• 1. Koncepcia liečby ako cielenej korekcie fyziologických porúch v organizme. Výhody a riziká užívania liekov. Dôvody ich použitia. Hodnotenie bezpečnosti.
• 2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a oblasti modernej farmakológie. Základné pojmy a pojmy farmakológie - farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemických látok.
• 3. Chemická podstata liečiv. Faktory, ktoré poskytujú terapeutický účinok liekov, sú farmakologické pôsobenie a placebové účinky.
• 5. Cesty podávania liečiv do organizmu a ich charakteristika. Presystémová eliminácia liečiva.
• 6. Prenos liečiv cez biologické bariéry a jeho odrody. Hlavné faktory ovplyvňujúce transport liečiv v tele.
• 7. Prenos liečiv cez membrány s premenlivou ionizáciou (Henderson-Hasselbalchova ionizačná rovnica). Princípy riadenia transferov.
• 8. Prenos liečiv v organizme. Difúzia vody a difúzia v lipidoch (Fickov zákon). Aktívna doprava.
• 9. Centrálnym postulátom farmakokinetiky je koncentrácia liečiva v krvi – hlavný parameter na kontrolu terapeutického účinku. Problémy riešené na základe poznania tohto postulátu.
• 10. Biologická dostupnosť liečiv - definícia, podstata, kvantitatívne vyjadrenie, determinanty. Koncept biologickej dostupnosti
• 11. Distribúcia liečiv v organizme. Komory, ligandy. Hlavné determinanty distribúcie.
• Distribučné priehradky:
• Molekulové ligandy liečiv:
• 12. Eliminačná konštanta, jej podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• 13. Polčas rozpadu liečiv, jeho podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• Polčas rozpadu je najdôležitejším farmakokinetickým parametrom, ktorý umožňuje:
• 14. Klírens ako hlavný farmakokinetický parameter na kontrolu dávkovacieho režimu. Jeho podstata, rozmer a vzťah s ostatnými farmakokinetickými ukazovateľmi.
• 15. Dávka. Druhy dávok. Jednotky dávkovania lieku. Účely dávkovania liečiva, spôsoby a možnosti podávania, interval podávania.
• 16. Podávanie liekov konštantnou rýchlosťou. Kinetika koncentrácie liečiva v krvi. Stacionárna koncentrácia liečiva v krvi (Css), čas na jej dosiahnutie, výpočet a riadenie.
• 18. Úvodná (nasycovacia) dávka. Terapeutický význam, výpočet farmakokinetických parametrov, podmienky a obmedzenia jeho použitia.
• 19. Udržiavacie dávky, ich terapeutický význam a výpočet pre optimálny dávkovací režim.
• 20. Individuálne, vekové a pohlavné rozdiely vo farmakokinetike liečiv. Úpravy pre výpočet jednotlivých distribučných hodnôt liečiva.
• 21. Renálny klírens liečiv, mechanizmy, ich kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky.
• 22. Faktory ovplyvňujúce renálny klírens liečiv. Závislosť klírensu od fyzikálno-chemických vlastností liečiv.
• 23. Hepatálny klírens liečiv, jeho determinanty a obmedzenia. Enterohepatálny cyklus liekov.
• 24. Korekcia medikamentóznej terapie pri ochoreniach pečene a obličiek. Všeobecné prístupy. Korekcia dávkovacieho režimu pod kontrolou celkového klírensu liečiva.
• 25. Korekcia medikamentóznej terapie na poškodenie pečene a dávkovací režim pod kontrolou reziduálnej renálnej funkcie.
• 26. Faktory, ktoré menia klírens liekov. Stratégia individuálnej liekovej terapie.
• 27. Biotransformácia liečiv, jej biologický význam, hlavné zameranie a vplyv na aktivitu liečiv. Hlavné fázy metabolických premien liečiv v tele.
• 29. Cesty a mechanizmy odstraňovania liečiv z tela. Možnosti kontroly vylučovania liečiva.
• Možnosti riadenia procesov odstraňovania liekov:
• 30. Pojem receptorov vo farmakológii, molekulárna podstata receptorov, signalizačné mechanizmy účinku liečiva (typy transmembránovej signalizácie a druhých poslov).
• 31. Fyzikálno-chemické a chemické mechanizmy účinku liečivých látok.
• 32. Pojmy a pojmy kvantitatívnej farmakológie: účinok, účinnosť, aktivita, agonista (úplný, čiastočný), antagonista. Klinický rozdiel medzi pojmami aktivita a účinnosť liekov.
• 35. Druhy účinku liekov. Zmeny účinku liekov pri opakovanom podávaní.
• 36. Závislosť účinku liekov od veku, pohlavia a individuálnych charakteristík tela. Význam cirkadiánnych rytmov.
• Dôvody variability účinkov liekov:
• 38. Hodnotenie bezpečnosti lieku. Terapeutický index a štandardné bezpečnostné rozpätia.
• 39. Farmakokinetická interakcia liečiv
• 1) Vo fáze nasávania.
• 2) Po distribúcii a uložení:
• 3) Počas metabolizmu
• 40. Farmakodynamická interakcia liečiv. Antagonizmus, synergizmus, ich typy. Charakter zmien účinku liekov (aktivita, účinnosť) v závislosti od typu antagonizmu.
• 41. Vedľajšie a toxické účinky liekov. Teratogénne, embryotoxické, mutagénne účinky liekov.
• 45. Medicínske a sociálne aspekty boja proti drogovej závislosti, drogovej závislosti a alkoholizmu. Koncept zneužívania návykových látok.
• 43. Charkevičova učebnica, s.69
• 44. Druhy farmakoterapie. Deontologické problémy farmakoterapie.
• 45. Základné princípy liečby a prevencie otravy liekmi. Antidotová terapia.
• II. Oneskorené vstrebávanie a odstraňovanie nevstrebaných látok z tela:
• III. Odstránenie absorbovaného ovsa z tela
• IV. Symptomatická liečba funkčných porúch.
• 46.Recept a jeho štruktúra. Všeobecné pravidlá pre písanie receptu. Štátna úprava pravidiel predpisovania a výdaja liekov.
• 47. Pravidlá predpisovania jedovatých, omamných a silných liekov.

• 2) v prípade nedostatočných profylaktických prostriedkov

  3) zo zdravotných dôvodov

  4) zjavná potreba založená na úrovni vedomostí a skúseností

  5) túžba zlepšiť kvalitu života

  Výhody pri predpisovaní liekov:

  1) korekcia alebo odstránenie príčiny ochorenia

  2) zmiernenie príznakov ochorenia, ak nie je možné ho liečiť

  3) nahradenie prírodných biologicky aktívnych látok liečivými látkami, ktoré organizmy neprodukujú v dostatočnom množstve

  4) implementácia prevencie chorôb (vakcíny atď.)

  Riziko– pravdepodobnosť, že vystavenie povedie k poškodeniu alebo poškodeniu; sa rovná pomeru počtu nepriaznivých (averzívnych) udalostí k veľkosti rizikovej skupiny.

  a) neprijateľné (škoda > prospech)

  b) prijateľné (výhoda > škoda)

  c) nevýznamné (10 5 – úroveň bezpečnosti)

  d) pri vedomí

  Hodnotenie bezpečnosti liekov sa začína na úrovni chemických laboratórií syntetizujúcich lieky. Predklinické hodnotenie bezpečnosti liekov vykonáva Ministerstvo zdravotníctva, FDA atď. Ak liek úspešne prejde týmto štádiom, začne sa jeho klinické hodnotenie, ktoré pozostáva zo štyroch fáz: I. fáza - posúdenie znášanlivosti na zdravých dobrovoľníkoch vo veku 20-25 rokov, II. Fáza III - multicentrické klinické skúšky výskumu na veľké skupinyľudí (do 1000 osôb), fáza IV – sledovanie lieku 5 rokov po jeho oficiálnom schválení. Ak liek úspešne prejde všetkými týmito fázami, považuje sa za bezpečný.

  2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a oblasti modernej farmakológie. Základné pojmy a pojmy farmakológie - farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemických látok.

  Farmakológia– veda o liekoch vo všetkých aspektoch – teoretický základ terapia:

  a) veda o interakcii chemikálií so živými systémami

  b) náuka o riadení životne dôležitých procesov v tele pomocou chemikálií.

  Sekcie modernej farmakológie:

  1) farmakodynamiky– skúma a) vplyv liekov na ľudský organizmus, b) vzájomné pôsobenie rôznych liekov v organizme pri súčasnom predpisovaní, c) vplyv veku a rôznych chorôb na účinok liekov

  2) farmakokinetika- študuje absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie liekov (t. j. ako telo pacienta reaguje na lieky)

  3) farmakogenetika- študuje úlohu genetických faktorov pri formovaní farmakologickej odpovede organizmu na lieky

  4) farmakoekonomika– hodnotí výsledky užívania a náklady na lieky, aby sa rozhodlo o ich následnom praktickom použití

  5) farmakoepidemiológia– študuje užívanie drog a ich účinky na úrovni populácie alebo veľkých skupín ľudí s cieľom zabezpečiť používanie najúčinnejších a najbezpečnejších liekov

  Farmakologická (biologická) aktivita– vlastnosť látky spôsobovať zmeny v biosystéme (ľudskom tele). Farmakologické látky = biologicky aktívne látky (BAS)

  farmakologický účinok– vplyv drog na objekt a jeho ciele

  Farmakologický účinok– výsledok pôsobenia látky v organizme (úprava fyziologických, biochemických procesov, morfologických štruktúr) – kvantitatívna, nie však kvalitatívna zmena stavu biosystémov (buniek, tkanív, orgánov).

  Účinnosť lieku– schopnosť lieku vyvolať určité farmakologické účinky potrebné v tomto prípade v organizme. Vyhodnotené na základe „podstatných dôkazov“ – adekvátne dobre kontrolované štúdie a klinické štúdie vykonávané odborníkmi s príslušným vedeckým vzdelaním a skúsenosťami v štúdiu liekov tohto typu (FDA)

Proces riadenia rizík pozostáva z 3 vzájomne prepojených a opakujúcich sa etáp:

• charakterizácia bezpečnostného profilu lieku vrátane známych a neznámych aspektov;
• plánovanie činností dohľadu nad liekmi s cieľom charakterizovať riziká a identifikovať nové riziká, ako aj zvyšovať všeobecnú úroveň vedomostí o bezpečnostnom profile lieku;
• plánovanie a realizácia činností na minimalizáciu následkov rizík, ako aj vyhodnocovanie efektívnosti týchto činností.

6.2 Štruktúry a procesy

6.2.1 Zásady riadenia rizík

Primárnym cieľom procesu riadenia rizík je zabezpečiť, aby sa liek používal v takom rozsahu, ako je to možné, aby prínosy konkrétneho lieku (alebo kombinácie liekov) prevážili riziká pre každého pacienta a pre cieľovú populáciu ako celok. . Dá sa to dosiahnuť zvýšením prínosov alebo znížením rizík. Proces riadenia rizík je cyklický a pozostáva z opakovaných etáp identifikácie a analýzy rizík a prínosov, hodnotenia pomeru prínosu a rizika s určením možnosti optimalizácie, výberu a plánovania metód na charakterizáciu a minimalizáciu rizík, implementácie opatrení na charakterizáciu a minimalizáciu rizík, a zber údajov s monitorovaním účinnosti prijatých opatrení.

6.2.2 Zodpovednosť za riadenie rizík v rámci organizácie

Hlavnými účastníkmi procesu, ktorí sa priamo podieľajú na plánovaní riadenia rizík liekov, sú držitelia osvedčení o registrácii a autorizované orgány členských štátov zodpovedné za reguláciu procesu obehu liekov.

6.2.2.1 Držitelia rozhodnutia o registrácii

Vo vzťahu k procesu riadenia rizík spojených s uvoľneným liekom držiteľ registračný certifikát zodpovedný za:

a) ustanovenie neustále sledovanie riziká spojené s používaním lieku v súlade s požiadavkami právnych predpisov členských štátov a predloženie získaných výsledkov príslušným oprávneným orgánom členských štátov;

b) prijatie všetkých potrebných opatrení na minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku, ako aj na dosiahnutie maxima možné výhody, vrátane zabezpečenia spoľahlivosti informácií poskytovaných držiteľom rozhodnutia o registrácii liekov, ich včasnej aktualizácie a poskytovania nových informácií hneď, ako budú dostupné.

6.2.2.2 Autorizované orgány členských štátov

Zodpovednosti autorizovaných orgánov členských štátov v súvislosti s procesom riadenia rizík sú:

a) priebežné monitorovanie prínosov a rizík liekov vrátane vyhodnocovania hlásení o zistených nežiaducich účinkoch predložených držiteľmi rozhodnutia o registrácii, lekárskymi a farmaceutickými odborníkmi, pacientmi a získaných z iných zdrojov informácií (v prípade potreby);

b) prijatie vhodných regulačných opatrení na minimalizáciu rizík s tým spojených lieky a zabezpečenie dosiahnutia čo najväčšieho prínosu vrátane zabezpečenia toho, aby všetky informácie poskytnuté držiteľmi rozhodnutia o registrácii liekov boli presné a úplné;

c) zabezpečenie implementácie opatrení na minimalizáciu rizika na národnej úrovni;

d) efektívna komunikácia so zainteresovanými stranami, keď sú k dispozícii nové informácie. Táto výmena zahŕňa poskytovanie informácií vo vhodnom formáte pacientom, lekárskym a farmaceutickým odborníkom, skupinám pacientov, vedeckým komunitám atď.;

e) zabezpečenie toho, aby všetci držitelia osvedčení o registrácii prijali vhodné opatrenia na minimalizáciu rizika (ak sú identifikované) v súvislosti s originálnymi aj generickými biologicky podobnými liekmi;

f) poskytovanie informácií iným oprávneným orgánom členských štátov vrátane oznamovania akýchkoľvek bezpečnostných činností v súvislosti s liekom vrátane oznamovania zmien informácií o pôvodnom lieku.

6.2.3 Ciele plánu riadenia rizík

obsahuje informácie, ktoré musia spĺňať nasledujúce požiadavky:

a) určiť a charakterizovať bezpečnostný profil lieku;

b) uviesť, ako možno ďalej charakterizovať bezpečnostný profil lieku;

c) zdokumentovať prijatie opatrení na predchádzanie alebo minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku vrátane hodnotenia účinnosti týchto opatrení;

d) dokladovať splnenie poregistračných povinností na zaistenie bezpečnosti používania zavedených pri registrácii lieku.

6.2.3.2. Na splnenie požiadaviek uvedených v odseku 6.2.3.1 týchto pravidiel musia informácie obsiahnuté v RMP obsahovať:

a) opis známych a neznámych informácií o bezpečnostnom profile lieku;

b) údaj o miere istoty, že účinnosť lieku preukázaná u cieľových populácií počas klinických skúšaní sa dosiahne v každodennej lekárskej praxi, a dokumentuje možnú potrebu štúdií účinnosti v období po registrácii;

c) údaj o plánovanej metóde hodnotenia účinnosti opatrení na minimalizáciu rizika.

6.2.3.3. RMP je dynamicky sa meniaci, nezávislý dokument, ktorý sa musí aktualizovať počas celého životného cyklu lieku. V prípade liekov vyžadujúcich PSAR sa niektoré moduly RMP (ich časti) môžu použiť na účely vypracovania PSUR.

6.2.4. PUR štruktúra

RMP obsahuje 7 informačných častí:

I. časť - prehľad informácií o lieku;

Časť II – Bezpečnostná špecifikácia:

modul CI - epidemiológia indikácií pre cieľové populácie;

modul CII - predklinická časť;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; modul CVIII - zovšeobecnené informácie o otázkach bezpečnosti;

Časť III - Plán dohľadu nad liekmi;

Časť IV – plán poregistračných štúdií účinnosti;

Časť V - opatrenia na minimalizáciu rizík (vrátane hodnotenia účinnosti opatrení na minimalizáciu rizík); Časť VI - zhrnutie RMP; Časť VII - Prílohy.

Ak sa RMP zostavuje pre viacero liekov, pre každý z liekov musí byť uvedená samostatná časť.

6.2.5. Podrobný popis každej časti PUR

6.2.5.1. Časť I RMP – prehľad informácií o lieku (liekoch)

Táto časť by mala obsahovať administratívne informácie o RMP, ako aj prehľadné informácie o lieku (liekoch), pre ktorý sa RMP zostavuje.

Táto časť musí obsahovať nasledujúce informácie:

a) informácie o účinnej látke:

• aktívne farmaceutické zložky (aktívne látky) lieku (lieky);
• farmakoterapeutická skupina (ATC kód (ATC));
• meno držiteľa rozhodnutia o registrácii; dátum a krajina prvej registrácie na svete (ak je to relevantné);
• dátum a štát, v ktorom sa lekárske použitie začalo (ak je to relevantné);
• počet liekov, ktoré sú zahrnuté v RMP;

b) administratívne informácie o RMP:

• dátum ukončenia zberu údajov v rámci aktuálneho RMP; dátum predloženia RMP a číslo verzie;
• zoznam všetkých častí a modulov PÚR s informáciou o dátume a verzii PÚR, v rámci ktorého naposledyčasť alebo modul bol aktualizovaný a zavedený;

c) informácie o každom lieku zaradenom do plánu riadenia rizík:

• obchodné názvy v členských štátoch;
• stručný popis lieku (vrátane: chemickej triedy, krátkeho opisu mechanizmu účinku, dôležitých informácií o jeho zložení (napríklad pôvod účinnej látky biologických liekov, príslušné adjuvans pre vakcíny));
• indikácie (schválené a navrhované (ak je to vhodné)); dávkovací režim (schválený a navrhnutý (ak je to vhodné));
• liekové formy a dávkovanie (schválené a navrhnuté (ak je to vhodné));
• globálny regulačný stav podľa krajiny (dátum registrácie alebo odmietnutia registrácie, dátum uvedenia na trh, aktuálny stav registrácie, vysvetľujúce poznámky).

6.2.5.2. Časť II RMP - bezpečnostná špecifikácia

Účelom tejto časti je poskytnúť stručný prehľad bezpečnostného profilu lieku, identifikovať známe informácie o bezpečnosti a identifikovať oblasti bezpečnostného profilu, pre ktoré nie je dobre stanovená bezpečnosť. Bezpečnostná špecifikácia by mala byť súhrnom významných identifikovaných rizík lieku, dôležitých potenciálnych rizík a dôležitých chýbajúcich informácií. Špecifikácia bezpečnosti v RMP tvorí základ plánu farmakovigilancie a plánu minimalizácie rizík.

Špecifikácia bezpečnosti v RMP obsahuje 8 častí: modul CI - epidemiológia indikácií pre cieľové populácie; modul CII - predklinická časť;

Modul CIII - Expozícia lieku počas klinických skúšok;

modul CIV – populácie neštudované v klinických štúdiách;

Modul CV - skúsenosti s používaním po registrácii; CVI modul - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; Modul CVIII - zovšeobecnené informácie o otázkach bezpečnosti.

Bezpečnostná špecifikácia môže obsahovať ďalšie prvky v závislosti od vlastností lieku, jeho vývojového a výskumného programu vrátane kvalitatívnych aspektov a ich vplyvu na profil bezpečnosti a účinnosti lieku, riziko spojené s formou uvoľňovania lieku a iné aspekty ktoré upravujú bezpečnostný profil .

6.2.5.2.1. Modul CI PUR - epidemiológia indikácií pre cieľové populácie.

Epidemiológia indikácií je predmetom popisu a hodnotenia v tomto module. Opis by mal obsahovať odhad incidencie, prevalencie, úmrtnosti, bežných komorbidít v cieľovej populácii a ak je to možné, mal by byť prezentovaný stratifikovaný podľa veku, pohlavia a rasového a/alebo etnického pôvodu. Je potrebné posúdiť a opísať aj rozdiely v epidemiológii medzi regiónmi. Mali by sa poskytnúť aj informácie o dôležitých komorbiditách cieľovej populácie a možnom účinku lieku na komorbidity. Modul obsahuje informácie o zamýšľanom účele lieku, ako napríklad, či je liek určený na prevenciu ochorenia, na prevenciu určitých závažných následkov spojených s určitými ochoreniami alebo na spomalenie progresie chronická choroba. Mal by sa poskytnúť aj stručný prehľad o mieste lieku v terapeutickom armamentáriu liekov.

6.2.5.2.2.Modul CII PUR - predklinická časť.

Tento modul RMP by mal obsahovať súhrn dôležitých údajov získaných z neklinických štúdií bezpečnosti, napríklad:

• štúdia toxicity (kľúčové údaje o toxicite získané zo štúdie, napr. chronická toxicita, reprodukčná toxicita, embryotoxicita, teratogenita, nefrotoxicita, hepatotoxicita, genotoxicita, karcinogenita);
• údaje o všeobecných farmakologické vlastnosti(napríklad účinky na kardiovaskulárny systém vrátane predĺženia QT intervalu, nervový systém atď.);
• údaje o liekových interakciách; iné údaje o toxicite.

Modul musí obsahovať informácie o významných toxické vlastnosti a relevantnosť zistení pri použití u ľudí. Význam údajov sa určuje vo vzťahu k vlastnostiam lieku, charakteristikám cieľovej populácie a skúsenostiam s podobnými zlúčeninami alebo liečebnými prístupmi pri použití liekov v rovnakej skupine. Okrem toho by sa mali prediskutovať aspekty kvality, ak môžu významne ovplyvniť bezpečnostný profil lieku (najmä dôležité informácie o účinnej látke alebo jej nečistotách, napr. genotoxické nečistoty). Ak je liek určený na použitie ženami vo fertilnom veku, dokument by mal obsahovať informácie o reprodukčnej toxicite a účinkoch na vývoj plodu, ako aj o dôsledkoch používania lieku u tejto skupiny pacientov. Informácie pre iné špeciálne populácie by sa mali poskytnúť v závislosti od schválenej indikácie a cieľovej populácie a potreby špecifických neklinických údajov.

6.2.5.2.3. Modul CIII PUR - expozícia lieku počas klinických skúšok.

Modul by mal poskytovať údaje o pacientoch, ktorí boli zaradení do klinických skúšok (v ktorých skupinách pacientov bol liek skúmaný). Údaje by mali byť prezentované vo formáte, ktorý sa dá ľahko analyzovať, ako sú tabuľky alebo grafy. Veľkosť študovanej populácie by sa mala podrobne opísať s uvedením počtu pacientov a časového obdobia (vo forme pacientskych rokov, pacientskych mesiacov), počas ktorých boli pacienti vystavení lieku. Údaje z populácií zahrnutých do klinických štúdií by sa mali stratifikovať aj podľa typu štúdie (populácie zahrnuté do zaslepenej randomizovanej štúdie oproti populáciám zahrnutým do všetkých klinických štúdií). Stratifikácia podskupín populácie v takýchto prípadoch zvyčajne zahŕňa:

• vek a pohlavie;
• indikácie;
• dávkovanie;
• rasový pôvod.

Trvanie expozície by malo byť znázornené buď graficky (vynesením bodov zodpovedajúcich počtu pacientov a času) alebo vo forme tabuľky.

V prípade potreby by sa mali poskytnúť informácie o štúdiách účinkov na špecifické skupiny populácie (tehotné ženy, dojčiace matky, pacienti so zlyhaním obličiek, zlyhaním pečene, kardiovaskulárnymi poruchami, podskupiny populácie s príslušnými genetickými polymorfizmami). Tiež by sa mala uviesť závažnosť renálnej, hepatálnej alebo kardiovaskulárnej dysfunkcie, ako aj genetické polymorfizmy).

Pri prezentovaní vekových údajov by sa mali vybrať kategórie, ktoré sú relevantné pre cieľovú populáciu. Údaje pre pediatrických a geriatrických pacientov by mali byť rozdelené podľa akceptovaných vekových kategórií (napr. 65 – 74 rokov, 75 – 84 rokov a > 85 rokov u starších pacientov). Pri liekoch s teratogénnym účinkom by mala byť stratifikácia založená na vekových kategóriách ženskej časti populácie v súlade s ich reprodukčným potenciálom. Súhrnné výsledky by mali byť uvedené na konci každej tabuľky alebo grafu (podľa potreby).

Pokiaľ to nie je potrebné inak, údaje z klinických skúšok by sa mali uvádzať v súhrnnej forme, pričom ukazovatele by sa mali sčítať podľa stĺpca a oddielu (ak je to opodstatnené). Ak bola rovnaká skupina pacientov zahrnutá do viac ako jednej štúdie (napr. pokračovanie otvoreného pozorovania po skončení klinického skúšania), je do tabuľky podľa veku, pohlavia a rasovej skupiny zahrnutá raz. Ak existuje nezrovnalosť medzi tabuľkami týkajúca sa počtu pacientov, je potrebné poskytnúť príslušné vysvetlenie.

Ak sa RMP predkladá spolu so žiadosťou o novú indikáciu, údaje o novej liekovej forme alebo ceste podania a údaje z klinického skúšania špecifické pre túto indikáciu sa musia uviesť samostatne na začiatku tohto modulu a v súhrnných tabuľkách.

6.2.5.2.4. Modul CIV PUR – populácie neskúmané v klinických štúdiách.

Tento modul RMP by mal poskytnúť informácie o tom, ktoré podskupiny pacientov cieľových populácií neboli študované alebo boli študované v obmedzenom rozsahu v rámci populácií pacientov zahrnutých do klinických štúdií. Obmedzenia klinických skúšok by sa mali uviesť aj z hľadiska relevantnosti kritérií zaradenia a vylúčenia vo vzťahu k cieľovým populáciám, ako aj rozdielov, ktoré môžu vzniknúť v závislosti od prostredia štúdie (napr. nemocnica verzus všeobecná prax). Závery o schopnosti predpovedať bezpečnosť v cieľových populáciách by mali byť založené na presnom a podrobnom posúdení obmedzení dostupných údajov z klinických štúdií alebo ich nedostatku pre ktorúkoľvek podskupinu. Mali by sa poskytnúť aj informácie týkajúce sa obmedzení klinickej databázy pri identifikácii nežiaducich reakcií z týchto dôvodov:

• počet pacientov zahrnutých do štúdií; kumulatívne účinky lieku (napr. špecifická orgánová toxicita);
• trvanie používania (napríklad pri hodnotení karcinogenity).

Ak by chýbajúce informácie mohli predstavovať významné riziko pre cieľovú populáciu, malo by to byť zahrnuté aj ako bezpečnostný problém v module CVSH PUR.

6.2.5.2.4.1. Uvažované populácie pacientov by mali zahŕňať (ale nemusia byť obmedzené na):

• detská populácia - deti (od narodenia do 18 rokov s prihliadnutím na rôzne vekové kategórie alebo (ak je to potrebné) s prihliadnutím na iné skupiny významné z vývinového hľadiska, teda s prihliadnutím na špecifické obdobia vývinu);
• starší pacienti. U pacientov starších ako 65 rokov sa majú posúdiť účinky užívania drog. Hodnotenie by preto malo brať do úvahy najstarších členov tejto skupiny. Hodnotenie vplyvu sprievodná patológia alebo dysfunkcie orgánov (napríklad obličiek, pečene) vo vzťahu k danej populačnej podskupine sa robí s prihliadnutím na možnú súčasnú prítomnosť viacerých faktorov (napríklad viacnásobné komorbidity a viaczložková medikamentózna terapia, ktoré majú súčasný účinok, ktorý modifikuje bezpečnostný profil lieku). Pri predpisovaní lieku tejto podskupine pacientov sa má posúdiť potreba rutinného laboratórneho skríningu. Hodnotenie by malo špecificky zvážiť nežiaduce reakcie, ktoré môžu znepokojovať najmä starších pacientov (napr. závraty alebo účinky na centrálny nervový systém);
• tehotné alebo dojčiace ženy. Ak cieľová populácia zahŕňa ženy vo fertilnom veku, je potrebné zvážiť účinky lieku počas gravidity a laktácie. Ak liek nie je špecificky určený na použitie počas gravidity, majú sa posúdiť výsledky a priebeh akýchkoľvek tehotenstiev, ku ktorým došlo počas klinického skúšania lieku. Ak bolo podmienkou zaradenia do klinického skúšania použitie o antikoncepčné prostriedky analýza priebehu a výsledku tehotenstva by mala zahŕňať aj analýzu príčin neúspešnosti prijatých antikoncepčných opatrení (ak je to vhodné), ako aj dôsledkov používania v menej kontrolovaných podmienkach bežnej lekárskej praxe;
• pacienti s dysfunkciou pečene;
• pacienti s poruchou funkcie obličiek;
• pacienti s inými významnými sprievodnými ochoreniami (napríklad kardiovaskulárna patológia, stavy imunodeficiencie);
• pacientov, ktorých závažnosť ochorenia sa líši od závažnosti skúmanej v klinických štúdiách. Je potrebné zvážiť akékoľvek skúsenosti s použitím lieku u pacientov s rôznym stupňom závažnosti ochorenia, najmä ak je nárokovaná indikácia obmedzená na pacientov s konkrétnou závažnosťou ochorenia;
• podskupiny pacientov, ktorí sú nositeľmi známych a relevantných genetických polymorfizmov. Je potrebné zvážiť rozsah farmakogenetického vplyvu, vplyv užívania lieku u pacientov s neznámymi alebo odlišnými genotypmi a dôsledky použitia genetických biomarkerov v cieľovej populácii pacientov. Mal by sa posúdiť potenciálny vplyv na cieľovú populáciu a mal by sa posúdiť rozsah, v akom môže užívanie lieku u pacientov s neznámym alebo odlišným genotypom predstavovať bezpečnostné riziko. Ak sa počas programu klinického vývoja identifikoval potenciálne klinicky významný genetický polymorfizmus, ale nebol úplne preskúmaný, treba to považovať za chýbajúce informácie a/alebo za potenciálne riziko. Tieto informácie by sa mali zohľadniť aj v špecifikácii bezpečnosti a pláne dohľadu nad liekmi. Označenie danej udalosti ako bezpečnostného problému sa posudzuje na základe klinického významu potenciálnych následkov;
• pacientov z rôznych rasových a/alebo etnických prostredí. Mali by sa zvážiť skúsenosti s pacientmi rôzneho rasového a/alebo etnického pôvodu, ako aj vplyv tohto rozdielu na účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetiku v cieľových populáciách. Ak je pravdepodobné, že rozdiely v rase alebo etnickom pôvode ovplyvnia účinnosť lieku, vykoná sa posúdenie možnej potreby štúdií účinnosti po uvedení lieku na trh.

6.2.5.2.5. Modul CV PUR - skúsenosti s aplikáciou po registrácii.

Účelom tohto modulu RMP je poskytnúť informácie o počte pacientov, ktorým bol liek predpísaný v poregistračnom štádiu užívania, o vlastnostiach použitia v poregistračnej lekárskej praxi vrátane predpisovania špeciálnym skupinám pacientov špecifikovaným v CIV modul RMP, počet pacientov zahrnutých do pozorovacích štúdií, počas ktorých sa zbierali údaje o bezpečnosti a prijali sa regulačné opatrenia na zosúladenie informácií o bezpečnosti lieku s dostupnými údajmi.

6.2.5.2.5.1. Modul CV PUR. oddiel „Regulačné opatrenia a opatrenia držiteľa rozhodnutia o registrácii súvisiace s bezpečnosťou lieku“.

V tejto časti modulu sú uvedené všetky regulačné opatrenia na akomkoľvek trhu prijaté v súvislosti s identifikovanými problémami s bezpečnosťou lieku (aj na podnet držiteľa rozhodnutia o registrácii). Tento zoznam by mal obsahovať zoznam a opis prijatých regulačných opatrení s uvedením krajiny a dátumu. Pri aktualizácii RMP by táto časť mala opísať opatrenia prijaté od posledného predloženia RMP so stručným popisom dôvodov ich prijatia.

6.2.5.2.5.2. Modul SU PUR. Časť „Výsledky poregistračného použitia, ktoré sa nezískali počas klinických skúšok“.

Na základe výsledkov predaja lieku na rôznych trhoch držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytuje súhrnné údaje o počte pacientov exponovaných v štádiu po registrácii. Údaje by sa mali stratifikovať (ak je to možné) do vhodných kategórií vrátane veku, pohlavia, indikácie, dávky a geografickej oblasti. V závislosti od lieku sa aplikujú ďalšie stratifikačné premenné (napr. počet očkovacích cyklov, spôsob podania alebo trvanie liečby). Je potrebné vykonať kvantitatívne a diferencované hodnotenie vplyvu lieku s použitím primeranej metodiky na výpočet expozície založenej na charakteristikách aplikácie a cieľových populácií. Výpočet vplyvu na základe množstva predaného lieku v hmotnostnom alebo kvantitatívnom meraní a jeho korelácia s priemernou odporúčanou dávkou je možné len vtedy, ak je liek predpísaný vo všetkých prípadoch v jednej dávke a má rovnaký fixný priebeh užívania. Táto metóda nie je použiteľná pre väčšinu liekov, pretože ich dávkovacie režimy a spôsoby použitia zvyčajne nie sú pevne stanovené.

Pre lieky s rôznymi spôsobmi podania, výpočty expozície by sa mali robiť oddelene pre každý spôsob podania (ak je to možné). Orgány členských štátov môžu požadovať ďalšiu stratifikáciu údajov o expozícii (napr. údaje o expozícii v rôznych vekových skupinách alebo v rámci rôznych schválených indikácií). Ak sa však liek užíva podľa rôzne indikácie, v rôznych dávkovacích režimoch alebo existujú iné faktory, ktoré spĺňajú kritériá stratifikácie, musí držiteľ rozhodnutia o registrácii najprv poskytnúť údaje s vhodnou stratifikáciou (ak je to v zásade možné).

6.2.5.2.5.3. Modul SU PUR. Časť "Výsledky skúseností po registrácii v skupinách pacientov, ktorí neboli študovaní v klinických štúdiách."

Ak bolo použitie lieku po uvedení lieku na trh zaznamenané u špeciálnych populácií pacientov identifikovaných v module CIV RMP ako s obmedzenou alebo žiadnou expozíciou, mal by sa poskytnúť odhad počtu vystavených pacientov a mala by sa poskytnúť metóda výpočtu bez ohľadu na o tom, či sa liek používal v rámci schválených alebo neschválených indikácií. Pri použití v pediatrickej populácii je potrebné uviesť odkaz na časť „Špeciálne úvahy pre pediatrické použitie“ modulu SUCH PUR. Informácie by mali byť uvedené aj v bezpečnostnom profile lieku vo vzťahu k týmto špeciálnym skupinám pacientov v porovnaní so zvyškom cieľovej populácie. Táto časť by mala poskytnúť akékoľvek informácie o možnej zmene profilu prínosu (profilu účinnosti) u špeciálnej skupiny pacientov. Akékoľvek špeciálne skupiny pacientov, u ktorých sa zdá, že sú vystavené zvýšenému alebo zníženému riziku pre konkrétny aspekt bezpečnostného profilu, by sa mali tiež zvážiť ako súčasť špecifického hodnotenia rizika v module RMS, ale táto časť by mala obsahovať označenie rizík a pacienta. skupiny, ktoré sú im vystavené.

6.2.5.2.5.4. Modul SU PUR. Časť „Schválené indikácie na použitie a skutočné použitie“.

Na aktualizáciu bezpečnostnej špecifikácie je potrebné uviesť konkrétne odkazy na to, ako sa skutočné použitie v lekárskej praxi líšilo od použitia predpokladaného v module ERP a od schválených indikácií a kontraindikácií (použitie mimo schválenej indikácie). Táto časť obsahuje informácie získané zo štúdií o použití lieku (alebo ako výsledok iných pozorovacích štúdií, do ktorých bol zahrnutý výskum indikácií na použitie lieku), vrátane štúdií o použití lieku, ktorý sa vykonali na žiadosť príslušných orgánov členských štátov na iné účely ako na riadenie rizík.

Použitie mimo schválenia zahŕňa, ale nie je obmedzené na neschválené použitie u pediatrických pacientov rôzneho veku, ako aj použitie na neschválené indikácie v SPC, keď použitie nie je súčasťou klinickej štúdie.

Ak má príslušný orgán členského štátu obavy týkajúce sa existujúceho použitia lieku pre neschválenú indikáciu, držiteľ rozhodnutia o registrácii musí toto použitie kvantifikovať a uviesť použitú metódu hodnotenia získavania údajov.

6.2.5.2.5.5. Modul SU PUR. Časť „Aplikácia v epidemiologických štúdiách“.

Táto časť obsahuje zoznam epidemiologických štúdií, ktoré zahŕňali (zahŕňajú) zber a vyhodnotenie údajov o bezpečnosti. Mali by sa poskytnúť tieto informácie: názov štúdie, typ štúdie (napr. kohortová štúdia, prípadová-kontrolná štúdia), populácia štúdie (vrátane názvu štátu a iných charakteristík populácie), trvanie štúdie, počet pacientov v každej kategórii , choroba (ak je relevantná) ), stav štúdie (dokončená alebo prebieha). Ak bola štúdia publikovaná, odkaz by mal byť zahrnutý v tejto časti RMP a v prílohe č. 7 k RMP je uvedená zodpovedajúca publikácia.

6.2.5.2.6. Modul SU PUR - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu.

6.2.5.2.6.1. Modul SU PUR. Časť „Možné riziko predávkovania“.

Osobitnú pozornosť treba venovať liekom, pri ktorých existuje potenciálne riziko predávkovania, či už úmyselného alebo náhodného. Príklady zahŕňajú lieky s úzkym terapeutickým intervalom alebo lieky, ktoré môžu spôsobiť rozsiahlu toxicitu súvisiacu s dávkou a/alebo ktoré majú vysoké riziko úmyselného predávkovania v cieľovej populácii (napr. depresia). Ak je riziko predávkovania identifikované ako bezpečnostné riziko, navrhnú sa dodatočné opatrenia pre tento bezpečnostný aspekt ako súčasť vhodných opatrení na minimalizáciu rizika uvedených v module V RMP.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUR. Časť "Potenciálne riziko prenosu infekčných agens."

Držiteľ povolenia na uvedenie na trh musí vykonať posúdenie potenciálneho rizika prenosu infekčných agens. Môže to byť spôsobené povahou výrobného procesu alebo použitými materiálmi. Pri vakcínach sa musí zvážiť každé potenciálne riziko prenosu živého vírusu.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko zneužitia a nezákonného použitia“.

Sekcia by mala posúdiť potenciálne riziko zneužívania a užívania drogy na nezákonné účely. Mala by sa zvážiť vhodnosť opatrení (ak je to potrebné) na obmedzenie zneužívania a používania lieku na nezákonné účely (napríklad použitie špeciálnych farieb a/alebo príchutí v liekovej forme, obmedzenie veľkosti balenia a riadená distribúcia lieku).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov“.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí pravidelne posudzovať možnosť chýb pri predpisovaní alebo podávaní liekov. Pred uvedením lieku na trh by mala posúdiť najmä bežné zdroje chýb pri predpisovaní alebo podávaní lieku. Vo fáze vývoja a návrhu vstupu lieku na trh musí žiadateľ brať do úvahy možné príčiny chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov. Názov, vlastnosti uvoľňovacej formy (napríklad veľkosť, tvar a farba liekovej formy a balenia), informácie v SPC (napríklad týkajúce sa riedenia, parenterálna cesta podávanie, výpočet dávky) a označovanie liekov. Musia sa dodržiavať požiadavky, aby sa zabezpečilo, že označenie a informácie o pacientovi sú čitateľné. Ak má užívanie lieku potenciál pre vážne poškodenie v dôsledku nevhodného podania, treba zvážiť aj to, ako sa takémuto nevhodnému podaniu vyhnúť. Táto obava je opodstatnená najmä vtedy, keď je súčasťou bežnej lekárskej praxe používanie lieku spolu s inými liekmi podávanými nejakým potenciálne nebezpečným spôsobom. V tomto prípade by sa riziko omylu pri medikácii malo považovať za bezpečnostný problém.

V prítomnosti rôznych dávkových foriem lieku sa hodnotí primeranosť vizuálnej (alebo fyzickej) diferenciácie medzi liekmi s rôznymi dávkami a medzi liekmi, ktoré sa zvyčajne predpisujú alebo užívajú v rovnakom čase. Ak sú na trhu iné lieky s tým istým účinná látka, pre ktoré nebola potvrdená bioekvivalencia, by sa mali navrhnúť opatrenia na prevenciu medicínskych chýb a minimalizáciu rizika.

Ak je liek určený na použitie u zrakovo postihnutej populácie, Osobitná pozornosť Je potrebné zvážiť možnosť chýb pri užívaní lieku, čo by sa malo považovať za problém bezpečnosti pri stanovovaní rizika.

Hodnotí sa riziko a opatrenia na zabránenie náhodného požitia alebo iného neúmyselného použitia deťmi.

Chyby lieku zistené počas vývoja lieku vrátane klinických skúšok by sa mali preskúmať a mali by sa poskytnúť informácie o samotných chybách, ich možných príčinách a spôsobe ich nápravy. Ak je to vhodné, malo by sa uviesť, ako sa všetky tieto riziká zohľadnili počas posledných štádií vývoja lieku.

Ak sa počas obdobia po registrácii zistili nežiaduce reakcie vyplývajúce z lekárskych chýb, mali by sa riešiť v aktualizácii plánu riadenia rizík a mali by sa navrhnúť spôsoby na minimalizáciu chýb.

V prípade zmien v zložení a dávkovaní lieku by sa riziko chybnej medikácie malo považovať za bezpečnostné riziko a opatrenia, ktoré prijme držiteľ rozhodnutia o registrácii, aby sa predišlo zámene medzi starým a novým liekom sú načrtnuté ako súčasť plánu na minimalizáciu rizika. Posudzuje sa uskutočniteľnosť opatrení na minimalizáciu rizík v súvislosti so zmenami formy balenia, veľkosti balenia, cesty podania alebo iných vlastností vyrobeného lieku.

Ak sa má liek používať v spojení so zdravotníckou pomôckou (integrovanou alebo nie), je potrebné zvážiť všetky riziká, ktoré môžu predstavovať riziko pre pacienta (porucha zdravotníckej pomôcky).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Časť „Špeciálne aspekty použitia v pediatrii“.

Táto časť sa zaoberá nasledujúcimi aspektmi používania liekov v pediatrii, ktoré nie sú zahrnuté v module CVI v PUR:

a) problémy identifikované v dizajne pediatrického výskumu. Sú indikované akékoľvek odporúčania pre následné dlhodobé sledovanie bezpečnosti a účinnosti pri použití u pediatrických pacientov. Ak tento aspekt už nie je problémom bezpečnosti, musí sa poskytnúť primerané vysvetlenie a odôvodnenie.

Návrhy na určité dlhodobé pediatrické štúdie sa musia zvážiť v čase podania žiadosti o pediatrické indikácie. Ak existujú pochybnosti o potrebe údajov z dlhodobej pediatrickej štúdie, malo by sa poskytnúť odôvodnenie;

b) potenciál pre pediatrické použitie mimo schválených indikácií. Riziko používania lieku mimo označenia v pediatrickej populácii alebo akejkoľvek jeho časti by sa malo posúdiť, ak sa chorobná jednotka, ktorá je schválenou indikáciou na použitie lieku, vyskytuje aj v detskej populácii, ale použitie v detskej populácii nie je schválený. Všetky možné skutočné smery použitia lieku by mali byť zohľadnené v časti „Poregistračné skúsenosti s používaním“ modulu SU PUR (ako je uvedené v odseku 6.2.5.2 týchto pravidiel) a v časti „Výsledky poregistrácie“. použitie v skupinách pacientov neštudovaných v klinických štúdiách“ modulu SU PUR (ako je uvedené v odseku 6.2.5.3 týchto pravidiel).

6.2.5.2.6.6. Modul CVI PUR. Časť „Predpokladané použitie po registrácii“.

V prípade RMP pred uvedením lieku na trh alebo pri žiadosti o významnú zmenu indikácie na lekárske použitie musí držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytnúť podrobné informácie o predpokladanom smere použitia, zamýšľanom použití lieku v priebehu času a o pozícii liek v terapeutickom armamentáriu.

Musí sa posúdiť potenciálne použitie lieku mimo schválených indikácií.

6.2.5.2.7. Modul СVII PUR. "Identifikované a potenciálne riziká."

Tento ERP modul obsahuje informácie o dôležitých identifikovaných a potenciálnych rizikách spojených s užívaním lieku, vrátane informácií o identifikovaných a potenciálnych nežiaducich reakciách, identifikovaných a potenciálnych interakciách s inými liekmi, potravinami a inými látkami a o účinkoch farmakologickej triedy.

6.2.5.2.7.1. Modul СVII PUR. Časť „Novo identifikované riziká“.

Táto časť by mala obsahovať zoznam bezpečnostných problémov identifikovaných od posledného predloženia RMP, ktoré budú podrobne analyzované v príslušnej časti modulu RMP PMS. Táto časť identifikuje príčinný faktor bezpečnostného problému, informácie o tom, či je tento rizikový aspekt dôležitým identifikovaným rizikom alebo dôležitým potenciálnym rizikom, a poskytuje odôvodnenie pre možné nevyhnutné opatrenia na zníženie rizika alebo nové špeciálne štúdie o tomto rizikovom aspekte.

6.2.5.2.7.2. Modul СVII PUR. Časť „Podrobnosti o dôležitých identifikovaných rizikách a dôležitých potenciálnych rizikách“.

Táto časť poskytuje podrobné informácie o najvýznamnejších identifikovaných a významných potenciálnych rizikách. Táto časť by mala byť stručná a nemala by predstavovať výber údajov z tabuliek a zoznamov nežiaducich reakcií vyplývajúcich z klinických skúšaní, ani kopírovať navrhovaný alebo skutočný obsah časti „Nežiaduce reakcie“ v SPC.

Definícia dôležitého rizika závisí od viacerých faktorov vrátane dopadu na jednotlivého pacienta, závažnosti rizika a dopadu na verejné zdravie. Akékoľvek riziko, ktoré by malo alebo mohlo byť zahrnuté do kontraindikácií alebo upozornení a opatrení v súhrne charakteristických vlastností lieku, má byť zahrnuté v tejto časti. Interakcie, ktoré sú dôležité klinický význam a do tejto časti by mali byť zahrnuté aj dôležité účinky farmakologickej triedy. Okrem toho riziká, ktoré vo všeobecnosti nie sú dostatočne závažné na to, aby si vyžadovali špecifické varovania alebo preventívne opatrenia, ale ktoré sa vyskytujú u významnej časti sledovanej populácie, ovplyvňujú kvalitu života pacienta, čo môže mať vážne následky, ak nie je správne liečená (napríklad nauzea a vracanie spojené s chemoterapiou alebo inou liekovou terapiou) by sa malo zvážiť pri zahrnutí do tejto časti.

Pri niektorých liekoch je potrebné zvážiť riziká spojené s likvidáciou použitého lieku (napríklad transdermálne náplasti). Môžu nastať aj prípady, keď pri zneškodňovaní lieku vzniká nebezpečenstvo pre životné prostredie v dôsledku známych škodlivých účinkov na životné prostredie (napríklad látky, ktoré sú obzvlášť nebezpečné pre vodné organizmy a ktoré by sa nemali likvidovať na skládkach).

Hlásenie o riziku by malo obsahovať tieto podrobné informácie:

• frekvencia;
• vplyv na verejné zdravie (závažnosť, závažnosť, reverzibilita, výsledok);
• vplyv na jednotlivého pacienta (vplyv na kvalitu života);
• rizikové faktory (vrátane faktorov pacienta, dávky, rizikového obdobia, aditívnych alebo synergických faktorov);
• preventabilnosť (to znamená predvídateľnosť, schopnosť zabrániť vývoju alebo schopnosť byť odhalený v ranom štádiu);
• možný vývojový mechanizmus;
• zdroj údajov a úroveň dôkazov.

Údaje o frekvencii vývoja sa musia predložiť s prihliadnutím na spoľahlivosť a s uvedením zdroja bezpečnostných údajov. Incidencia by sa nemala odhadovať zo spontánnych hlásení, pretože túto metódu neumožňuje odhadnúť parameter frekvencie s požadovanou úrovňou spoľahlivosti. Ak je potrebné vypočítať presné frekvencie pre dôležité identifikované riziká, malo by to byť založené na systematických štúdiách (napr. klinických alebo epidemiologických štúdiách), v ktorých je riziko známe. presné číslo pacientov vystavených lieku a počet pacientov, u ktorých sa vyskytlo príslušné identifikované riziko.

Malo by sa uviesť, ktorý indikátor frekvencie sa používa, to znamená, v akých jednotkách merania je menovateľ vyjadrený (napríklad počet pacientov, dni pacienta alebo ekvivalentné jednotky (liečebné cykly, recepty atď.)). Mali by sa uviesť aj intervaly spoľahlivosti. Pri použití mernej jednotky „počet pacientov za určité časové obdobie“ je potrebné vychádzať z predpokladu, že funkcia rizika by mala byť v nasledujúcom čase prakticky konštantná. V opačnom prípade by sa mal rozdeliť do príslušných kategórií, v rámci ktorých je splnený predpoklad stálosti. Toto je obzvlášť dôležité, ak je dĺžka liečby rizikovým faktorom. V prípade potreby by sa malo určiť obdobie najväčšieho rizika. Frekvencia identifikovaného rizika by mala byť prezentovaná pre populáciu ako celok a pre príslušné podskupiny populácie.

Pri dôležitých identifikovaných rizikách je potrebné poskytnúť informáciu o nadmernom výskyte takýchto rizík v porovnávacej skupine. Je tiež potrebné zhrnúť údaje o čase do nástupu nežiaducich udalostí pomocou metód prežitia. Funkciu kumulatívneho rizika možno použiť na prezentáciu údajov o kumulatívnej pravdepodobnosti vzniku nežiaducich reakcií.

Pre potenciálne riziká by sa mali poskytnúť údaje o základnej frekvencii (prevalencii) v cieľovej populácii.

V RMP zahŕňajúcich jednotlivé lieky sa riziká súvisiace so špecifickou indikáciou alebo formuláciou zvyčajne považujú za samostatné bezpečnostné riziká (napr. náhodné intravenózne podanie môže predstavovať bezpečnostné riziko pre individuálny liek, ako aj jeho perorálnu liekovú formu). formy na subkutánne podávanie).

V RMP, ktorý zahŕňa viacero liekov, ktoré môžu mať významné rozdiely, pokiaľ ide o identifikované a potenciálne riziká, je užitočné kategorizovať riziká, aby sa ukázalo, ktoré riziká sú spojené s ktorým liekom. Táto klasifikácia musí obsahovať nasledujúce položky:

a) riziká spojené s účinnou látkou. Táto kategória môže zahŕňať dôležité identifikované alebo potenciálne riziká, ktoré sú spoločné pre všetky liekové formy, spôsoby podávania a cieľové populácie. Väčšina rizík spojených s väčšinou drog pravdepodobne patrí do tejto kategórie;

b) riziká spojené s konkrétnym zložením alebo spôsobom podávania. Možno zahrnúť do PUR s dvoma dávkové formy liek (napríklad dlhodobo pôsobiaca intramuskulárna forma a perorálna forma. Dodatočné riziká spojené s náhodným intravenóznym podaním sa však zjavne nevzťahujú na perorálne lieky);

c) riziká spojené s cieľovou populáciou. Detská populácia je najzrejmejším príkladom cieľovej populácie, ktorá môže predstavovať ďalšie riziká súvisiace s fyzickým, duševným a sexuálnym vývojom, ktoré by sa nevzťahovali na liek určený výlučne pre dospelých pacientov;

d) riziká spojené s prechodom na výdaj lieku bez lekárskeho predpisu.

6.2.5.2.7.3. Modul СVIIМ PUR. Časť „Identifikované a potenciálne interakcie vrátane interakcií s inými liekmi a potravinami“.

Komplexný prístup k vytvoreniu systému manažérstva kvality v zdravotníctve znamená maximálne pokrytie všetkých vzťahov v systéme a analýzu dôsledkov prijatého rozhodnutia. Je zrejmé, že nie je možné experimentálne nadviazať a vyhodnotiť všetky vzťahy v žiadnom, ani v tom najjednoduchšom systéme, o zdravotníctve ani nehovoriac. V reálnej praxi sa tento prístup realizuje prostredníctvom modelovania.

Modelovanie ako metóda je široko používaná odborníkmi v oblasti ekonomiky zdravotníctva. V tomto prípade modelovanie umožňuje jasne demonštrovať výhody alebo náklady rôznych diskutovaných alternatív. Modelovanie potenciálnych nákladov spojených s užívaním lieku vo všeobecnej lekárskej praxi sa vyžaduje, keď sú lieky zahrnuté do reštriktívnych alebo vzorových zoznamov. Najvýraznejším faktorom určujúcim výber liekov je však podľa nás vzťah medzi spôsobom lekárskeho zásahu (liečby) a samotným klinickým výsledkom. Modelovanie tiež pomáha vypočítať potenciálny prínos pri predpisovaní liekov.

Modelovanie má svoje výhody aj nevýhody. Po prvé, modelovanie je metóda šetriaca zdroje, ktorá vám umožňuje ušetriť čas a peniaze, skrátiť trvanie a náklady na výskum. Najdôležitejšou výhodou modelovania je možnosť posúdiť vplyv variability počiatočných parametrov na výsledky (ladenie modelu). V konečnom dôsledku je možné výsledky simulácie otestovať v praxi. Na druhej strane je nemožné, aby modely brali do úvahy všetky vlastnosti, ktoré sa vyskytujú v skutočný život, preto sú pri modelovaní zvýraznené kľúčové a najdôležitejšie body.

Etapy modelovanie

1. Formulácia problému a cieľov modelovania:

predpovedanie konečných výsledkov (tvrdých bodov) na základe klinických účinkov („náhradných“ bodov) v prípadoch, keď klinické štúdie neskúmali dlhodobé alebo nepriame účinky liečby;

predpovedanie využívania medicínskych zdrojov vo všeobecnej praxi na základe údajov o účinnosti získaných na obmedzenej skupine pacientov;

adaptácia výsledkov zahraničného výskumu a prenos (extrapolácia) výsledkov ekonomickej analýzy z krajiny do krajiny;

v prípade potreby urobte záver o uskutočniteľnosti použitia lekárske zákroky u pacientov, ktorí predtým neboli zaradení do štúdií.

V tomto prípade sú objektmi modelovania:

aplikované medicínske technológie;

efektívnosť využívania medicínskych technológií;

náklady na používanie medicínskych technológií;

prijaté rozhodnutia.

Modelovanie sa teda môže použiť na hodnotenie klinických aj sociálno-ekonomických dôsledkov používania určitých medicínskych technológií.

2. Po určení účelu modelovania je potrebné zvoliť kritériá efektívnosti skúmaných medicínskych technológií. Túto fázu modelovania by mal určiť potenciálny spotrebiteľ výsledkov analýzy. Napríklad pre ošetrujúceho lekára bude najužitočnejším kritériom klinická účinnosť lekárskych zásahov (normalizácia krvného tlaku, hladina hemoglobínu atď. a podľa toho aj náklady spojené s týmito ukazovateľmi). Pre pacienta - normalizácia funkčnej aktivity a rýchlosť vymiznutia subjektívnych symptómov. Pre poskytovateľa zdravotnej starostlivosti je dôležité vedieť, ktorý lekársky zásah pomôže dosiahnuť zotavenie rýchlejšie a pri najnižších nákladoch. viac z ľudí.

3. Syntéza informácií a konštrukcia modelu.

Na zostavenie modelu sa používajú tieto zdroje informácií:

spoľahlivé údaje z experimentálnych štúdií (porovnávacie štúdie, ktoré hodnotili alternatívu, liek alebo medicínsku technológiu na jednej strane a štandardy manažmentu pacienta v existujúcej praxi na strane druhej);

výsledky našich vlastných farmakoepidemiologických štúdií študujúcich skutočný manažment pacientov v rôznych štádiách lekárskej starostlivosti.

Výsledky štúdia reálnej lekárskej praxe spolu s úlohami, ktoré si výskumník kladie, predurčujú budúci model a spoľahlivé údaje z klinických štúdií model kvantitatívne dopĺňajú. Jednou z možností modelovania je matematické modelovanie. Využitie tejto metódy umožňuje predpovedať efektivitu užívania liekov v reálnej klinickej praxi v rámci farmakoepidemiologických štúdií.

Nasledujú matematické modely, ktoré spájajú jednu z možných charakteristík účinnosti lieku s nasledujúcimi ukazovateľmi: prevalencia ochorenia, postoj pacientov k lieku a liečbe a riziko klinického výsledku, ktorý je predmetom záujmu výskumník.

Na posúdenie potenciálnej účinnosti lieku, ktorý sa používa zriedkavo (existuje rezerva na použitie u pacientov s indikáciami), sa vypočíta počet preventívnych klinických výsledkov v populácii - NEPP (počet udalostí, ktorým sa vo vašej populácii zabránilo):

NEPP = n P r P RRR P

Na posúdenie potenciálnej účinnosti nového, predtým nepoužitého lieku sa používa indikátor OOP (počet zabránených alebo odložených udalostí) – počet zabránených alebo oneskorených klinických výsledkov:

OOP = nP P r RRRP

Vzorce (15) a (16) používajú nasledujúci zápis:

n (číslo) – veľkosť populácie;

P (prevalencia ochorenia) – výskyt alebo prevalencia ochorenia v populácii;

P (prírastkové) – podiel pacientov s indikáciami na liečbu ( spôsobilý), v ktorom je možné dosiahnuť zvýšenie účinnosti pri predpisovaní liekov. Tento ukazovateľ sa vypočíta ako rozdiel v podiele pacientov s indikáciami na liečbu P (spôsobilý) a podiel pacientov, ktorí už užívajú lieky P (ošetrený) a majú kontraindikácie P (kontraindikáciou) a intoleranciou P (neznášanlivosť) droga:

P = [P - (P+ P + P )];

r (neošetrené) – riziko nepriaznivého klinického výsledku u pacientov so sledovaným ochorením, ktorí neužívajú liek:

r = ,

kde (1- P) – podiel pacientov, ktorí liek neužívajú

(P(1-RRR)) – podiel pacientov užívajúcich drogy, ale bez účinku

riziko– význam sledovaných klinických výsledkov u pacientov s ochorením v skutočnej klinickej praxi;

P – podiel pacientov, ktorí majú indikácie na liečbu, ale nedostávajú liečbu. Vypočítané ako rozdiel medzi podielom pacientov s indikáciami na liečbu ( P) a podiel pacientov s kontraindikáciami ( P ) a intolerancia ( P ):

P = P– (P + P )

r ( pravdepodobnosť z udalosť / priemerný číslo z diania za pacienta za spôsobilý ale neošetrené pacient) je pravdepodobnosť udalosti alebo priemerný počet udalostí u pacientov vhodných na liečbu, ktorí však liečbu nedostávajú. Rozsah r ak sa použije pri výpočtoch potenciálneho účinku predtým nepoužitých liekov, nevyžaduje korekciu a priemerný počet udalostí u pacienta s určitým ochorením možno použiť bez zohľadnenia liečby pacienta;

P (dodržiavanie) – adherencia k liečbe (dodržiavanie predpísanej liečby pacientom). Ak neexistujú žiadne údaje o dodržiavaní liečby, indikátor sa rovná jednej a predpokladá sa, že všetci pacienti užívajú liek v súlade s pokynmi (čo sa v skutočnosti stáva veľmi zriedkavo);

RRR (príbuzný riziko zníženie) je relatívne zníženie rizika spojeného s liečebným zásahom. Zníženie relatívneho rizika odráža zníženie základného rizika v intervenčnej skupine štúdie pre požadovaný klinický výsledok.

Množstvo hodnôt pre výpočty sa získava z údajov z miestneho auditu liekovej terapie alebo z lokálnej farmakoepidemiologickej štúdie: P, P, riziko. Údaje o podiele pacientov s kontraindikáciami ( P ), intolerancia ( P ) a záväzok ( P ) pacienti sa odoberajú buď z RCT, alebo sa môžu získať aj počas FI.

Pozrime sa na príklady modelovania. Príklady počítajú ukazovatele zabránených klinických výsledkov (PPE a NEPP) pre lieky predpísané na CHOCHP (tiotropiumbromid a ipratropiumbromid) a v období po infarkte (simvastatín) na prevenciu nežiaducich účinkov. Oba ukazovatele sú vypočítané pre obyvateľstvo Bieloruskej republiky.

Údaje boli získané z farmakoepidemiologických štúdií vykonaných v roku 2004 v Minsku na 186 pacientoch s CHOCHP a 405 pacientoch, ktorí mali srdcový infarkt. Vyvodzujú sa tieto závery:

Predpísaním lieku „A“ (tiotropiumbromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií v súlade s klinickými usmerneniami sa dalo predísť 37 987 exacerbáciám za jeden rok u všetkých pacientov s diagnostikovaným a registrovaným ochorením v systéme zdravotnej starostlivosti. U 186 pacientov s CHOCHP by užívanie lieku „A“ zabránilo 46,5 exacerbáciám v priebehu jedného roka (príklad 9).

Predpísaním lieku „B“ (ipratropiumbromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií, ktoré sú v súlade s klinickými odporúčaniami, by sa dalo predísť 8292 exacerbáciám u pacientov s diagnostikovaným a registrovaným ochorením v priebehu jedného roka. U 186 pacientov s CHOCHP by užívanie lieku „B“ zabránilo 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka (príklad 10).

Predpísaním lieku „B“ (simvastatín) pacientom, ktorí prekonali infarkt myokardu, podľa indikácií v súlade s klinickými odporúčaniami, by bolo možné zabrániť 16 prípadom kardiovaskulárnej smrti počas troch rokov (príklad 11).

Riešenie: Použime vzorec (16), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že PPE = 37987 exacerbácií:

OOP = nP P r RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Ak by sa teda liek „A“ predpisoval podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam, v priebehu jedného roka by sa dalo predísť 37 987 exacerbáciám u všetkých pacientov s ochorením diagnostikovaným a registrovaným systémom zdravotnej starostlivosti. Podobné výpočty sa uskutočnili pre 186 pacientov zahrnutých do FI:

OOP = nP P r RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

U 186 pacientov by užívanie lieku „A“ zabránilo 46,5 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Príklad 10: Vypočítajte počet exacerbácií, ktorým by sa dalo predísť do jedného roka u pacientov užívajúcich liek „B“. Liek „B“ sa používa zriedkavo alebo nie v súlade s odporúčanými režimami. Trvanie RCT zistených vyhľadávaním elektronických a iných zdrojov nebolo dlhšie ako tri mesiace.

Riešenie: Použime vzorec (15), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

V dôsledku toho sme zistili, že NEPP = 1 803 ľudí alebo 1,2 % z celkovej populácie by sa vyhlo, podľa najmenej, jedna exacerbácia každé tri mesiace:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Vynásobením výsledného počtu pacientov (1803) číslom 1,15 (priemerný počet exacerbácií na pacienta, ktorý utrpel exacerbáciu za tri mesiace) dostaneme počet exacerbácií, ktorým by sa všetci pacienti mohli vyhnúť do troch mesiacov – 2073 exacerbácií, čo by bolo 2073 4 = 8292 exacerbácií za rok. Ak by sa teda liek „B“ predpisoval podľa indikácií v súlade s klinickými odporúčaniami, u pacientov s diagnostikovaným a registrovaným ochorením by sa v priebehu jedného roka dalo vyhnúť 8 292 exacerbáciám.

Po vykonaní podobných výpočtov pre 186 pacientov študovaných počas farmakoepidemiologickej štúdie sme získali nasledujúci výsledok: u 186 pacientov by užívanie lieku „B“ zabránilo 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Poznámka: v oboch prípadoch sa adherencia pacientov k liečbe považovala za rovnakú, t.j. všetci pacienti užívali lieky v súlade s odporúčaniami.

Príklad 11. Podľa retrospektívnej analýzy zdravotných záznamov za tri roky sledovania na kardiologickej ambulancii 405 pacientov, ktorí prekonali akútny infarkt myokardu (IM), bola zistená vysoká frekvencia predpisovania ACE inhibítorov, ATLS a β-blokátorov, ale len 9,6 %. pacientov dostávalo inhibítory CoA reduktázy (statíny). Počas troch rokov pozorovania pacientov bolo riziko vzniku nepriaznivého výsledku (kardiovaskulárna smrť) 17,8 %. S prihliadnutím na získané údaje vypočítajte počet zabránených nepriaznivých klinických výsledkov (úmrtia) u 405 pacientov, ktorí trpeli akútnym IM pri zaradení statínov do liečebného režimu.

Riešenie. Na výpočet zníženia relatívneho rizika úmrtia RRR za predpokladu, že sa užíva statín, sa použili výsledky randomizovanej klinickej štúdie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). Počas troch rokov štúdie bola incidencia úmrtia v skupine s placebom 5,4 % a v skupine so simvastatínom – 4,0 %. Podľa vzorcov (12) a (13) zistíme hodnotu RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Pomocou údajov FI podľa vzorca (15) vypočítame počet zabránených nepriaznivých klinických výsledkov u 405 pacientov, ktorí trpeli akútnym IM, za predpokladu, že do liečebného režimu boli zahrnuté statíny. Priľnavosť pacienta k liečbe simvastatínom bola považovaná za 80 %.

Aby sme to urobili, najprv vypočítame riziko nepriaznivého klinického výsledku u pacientov, ktorí liek neužívajú, berúc do úvahy, že

P = 9,6 % alebo 0,1 ; riziko = 17,8 % resp 0, 18:

r= riziko / (1-P ) + (P (1-RRR),

r= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Potom určíme ukazovateľ PRRRprin P= 405; r= 0,2

PRRR = (P -P ) PRRR

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

Kde P= 100% alebo 1 ; P= 80 % alebo 0,8

Potom, berúc do úvahy vzorec (12)

NEPP = n P r P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Takže u 405 pacientov, ktorí utrpeli infarkt myokardu, by zahrnutie simvastatínu do liečebného režimu zabránilo 16 úmrtiam počas troch rokov.

K problematike stanovenia pomeru „úžitok/riziko“ liekov

M. L. Sharaeva, A. P. Viktorov, Zh A. Chomenko
Štátne farmakologické centrum Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny

Definícia „prínosu“ a „rizika“ farmakoterapie je diskutabilná a žiadny z dôkazov týkajúcich sa extrapolácie dostupnej literatúry alebo výpočtových údajov pri sumarizácii informácií nemôže ovplyvniť riešenie hlavnej otázky – ako prepojiť kvalitu epidemiologických údajov so zlepšením liečby pre každého jednotlivého pacienta. Tento cieľ je ešte ďaleko od dosiahnutia. Iba analýza údajov z kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré sú najrozumnejšie uznané ako správne na základe princípov medicíny založenej na dôkazoch, umožňuje určiť Je to vôbec účinné? tento liek (liek) (určuje sa jej účinnosť a efektívnosť). Tieto údaje však nie sú úplne uspokojivé na určenie efektívnosť POPOLUDNIE (vhodnosť použitia, pozitívny vplyv) v tých skupinách pacientov, ktorí potrebujú liečbu a skutočne ju dostávajú, t. j. hovoríme o skutočných epidemiologických skupinách v medicínskom použití liekov. Z hľadiska stanovenia bezpečnosti konkrétneho lieku výsledky ani multicentrických štúdií nestačia na určenie rizika plošného užívania liekov. Kľúčové údaje o „bezpečnostnom profile“ zahŕňajú informácie o obmedzenom počte bežne hlásených nežiaducich reakcií/účinkov (AE/AE) v kontrolovaných štúdiách, farmakoepidemiologické údaje o izolovaných menej častých AE a informácie založené na spontánnych hláseniach. Odborníci, ktorí zdôrazňujú takýto „bezpečnostný profil“, zvyčajne interpretujú takéto informácie ako „neisté“. Okrem toho, ak existuje príčinná súvislosť medzi PR a užívaným liekom, možno ho vytrhnúť aj zo všeobecného kontextu účinnosti/rizika pri rozhodovaní o použití lieku, jeho obmedzení alebo zákaze na trhu.

Riešenie tohto problému spočíva v rovine porovnávania obsahu takých definícií ako „skupinové zdravie“ a „sumarizácia individuálnych skúseností“. Okrem toho výskyt ADR v danej skupine pacientov nemusí odrážať prevalenciu ADR v populácii a ujmu spôsobenú konkrétnemu jednotlivcovi. Prínos sa považuje za individuálne subjektívne hodnotenie a je súčtom výhod pre každého jednotlivého pacienta, ktorý nemôže odrážať celkové údaje, pretože kritériá hodnotenia sú odlišné. Hodnotenie liečby je vo všeobecnosti plynulý proces, nazeraný z perspektívy, berúc do úvahy informácie o účinnosti a riziku v komparatívnej analýze.

Čo sa týka metód farmakoepidemiológie, tá využíva epidemiologické metódy na štúdium klinického použitia liekov medzi populáciou. Moderná farmakoepidemiológia je definovaná ako „štúdium užívania a PR liekov u významného počtu pacientov s cieľom zabezpečiť racionálne a nákladovo efektívne užívanie liekov medzi populáciou s cieľom zlepšiť ich zdravotný stav“. Prítomnosť rizík PP drog sa hodnotí pomocou observačných metód: prípadová kontrola, kohortové (kohortové) a populačné (prípadové populácie) štúdie. Rovnako ako farmakologický dohľad, ktorý zahŕňa sledovanie bezpečnosti liekov systémom spontánnych hlásení nežiaducich účinkov liekov, metódami klasickej epidemiológie. Farmakoepidemiológia môže byť lieková, t. j. bezpečnosť a účinnosť konkrétneho lieku alebo skupiny liekov, alebo môže byť zameraná na hodnotenie spotreby liekov v populácii, a tým skvalitňovanie farmakoterapie prostredníctvom vedeckých a vzdelávacích aktivít.

Farmakoepidemiológia sa spočiatku zameriavala na skúmanie bezpečnosti jednotlivých liečiv v systéme farmakovigilancie, dnes sa však venuje aj skúmaniu liečebných účinkov liečiv. Táto transformácia je spôsobená tým, že terapeutické výsledky užívania liekov v prísnom rámci randomizovaných klinických štúdií nie sú vždy totožné s výsledkami pri používaní liekov v každodennej praxi. V klinickom skúšaní, ktorého vykonávanie je potrebné na získanie povolenia na uvedenie na trh (registračného osvedčenia na Ukrajine) pre nový liek, zahŕňa obmedzený počet starostlivo vybraných pacientov, ktorí sú liečení a pozorovaní počas obmedzeného časového obdobia a za dobre kontrolovaných, trochu „umelých“ podmienok. Takéto štúdie teda nemôžu úplne odhaliť účinok lieku na výsledky liečby získané v každodennej praxi. Farmakoepidemiologické štúdie následne často významne dopĺňajú naše poznatky o účinnosti a bezpečnosti, pretože na rozdiel od klinických štúdií hodnotia účinky liekov u veľkých, heterogénnych skupín pacientov počas dlhého časového obdobia.

Výskum spotreby drog možno rozdeliť na deskriptívny a analytický. Prvé sú potrebné na popísanie štruktúry spotreby drog a identifikáciu problémov, ktoré si vyžadujú bližšie štúdium. Cieľom analytických štúdií je prepojiť údaje o spotrebe liekov s mierou chorobnosti, výsledkami liečby a kvalitou starostlivosti s cieľom určiť, či je špecifická (vhodná) terapia racionálna. Hĺbková farmakoepidemiológia orientovaná na spotrebu sa môže zamerať na liek (napr. vzťahy medzi dávkou a koncentráciou a odozvou), predpisujúceho lekára (napr. predpisovanie indikátorov kvality) alebo pacienta (napr. výber lieku a dávky na základe individuálnej funkcie) orgány, fenotypové, genotypové znaky metabolizmu liečiv, vek pacienta atď.).

Pre každý liek sa musia určiť všetky štádiá výskumu potrebné na vyplnenie existujúcich „bielych miest“ informácií tak pre skupiny pacientov, ako aj pre každého jednotlivého pacienta. Je otázne pokúsiť sa určiť výskyt nežiaducich účinkov len na základe spontánnych hlásení, vzhľadom na neistotu týchto informácií a významnú prevalenciu „nehlásení“, ktoré tento proces sprevádzajú. Alarmujúci nárast počtu hlásení prípadov ADR liekov alebo identifikácia nového vzácneho, dosiaľ neznámeho ADR lieku však môže byť základom pre generovanie signálu ohľadom konkrétneho lieku. Preto prípad, ktorý sme identifikovali so závažnými nekrotickými kožnými léziami Stevensovho-Johnsonovho syndrómu pri užívaní midecamycínu, považovalo Centrum WHO pre monitorovanie liekov za varovanie. Zásadný vzťah medzi prítomnosťou prípadov spontánnych hlásení a epidemiologických štúdií a štruktúrou určovania vzťahov v systéme spontánnych hlásení sú uvedené na obrázkoch 1 a 2 (podľa E. R. Puijenbroeka).

Neexistujú žiadne pevné, všeobecne akceptované percentuálne pomery PR lieku (alebo iné kritériá) na hodnotenie bezpečnosti pri prijímaní regulačných opatrení pre konkrétny liek. Pre každý liek sú v referenčných knihách uvedené údaje o možnosti vzniku jedného alebo druhého ADR (predvídateľné ADR) s určitou frekvenciou. Odporúča sa zodpovedajúce porovnanie so štandardmi aktuálnych kategórií frekvencie PR. WHO identifikuje takéto kritériá na hodnotenie frekvencie vývoja vrodených chýb (tabuľka 1).

stôl 1

Kategória číslo Percento Veľmi časté (časté)* > 1/10 (> 10%) Časté > 1/100 a< 1/10 (> 1 % a< 10%) Zriedkavé > 1/1000 a< 1/100 (>0,1 % a< 1%) Zriedkavé > 1/10 000 a< 1,000 (>0,01 % a< 0,1%) Veľmi ojedinelý* < 1/10000 (< 0,01%)

Frekvencia PR liekov sa vypočíta podľa vzorca:

Presná rovnováha rizika musí byť nevyhnutne stanovená v štúdiách, ktoré sú obmedzené na viac či menej bežné známe reakcie. V prípade nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú oveľa menej často v porovnaní so všeobecne známymi nežiaducimi účinkami, to možno určiť len vykonaním špeciálne navrhnutých štúdií po registrácii. Zároveň je potrebné jednoznačne identifikovať zdroje týchto správ, pretože pri aktualizácii faktov môže dôjsť k strate (prehliadnutiu) absolútneho počtu prípadov.

V súlade s existujúcim právnym rámcom vo svete, keď sa frekvencia zamýšľaných nehôd zvýši nad registrovanú frekvenciu alebo sa pri užívaní lieku zistia neočakávané nehody, výrobca/držiteľ licencie/registračného osvedčenia musí túto informáciu poskytnúť v pravidelne aktualizovanej správe o bezpečnosti , ktoré je potrebné zaslať regulačnému úradu v stanovenom časovom rámci. Správa výrobcu/držiteľa povolenia na uvedenie na trh analyzuje údaje a predkladá návrhy týkajúce sa problému. Ak prijatá informácia o ADR lieku ohrozuje zdravie pacienta, výrobca ich urýchlene odošle regulačnému orgánu, bez toho, aby čakal na stanovený termín na hlásenie, a tiež pozastaví následné užívanie podozrivého lieku, kým nebude primerané je urobené rozhodnutie.

Okrem toho, ak sa vyskytnú pochybnosti o konkrétnom lieku, mala by sa vykonať postregistračná bezpečnostná štúdia v súlade s požiadavkami registračného certifikátu, aby sa zistilo alebo určil počet rizík týkajúcich sa bezpečnosť registrovaného PM. Formulár správy o štúdii bezpečnosti po uvedení lieku na trh obsahuje:

1. Úvod.
2. Údaje o účinnosti a bezpečnosti lieku (analytický prehľad literatúry).
3. Účel štúdie.
4. Materiály a metódy (dizajn štúdie).
5. Výsledky a ich diskusia (s povinným podrobným popisom zistených nežiaducich reakcií, štruktúry poškodenia orgánov a systémov tela s uvedením ich frekvencie).
6. Diskusia a interpretácia získaných údajov.
7. Závery (musia obsahovať konkrétne údaje, analýzu potreby vykonania zmien v informáciách o bezpečnosti liekov (návod na lekárske použitie, príbalové letáky pre pacientov) a odporúčania v tejto súvislosti navrhnuté majiteľom osvedčenia o registrácii atď.)
8. Bibliografia.
9. Prílohy.

Na základe týchto údajov prijíma regulačný úrad príslušné rozhodnutia, o ktorých informuje WHO, ďalšie medzinárodné organizácie, výrobcu podozrivého lieku a ďalších výrobcov.

Štúdia spotreby drog v populácii okrem identifikácie rizík poskytuje pochopenie účinnosti ich užívania, t. j. umožňuje určiť, či liečba konkrétnym liekom stojí za vynaložené peniaze. takže,

• možno vykonať štúdiu na určenie počtu pacientov užívajúcich špecifické lieky počas určitého obdobia. Takéto výpočty je možné vykonať pre všetkých užívateľov drog bez ohľadu na to, kedy sa s drogou začalo ( prevalencia užívanie) a zamerať sa na pacienta, ktorý liek užíval počas určitého obdobia (frekvencia užívania);
• štúdia môže poskytnúť pohľad na objem používania za určité časové obdobie a/alebo v rámci konkrétnej oblasti (napr. krajina, región alebo zdravotnícke zariadenie). Takéto opisy sú najinformatívnejšie, keď tvoria súčasť systému nepretržitého hodnotenia, to znamená, keď sa vzor užívania drog skúma v priebehu času a možno sledovať trendy v užívaní drog;
• výskumníci môžu vypočítať (napríklad na základe epidemiologických údajov), či sa lieky užívajú správne, nadužívajú alebo nedostatočne;
• je možné stanoviť štruktúru a povahu užívania liekov, ako aj objem použitia alternatívnych liekov na liečbu určitých patologických stavov;
• Počas štúdie je možné porovnať štruktúru užívania drog pri určitých ochoreniach so súčasnými odporúčaniami.

Výsledky takýchto štúdií možno použiť na určenie priorít pri zostavovaní rozpočtu na zdravotníctvo. Počet kazuistík spojených s užívaním liekov alebo ich nežiaducich reakcií možno korelovať s počtom pacientov užívajúcich liek, aby sa určil skutočný rozsah problému. Ak je možné určiť, že konkrétny prejav zneužívania drog je bežnejší v určitej vekovej skupine, pri liečbe konkrétneho ochorenia alebo so zavedeným dávkovacím režimom, potom objasnenie indikácií a kontraindikácií na lekárske použitie a vhodného dávkovacieho režimu môže postačovať na zabezpečenie bezpečnejšieho užívania drogy a vyhnutie sa zákazu jej používania.

Jedným z prístupov k určovaniu bezpečnosti liekov je štúdium ich receptov a sledovanie preskripcie. Analýza „prípadov“ alebo „kontingentov“ rizika vzniku bežných nežiaducich reakcií pri užívaní liekov sa vykonáva v skupinách pacientov od 500 do 3 000 ľudí pomocou špeciálnych metód.

Epidemiologické informácie o ADR liekoch získané na základe pozorovacích metód nie sú vždy a nie celkom dokázané a zrozumiteľné. Sú na to dôvody. Po prvé, vlastnosti samotného lieku, jeho dávkovací režim atď. nemožno jednoznačne definovať, ako je pohlavie, vek, index telesnej hmotnosti atď. Stanovenie PR lieku preto závisí od každej konkrétnej štúdie. Po druhé, etiológia komplikácií závislých od liekov je zložitá a líši sa od bežných dysfunkcií orgánov a systémov. Preto by sa takéto údaje mali brať do úvahy pri potvrdení výsledkov epidemiologických štúdií randomizovanými štúdiami. V piatich farmakoepidemiologických štúdiách sa teda zistilo zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu u žien užívajúcich estrogény. Počiatočný návrh na tamoxifén vo farmakoepidemiologickej štúdii ukázal zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu a bol potvrdený vo veľkej štúdii prevencie nádorov prsníka v USA.

P. Michel a kol. Porovnali sme existujúce metódy zisťovania výskytu relapsu drog v multidisciplinárnej nemocnici. Prospektívne (údaje zozbierané počas hospitalizácie pacienta) a retrospektívne (údaje zo záznamov o incidentoch ADR) metódy odhalili porovnateľné čísla, pričom prvá identifikovala predvídateľnejšie prípady ADR a bola platnejšia. Krížová metóda ukázala veľký počet pseudopozitívnych prípadov bez identifikácie závažných nežiaducich účinkov. Žiadna z týchto metód však nebola vhodná na zistenie genitálnych porúch u žien.

V súčasnosti nie sú vyvinuté štandardné prístupy na kvantifikáciu vzťahu medzi nežiaducimi účinkami konkrétneho lieku s možnosťou prijatia vhodných reštriktívnych opatrení pre následné medicínske použitie tohto lieku. Napríklad počet prípadov ADR vo svete pri použití chloramfenikolu (chloramfenikolu) na v posledných rokoch sa v roku 2004 zvýšil a dosiahol 3 % všetkých prípadov liečby týmto liekom.

Relevantné odporúčania WHO k tejto problematike sú, že každá národná zdravotná služba vypočítava tieto ukazovatele len pre svoju krajinu a porovnáva ich s ukazovateľmi príslušného kalendárneho roka, pričom počet prípadov ADR sa považuje za absolútnu východiskovú hodnotu pre výpočty. Údaje z oddelenia farmakologického dohľadu Štátneho farmakologického centra Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny (databáza liekov PR) k 7. 1. 2003, kedy celkový počet hlásení dosiahol 3000 a viac (v súlade s požiadavkami WHO). ), môžu byť prijaté rozhodnutím vedeckej expertnej rady ako východiskové ukazovatele pre výpočty pre rôzne formy analýzy uvoľňovania liekov na Ukrajine. Ten umožňuje všeobecné a ročné primárne hodnotenie PR liekov na Ukrajine pomocou vzorca:

Na odhadnutie frekvencie zistenia ADR na základe spontánnych hlásení a vykonanie zodpovedajúcich výpočtov sú potrebné tieto dodatočné informácie:

• údaje o objemoch predaja liekov (od súkromných spoločností, lekární, výrobcov);
• údaje od poisťovní a zdravotníckych služieb;
• údaje o predpisovaní liekov (od zdravotníckych služieb, miestnych úradov zdravotná starostlivosť a priamo liečebné a preventívne ústavy);
• správne štatistické matematické spracovanie.

Stanovenie frekvencie prejavov nežiaducich účinkov liekov by sa teda malo porovnať vo farmakoepidemiologických štúdiách so všeobecne uznávanou frekvenciou nežiaducich účinkov liekov vo svete, aby sa mohol posúdiť pomer prínosu a rizika pri medicínskom použití liekov (percento nových prípadov na počet receptov príslušného lieku). Nevýhodou systému spontánneho hlásenia je nemožnosť určiť skutočnú frekvenciu prejavov ADR. Za určitých podmienok sa však na základe spontánnych hlásení môže prijať regulačné rozhodnutie, najmä obmedzenie používania lieku alebo odporúčania na včasné štúdium bezpečnostného profilu podozrivého lieku počas doby platnosti licencie/registračného osvedčenia. , ktorého údaje je potrebné porovnať s informáciami vo všeobecnej správe výrobcu o objemoch predaja / účele tohto lieku.

Bezpečnosť liekov je dôležitým faktorom jeho uplatnenie. Účelom rôznych foriem farmakovigilancie je rozpoznať nové, predtým neznáme vedľajšie účinky liekov, analyzovať ich riziká a informovať o tom dozorné a regulačné orgány, zdravotníkov a tým aj spotrebiteľov. Spontánny systém hlásenia spolu s ďalšími metódami hodnotenia môže identifikovať niektoré miestne bezpečnostné problémy, a tým uľahčiť vytváranie vhodných regulačných, vzdelávacích a iných aktivít. Každá krajina musí zaviesť svoje vlastné schémy na identifikáciu a riešenie problémov bezpečnosti liekov.

Literatúra

1. Výskum používania liekov. Metódy a aplikácia. Ed. M. N. G. Duques. Regionálne publikácie WHO, Európska séria, 45. WHO, Regionálny úrad pre Európu, Kodaň-Bishkek, 1995. 219 s.
2. Farmaceutický sektor: farmakovigilancia liekov pre ľudí / Ed. A. V. Štefanová. Autor: N.A. Lyapunov, L.I. Kovtun, E.P. Bezuglaya atď. K.: MORION, 2003. 216 s.
3. Oficiálna webová stránka WHO Medicines Monitoring Center: www.who-umc.org
4. Oficiálna webová stránka Európskej agentúry pre hodnotenie liekov (EMEA): http://www.emea.eu.int/home.htm
5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al.
6. Príručka informácií o lieku, vydanie 20012002, Americká farmaceutická asociácia. 1773 s.
7. Inman W. H. W. vyd. Monitoring pre bezpečnosť liekov, 2. vydanie Lancaster., MTP Press. 1986.
8. Úvod do výskumu užívania drog/ Medzinárodná pracovná skupina WHO pre metodiku štatistiky liekov, Spolupracujúce centrum pre metodiku štatistiky liekov s WHO, Centrum spolupracujúce s WHO pre výskum využitia liekov Klinicko-farmakologické služby. Svetová zdravotnícka organizácia 2003
9. Jick N., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Zásady epidemiologického výskumu nepriaznivých a priaznivých účinkov liekov. Lancet. 1998. 352. R. 17671770.
10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E. F. Reynolds, 30 edition, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 s.
11. Michel P., Quenon J.L., Sarasqueta A.M., Scemama O. Porovnanie troch metód na odhadovanie miery nežiaducich udalostí a mier nežiaducich udalostí, ktorým sa dá predchádzať v nemocniciach akútnej starostlivosti. BMJ. 2004. V. 328. P. 1999 2002.
12. Puijenbroek E. P. Kvantitatívna detekcia signálu vo farmakovigilancii. Diplomová práca. Utrecht 2001.
13. Správa pracovnej skupiny CIOMS III., Ženeva, 1995.

A.N. MIRONOV, V.A. MERKULOV, I.V. SAKAEVA, N.D. BUNYATYAN, V.K. LEPAKHIN, B.K. ROMANOV, A.P. PEREVERZEV, FSBI "NTsESMP" Ministerstva zdravotníctva Ruska

Hodnotenie potenciálnych prínosov farmakoterapie as ňou spojených rizík sa musí vykonať vo všetkých štádiách životného cyklu lieku. Tento článok poskytuje prehľad niektorých v súčasnosti existujúcich kvantitatívnych, semikvantitatívnych a kvalitatívnych metód na analýzu pomeru prínosu a rizika a tiež sa pokúša nájsť univerzálnu metódu, ktorú by mohli úspešne použiť oba regulačné orgány. rozdielne krajiny, ako aj farmaceutické spoločnosti a organizácie vykonávajúce klinické skúšky liekov.

Po talidomidovej tragédii v roku 1960 sa problém objektívneho hodnotenia očakávaných prínosov a potenciálnych rizík (najmä neočakávaných, závažných a zriedkavých) spojených s farmakoterapiou stal pre zdravotníckych pracovníkov obzvlášť akútnym. Jeho vyriešenie si vyžiadalo veľa práce pri hľadaní. efektívne metódy a modely, ktoré by poskytli vedecké zdôvodnenie potenciálnych prínosov a možných rizík farmakoterapie vo všetkých štádiách obehu liečiv. V rámci tejto práce sa vytvorila globálna (VigiBase, 1968) a lokálna databáza nežiaducich reakcií liekov, vytvoril sa terminologický slovník nežiaducich reakcií (AR) WHO-ART (1968), Program WHO pre medzinárodné monitorovanie Boli zavedené lieky (1968), bola daná definícia nežiaducich reakcií a nežiaducich reakcií (1969), ale skutočný prielom v tejto oblasti nastal až v posledných 10-15 rokoch.

V roku 1998 Rada pre medzinárodné organizácie lekárskych vied (CIOMS) pripravila správu pracovnej skupiny (Správa IV. pracovnej skupiny CIOMS) s názvom „Rovnováha medzi prínosmi a rizikami pre lieky v obehu: hodnotenie bezpečnostných signálov“ (Benefit- Bilancia rizík pre predávané drogy: Hodnotenie bezpečnostných signálov).

Tento dokument mal veľký význam uskutočniť ďalší výskum v oblasti hodnotenia potenciálnych rizík a prínosov medikamentóznej terapie, keďže išlo o systematizáciu v tom čase dostupných poznatkov. V tejto správe je pojem „prínos“ z užívania drog definovaný ako „akýkoľvek pozitívny výsledok (účinok) pre jednotlivca alebo populáciu“ a „riziko“ ako „pravdepodobnosť výskytu negatívnej udalosti (škody).
Odborníci CIOMS objasňujú, že očakávaný prínos môže mať číselné vyjadrenie, ktoré odráža pravdepodobnosť pozitívneho účinku a pri popise rizík je potrebné uviesť ich závažnosť, trvanie a časový interval, v ktorom sa môžu vyvinúť.

Tieto definície sú platné aj dnes a sú zahrnuté v Slovníku pojmov používaných vo farmakovigilancii, ktorý vydalo Uppsalské monitorovacie centrum (UMC), Švédsko.

Existujú však aj iné, rozšírené definície pojmov „prínos“ a „riziko“. V anglickej literatúre teda možno nájsť nasledujúce interpretácie:

 úžitok- ide o „akékoľvek pozitívne zmeny v zdravotnom stave osoby, zlepšenie kvality života alebo ekonomických ukazovateľov spôsobené užívaním drog u jednotlivca alebo skupiny jednotlivcov“.
 Riziko-- toto je „pravdepodobnosť vzniku nežiaducich alebo nepriaznivých výsledkov a charakteristika závažnosti poškodenia zdravia jednotlivcov v určitej populácii v dôsledku používania určitého medicínska technika na liečbu patologického stavu za určitých podmienok.“

Hodnotenie pomeru prínosu a rizika podľa smerníc Európskej únie DIR 2001/83/EC čl. 1(28a) a DIR 2001/83/ES čl. 1(28) znamená „porovnanie pozitívnych terapeutických účinkov a možných rizík s užívaním liekov“, ktorý je potrebný na „vypracovanie vedecky podloženého záveru o bezpečnosti užívania liekov v lekárskej praxi“.

Hlavnými princípmi tejto analýzy sú použitie porovnateľných hodnôt, zber a vyhodnotenie všetkých relevantných informácií o rizikách a prínosoch (objektivita), „transparentnosť“ postupu, jeho reprodukovateľnosť a univerzálnosť.

Proces analýzy pomeru prínosu a rizika v ktorejkoľvek fáze obehu lieku je schematicky znázornený na obrázku 1. Na základe výsledkov analýzy sa urobí jedno z možných rozhodnutí: ponechať všetko nezmenené; pridať lieky do zoznamu liekov, ktoré si vyžadujú dôkladné sledovanie (takzvaná taktika „pozor a čakať“); vykonať dodatočné klinické štúdie; vykonať zmeny v pokynoch na lekárske použitie; obmedziť používanie lieku; pozastaviť osvedčenie o registrácii; stiahnuť liek z obehu.

Na dosiahnutie objektivity analýzy a uľahčenie rozhodovania autori navrhli niekoľko metód hodnotenia pomeru prínosu a rizika: kvantitatívne, semikvantitatívne a kvalitatívne. Správa IV. pracovnej skupiny CIOMS poskytuje podrobné opisy a príklady dvoch takýchto metód: „metóda tripletov“ (Edwards R. et al., 1996) a model TURBO.

Tieto metódy boli popísané ako prvé, sú ľahko použiteľné a ekonomicky dostupné, avšak vzhľadom na nízky informačný obsah sú aplikačne obmedzené a v praxi ich nevyužívajú ani regulátori, ani žiadatelia.

Dnes, o 15 rokov neskôr, sa arzenál metód hodnotenia pomeru prínosu a rizika, ktoré používajú farmaceutické spoločnosti a regulačné orgány (hlavné zainteresované strany), výrazne rozšíril a v súčasnosti ich predstavuje niekoľko desiatok. Prehľad literatúry od Guo et al. identifikoval aspoň 12 iba kvantitatívnych metód na hodnotenie pomeru prínosu a rizika:

1. Kvantitatívny rámec pre hodnotenie rizík a prínosov (QFRBA).
2. Analýza prínosu bez rizika (BLRA).
3. Čas bez príznakov a toxicity prispôsobený kvalite (Q-TWiST).
4. Počet potrebný na liečbu (NNT) a počet potrebný na poškodenie (NNH).
5. Relatívna hodnota upravená číslo potrebné na liečbu (RV-NNT).
6. Minimálna klinická účinnosť (MCE).
7. Čistý prírastkový zdravotný prínos (INHB).
8. Rovina rizika a prínosu (RBP) a prah prijateľnosti rizika a prínosu (RBAT).
9. Pravdepodobnostné simulačné metódy (PSM) a Monte Carlo simulácia (MCS).
10. Multikriteriálna rozhodovacia analýza (MCDA).
11. Kontúra rizika a prínosu (RBC).
12. Metóda stanovenej preferencie (SPM) alebo maximálne prijateľné riziko (MAR).

Zároveň v túto analýzu Neboli zahrnuté kvalitatívne a semikvantitatívne metódy, ako napríklad PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT), štúdia CMR CASS atď. Každá z nich má silné aj slabé stránky, ale žiadna nespĺňa všetky požiadavky stanovené odborníkmi na metódy pre vykonanie analýzy prínosu a rizika.

„Odborný posudok stále zostáva základom pre hodnotenie „prínosu verzus riziko“ pri užívaní drog. Zdá sa nepravdepodobné, že kvantitatívne metódy dokážu úplne nahradiť kvalitatívne.“

V roku 2013 J. Leong a spol. Uskutočnila sa medzinárodná štúdia s cieľom identifikovať najinformatívnejšie metódy, ktoré by sa dali použiť v práci subjektov obehu liekov v rôznych krajinách (regulačné orgány a farmaceutické spoločnosti), ako aj určiť podmienky na vytvorenie a používanie univerzálneho modelu. na posúdenie pomeru prínosu a rizika “ Štúdie sa zúčastnilo 11 regulačných orgánov (EMA, národné agentúry Belgicka, Dánska, Írska, Holandska, Švédska, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) a 20 farmaceutických spoločností (vrátane Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK atď.).

Zistilo sa, že žiadna regulačná agentúra ani farmaceutická spoločnosť v súčasnosti nepoužíva iba kvantitatívne metódy na hodnotenie pomeru prínosu a rizika.

Päť z 11 regulátorov používa kvalitatívne a zvyšných 6 semikvantitatívne metódy hodnotenia. Podobný pomer bol zaznamenaný vo farmaceutických spoločnostiach (10 resp. 9 spoločností). Dva z 5 regulátorov a 8 z 10 spoločností, ktoré používajú výlučne kvalitatívne metódy, neplánujú zaviesť kvantitatívne alebo semikvantitatívne metódy.

Regulačné orgány aj farmaceutické spoločnosti súhlasia s používaním univerzálneho modelu hodnotenia pomeru prínosu a rizika (ak bude vytvorený) a veria, že tento model by mal obsahovať kvalitnú dokumentáciu, poskytovať možnosť komunikácie medzi subjektmi obehu liekov a byť čo najtransparentnejšie.", reprodukovateľné a objektívne.

Hlavné bariéry vývoja, implementácie a používania univerzálneho modelu boli identifikované ako: nedostatok konsenzu o cieľoch a metódach modelu; kultúrne rozdiely medzi krajinami; rozdiely v prístupoch k liečbe chorôb; obmedzené zdroje; obmedzenia a nevýhody samotného modelu.

Z veľkého počtu doteraz navrhnutých metód na hodnotenie pomeru prínosu a rizika teda ani jednu nemožno považovať za univerzálnu alebo štandardnú.

V tejto oblasti je potrebné uskutočniť ďalší výskum, ako aj vypracovať regulačný rámec upravujúci používanie určitých metód.

Tým sa skvalitní vyšetrenie a hlavne sa zlepší situácia so zaistením bezpečnosti medikamentóznej terapie.

Zdroje:
1. Leong J a kol.. Je potrebný univerzálny rámec hodnotenia prínosu a rizika liekov? Regulačné a priemyselné perspektívy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. september 2013;22(9):1004-12.
2. Slovník pojmov používaných vo farmakovigilancii. Dostupné na: http://www.who-umc.org.
3. Manažment prínosov, rizík a nákladov na lieky. Správa Národného poradného panelu CPHA pre riadenie rizík/prínosov drog. Kanadská asociácia verejného zdravia, január 1993.
4. Správa IV. pracovnej skupiny CIOMS. Pomer prínosu a rizika pre predávané lieky: Hodnotenie bezpečnostných signálov., Ženeva, 1998.
5. Projekt metodiky prínosu a rizika: Správa pracovného balíka 2 EMA/549682/2010
6. Guo JJ a kol. Prehľad kvantitatívnych metodológií rizika a prínosu na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti lieku pracovnej skupiny ISPOR pre riadenie rizika a prínosu. Hodnota zdravia. 2010 august;13(5):657-66.
7. Pracovná skupina CHMP pre metódy hodnotenia prínosu -- rizika, 2008.