am, ki podpira izvajanje imunskega odziva (slika 6).
Glavna lastnost makrofaga (slika 4) je sposobnost fagocitoze - selektivne endocitoze in nadaljnjega uničenja predmetov, ki vsebujejo s patogenom povezane molekularne predloge ali pritrjene opsonine (sl. 5, 6).
Makrofagni receptorji
Za zaznavanje takšnih predmetov makrofagi na svoji površini vsebujejo receptorje za prepoznavanje predloge (zlasti receptor za vezavo manoze in receptor za bakterijske lipopolisaharide), kot tudi receptorje za opsonine (na primer za C3b in Fc fragmente protiteles).
Makrofagi na svoji površini izražajo receptorje, ki zagotavljajo adhezijske procese (na primer CDllc in CDllb), zaznavanje regulativnih vplivov in sodelovanje v medcelični interakciji. Tako obstajajo receptorji za različne citokine, hormone in biološko aktivne snovi.
Bakterioliza
Predstavitev antigena
Medtem ko se ujeti predmet uniči, se število receptorjev za prepoznavanje vzorcev in opsoninskih receptorjev na membrani makrofagov znatno poveča, kar omogoči nadaljevanje fagocitoze, izražanje molekul glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II, ki sodelujejo v predstavitvenih procesih, pa prav tako poveča (priporočila) antigen do imunokompetentnih celic. Vzporedno makrofag sintetizira preimunske citokine (predvsem IL-1β, IL-6 in faktor tumorske nekroze α), ki pritegnejo druge fagocite k delovanju in aktivirajo imunokompetentne celice ter jih tako pripravijo na prihajajoče prepoznavanje antigena. Ostanki povzročitelja se z eksocitozo odstranijo iz makrofaga in imunogeni peptidi v kompleksu s HLA II pridejo na celično površino, da aktivirajo celice T pomočnice, t.j. ohranjanje imunskega odziva.
Pomembna vloga makrofagov pri aseptičnem vnetju, ki se razvije v žariščih neinfekcijske nekroze (zlasti ishemične), je dobro znana. Zahvaljujoč izražanju receptorjev za "smeti" (receptor čistilca) te celice učinkovito fagocitozirajo in nevtralizirajo elemente tkivnega detritusa.
Prav tako so makrofagi tisti, ki zajemajo in predelujejo tuje delce (na primer prah, kovinske delce), različni razlogi vstopil v telo. Težava pri fagocitozi takšnih objektov je v tem, da so popolnoma brez molekularnih predlog in ne fiksirajo opsoninov. Da bi se rešil iz te težke situacije, začne makrofag sintetizirati komponente medceličnega matriksa (fibronektin, proteoglikani itd.), ki obdajajo delec, tj. umetno ustvari takšne površinske strukture, ki jih je zlahka prepoznati. Material s strani
Ugotovljeno je bilo, da zaradi aktivnosti makrofagov med vnetjem pride do prestrukturiranja metabolizma. Tako TNF-α aktivira lipoproteinsko lipazo, ki mobilizira lipide iz depoja, kar ob dolgotrajnem vnetju vodi do izgube teže. Zaradi sinteze predimunskih citokinov lahko makrofagi zavirajo sintezo številnih produktov v jetrih (na primer TNF-α zavira sintezo albumina v hepatocitih) in povečajo tvorbo proteinov akutne faze ( primarno zaradi IL-6), povezane predvsem z globulinsko frakcijo. Takšna ponovna uporaba hepatocitov skupaj s povečanjem sinteze
Poglavje 3. Monociti in makrofagi
Monociti in makrofagi so glavne celice sistema fagocitnih mononuklearnih celic (PMC) ali makrofagnega sistema I. I. Mečnikova.
Monociti izvirajo iz granulocitno-monocitnih prekurzorskih celic, makrofagov - iz monocitov, ki prehajajo iz krvnega obtoka v tkiva. Makrofagi so prisotni v vseh vrstah tkiv človeškega telesa: v kostnem mozgu, v vezivnem tkivu, v pljučih (alveolarni makrofagi), v jetrih (Kupfferjeve celice), v vranici in bezgavkah, v seroznih votlinah ( trebušna votlina, plevralna votlina, perikardialna votlina), v kostno tkivo(osteoklasti), v živčnem tkivu (mikroglialne celice), v koži (Langerhansove celice). Lahko so brezplačni ali fiksni. Poleg tega dendritične celice (ki imajo veliko število kratki razvejani procesi) prisotni v vseh tkivih. Med številnimi operacijami presaditve kostnega mozga darovalca drugega spola je bil dokazan hematopoetski izvor alveolarnih makrofagov, Kupfferjevih celic, Langerhansovih celic in osteoklastov.
Monocit, ki nastane v kostnem mozgu, ostane tam 30 do 60 ur, nato se razdeli in vstopi v sistemski krvni obtok. Obdobje kroženja monocita v krvi je približno 72 ur, kjer pride do njegovega zorenja. Monocitno jedro se iz okroglega najprej spremeni v fižolasto in nato v dlanasto. Poleg tega pride do spremembe v strukturi genetskega materiala celice. Barva citoplazme monocitov je lahko popolnoma drugačna - od bazofilne do modro-sive ali celo rožnate. Ko se monocit sprosti iz krvnega obtoka, se ne more več vrniti v sistemski obtok.
Makrofagi, ki se nahajajo v različnih tkivih človeškega telesa, imajo številne skupne značilnosti. Pri proučevanju alveolarnih makrofagov je bilo ugotovljeno, da tkivni makrofagi ohranjajo svojo populacijo ne le zaradi nastajanja v kostnem mozgu, temveč tudi zaradi svoje sposobnosti delitve in samovzdrževanja. Ta posebnost makrofagov postane očitna v primeru zatiranja tvorbe teh krvnih celic v kostnem mozgu pod vplivom sevanja ali zdravil s citostatičnim učinkom.
Jedro makrofaga ima ovalno obliko. Citoplazma celice je precej velika in nima jasnih meja. Premer makrofaga je običajno zelo različen: od 15 do 80 µm.
Specifične funkcionalne lastnosti makrofagov so sposobnost adhezije na steklo ter absorpcija tekočih in bolj trdnih delcev.
Fagocitoza je "požiranje" tujih delcev s strani makrofagov in nevtrofilcev. To lastnost telesnih celic je leta 1883 odkril I. I. Mečnikov; predlagal je tudi ta izraz. Fagocitoza je zajemanje tujega delca s celico in njegovo zaprtje v mehurčku - fagosomu. Nastala struktura se pomakne globlje v celico, kjer se prebavi s pomočjo encimov, ki se sproščajo iz posebnih organelov – lizosomov. Fagocitoza je najstarejša in pomembna funkcija makrofagov, zahvaljujoč kateri telo očistijo tujih anorganskih elementov, uničenih starih celic, bakterij in imunskih kompleksov. Fagocitoza je eden glavnih obrambnih sistemov telesa, ena od povezav imunosti. V makrofagih so njegovi encimi, tako kot mnoge druge strukture, podrejeni vlogi teh krvnih celic v imunosti in predvsem fagocitni funkciji.
Trenutno je znanih več kot 40 snovi, ki jih proizvajajo mikrofagi. Encima monocitov in makrofagov, ki prebavljajo nastale fagosome, sta peroksidaza in kisla fosfataza. Peroksidazo najdemo samo v celicah, kot so monoblasti, promonociti in nezreli monociti. V celicah na zadnjih dveh stopnjah diferenciacije je peroksidaza prisotna v zelo majhnih količinah. Zrele celice in makrofagi praviloma ne vsebujejo tega encima. Med zorenjem monocitov se poveča vsebnost kisle fosfataze. Največja količina je v zrelih makrofagih.
Od površinskih markerjev monocitov in makrofagov imunsko fagocitozo olajšajo receptorji za Fc fragment imunoglobulina G in komponento komplementa C 3 . S pomočjo teh markerjev se na površino monocitno-makrofagnih celic pritrdijo imunski kompleksi, protitelesa, različne s protitelesi obložene krvne celice ali kompleksi, sestavljeni iz protiteles in komplementa, ki se nato vlečejo v celico, ki izvaja fagocitozo, in jo ta prebavi oz. shranjeni v fagosomih.
Poleg fagocitoze imajo monociti in makrofagi sposobnost kemotaksije, to je, da se lahko premikajo v smeri razlike v vsebnosti določenih snovi v celicah in zunaj celic. Prav tako lahko te krvne celice prebavljajo mikrobe in proizvajajo več komponent komplementa, ki igrajo vodilno vlogo pri tvorbi imunskih kompleksov in pri aktivaciji lize antigena, proizvajajo interferon, ki zavira proliferacijo virusov, in izločajo poseben protein, lizocim, ki ima baktericidni učinek. Monociti in makrofagi proizvajajo in izločajo fibronektin. Ta snov je v svoji kemijski strukturi glikoprotein, ki veže celične razgradne produkte v krvi, igra pomembno vlogo pri interakciji makrofaga z drugimi celicami, pri pritrditvi (adheziji) na površini makrofaga elementov, ki so podvrženi fagocitozo, ki je povezana s prisotnostjo fibronektinskih receptorjev na membrani makrofagov.
Zaščitna funkcija makrofaga je povezana tudi z njegovo sposobnostjo proizvajanja endogenega pirogena, ki je specifična beljakovina, ki jo sintetizirajo makrofagi in nevtrofilci kot odgovor na fagocitozo. Ko se ta protein sprosti iz celice, vpliva na center za termoregulacijo v možganih. Posledično se telesna temperatura, ki jo določi določeno središče, poveča. Zvišanje telesne temperature, ki ga povzroči vpliv endogenega pirogena, pomaga telesu v boju proti povzročitelju okužbe. Sposobnost proizvajanja endogenega pirogena se povečuje z dozorevanjem makrofagov.
Makrofag ne organizira le sistema nespecifične imunosti, ki je sestavljen iz zaščite telesa pred vsemi tujimi snovmi ali celicami, ki so tuje danega organizma ali tkivo, ampak je tudi neposredno vključen v specifičen imunski odziv, v "predstavitev" tujih antigenov. Ta funkcija makrofagov je povezana z obstojem posebnega antigena na njihovi površini. Protein HLA-DR ima odločilno vlogo pri razvoju specifičnega imunskega odziva. Pri ljudeh obstaja 6 variant beljakovinske molekule, podobne HLA-DR. Ta protein je prisoten v skoraj vseh hematopoetskih celicah, začenši z nivojem pluripotentnih progenitornih celic, vendar ga ni v zrelih hematopoetskih elementih. Protein, podoben HLA-DR, je odkrit v endotelijskih celicah, spermi in mnogih drugih celicah človeškega telesa. Protein, podoben HLA-DR, je prisoten tudi na površini nezrelih makrofagov, ki jih najdemo predvsem v timusu in vranici. Največjo vsebnost tega proteina so našli na dendritičnih celicah in Langerhansovih celicah. Takšne celice makrofagov so aktivni udeleženci v imunskem odzivu.
Tuji antigen, ki vstopi v človeško telo, se adsorbira na površini makrofaga, ga absorbira in konča na notranji površini membrane. Antigen se nato razgradi v lizosomih. Delci odcepljenega antigena zapustijo celico. Nekateri od teh fragmentov antigena medsebojno delujejo z HLA-DR-podobno proteinsko molekulo, kar povzroči nastanek kompleksa na površini makrofaga. Ta kompleks sprošča interlevkin I, ki vstopi v limfocite. Ta signal zaznajo limfociti T. Pomnoženi T-limfocit razvije receptor za HLA-DR podoben protein, povezan s fragmentom tujega antigena. Aktivirani T-limfocit sprosti drugo signalno snov - interlevkin II in rastni faktor za limfocite vseh vrst. Interlevkin II aktivira pomožne limfocite T. Dva klona limfocitov te vrste se na delovanje tujega antigena odzoveta s tvorbo rastnega faktorja B-limfocitov in diferenciacijskega faktorja B-limfocitov. Posledica aktivacije limfocitov B je nastajanje imunoglobulinskih protiteles, specifičnih za ta antigen.
Torej, kljub dejstvu, da je prepoznavanje tujega antigena funkcija limfocitov brez sodelovanja makrofaga, ki prebavi antigen in združi njegov del s površinskim proteinom, podobnim HLA-DR, predstavitev antigena limfocitom in imunskemu odziv nanj je nemogoč.
Makrofagi imajo sposobnost prebavljanja ne le bakterijskih celic, eritrocitov in trombocitov, na katerih so fiksirane nekatere komponente komplementa, vključno s starajočimi ali patološko spremenjenimi, ampak tudi tumorske celice. Ta vrsta aktivnosti makrofagov se imenuje tumoricidna. Iz tega je nemogoče sklepati o dejanskem boju makrofagov s tumorjem, in sicer o njihovem "prepoznavanju" te vrste celic kot tujega tkiva, ker je v vsakem tumorju veliko starajočih se celic, ki so podvržene fagocitozi na enak način kot vse netumorske starajoče se celice.
Vpleteni so tudi nekateri dejavniki, ki jih proizvajajo celice monocitno-makrofagne narave (na primer prostaglandini E, lizocim, interferon). imunsko delovanje in pri hematopoezi. Poleg tega makrofagi pomagajo pri razvoju eozinofilne reakcije.
Dokazana je makrofagna narava osteoklastov. Makrofagi so sposobni, prvič, neposredno raztapljati kostno tkivo, in drugič, spodbujati proizvodnjo T-limfocitov faktorja, ki stimulira osteoklaste.
Ta funkcija makrofagov je lahko vodilna pri patologiji, ki jo povzroča tumor in reaktivna proliferacija makrofagov.
Makrofagi igrajo zelo pomembno vlogo pri nespremenljivosti notranjega okolja. Prvič, so edine celice, ki proizvajajo tkivni tromboplastin in sprožijo zapleten kaskado reakcij, ki zagotavljajo strjevanje krvi. Vendar pa je očitno povečanje trombogene aktivnosti v povezavi z vitalno aktivnostjo makrofagov lahko tudi posledica obilice tako izločenih kot intracelularnih, sproščenih med razpadom celic, proteolitičnih encimov in proizvodnje prostaglandinov. Hkrati makrofagi proizvajajo aktivator plazminogena – faktor proti strjevanju krvi.
Makrofag je večplasten in vseprisoten
Pred sto tridesetimi leti je čudoviti ruski raziskovalec I.I. Mečnikov je v poskusih na ličinkah morskih zvezd iz Mesinske ožine prišel do neverjetnega odkritja, ki je korenito spremenilo ne le življenje bodočega Nobelovega nagrajenca, ampak je na glavo obrnilo tudi takratne predstave o imunskem sistemu.
Z zabadanjem rožnatega trna v prozorno telo ličinke je znanstvenik odkril, da je drobec obkrožen in napaden z velikimi ameboidnimi celicami. In če je bil tujek majhen, bi lahko te tavajoče celice, ki jih je Mečnikov imenoval fagociti (iz grškega požiralca), popolnoma absorbirale tujek.
Dolga leta je veljalo, da fagociti v telesu opravljajo funkcije "čet za hitro ukrepanje". Raziskave v zadnjih letih pa so pokazale, da zaradi svoje ogromne funkcionalna plastičnost te celice tudi »določajo vreme« številnim presnovnim, imunološkim in vnetnim procesom, tako normalnim kot pri patologiji. Zaradi tega so fagociti obetavna tarča pri razvoju strategij za zdravljenje številnih resnih človeških bolezni.
Glede na njihovo mikrookolje lahko tkivni makrofagi opravljajo različne specializirane funkcije. Na primer, makrofagi kostnega tkiva - osteoklasti, prav tako odstranjujejo kalcijev hidroksiapatit iz kosti. Če je ta funkcija nezadostna, se razvije marmorna bolezen - kost postane preveč zbita in hkrati krhka.
Morda pa se je izkazalo, da je najbolj presenetljiva lastnost makrofagov njihova ogromna plastičnost, to je zmožnost spreminjanja transkripcijskega programa (»vklop« določenih genov) in videza (fenotipa). Posledica te lastnosti je visoka heterogenost celične populacije makrofagov, med katerimi niso samo »agresivne« celice, ki branijo gostiteljski organizem, temveč temveč tudi celice s »polarno« funkcijo, odgovorne za procese »mirne« obnove poškodovanih tkiv.
Lipidne "antene"
Makrofag dolguje svoj potencial "številnih obrazov" nenavadni organizaciji genetskega materiala - tako imenovanemu odprtemu kromatinu. Ta nepopolno raziskana različica strukture celičnega genoma zagotavlja hitre spremembe v ravni izražanja (aktivnosti) genov kot odziv na različne dražljaje.
Opravljanje določene funkcije makrofaga je odvisno od narave dražljajev, ki jih prejme. Če je dražljaj prepoznan kot "tujek", potem pride do aktivacije tistih genov (in s tem funkcij) makrofaga, ki so namenjeni uničenju "tujca". Lahko pa se makrofag aktivira tudi s signalnimi molekulami samega telesa, ki spodbudijo to imunsko celico, da sodeluje pri organizaciji in regulaciji metabolizma. Tako v »mirnih« razmerah, to je v odsotnosti patogena in vnetnega procesa, ki ga povzroča, makrofagi sodelujejo pri uravnavanju izražanja genov, ki so odgovorni za presnovo lipidov in glukoze ter diferenciacijo celic maščobnega tkiva.
Integracija med medsebojno izključujočo se "miroljubno" in "vojaško" smerjo delovanja makrofagov poteka s spreminjanjem aktivnosti receptorjev v celičnem jedru, ki so posebna skupina regulatornih proteinov.
Med temi jedrnimi receptorji je treba posebej omeniti tako imenovane lipidne senzorje, tj. proteine, ki so sposobni interakcije z lipidi (na primer oksidirane maščobne kisline ali derivati holesterola) (Smirnov, 2009). Motnje teh regulativnih proteinov, ki zaznavajo lipide, v makrofagih lahko povzročijo sistemske presnovne motnje. Na primer, pomanjkanje enega od teh jedrskih receptorjev v makrofagih, imenovanega PPAR-gama, vodi v razvoj sladkorne bolezni tipa 2 ter lipidov in lipidnih neravnovesij. presnova ogljikovih hidratov po celem telesu.
Celične metamorfoze
V heterogeni skupnosti makrofagov na podlagi osnovnih značilnosti, ki določajo njihove temeljne funkcije, ločimo tri glavne celične subpopulacije: makrofage M1, M2 in Mox, ki sodelujejo v procesih vnetja, obnove poškodovanega tkiva in zaščita telesa pred oksidativnim stresom.
"Klasični" makrofag M1 nastane iz prekurzorske celice (monocita) pod vplivom kaskade znotrajceličnih signalov, ki se sprožijo po prepoznavi povzročitelja okužbe s posebnimi receptorji, ki se nahajajo na površini celice.
Nastanek "jedca" M1 se pojavi kot posledica močne aktivacije genoma, ki jo spremlja aktivacija sinteze več kot sto beljakovin - tako imenovanih vnetnih dejavnikov. Ti vključujejo encime, ki spodbujajo nastajanje kisikovih prostih radikalov; beljakovine, ki pritegnejo druge celice na mesto vnetja imunski sistem, kot tudi beljakovine, ki lahko uničijo membrano bakterij; vnetni citokini so snovi, ki imajo lastnosti aktiviranja imunske celice in imajo toksičen učinek na ostalo celično okolje. V celici se aktivira fagocitoza in makrofag začne aktivno uničevati in prebavljati vse, kar mu pride na pot (Shvarts, Svistelnik, 2012). Tako se pojavi žarišče vnetja.
Vendar pa že v začetnih fazah vnetnega procesa začne makrofag M1 aktivno izločati protivnetne snovi - nizkomolekularne lipidne molekule. Ti "drugostopenjski" signali začnejo aktivirati zgoraj omenjene lipidne senzorje v novih "rekrutiranih" monocitih, ki pridejo na mesto vnetja. Znotraj celice se sproži veriga dogodkov, zaradi česar se aktivacijski signal pošlje določenim regulatornim odsekom DNK, kar poveča izražanje genov, ki so odgovorni za harmonizacijo presnove in hkrati zavira aktivnost "provnetnih" (tj. ki povzročajo vnetje) genov (Dushkin, 2012).
Tako kot posledica alternativne aktivacije nastanejo makrofagi M2, ki zaključijo vnetni proces in spodbujajo obnovo tkiva. Populacijo makrofagov M2 lahko razdelimo v skupine glede na njihovo specializacijo: čistilci mrtvih celic; celice, ki sodelujejo pri pridobljenem imunskem odzivu, ter makrofagi, ki izločajo dejavnike, ki prispevajo k zamenjavi odmrlega tkiva z vezivnim tkivom.
Druga skupina makrofagov, Moss, nastane v pogojih tako imenovanega oksidativnega stresa, ko se poveča nevarnost poškodbe tkiv s prostimi radikali. Na primer, Moss predstavlja približno tretjino vseh makrofagov v aterosklerotičnem plaku. Te imunske celice niso samo odporne na škodljive dejavnike, ampak tudi sodelujejo pri antioksidativni obrambi telesa (Gui et al., 2012).
Penasta kamikaza
Ena najbolj intrigantnih metamorfoz makrofaga je njegova preobrazba v tako imenovano penasto celico. Takšne celice so bile najdene v aterosklerotičnih plakih, ime pa so dobile zaradi posebnega videza: pod mikroskopom so spominjale na milno peno. Pravzaprav je penasta celica isti makrofag M1, vendar prepoln maščobnih vključkov, sestavljenih predvsem iz v vodi netopnih spojin holesterola in maščobne kisline.
Postavljena je bila hipoteza, ki je postala splošno sprejeta, da se penaste celice tvorijo v steni aterosklerotičnih žil kot posledica nenadzorovane absorpcije lipoproteinov nizke gostote s strani makrofagov, ki prenašajo "slab" holesterol. Vendar pa je bilo kasneje odkrito, da lahko kopičenje lipidov in dramatično (desetkrat!) povečanje hitrosti sinteze številnih lipidov v makrofagih eksperimentalno izzove samo vnetje, brez sodelovanja lipoproteinov nizke gostote ( Duškin, 2012).
To predpostavko so potrdila klinična opazovanja: izkazalo se je, da se preoblikovanje makrofagov v penaste celice pojavi pri različnih boleznih vnetne narave: v sklepih - z revmatoidni artritis, v maščobnem tkivu - pri sladkorni bolezni, v ledvicah - pri akutnem in kronična odpoved, v možganskem tkivu - z encefalitisom. Vendar je bilo potrebnih približno dvajset let raziskav, da bi razumeli, kako in zakaj se makrofag med vnetjem spremeni v celico, polnjeno z lipidi.
Izkazalo se je, da aktivacija vnetnih signalnih poti v makrofagih M1 vodi do "izklopa" prav tistih lipidnih senzorjev, ki v normalnih pogojih nadzorujejo in normalizirajo metabolizem lipidov(Duškin, 2012). Ko so "izklopljeni", celica začne kopičiti lipide. Hkrati nastali lipidni vključki sploh niso pasivni rezervoarji maščobe: lipidi, ki so vključeni v njihovo sestavo, lahko povečajo vnetne signalne kaskade. Glavni cilj vseh teh dramatičnih sprememb je aktiviranje in krepitev zaščitne funkcije makrofaga s kakršnimi koli sredstvi, namenjenimi uničevanju »tujcev« (Melo, Drorak, 2012).
Vendar imajo visoke ravni holesterola in maščobnih kislin ceno za penasto celico – spodbujajo njeno smrt z apoptozo, programirano celično smrtjo. Na zunanji površini membrane takšnih "obsojenih" celic se nahaja fosfolipid fosfatidilserin, ki se običajno nahaja znotraj celice: njegova pojava zunaj je nekakšen "smrtni zvon". To je signal »pojej me«, ki ga zaznajo makrofagi M2. Z absorpcijo apoptotičnih penastih celic začnejo aktivno izločati mediatorje končne, obnovitvene stopnje vnetja.
Farmakološka tarča
Vnetje kot tipično patološki proces ključna udeležba makrofagov v njej pa je tako ali drugače pomembna sestavina v prvi vrsti nalezljive bolezni ki jih povzročajo različni patološki povzročitelji, od protozojev in bakterij do virusov: klamidijske okužbe, tuberkuloza, lišmanijaza, tripanosomiaza itd. Hkrati pa imajo makrofagi, kot smo že omenili, pomembno, če ne vodilno vlogo pri razvoju tako imenovane presnovne bolezni: ateroskleroza (glavni krivec za bolezni srca in ožilja), sladkorna bolezen, nevrodegenerativne bolezni možganov (Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, posledice kapi in travmatskih poškodb možganov), revmatoidni artritis in rak.
Razvijte strategijo za nadzor teh celic, ko razne bolezni omogočila sodobna spoznanja o vlogi lipidnih senzorjev pri tvorbi različnih fenotipov makrofagov.
Tako se je izkazalo, da so se v procesu evolucije bacili klamidije in tuberkuloze naučili uporabljati lipidne senzorje makrofagov, da bi spodbudili alternativno (v M2) aktivacijo makrofagov, ki jim ni nevarna. Zahvaljujoč temu lahko bakterija tuberkuloze, ki jo absorbira makrofag, plava kot sir v maslu v lipidnih vključkih, mirno čaka na sprostitev in se po smrti makrofaga razmnožuje, pri čemer uporablja vsebino mrtvih celic kot hrano (Melo, Drorak, 2012).
Če v tem primeru uporabimo sintetične aktivatorje lipidnih senzorjev, ki preprečujejo nastanek maščobnih vključkov in s tem preprečujejo "penasto" transformacijo makrofaga, potem je mogoče zatreti rast in zmanjšati sposobnost preživetja infekcijskih patogenov. Vsaj v poskusih na živalih je bilo že mogoče znatno zmanjšati kontaminacijo pljuč miši z bacili tuberkuloze z uporabo stimulatorja enega od lipidnih senzorjev ali zaviralca sinteze maščobnih kislin (Lugo-Villarino). et al., 2012).
Drugi primer so bolezni, kot so miokardni infarkt, možganska kap in gangrena spodnjih okončin, najnevarnejši zapleti ateroskleroze, ki nastanejo zaradi razpoka tako imenovanih nestabilnih aterosklerotičnih plakov, ki jih spremlja takojšnja tvorba krvnega strdka in zapora krvna žila.
Tvorbo takšnih nestabilnih aterosklerotičnih plakov pospešuje makrofag/penasta celica M1, ki proizvaja encime, ki raztapljajo kolagensko oblogo plaka. V tem primeru je najučinkovitejša strategija zdravljenja transformacija nestabilnega plaka v stabilnega, s kolagenom bogatega, kar zahteva transformacijo »agresivnega« makrofaga M1 v »pomirjenega« M2.
Eksperimentalni podatki kažejo, da je takšno modifikacijo makrofaga mogoče doseči z zatiranjem proizvodnje pro-vnetnih dejavnikov v njem. Takšne lastnosti imajo številni sintetični aktivatorji lipidnih senzorjev, pa tudi naravne snovi, na primer kurkumin, bioflavonoid, ki ga najdemo v korenu kurkume, znane indijske začimbe.
Dodati je treba, da je takšna transformacija makrofagov pomembna pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2 (večina makrofagov v maščobnem tkivu ima fenotip M1), pa tudi pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni možganov. V slednjem primeru pride do "klasične" aktivacije makrofagov v možganskem tkivu, kar vodi do poškodbe nevronov in kopičenja strupenih snovi. Preoblikovanje agresorjev M1 v miroljubne hišnike M2 in Mox, ki uničujejo biološke »smeti«, lahko kmalu postane vodilna strategija za zdravljenje teh bolezni (Walace, 2012).
Rakava degeneracija celic je neločljivo povezana z vnetjem: na primer, obstajajo vsi razlogi za domnevo, da 90 % tumorjev v človeških jetrih nastane kot posledica predhodnih infekcijskih in toksični hepatitis. Zato v preventivne namene rakava obolenja potrebno je nadzorovati populacijo makrofagov M1.
Vendar pa ni vse tako preprosto. Tako v že nastalem tumorju makrofagi pretežno pridobijo znake statusa M2, kar spodbuja preživetje, razmnoževanje in širjenje samih rakavih celic. Poleg tega takšni makrofagi začnejo zavirati imunski odziv limfocitov proti raku. Zato se za zdravljenje že nastalih tumorjev razvija druga strategija, ki temelji na stimulativnih znakih klasične aktivacije M1 v makrofagih (Solinas et al., 2009).
Primer tega pristopa je tehnologija, razvita na Novosibirskem inštitutu za klinično imunologijo Sibirske podružnice Ruske akademije medicinskih znanosti, pri kateri se makrofagi, pridobljeni iz krvi bolnikov z rakom, gojijo v prisotnosti stimulansa zymosan, ki se kopiči v celicah. Makrofage nato vbrizgamo v tumor, kjer se sprosti zymosan, ki začne stimulirati klasično aktivacijo »tumorskih« makrofagov.
Danes postaja vse bolj jasno, da imajo spojine, ki inducirajo metamorfozo makrofagov, izrazit ateroprotektivni, antidiabetični, nevroprotektivni učinek, ščitijo pa tudi tkiva pri avtoimunskih boleznih in revmatoidnem artritisu. Vendar pa so takšna zdravila, ki so trenutno na voljo v arzenalu zdravnika – fibrati in derivati tiazolidona – čeprav zmanjšujejo umrljivost pri teh resnih boleznih, imajo tudi resne stranske učinke.
Te okoliščine spodbujajo kemike in farmakologe k ustvarjanju varnih in učinkovitih analogov. V tujini, v ZDA, na Kitajskem, v Švici in Izraelu, že potekajo draga klinična testiranja podobnih spojin sintetičnega in naravnega izvora. Kljub finančnim težavam k reševanju tega problema prispevajo tudi ruski raziskovalci, vključno z Novosibirskom.
Torej, na Oddelku za kemijo v Novosibirsku državna univerza Pri eksperimentalnem modelu Parkinsonove bolezni smo pridobili varno spojino TS-13, ki stimulira tvorbo fagocitov Mox, ki ima izrazit protivnetni učinek in deluje nevroprotektivno (Dyubchenko et al., 2006; Zenkov et al., 2009). ).
Na Novosibirskem inštitutu za organsko kemijo poim. N. N. Vorozhtsov SB RAS je ustvaril varna antidiabetična in antiaterosklerotična zdravila, ki delujejo na več dejavnikov hkrati, zaradi česar se "agresivni" makrofag M1 spremeni v "mirnega" M2 (Dikalov et al., 2011). Zelo zanimivi so tudi zeliščni pripravki, pridobljeni iz grozdja, borovnic in drugih rastlin z uporabo mehanokemične tehnologije, razvite na Kemijskem inštitutu. trdna in mehanokemija SB RAS (Dushkin, 2010).
S pomočjo finančne podpore države je mogoče že v bližnji prihodnosti ustvariti domača zdravila za farmakološko in genetske manipulacije z makrofagi, zahvaljujoč katerim se bo pojavil prava priložnost spremeni te imunske celice iz agresivnih sovražnikov v prijatelje, ki telesu pomagajo ohraniti ali obnoviti zdravje.
Literatura
Dushkin M. I. Makrofag / penasta celica kot atribut vnetja: mehanizmi nastanka in funkcionalno vlogo// Biokemija, 2012. T. 77. P. 419-432.
Smirnov A.N. Lipidna signalizacija v kontekstu aterogeneze // Biokemija. 2010. T. 75. str. 899-919.
Schwartz Ya.Sh., Svistelnik A.V. Funkcionalni fenotipi makrofagov in koncept polarizacije M1-M2. 1. del Provnetni fenotip. // Biokemija. 2012. T. 77. str. 312-329.
MAKROFAGI MAKROFAGI
(iz makro ... in ... fag), celice mezenhimskega izvora v živalskem telesu, sposobne aktivnega zajemanja in prebave bakterij, ostankov odmrlih celic in drugih telesu tujkov in strupenih delcev. Izraz "M." uvedel I.I. Mečnikov (1892). So velike celice spremenljive oblike, s psevdopodiji in vsebujejo veliko lizosomov. M. so prisotni v krvi (monociti), vezivih, tkivih (histiociti), hematopoetskih organov, jetra (Kupfferjeve celice), stene pljučnih alveolov (pljučni M.), trebušne in plevralne votline (peritonealni in plevralni M.). Pri sesalcih se M. tvorijo v rdečem kostnem mozgu iz hematopoetskih matičnih celic, ki prehajajo skozi stopnje monoblasta, promonocita in monocita. Vse te sorte M. so združene v sistem mononuklearnih fagocitov. (glej FAGOCITOZA, RETIKULOENDOTELIJSKI SISTEM).
.(Vir: “Biološki enciklopedični slovar.” Glavni urednik M. S. Gilyarov; Uredniški odbor: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin in drugi - 2. izd., popravljeno - M.: Sov. Enciklopedija, 1986.)
makrofagiCelice v živalskem telesu, ki so sposobne aktivnega zajemanja in prebavljanja bakterij, ostankov odmrlih celic in drugih telesu tujkov in strupenih delcev. Najdemo ga v krvi, vezivnem tkivu, jetrih, bronhih, pljučih in trebušni votlini. Izraz je uvedel I.I. Mečnikov, ki je odkril pojav fagocitoza.
.(Vir: "Biologija. Sodobna ilustrirana enciklopedija." Glavni urednik A. P. Gorkin; M.: Rosman, 2006.)
Poglejte, kaj so "MAKROFAGI" v drugih slovarjih:
- ... Wikipedia
MAKROFAGI- (iz grškega makros: velik in phago jesti), jastreb. megalofagi, makrofagociti, veliki fagociti. Izraz M. je predlagal Mechnikov, ki je vse celice, sposobne fagocitoze, razdelil na majhne fagocite, mikrofage (glej) in velike fagocite, makrofage. Spodaj… … Velika medicinska enciklopedija
- (iz makro ... in ... fag) (poliblasti) celice mezenhimskega izvora pri živalih in ljudeh, ki so sposobne aktivnega zajemanja in prebave bakterij, celičnih ostankov in drugih delcev, tujih ali strupenih za telo (glej fagocitozo). Za makrofage... Veliki enciklopedični slovar
Glavna vrsta celic mononuklearnega fagocitnega sistema. To so velike (10-24 mikronov) dolgožive celice z dobro razvitim lizosomskim in membranskim aparatom. Na njihovi površini so receptorji za Fc fragment IgGl in IgG3, C3b fragment C, B receptorji ... Mikrobiološki slovar
MAKROFAGI- [iz makro... in fag (in)], organizmi, ki požrejo velik plen. Sre Mikrofagi. Ekološki enciklopedični slovar. Kišinjev: Glavno uredništvo Moldavske sovjetske enciklopedije. I.I. Dedu. 1989 ... Ekološki slovar
makrofagi- Vrsta limfocita, ki zagotavlja nespecifično zaščito s fagocitozo in sodeluje pri razvoju imunskega odziva kot celice, ki predstavljajo antigen. [Angleško-ruski glosar osnovnih izrazov v vakcinologiji in... ... Priročnik za tehnične prevajalce
Monociti (makrofagi) so vrsta belih krvnih celic, ki sodelujejo pri boju proti okužbam. Monociti so skupaj z nevtrofilci dve glavni vrsti krvnih celic, ki zajamejo in uničijo različne mikroorganizme. Ko monociti odidejo ... ... Medicinski izrazi
- (iz makro ... in ... fag) (poliblasti), celice mezenhimskega izvora pri živalih in ljudeh, sposobne aktivnega zajemanja in prebave bakterij, celičnih ostankov in drugih delcev, ki so tuje ali strupene za telo (glej fagocitozo). ... enciklopedični slovar
- (glej makro ... + ... fag) celice vezivnega tkiva živali in ljudi, ki so sposobne zajeti in prebaviti različne telesu tuje delce (vključno z mikrobi); in. in. Mečnikov je te celice imenoval makrofagi, v nasprotju z ... ... Slovar tujih besed ruskega jezika
makrofagi- ів, pl. (en makrof/g, a, h). Celice zdravega tkiva ustvarjenih organizmov, ki kopičijo in zastrupljajo bakterije, rešetke odmrlih celic in druge za telo tuje ali strupene delce. Placenta/rni makrofagi/hi makrofagi, kaj... ... Ukrajinski slovar Tlumach
knjige
- Placentalni makrofagi. Morfofunkcionalne značilnosti in vloga v gestacijskem procesu, Pavlov Oleg Vladimirovič, Selkov Sergej Aleksejevič. V monografiji so prvič v svetovni literaturi zbrani in sistematizirani sodobni podatki o malo raziskani skupini celic človeške posteljice - placentnih makrofagih. Podrobno opisano...
Mečnikov je zrnate polimorfonuklearne krvne levkocite uvrstil med mikrofage, ki se izselijo iz krvne žile, izkazujejo energijsko fagocitozo predvsem proti bakterijam in v precej manjši meri (v nasprotju z makrofagi) proti različnim produktom razpadanja tkiv.
Fagocitna aktivnost mikrofagov je še posebej očitna pri bakterijah, ki vsebujejo gnoj.
Mikrofagi se od makrofagov razlikujejo tudi po tem, da ne zaznavajo vitalne barve.
Makrofagi vsebujejo encime za prebavo fagocitiranih snovi. Ti encimi so v vakuolah (mehurčkih), imenovanih lizosomi, in so sposobni razgraditi beljakovine, maščobe, ogljikove hidrate in nukleinske kisline.
Makrofagi očistijo človeško telo delcev anorganskega izvora, pa tudi bakterij, virusnih delcev, umirajočih celic, toksinov - strupenih snovi, ki nastanejo med razgradnjo celic ali jih proizvajajo bakterije. Poleg tega makrofagi izločajo v kri nekatere humoralne in sekretorne snovi: elemente komplementa C2, C3, C4, lizocim, interferon, interlevkin-1, prostaglandine, o^-makroglobulin, monokine, ki uravnavajo imunski odziv, citoksine - toksične za celico snovi. .
Makrofagi imajo subtilen mehanizem za prepoznavanje tujih delcev antigenske narave. Razlikujejo in hitro absorbirajo stare in nove rdeče krvne celice, ne da bi pri tem vplivali na normalne rdeče krvne celice. Za dolgo časa Makrofagom je bila dodeljena vloga »čistilcev«, a so tudi prvi člen v specializiranem obrambnem sistemu. Makrofagi, vključno z antigenom v citoplazmi, ga prepoznajo s pomočjo encimov. Iz lizosomov se sprostijo snovi, ki raztopijo antigen v približno 30 minutah, nato pa se izloči iz telesa.
Antigen manifestira in prepozna makrofag, nato pa preide v limfocite. Nevtrofilni granulociti (nevtrofilci ali mikrofagi) nastajajo tudi v kostnem mozgu, od koder preidejo v krvni obtok, kjer krožijo 6-24 ur.
Za razliko od makrofagov zreli mikrofagi ne prejemajo energije iz dihanja, temveč iz glikolize, kot prokarionti, tj. postanejo anaerobi in lahko izvajajo svoje dejavnosti v conah brez kisika, na primer v eksudatih med vnetjem, ki dopolnjujejo aktivnost makrofagov. Makrofagi in mikrofagi na svoji površini nosijo receptorje za imunoglobulin JgJ in element komplementa C3, ki pomagata fagocitu pri prepoznavanju in pritrjevanju antigena na površino njegove celice. Kršitev aktivnosti fagocitov se pogosto kaže v obliki ponavljajočih se gnojno-septičnih bolezni, kot so kronična pljučnica, pioderma, osteomielitis itd.
Pri številnih okužbah pride do različnih pridobitev fagocitoze. Tako se tuberkulozne mikobakterije med fagocitozo ne uničijo. Staphylococcus zavira njegovo absorpcijo s strani fagocitov. Motnje v delovanju fagocitov vodijo tudi v razvoj kroničnih vnetij in bolezni, povezanih s tem, da materiala, ki ga naberejo makrofagi pri razgradnji fagocitiranih snovi, zaradi pomanjkanja nekaterih fagocitnih encimov ni mogoče odstraniti iz telesa. Patologija fagocitoze je lahko povezana s kršitvijo interakcije fagocitov z drugimi sistemi celične in humoralne imunosti.
Fagocitozo olajšajo normalna protitelesa in imunoglobulini, komplement, lizocim, levkini, interferon in številni drugi encimi in krvni izločki, ki predhodno obdelajo antigen, zaradi česar je bolj dostopen za zajemanje in prebavo s strani fagocita.
V sedemdesetih letih 20. stoletja je bila oblikovana hipoteza o sistemu mononuklearnih fagocitov, po kateri makrofagi predstavljajo zadnjo stopnjo diferenciacije krvnih monocitov, ti pa izhajajo iz multipotentnih krvnih matičnih celic v kostnem mozgu. Vendar pa so študije, izvedene v letih 2008–2013, pokazale, da makrofage v tkivih odraslih miši predstavljata dve populaciji, ki se razlikujeta po izvoru, mehanizmu ohranjanja števila in funkcijah. Prva populacija je tkivo ali rezidenčni makrofagi. Izvirajo iz eritromieloidnih prekurzorjev (ki niso povezani s krvnimi matičnimi celicami) rumenjakove vrečke in embrionalnih jeter ter naseljujejo tkiva na različnih stopnjah embriogeneze. Rezidenčni makrofagi pridobijo tkivno specifične značilnosti in ohranjajo svoje število s proliferacijo in situ brez kakršnega koli sodelovanja monocitov. Dolgoživi tkivni makrofagi vključujejo jetrne Kupfferjeve celice, mikroglijo centralnega živčnega sistema, alveolarne makrofage pljuč, peritonealne makrofage trebušne votline, Langerhansove celice kože, makrofage rdeče pulpe vranice.
Drugo populacijo predstavljajo razmeroma kratkoživi makrofagi monocitnega (kostnega mozga) izvora. Relativna vsebnost takih celic v tkivu je odvisna od njegove vrste in starosti organizma. Tako predstavljajo makrofagi izvora kostnega mozga manj kot 5 % vseh makrofagov možganov, jeter in povrhnjice, majhen delež makrofagov pljuč, srca in vranice (vendar ta delež narašča s starostjo organizma) in večina makrofagi lasten zapisčrevesna sluznica. Število makrofagov monocitnega izvora med vnetjem močno naraste in se po njegovem koncu normalizira.
Aktivacija makrofagov
In vitro se pod vplivom eksogenih dražljajev lahko aktivirajo makrofagi. Aktivacijo spremlja pomembna sprememba v profilu izražanja genov in tvorba celičnega fenotipa, specifičnega za vsako vrsto dražljaja. Zgodovinsko gledano sta bila prva odkrita dva precej nasprotna tipa aktiviranih makrofagov, ki sta ju po analogiji s Th1/Th2 poimenovali M1 in M2. Makrofagi M1 se ex vivo diferencirajo ob stimulaciji prekurzorjev z interferonom γ ob sodelovanju transkripcijskega faktorja STAT1. Makrofagi M2 se diferencirajo ex vivo po stimulaciji z interlevkinom 4 (prek STAT6).
M1 in M2 sta bili dolgo časa edini znani vrsti aktiviranih makrofagov, kar je omogočilo oblikovanje hipoteze o njihovi polarizaciji. Vendar pa so se do leta 2014 nabrale informacije, ki kažejo na obstoj celega spektra aktiviranih stanj makrofagov, ki ne ustrezajo niti tipu M1 niti tipu M2. Trenutno ni prepričljivih dokazov, da aktivirana stanja makrofagov, opažena in vitro, ustrezajo temu, kar se zgodi in vivo, in ali so ta stanja trajna ali prehodna.
S tumorjem povezani makrofagi
Maligni tumorji vplivajo na njihovo tkivno mikrookolje, vključno z makrofagi. Krvni monociti se infiltrirajo v tumor in se pod vplivom signalnih molekul, ki jih izloča tumor (M-CSF, GM-CSF, IL4, IL10, TGF-β), diferencirajo v makrofage s "protivnetnim" fenotipom in zavirajo protitumorsko imunost in spodbujanje tvorbe novih krvnih žil, spodbujanje rasti tumorja in metastaz.
Makrofagi (monociti, von Kupfferjeve celice, Langerhansove celice, histiofagi, alveolociti itd.) so sposobni učinkovito zajemati in znotrajcelično uničevati različne mikrobe in poškodovane strukture.
Mikrofagi (granulociti: nevtrofilci, eozinofili, bazofili, trombociti, endotelne celice, mikroglialne celice itd.) v manjši meri, vendar so prav tako sposobni zajeti in poškodovati mikrobe.
V fagocitih se v vseh fazah mikrobne fagocitoze aktivirajo tako od kisika odvisni kot od kisika neodvisni mikrobicidni sistemi.
Glavne komponente od kisika odvisnega mikrobicidnega sistema fagocitov so mieloperoksidaza, katalaza in reaktivne kisikove spojine (singletni kisik - O2, superoksidni radikal - O2, hidroksilni radikal - OH, vodikov peroksid - H2O2).
Glavne sestavine od kisika neodvisnega mikrobicidnega sistema fagocitov so lizocim (muramidaza), laktoferin, kationski proteini, H+ ioni (acidoza), lizosomske hidrolaze.
3. Humoralni baktericidni in bakteriostatski dejavniki:
Lizocim, ki uniči muramsko kislino peptidoglikanov v stenah gram-pozitivnih bakterij, povzroči njihovo osmotsko lizo;
Laktoferin, ki spreminja presnovo železa v mikrobih, jih moti življenski krog in pogosto vodi v njihovo smrt;
- (3-lizini so baktericidni za večino gram-pozitivnih bakterij;
Faktorji komplementa, ki imajo opsonizacijski učinek, aktivirajo fagocitozo mikrobov;
Interferonski sistem (zlasti a in y) kaže izrazito nespecifično protivirusno delovanje;
Deluje kot mikrovili in žlezne celice sluznice dihalne poti, pa tudi žleze znojnice in lojnice kože, ki izločajo ustrezne izločke (sputum, znoj in sebum), pomaga odstraniti določeno število različnih mikroorganizmov iz telesa.
Fagocitoza, proces aktivnega zajemanja in absorpcije živih in neživih delcev s strani enoceličnih organizmov ali posebnih celic (fagocitov) večceličnih živalskih organizmov. Fenomen F. je odkril I. I. Mechnikov, ki je sledil njegovemu razvoju in pojasnil vlogo tega procesa v zaščitnih reakcijah telesa višjih živali in ljudi, predvsem med vnetjem in imunostjo. F. ima pomembno vlogo pri celjenju ran. Sposobnost zajemanja in prebave delcev je osnova prehrane primitivnih organizmov. V procesu evolucije je ta sposobnost postopoma prešla na posamezne specializirane celice, najprej prebavne, nato pa na posebne celice vezivnega tkiva. Pri ljudeh in sesalcih so aktivni fagociti nevtrofilci (mikrofagi ali posebni levkociti) krvi in celice retikuloendotelijskega sistema, ki se lahko spremenijo v aktivne makrofage. Nevtrofilci fagocitozirajo majhne delce (bakterije itd.), makrofagi pa lahko absorbirajo večje delce (odmrle celice, njihova jedra ali delce itd.). Makrofagi so sposobni kopičiti tudi negativno nabite delce barvil in koloidnih snovi. Absorpcijo majhnih koloidnih delcev imenujemo ultrafagocitoza ali koloidopeksija.
Fagocitoza zahteva energijo in je povezana predvsem z aktivnostjo celične membrane in znotrajceličnih organelov - lizosomov, ki vsebujejo veliko število hidrolitičnih encimov. Med F. ločimo več stopenj. Najprej se fagocitiran delec pritrdi na celično membrano, ki jo nato ovije in tvori znotrajcelično telesce – fagosom. Iz okoliških lizosomov pridejo hidrolitični encimi v fagosom in prebavijo fagocitiran delec. Glede na fizikalno-kemijske lastnosti slednjega je prebava lahko popolna ali nepopolna. V slednjem primeru nastane rezidualno telo, ki lahko ostane v celici dolgo časa.
Komplement - (zastareli aleksin), proteinski kompleks, ki ga najdemo v svežem krvnem serumu; pomemben dejavnik naravne imunosti pri živalih in ljudeh. Izraz sta leta 1899 uvedla nemška znanstvenika P. Ehrlich in J. Morgenroth. K. je sestavljen iz 9 komponent, ki so označene od C "1 do C" 9, pri čemer prva komponenta vključuje tri podenote. Vseh 11 proteinov, ki sestavljajo K., je mogoče ločiti z imunokemijskimi in fizikalno-kemijskimi metodami. K. se zlahka uniči pri segrevanju sirotke, daljšem shranjevanju ali izpostavljenosti svetlobi. K. sodeluje v številnih imunoloških reakcijah: z združevanjem kompleksa antigena (glej Antigeni) s protitelesom (glej Protitelesa) na površini celične membrane povzroči lizo bakterij, eritrocitov in drugih tretiranih celic. z ustreznimi protitelesi. Uničenje membrane in kasnejša liza celice zahtevata sodelovanje vseh 9 komponent. Nekatere komponente K. imajo encimsko aktivnost, in komponenta, ki se je prej pridružila kompleksu antigen-protitelo, katalizira dodajanje naslednje. V telesu K. sodeluje tudi pri reakcijah antigen-protitelesa, ki ne povzročajo lize celic. Odpornost telesa na patogeni mikrobi, sproščanje histamina z alergijske reakcije takojšnji tip, avtoimunski procesi. V medicini se konzervirani pripravki K. uporabljajo pri serološki diagnostiki številnih nalezljivih bolezni ter za dokazovanje antigenov in protiteles.
INTERFERONI so skupina nizkomolekularnih glikoproteinov, ki jih proizvajajo človeške ali živalske celice kot odgovor na virusno okužbo ali pod vplivom različnih induktorjev (npr. dvoverižna RNA, inaktivirani virusi itd.) in delujejo protivirusno.
Interferoni so predstavljeni v treh razredih:
alfa-levkocit, ki ga proizvajajo jedrske krvne celice (granulociti, limfociti, monociti, slabo diferencirane celice);
beta-fibroblast - sintetizirajo ga celice mišično-kožnega, vezivnega in limfoidnega tkiva:
gama imunski – proizvajajo ga T-limfociti v sodelovanju z makrofagi, naravnimi ubijalci.
Protivirusni učinek se ne pojavi neposredno z interakcijo interferonov z virusom, ampak posredno s celičnimi reakcijami. Encimi in inhibitorji, katerih sintezo inducira interferon, blokirajo začetek prevajanja tujih genetskih informacij in uničijo molekule messenger RNA. Z interakcijo s celicami imunskega sistema spodbujajo fagocitozo, aktivnost naravnih celic ubijalk in izražanje glavnega histokompatibilnega kompleksa. Z neposrednim delovanjem na celice B interferon uravnava proces tvorbe protiteles.
ANTIGEN – Kemične molekule, ki se nahajajo v celični membrani (ali so vanjo vgrajene) in lahko povzročijo imunski odziv, se imenujejo antigeni. Delimo jih na diferencirane in deterministične. Diferencirani antigeni vključujejo antigene CD. Glavni histokompatibilni kompleks vključuje HLA (himanlenkocitni antigen).
Antigene delimo na:
toksini;
izoantigeni;
Heterofilni antigeni;
Gospodinjski antigeni;
Dumbbells;
imunogeni;
Adjuvansi;
Skriti antigeni.
Toksini so odpadni produkti bakterij. Toksine je mogoče kemično pretvoriti v toksoide, ki nato izgubijo toksične lastnosti, ohranijo pa antigenske lastnosti. Ta lastnost se uporablja za pripravo številnih cepiv.
A- in B-izoantigeni so mukopolisaharidni antigeni, proti katerim ima telo vedno protitelesa (aplotinini).
Protitelesa proti A- in B-izoantigenom določajo 4 krvne skupine.
Heterofilni antigeni so prisotni v tkivnih celicah mnogih živali, v človeški krvi pa jih ni.
Gospodinjski antigeni vključujejo lastne antigene, ki so večinoma tolerantni na imunski sistem.
Gantene so snovi, ki specifično reagirajo s protitelesi, vendar ne prispevajo k njihovemu nastanku. Gantene nastanejo zaradi alergijskih reakcij na zdravila.
Imunogeni (virusi in bakterije) so močnejši od topnih antigenov.
Adjuvansi so snovi, ki povečajo imunski odziv ob vnosu antigena.
Skriti antigen je lahko semenčica, ki v nekaterih primerih deluje kot tuja beljakovina v primeru travmatske poškodbe mod ali sprememb, ki jih povzroči mumps.
Antigene delimo tudi na:
Antigeni, ki so sestavni deli celic;
Zunanji antigeni, ki niso sestavni deli celic;
Avtoantigeni (skriti), ki ne prodrejo v imunokompetentne celice.
Antigeni so razvrščeni tudi po drugih merilih:
Po vrsti indukcije imunskega odziva - imunogeni, alergeni, tolerogeni, presaditev);
Po tujosti - hetero- in avtoantigeni;
Navezujoč se timusna žleza- T-odvisen in T-neodvisen;
Z lokalizacijo v telesu - O-antigeni (nič), termostabilni, zelo aktivni itd.);
Po specifičnosti za mikroorganizem nosilec - vrsta, tipična, različica, skupina, stopnja.
Interakcija telesa z antigeni se lahko pojavi na različne načine. Antigen lahko prodre v makrofag in se v njem izloči.
Z drugo možnostjo se je mogoče povezati z receptorji na površini makrofaga. Antigen lahko reagira s protitelesom na procesu makrofaga in pride v stik z limfocitom.
Poleg tega lahko antigen obide makrofag in reagira s protitelesnim receptorjem na površini limfocita ali vstopi v celico.
Specifične reakcije pod delovanjem antigenov potekajo na različne načine:
S tvorbo humoralnih protiteles (med pretvorbo imunoblasta v plazemsko celico);
Senzibilizirani limfocit se spremeni v spominsko celico, kar povzroči nastanek humoralnih protiteles;
Limfocit pridobi lastnosti limfocita ubijalca;
Limfocit se lahko spremeni v neodzivno celico, če so vsi njegovi receptorji povezani z antigenom.
Antigeni dajejo celicam sposobnost sintetiziranja protiteles, kar je odvisno od njihove oblike, odmerka in poti vstopa v telo.
Vrste imunosti
Obstajata dve vrsti imunosti: specifična in nespecifična.
Specifična imunost je individualne narave in se oblikuje skozi vse življenje osebe kot posledica stika njegovega imunskega sistema z različnimi mikrobi in antigeni. Specifična imunost ohranja spomin na okužbo in preprečuje njeno ponovitev.
ne specifična imunost je vrstno specifičen, to pomeni, da je skoraj enak pri vseh predstavnikih iste vrste. Nespecifična imunost zagotavlja boj proti okužbi v zgodnjih fazah njenega razvoja, ko specifična imunost še ni oblikovana. Stanje nespecifične imunosti določa nagnjenost osebe k različnim pogostim okužbam, katerih povzročitelji so oportunistični mikrobi. Imunost je lahko specifična ali prirojena (na primer človek na povzročitelja pasje kuge) in pridobljena.
Naravna pasivna imunost. AT od matere se prenašajo na otroka skozi placento, z materinim mlekom. Zagotavlja kratkotrajno zaščito pred okužbo, saj se protitelesa porabljajo in njihovo število upada, vendar zagotavljajo zaščito do oblikovanja lastne imunosti.
Naravna aktivna imunost. Proizvodnja lastnih protiteles ob stiku z antigenom. Imunološke spominske celice zagotavljajo najtrajnejšo, včasih vseživljenjsko imunost.
Pridobljena pasivna imunost. Ustvarja se umetno z vnosom že pripravljenih protiteles (seruma) iz imunskih organizmov (serum proti davici, tetanusu, kačji strup). Tudi ta vrsta imunitete ne traja dolgo.
Pridobljena aktivna imunost. Majhno količino antigenov vnesemo v telo v obliki cepiva. Ta postopek se imenuje cepljenje. Uporabi se uničen ali oslabljen antigen. Telo ne zboli, ampak proizvaja AT. Ponavljajoča uporaba je pogosta in spodbuja hitrejšo in dolgotrajnejšo tvorbo protiteles, ki zagotavljajo dolgotrajno zaščito.
Specifičnost protiteles. Vsako protitelo je specifično za določen antigen; to je posledica edinstvene strukturne organizacije aminokislin v variabilnih regijah njegovih lahkih in težkih verig. Aminokislinska organizacija ima drugačno prostorsko konfiguracijo za vsako specifičnost antigena, tako da ko antigen pride v stik s protitelesom, številne protetične skupine antigena kot zrcalna slika ustrezajo istim skupinam protitelesa, zaradi česar hitro in pride do tesne vezave med protitelesom in antigenom. Če je protitelo visoko specifično in obstaja veliko veznih mest, pride do močne adhezije med protitelesom in antigenom prek: (1) hidrofobnih vezi; (2) vodikove vezi; (3) ionska privlačnost; (4) van der Waalove sile. Kompleks antigen-protitelo prav tako upošteva termodinamični zakon delovanja mase.
Zgradba in funkcije imunskega sistema.
Zgradba imunskega sistema. Imunski sistem predstavlja limfoidno tkivo. To je specializirano, anatomsko ločeno tkivo, razpršeno po telesu v obliki različnih limfoidnih tvorb. Limfoidno tkivo vključuje timus ali timusno žlezo, kostni mozeg, vranico, bezgavke (skupina limfnih foliklov ali Peyerjeve lise, tonzile, aksilarne, dimeljske in druge limfne tvorbe, raztresene po telesu), pa tudi limfocite, ki krožijo v krvi. Limfoidno tkivo sestavljajo retikularne celice, ki sestavljajo skelet tkiva, in limfociti, ki se nahajajo med temi celicami. Glavni funkcionalne celice Imunski sistem sestavljajo limfociti, razdeljeni na T- in B-limfocite ter njihove subpopulacije. Skupno število limfociti v Človeško telo doseže 1012, skupna masa limfoidnega tkiva pa je približno 1-2% telesne teže.
Limfne organe delimo na centralne (primarne) in periferne (sekundarne).
Funkcije imunskega sistema. Imunski sistem opravlja funkcijo specifične zaščite pred antigeni, ki je limfoidno tkivo, ki je sposobno s kompleksom celičnih in humoralnih reakcij, izvedenih z uporabo niza imunoreagentov, nevtralizirati, nevtralizirati, odstraniti, uničiti genetsko tuj antigen, ki je vstopil telo od zunaj ali pa nastane v telesu samem.
Specifično funkcijo imunskega sistema pri nevtralizaciji antigenov dopolnjuje kompleks mehanizmov in reakcij nespecifične narave, katerih cilj je zagotoviti odpornost telesa na učinke kakršnih koli tujih snovi, vključno z antigeni.
Serološke reakcije
In vitro reakcije med antigeni in protitelesi ali serološke reakcije se pogosto uporabljajo v mikrobioloških in seroloških (imunoloških) laboratorijih za najrazličnejše namene:
serodiagnostika bakterijskih, virusnih, redkeje drugih nalezljivih bolezni,
seroidentifikacija izoliranih bakterijskih, virusnih in drugih kultur različnih mikroorganizmov
Serodiagnostika se izvaja z uporabo niza specifičnih antigenov, ki jih proizvajajo komercialna podjetja. Na podlagi rezultatov serodiagnostičnih reakcij se oceni dinamika kopičenja protiteles med potekom bolezni in intenzivnost imunosti po okužbi ali po cepljenju.
Seroididentifikacija mikrobnih kultur se izvaja za določitev njihove vrste in serovarja z uporabo kompletov specifičnih antiserumov, ki jih proizvajajo tudi komercialna podjetja.
Za vsako serološko reakcijo je značilna specifičnost in občutljivost. Specifičnost se nanaša na sposobnost antigenov ali protiteles, da reagirajo samo s homolognimi protitelesi v krvnem serumu oziroma s homolognimi antigeni. Večja kot je specifičnost, manj je lažno pozitivnih in lažno negativnih rezultatov.
Serološke reakcije vključujejo protitelesa, ki pripadajo predvsem imunoglobulinom razredov IgG in IgM.
Reakcija aglutinacije je proces lepljenja in obarjanja korpuskularnega antigena (aglutinogena) pod vplivom specifičnih protiteles (aglutininov) v raztopini elektrolita v obliki grudic aglutinata.
