השיטות הראשונות לקביעת הפעילות הביולוגית של מתווכים היא קביעת גורם הנדידה של לימפוציטים אנושיים וגורם העיכוב שלו. כשההשפעות הביולוגיות של ציטוקינים נחקרו, שיטות שונותהערכת פעילותם הביולוגית. לפיכך, IL-1 נקבע על ידי הערכת שגשוג של תימוציטים עכברים במבחנה, IL-2 - על ידי היכולת לעורר את פעילות השגשוג של לימפובלסטים, IL-3 - על ידי גידול של מושבות המטופואטיות במבחנה, IL-4 - על ידי ההשפעה הקומיטוגנית, על ידי הגברת הביטוי של חלבוני Ia, על ידי השראת היווצרות של IgG1 ו-IgE וכו'. . ניתן להמשיך את רשימת השיטות הללו; היא מתעדכנת כל הזמן כאשר מתגלות פעילויות ביולוגיות חדשות של גורמים מסיסים. החיסרון העיקרי שלהן הוא האופי הלא סטנדרטי של השיטות וחוסר האפשרות של איחודן. פיתוח נוסף של שיטות לקביעת הפעילות הביולוגית של ציטוקינים הוביל ליצירה מספר גדולקווי תאים רגישים לציטוקין מסוים, או קווים רב רגישים. ניתן למצוא כעת את רוב התאים המגיבים לציטוקינים ברשימות של שורות תאים המופצות מסחרית. לדוגמה, לבדיקת IL-1a ו-b, נעשה שימוש בקו התאים D10S, עבור IL-2 ו-IL-15 - קו התא CTLL-2, עבור IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 , IL-13, GM-CSF - קו תאים TF-1, עבור קו תאים IL-6 - B9, עבור קו תאים IL-7 - 2E8, עבור קו תאים TNFa ו-TNFb - L929, עבור קו תאים IFNg - WiDr, עבור IL-18 - קו תאים KG-1.

עם זאת, לגישה כזו לחקר חלבונים אימונואקטיביים, לצד יתרונות ידועים, כמו מדידת הפעילות הביולוגית האמיתית של חלבונים בוגרים ופעילים, יכולת שחזור גבוהה בתנאים סטנדרטיים, יש גם חסרונות. אלה כוללים, קודם כל, את הרגישות של שורות תאים לא לציטוקין אחד, אלא למספר ציטוקינים קשורים, שההשפעות הביולוגיות שלהם חופפות. בנוסף, איננו יכולים לשלול את האפשרות לגרום לייצור של ציטוקינים אחרים על ידי תאי מטרה, מה שעלול לעוות את פרמטר הבדיקה (בדרך כלל שגשוג, ציטוטוקסיות, כימוטקסיס). אנחנו עדיין לא מכירים את כל הציטוקינים ולא את כל ההשפעות שלהם, אז אנחנו מעריכים לא את הציטוקין עצמו, אלא את סך הפעילות הביולוגית הספציפית. לפיכך, הערכת הפעילות הביולוגית כסך הפעילות של מתווכים שונים (ספציפיות לא מספקת) היא אחד החסרונות של שיטה זו. בנוסף, באמצעות קווים רגישים לציטוקינים, לא ניתן לזהות מולקולות לא מופעלות וחלבונים קשורים. המשמעות היא ששיטות כאלה אינן משקפות ייצור אמיתי עבור מספר ציטוקינים. חיסרון חשוב נוסף בשימוש בקווי תאים הוא הצורך במעבדה לתרבית תאים. בנוסף, כל ההליכים לגידול תאים והדגירה שלהם עם החלבונים והמדיה הנבדקים דורשים זמן רב. כמו כן, יש לציין כי קווי תאים בשימוש ארוך טווח דורשים עדכון או אישור מחדש, שכן כתוצאה מהגידול הם יכולים לעבור מוטציה ולהשתנות, מה שיכול להוביל לשינוי ברגישותם למתווכים ולירידה ברמת הדיוק. של קביעת פעילות ביולוגית. עם זאת, שיטה זו אידיאלית לבדיקת הפעילות הביולוגית הספציפית של מתווכים רקומביננטיים.

קביעה כמותית של ציטוקינים באמצעות נוגדנים

ציטוקינים המיוצרים על ידי תאים בעלי יכולת חיסונית ואחרים משתחררים לחלל הבין-תאי כדי לבצע אינטראקציות איתות פראקריניות ואוטוקריניות. לפי ריכוזם של חלבונים אלו בסרום הדם או בסביבה מותנית, ניתן לשפוט את אופי התהליך הפתולוגי ואת העודף או החוסר בתפקודים מסוימים של תאים אצל המטופל.

שיטות לגילוי ציטוקינים באמצעות נוגדנים ספציפיים הן כיום מערכות הזיהוי הנפוצות ביותר לחלבונים אלו. שיטות אלה עברו סדרה שלמה של שינויים באמצעות תוויות שונות (רדיואיזוטופ, ניאון, אלקטרוכימילומינסצנטי, אנזימטי וכו'). אם שיטות רדיואיזוטופיםיש מספר חסרונות הקשורים לשימוש בתווית רדיואקטיבית והאפשרות המוגבלת בזמן של שימוש בריאגנטים מסומנים (זמן מחצית חיים), אז נעשה שימוש נרחב ביותר בשיטות אימונוסורבנטיות מקושרות אנזים. הם מבוססים על הדמיה של מוצרים בלתי מסיסים של תגובה אנזימטית הסופגים אור באורך גל ידוע בכמויות שוות ערך לריכוז האנליט. נוגדנים המצופים על בסיס פולימרי מוצק משמשים לקשירת החומרים הנמדדים, ונוגדנים המצומדים לאנזימים, בדרך כלל פוספטאז אלקליין או פרוקסידאז חזרת, משמשים להדמיה.

יתרונות השיטה ברורים: דיוק גבוה של קביעה בתנאים סטנדרטיים לאחסון ריאגנטים וביצוע נהלים, ניתוח כמותי ושחזור. החסרונות כוללים את הטווח המצומצם של ריכוזים הניתנים לזיהוי, וכתוצאה מכך כל הריכוזים העולים על סף מסוים נחשבים כשווים לו. יש לציין כי משך הזמן הנדרש להשלמת השיטה משתנה בהתאם להמלצות היצרן. עם זאת, בכל מקרה אנחנו מדברים עלכמספר שעות הנדרשות לדגירה ושטיפת ריאגנטים. בנוסף, נקבעות צורות סמויות וקשורות של ציטוקינים, שבריכוזם יכולים לעלות משמעותית על צורות חופשיות, האחראיות בעיקר לפעילות הביולוגית של המתווך. בגלל זה השיטה הזאתרצוי להשתמש בו בשילוב עם שיטות להערכת פעילותו הביולוגית של מתווך.

שינוי נוסף של שיטת ה-immunoassay, שמצא יישום נרחב, הוא שיטת electrochemiluminescent (ECL) לקביעת חלבונים באמצעות נוגדנים המסומנים עם רותניום וביוטין. לשיטה זו היתרונות הבאים בהשוואה לשיטות רדיואיזוטופ ואימונואנזים: קלות יישום, זמן ביצוע קצר של הטכניקה, היעדר נהלי שטיפה, נפח דגימה קטן, טווח גדול של ריכוזים ניתנים לזיהוי של ציטוקינים בסרום ובמדיום המותנה, גבוה. רגישות השיטה ושחזור שלה. השיטה המדוברת מקובלת לשימוש בשניהם מחקר מדעי, ובקלינית.

השיטה הבאה להערכת ציטוקינים במדיה ביולוגית פותחה על בסיס טכנולוגיית פלואורימטריית זרימה. זה מאפשר לך להעריך בו זמנית עד מאות חלבונים בדגימה. נכון לעכשיו, ערכות מסחריות נוצרו לקביעת עד 17 ציטוקינים. עם זאת, היתרונות של שיטה זו קובעים גם את חסרונותיה. ראשית, זה עתיר עבודה לבחור תנאים אופטימליים לקביעת מספר חלבונים, ושנית, ייצור הציטוקינים מדורג בטבע עם שיאי ייצור בזמנים שונים. לכן, קביעת מספר רב של חלבונים בו זמנית אינה תמיד אינפורמטיבית.

דרישה כללית של שיטות אימונואסאי באמצעות מה שנקרא. "סנדוויץ'" הוא בחירה קפדנית של זוג נוגדנים, המאפשרת קביעת הצורה החופשית או הכרוכה של החלבון המנותח, מה שמטיל מגבלות על שיטה זו, ואשר תמיד יש לקחת בחשבון בעת ​​פירוש הנתונים המתקבלים. שיטות אלו קובעות את הייצור הכולל של ציטוקינים על ידי תאים שונים, ובמקביל, ניתן לשפוט את הייצור הספציפי לאנטיגן של ציטוקינים על ידי תאים בעלי יכולת חיסונית רק באופן טנטטיבי.

כעת פותחה מערכת ה-ELISpot (אימונו-ספוט דמוי אנזים), אשר מבטל במידה רבה את החסרונות הללו. השיטה מאפשרת הערכה חצי כמותית של ייצור ציטוקינים ברמת תאים בודדים. הרזולוציה הגבוהה של שיטה זו מאפשרת להעריך ייצור ציטוקינים מעורר אנטיגן, אשר חשוב מאוד להערכת תגובה חיסונית ספציפית.

השיטה הבאה בשימוש נרחב למטרות מדעיות היא קביעה תוך-תאית של ציטוקינים באמצעות ציטומטריית זרימה. היתרונות שלו ברורים. אנו יכולים לאפיין באופן פנוטיפי אוכלוסייה של תאים מייצרי ציטוקינים ו/או לקבוע את הספקטרום של ציטוקינים המיוצרים על ידי תאים בודדים, עם אפשרות לאפיון כמותי יחסי של ייצור זה. עם זאת, השיטה המתוארת היא די מסובכת ודורשת ציוד יקר.

סדרת השיטות הבאה, המשמשות בעיקר למטרות מדעיות, הן שיטות אימונוהיסטוכימיות המשתמשות בנוגדנים חד שבטיים מסומנים. היתרונות ברורים - קביעת ייצור ציטוקינים ישירות ברקמות (במקום), שם מתרחשות תגובות אימונולוגיות שונות. עם זאת, השיטות הנבדקות הן עתירות עבודה ואינן מספקות נתונים כמותיים מדויקים.

ציטוקינים- זוהי משפחה ענפה של פפטידים פעילים ביולוגית בעלי השפעה דמוית הורמונים ומבטיחים אינטראקציה בין תאים של מערכת החיסון, ההמטופואטית, האנדוקרינית והעצבים.

בהתאם לתאים המייצרים, אינטרלוקינים, מונוקין ולימפוקינים מובחנים. אוסף הציטוקינים ממערכת החיסון יוצר "מפל ציטוקינים". גירוי אנטיגן מוביל להפרשת ציטוקינים "דור ראשון" - גורם נמק גידול α, אינטרלוקינים -1 β ו - δ, אשר מעוררים את הביוסינתזה של הציטוקין הרגולטורי המרכזי IL-2, כמו גם IL-3, IL-4, IL-5, γ-אינטרפרון (ציטוקינים דור שני). בתורו, ציטוקינים מהדור השני משפיעים על הביוסינתזה של ציטוקינים מוקדמים. עקרון הפעולה הזה מאפשר למספר הולך וגדל של תאים להיות מעורבים בתגובה.

היצרנים העיקריים של ציטוקינים הם תאי T-helper ומקרופאגים.

בתהליך הגדילה וההתמיינות של תאי דם, כמו גם התפתחות התגובה החיסונית, מתרחשת אפנון (אינדוקציה, שיפור, היחלשות) של ביטוי הקולטן, כתוצאה מכך יכולתו של תא מסוים להגיב לפרט מסוים. שינויים בציטוקינים. ציטוקינים משמשים לעתים קרובות כמאפננים של ביטוי קולטן, ובמקרים מסוימים ציטוקין יכול לשנות את הביטוי של הקולטן שלו.

תכונות עיקריות של ציטוקינים:

• מסונתז במהלך התגובה החיסונית;
• לווסת את תהליך התגובה החיסונית;
• פעילים בריכוזים נמוכים מאוד;
• הם גורמים של צמיחת תאים והתמיינות;
• מסוגל לבצע מספר פונקציות במגוון רחב של רקמות ותאים (אפקט פלייוטרופי);
• מסוגל לייצר השפעות ביולוגיות דומות (תופעת כפילות);
• יכול להיות מיוצר על ידי מגוון רחב של תאים.

ציטוקינים פרו-דלקתיים כוללים IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, γ-IFN, TNF-α, וציטוקינים אנטי דלקתיים כוללים IL-4, IL-10, IL-13.

כיום מבדילים בין המחלקות הבאות של ציטוקינים:

• אינטרלוקינים (המבצעים פונקציות רבות);
• אינטרפרונים (להגביל את התפשטות זיהומים תוך-תאיים ויש להם השפעה אימונו-וויסותית);
• גורמים מעוררי מושבה (מסדירים את ההתמיינות והחלוקה של מבשרי לויקוציטים);
• כימוקינים (חזרות על נדידת תאים לאתר הדלקת);
• גורמי נמק גידולים (בעלי אפקט פרו-דלקתי ומתווכים את השראת אפופטוזיס של תאים שנפגעו);
• גורמי גדילה (מסדירים את התפשטותם של תאים שונים, מה שמקדם ריפוי פצעים ומתקן פגמים הנגרמים מדלקת).

גורם מגרה של מושבה גרנולוציטים-מקרופאגים α

גורם מגרה של מושבה גרנולוציטים-מקרופאגים (GM-CSF-α), יחד עם IL-3, הוא גורם המטופואטי פלוריפוטנטי מוקדם. תומך בצמיחה משובטית של מבשרי מח עצם של גרנולוציטים-מקרופאגים. תאי מטרה GM-CSF כוללים גם גרנולוציטים בוגרים, מונוציטים ואאוזינופילים. זה ממריץ את הפעילות האנטי-מיקרוביאלית והאנטי-גידולית של נויטרופילים, אאוזינופילים ומקרופאגים, ומעורר ביוסינתזה שלהם של ציטוקינים מסוימים (TNF-α, IL-1, M-CSF). GM-CSF מעכב את נדידת נויטרופילים, מקדם את הצטברותם באזור הדלקת. יצרני GM-CSF הם לימפוציטים מסוג T, מונוציטים, פיברובלסטים ותאי אנדותל מגורים.

גורם מגרה של מושבת גרנולוציטים

גורם מגרה-מושבה גרנולוציטים (G-CSF) הוא גורם המטופואטי מאוחר יותר מ-GM-CSF. ממריץ את צמיחת המושבה כמעט אך ורק של גרנולוציטים ומפעיל נויטרופילים בוגרים. מופרש על ידי מקרופאגים, פיברובלסטים, תאי אנדותל וסטרומה מח עצם. יישום קליני G-CSF נועד לשחזר את מספר נויטרופילים בדם במהלך לוקופניה.

גורם מגרה מושבה מקרופאג

גורם מגרה של מושבות מקרופאגים (M-CSF) ממריץ את הנבירה של מושבות מקרופאגים ממבשרי מח עצם. גורם לשגשוג ומפעיל מקרופאגים בוגרים, גורם לביוסינתזה שלהם של IL-1β, G-CSF, אינטרפרונים, פרוסטגלנדינים, מגביר את הציטוטוקסיות שלהם כלפי תאים נגועים וגידולים. יצרני ציטוקינים הם פיברובלסטים, תאי אנדותל ולימפוציטים.

אריתרופויאטין

אריתרופויאטין הוא הציטוקין העיקרי המווסת את היווצרות תאי דם אדומים מבשרי מח עצם לא בשלים, האיבר העיקרי בו נוצר האריתרופויאטין במהלך התפתחות היילוד הוא הכבד. בתקופה שלאחר הלידה, הוא מיוצר בעיקר בלילה.

כימוקינים הם ציטוקינים מיוחדים הגורמים לתנועה מכוונת של לויקוציטים. יותר מ-30 כימוקינים שונים תוארו בבני אדם.

כימוקינים מיוצרים על ידי לויקוציטים, טסיות דם, תאי אנדותל, אפיתל, פיברובלסטים וכמה תאים אחרים. ויסות ייצור הכימוקין מתבצע על ידי ציטוקינים פרו ואנטי דלקתיים. כימוקינים מסווגים על סמך מיקומם של שני שרידי הציסטאין הראשונים במולקולה. במקרה זה, ניתן להבחין בין סוגי המולקולות הבאים:

• α-chemokines - chemoattractants של נויטרופילים (IL-8, IL-10, וכו ');
• β-chemokines - לקחת חלק בהתפתחות של דלקת ממושכת (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
• γ-chemokines הם chemoattractants של CD4 + ו-CD8 + T-לימפוציטים, כמו גם תאים הורגים טבעיים (לימפוטקטין);
• fractalkine הוא כימוקין ספציפי ל-T-לימפוציטים;
• כימוקינים בעלי אופי שומני (בפרט, גורם מפעיל טסיות).

גורם נמק גידול α (TNF-α) הוא אחד המווסתים המרכזיים של חסינות מולדת (יחד עם IL-1β, α/β-IFN). מציג פעילויות ביולוגיות רבות, שחלק ניכר מהן דומה ל-IL-1β. נוכחות ארוכת טווח של TNF-α בזרם הדם מובילה לדלדול של רקמת השריר ורקמת השומן (קצ'קסיה) ודיכוי ההמטופואזה. רבות מההשפעות הביולוגיות של TNF-α מועצמות על ידי γ-IFN. התאים העיקריים המייצרים ציטוקינים הם מקרופאגים, המפרישים אותו כאשר הם מעוררים על ידי מוצרים חיידקיים, וכן תאי רוצח טבעיים (NK).

לימפוטוקסין

לימפוטוקסין (LT, TNF-β) הוא אחד הציטוקינים הראשונים שתוארו. ספקטרום הפעילות הביולוגי של LT ו-TNF-α זהות. ציטוקין עשוי למלא תפקיד באנטי-גידול, חסינות אנטי-ויראלית וויסות חיסוני. תאים המייצרים LT הם לימפוציטים מסוג T מופעלים. חומר מהאתר

Transforming growth factor β (TGF-β) הוא ציטוקין רב תפקודי, המופרש על ידי לימפוציטים T בשלבים מאוחרים של הפעלה ויש לו השפעה מדכאת על שגשוג של תאי T ו-B. יכול להיות מיוצר גם על ידי מקרופאגים, טסיות דם, תאים

מאפיינים כלליים של ציטוקינים. ציטוקינים הם הקבוצה האוניברסלית הגדולה, החשובה והפונקציונלית ביותר של גורמים הומוראליים של מערכת החיסון, חשובים באותה מידה ליישום חסינות מולדת וסתגלנית. ציטוקינים מעורבים בתהליכים רבים; לא ניתן לקרוא להם גורמים הקשורים באופן בלעדי למערכת החיסון, מכיוון שהם ממלאים תפקיד חשוב בהמטופואזה, הומאוסטזיס של רקמות והעברת אותות בין-מערכתית.

ציטוקינים יכולים להיות מוגדרים כגורמי חלבון או פוליפפטיד חסרי ספציפיות לאנטיגנים, המיוצרים בעיקר על ידי תאים מופעלים של המערכת ההמטופואטית והחיסונית ומתווכים אינטראקציות בין-תאיות במהלך ההמטופואזה, דלקת, תהליכים חיסוניים ותקשורת בין-מערכתית.

ציטוקינים שונים במבנה, בפעילות ביולוגית ובתכונות אחרות. עם זאת, יחד עם ההבדלים ביניהם, לציטוקינים יש תכונות משותפות האופייניות למעמד זה של מולקולות ביולוגיות-וויסות:

• · ציטוקינים הם, ככלל, פוליפפטידים מסוכרים בעלי משקל מולקולרי בינוני (פחות מ-30 kD).
• · ציטוקינים מיוצרים על ידי תאי מערכת החיסון ותאים אחרים (למשל אנדותל, פיברובלסטים וכו') בתגובה לגירוי מפעיל (מבנים מולקולריים הקשורים לפתוגן, אנטיגנים, ציטוקינים וכו') ומשתתפים בתגובות של חסינות מולדת וסתגלנית, המסדירה את כוחם ומשך הזמן שלהם. חלק מהציטוקינים מסונתזים באופן מכונן.
• · הפרשת ציטוקינים היא תהליך קצר טווח. ציטוקינים אינם מאוחסנים כמולקולות שנוצרו מראש, והסינתזה שלהם מתחילה תמיד בתעתוק גנים. תאים מייצרים ציטוקינים בריכוז נמוך (פיקוגרמות למיליליטר).
• · ברוב המקרים, ציטוקינים מיוצרים ופועלים על תאי מטרה הממוקמים בסמיכות (פעולה לטווח קצר). אתר הפעולה העיקרי של ציטוקינים הוא הסינפסה הבין-תאית.
• · היתירות של מערכת הציטוקינים מתבטאת בכך שכל סוג תא מסוגל לייצר מספר ציטוקינים, וכל ציטוקין יכול להיות מופרש על ידי תאים שונים.
• · כל הציטוקינים מאופיינים בפליוטרופיה, או רב תפקודי של פעולה. לפיכך, הביטוי של סימני דלקת נובע מהשפעת IL-1, TNF, IL-6, IL-8. כפילות פונקציות מבטיחה פעולה אמינה של מערכת הציטוקינים.
• · פעולת הציטוקינים על תאי מטרה מתווכת על ידי קולטני ממברנה מאוד ספציפיים בעלי זיקה גבוהה, שהם גליקופרוטאינים טרנסממברניים, המורכבים לרוב מיותר מתת-יחידה אחת. החלק החוץ-תאי של הקולטנים אחראי לקשירת הציטוקינים. ישנם קולטנים שמבטלים עודף ציטוקינים במוקד הפתולוגי. אלה הם מה שנקרא קולטני פיתוי. קולטנים מסיסים הם תחום חוץ תאי של קולטן ממברנה המופרד על ידי אנזים. קולטנים מסיסים מסוגלים לנטרל ציטוקינים, להשתתף בהובלתם לאתר הדלקת ובסילוקם מהגוף.
• · ציטוקינים עובדים על עיקרון רשת. הם יכולים לפעול ביחד. תפקודים רבים שיוחסו בתחילה לציטוקין אחד, כפי שמתברר, נובעים מפעולה מתואמת של מספר ציטוקינים (סינרגיה של פעולה). דוגמאות לאינטראקציה סינרגטית של ציטוקינים הן גירוי של תגובות דלקתיות (IL-1, IL-6 ו-TNFa), כמו גם סינתזה של IgE (IL-4, IL-5 ו-IL-13).

סיווג ציטוקינים. ישנם מספר סיווגים של ציטוקינים המבוססים על עקרונות שונים. הסיווג המסורתי משקף את ההיסטוריה של חקר הציטוקינים. הרעיון שציטוקינים ממלאים תפקיד של גורמים המתווכים את הפעילות התפקודית של תאי מערכת החיסון עלה לאחר גילוי ההטרוגניות של אוכלוסיית הלימפוציטים והבנת העובדה שרק חלק מהם - לימפוציטים B - אחראים ליצירת נוגדנים. בניסיון לברר אם התוצרים ההומוראליים של תאי T ממלאים תפקיד ביישום הפונקציות שלהם, הם החלו לחקור את הפעילות הביולוגית של גורמים הכלולים במצע התרבות של לימפוציטים T (במיוחד מופעלים). הפתרון לבעיה זו, כמו גם השאלה שעלתה עד מהרה לגבי התוצרים ההומוראליים של מונוציטים/מקרופאגים, הובילו לגילוי הציטוקינים. בתחילה הם נקראו לימפוקינים ומונוקינים, תלוי אילו תאים ייצרו אותם - לימפוציטים מסוג T או מונוציטים. עד מהרה התברר שאי אפשר להבחין בבירור בין לימפוקינים ומונוקין, והמונח הכללי "ציטוקינים" הוצג. בשנת 1979, בסימפוזיון בנושא לימפוקינים באינטרלאקן (שוויץ), נקבעו כללים לזיהוי גורמים מקבוצה זו, אשר קיבלו את שם הקבוצה "אינטרלוקינים" (IL). במקביל, שני החברים הראשונים בקבוצת מולקולות זו, IL-1 ו-IL-2, קיבלו את שמותיהם. מאז, כל הציטוקינים החדשים (למעט כימוקינים - ראה להלן) קיבלו את הכינוי IL ומספר סידורי.

באופן מסורתי, בהתאם להשפעות ביולוגיות, נהוג להבחין הקבוצות הבאותציטוקינים:

• · אינטרלוקינים (IL-1-IL-33) הם חלבונים מווסתים הפרשה של מערכת החיסון המספקים אינטראקציות מתווכים במערכת החיסון והקשר שלה עם מערכות גוף אחרות. אינטרלוקינים מחולקים לפי פעילותם התפקודית לציטוקינים פרו ואנטי דלקתיים, גורמי גדילה לימפוציטים, ציטוקינים מווסתים וכו'.
• · אינטרפרונים (IFNs) - ציטוקינים המעורבים בהגנה אנטי-ויראלית, עם אפקט אימונו-רגולטורי בולט (IFN type 1 - IFN b, c, d, k, ?, f; קבוצות של ציטוקינים דמויי IFN - IL-28A, IL-28B ו IL-29; IFN type 2 - IFNg).
• · גורמי נמק גידולים (TNF) - ציטוקינים בעלי פעולות ציטוטוקסיות ורגולטוריות: TNFa ולימפוטוקסינים (LT).
• גורמי גדילת תאים המטופואטיים - גורם גדילת תאי גזע (Kit-ligand), IL-3, IL-7, IL-11, אריטרופואטין, trobopoietin, גורם מגרה מושבה גרנולוציטים-מקרופאגים - GM-CSF, גרנולוציטים CSF - G-CSF, מקרופאג CSF - M-CSF).
• · כימוקינים - C, CC, CXC (IL-8), CX3C - מווסתים של כימוטקסיס של סוגים שונים של תאים.
• · גורמי גדילה של תאים שאינם לימפואידים - מווסתים של גדילה, התמיינות ופעילות תפקודית של תאים ממקורות רקמה שונים (גורם גדילה פיברובלסט - FGF, גורם גדילת תאי אנדותל, גורם גדילה אפידרמיס - EGF של האפידרמיס) וגורמי גדילה מתמרנים (TGFb , TGFb).

די קשה להבחין בין המושג "ציטוקינים" למושג "גורמי גדילה". הבנה מדויקת יותר של המושג "אינטרלוקין" (שלמעשה עולה בקנה אחד עם המושג "ציטוקין") התאפשרה על ידי הכנסת ה-Nomenclature Committee של האיגוד הבינלאומי של האגודות האימונולוגיות ב-1992 של קריטריונים המסדירים את הקצאת אינטרלויקין חדש. מספר: זה מצריך שיבוט מולקולרי, רצף וביטוי של הגן האינטרלויקין, המאשר את הייחודיות של רצף הנוקלאוטידים שלו, כמו גם ייצור של נוגדנים חד שבטיים מנטרלים. כדי לקבוע הבדלים בין אינטרלוקינים וגורמים דומים, חשובים נתונים על ייצור מולקולה זו על ידי תאי מערכת החיסון (לויקוציטים) ועדויות לתפקידה בוויסות התהליכים החיסוניים. לפיכך, מודגשת השתתפותם החובה של אינטרלוקינים בתפקוד מערכת החיסון. אם נניח שכל הציטוקינים שהתגלו לאחר 1979 (למעט כימוקינים) נקראים אינטרלוקינים, ולכן, מושגים אלה הם כמעט זהים, אז נוכל להניח שגורמי גדילה כגון אפידרמיס, פיברובלסט, טסיות אינם ציטוקינים, אלא גורמי גדילה משתנים (TGF ), בהתבסס על מעורבותו התפקודית במערכת החיסון, ניתן לסווג רק TGFβ כציטוקין. עם זאת, נושא זה אינו מוסדר בקפדנות במסמכים מדעיים בינלאומיים.

אין סיווג מבני ברור של ציטוקינים. עם זאת, על פי המאפיינים שלהם מבנה משניישנן מספר קבוצות:

• · מולקולות עם דומיננטיות של גדילי b-helical. הם מכילים 4 תחומים b-helical (2 זוגות של b-helices הממוקמים בזווית זה לזה). ישנן אפשרויות קצרות וארוכות (לפי אורך b-helices). הקבוצה הראשונה כוללת את רוב ציטוקיני ההמופואטין - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNg ו-M-CSF; לשני - IL-6, IL-10, IL-11 ו-GM-CSF.
• · מולקולות עם דומיננטיות של מבני β-sheet. אלה כוללים ציטוקינים ממשפחת גורמי נמק הגידולים ולימפוטוקסינים ("B-trefoil"), משפחת IL-1 (B-sandwich), ומשפחת TGF (צומת ציטוקינים).
• · שרשרת b/v קצרה (b-sheet עם סלילי b סמוכים) - כימוקינים.
• · מבני פסיפס מעורבים, למשל IL-12.

IN השנים האחרונותבהקשר לזיהוי של מספר רב של ציטוקינים חדשים, לעתים קשורים לאלו שתוארו בעבר ויצירת קבוצות בודדות איתם, נעשה שימוש נרחב בסיווג המבוסס על חברותם של הציטוקינים במשפחות מבניות ותפקודיות.

סיווג נוסף של ציטוקינים מבוסס על התכונות המבניות של הקולטנים שלהם. כידוע, ציטוקינים פועלים דרך קולטנים. בהתבסס על המאפיינים המבניים של שרשראות פוליפפטידים, נבדלות מספר קבוצות של קולטני ציטוקינים. הסיווג הנתון חל במיוחד על שרשראות פוליפפטידים. קולטן אחד עשוי להכיל שרשראות השייכות למשפחות שונות. חשיבותו של סיווג זה נובעת מכך שעבור סוגים שוניםשרשראות פוליפפטידים של קולטנים מאופיינות במנגנון איתות מסוים, המורכב מטירוזין קינאזות, חלבוני מתאם וגורמי שעתוק.

הסוג הרב ביותר הוא קולטני ציטוקינים להמטופואטין. התחומים החוץ-תאיים שלהם מאופיינים בנוכחות של 4 שאריות ציסטאין ובנוכחות של רצף המכיל שאריות טריפטופן וסרין - WSXWS. תחומים ממשפחת הפיברונקטינים, המכילים 4 שאריות ציסטאין, מהווים את הבסיס לקולטני אינטרפרון. מאפייןלתחומים המהווים את החלק החוץ-תאי של הקולטנים ממשפחת TNFR יש תכולה גבוהה של שאריות ציסטאין ("תחומים עשירים בציסטאין"). תחומים אלה מכילים 6 שאריות ציסטאין. קבוצת הקולטנים, שתחומיה ​​החוץ-תאיים שייכים למשפחת העל של האימונוגלובולינים, כוללת שתי קבוצות - קולטנים ל-IL-1 ומספר קולטנים, שבחלק הציטופלזמי שלהם יש פעילות טירוזין קינאז. פעילות טירוזין קינאז אופיינית לחלק הציטופלזמי של כמעט כל גורמי הגדילה (EGF, PDGF, FGF וכו'). לבסוף, נוצרת קבוצה מיוחדת על ידי קולטני כימוקין דמויי רודופסין, החודרים את הממברנה פי 7. עם זאת, לא כל שרשראות הפוליפפטידים של הקולטנים מתאימות לסיווג זה. לפיכך, לא שרשרת ה-b או הבטא של הקולטן IL-2 שייכת למשפחות המוצגות בטבלה 3 (שרשרת ה-b מכילה תחומי בקרת משלים). הקבוצות העיקריות אינן כוללות גם קולטני IL-12, שרשרת ה-β הנפוצה של קולטני IL-3, IL-5, GMCSF ועוד כמה שרשראות פוליפפטידים של קולטנים.

כמעט כל קולטני הציטוקינים (למעט קולטנים דמויי אימונוגלובולינים, בעלי פעילות קינאז) מורכבים ממספר שרשראות פוליפפטידיות. לעתים קרובות קולטנים שונים מכילים שרשראות משותפות. הדוגמה הבולטת ביותר היא שרשרת ה-g, המשותפת לקולטנים IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, המכונה g(c). פגמים בשרשרת זו ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות פתולוגיה של כשל חיסוני. שרשרת ה-β הנפוצה היא חלק מקולטני GM-CSF, IL-3 ו-IL-5. מעגלים כללייםבעלי IL-7 ו-TSLP (שרשרת b), וכן IL-2 ו-IL-15, IL-4 ו-IL-13 (בשני המקרים, שרשרת b).

ככלל, קולטנים מוצגים על פני השטח של תאים מנוחה במספרים קטנים ולעתים קרובות בהרכב תת-יחידה לא שלם. בדרך כלל, במצב זה, הקולטנים מספקים תגובה נאותה רק כאשר הם נחשפים למינונים גבוהים מאוד של ציטוקינים. כאשר תאים מופעלים, מספר קולטני הציטוקינים של הממברנה גדל בסדרי גודל; יתרה מכך, קולטנים אלה "מתמלאים" בשרשראות פוליפפטידים, כפי שהוצג לעיל בדוגמה של הקולטן ל-IL-2. בהשפעת ההפעלה, מספר המולקולות של קולטן זה גדל באופן משמעותי ובהרכבן מופיעה שרשרת b, שהגן שלה מתבטא בתהליך ההפעלה. הודות לשינויים כאלה, הלימפוציט רוכש את היכולת להתרבות בתגובה לפעולת IL-2.

מנגנוני פעולה של ציטוקינים

העברת אות תוך תאית תחת פעולת ציטוקינים. החלק הציטופלזמי ה-C-טרמינלי של כמה קולטני ציטוקינים (השייכים למשפחת העל של אימונוגלובולינים) כולל תחום עם פעילות טירוזין קינאז. כל הקינאזות הללו שייכות לקטגוריה של פרוטו-אונקוגנים, כלומר. כאשר הסביבה הגנטית משתנה, הם הופכים לאונקוגנים, מה שמבטיח התפשטות תאים בלתי מבוקרת. לקנאזות האלה יש שם משלהם. לפיכך, הקינאז שהוא חלק מהקולטן M-CSF נקרא c-Fms; SCF kinase -- c-Kit; ידוע כינאז גורם hematopoietic - Flt-3 (Fms-like thyrosine kinase 3). קולטנים בעלי פעילות קינאז משלהם מפעילים העברת אותות ישירות, מכיוון שהקינאז שלהם גורם לזרחון הן של הקולטן עצמו והן של המולקולות הסמוכות לו.

הביטוי האופייני ביותר לפעילות אופייני לקולטנים מסוג המטופויטין (ציטוקין) המכילים 4 תחומים b-helical. החלק הציטופלזמי של קולטנים כאלה סמוך למולקולות של טירוזין קינאזות מקבוצת Jak-kinase (קינאזות משפחתיות הקשורות ל-Janus). בחלק הציטופלזמי של שרשראות הקולטנים ישנם אתרים מיוחדים לקישור של קינאזות אלו (קופסאות פרוקסימליות ודיסטליות). ישנן 5 קינאזות של יאנוס ידועות - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 ו-Tyk2. הם משתפים פעולה בשילובים שונים עם קולטני ציטוקינים שונים, בעלי זיקה לשרשראות פוליפפטידים ספציפיות. לפיכך, Jak3 kinase מקיים אינטראקציה עם שרשרת r(c); עם פגמים בגן המקודד לקנאז זה, מתפתח קומפלקס של הפרעות במערכת החיסון, בדומה לאלו שנצפו עם פגמים בגן לשרשרת הפוליפפטידית של הקולטן.

כאשר ציטוקין יוצר אינטראקציה עם קולטן, נוצר אות, המוביל ליצירת גורמי שעתוק והפעלה של גנים הקובעים את תגובת התא לפעולת הציטוקין. במקביל, קומפלקס קולטני הציטוקינים נספג בתא ומתפרק באנדוזומים. להפנמת המתחם הזה כשלעצמו אין שום קשר להעברת אותות. זה הכרחי עבור ניצול ציטוקינים, מניעת הצטברות שלו באתר ההפעלה של תאי היצרן. הזיקה של הקולטן לציטוקין משחקת תפקיד מרכזי בוויסות תהליכים אלו. רק עם מספיק מעלות גבוהותזיקה (בערך 10-10 M), נוצר אות וקומפלקס קולטן הציטוקינים נספג.

אינדוקציה של אותות מתחילה בזרחון אוטוקטליטי של ג'אק קינאזות הקשורות לקולטן, המופעלת על ידי שינויים קונפורמטיביים בקולטן המתרחשים כתוצאה מהאינטראקציה שלו עם הציטוקין. Activated Jak kinases phosphorylate cytoplasmic STAT (Signal transducers and activators of transcription) הקיימים בציטופלזמה בצורה מונומרית לא פעילה.

מונומרים מפוספסים רוכשים זיקה זה לזה ומתמזגים. דימרי STAT עוברים לגרעין ופועלים כגורמי שעתוק, ונקשרים לאזורי הפרומוטור של גני המטרה. בהשפעת ציטוקינים פרו-דלקתיים מופעלים הגנים של מולקולות ההדבקה, הציטוקינים עצמם, אנזימים של חילוף חומרים חמצוני ועוד.. בהשפעת גורמים הגורמים לשגשוג תאים, השראת גנים האחראים למעבר של מחזור התאוכו '

מסלול איתות הציטוקינים בתיווך Jak/STAT הוא העיקרי, אך לא היחיד. לא רק קינאזות Jak קשורות לקולטן, אלא גם קינאזות ממשפחת Src, כמו גם PI3K. ההפעלה שלהם מפעילה מסלולי איתות נוספים המובילים להפעלה של AP-1 וגורמי שעתוק אחרים. גורמי שעתוק פעילים מעורבים לא רק בהעברת אותות מציטוקינים, אלא גם במסלולי איתות אחרים.

ישנם מסלולי איתות המעורבים בשליטה על ההשפעות הביולוגיות של ציטוקינים. מסלולים כאלה קשורים לגורמים מקבוצת SOCS (Suppressors of cytokine signaling), המכילים את פקטור SIC ו-7 גורמי SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). הכללת גורמים אלה מתרחשת כאשר מופעלים מסלולי איתות של ציטוקינים, מה שמוביל להיווצרות לולאת משוב שלילי. גורמי SOCS מכילים תחום SH2, המעורב באחד מהתהליכים הבאים:

• · עיכוב ישיר של Jak kinases כתוצאה מקשירה אליהם והשראת דה-פוספורילציה שלהם;
• · תחרות עם גורמי STAT לקישור לחלק הציטופלזמי של קולטני הציטוקינים;
• · האצת הפירוק של חלבוני איתות לאורך מסלול האוביקוויטין.

כיבוי הגנים של SOCS מוביל לחוסר איזון של ציטוקינים עם דומיננטיות של סינתזת IFNγ ולימפפניה נלווית ואפופטוזיס מוגברת.

תכונות של תפקוד מערכת הציטוקינים. רשת ציטוקינים.

מהאמור לעיל עולה שכאשר תאים מופעלים על ידי גורמים זרים (נשאי PAMP במהלך הפעלת תאים מיאלואידים ואנטיגנים במהלך הפעלת לימפוציטים), הן סינתזה של ציטוקינים והן ביטוי הקולטנים שלהם מושרה (או מועצמת לרמה משמעותית מבחינה תפקודית). ). זה יוצר תנאים לביטוי מקומי של השפעות הציטוקינים. ואכן, אם אותו גורם מפעיל גם תאים מייצרי ציטוקינים וגם תאי מטרה, נוצרים תנאים אופטימליים לביטוי מקומי של תפקידיהם של גורמים אלו.

בדרך כלל, ציטוקינים נקשרים, מופנמים ומתפצלים על ידי תא המטרה, עם מעט או ללא דיפוזיה מתאי היצרן המופרשים. לעתים קרובות, ציטוקינים הם מולקולות טרנס-ממברניות (לדוגמה, IL-1β ו-TNFβ) או מוצגים לתאי מטרה במצב הקשור לפפטידוגליקנים של המטריצה ​​הבין-תאית (IL-7 ומספר ציטוקינים אחרים), אשר תורם אף הוא לתאי היעד המקומיים. אופי פעולתם.

בדרך כלל, ציטוקינים, אם הם נמצאים בסרום הדם, נמצאים בריכוזים שאינם מספיקים כדי לבטא את ההשפעות הביולוגיות שלהם. לאחר מכן, באמצעות הדוגמה של דלקת, נשקול מצבים שבהם לציטוקינים יש השפעה מערכתית. עם זאת, מקרים אלה הם תמיד ביטוי של פתולוגיה, לפעמים חמור מאוד. ככל הנראה, לאופי המקומי של פעולת הציטוקינים יש חשיבות מהותית לתפקוד תקין של הגוף. מעיד על כך השיעור הגבוה של הפרשתם דרך הכליות. בדרך כלל, עקומת סילוק הציטוקינים מורכבת משני מרכיבים - מהיר ואיטי. T1/2 של הרכיב המהיר עבור IL-1b הוא 1.9 דקות, עבור IL-2 - 5 דקות (T1/2 של הרכיב האיטי הוא 30-120 דקות). התכונה של פעולה קצרת טווח מבדילה בין ציטוקינים להורמונים - גורמים ארוכי טווח (לכן, האמירה "ציטוקינים הם הורמונים של מערכת החיסון" שגויה מיסודה).

מערכת הציטוקינים מאופיינת ביתירות. משמעות הדבר היא שכמעט כל פונקציה המבוצעת על ידי ציטוקין מסוים משוכפלת על ידי ציטוקינים אחרים. לכן כיבוי של ציטוקין בודד, למשל, עקב מוטציה בגן שלו, אינו גורם לתוצאות קטלניות על הגוף. ואכן, מוטציה בגן של ציטוקין מסוים כמעט אף פעם לא מובילה להתפתחות של כשל חיסוני.

לדוגמה, IL-2 ידוע כגורם גדילה של תאי T; כאשר מסירים באופן מלאכותי (על ידי נוקאאוט גנטי) את הגן המקודד לו, לא מתגלה הפרעה משמעותית בשגשוג תאי T, אך נרשמים שינויים הנגרמים על ידי מחסור בתאי T מווסתים. זאת בשל העובדה שהשגשוג של תאי T בהיעדר IL-2 מובטח על ידי IL-15, IL-7, IL-4, כמו גם שילובים של מספר ציטוקינים (IL-1b, IL-6, IL-12, TNFb). באופן דומה, פגם בגן IL4 אינו מוביל לליקויים משמעותיים במערכת תאי B ולהחלפת איזוטיפ אימונוגלובולינים, שכן IL-13 מציג השפעות דומות. יחד עם זאת, לחלק מהציטוקינים אין אנלוגים פונקציונליים. הדוגמה המפורסמת ביותר של ציטוקין חיוני היא IL-7, שהשפעתו הלימפופואטית, לפחות בשלבים מסוימים של לימפופואזה T, היא ייחודית, ולכן פגמים בגנים של IL-7 עצמו או בקולטן שלו מובילים להתפתחות של מחסור חיסוני משולב חמור (SCID).

בנוסף לעודפות, דפוס נוסף מופיע במערכת הציטוקינים: ציטוקינים הם פליאוטרופיים (פועלים על מטרות שונות) ורב-תכליתיים (גורמים להשפעות שונות). לפיכך, קשה לספור את מספר תאי המטרה עבור IL-1β ו-TNFβ. ההשפעות שהם גורמים מגוונות באותה מידה, ומשתתפות בהיווצרות של תגובות מורכבות: דלקת, כמה שלבים של hematopoiesis, תגובות נוירוטרופיות ואחרות.

תכונה חשובה נוספת הטבועה במערכת הציטוקינים היא הקשר והאינטראקציה של ציטוקינים. מצד אחד, אינטראקציה זו נעוצה בעובדה שכמה ציטוקינים, הפועלים על רקע משרצים או באופן עצמאי, מעוררים או משפרים (מדכאים לעתים רחוקות יותר) את הייצור של ציטוקינים אחרים. הדוגמאות הבולטות ביותר להשפעה משפרת הן פעילותם של הציטוקינים הפרו-דלקתיים IL-1b ו-TNFb, אשר מגבירים את הייצור שלהם ואת היווצרות ציטוקינים פרו-דלקתיים אחרים (IL-6, IL-8, כימוקינים אחרים). IL-12 ו-IL-18 הם מעוררי IFNγ. TGFβ ו-IL-10, להיפך, מדכאים את הייצור של ציטוקינים שונים. IL-6 מציג פעילות מעכבת נגד ציטוקינים פרו-דלקתיים, ו-IFNγ ו-IL-4 מדכאים הדדית את הייצור של זה של זה ושל ציטוקינים של הקבוצות המתאימות (Th1 ו-Th2). האינטראקציה בין ציטוקינים מתבטאת גם ברמה התפקודית: ציטוקינים מסוימים משפרים או מדכאים את פעולתם של ציטוקינים אחרים. תוארו סינרגיות (למשל, בתוך קבוצה של ציטוקינים פרו-דלקתיים) ואנטגוניזם של ציטוקינים (למשל, בין ציטוקינים Th1 ו-Th2).

אם נסכם את הנתונים שהתקבלו, אנו יכולים להסיק שאף אחד מהציטוקינים אינו קיים ואינו מציג את פעילותו בבידוד - בכל הרמות, הציטוקינים מושפעים מנציגים אחרים של מחלקה זו של מולקולות. התוצאה של אינטראקציות מגוונות כל כך יכולה לפעמים להיות בלתי צפויה. אז, כאשר נעשה שימוש ב מטרות רפואיותמינונים גבוהים של IL-2 גורמים לסכנת חיים תופעות לוואי, שחלקם (לדוגמה, הלם דמוי רעל ללא בקטרמיה) ניתנים לסילוק על ידי נוגדנים המכוונים לא נגד IL-2, אלא נגד TNFβ.

נוכחות של מרובים אינטראקציות צולבותבמערכת הציטוקינים הביאה ליצירת המושג "רשת ציטוקינים", המשקף בצורה ברורה למדי את מהות התופעה.

רשת הציטוקינים מאופיינת בתכונות הבאות:

• · השראת סינתזת ציטוקינים וביטוי של הקולטנים שלהם;
• · מקומיות של פעולה עקב ביטוי מתואם של ציטוקינים והקולטנים שלהם בהשפעת אותו משרה;
• · יתירות, מוסברת על ידי חפיפה של ספקטרום הפעולה של ציטוקינים שונים;
• · קשרים ואינטראקציות המתבטאות ברמת הסינתזה והטמעה של פונקציות ציטוקינים.

ויסות ציטוקינים של תפקוד תאי המטרה מתבצע באמצעות מנגנונים אוטוקריניים, פאראקריניים או אנדוקריניים. חלק מהציטוקינים (IL-1, IL-6, TNF וכו') מסוגלים להשתתף ביישום כל המנגנונים המפורטים.

תגובת התא להשפעת ציטוקין תלויה במספר גורמים:

• · על סוג התאים ופעילותם התפקודית הראשונית;
• · על הריכוז המקומי של הציטוקין;
• · מנוכחות מולקולות מתווך אחרות.

לפיכך, תאי מייצר, ציטוקינים והקולטנים הספציפיים שלהם על תאי המטרה יוצרים רשת מתווך אחת. מערכת הפפטידים הרגולטורית, ולא ציטוקינים בודדים, היא שקובעת את התגובה הסופית של התא. נכון לעכשיו, מערכת הציטוקינים נחשבת למערכת רגולטורית אוניברסלית ברמת האורגניזם כולו, המבטיחה התפתחות של תגובות הגנה (לדוגמה, במהלך זיהום).

בשנים האחרונות עלה רעיון של מערכת ציטוקינים המשלבת:

• 1) תאי יצרן;
• 2) ציטוקינים מסיסים והאנטגוניסטים שלהם;
• 3) תאי מטרה והקולטנים שלהם.

הפרעות במרכיבים שונים של מערכת הציטוקינים מובילות להתפתחות של מספר רב של מרכיבים תהליכים פתולוגיים, ולכן זיהוי פגמים במערכת רגולטורית זו חשוב לאבחון נכון ולקביעת טיפול הולם.

מרכיבים עיקריים של מערכת הציטוקינים.

תאים המייצרים ציטוקינים

I. הקבוצה העיקרית של תאים מייצרי ציטוקינים בתגובה חיסונית אדפטיבית הם לימפוציטים. תאים במנוחה אינם מפרישים ציטוקינים. עם זיהוי אנטיגן ובהשתתפות אינטראקציות קולטן (CD28-CD80/86 עבור לימפוציטים T ו-CD40-CD40L עבור לימפוציטים B), מתרחשת הפעלת תאים, המובילה לשעתוק גנים של ציטוקינים, תרגום והפרשה של פפטידים מסוכרים לחלל הבין-תאי.

תאי העזר CD4 T מיוצגים על ידי תת-אוכלוסיות: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, הנבדלים זה מזה בספקטרום הציטוקינים המופרשים בתגובה לאנטיגנים שונים.

Th0 מיוצר טווח רחבציטוקינים בריכוזים נמוכים מאוד.

הכיוון של בידול Th0 קובע את התפתחותן של שתי צורות של תגובה חיסונית עם דומיננטיות של מנגנונים הומוראליים או תאיים.

אופי האנטיגן, ריכוזו, לוקליזציה בתא, סוג התאים המציגים אנטיגן ומערך מסוים של ציטוקינים מווסתים את כיוון ההתמיינות Th0.

תאים דנדריטים, לאחר קליטה ועיבוד של אנטיגן, מציגים פפטידים אנטיגנים לתאי Th0 ומייצרים ציטוקינים המווסתים את כיוון ההתמיינות שלהם לתאי אפקטור. IL-12 גורם לסינתזה של IFNg על ידי לימפוציטים T ו-hCG. IFN מבטיח את ההתמיינות של Th1, שמתחיל להפריש ציטוקינים (IL-2, IFN, IL-3, TNF-a, לימפוטוקסינים) המווסתים את התפתחות התגובות לפתוגנים תוך-תאיים (רגישות יתר מסוג מושהית (DTH) וסוגים שונים של ציטוטוקסיות תאית).

IL-4 מבטיח את הבידול של Th0 ל-Th2. Th2 מופעל מייצר ציטוקינים (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 וכו') הקובעים את התפשטות לימפוציטים מסוג B ואת ההתמיינות הנוספת שלהם לתוך תאי פלזמהוהתפתחות תגובות נוגדנים, בעיקר לפתוגנים חוץ-תאיים.

IFNg מסדיר באופן שלילי את תפקוד תאי Th2 ולהפך, IL-4, IL-10, המופרשים על ידי Th2, מעכבים את תפקוד Th1. המנגנון המולקולרי של ויסות זה קשור לגורמי שעתוק. הביטוי של T-bet ו-STAT4, שנקבע על ידי IFNu, מכוון את ההתמיינות של תאי T לאורך מסלול Th1 ומדכא את התפתחות Th2. IL-4 גורם לביטוי של GATA-3 ו-STAT6, מה שמבטיח בהתאמה את ההמרה של תאי Th0 תמימים לתאי Th2.

בשנים האחרונות תוארה תת-אוכלוסייה מיוחדת של תאי T עוזרים (Th17) המייצרים IL-17. בני משפחת IL-17 יכולים להתבטא על ידי תאי זיכרון מופעלים (CD4CD45RO), תאי γ5T, תאי NKT, נויטרופילים, מונוציטים בהשפעת IL-23, IL-6, TGFβ המיוצרים על ידי מקרופאגים ו תאים דנדריטים. גורם הבידול העיקרי בבני אדם הוא ROR-C, בעכברים הוא ROR-gl. התפקיד הקרדינלי של IL-17 בפיתוח של דלקת כרוניתופתולוגיה אוטואימונית.

בנוסף, תאי T בתימוס יכולים להתמיין לתאי רגולציה טבעיים (Tregs) המבטאים סמני משטח CD4+ CD25+ ואת גורם השעתוק FOXP3. תאים אלו מסוגלים לדכא את התגובה החיסונית המתווכת על ידי תאי Th1 ו-Th2 באמצעות מגע ישיר בין תא לתא וסינתזה של TGFβ ו-IL-10.

תאים ציטוטוקסיים מסוג T (CD8+), תאים הורגים טבעיים, הם יצרנים חלשים של ציטוקינים כמו אינטרפרונים, TNF-a ולימפוטוקסינים.

הפעלה מוגזמת של אחת מתת-אוכלוסיות Th יכולה לקבוע את התפתחותה של אחת מהווריאציות של התגובה החיסונית. חוסר איזון כרוני של הפעלת Th יכול להוביל להיווצרות מצבים אימונופתולוגיים הקשורים לביטויים של אלרגיות, פתולוגיות אוטואימוניות, תהליכים דלקתיים כרוניים וכו'.

II. במערכת החיסון המולדת, היצרנים העיקריים של ציטוקינים הם תאים מיאלואידים. באמצעות קולטנים דמויי אגרה (TLR), הם מזהים מבנים מולקולריים דומים של פתוגנים שונים, מה שנקרא דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs), למשל, ליפופוליסכריד (LPS) של חיידקים גראם-שליליים, חומצות ליפוטאיכואיות, פפטידוגליקנים של גראם. -מיקרואורגניזמים חיוביים, פלגלין, DNA עשיר בחזרות CpG לא מתיל וכו'. כתוצאה מאינטראקציה זו עם TLR, מופעלת מפל של העברת אותות תוך תאי, המוביל לביטוי גנים של שתי קבוצות עיקריות של ציטוקינים: פרו-דלקתי וסוג 1 IFN בעיקר ציטוקינים אלו (IL-1, -6, -8, -12, TNFa, GM-CSF, IFN, כימוקינים וכו') מעוררים התפתחות דלקת ומעורבים בהגנה על הגוף מפני זיהומים חיידקיים וויראליים .

III. תאים שאינם קשורים למערכת החיסון (תאי רקמת חיבור, אפיתל, אנדותל) מפרישים באופן מכונן גורמי גדילה אוטוקריניים (FGF, EGF, TGFr וכו'). וציטוקינים התומכים בשגשוג של תאים המטופואטיים.

ביטוי מוגזם של ציטוקינים אינו בטוח לגוף ועלול להוביל להתפתחות של תגובה דלקתית מוגזמת, תגובת פאזה חריפה. מעכבים שונים מעורבים בוויסות הייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים. לפיכך, תוארו מספר חומרים הקושרים באופן לא ספציפי את הציטוקין IL-1 ומונעים את ביטוי פעולתו הביולוגית (a2-macroglobulin, C3-component of complement, uromodulin). מעכבים ספציפיים של IL-1 כוללים קולטנים מסיסים, נוגדנים ואנטגוניסטים לקולטן IL-1 (IL-1RA). עם התפתחות הדלקת, הביטוי של הגן IL-1RA עולה. אבל אפילו בדרך כלל, אנטגוניסט זה קיים בדם בריכוזים גבוהים (עד 1 ng/ml או יותר), חוסם את הפעולה של IL-1 אנדוגני.

תאי יעד

ההשפעות של ציטוקינים על תאי מטרה מתווכות באמצעות קולטנים ספציפיים הקושרים ציטוקינים בעלי זיקה גבוהה מאוד, וציטוקינים בודדים עשויים להשתמש בתתי יחידות קולטנים נפוצות. כל ציטוקין נקשר לקולטן הספציפי שלו.

קולטני ציטוקינים הם חלבונים טרנסממברניים ומחולקים ל-5 סוגים עיקריים. הנפוץ ביותר הוא מה שנקרא סוג המטופויטין של קולטנים, שיש להם שני תחומים חוץ-תאיים, אחד מהם מכיל רצף משותף של שאריות חומצות אמינו של שתי חזרות של טריפטופן וסרין, המופרדים על ידי חומצת אמינו כלשהי (מוטיב WSXWS). הסוג השני של הקולטן עשוי להיות בעל שני תחומים חוץ-תאיים עם מספר רב של ציסטינים שמורים. אלו הם קולטנים ממשפחת IL-10 ו-IFN. הסוג השלישי מיוצג על ידי קולטני ציטוקינים השייכים לקבוצת TNF. הסוג הרביעי של קולטני ציטוקינים שייך למשפחת העל של קולטני אימונוגלובולינים, בעלי תחומים חוץ-תאיים הדומים במבנה לתחומים של מולקולות אימונוגלובולינים. הסוג החמישי של קולטנים הקושרים מולקולות ממשפחת הכימוקינים מיוצג על ידי חלבונים טרנסממברניים שחוצים קרום תאב-7 מקומות. קולטני ציטוקינים יכולים להתקיים בצורה מסיסה תוך שמירה על היכולת לקשור ליגנדים.

ציטוקינים יכולים להשפיע על התפשטות, התמיינות, פעילות תפקודית ואפופטוזיס של תאי מטרה. ביטוי הפעילות הביולוגית של ציטוקינים בתאי המטרה תלוי בהשתתפותן של מערכות תוך-תאיות שונות בהעברת האותות מהקולטן, הקשורה למאפיינים של תאי המטרה. האות לאפופטוזיס מתבצע, בין היתר, באמצעות אזור ספציפי ממשפחת קולטני ה-TNF, מה שנקרא "מוות". אותות בידול והפעלה מועברים דרך חלבונים תוך תאיים Jak-STAT - מתמרי אותות ומפעילי שעתוק. חלבוני G מעורבים בהעברת אותות מכימוקינים, מה שמוביל להגברת נדידת התאים והידבקותם.

המרכיב האחרון, ציטוקינים והאנטגוניסטים שלהם, תוארו לעיל.

). בשל העובדה שהם הפעילו או מווסתים את תכונות השגשוג של תאים ממעמד זה, הם נקראו אימונוציטוקינים. לאחר שהתגלה כי תרכובות אלו קיימו אינטראקציה עם יותר מסתם תאים של מערכת החיסון, שמם התקצר לציטוקינים, שכללו גם גורם מגרה מושבות (CSF) ועוד רבים אחרים (ראה חומרים ואזואקטיביים ודלקת).

ציטוקינים (ציטוקינים) [יוונית. קיטוס- כלי, כאן - תא ו kineo- לזוז, לעודד] - קבוצה גדולה ומגוונת של קטנים בגודלם ( מסה מולקולריתמ-8 עד 80 kDa) מתווכים בעלי אופי חלבוני - מולקולות ביניים ("חלבוני תקשורת") המעורבות בהעברת אותות בין-תאיים בעיקר במערכת החיסון. ציטוקינים כוללים גורם נמק של גידול, אינטרפרונים, מספר אינטרלוקינים ועוד. ציטוקינים המסונתזים על ידי לימפוציטים והם מווסתים של שגשוג והתמיינות, בפרט תאים המטופואטיים ותאי מערכת החיסון, נקראים לימפוקינים. המונח "ציטוקינים" הוצע על ידי S. Cohen et al. בשנת 1974

לכל התאים של מערכת החיסון יש פונקציות ספציפיות ופועלים באינטראקציה מתואמת בבירור, הניתנת על ידי חומרים פעילים ביולוגיים מיוחדים - ציטוקינים - מווסתים של תגובות חיסוניות. ציטוקינים הם חלבונים ספציפיים שבעזרתם יכולים תאים שונים של מערכת החיסון להחליף ביניהם מידע ולתאם פעולות. הסט וכמויות הציטוקינים הפועלים על קולטני פני התא - "מיליה הציטוקינים" - מייצגים מטריצה ​​של אותות המקיימים אינטראקציה ומשתנים תדיר. האותות הללו מורכבים בשל המגוון הרחב של קולטני הציטוקינים ומכיוון שכל ציטוקין יכול להפעיל או לדכא מספר תהליכים, כולל סינתזה משלו וסינתזה של ציטוקינים אחרים, כמו גם היווצרות והופעה של קולטני ציטוקינים על פני התא. לרקמות שונות יש "סביבת ציטוקינים" בריאה משלהן. יותר ממאה ציטוקינים שונים התגלו.

ציטוקינים הם אלמנט חשובבמהלך האינטראקציה של לימפוציטים שונים זה עם זה ועם פגוציטים (איור 4). באמצעות ציטוקינים תאי T עוזרים מסייעים בתיאום העבודה של התאים השונים המעורבים בתגובה החיסונית.

מאז גילוי האינטרלוקינים בשנות ה-70, התגלו עד היום למעלה ממאה חומרים פעילים ביולוגית. ציטוקינים שונים מווסתים את ההתפשטות וההתמיינות של תאים בעלי יכולת חיסונית. ובעוד שהשפעת הציטוקינים על תהליכים אלה נחקרה די טוב, נתונים על השפעת הציטוקינים על אפופטוזיס הופיעו לאחרונה יחסית. יש לקחת אותם בחשבון גם מתי שימוש קליניציטוקינים.

איתות בין-תאי במערכת החיסון מתבצע באמצעות אינטראקציה ישירה במגע בין תאים או בעזרת מתווכים של אינטראקציות בין-תאיות. כאשר חקרו את ההתמיינות של תאים אימונו-קומפטנטים והמטופואטיים, וכן את מנגנוני האינטראקציה הבין-תאית היוצרים את התגובה החיסונית, התגלתה קבוצה גדולה ומגוונת של מתווכים מסיסים בעלי אופי חלבוני - מולקולות ביניים ("חלבוני תקשורת") המעורבים בבין-תאי. העברת אותות - ציטוקינים. הורמונים בדרך כלל אינם נכללים בקטגוריה זו על בסיס אופי הפעולה האנדוקרינית (ולא פאראקרינית או אוטוקרינית). (ראה ציטוקינים: מנגנונים של העברת אותות הורמונליים). יחד עם הורמונים ונוירוטרנסמיטורים, הם מהווים את הבסיס לשפת האיתות הכימית שבאמצעותה מווסתות מורפוגנזה והתחדשות רקמות באורגניזם רב-תאי. הם ממלאים תפקיד מרכזי בוויסות החיובי והשלילי של התגובה החיסונית. עד היום התגלו ונחקרו בבני אדם למעלה ממאה ציטוקינים בדרגות שונות, כאמור לעיל, וכל הזמן מופיעים דיווחים על גילוי של חדשים. עבור חלקם התקבלו אנלוגים מהונדסים גנטית. ציטוקינים פועלים באמצעות הפעלה של קולטני ציטוקינים.

לעתים קרובות, חלוקת הציטוקינים למספר משפחות מתבצעת לא לפי תפקידם, אלא לפי אופי המבנה התלת מימדי, המשקף דמיון תוך-קבוצתי בקונפורמציה וברצף חומצות האמינו של קולטני ציטוקינים תאיים ספציפיים ( ראה "קולטנים לציטוקינים"). חלקם מיוצרים על ידי תאי T (ראה "ציטוקינים המיוצרים על ידי תאי T"). הפעילות הביולוגית העיקרית של הציטוקינים היא ויסות התגובה החיסונית בכל שלבי התפתחותה, בהם הם ממלאים תפקיד מרכזי. באופן כללי, קבוצה גדולה זו של רגולטורים אנדוגניים מספקת מגוון רחב של תהליכים, כגון:

אינדוקציה של ציטוטוקסיות במקרופאגים,

מחלות קשות רבות מובילות לעלייה משמעותית ברמות IL-1 ו-TNF אלפא. ציטוקינים אלו מקדמים את ההפעלה של פגוציטים, את נדידתם לאתר הדלקת, כמו גם את שחרור מתווכים דלקתיים - נגזרות שומנים, כלומר פרוסטגלנדין E2, תרומבוקסנים וגורם מפעיל טסיות דם. בנוסף, הם גורמים במישרין או בעקיפין להרחבת עורקים, לסינתזה של גליקופרוטאינים דביקים ומפעילים לימפוציטים מסוג T ו-B. IL-1 מפעיל את הסינתזה של IL-8, מה שמקדם את הכימוטקסיס של מונוציטים ונויטרופילים ושחרור אנזימים מנויטרופילים. בכבד, הסינתזה של אלבומין מופחתת והסינתזה של חלבוני דלקת בשלב אקוטי מוגברת, כולל מעכבי פרוטאז, רכיבים משלימים, פיברינוגן, צרולופלסמין, פריטין והפטוגלובין. רמת החלבון C-reactive, הנקשר לתאים פגומים ומתים, כמו גם למיקרואורגניזמים מסוימים, יכולה לעלות פי 1000. כמו כן, תיתכן עלייה משמעותית בריכוז עמילואיד A בסרום ובתקיעה שלו באיברים שונים, מה שמוביל לעמילואידוזיס משנית. המתווך החשוב ביותר של השלב החריף של הדלקת הוא IL-6, אם כי IL-1 ו-TNF alpha יכולים גם לגרום לשינויים המתוארים בתפקודי הכבד. IL-1 ו-TNF alpha מגבירים את ההשפעה של זה על ביטויים מקומיים וכלליים של דלקת, כך שהשילוב של שני ציטוקינים אלו, אפילו במינונים קטנים, עלול לגרום לאי ספיקת איברים מרובה וליתר לחץ דם עורקי מתמשך. דיכוי הפעילות של כל אחד מהם מבטל אינטראקציה זו ומשפר משמעותית את מצבו של המטופל. IL-1 מפעיל לימפוציטים T ו-B בצורה חזקה יותר ב-39*C מאשר ב-37*C. IL-1 ו-TNF alpha גורמים לירידה במסת הגוף הרזה ואובדן תיאבון, מה שמוביל לקצ'קסיה במהלך חום ממושך. ציטוקינים אלו נכנסים למחזור הדם רק לזמן קצר, אך זה מספיק כדי לעורר את ייצור IL-6. IL-6 קיים כל הזמן בדם, ולכן הריכוז שלו תואם יותר את חומרת החום וביטויים אחרים של זיהום. עם זאת, IL-6, בניגוד ל-IL-1 ו-TNF alpha, אינו נחשב ציטוקין קטלני.

סיכום. ציטוקינים הם חלבונים קטנים הפועלים באופן אוטוקריני (כלומר, על התא שמייצר אותם) או פראקריני (על תאים הממוקמים בקרבת מקום). היווצרות ושחרור של מולקולות פעילות מאוד אלו חולפים ומווסתים באופן הדוק. ציטוקינים, המסונתזים על ידי לימפוציטים והם מווסתים של שגשוג והתמיינות, בפרט, תאים המטופואטיים ותאי מערכת החיסון, נקראים גם לימפוקינים ו

ציטוקינים הם סוג מיוחד של חלבונים שיכולים להיווצר בגוף על ידי תאי חיסון ותאים באיברים אחרים. מרבית התאים הללו יכולים להיווצר על ידי לויקוציטים.

בעזרת ציטוקינים הגוף יכול להעביר מידע מגוון בין תאיו. חומר כזה חודר למשטח התא ויכול ליצור קשר עם קולטנים אחרים, לשדר אות.

אלמנטים אלה נוצרים ומשתחררים במהירות. רקמות שונות יכולות להיות מעורבות ביצירתן. לציטוקינים יכולים להיות גם השפעות מסוימות על תאים אחרים. שניהם יכולים לשפר את ההשפעה של זה ולהפחית אותה.

חומר כזה יכול לבוא לידי ביטוי בפעילותו גם כאשר ריכוזו בגוף קטן. הציטוקין יכול גם להשפיע על היווצרות פתולוגיות שונות בגוף. בעזרתם, הרופאים מבצעים שיטות שונות לבדיקת החולה, בפרט באונקולוגיה ו מחלות מדבקות.

הציטוקין מאפשר לאבחן במדויק סרטן, ולכן הוא משמש לעתים קרובות באונקולוגיה כדי לבצע אבחנה שיורית. חומר כזה יכול להתפתח ולהתרבות באופן עצמאי בגוף מבלי להשפיע על תפקודו. בעזרת אלמנטים אלה, כל בדיקה של המטופל, כולל אונקולוגיה, היא הקלה.

הם ממלאים תפקיד חשוב בגוף ויש להם תפקידים רבים. באופן כללי, תפקידם של ציטוקינים הוא להעביר מידע מתא לתא ולהבטיח את עבודתם המתואמת. אז, למשל, הם יכולים:

• לווסת את התגובות החיסוניות.
• לקחת חלק בתגובות אוטואימוניות.
• לווסת תהליכי דלקת.
• לקחת חלק בתהליכים אלרגיים.
• קבע את תוחלת החיים של תאים.
• השתתף בזרימת הדם.
• לתאם את התגובות של מערכות הגוף בעת חשיפה לגירויים.
• תן רמה השפעות רעילותלכל תא.
• שמור על הומאוסטזיס.

רופאים גילו שציטוקינים יכולים לקחת חלק לא רק בתהליך החיסוני. הם גם משתתפים ב:

1. מהלך תקין של פונקציות שונות.
2. תהליך ההפריה.
3. חסינות הומורלית.
4. תהליכי התאוששות.

סיווג ציטוקינים

כיום מדענים מכירים יותר ממאתיים סוגים של יסודות אלה. אבל מינים חדשים מתגלים כל הזמן. לכן, כדי לשפר את תהליך הבנת המערכת הזו, הרופאים המציאו סיווג עבורם. זֶה:

• ויסות תהליכים דלקתיים.
• תאים המווסתים חסינות.
• הסדרת חסינות הומורלית.

כמו כן, סיווג ציטוקינים קובע את נוכחותם של תת-סוגים מסוימים בכל מחלקה. כדי לקבל הבנה מדויקת יותר שלהם, אתה צריך להסתכל על המידע באינטרנט.

דלקת וציטוקינים

כאשר דלקת מתחילה בגוף, היא מתחילה לייצר ציטוקינים. הם יכולים להשפיע על תאים שנמצאים בקרבת מקום ולהעביר מידע ביניהם. כמו כן בין הציטוקינים ניתן למצוא כאלו המונעים התפתחות דלקת. הם יכולים לגרום להשפעות הדומות לביטוי של פתולוגיות כרוניות.

ציטוקינים פרו דלקתיים

לימפוציטים ורקמות יכולים לייצר גופים כאלה. ציטוקינים עצמם ופתוגנים מסוימים של מחלות זיהומיות יכולים לעורר ייצור. עם שחרור גדול של גופים כאלה, מתרחשת דלקת מקומית. בעזרת קולטנים מסוימים יכולים להיות מעורבים בתהליך הדלקתי גם תאים אחרים. כולם מתחילים לייצר גם ציטוקינים.

הציטוקינים הדלקתיים העיקריים כוללים TNF-alpha ו-IL-1. הם יכולים להיצמד לדפנות כלי הדם, לחדור לתוך הדם ואז להתפשט בכל הגוף. אלמנטים כאלה יכולים לסנתז תאים המיוצרים על ידי לימפוציטים ולהשפיע על מוקדי דלקת, ולספק הגנה.

כמו כן, TNF-alpha ו-IL-1 יכולים לעורר את העבודה מערכות שונותולגרום לכ-40 תהליכים אחרים פעילים בגוף. במקרה זה, ההשפעה של ציטוקינים יכולה להיות על כל סוגי הרקמות והאיברים.

ציטוקינים אנטי דלקתיים

ציטוקינים אנטי דלקתיים יכולים לשלוט בציטוקינים לעיל. הם יכולים לא רק לנטרל את ההשפעות של הראשונים, אלא גם לסנתז חלבונים.

כאשר מתרחש תהליך דלקתי, נקודה חשובה היא כמות הציטוקינים הללו. מורכבות הפתולוגיה, משכה ותסמיניה תלויים במידה רבה באיזון. בעזרת ציטוקינים אנטי דלקתיים משתפרת קרישת הדם, מיוצרים אנזימים ומתרחשת צלקות ברקמות.

חסינות וציטוקינים

במערכת החיסון, לכל תא יש תפקיד חשוב משלו שהוא מבצע. באמצעות תגובות מסוימות, ציטוקינים יכולים לשלוט באינטראקציות בין תאים. הם מאפשרים להם להחליף מידע חשוב.

המוזרות של ציטוקינים היא שיש להם את היכולת להעביר אותות מורכבים בין תאים ולדכא או להפעיל את רוב התהליכים בגוף. בעזרת ציטוקינים מתרחשת האינטראקציה בין מערכת החיסון לאחרים.

כשהחיבור נשבר, התאים מתים. כך מתבטאות פתולוגיות מורכבות בגוף. תוצאת המחלה תלויה במידה רבה בשאלה האם ציטוקינים בתהליך יכולים ליצור תקשורת בין תאים ולמנוע את כניסת הפתוגן לגוף.

כאשר תגובת ההגנה של הגוף אינה מספיקה כדי להתנגד לפתולוגיה, ציטוקינים מתחילים להפעיל איברים ומערכות אחרים המסייעים לגוף להילחם בזיהום.

כאשר ציטוקינים מפעילים את השפעתם על מערכת העצבים המרכזית, כל התגובות האנושיות משתנות, הורמונים וחלבונים מסונתזים. אבל שינויים כאלה הם לא תמיד אקראיים. הם נדרשים להגנה, או מחליפים את הגוף להילחם בפתולוגיה.

ניתוחים

קביעת ציטוקינים בגוף דורשת בדיקה מורכבת ברמה המולקולרית. בעזרת בדיקה כזו, מומחה יכול לזהות גנים פולימורפיים, לחזות הופעה ומהלך של מחלה מסוימת, לפתח תכנית מניעה למחלות וכו'. כל זה נעשה על בסיס אישי בלבד.

ניתן למצוא גן פולימורפי רק ב-10% מאוכלוסיית העולם. אצל אנשים כאלה ניתן להבחין בפעילות חיסונית מוגברת במהלך פעולות או מחלות זיהומיות, כמו גם השפעות אחרות על הרקמה.

כאשר בודקים אנשים כאלה, לעתים קרובות מזוהים תאי שומר בגוף. מה שעלול לגרום לספירה לאחר ההליכים לעיל או הפרעות ספיגה. כמו כן, פעילות חיסונית מוגברת במקרים מסוימים בחיים עלולה להפריע לאדם.

כדי לעבור את המבחן אין צורך להתכונן אליו במיוחד. כדי לבצע את הניתוח, תצטרך לקחת חלק מהקרום הרירי מהפה שלך.

הֵרָיוֹן

מחקרים הראו כי לנשים בהריון כיום יש נטייה מוגברת ליצירת קרישי דם. זה יכול לגרום להפלה או זיהום של העובר.

כאשר גן מתחיל לעבור מוטציה בגוף האם במהלך ההריון, הדבר גורם למוות של הילד ב-100% מהמקרים. במקרה זה, כדי למנוע את הביטוי של פתולוגיה זו, יהיה צורך לבדוק תחילה את האב.

הבדיקות הללו הן שעוזרות לחזות את מהלך ההריון ולנקוט אמצעים אם יש ביטויים אפשריים של פתולוגיות מסוימות. אם הסיכון לפתולוגיה גבוה, תהליך ההתעברות עשוי להידחות למועד אחר, שבמהלכו האב או האם של הילד שטרם נולדו צריכים לעבור טיפול מורכב.