IDIOPATSKA AVTOIMUNA TROMBOCITOPENIJA

IAT je bolezen, za katero je značilno izolirano zmanjšanje števila trombocitov v periferni krvi (manj kot 150x10 * 9 / l) zaradi reakcije avtoprotiteles s trombocitnimi antigeni in posledično uničenjem v RES, zlasti v vranici, in zmanjšanje življenjska doba trombocitov.

Epidemiologija.
Incidenca IAT je v povprečju 60 primerov na 1 milijon prebivalcev. Ženske zbolijo pogosteje kot moški.

Etiologija ni nameščeno.
Obstaja povezava med pojavom IAT in virusnimi ali, manj pogosto, bakterijska okužba.

Patogeneza.
IAT je protitelesna (avtoimunska) in imunokompleksna (heteroimunska) bolezen. Razvija se kot posledica izpostavljenosti trombocitom antiagregacijskim protitelesom, ki spadajo v razred G Fg.
Glavno mesto za nastajanje antitrombonitičnih protiteles je vranica.
Služi tudi kot glavno mesto za uničenje trombocitov, obremenjenih z AT.
Življenjska doba trombocitov z IAT se skrajša na nekaj ur, običajno pa je 8-10 dni.

Klinične manifestacije hemoragična diateza petehialno-pikčasti tip se razvije s trombocitopenijo manj kot 30x10 * 9 / l.
Značilen po pojavu na koži in sluznicah nebolečih, brez znakov vnetja, drobnih hemoragičnih izpuščajev - petehije in (ali) pikčastih (približno 1-2 cm v premeru), nenapetih, ne luščečih krvavitev - "modrice" .
Obstajajo ponavljajoče se krvavitve iz nosu, krvavitve iz prebavil, krvavitev iz maternice, hematurija, krvavitve v mrežnici z izgubo vida in krvavitve v možganih in njihovih membranah, druge notranje krvavitve.
Tipična lokalizacija hemoragičnih izbruhov na spodnjih okončin in spodnji polovici telesa, predvsem vzdolž sprednje površine trebušno steno. Še posebej pogosto se krvavitve najprej pojavijo na mestih stiskanja ali trenja kože z oblačili.
IAT je lahko akutna (pogosteje pri otrocih) in kronična (odrasli).

Diagnostika.
Manifestacije hemoragične diateze petehialno-pikčastega tipa. Periferna kri: izolirano zmanjšanje števila trombocitov brez spremembe drugih parametrov hemograma bo govorilo o prisotnosti IAT, pogosto je velikost trombocitov povečana.
Pri volumetrični izgubi krvi se lahko razvijeta retikulocitoza in hipokromna (mikrocitna) anemija.
ESR je običajno povišan.
Trajanje krvavitve Duke se je povečalo.
Čas strjevanja krvi po metodi Lee-White ostaja v mejah normale. Umik krvnega strdka je počasen.
Zavedati se je treba možnosti psevdotrombocitopenije (artefakta) pri avtomatskem štetju števila trombocitov na analizatorju z EDTA.

Prisotnost krožečih avtoprotiteles odkrijemo pri manj kot 50 % bolnikov.
Odsotnost protiteles proti trombocitom ne izključuje diagnoze IAT.
Za končno potrditev diagnoze je potrebno opraviti morfološko študijo. kostni mozeg in imunološke raziskave.

Patomorfologija kostni mozeg: hiperplazija megakariocitnih elementov brez znakov displazije.
V eritroidnih in mieloidnih kalčkih ni sprememb.
Poveča se število zrelih megakariocitov, med njimi prevladujejo celice z velikim jedrom in široko citoplazmo, iz katerih se aktivno "odcepijo" trombociti.
Pri IT s številom trombocitov manj kot (20-10) x 10 * 9/l v kostnem mozgu prevladujejo megakariociti brez znakov aktivnega "prepletanja", kar ni povezano z disfunkcijo megakariocitov, temveč z učinkom povečana poraba.

Diferencialna diagnoza.
Diagnoza IAT se postavi na podlagi trombocitopenije, če je vse ostalo možni razlogi izključeno:
1. Prirojena neimunska trombocitopenija.
2. Sekundarna avtoimunska trombocitopenija pri okužbi s HIV, drugi avtoimunske bolezni(kolagenoze, zlasti SLE, CAH), kronične limfoproliferacije v ozadju jemanja zdravila ki povzročajo avtoimunsko trombocitopenijo (trombocitopenijo, ki jo povzroča heparin).
3. Pridobljena imunska trombocitopenija (posttransfuzijska trombocitopenija, ki jo povzročajo zdravila - kinin, kinidin, zlato, sulfonamidi, digitoksin, tiazidi itd.).
4. Pridobljene neimunske trombocitopenije (hude okužbe, trombotična trombocitopenična purpura, DIC, kačji ugrizi, hipoksija, srčne napake, opekline, hipersplenizem, zdravila).
5. Trombocitopenija v ozadju malignih bolezni.

Zdravljenje.
Potrebno je iskanje in sanacija žarišč okužbe.
Bolniki z vrednostjo trombocitov nad 30x10*9/l ne potrebujejo zdravljenja, razen če se zdravijo z možen razvoj krvavitev (operacija, puljenje zob, porod).

Sprejemljive vrednosti trombocitov za različne posege:
1. Zobozdravstvo - več kot 10x10*9/l
2. Ekstrakcija zoba - več kot 30x10*9/l
3. Majhne operacije - več kot 50x10*9/l
4. Velike operacije - več kot 80x10 * 9 / l.
Vendar pa je treba upoštevati zgornja merila individualni pristop bolniku in prisotnosti manifestacij hemoragične diateze.

Kot zdravila prve izbire so predpisani GCS - peroralni prednizolon v odmerku 2 mg / kg telesne mase na dan 2-4 tedne. Znaki učinkovitosti terapije so odsotnost novih hemoragičnih izbruhov in (ali) prenehanje krvavitve. Vsebnost trombocitov se začne povečevati 5-6 dan po začetku zdravljenja.

Po normalizaciji parametrov periferne krvi se odmerek prednizolona počasi zmanjšuje, dokler ni popolnoma odpravljen.
pri parenteralno dajanje odmerek kortikosteroidov je treba povečati (pri intravenskem dajanju se odmerek poveča trikrat v primerjavi z odmerkom, prejetim peroralno).
Intramuskularni način dajanja kakršnih koli zdravil za trombocitopenijo katere koli etiologije je nesprejemljiv zaradi velikega tveganja za nastanek intramuskularnih hematomov.
Če učinek terapije ni opazen v določenem časovnem okviru ali je njen rezultat nezadovoljiv, se odmerek prednizolona poveča za en in pol do dvakrat.
Ko je učinek dosežen, se zmanjša, dokler ni popolnoma preklican.
Pri 2/3 bolnikov doseže zdravljenje z GCS popoln odziv.
Če po prenehanju jemanja zdravila ali ob poskusu zmanjšanja odmerka pride do ponovitve bolezni, je nujna vrnitev na prvotne ali višje odmerke hormonov.
Zdravljenje s kortikosteroidi je treba prekiniti pri bolnikih, ki po 4 tednih zdravljenja ne uspejo.

Z nepopolnim ali nezadovoljivim učinkom terapije z GCS več mesecev (običajno 3-4) obstajajo indikacije za uporabo ukrepov druge linije zdravljenja - splenektomija, ki daje stabilen pozitiven učinek pri več kot 3/4 bolnikih z IT.

Prognostično ugoden znak učinkovitosti splenektomije je dober, vendar nestabilen učinek terapije z GCS.
Mesto splenektomije v IAT terapiji je trenutno sporno. Številne klinike še naprej uporabljajo splenektomijo kot drugo linijo zdravljenja pri bolnikih, ki so odporni na zdravljenje z glukokortikosteroidi ali pri katerih se zgodaj po zdravljenju z glukokortikoidi ponovi.

Drugi avtorji raje uporabljajo splenektomijo kot tretjo in celo četrto linijo po uporabi MabThere in imunoglobulinov.
Splenektomija se izvaja pri številu trombocitov 30x10x9/L in več.
Pri bolnikih z nižjimi stopnjami je potrebna glukokortikoidna terapija (prednizolon 1-2 mg/kg/dan ali deksametazon 40 mg/dan x 4 dni) ali IV imunoglobulin.

V nekaterih primerih je potrebno nadomestno zdravljenje suspenzija trombocitov oz sveže zamrznjena plazma med operacijo.

Pri splenektomiji opazimo povečanje ravni trombocitov skoraj takoj po ligaciji žil vranice, v prvih dneh po splenektomiji pa pogosto opazimo trombocitozo, kar je prognostično ugoden znak.

Imunoglobulini.
V nekaterih državah se kot prva linija terapije uporabljajo imunoglobulini v kombinaciji s kortikosteroidi.
Prikazana je tudi uporaba imunoglobulinov kot druge linije.
IV imunoglobulini so učinkoviti pri 75% bolnikov, na žalost učinek monoterapije z imunoglobulini pri večini bolnikov ne presega 3-4 tednov, zato je glavna indikacija za to terapijo potreba po hitrem povečanju ravni trombocitov pred načrtovanimi operacijami.

Rituksimab (mabthera) – MCA proti antigenu limfocitov CD20 B, se zdaj vedno bolj uporablja kot druga ali tretja linija pred splenektomijo: 375 mg/m2 IV kapalno enkrat na teden do 4 infuzije.
Terapija za bolnike s ponavljajočo se IAT po splenektomiji ali ob prisotnosti kontraindikacij (zavrnitev) na splenektomijo vključuje:
1. Visoki odmerki kortikosteroidov
A. Deksametazon 40 mg x 4 dni peroralno vsakih 28 dni x 6 ciklusov. B. Metilprednizolon 30 mg/kg/dan IV x 3 dni, čemur sledi zmanjšanje odmerka na 20 mg/kg/dan za 4 dni; 5 mg/kg/dan x 1 teden; 2 mg/kg/dan x 1 teden; 1 mg/kg/dan x 1 teden
Raven trombocitov se pri vseh bolnikih poveča za 3-5 dni, vendar trajanje učinka ne presega več tednov in je primerljivo z imunoglobulini.
Priporočljivo za hitro prehodno zvišanje ravni trombocitov.

2. Visoki odmerki IV imunoglobulinov: 1 g/kg na dan x 2 dni, pogosto v kombinaciji s kortikosteroidi.
Intravenski anti-D imunoglobulin je indiciran samo pri bolnikih z Rh+ in poveča število trombocitov pri 79-90 % odraslih bolnikov.

3. Alkaloidi periwinkle roza (vinkristin, vinblastin).
Vinkristin 1 mg IV enkrat na teden x 4-6 tednov.
Vinblastin 5-10 mg IV tedensko x 4-6 tednov.

4. Danazol 200 mg x 2-4 krat na dan vsaj 2 meseca.
Odziv opazimo pri 60 % bolnikov.
Pri neprekinjeni uporabi več kot eno leto se remisije nadaljujejo tudi po prekinitvi zdravila.
Pri uporabi 6 mesecev ali manj opazimo pogoste recidive.
5. Imunosupresivi: azatioprin 2 mg/kg (največ 150 mg/dan) ali ciklofosfamid 200-400 mg/dan v kurnem odmerku 6-8 g.
ciklosporin A; dapson 75-100 mg/dan peroralno, odziv opazimo pri 50 % bolnikov.

6. Interferon-a.
7. Rituksimab (mabthera) MCA do CD20.
8. Campas (campath-lH) MCA na CD 56.
9. Cell-sept (mekofenolat mofetil).

Možna je tudi imunoadsorpcija in lazmofereza.
Simptomatsko zdravljenje hemoragična diateza vključuje predvsem lokalna sredstva: hemostatsko gobo, krioterapijo, elektrokoagulacijo, tampone z e-aminokaprojsko kislino.
V nekaterih primerih lahko uporabite zdravila, ki izboljšajo agregacijo trombocitov - etamzilat ali dicinon.

Transfuzijo trombocitov je treba opraviti samo, če je to strogo indicirano, kot je grožnja možganske krvavitve ali huda nenadzorovana krvavitev.

Uporabiti je treba visokokakovostno (maksimalno očiščeno iz preostalih celičnih elementov periferne krvi) trombocitno maso, pridobljeno z metodo strojne trombocetofereze minimalnega števila darovalcev.

Napoved.
Ob ustrezni terapiji je prognoza bolnikov z IAT ugodna. Smrtnost je približno 10%.
Glavni vzrok smrti bolnikov je krvavitev v možganih.
Preprečevanje. Učinkovita preventiva IAT ne obstaja.
Tveganje za razvoj IAT kot posledice jemanja zdravil se lahko zmanjša racionalno uporabo zdravila, za katera je znano, da imajo stranski učinek kot IAT.

Kuzmič A.

9. mestna klinična bolnišnica Minsk, Belorusija

Sodobne metode zdravljenja imunske trombocitopenije

Povzetek. Podana je kratka kritična ocena baze dokazov o učinkovitosti in varnosti prve in druge linije zdravljenja. imunska trombocitopenija(IN TAKO NAPREJ). Ugotovljeno je bilo, da je treba uvesti nove strategije zdravljenja z boljšim profilom učinkovitosti/varnosti, ki temeljijo na objektivnih informacijah, pridobljenih v visokokakovostnih kliničnih preskušanjih. Predstavljeni so današnji podatki o rezultatih klinične študije eltrombopaga, inovativnega peroralno aktivnega zdravila z edinstvenim mehanizmom delovanja (agonist trombopoetinskih receptorjev) pri ITP. Utemeljen je sklep, da eltrombopag, ki ima visoka učinkovitost in ugodnim varnostnim profilom odpira nove možnosti za kratkoročno in dolgoročno obravnavo bolnikov z ITP, kar zahteva prednostno obravnavo vključitve eltrombopaga v nacionalne standarde za spremljanje in zdravljenje ITP.

Ključne besede: kronična imunska trombocitopenija, klinična učinkovitost, varnost, eltrombopag, rituksimab, splenektomija, z dokazi podprta medicina.

povzetek. Pregled je posvečen glavnim težavam in načinom izboljšanja programa zdravljenja kronične imunske trombocitopenije (CIT) pri odraslih bolnikih. Podana je kratka ocena baze dokazov o učinkovitosti in varnosti metod zdravljenja, ki se uporabljajo za primarno in sekundarno terapijo CIT. Ugotovljeno je bilo, da je pomembno uvesti nove strategije zdravljenja z boljšim profilom učinkovitosti/varnosti. Te strategije morajo temeljiti na objektivnih informacijah, pridobljenih v kliničnih raziskavah. Podani so sodobni podatki o rezultatih klinične študije inovativnega peroralno aktivnega zdravila z edinstvenim mehanizmom delovanja (antagonista trombopoetinskega receptorja) - eltrombopaga. Dokazano je, da je eltrombopag zelo učinkovito in varno zdravilo. Odpira nove možnosti pri obravnavi bolnikov s CIT, kar pomeni možnost vključitve eltrombopaga v nacionalne standarde obvladovanja CIT.

ključne besede: kronična imunska trombocitopenija, klinična učinkovitost, varnost, eltrombopag, rituksimab, splenektomija, z dokazi podprta medicina.

Medicinske novice. - 2014. - N3. - Str. 11-14.

Kronična imunska (idiopatska) trombocitopenija (ITP) je imunsko pogojena bolezen, za katero je značilno povečano uničenje in oslabljeno nastajanje trombocitov, ki ga spremlja prehodno ali vztrajno zmanjšanje števila trombocitov pod 100´10 9 /l. Letno je v Evropi registriranih približno 50 novih primerov ITP na milijon ljudi.

Razlikujemo med na novo diagnosticirano ITP, dolgotrajno (od 3 do 12 mesecev) in kronično, opredeljeno kot prisotnost več kot 12 mesecev od trenutka diagnoze. Pri 50-60 % bolnikov z ITP so trombociti vezani s protitelesi imunoglobulina razreda G (IgG), ki prepoznajo enega od številnih glikoproteinov na površini trombocitne membrane. Trombocite, vezane na protitelesa, prepoznajo receptorji na tkivnih makrofagih, kjer se posledično fagocitirajo. V periferni krvi in ​​vranici bolnikov z ITP je mogoče najti trombocitne avtoantigen-reaktivne T- in B-limfocite, dokazana pa je bila tudi proizvodnja avtoprotiteles v celicah vranice, krvi in ​​kostnega mozga. Študij življenski krogštevilo trombocitov pri bolnikih z ITP pogosto kaže normalno ali zmanjšano nastajanje trombocitov. To kaže tako na zaviranje proizvodnje kot na povečano uničenje trombocitov. Najnovejše raziskave in vitro pokazala zmanjšanje proizvodnje in zorenja megakariocitov v prisotnosti plazme bolnika z ITP, kar je verjetno v prid supresiji megakariocitov, ki jo povzročajo protitelesa.

Diagnozo primarne ITP postavimo z izključitvijo. Pri zbiranju anamneze je treba izključiti okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti in / ali virusom hepatitisa C, dedno trombocitopenijo, posttransfuzijsko purpuro, pa tudi jemanje zdravil, ki bi lahko povzročila sekundarno trombocitopenijo. ITP se lahko razvije pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom, antifosfolipidnim sindromom, tumorji B-celic in pri bolnikih, ki so bili podvrženi avtologni presaditvi hematopoetskih matičnih celic.

Obstajajo različna mnenja o potrebi po določanju antitrombocitnih protiteles. Antigen-specifične metode, ki se uporabljajo za odkrivanje antitrombocitnih protiteles, imajo občutljivost približno 49–66 %, specifičnost 78–92 % in diagnostično vrednost 80–83 %, če primerjamo bolnike z ITP in zdrave osebe. Pozitivna antigen-specifična analiza nedvoumno potrdi diagnozo imunske trombocitopenije, vendar negativen test ne more biti njena ovržba.

DejanskoTežave izboljšavaprogrami zdravljenjeIN TAKO NAPREJ

Glavni terapevtski cilj pri ITP je izvesti minimalne potrebne terapevtske ukrepe za vzdrževanje zadostne količine za odpravo hemoragični sindrom ravni trombocitov (več kot 30´10 9 /l) z najmanj stranskimi učinki. V skladu s smernicami Ameriškega združenja za hematologijo število trombocitov 30–50´10 9 /l brez drugih dejavnikov tveganja zadostuje za preprečevanje resnih zapletov ITP (intracerebralnih ali hudih). krvavitev iz prebavil), raven trombocitov nad 50´10 9 /l pa je opredeljena kot "varna" za invazivne posege.

Različne raziskovalne skupine in klinične smernice priporočajo glukokortikosteroide (GCS) kot zdravljenje prve izbire. Prednizolon 0,5-2 mg/kg/dan je splošno sprejeti začetni odmerek za bolnike z ITP. Ko število trombocitov doseže 50´10 9 /l, je priporočljivo zmanjšati odmerek na najmanjši učinkovit odmerek, ki zadostuje za vzdrževanje ravni trombocitov na ravni 30-50´10 9 /l. Eden do štirje cikli deksametazona 40 mg/dan 4 dni so prednostni režim za glukokortikosteroide s stopnjo odziva 50-80 % pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano ITP. Glede na mednarodno soglasje o preiskavah in zdravljenju ITP so prednizolon, deksametazon ali metilprednizolon enako sprejemljivi kot prva linija zdravljenja. Pri odpornosti na GCS trajanje zdravljenja ne sme presegati 4 tednov.

Intravenski imunoglobulin in anti-Rh imunoglobulin (anti-D) sta učinkovita pri povečanju števila trombocitov, vendar je učinek običajno prehoden. Ta zdravila se priporočajo kot prva linija zdravljenja pri izrednih razmerah.

Pri bolnikih s kronično ITP, ki se niso odzvali na kortikosteroide ali imajo resne neželene učinke, velja splenektomija za drugo linijo zdravljenja. Vendar pa se približno 15–20 % bolnikov ne odzove na splenektomijo, nadaljnjih 15–20 % anketirancev pa se tedne, mesece ali leta pozneje ponovi. Poleg tega veliko bolnikov s kronično ITP zavrne splenektomijo zaradi možnih zapletov kot so krvavitev, okužba, tromboza in tveganje smrti (0,2-1,0 %), pa tudi vera (Jehovove priče).

Obstajajo svetovne izkušnje z vinkristinom, ciklofosfamidom, azatioprinom, dapsonom, ciklosporinom A, mofetilmikofenolatom in rituksimabom pri bolnikih, ki niso bili odporni na splenektomijo, se jim je po splenektomiji ponovila bolezen ali so imeli kontraindikacije za kirurški poseg. Odzivnost pri uporabi zgoraj navedenih vrst terapije je bila od 20 do 80 %. Vendar pa večina študij, ki ocenjujejo učinkovitost imunosupresivnih zdravil, ni bila randomizirana, kar kaže, da je stroga baza dokazov za učinkovitost in varnost takšnih receptov nezadostna. Poleg tega lahko njihovo dolgotrajno uporabo spremljajo resne stranski učinki, zlasti razvoj sekundarnih tumorjev in infekcijskih zapletov.

Torej, v perspektivi klinično preskušanje Pri bolnikih faze II z ITP je uporaba rituksimaba v odmerku 375 mg/m 2 tedensko 4 tedne omogočila doseganje števila trombocitov 50´10 9 /l in več pri tretjini bolnikov. V raziskavi N. Cooperja in sod. Doseganje stabilne popolne ali delne remisije je bilo ugotovljeno pri tretjini bolnikov, vendar dolgo obdobje brez ponovitve ni bilo zabeleženo. Rituksimab trenutno nima registrirane indikacije za zdravljenje kronične ITP. Po Fianchiju in sod. lahko rituksimab povzroči fulminantni hepatitis pri nosilcih hepatitisa B, zato je njegova uporaba kontraindicirana pri bolnikih z aktivnim hepatitisom B. Poleg tega so pri bolnikih z limfomom in sistemskim eritematoznim lupusom poročali o več kot 50 primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, povezane z uporabo rituksimaba. Preden se rituksimab lahko priporoči kot standardna terapija za ITP, je treba pridobiti dodatne študije za oceno njegove učinkovitosti in varnosti pri tej patologiji.

Zgoraj navedene težave in omejitve pri zdravljenju bolnikov z ITP so zahtevale iskanje novih zdravila z najboljšim profilom dokazane učinkovitosti in varnosti, vključno s tistimi, ki temeljijo na novih patofizioloških in farmakoloških pristopih.

Glede na rezultate številnih raziskav je pri mnogih bolnikih z ITP opažena motena proizvodnja trombocitov. Zato je lahko stimulacija megakariocitopoeze s trombopoetinom ali trombopoetinu podobnimi sredstvi pri zdravljenju ITP patogenetsko upravičena. Uporaba rekombinantnega trombopoetina je pokazala možnost povečanja števila trombocitov pri bolnikih z ITP, vendar je bila povezana s tvorbo avtoprotiteles, ki nevtralizirajo endogeni trombopoetin, kar vodi v hudo trombocitopenijo.

V začetku leta 2000 sta dva agonista trombopoetinskih receptorjev (TPO-R), romiplostim (Nplate; Amgen) in eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), dobila dovoljenje za zdravljenje kronične ITP. V skladu s priporočili omenjenega mednarodnega soglasja so agonisti trombopoetinskih receptorjev indicirani za bolnike s ponavljajočo se splenektomijo in kronično ITP, ki so odporni na druge terapije, ali odrasle bolnike brez splenektomije, pri katerih je splenektomija kontraindicirana.

Eltrombopag- prvi peroralni sintetični nepeptidni agonist trombopoetinskih receptorjev z nizko molekulsko maso, registriran v Belorusiji. Zdravilo ima dobro peroralno biološko uporabnost z najvišjo koncentracijo v plazmi po 2-6 urah in razpolovnim časom izločanja 21-32 ur. Mehanizem delovanja eltrombopaga je povečati nastajanje trombocitov z indukcijo proliferacije in diferenciacije progenitorjev kostnega mozga megakariocitne linije. Ima visoko afiniteto za človeške plazemske beljakovine (>99 %). Za razliko od naravnega trombopoetina, ki se veže na zunajcelično domeno trombopoetinskega receptorja, se eltrombopag selektivno veže na transmembransko regijo receptorja in ne tekmuje z endogenim trombopoetinom. Zdravilo je indicirano za bolnike s splenektomijo in ITP, ki so neodzivni na druga zdravljenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline). Priporočeni začetni odmerek eltrombopaga je 50 mg enkrat na dan. Če po 2-3 tednih jemanja ni povečanja ravni trombocitov, se lahko odmerek poveča. Ko je dosežena stabilna raven trombocitov, je treba odmerek nadalje prilagoditi na najnižjo raven, da se ohrani raven trombocitov približno 50x10 9 /l z minimalnimi hemoragičnimi manifestacijami.

Na kratko pregled glavni klinični raziskovanje Avtor: aplikacija eltrombopaga pri IN TAKO NAPREJ

Klinično učinkovitost eltrombopaga pri kronični ITP so ovrednotili v 6-tedenski študiji, 6-tedenski in 6-mesečni študiji faze III, dodatni študiji, ki še poteka, in študiji o možnostih intermitentnega zdravljenja ITP.

Cilj prve 6-tedenske študije je bil določiti optimalen učinkovit odmerek eltrombopaga. Skupno 118 bolnikov s kronično ITP je bilo randomiziranih v štiri skupine: eltrombopag 30 mg, 50 mg, 75 mg ali placebo dnevno 6 tednov. Merila za vključitev v študijo so bila prisotnost ITP pri bolnikih za vsaj 6 mesecev in izhodiščno število trombocitov manj kot 30´10 9 /l. Ti bolniki so imeli anamnezo neodzivnosti na predhodno zdravljenje, vključno s splenektomijo, ali pa se je bolezen ponovila v 3 mesecih po predhodnem zdravljenju. Glavni cilj predpisovanja eltrombopaga je bil doseči raven trombocitov nad 50´10 9 /l. V povprečju je bilo na 43. dan število trombocitov pri bolnikih z odmerkom eltrombopaga 50 in 75 mg/dan 128´10 9 /l oziroma 183´10 9 /l, v skupini s placebom - 16´10 9 /l. To povečanje trombocitov v skupinah z eltrombopagom je spremljalo pomembno zmanjšanje simptomov krvavitve. Ravni trombopoetina so bile v vseh štirih skupinah znotraj normalnega območja (54–57 ng/l) in so med zdravljenjem z eltrombopagom ostale nespremenjene.

Ti podatki so bili podlaga za zasnovo 6-tedenske študije III. Znatno več bolnikov v skupini z eltrombopagom (n=73) je pokazalo odziv z ravnmi trombocitov nad 50´10 9 /L na dan v primerjavi s skupino s placebom (n=37) (59 % proti 16 %; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

V obeh 6-tedenskih študijah so opazili podoben odziv na zdravljenje z eltrombopagom ne glede na splenektomijo v anamnezi, sočasno zdravljenje z ITP in izhodiščno raven trombocitov manj kot 15x10 9 /l. Pri bolnikih, ki so se odzvali na terapijo, je število trombocitov začelo naraščati po 1. tednu jemanja in je doseglo maksimum po 2. tednu.

RAISE, 6-mesečna, dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana študija faze III, je ocenila varnost in učinkovitost dolgotrajne uporabe eltrombopaga pri bolnikih z ITP. Skupaj 197 bolnikov je bilo randomiziranih v razmerju 2:1 bodisi na eltrombopag 50 mg/dan (n=135) bodisi na placebo (n=62). Približno 80 % bolnikov v skupinah s placebom in eltrombopagom je prejelo vsaj dve predhodni terapiji, več kot 50 % v vsaki skupini pa je imelo tri ali več predhodnih zdravljenj. Kot rezultat študije je bilo pri bolnikih, zdravljenih z eltrombopagom, 8-krat večja verjetnost, da bodo dosegli raven trombocitov med 50 in 400 × 10 9 /L v primerjavi z bolniki v skupini, ki je prejemala placebo (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Namen EXTEND, multicentrične tekoče odprte študije, je bil oceniti dolgoročno varnost in prenašanje eltrombopaga na podlagi kliničnih laboratorijskih testiranj in incidence neželenih učinkov. Na voljo je analiza podatkov 299 bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom do 3 leta. Pogostnost doseganja ravni trombocitov 50´10 9 /l ali več med splenektomiranimi in nesplenektomiranimi bolniki je bila 80 % oziroma 88 %. Ta učinek je ostal stabilen pri dolgotrajni uporabi eltrombopaga, kar je nekaterim bolnikom (69 od 100, ki so prejemali dodatno terapijo) omogočilo, da so poskušali preklicati ali zmanjšati odmerke sočasno uporabljenih zdravil, kar se je izkazalo za uspešno v 65 % primerih. Pogostnost simptomov krvavitve, ki je bila ob vstopu v študijo 56 %, se je po 2 letih zdravljenja zmanjšala na 20 %, po 3 letih zdravljenja pa na 11 %.

Neprimerjalno preskušanje REPEAT, ki je ocenjevalo intermitentni eltrombopag, je vključevalo bolnike s predhodno zdravljeno kronično ITP in izhodiščnim številom trombocitov 20–50´10 9 /l (n=66). Bolniki so prejeli 3 cikle eltrombopaga v odmerku 50 mg/dan do 6 tednov s prekinitvami zdravljenja do 4 tedne. Odziv na terapijo je bil opredeljen kot doseganje ravni trombocitov nad 50×10 9 /l. Bolniki, ki se niso odzvali na terapijo v 1. ciklu, so bili izključeni iz študije. Končna točka študije je bila ugotoviti obstoj vzorca – ohranjanje razmerja med bolniki, ki so se odzvali v 1. ciklu in tudi v 2. ali 3. ciklu. Skupaj 80 % bolnikov se je odzvalo v 1. ciklu in jim je bilo dovoljeno nadaljevati študijo, 87 % preiskovancev 1. cikla se je odzvalo tudi v 2. ali 3. ciklu. Povprečno število trombocitov je po 8. dnevu jemanja ostalo nad 70´10 9 /l. eltrombopaga v vseh treh ciklih.

V študiji, ki so jo izvedli G. Cheng in sod., je imelo 13 od 301 bolnikov (4,5 %) dolgotrajno remisijo (povprečno 50 tednov) brez dodatnega zdravljenja ITP po prekinitvi zdravljenja z eltrombopagom.

Pregledmogoče kliničnopomemben stranski učinkiučinkieltrombopaga

Približno 10 % bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom v zgoraj analiziranih študijah, je imelo trikratno povečanje ALT v primerjavi z zgornjo mejo normale v primerjavi s 3 % v skupini, ki je prejemala placebo (p>0,05). Pri teh bolnikih so se zvišane vrednosti ALT normalizirale med jemanjem eltrombopaga ali kmalu po njegovi ukinitvi. V študiji EXTEND so opazili epizode zvišanega bilirubina na račun posredne frakcije, kar ne kaže na resno okvaro jeter.

Tako trenutno ni kliničnih dokazov, da lahko eltrombopag v priporočenem odmerku povzroči resno nepopravljivo okvaro jeter. Vendar pa je treba redno izvajati teste delovanja jeter in v primeru progresivnega zvišanja serumskih aminotransferaz je treba zdravilo prekiniti.

V študiji RAISE so se pri treh bolnikih (2 %), zdravljenih z eltrombopagom, pojavili s terapijo povezani trombembolični dogodki. Vsi trije bolniki so imeli dejavnike tveganja za nastanek venske tromboze in število trombocitov med trombotičnimi dogodki je bilo manj kot 50×10 9 /l. V študiji EXTEND se je pri 16 bolnikih (5 %) pojavilo 20 potrjenih trombemboličnih dogodkov; najpogostejši sta bili globoka venska tromboza (n=9) in cerebrovaskularna tromboza (n=5). Vseh 16 bolnikov je imelo vsaj en dejavnik tveganja za trombozo, kot so hipertenzija, kajenje ali debelost. Incidenca trombemboličnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z eltrombopagom v študiji EXTEND, je bila primerljiva s tisto v populaciji bolnikov z ITP.

Tako nam podatki iz svetovnih študij ne omogočajo sklepa, da se pri uporabi eltrombopaga znatno poveča tveganje za trombembolične zaplete. Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za trombozo pa je treba eltrombopag uporabljati previdno, ob skrbnem spremljanju števila trombocitov in doseganju minimalne ravni trombocitov, ki zadošča za zaustavitev hemoragičnega sindroma.

Obstajajo teoretična razmišljanja o možnosti povečanja tveganja za odlaganje retikulinskih vlaken v kostnem mozgu pri jemanju agonistov trombopoetinskih receptorjev. Študija EXTEND je analizirala 147 vzorcev kostnega mozga več kot 100 bolnikov na dolgotrajni terapiji z eltrombopagom. Prepričljivih dokazov za razvoj ali napredovanje fibroze ni bilo.

Zaključek

Glede na svetovne študije, ki ocenjujejo različne načine zdravljenja bolnikov s kronično ITP, imata samo dve metodi dokazano visoko učinkovitost: splenektomija in konzervativno zdravljenje z agonisti trombopoetinskih receptorjev. Vendar tveganje operacije, pooperativnih zapletov in vseživljenjsko tveganje okužbe omejujejo uporabo splenektomije. Tako eltrombopag, prvi predstavnik agonistov trombopoetinskih receptorjev, registriran v Republiki Belorusiji in priporočen za zdravljenje kronične ITP pri bolnikih z nezadostnim odzivom na predhodno zdravljenje, odpira nove možnosti za zdravljenje te kompleksne skupine bolnikov, ki temeljijo na na strogih podatkih medicine, ki temelji na dokazih.

Glavne prednosti konzervativnega zdravljenja z eltrombopagom so izrazita klinična učinkovitost (do 80 %) in visoka varnost, vključno z odsotnostjo imunosupresivnih ali malignih učinkov, potrjena v visokokakovostnih kontroliranih randomiziranih preskušanjih. Poleg tega so pomembne prednosti te nove strategije za zdravljenje ITP možnost peroralnega dajanja enkrat na dan, postopno povečevanje ali zmanjševanje odmerka, ko je klinično potrebno, in ni dokazov o zmanjšanju učinkovitosti pri dolgotrajni uporabi. Glede na visoke stroške tega novega farmakoterapevtskega pristopa pa vodilni svetovni strokovnjaki za farmakoekonomske vidike priporočajo individualni pristop k obravnavi bolnikov z ITP, ki temelji na temeljiti oceni klinične situacije in bolnikovih potreb ob upoštevanju najnovejših znanstvenih dosežkov. podatkov in upoštevanje vseh sodobnih možnosti zdravljenja tudi z agonisti.trombopoetinskih receptorjev.

V zvezi s tem želimo strokovnjake opozoriti na dejstvo, da pri večini bolnikov, ki se odzovejo na zdravljenje z eltrombopagom, začne število trombocitov naraščati po prvem tednu zdravljenja in doseže vrh v drugem tednu, tj. ta strategija ni sredstvo za zagotavljanje nujne oskrbe in nujne terapije. Istočasno se lahko eltrombopag uporablja za indukcijo remisije pri pripravi bolnikov s kronično ITP 2 tedna pred načrtovanim kirurškim posegom.

Predstavljene sodobne znanstvene informacije omogočajo sprejemanje informiranih odločitev o vključitvi inovativnega zdravila eltrombopag (Revolade) v nacionalne standarde za spremljanje in zdravljenje ITP z njihovim kasnejšim posodabljanjem, ko bodo na voljo novi podatki.

LITERATURA

1. Cheng G.// Ther. Adv. Hematol. - 2012. - Zv.3 (3). - Str.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Kri. -1999. - Zv.94. - Str.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. // Kri. - 2008. - Zv.113. - P.2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Hematol. - 2000. - Zv.37. - Str.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Investirajte. - 1998. - Zv.102. - Str.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. - 2003. - Zv.168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Proizvodnja protitrombocitnih protiteles v vranici in kostnem mozgu pri imunski trombocitopenični purpuri / Imunoaspekti vranice, ed. J. R. Battisto, J. W. Strainlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. et al. // Kri. - 1985. - Zv.65. - Str.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Kri. - 2004. - Zv.103. - Str.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Zv.122. - Str.966-974.

11.Drachman J.G.// Kri. - 2004. - Zv.103. - Str.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Kri. - 1996. - Zv.88. - Str.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Zv.104. - Str.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Hemostas. - 2003. - Zv.1. - Str.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Kri. - 2010. - Zv.115 (2). - Str.168-186.

16. George J.N.// clev. Clin. J. Med. - 2004. - Zv.71 (4). - Str.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - Zv.346. - Str.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Zv.349. - Str.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // Kri. - 2007. - Zv.109. - Str.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol - 2003. - Zv.74. - Str.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Am. J. Hematol. - 2008. - Zv.83. - Str.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Am. J. Hematol. - 2003. - Zv.72. - Str.94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N.. // Kri. - 2004. - Zv.104. - P.2623-2634.

24. herná ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. - Zv.90. - Str.473-475.

25.Reiner A., ​​​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Kri. - 1995. - Zv.85. - Str.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B.. // Br. J. Haematol. - 2001. - Zv.114. - Str.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Am. J. Med. - 2004. - Letn. 116.-P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C. et al. // EUR. J. Haematol. - 2005. - Zv.75. - Str.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Kri. - 2007. - Zv.110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Kri. - 2008. - Zv.112. - Str.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - Zv.124. - Str.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Hematol. - 2007. - Zv.86. - Str.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Kri. - 2009. - Zv.113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Kri. - 2004. - Zv.103. - Str.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Kri. - 2002. - Zv.100. - Str.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M. et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Zv.43. - Str.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Kri. - 2001. - letn. 98.-P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Kri. - 2002. - Zv.99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// klinika. Pharmacol. Ther. - 2004. - Zv.76. - Str.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.//Exp. Hematol. - 2005. - Zv.33. - Str.85-93.

41. Promacta (tablete eltrombopaga): informacije o predpisovanju v ZDA. na voljo nahttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Zv.357. - Str.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // Lancet. - 2009. - Zv.373. - Str.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// Lancet. - 2011. - Zv.377. - Str.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Kri. - 2013. - Zv.121. - Str.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M.. et al. // Kri. - 2008. - Zv.112. - Str.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - Str.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. - 2010. - Zv.95. - Str.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Am. J.Clin. Pathol. -2002. - Zv.117. - Str.844-850.

Medicinske novice. - 2014. - št. 3. - S. 11-14.

Pozor!Članek je namenjen zdravnikom specialistom. Ponatis tega članka ali njegovih fragmentov na internetu brez hiperpovezave do izvirnega vira se šteje za kršitev avtorskih pravic.

Protitumorsko imunomodulatorno zdravilo. Monoklonska protitelesa

Aktivna snov

Rituksimab (rituksimab)

Oblika sproščanja, sestava in pakiranje

Pomožne snovi: natrijev citrat dihidrat - 7,35 mg, polisorbat 80 - 0,7 mg, - 9 mg, klorovodikova kislina ali natrijev hidroksid (do pH 6,5), voda za injekcije - do 1 ml.

10 ml - steklenice hidrolitičnega razreda 1 EF (2) - škatle iz kartona.

Koncentrat za raztopino za infundiranje prozoren ali rahlo opalescenten, brezbarven ali svetlo rumen.

Pomožne snovi: natrijev citrat dihidrat - 7,35 mg, polisorbat 80 - 0,7 mg, natrijev klorid - 9 mg, klorovodikova kislina ali natrijev hidroksid (do pH 6,5), voda za injekcije - do 1 ml.

50 ml - steklenice hidrolitičnega razreda 1 EF (1) - škatle iz kartona.

farmakološki učinek

Protitumorsko in imunomodulatorno zdravilo. Rituksimab je himerno mišje/človeško monoklonsko protitelo, ki se specifično veže na transmembranski antigen CD20. Ta antigen se nahaja na pre-B-limfocitih in zrelih B-limfocitih, vendar ga ni na hematopoetskih matičnih celicah, pro-B celicah, normalnih plazemskih celicah, celicah drugih tkiv in je izražen v več kot 95 % primerov v B-limfocitih. celični ne-Hodgkinovi limfomi. CD20, izražen na celici po vezavi na protitelo, ni internaliziran in preneha teči iz celične membrane v zunajcelični prostor. CD20 ne kroži kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo protiteles.

Rituksimab se veže na antigen CD20 na limfocitih B in sproži imunološke odzive, ki posredujejo lizo celic B. Možni mehanizmi celične lize vključujejo od komplementa odvisno citotoksičnost, celično citotoksičnost, odvisno od protiteles, in indukcijo apoptoze. Rituksimab senzibilizira linije človeškega B-celičnega limfoma za citotoksične učinke nekaterih kemoterapevtskih zdravil in vitro.

Število B-celic v periferni krvi po prvi injekciji zdravila pade pod normalno in se pri bolnikih s hematološkimi malignimi boleznimi po 6 mesecih začne okrevati in doseže normalne vrednosti 12 mesecev po zaključku zdravljenja, vendar v nekaterih primerih , je lahko obdobje okrevanja za število B-celic daljše.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je trajanje zmanjšanja števila celic B različno, večina bolnikov nadaljuje s terapijo, dokler se njihovo število popolnoma ne obnovi. Pri majhnem številu bolnikov opazimo dolgotrajno zmanjšanje števila celic B (v 2 letih ali več po zadnjem odmerku zdravila).

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom se po prvih dveh infuzijah rituksimaba število CD19-pozitivnih celic B zmanjša na manj kot 10 celic/μL in pri večini bolnikov ostane na tej ravni 6 mesecev. .

Antihimerna protitelesa smo odkrili pri 1,1 % pregledanih bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom in pri 10 % z revmatoidnim artritisom. Pri pregledanih bolnikih protimišjih protiteles nismo odkrili.

Farmakokinetika

Ne-Hodgkinov limfom

Po populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom z enkratnim ali večkratnim dajanjem zdravila v monoterapiji ali v kombinaciji s kemoterapijo po shemi CHOP (ciklosporin, doksorubicin, vinkristin, prednizolon), nespecifični očistek (CL 1), specifični očistek (CL 2) (verjetno povezan s celicami B ali obremenitvijo tumorja) in volumen porazdelitve v plazmi (V 1) sta 0,14 l/dan, 0,59 l/dan oziroma 2,7 l. Mediani terminal T 1/2 je 22 dni. Začetna raven CD19-pozitivnih celic in velikost tumorskega žarišča vplivata na CL 2 rituksimaba 375 mg/m 2 IV enkrat na teden 4 tedne. CL 2 je višji pri bolnikih z višjo stopnjo CD19-pozitivnih celic ali večjim tumorjem. Individualna variabilnost CL 2 ostaja tudi po korekciji velikosti tumorskega žarišča in ravni CD19-pozitivnih celic. Relativno majhne spremembe V 1 so odvisne od velikosti telesne površine (1,53-2,32 m 2) in kemoterapije po shemi CHOP in znašajo 27,1 % oziroma 19 %. Starost, spol, rasa, splošno stanje po lestvici WHO ne vplivajo na farmakokinetiko rituksimaba. Tako prilagoditev odmerka rituksimaba glede na zgornje dejavnike ne vpliva pomembno na farmakokinetično variabilnost.

Povprečna Cmax se po vsaki infuziji poveča: po prvi infuziji - 243 μg / ml, po četrti infuziji - 486 μg / ml, po osmi - 550 μg / ml. C min in C max zdravila sta v obratni korelaciji z začetnim številom CD19-pozitivnih celic B in obsegom tumorske obremenitve. Pri učinkovitem zdravljenju je mediana C ss zdravila višja. Mediana C ss zdravila je višja pri bolnikih s histološkimi tumorji podtipov B, C in D (razvrstitev IWF – mednarodna delovna formulacija) kot pri podtipu A. Sledi rituksimaba je mogoče odkriti v telesu v 3-6 mesecih po zadnji uporabi. infuzijo.

Farmakokinetični profil rituksimaba (6 infuzij po 375 mg/m 2 ) v kombinaciji s 6 cikli kemoterapije CHOP je bil skoraj enak kot pri monoterapiji.

Kronična limfocitna levkemija

Povprečna Cmax po peti infuziji rituksimaba v odmerku 500 mg/m 2 je 408 μg/ml.

revmatoidni artritis

Po dveh intravenskih infuzijah 1000 mg z 2-tedenskim premorom je povprečna C max rituksimaba 369 µg / ml, povprečni T 1/2 19,2-20,8 dni, povprečni sistemski očistek 0,23 l / dan in V d v ravnotežnem stanju je 4,6 l. Po drugi infuziji je povprečna C max 16-19 % višja v primerjavi s prvo infuzijo. Pri drugem ciklusu zdravljenja so farmakokinetični parametri rituksimaba primerljivi s prvim ciklusom zdravljenja.

Po populacijski farmakokinetični analizi je po štirih infuzijah rituksimaba v odmerku 375 mg/m 2 enkrat na teden mediana T 1/2 23 dni, povprečni očistek 0,313 l/dan in V d 4,5 l. Farmakokinetični parametri rituksimaba pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu so bili skoraj enaki kot pri revmatoidnem artritisu.

Farmakokinetika pri izbranih skupinah bolnikov

Vd in očistek rituksimaba, prilagojen telesni površini, sta pri moških nekoliko večja kot pri ženskah, zato prilagoditev odmerka rituksimaba ni potrebna.

Farmakokinetični podatki pri bolnikih z ledvično in jetrno insuficienco niso na voljo.

Indikacije

Ne-Hodgkinov limfom:

- ponavljajoči se ali kemorezistentni B-celični, CD20-pozitivni ne-Hodgkinov limfom nizke stopnje ali folikularni;

- folikularni limfom stopnje III-IV v kombinaciji s kemoterapijo pri predhodno nezdravljenih bolnikih;

- folikularni limfom kot vzdrževalno zdravljenje po odzivu na indukcijsko zdravljenje;

- CD20-pozitiven difuzni velikocelični ne-Hodgkinov limfom B v kombinaciji s kemoterapijo CHOP.

Kronična limfocitna levkemija:

- kronična limfocitna levkemija v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali standardne terapije;

- ponavljajoča se ali kemorezistentna kronična limfocitna levkemija v kombinaciji s kemoterapijo.

Revmatoidni artritis:

- zmeren in hud revmatoidni artritis (aktivna oblika) pri odraslih v kombinaciji z intoleranco ali neustreznim odzivom na trenutne režime zdravljenja, vključno z enim ali več zaviralci TNFα, vklj. za zaviranje radiografsko dokazanega uničenja sklepov.

Granulomatoza s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopski poliangiitis

- hude oblike aktivne granulomatoze s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopski poliangiitis v kombinaciji s kortikosteroidi.

Kontraindikacije

- preobčutljivost za rituksimab, katerokoli sestavino zdravila ali mišje beljakovine;

- akutne nalezljive bolezni;

- huda primarna ali sekundarna imunska pomanjkljivost;

- 8 ciklov (cikel: 28 dni) z režimom R-MCP (rituksimab, mitoksantron, klorambucil, prednizolon);

- 8 ciklov (cikel: 21 dni) z režimom R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon); v primeru doseganja popolne remisije po 4 ciklih je možno omejiti na 6 ciklov;

- 6 ciklov (cikel: 21 dni) z režimom R-CHVP-Interferon (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, tenipozid, prednizolon + interferon).

Ponovna uporaba v primeru ponovitve(pri bolnikih, ki so se odzvali na prvo terapijo): 375 mg / m 2 1-krat na teden 4 tedne.

Podporna nega(po odzivu na indukcijsko terapijo):

- pri predhodno nezdravljenih bolnikih: 375 mg / m 2 1-krat v 2 mesecih, ne več kot 2 leti (12 infuzij). Če se pojavijo znaki napredovanja bolezni, je treba zdravljenje z zdravilom MabThera prekiniti;

- s ponavljajočim se ali kemorezistentnim limfomom: 375 mg / m 2 1-krat v 3 mesecih, ne več kot 2 leti. Če se pojavijo znaki napredovanja bolezni, je treba zdravljenje z zdravilom MabThera prekiniti.

Difuzni velikocelični B-celični ne-Hodgkinov limfom

V kombinaciji s kemoterapijo CHOP: 375 mg/m 2 prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenskem dajanju kortikosteroidov, 8 ciklov. Druge komponente sheme CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin in vinkristin) se dajejo po uporabi zdravila MabThera.

Kronična limfocitna levkemija

Pred vsako infuzijo zdravila MabThera premedikacija (analgetik/antipiretik, npr. paracetamol; antihistaminik kot je difenhidramin). Če se MabThera ne uporablja v kombinaciji s kemoterapijo, ki vsebuje kortikosteroide, potem premedikacija vključuje tudi kortikosteroide.

V kombinaciji s kemoterapijo (pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali standardne terapije in z relapsom/kemorezistentno limfocitno levkemijo): 375 mg/m 2 prvi dan prvega cikla, nato 500 mg/m 2 prvi dan vsakega naslednjega cikla, 6 ciklov. Kemoterapija se izvaja po uvedbi zdravila MabThera.

Za zmanjšanje tveganja sindroma tumorske lize je priporočljivo profilaktično zagotavljanje ustrezne hidracije in uvedba urikostatikov 48 ur pred začetkom zdravljenja. Pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo in številom limfocitov > 25.000/mcL se priporoča intravenski prednizon/prednizolon v odmerku 100 mg 1 uro pred infundiranjem zdravila MabThera za zmanjšanje pogostnosti in resnosti akutnih reakcij na infuzijo in/ali sindroma sproščanja citokinov.

revmatoidni artritis

Pred vsako infuzijo zdravila MabThera je treba dati premedikacijo (analgetik/antipiretik, npr. paracetamol; antihistaminik, npr. difenhidramin). Poleg tega je treba izvajati premedikacijo GCS, da zmanjšamo pogostost in resnost reakcij na infuzijo. Bolniki morajo prejeti 100 mg metilprednizolona IV 30 minut pred vsako infuzijo zdravila MabThera.

Začetna terapija: 1000 mg IV kapalno, počasi, 1-krat v 2 tednih, tečaj - 2 infuziji.

Ponovna uporaba: Priporočljivo je, da se potreba po ponovnih ciklusih zdravljenja oceni 24 tednov po prejšnjem ciklusu. Ponovna uporaba se izvede v primeru rezidualne aktivnosti bolezni ali pri povečanju aktivnosti bolezni nad 2,6 po DAS28-ESR (indeks aktivnosti bolezni za 28 sklepov in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponovljene tečaje je mogoče predpisati ne prej kot 16 tednov po prejšnjem tečaju.

Granulomatoza s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopski poliangiitis

Pred vsako infuzijo zdravila MabThera je treba dati premedikacijo (analgetik/antipiretik, npr. paracetamol; antihistaminik, npr. difenhidramin).

- Zdravljenje z GCS je priporočljivo začeti 2 tedna pred prvo infuzijo zdravila MabThera ali takoj na dan prve infuzije zdravila MabThera: metilprednizolon (IV) v odmerku 1000 mg / dan 1 do 3 dni, nato peroralni prednizolon ob odmerek 1 mg / dan kg / dan (vendar ne več kot 80 mg / dan) s postopnim zmanjševanjem odmerka slednjega do popolnega preklica (stopnja zmanjšanja odmerka je določena s specifično klinično situacijo). Zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi se lahko nadaljuje med in po koncu uporabe zdravila MabThera;

- MabThera - 375 mg/m 2 enkrat na teden 4 tedne.

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopskim poliangiitisom je med in po zdravljenju z zdravilom MabThera priporočljiva profilaksa Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis jiroveci).

Odmerjanje v posebnih primerih

pri bolniki, starejši od 65 let prilagoditev odmerka ni potrebna.

Stranski učinki

Za oceno pogostnosti neželenih učinkov se uporabljajo naslednja merila: zelo pogosto (≥10 %), pogosto (≥1 % -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Izkušnje z uporabo zdravila pri onkohematoloških boleznih

MabThera pri zdravljenju nizke stopnje ali folikularnega ne-Hodgkinovega limfoma - monoterapija/vzdrževalna terapija

O neželenih učinkih so poročali do 12 mesecev po monoterapiji in do 1 mesec po vzdrževalnem zdravljenju z zdravilom MabThera.

zelo pogosto - levkopenija, nevtropenija; pogosto - trombocitopenija, anemija; redko - limfadenopatija, motnje strjevanja krvi, prehodna delna aplastična anemija, hemolitična anemija.

pogosto - rinitis, bronhospazem, kašelj, bolezni dihal, zasoplost, bolečine v prsih; redko - hipoksija, oslabljeno delovanje pljuč, obliteracijski bronhiolitis, bronhialna astma.

Iz imunskega sistema: zelo pogosto - angioedem; pogosto - preobčutljivostne reakcije.

S strani metabolizma in prehrane: pogosto - hiperglikemija, izguba teže, periferni edem, edem obraza, povečana aktivnost LDH, hipokalciemija.

zelo pogosto - glavobol, zvišana telesna temperatura, mrzlica, astenija; pogosto - bolečine v žariščih tumorja, gripi podoben sindrom, vročinski utripi, šibkost; redko - bolečina na mestu injiciranja.

Iz gastrointestinalnega trakta: zelo pogosto - slabost; pogosto - bruhanje, driska, dispepsija, pomanjkanje apetita, disfagija, stomatitis, zaprtje, bolečine v trebuhu, vneto grlo; redko - povečanje trebuha.

pogosto - znižanje krvnega tlaka, zvišanje krvnega tlaka, ortostatska hipotenzija, tahikardija, aritmija, atrijska fibrilacija *, miokardni infarkt *, srčna patologija *; redko - srčno popuščanje levega prekata *, ventrikularna in supraventrikularna tahikardija *, bradikardija, miokardna ishemija *, angina pektoris *.

Iz živčnega sistema: pogosto - omotica, parestezija, hipestezija, motnje spanja, tesnoba, vznemirjenost, vazodilatacija; redko - perverznost okusa.

S strani psihe: redko - živčnost, depresija.

S strani mišično-skeletnega in vezivnega tkiva: pogosto - mialgija, artralgija, hipertoničnost mišic, bolečine v hrbtu, bolečine v vratu, bolečine.

zelo pogosto - srbenje, izpuščaj; pogosto - urtikarija, povečano potenje ponoči, znojenje, alopecija *.

S strani organa vida: pogosto - motnje solzenja, konjunktivitis.

S strani organa sluha in motenj labirinta: pogosto - bolečina in hrup v ušesih.

zelo pogosto - zmanjšanje koncentracije imunoglobulinov G (IgG).

*Pogostost je samo za merila toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC) ≥3.

MabThera v kombinaciji s kemoterapijo (R-CHOP, R-CVP, R-FC) za ne-Hodgkinov limfom in kronično limfocitno levkemijo

Sledijo hudi neželeni učinki poleg tistih, ki so jih opazili pri monoterapiji/vzdrževalnem zdravljenju in/ali se pojavljajo pogosteje.

Iz krvnega in limfnega sistema: zelo pogosto - nevtropenija **, febrilna nevtropenija, trombocitopenija; pogosto - pancitopenija, granulocitopenija.

Iz kože in podkožnega tkiva: zelo pogosto - alopecija; pogosto - kožne bolezni.

Splošne težave in težave na mestu injiciranja: pogosto - utrujenost, mrzlica.

* pogostnost temelji na opazovanjih pri zdravljenju recidiva/kemorezistentne kronične limfocitne levkemije po shemi R-FC.

** Po zaključku zdravljenja z R-FC so opazili dolgotrajno in/ali zapoznelo nevtropenijo pri predhodno nezdravljenih bolnikih ali pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo, ki se je ponovila/kemorezistentno.

Sledijo neželeni učinki, ki so se pojavljali pri zdravilu MabThera z enako pogostnostjo (ali manj) kot pri kontrolni skupini: hematotoksičnost, nevtropenične okužbe, okužbe sečil, septični šok, superinfekcije pljuč, okužba vsadkov, stafilokokna septikemija, izcedek iz sluznice. nos, pljučni edem, srčno popuščanje, senzorične motnje, venska tromboza, vklj. globoka venska tromboza okončin, mukozitis, edem spodnjih okončin, zmanjšan iztisni delež levega prekata, zvišana telesna temperatura, poslabšanje splošnega počutja, padec, odpoved več organov, bakteriemija, dekompenzacija diabetesa mellitusa.

Varnostni profil zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo MCP, CHVP-IFN se ne razlikuje od profila zdravila MabThera v kombinaciji s CVP, CHOP ali FC v zadevnih populacijah.

Infuzijske reakcije

Več kot 50 % bolnikov je imelo pojave, ki so bili podobni reakcijam na infuzijo, največkrat med prvimi infuzijami. Infuzijske reakcije vključujejo mrzlico, tresenje, šibkost, težko dihanje, slabost, izpuščaj, zardevanje, znižanje krvnega tlaka, zvišano telesno temperaturo, srbenje, urtikarijo, občutek draženja jezika ali otekanje grla (angionevrotični edem), rinitis, bruhanje, bolečino v žariščih tumorja, glavobol, bronhospazem . Poročali so o znakih sindroma tumorske lize.

Infuzijske reakcije 3. in 4. stopnje resnosti med infuzijo ali v 24 urah po infuziji zdravila MabThera so med prvim ciklom kemoterapije opazili pri 12 % bolnikov. Pogostnost infuzijskih reakcij se je z vsakim naslednjim ciklom zmanjševala in do 8. cikla kemoterapije je pogostnost infuzijskih reakcij dosegla manj kot 1 %. Infuzijske reakcije so poleg zgoraj navedenih (z monoterapijo z zdravilom MabThera) vključevale: dispepsijo, izpuščaj, zvišan krvni tlak, tahikardijo, znake sindroma tumorske lize, v nekaterih primerih miokardni infarkt, atrijsko fibrilacijo, pljučni edem in akutno reverzibilno trombocitopenijo.

okužbe

Monoterapija z zdravilom MabThera (4 tedne)

Zdravilo MabThera povzroči zmanjšanje nabora celic B pri 70-80 % bolnikov in zmanjšanje koncentracije imunoglobulina v serumu pri majhnem številu bolnikov. Bakterijske, virusne, glivične okužbe in okužbe brez določene etiologije (vse ne glede na povzročitelja) se razvijejo pri 30,3 % bolnikov. Hude okužbe (3 in 4 resnosti), vključno s sepso, so opazili pri 3,9 % bolnikov.

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera so opazili povečanje skupne pogostnosti okužb, vklj. okužbe 3-4 stopnje resnosti. Pri vzdrževalnem zdravljenju, ki je trajalo 2 leti, ni bilo povečanja incidence infekcijskih zapletov. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom so po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju poročali o smrtnih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).

MabThera v kombinaciji s kemoterapijo po naslednjih režimih: R-CVP za ne-Hodgkinov limfom; R-CHOP za difuzni velikocelični ne-Hodgkinov limfom B; R-FC pri kronični limfocitni levkemiji

Pri zdravljenju z zdravilom MabThera R-CVP niso opazili povečanja okužb ali invazij. Najpogostejše so bile okužbe zgornjih dihal (12,3 % v skupini R-CVP). Resne okužbe so opazili pri 4,3 % bolnikov, zdravljenih s kemoterapijo R-CVP; o smrtno nevarnih okužbah niso poročali.

Delež bolnikov z okužbami stopnje 2-4 in/ali febrilno nevtropenijo v skupini R-CHOP je bil 55,4 %. Celotna incidenca okužb stopnje resnosti 2-4 v skupini R-CHOP je bila 45,5 %. Pogostnost glivičnih okužb stopnje 2-4 je bila v skupini R-CHOP večja kot v skupini CHOP zaradi večje pogostnosti lokalne kandidoze in je znašala 4,5 %. Pogostnost okužbe s herpesom stopnje 2-4 je bila višja v skupini R-CHOP v primerjavi s skupino CHOP in je znašala 4,5 %.

Pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo je bila incidenca resnosti hepatitisa B (reaktivacija virusa hepatitisa B in primarna okužba) 3-4 v skupini R-FC 2 %.

Iz hematopoetskega sistema

Monoterapija z zdravilom MabThera (4 tedne)

1,7% - huda trombocitopenija (3 in 4 resnost); 4,2% - huda nevtropenija; 1,1% - huda anemija (3. in 4. stopnja).

Vzdrževalna terapija (ne-Hodgkinov limfom) do 2 leti

Levkopenijo (3. in 4. stopnje) so opazili pri 5 % bolnikov, nevtropenijo (3. in 4. stopnje) pa pri 10 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera. Incidenca trombocitopenije (stopnja 3-4) med zdravljenjem z zdravilom MabThera je bila nizka in je znašala<1%.

Približno 50 % bolnikov, za katere so bili na voljo podatki o okrevanju celic B, je potrebovalo 12 mesecev ali več po zaključku indukcijskega zdravljenja z zdravilom MabThera, da se je število celic B obnovilo na normalno raven.

MabThera v kombinaciji s kemoterapijo po naslednjih režimih: R-CVP za ne-Hodgkinov limfom; R-CHOP za difuzni velikocelični ne-Hodgkinov limfom B; R-FC pri kronični limfocitni levkemiji

Huda nevtropenija in levkopenija (3. in 4. stopnje): Bolniki, zdravljeni z zdravilom MabThera v kombinaciji s kemoterapijo, so imeli višjo stopnjo levkopenije 3. in 4. stopnje kot bolniki, zdravljeni samo s kemoterapijo. Incidenca hude levkopenije je bila 88 % pri bolnikih, zdravljenih z R-CHOP, in 23 % pri bolnikih, zdravljenih z R-FC. Incidenca hude nevtropenije je bila 24 % v skupini R-CVP, 97 % v skupini R-CHOP in 30 % v skupini R-FC za predhodno nezdravljeno kronično limfocitno levkemijo. Večja pojavnost nevtropenije pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera in kemoterapijo, ni bila povezana s povečano pojavnostjo okužb in invazij v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo s kemoterapijo. Pri bolnikih s ponavljajočo se ali kemorezistentno kronično limfocitno levkemijo po zdravljenju z R-FC je bila v nekaterih primerih nevtropenija značilna dolgotrajna ali kasnejša manifestacija.

Huda anemija in trombocitopenija (3. in 4. stopnje): v skupinah ni bilo pomembne razlike v pogostnosti anemije 3. in 4. stopnje resnosti. V skupini R-FC, v prvi liniji zdravljenja kronične limfocitne levkemije, se je anemija 3 in 4 stopnje resnosti pojavila pri 4% bolnikov, trombocitopenija 3 in 4 stopnje resnosti - pri 7% bolnikov. V skupini R-FC s ponavljajočo se ali kemorezistentno kronično limfocitno levkemijo se je anemija stopnje 3 in 4 pojavila pri 12% bolnikov, trombocitopenija stopnje 3 in 4 - pri 11% bolnikov.

S strani srčno-žilnega sistema

Monoterapija z zdravilom MabThera (4 tedne)

Neželeni učinki iz kardiovaskularnega sistema so bili opaženi v 18,8% primerov. Najpogosteje - zvišanje in znižanje krvnega tlaka; v posameznih primerih - srčne aritmije 3 in 4 stopnje resnosti (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo), angina pektoris.

Vzdrževalna terapija (ne-Hodgkinov limfom) do 2 leti

Incidenca kardiovaskularnih dogodkov stopnje 3 in 4 je bila podobna pri bolnikih, ki so prejemali in ne prejemali zdravila MabThera. Resne srčno-žilne motnje so se pojavile pri manj kot 1 % bolnikov, ki niso prejemali zdravila MabThera, in pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo (atrijska fibrilacija - pri 1 %, miokardni infarkt - pri 1 %, odpoved levega prekata - pri<1%, ишемия миокарда - у <1%).

MabThera v kombinaciji s kemoterapijo po naslednjih režimih: R-CVP za ne-Hodgkinov limfom; R-CHOP za difuzni velikocelični ne-Hodgkinov limfom B; R-FC pri kronični limfocitni levkemiji

Incidenca srčnih aritmij 3. in 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij (tahikardija, atrijska undulacija in fibrilacija), je bila večja v skupini R-CHOP kot v skupini CHOP in je znašala 6,9 %. Vse aritmije so se razvile v povezavi z infundiranjem zdravila MabThera ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali sočasne bolezni dihal in kardiovaskularnega sistema. Skupini R-CHOP in CHOP se med seboj nista razlikovali glede pogostnosti drugih kardioloških neželenih dogodkov stopnje 3 in 4, vključno s srčnim popuščanjem, boleznijo miokarda in manifestacijo bolezni koronarnih arterij.

Celotna incidenca kardiovaskularnih dogodkov 3. in 4. stopnje je bila nizka tako pri zdravljenju prve izbire kronične limfocitne levkemije (4 % v skupini R-FC) kot pri zdravljenju kronične limfocitne levkemije, ki se je ponovila/kemorezistentne (4 % v skupini R- skupina FC).

S strani živčnega sistema

MabThera v kombinaciji s kemoterapijo po naslednjih režimih: R-CVP za ne-Hodgkinov limfom; R-CHOP za difuzni velikocelični ne-Hodgkinov limfom B; R-FC pri kronični limfocitni levkemiji

Bolniki (2 %) iz skupine R-CHOP s srčno-žilnimi dejavniki tveganja so v prvem ciklu zdravljenja razvili cerebroembolične dogodke, v nasprotju z bolniki iz skupine CHOP, pri katerih so se cerebrovaskularni dogodki pojavili v obdobju opazovanja brez zdravljenja. Med skupinami ni bilo razlik v incidenci drugih trombembolij.

Skupna incidenca nevroloških motenj stopnje 3 in 4 je bila nizka tako pri zdravljenju prve izbire kronične limfocitne levkemije (4 % v skupini R-FC) kot pri zdravljenju kronične limfocitne levkemije, ki se je ponovila/kemorezistentne (3 % pri R- skupina FC).

koncentracija IgG

Vzdrževalna terapija (ne-Hodgkinov limfom) do 2 leti

Po indukcijski terapiji je bila koncentracija IgG pod spodnjo mejo normale (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Monoterapija z zdravilom MabThera (4 tedne)

Pri starejših bolnikih (65 let in več) se pogostnost in resnost vseh neželenih učinkov in neželenih učinkov 3. in 4. stopnje ne razlikujeta od tistih pri mlajših bolnikih.

Kombinirano zdravljenje

Pri starejših bolnikih (65 let in več) v prvi liniji zdravljenja, pa tudi pri zdravljenju kronične limfocitne levkemije, ki se je ponovila/kemorezistentne, je bila pogostnost neželenih učinkov 3. in 4. stopnje resnosti s strani krvi in ​​limfnega sistema večja. v primerjavi z mlajšimi bolniki.

Pri veliki tumorski obremenitvi (premer posameznih žarišč je več kot 10 cm) se poveča pogostnost neželenih učinkov 3 in 4 stopnje resnosti.

Pri ponovnem zdravljenju se pogostnost in resnost neželenih učinkov ne razlikujeta od tistih med začetnim zdravljenjem.

Izkušnje z zdravilom pri revmatoidnem artritisu

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem z zdravilom MabThera z incidenco vsaj 2 % in vsaj 2 % razliko v primerjavi s kontrolno skupino.

S strani imunskega sistema, splošne motnje in motnje na mestu injiciranja: zelo pogosto - reakcije na infuzijo * (pogosto - zvišanje in znižanje krvnega tlaka, vročinski oblivi, izpuščaj, urtikarija, srbenje, mrzlica, zvišana telesna temperatura, slabost, rinitis, vneto grlo, tahikardija, šibkost, bolečine v ustih in grlu, periferni edem, eritem).

* - redko so opažali tudi naslednje klinično pomembne infuzijske reakcije: generalizirani edem, bronhospazem, piskajoče dihanje, laringealni edem, angioedem, generalizirano srbenje, anafilaksija, anafilaktoidna reakcija.

Iz prebavnega sistema: pogosto - dispepsija, driska, gastroezofagealni refluks, razjede ustne sluznice, bolečine v desnem zgornjem kvadrantu trebuha.

Iz živčnega sistema: zelo pogosto - glavobol; pogosto - migrena, parestezija, omotica, išias.

Duševne motnje: pogosto - depresija, tesnoba.

pogosto - artralgija, mišično-skeletna bolečina, osteoartritis, burzitis.

Iz kože in podkožnega tkiva: pogosto - alopecija.

Laboratorijski in instrumentalni podatki: pogosto - hiperholesterolemija.

Ponovi terapijo. Profil neželenih učinkov pri večkratni uporabi se ne razlikuje od tistega med začetnim zdravljenjem. Varnostni profil se je z vsakim nadaljnjim zdravljenjem izboljševal, značilno pa je bilo zmanjšanje pogostnosti infuzijskih reakcij, okužb in poslabšanj bolezni, ki so bili najpogostejši v prvih 6 mesecih zdravljenja.

infuzijske reakcije. Infuzijske reakcije so bile najpogosteje poročani neželeni učinek zdravila MabThera. Pri 35 % bolnikov so opazili vsaj eno reakcijo na infundiranje, pri čemer so resne reakcije na infundiranje opazili pri manj kot 1 % bolnikov, ne glede na odmerek. V večini primerov so bile reakcije na infuzijo 1. in 2. stopnje resnosti. Delež infuzijskih reakcij 3. stopnje in infuzijskih reakcij, ki so povzročile prekinitev zdravljenja, se je z vsakim naslednjim ciklusom zdravljenja zmanjševal, od 3. ciklusa dalje pa so bile takšne reakcije opažene redko. Zaradi njihovega razvoja ni bilo infuzijskih reakcij stopnje 4 ali smrti.

Pri 23 % bolnikov so se po prvi uporabi zdravila MabThera pojavili naslednji simptomi reakcij na infuzijo: slabost, srbenje, zvišana telesna temperatura, urtikarija/izpuščaj, mrzlica, tresenje, kihanje, angioedem, draženje žrela, kašelj in bronhospazem z ali brez povečanja oz. znižanje krvnega tlaka. Premedikacija z intravenskimi kortikosteroidi bistveno zmanjša pogostost in resnost takih dogodkov.

Okužbe. Pri zdravilu MabThera je bila skupna incidenca okužb, ki so bile pretežno blage do zmerne (najpogosteje okužbe zgornjih dihal in sečil), 97 na 100 bolnik-let. Delež hudih okužb, od katerih so bile nekatere smrtne, je bil 4 na 100 bolnik-let. Med klinično pomembnimi resnimi neželenimi učinki so opazili tudi pljučnico (1,9 %).

Maligne bolezni. Incidenca malignih bolezni po predpisovanju zdravila MabThera ne presega stopenj v starostni populaciji in je 0,8 na 100 bolnik-let.

Hipogamaglobulinemija (zmanjšanje koncentracije imunoglobulinov IgG in IgM pod spodnjo mejo normale), ki je ne spremlja povečanje skupne pogostnosti okužb ali pogostnosti resnih okužb. Med prvim ciklusom zdravljenja z zdravilom MabThera, vklj. več mesecev po zaključku zdravljenja so poročali o primerih nevtropenije, večinoma prehodne in blage do zmerne. Istočasno je bila incidenca hude nevtropenije (3. in 4. stopnje) 0,94 % v primerjavi z 0,27 % v skupini, ki zdravila ni prejemala.

Glede na to, da je bila po prvem ciklu zdravljenja z zdravilom MabThera incidenca hude nevtropenije 1,06 na 100 bolnik-let v primerjavi z 0,53 na 100 bolnik-let brez takega zdravljenja, po večkratni uporabi pa je bila pogostnost hude nevtropenije 0,97 na 100 bolnik-let v primerjavi z 0,88 na 100 bolnik-let v odsotnosti takega zdravljenja se lahko huda nevtropenija obravnava kot neželeni učinek samo v zvezi s prvim ciklusom zdravljenja z zdravilom MabThera. Čas manifestacije nevtropenije je različen. Nevtropenija ni bila povezana s povečanjem resnih okužb in v večini primerov so bolniki po epizodah nevtropenije prejeli ponavljajoče se cikle zdravljenja z zdravilom MabThera.

Izkušnje z zdravilom pri granulomatozi s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopskem poliangiitisu

Spodaj so navedeni neželeni učinki, ki so jih opazili pri zdravilu MabThera z incidenco ≥10 % (zelo pogosto) v primerjavi s pogostnostjo neželenih učinkov pri ciklofosfamidu (zamenjava zdravila ali prehod na drugo terapijo je bila dovoljena na podlagi tehtane klinične odločitve).

Iz gastrointestinalnega trakta: slabost - 18,2% (v primerjalni skupini - 20,4%), driska - 17,2% (v primerjalni skupini - 12,2%).

Iz živčnega sistema: glavobol - 17,2% (v primerjalni skupini -19,4%).

Iz mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: mišični krči - 17,2% (v primerjalni skupini - 15,3%), artralgija - 13,1% (v primerjalni skupini - 9,2%).

Iz krvnega in limfnega sistema: anemija - 16,2% (v primerjalni skupini - 20,4%), levkopenija - 10,1% (v primerjalni skupini - 26,5%).

Splošne težave in težave na mestu injiciranja: periferni edem - 16,2% (v primerjalni skupini - 6,1%), šibkost - 13,1% (v primerjalni skupini - 21,4%).

Iz imunskega sistema: infuzijske reakcije, vključno z najpogostejšimi, sindrom sproščanja citokinov, rdečina, draženje žrela, tremor - 12,1% (v primerjalni skupini - 11,2%).

Duševne motnje: nespečnost - 14,1% (v primerjalni skupini - 12,2%).

Laboratorijski in instrumentalni podatki: povečanje aktivnosti ALT - 13,1% (v primerjalni skupini - 15,3%).

Iz dihal, prsnega koša in mediastinuma: kašelj - 13,1% (v primerjalni skupini - 11,2%), epistaksa - 11,1% (v primerjalni skupini - 6,1%), dispneja - 10,1% (v primerjalni skupini - 11,2%).

S strani srčno-žilnega sistema: zvišanje krvnega tlaka - 12,1% (v primerjalni skupini - 5,1%).

Iz kože in podkožnega tkiva: izpuščaj - 10,1% (v primerjalni skupini - 17,3%).

infuzijske reakcije. Vse reakcije na infundiranje, opažene med ali v 24 urah po infundiranju zdravila MabThera, so bile stopnje 1 in 2. Najpogosteje opažen sindrom sproščanja citokinov, rdečina, draženje žrela in tremor. Uporaba zdravila MabThera v kombinaciji z intravenskimi kortikosteroidi bi lahko zmanjšala pogostnost in resnost opisanih neželenih učinkov.

okužbe. Celotna stopnja okužb z zdravilom MabThera je bila 210 na 100 bolnik-let. Okužbe so bile pretežno blage do zmerne in so najpogosteje vključevale okužbe zgornjih dihalnih poti, okužbe sečil in herpes zoster. Incidenca resnih okužb z zdravilom MabThera je bila 25 na 100 bolnik-let. Najpogosteje poročana resna okužba z zdravilom MabThera je bila pljučnica (4 %).

Maligne bolezni. Incidenca novih primerov malignih obolenj pri uporabi zdravila MabThera ustreza stopnjam v populaciji in je 2,05 na 100 bolnik-let.

S strani laboratorijskih kazalcev. Hipogamaglobulinemija (zmanjšanje koncentracije imunoglobulinov pod spodnjo mejo normale) IgA, IgG in IgM po 6 mesecih zdravljenja v skupini z zdravilom MabThera je bila 27 %, 58 % oziroma 51 % v primerjavi s 25 %, 50 % oz. 46 % v kontrolni skupini. Pri bolnikih z nizkimi koncentracijami IgA, IgG in IgM ni prišlo do povečanja splošne incidence okužb ali incidence resnih okužb.

Nevtropenijo 3. in 4. stopnje so opazili pri 24 % bolnikov v skupini z zdravilom MabThera in pri 23 % bolnikov v primerjalni skupini. Pri bolnikih, zdravljenih z rituksimabom, ni bilo povečane incidence resnih okužb, povezanih z nevtropenijo. Učinek rituksimaba na razvoj nevropenije pri večkratni uporabi ni bil raziskan.

Postmarketinška uporaba zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

S strani srčno-žilnega sistema: hudi srčno-žilni dogodki, povezani z infuzijskimi reakcijami, kot sta srčno popuščanje in miokardni infarkt, predvsem pri bolnikih z anamnezo srčno-žilnih bolezni in/ali prejemajo citotoksično kemoterapijo; zelo redko - vaskulitis, predvsem kožni (levkocitoklastični).

S strani dihalnega sistema: odpoved dihanja in pljučni infiltrati zaradi reakcij na infuzijo; poleg neželenih učinkov iz pljuč, ki so jih povzročile reakcije na infundiranje, so opazili intersticijska bolezen pljuč, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Iz obtočil in limfnega sistema: reverzibilna akutna trombocitopenija, povezana z reakcijami na infuzijo.

redko - hude bulozne reakcije, vključno s toksično epidermalno nekrolizo in Stevens-Johnsonovim sindromom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Iz živčnega sistema: redko - nevropatija lobanjskih živcev v kombinaciji s periferno nevropatijo ali brez nje (izrazito zmanjšanje ostrine vida, sluha, poškodbe drugih čutil, pareza obraznega živca) v različnih obdobjih zdravljenja do nekaj mesecev po zaključku tečaja. zdravljenja z zdravilom MabThera. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili sindrom reverzibilne encefalopatije s posteriorno poškodbo možganov (PRES)/sindrom reverzibilne levkoencefalopatije s posteriorno poškodbo možganov (PRLS).

Simptomi so vključevali zamegljen vid, glavobol, epileptične napade in psihiatrične motnje s povišanim krvnim tlakom ali brez njega. Diagnozo PRES/PRLS lahko potrdimo s tehnikami slikanja možganov. V opisanih primerih so imeli bolniki dejavnike tveganja za razvoj PRES/PRLS, kot so osnovna bolezen, povišan krvni tlak, imunosupresivno zdravljenje in/ali kemoterapija.

Na delu telesa kot celote in reakcije na mestu injiciranja: redko - serumska bolezen.

Okužbe: reaktivacija virusnega hepatitisa B (v večini primerov s kombinacijo zdravila MabThera in citotoksične kemoterapije); kot tudi druge hude virusne okužbe (primarna okužba, virusna reaktivacija ali eksacerbacija), od katerih so bile nekatere smrtne, ki jih povzročajo citomegalovirus, varicella zoster, herpes simpleks, poliomavirus JC (PML), virus hepatitisa C.

Pri predpisovanju zdravila MabThera za indikacije, ki niso zajete v navodilih za medicinsko uporabo, so opazili napredovanje sarkoma pri bolnikih s predhodno diagnosticiranim Kaposijevim sarkomom (večina bolnikov je bila HIV pozitivnih).

Iz gastrointestinalnega trakta: perforacija želodca in/ali črevesja (lahko usodna) pri kombinaciji zdravila MabThera s kemoterapijo za ne-Hodgkinov limfom.

redko - nevtropenija, ki se je pojavila 4 tedne po zadnji injekciji rituksimaba; prehodno povečanje koncentracije IgM pri bolnikih z Waldenströmovo makroglobulinemijo, ki mu sledi vrnitev na prvotno vrednost po 4 mesecih.

Postmarketinška uporaba zdravila MabThera za revmatoidni artritis, granulomatozo s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopski poliangiitis

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih z revmatoidnim artritisom po začetku trženja zdravila MabThera in so tudi pričakovani ali so jih opazili pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopskim poliangiitisom.

Okužbe: PML, reaktivacija virusa hepatitisa B.

Na delu telesa kot celote so reakcije na mestu injiciranja: reakcije, ki spominjajo na serumsko bolezen; hude reakcije na infuzijo, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Iz kože in njenih dodatkov: zelo redko - toksična epidermalna nekroliza in Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Iz krvnega in limfnega sistema: redko - nevtropenija (vključno s hudimi primeri s pozno manifestacijo in primeri dolgotrajne nevtropenije), od katerih so nekatere povezane s smrtnimi okužbami.

Iz živčnega sistema: pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so bili primeri PRES/PRLS. Simptomi so vključevali zamegljen vid, glavobol, epileptične napade in psihiatrične motnje z ali brez povišanega krvnega tlaka. Diagnozo PRES/PRLS lahko potrdimo s tehnikami slikanja možganov. V opisanih primerih so imeli bolniki dejavnike tveganja za razvoj PRES/PRLS, kot so povišan krvni tlak, imunosupresivno zdravljenje in/ali drugo sočasno zdravljenje.

Preveliko odmerjanje

Primerov prevelikega odmerjanja pri ljudeh niso opazili. Posamezni odmerki rituksimaba, večji od 1000 mg, niso bili raziskani. Največji odmerek 5000 mg so dali bolnikom s kronično limfocitno levkemijo, dodatnih podatkov o varnosti ni bilo. Zaradi povečanega tveganja infekcijskih zapletov ob izčrpanosti bazena B-limfocitov je treba infuzijo zdravila MabThera prekiniti, spremljati bolnikovo stanje in naročiti podrobno popolno krvno sliko.

medsebojno delovanje zdravil

Podatki o medsebojnem delovanju zdravila MabThera so omejeni.

Pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo se farmakokinetični parametri pri sočasni uporabi zdravila MabThera, fludarabina in ciklofosfamida ne spremenijo.

Sočasna uporaba metotreksata ne vpliva na farmakokinetiko rituksimaba pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

Pri predpisovanju z drugimi monoklonskimi protitelesi za diagnostične ali terapevtske namene bolniki s protitelesi proti mišjim proteinom ali antihimernimi protitelesi povečajo tveganje za alergijske reakcije.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je incidenca resnih okužb med zdravljenjem z zdravilom MabThera (pred zdravljenjem z drugimi biološkimi protivnetnimi zdravili, ki spreminjajo bolezen (DMARD)) 6,1 na 100 bolnik-let, med kasnejšim zdravljenjem z drugimi DMARD pa 4,9 na 100 pacient-let.

Pri dajanju zdravila MabThera se lahko zaradi združljivosti materiala z zdravilom uporabljajo infuzijski kompleti ali vrečke iz polivinilklorida ali polietilena.

Posebna navodila

V zdravstveni dokumentaciji bolnika mora biti navedeno trgovsko ime zdravila (MabThera). Zamenjava zdravila s katerim koli drugim biološkim zdravilom zahteva dogovor z lečečim zdravnikom. Podatki v tem navodilu veljajo samo za zdravilo MabThera.

Zdravilo MabThera se daje pod strogim nadzorom onkologa, hematologa ali revmatologa, če so na voljo potrebni pogoji za oživljanje.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

infuzijske reakcije. Razvoj infuzijskih reakcij je lahko posledica sproščanja citokinov in/ali drugih mediatorjev. Hude reakcije na infundiranje je težko ločiti od preobčutljivostnih reakcij ali sindroma sproščanja citokinov. Obstajajo poročila o smrtnih infuzijskih reakcijah, opisanih v obdobju poregistracijske uporabe zdravila. Pri večini bolnikov se v 0,5 do 2 urah po začetku prve infuzije zdravila MabThera pojavi zvišana telesna temperatura z mrzlico ali tresavicami. Hude reakcije vključujejo pljučne simptome, nizek krvni tlak, koprivnico, angioedem, slabost, bruhanje, šibkost, glavobol, srbenje, draženje jezika ali žrela (žilni edem), rinitis, zardevanje, bolečino v lezijah in v nekaterih primerih znake sindrom hitre tumorske lize. Infuzijske reakcije izginejo po prekinitvi dajanja zdravila MabThera in zdravljenja z zdravili (vključno z intravenskim dajanjem 0,9% raztopine natrijevega klorida, difenhidramina in acetaminofena, bronhodilatatorjev, kortikosteroidov itd.). V večini primerov lahko po popolnem izginotju simptomov infuzijo nadaljujete s hitrostjo 50 % prejšnje (na primer 50 mg/h namesto 100 mg/h). Pri večini bolnikov z infuzijskimi reakcijami, ki niso bile življenjsko nevarne, je bil potek zdravljenja z rituksimabom v celoti zaključen. Nadaljevanje zdravljenja po popolnem izginotju simptomov redko spremlja ponovni razvoj hudih infuzijskih reakcij.

V zvezi z možnostjo razvoja anafilaktičnih reakcij in drugih preobčutljivostnih reakcij pri intravenskem dajanju beljakovinskih pripravkov je treba imeti sredstva za njihovo lajšanje: adrenalin, antihistaminike in kortikosteroide.

Neželeni učinki iz pljuč. Hipoksija, pljučni infiltrati in akutna respiratorna odpoved. Pred nekaterimi od teh dogodkov sta se pojavila hud bronhospazem in dispneja. Sčasoma lahko pride do povečanja simptomov ali kliničnega poslabšanja po začetnem izboljšanju. Bolnike s pljučnimi simptomi ali drugimi hudimi reakcijami na infundiranje je treba skrbno opazovati, dokler simptomi popolnoma ne izginejo. Akutno dihalno odpoved lahko spremlja nastanek intersticijskih infiltratov v pljučih ali pljučni edem, ki se pogosto pojavi v prvih 1-2 urah po začetku prve infuzije. Z razvojem hudih reakcij iz pljuč je treba infuzijo rituksimaba takoj prekiniti in predpisati intenzivno simptomatsko terapijo. Ker lahko začetnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba bolnike skrbno opazovati, dokler pljučni simptomi ne izzvenijo.

Sindrom tumorske lize. MabThera posreduje pri hitri razgradnji benignih ali malignih CD20-pozitivnih celic. Pri bolnikih z velikim številom malignih limfocitov v obtoku je po prvi infuziji zdravila MabThera možen sindrom tumorske lize. Sindrom tumorske lize vključuje: hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalcemijo, hiperfosfatemijo, akutno odpoved ledvic, povečano aktivnost LDH. Ogroženi bolniki (bolniki z veliko tumorsko obremenitvijo ali s številom malignih celic v obtoku > 25.000/μl, na primer s kronično limfocitno levkemijo ali limfomom plaščnih celic) potrebujejo skrben zdravniški nadzor in redne laboratorijske preiskave. Z razvojem simptomov hitre razgradnje tumorja se izvede ustrezna terapija. Po popolnem izginotju simptomov v omejenem številu primerov se je zdravljenje z zdravilom MabThera nadaljevalo v kombinaciji s profilakso sindroma hitre tumorske lize.

Bolniki z velikim številom malignih celic v obtoku(>25.000/µl) ali veliko tumorsko obremenitev(npr. kronična limfocitna levkemija ali limfom plaščnih celic), pri katerih je lahko tveganje za izjemno hude reakcije na infundiranje še posebej veliko, je treba zdravilo MabThera dajati zelo previdno in pod skrbnim nadzorom. Prvo infuzijo zdravila pri takšnih bolnikih je treba dati počasneje ali pa odmerek razdeliti na 2 dni med prvim ciklom zdravljenja in v vsakem naslednjem ciklu, če ostaja število malignih celic v obtoku > 25.000/µl.

Med infundiranjem je potrebno skrbno spremljanje bolnikov z anamnezo bolezni srca in ožilja zaradi možnosti razvoja angine pektoris, aritmij (atrijsko undulacijo in fibrilacijo), srčnega popuščanja ali miokardnega infarkta. Zaradi možnosti hipotenzije je treba antihipertenzive prekiniti vsaj 12 ur pred infundiranjem zdravila MabThera.

Nadzor krvnih celic.Čeprav se zdi, da monoterapija z zdravilom MabThera ni mielosupresivna, je potrebna previdnost pri predpisovanju zdravila za nevtropenijo <1500/mcL in/ali trombocitopenijo <75.000/mcL, saj so izkušnje s klinično uporabo pri takih bolnikih omejene. MabThera je bila uporabljena pri bolnikih po avtologni presaditvi kostnega mozga in v drugih rizičnih skupinah z možno okvaro delovanja kostnega mozga, ne da bi pri tem povzročila mielotoksičnost. Med zdravljenjem je treba redno opravljati podrobno analizo periferne krvi, vključno s štetjem števila trombocitov v skladu z rutinsko prakso.

Okužbe. Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom s hudo akutno okužbo.

Hepatitis B. Pri predpisovanju kombinacije zdravila MabThera s kemoterapijo so opazili reaktivacijo virusa hepatitisa B ali fulminantni hepatitis (vključno s smrtnim izidom). Predispozicijski dejavniki so vključevali tako stopnjo osnovne bolezni kot citotoksično kemoterapijo.

Vse bolnike je treba pred predpisovanjem zdravila MabThera pregledati glede hepatitisa B. Minimalni testni komplet mora vsebovati HBsAg in HBcAb in se lahko razširi v skladu z lokalnimi smernicami. Zdravila MabThera se ne sme uporabljati pri bolnikih z aktivnim hepatitisom B. Bolniki s pozitivnimi serološkimi označevalci hepatitisa B se morajo pred uporabo zdravila MabThera posvetovati s hepatologom; za takšne bolnike je treba izvajati ustrezno spremljanje in sprejeti ukrepe za preprečevanje ponovne aktivacije virusa hepatitisa B v skladu z lokalnimi standardi.

Pri uporabi zdravila MabThera pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom in kronično limfocitno levkemijo so opazili primere PML. Večina bolnikov je prejela zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali v kombinaciji s presaditvijo hematopoetskih matičnih celic. Če se pri takih bolnikih pojavijo nevrološki simptomi, je treba opraviti diferencialno diagnozo, da se izključi PML in se posvetuje z nevrologom.

Kožne reakcije. Poročali so o primerih razvoja tako hudih kožnih reakcij, kot sta toksična epidermalna nekroliza in Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Če se odkrijejo te reakcije, je treba zdravljenje z zdravilom MabThera prekiniti.

Imunizacija. Varnost in učinkovitost imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera nista bili raziskani. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Možno je cepljenje z inaktiviranimi cepivi, vendar se lahko odzivnost zmanjša. Pri bolnikih s ponavljajočim se ne-Hodgkinovim limfomom nizke stopnje je prišlo do zmanjšanja stopnje odziva na uvedbo tetanusnega toksoida in neoantigena KHL (hemocianin mehkužca KHL fissurelius) v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali zdravila MabThera (16 % v primerjavi z 81 % in 4 % v primerjavi s 76 %, merilo ocenjevanja - več kot 2-kratno povečanje titra protiteles). Vendar se srednji titer protiteles proti nizu antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) ni spremenil vsaj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera (v primerjavi s titrom protiteles pred zdravljenjem).

Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza) in mikroskopski poliangiitis

Pri drugih avtoimunskih boleznih učinkovitost in varnost zdravila MabThera nista bili dokazani.

infuzijske reakcije. Razvoj infuzijskih reakcij je lahko posledica sproščanja citokinov in/ali drugih mediatorjev. Pred vsako infuzijo zdravila MabThera je treba izvesti premedikacijo z analgetikom/antipiretikom in antihistaminikom. Poleg tega morajo bolniki z revmatoidnim artritisom pred vsako infuzijo zdravila MabThera dobiti premedikacijo s kortikosteroidi za zmanjšanje pogostnosti in resnosti reakcij na infuzijo.

V večini primerov so bile reakcije na infuzijo pri bolnikih z revmatoidnim artritisom blage ali zmerne. V obdobju trženja so poročali o hudih reakcijah na infundiranje s smrtnim izidom. Treba je skrbno spremljati bolnike s predhodno diagnosticiranimi boleznimi srčno-žilnega sistema, pa tudi tiste, ki so že imeli neželene reakcije srca in pljuč. Najpogosteje so opazili naslednje reakcije na infundiranje: glavobol, srbenje, vneto grlo, vročinski oblivi, izpuščaj, urtikarijo, zvišan krvni tlak in vročino. Infuzijske reakcije so bile pogostejše po prvi infuziji katerega koli cikla zdravljenja kot po drugi infuziji. Naslednje infuzije zdravila MabThera so bolniki bolje prenašali kot prve. Resne reakcije na infundiranje so opazili pri manj kot 1 % bolnikov, največkrat med prvo infuzijo v prvem ciklu. Infuzijske reakcije izginejo po upočasnitvi ali prekinitvi dajanja zdravila MabThera in zdravljenja z zdravili (antipiretiki, antihistaminiki in včasih kisik, intravensko dajanje 0,9 % raztopine natrijevega klorida, bronhodilatatorji in po potrebi kortikosteroidi). Z razvojem infuzijskih reakcij, odvisno od njihove resnosti in potrebnega zdravljenja, je treba uporabo zdravila MabThera začasno prekiniti ali preklicati.

V večini primerov lahko po popolnem izginotju simptomov infuzijo nadaljujete s hitrostjo 50 % prejšnje (na primer 50 mg/h namesto 100 mg/h).

Infuzijske reakcije, opažene pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu, so bile skladne s tistimi, ki so že bile opisane pri revmatoidnem artritisu. Manjša pogostnost in resnost reakcij na infuzijo pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom je lahko povezana z uporabo velikih odmerkov kortikosteroidov.

V povezavi z možnostjo razvoja anafilaktičnih reakcij in drugih preobčutljivostnih reakcij takojšnjega tipa z intravenskim dajanjem beljakovinskih pripravkov je treba imeti sredstva za njihovo lajšanje: adrenalin, antihistaminike in kortikosteroide.

Neželeni učinki iz kardiovaskularnega sistema. Zaradi možnosti arterijske hipotenzije je treba antihipertenzive prekiniti vsaj 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera.

Zaradi možnosti razvoja angine pektoris ali aritmije (atrijska undulacija in fibrilacija), srčnega popuščanja ali miokardnega infarkta je potrebno skrbno spremljanje bolnikov z anamnezo bolezni srca in ožilja.

Okužbe. Zaradi možnega povečanega tveganja infekcijskih zapletov zdravila MabThera ne smemo dajati bolnikom z akutno okužbo ali hudo imunsko pomanjkljivostjo (hipogamaglobulinemija ali nizek CD4, CD8). Previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila MabThera pri bolnikih s kronično okužbo ali v stanjih, ki povzročajo nagnjenost k razvoju resnih okužb. Če pride do infekcijskega zapleta, je treba predpisati ustrezno terapijo.

Hepatitis B. Pri uporabi zdravila MabThera pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom so bili primeri reaktivacije virusa hepatitisa B (tudi s smrtnim izidom). Vse bolnike je treba pred predpisovanjem zdravila MabThera pregledati glede hepatitisa B. Minimalni testni komplet mora vsebovati HBsAg in HBcAb in se lahko razširi v skladu z lokalnimi smernicami. Zdravila MabThera se ne sme uporabljati pri bolnikih z aktivnim hepatitisom B. Bolniki s pozitivnimi serološkimi označevalci hepatitisa B se morajo pred uporabo zdravila MabThera posvetovati s hepatologom; za takšne bolnike je treba izvajati ustrezno spremljanje in sprejeti ukrepe za preprečevanje ponovne aktivacije virusa hepatitisa B v skladu z lokalnimi standardi.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML). V obdobju poregistracijske uporabe zdravila MabThera pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi, vklj. pri revmatoidnem artritisu so opazili smrtne primere PML. Nekateri bolniki so imeli več dejavnikov tveganja za PML: sočasne bolezni, dolgotrajno uporabo imunosupresivnega zdravljenja ali kemoterapije. O primerih PML so poročali tudi pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi, ki niso prejemali zdravila MabThera. Če se pri takih bolnikih pojavijo nevrološki simptomi, je treba opraviti diferencialno diagnozo, da se izključi PML in se posvetuje z nevrologom.

Kožne reakcije. Poročali so o primerih razvoja tako hudih kožnih reakcij, kot sta toksična epidermalna nekroliza in Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Če se odkrijejo te reakcije, je treba zdravljenje z zdravilom MabThera prekiniti.

Imunizacija. Varnost in učinkovitost imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera nista bili raziskani. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Možno je cepljenje z inaktiviranimi cepivi, vendar se lahko odzivnost zmanjša.

Pred uporabo zdravila MabThera pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je treba pregledati bolnikov status cepljenja in upoštevati ustrezna priporočila. Cepljenje je treba opraviti vsaj 4 tedne pred imenovanjem rituksimaba.

Po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom MabThera in metotreksatom je prišlo do zmanjšanja stopnje odziva na uvedbo polisaharidnega pnevmokoknega cepiva (43 % v primerjavi z monoterapijo z metotreksatom. Po terapiji z zdravilom MabThera in metotreksatom je bila stopnja odziva na dajanje tetanusnega toksoida podobna kot po monoterapiji z metotreksatom (39 % v primerjavi z 42 %).

Če je potrebno, je treba cepljenje z inaktiviranimi cepivi zaključiti vsaj 4 tedne pred drugim ciklusom zdravljenja.

Število bolnikov z revmatoidnim artritisom in pozitivnim titrom protiteles proti Streptococcus pneumoniae, influenci A, mumpsu, rdečkam, noricam in tetanusnemu toksinu se ni spremenilo pred in 1 leto po začetku zdravljenja z zdravilom MabThera.

antihimerna protitelesa. Pojav antihimernih protiteles pri večini bolnikov z revmatoidnim artritisom niso spremljali klinični znaki ali povečano tveganje za reakcije med nadaljnjimi infuzijami, redko pa je lahko njihova prisotnost povezana s hujšimi alergijskimi ali infuzijskimi reakcijami med ponavljajočimi se infuzijami med nadaljnjimi cikli in nezadosten učinek na zmanjšanje skupnih celic B med nadaljnjimi cikli zdravljenja.

Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali metotreksata. MabThera ni priporočljiva za zdravljenje bolnikov, ki še niso prejemali metotreksata, ker. ugodno razmerje med koristjo in tveganjem za to kategorijo bolnikov ni bilo potrjeno.

Pediatrična uporaba

Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih nista bili dokazani.

Pri uporabi zdravila MabThera pri otrocih so opazili hipogamaglobulinemijo, v nekaterih primerih v hudi obliki, ki je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice zmanjšanja števila celic B pri otrocih niso znane.

Odstranjevanje

Zdravilo MabThera je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in nadzora mehanizmov

Ni znano, ali rituksimab vpliva na sposobnost vožnje in dela s stroji in mehanizmi, čeprav farmakološka aktivnost in opisani neželeni učinki ne kažejo na tak učinek.

Nosečnost in dojenje

Imunoglobulini G (IgG) lahko prehajajo placentno pregrado.

Raven B-celic pri novorojenčkih med dajanjem zdravila MabThera ženskam med nosečnostjo ni bila raziskana.

Pri nekaterih novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale rituksimab, sta se začasno zmanjšala količina celic B in pojavila se je limfocitopenija. Zato se zdravila MabThera ne sme dajati nosečnicam, razen če možne koristi odtehtajo možna tveganja.

Med zdravljenjem in v 12 mesecih po koncu zdravljenja z zdravilom MabThera ženske v rodni dobi mora uporabljati učinkovite metode kontracepcije.

Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko. Glede na to, da se imunoglobulini IgG, ki krožijo v materini krvi, izločajo v materino mleko, se zdravila MabThera med dojenjem ne sme uporabljati.