Zanimanje za neposredno farmakološko blokado aktivnega renina je odvisno od potrebe po odpravi njegovih hemodinamičnih in tkivnih učinkov, ki se v veliki meri uresničujejo z interakcijo s proreninskimi receptorji. Nadzor aktivnosti renina omogoča, da se zanesemo na učinkovit nadzor večine komponent sistema renin-angitenzin-aldosteron. V zvezi s tem je lahko neposredni zaviralec renina aliskiren, ki se je izkazal za učinkovitega v velikih kontroliranih kliničnih preskušanjih, še posebej učinkovit pri preprečevanju okvare ledvic pri hipertenzivnih bolnikih.
Zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE) in zaviralci receptorjev angiotenzina II so danes temeljno pomembna sestavina dolgoročne strategije zdravljenja bolnikov s hipertenzijo z visokim in zelo visokim tveganjem, pa tudi s sladkorno boleznijo tipa 2, kroničnim srčnim popuščanjem in kroničnimi ledvičnimi boleznimi. bolezen s proteinurijo. Obseg uporabe antagonistov aldosterona je nekoliko ožji - uporabljajo se za zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja in posebnih vrst hipertenzije, zlasti zaradi primarnega hiperaldosteronizma, in tudi niso slabši od standardnih kombinacij antihipertenzivnih zdravil. Trenutno, 110 let po odkritju renina, lahko trdimo, da je neposredna blokada njegovih učinkov pridobila status neodvisnega pristopa k antihipertenzivni terapiji, ki ima številne lastnosti, ki niso značilne za zdravila, ki blokirajo RAAS. na drugih ravneh.
■ RASILEZ (Rasilesi)
sinonim: Aliskiren.
Farmakološki učinek. Selektivni zaviralec renina nepeptidne strukture z izrazitim delovanjem. Izločanje renina skozi ledvice in aktivacija RAAS se pojavi z zmanjšanjem BCC in ledvičnega krvnega pretoka. Renin deluje na angiotenzinogen, kar povzroči tvorbo angiotenzina I, ki ga ACE pretvori v aktivni angiotenzin II. Angiotenzin II je močan vazokonstriktor, spodbuja sproščanje kateholaminov, poveča izločanje aldosterona in reabsorpcijo Na +, kar vodi do zvišanja krvnega tlaka. Dolgotrajno povečanje angiotenzina II spodbuja nastajanje mediatorjev vnetja in fibroze, kar vodi do poškodb tarčnih organov. Angiotenzin II zmanjša izločanje renina z mehanizmom negativne povratne zveze. Tako rasilez zmanjša aktivnost renina v plazmi v nasprotju z ACE in antagonisti angiotenzinskih receptorjev. Aliskiren nevtralizira zatiranje negativnih povratnih informacij, kar povzroči zmanjšanje aktivnosti renina (za 50-80% pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo), pa tudi koncentracije angiotenzina I in angiotenzina II. Pri odmerku 150 mg in 300 mg 1-krat na dan pride do od odmerka odvisno znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v 24 urah. Trajni hipotenzivni klinični učinek (znižanje krvnega tlaka za 85-90% največjega) je dosežen 2 tedna po začetku zdravljenja z odmerkom 150 mg 1-krat na dan. Monoterapija pri diabetes mellitusu omogoča učinkovito in varno znižanje krvnega tlaka; v kombinaciji z ramiprilom vodi do izrazitejšega znižanja krvnega tlaka v primerjavi z monoterapijo z vsakim zdravilom posebej.
Indikacije za uporabo. Arterijska hipertenzija.
Kontraindikacije. Preobčutljivost, anamneza angioedema pri uporabi rasileza, huda odpoved jeter, huda kronična ledvična odpoved, nefrotski sindrom, renovaskularna hipertenzija, hemodializa, sočasna uporaba ciklosporina, nosečnost, dojenje, otroška starost (do 18 let).
Previdno. Enostranska ali obojestranska stenoza ledvičnih arterij, stenoza arterije ene same ledvice, diabetes mellitus, znižan BCC, hiponatriemija, hiperkalemija, stanje po presaditvi ledvice.
Način uporabe in odmerek. V notranjosti, ne glede na obrok, začetni in vzdrževalni odmerek - 150 mg 1-krat na dan; če je potrebno, se odmerek poveča na 300 mg 1-krat na dan.
Stranski učinek. Iz prebavnega sistema: pogosto - driska. Na strani kože: redko - kožni izpuščaj. Drugo: suh kašelj (0,9% v primerjavi z 0,6% pri jemanju placeba), angioedem.
Oblika izdaje: tablete 150 mg in 300 mg št. 28.
Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) uravnava krvni tlak ter homeostazo natrija in vode.
Renin sintetizirajo specializirane gladkomišične celice v steni aferentne arteriole ledvičnega glomerula (jukstaglomerularni aparat). Sproščanje renina je lahko posledica padca ledvičnega perfuzijskega tlaka in simpatična aktivacija p-adrenergični receptorji v jukstaglomerularnih celicah.
Takoj, ko renin vstopi v kri, razgradi angiotenzinogen, sintetiziran v jetrih, do dekapeptida angiotenzina I. ACE pa pretvori angiotenzin II v biološko aktiven angiotenzin II.
ACE, ki kroži v plazmi, je lokaliziran na površini endotelijskih celic. Je nespecifična peptidaza, ki je sposobna cepiti C-terminalne dipeptide iz različnih peptidov (dipeptidilkarboksipeptidaza). Tako ACE pomaga inaktivirati kinine, kot je bradikinin.
Angiotenzin II lahko aktivira dva različna receptorja (AT 1 in AT 2), povezana z G-proteini. Najpomembnejši učinek, ki ga ima angiotenzin II na srčno-žilni sistem, posredujejo receptorji AT1. Angiotenzin II zvišuje krvni tlak na različne načine:
1) vazokonstrikcija tako arterijskih kot venskih kanalov;
2) stimulacija izločanja aldosterona, kar vodi do povečanja ledvične reabsorpcije NaCl in vode in posledično do povečanja BCC;
3) centralno povečanje tona simpatičnega živčnega sistema in na periferiji - povečano sproščanje in delovanje norepinefrina. Dolgotrajno zvišanje ravni angiotenzina II lahko povzroči hipertrofijo mišičnih celic srca in arterij ter povečanje količine vezivnega tkiva (fibroza).
A) zaviralci ACE, kot sta kaptopril in enalapril, zasedejo aktivno mesto tega encima in kompetitivno zavirajo razgradnjo angiotenzina I. Ta zdravila se uporabljajo za hipertenzijo in kronično srčno popuščanje. Znižanje povišanega krvnega tlaka je predvsem posledica zmanjšanja tvorbe angiotenzina II. Svoje lahko prispeva tudi oslabitev razgradnje kininov, ki imajo vazodilatacijski učinek.
pri postopno srčno popuščanje po aplikaciji se poveča minutni volumen srca, ker se zaradi padca perifernega upora zmanjša naknadna obremenitev prekatov. Zmanjša se venska staza (predobremenitev), zmanjša se izločanje aldosterona in tonus kapacitivnih venskih žil.
Stranski učinki. Če je aktivacija RAAS posledica izgube elektrolitov in vode (zaradi zdravljenja z diuretiki, srčnega popuščanja ali stenoze ledvične arterije), lahko uporaba zaviralcev ACE na začetku povzroči čezmeren padec krvnega tlaka. Dokaj pogosto se pojavi tak neželeni učinek, kot je suh kašelj (10%), katerega vzrok je lahko zmanjšanje inaktivacije kininov v bronhialni sluznici.
Kombinacija zaviralci ACE z diuretiki, ki varčujejo s kalijem, lahko povzročijo hiperkalemijo. V večini primerov se zaviralci ACE dobro prenašajo in dajejo dober terapevtski učinek.
Novim podatkovnim analogom naproti zdravila vključujejo lizinopril, ramipril, kvinapril, fosinopril in benazepril.
b) Antagonisti AT1-receptorjev angiotenzina II (« sartani"). Blokada receptorjev AT1 z antagonisti zavira aktivnost angiotenzina II. Losartan je bil prvo zdravilo v skupini "sartanov", kmalu so razvili analoge. Ti vključujejo kandesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan in valsartan. Glavni (hipotenzivni) učinki in neželeni učinki so enaki kot pri zaviralcih ACE. Vendar "sartani" ne povzročajo suhega kašlja, ker ne zavirajo razgradnje kininov.
V) zaviralec renina. Od leta 2007 je na trgu direktni zaviralec renina (aliskiren), ki se lahko uporablja za zdravljenje hipertenzije. To zdravilo se po peroralni uporabi slabo absorbira (biološka uporabnost 3%) in se izloča zelo počasi (razpolovna doba 40 ur). Njegov spekter delovanja je podoben antagonistom receptorjev AT1.
2. PREDAVANJE KLINIČNA FARMAKOLOGIJA ZDRAVLJENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE2. PREDAVANJE KLINIČNA FARMAKOLOGIJA ZDRAVLJENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE
Arterijska hipertenzija je patološko stanje, za katerega je značilno dolgotrajno enakomerno povečanje krvni pritisk. Vzrok vztrajnega zvišanja krvnega tlaka pri približno 90 % bolnikov ostaja nejasen. V tem primeru govorimo o esencialni hipertenziji ali hipertenziji. Leta 2003 so strokovnjaki Evropskega združenja za arterijsko hipertenzijo (EOAH) in Evropskega kardiološkega združenja (ESC) predlagali klasifikacijo ravni krvnega tlaka pri odraslih (nad 18 let), ki do danes ni doživela temeljnih sprememb ( Tabela 2.1).
Tabela 2.1.Opredelitev in razvrstitev ravni krvnega tlaka (priporočila EOAS-ESC 2003 in 2007, Nacionalna priporočila o preprečevanju, diagnosticiranju in zdravljenju arterijske hipertenzije, druga revizija, 2004)
Iz klasifikacije krvnega tlaka izhaja, da ni diskretnega "praga" krvnega tlaka, ki bi ločeval hipertenzijo od normotenzije, indikacije za zdravljenje in stopnjo načrtovanega znižanja krvnega tlaka pa določa skupno tveganje za srčno-žilne bolezni in zaplete pri določenega bolnika. Zato je treba odločitev o farmakoterapiji pri bolnikih s hipertenzijo sprejeti ne le na podlagi ravni krvnega tlaka, temveč tudi ob upoštevanju ugotovljenih dejavnikov tveganja, patoloških stanj ali spremljajočih bolezni (tabela 2.2).
2.1. GLAVNI DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA PROGNOZO BOLNIKA Z ARTERIJSKO HIPERTENZIJO (PRIPOROČILA EOAS-ESC, 2007)
JAZ.Dejavniki tveganja
Ravni sistoličnega krvnega tlaka (KT) in diastoličnega krvnega tlaka (ADd) I-III stopnje.
Raven pulznega krvnega tlaka (pri starejših).
Starost: moški >55 let; ženske, starejše od 65 let.
kajenje.
Dislipidemija:
Skupni holesterol >5,0 mmol/l, oz
LDL holesterol >3,0 mmol/l, oz
Holesterol HDL: pri moških<1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или
Trigliceridi >1,7 mmol/L.
Glukoza v plazmi na prazen želodec - 5,6-6,9 mmol / l.
Abdominalna debelost: obseg pasu pri moških > 102 cm; pri ženskah > 88 cm.
Primeri zgodnjih manifestacij kardiovaskularne patologije v družinski anamnezi (kap ali srčni infarkt pri moških - mlajši od 55 let, pri ženskah - do 65 let).
II.Subklinična poškodba organov
Znaki hipertrofije LV.
EKG (Sokolov-Lyonov kriterij > 38 mm; Cornellov kriterij > 2440 mm-ms) ali EchoCG (LVMI pri moških > 125 g/m 2; pri ženskah > 110 g/m 2).
Zadebelitev media-intimalne plasti > 0,9 mm ali aterosklerotični plak v karotidni arteriji.
Hitrost širjenja pulznega vala (karotidne arterije - femoralne arterije) >12 m/s.
Gleženjsko-brahialni indeks krvnega tlaka<0,9.
Blago zvišanje kreatinina v plazmi:
Moški - 115-133 µmol / l;
* - največje tveganje pri koncentrični hipertrofiji levega prekata (če je razmerje med debelino stene LV in njenim polmerom v diastoli> 0,42);
Ženske - 107-124 µmol / l.
Zmanjšana hitrost glomerularne filtracije (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***
Mikroalbuminurija (30–300 mg v 24 urah) ali razmerje albumin/kreatinin: moški >22 mg/g; pri ženskah >31 mg/g kreatinina.
III.Sladkorna bolezen
Glukoza v plazmi na tešče ≥7,0 mmol/l pri ponovljenih meritvah.
Glukoza v plazmi po vadbi > 11 mmol/l.
IV.Bolezni srca in ožilja ali ledvic
Cerebrovaskularne bolezni: ishemična možganska kap, hemoragična možganska kap, prehodni ishemični napad.
Bolezni srca: miokardni infarkt, angina pektoris, koronarna revaskularizacija, srčno popuščanje.
Bolezni ledvic: diabetična nefropatija, odpoved ledvic(plazemski kreatinin pri moških >133 µmol/l; pri ženskah >124 µmol/l).
Bolezni perifernih arterij.
Huda retinopatija: krvavitve ali eksudati, otekanje papile vidnega živca.
Skupni učinek več dejavnikov tveganja in stanj na prognozo je mogoče polkvantitativno oceniti s stratifikacijo tveganja v štiri kategorije (nizko dodatno tveganje, zmerno dodatno tveganje, visoko in zelo visoko dodatno tveganje), pri čemer izraz "dodatno" pomeni nadpovprečno tveganje (glej tabelo 2.2).
Stopnja tveganja za srčno-žilne bolezni in zaplete določa naravo in nujnost terapevtskih ukrepov, med katerimi ima osrednje mesto farmakoterapija (tabela 2.3). Tako se lahko opredelitev hipertenzije razlikuje glede na resnost celotnega srčno-žilnega tveganja.
Pomemben postulat zdravljenja hipertenzije: ni omejeno na zdravljenje z zdravili. Za mnoge bolnike so najpomembnejši pogoji za učinkovito zdravljenje: prehrana (omejitev vnosa soli, alkohola, nasičenih maščob in holesterola, povečanje vnosa sadja in zelenjave), izogibanje
** - po formuli Cockroft-Gault; *** - po formuli MDRD.
Tabela 2.2.Stratifikacija tveganja za srčno-žilne bolezni in zaplete (Priporočila EOAS-EOC, 2007)
Opomba:FR - dejavniki tveganja; SPO - subklinične lezije organov; MS – presnovni sindrom (prisotnost vsaj 3 od 5 možnih dejavnikov tveganja: abdominalna debelost, zvišana glukoza na tešče, krvni tlak ≥ 130/85 mm Hg; nizka stopnja HDL holesterol, zvišane ravni trigliceridov); DM - diabetes mellitus; CCC - srčno-žilni sistem; BPs - sistolični krvni tlak; ADd - diastolični krvni tlak.
Tabela 2.3.Začetek in narava antihipertenzivnega zdravljenja glede na stratifikacijo tveganja (priporočila EOAS-ESC, 2007)
Opomba:FR - dejavniki tveganja; SPO - subklinične lezije organov; MS - presnovni sindrom (prisotnost vsaj 3 od 5 možnih dejavnikov tveganja: abdominalna debelost, zvišana glukoza na tešče, krvni tlak ≥130/85 mm Hg; nizek HDL holesterol, zvišani trigliceridi); DM - diabetes mellitus; CCC - srčno-žilni sistem; BPs - sistolični krvni tlak; ADd - diastolični krvni tlak; MOJ - sprememba načina življenja.
kajenje, hujšanje, redna psihične vaje. Nefarmakološki poseg mora biti bolniku s hipertenzijo na voljo in se izvajati nenehno, ob rednem nadzoru in vsakršni spodbudi zdravnika.
2.2. SPLOŠNA NAČELA ZDRAVLJENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE
Cilj zdravljenja je zmanjšati tveganje za srčno-žilne bolezni in zaplete, zato so agresivnost zdravljenja hipertenzije in ciljne ravni krvnega tlaka določeni z resnostjo sočasnih dejavnikov tveganja, resnostjo subklinične okvare organov in izraženimi boleznimi srčno-žilnega sistema. .
Predmet farmakoterapije pri bolnikih s hipertenzijo ni le krvni tlak, temveč tudi drugi reverzibilni dejavniki tveganja, pa tudi stanja, ki določajo bolnikovo prognozo znotraj kardiovaskularnega kontinuuma.
Poleg antihipertenzivne farmakoterapije zavzemajo najpomembnejše mesto pri zdravljenju hipertenzivnih bolnikov posegi v življenjski slog, s katerimi se začne zdravljenje pri bolnikih iz skupine z nizkim tveganjem.
Naloga antihipertenzivne terapije je doseči stabilno znižanje krvnega tlaka na raven<140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.
Zmanjšanje krvnega tlaka mora biti postopno; Da bi se izognili neželenim stranskim učinkom, povezanim s hipotenzijo in poslabšanjem regionalnega krvnega obtoka, si je treba prizadevati doseči in vzdrževati ciljno raven krvnega tlaka z najmanjšimi potrebnimi sredstvi, kar pomeni: a) racionalno izbiro zdravila (zdravil) ; b) ustrezno kombinacijo antihipertenzivnih zdravil; c) racionalno odmerjanje zdravil.
Priporoča se uporaba dolgodelujočih ali podaljšano delujočih antihipertenzivov, ki zagotavljajo 24-urni učinek v enkratnem odmerku. To omogoča doseganje stabilnega hipotenzivnega učinka, 24-urno zaščito ciljnih organov in povečanje bolnikovega upoštevanja predpisanega zdravljenja.
Najboljši način za zdravljenje hipertenzije v akutnih situacijah (cerebrovaskularni inzult, akutna odpoved levega prekata, arterijska embolija, akutna bolečina, hiperkateholaminemija različnih
izvora) - vpliv na vzrok patološkega stanja.
Farmakološka zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje hipertenzije, morajo vplivati na eno ali več povezav v patogenezi hipertenzije:
1) zmanjšati skupni periferni žilni upor (OPVR);
2) znižanje minutnega volumna pretoka krvi (MOV);
3) zmanjšati volumen krvi v obtoku (BCC);
4) preprečiti preoblikovanje žilne stene in razvoj hipertrofije miokarda levega prekata.
Poleg tega morajo imeti naslednje lastnosti za "idealno" antihipertenzivno zdravilo (Muston A. L., 2006, s spremembami):
Imajo visoko učinkovitost pri uporabi kot monoterapija;
Dobro je kombinirati z drugimi zdravili;
Hitro doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka;
Predpisati enkrat (na dan), da se ohrani visoka adherenca bolnika zdravljenju;
imajo učinkovito trajanje delovanja več kot 24 ur;
Zagotavlja neposreden učinek, odvisen od odmerka;
Imejte optimalen profil prenašanja.
Čeprav nobeno od trenutno uporabljenih zdravil nima v celoti vseh teh lastnosti, nam hiter napredek farmakološke znanosti omogoča upati, da bo takšno zdravilo v bližnji prihodnosti našlo.
Za primerjalno oceno učinkovitosti antihipertenzivnih zdravil je priporočljivo uporabiti tako imenovano razmerje T/P (tough/peak ratio ali dip/peak ratio), ki je razmerje velikosti znižanja krvnega tlaka pri konca intervala med odmerki (pred naslednjim odmerkom zdravila) do obsega znižanja krvnega tlaka v obdobju največje aktivnosti. Uporaba razmerja T / P vam omogoča, da dobite predstavo o trajanju in enakomernosti delovanja antihipertenzivnega zdravila. Antihipertenzivi, predpisani enkrat na dan, morajo imeti T / P najmanj 50% z izrazitim hipotenzivnim učinkom in vsaj 67% z rahlim največjim učinkom. Vrednost T / P, blizu 100%, kaže na enakomerno znižanje krvnega tlaka čez dan in odsotnost negativnega učinka zdravila na različne
stabilnost krvnega tlaka, ki potrjuje veljavnost odmerka in enkratnega odmerka zdravila. Zdravila z velikim T/P imajo tudi največji naknadni učinek, tako da lahko ob izpuščenem odmerku nadzorujejo krvni tlak. Vrednost T/P manj kot 50 % kaže na nezadosten hipotenzivni učinek ob koncu medodmernega intervala ali prekomerno hipotenzijo na vrhuncu zdravila, kar zahteva korekcijo pogostnosti dajanja in/ali odmerka zdravila. Poleg tega lahko nizek T/P pomeni visoko variabilnost krvnega tlaka.
2.3. ANTIHIPERTENZIVNA ZDRAVILA
Sredstva, ki zmanjšajo ton simpatične inervacije v različnih povezavah
1. Adrenoblockers.
1.1. β-blokatorji.
1.2. α-blokatorji.
1.3. Mešani blokatorji.
2. Sredstva, ki vplivajo na vazomotorni center.
2.1. Agonisti α2-adrenergičnih receptorjev.
2.2. Agonisti imidazolinskih receptorjev.
Blokatorji kanalčkov Ca 2+.
Zdravila, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin in endotelin.
1. Zaviralci angiotenzinske konvertaze.
2. Zaviralci receptorjev angiotenzina II.
3. Zaviralci sinteze renina.
4. Blokatorji endotelinskih receptorjev.
Diuretiki.
1. Tiazidni in tiazidom podobni diuretiki.
2. Diuretiki zanke.
3. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem.
Trenutno obstaja pet glavnih skupin antihipertenzivnih zdravil - tako imenovanih zdravil prve linije. Tej vključujejo:
1) tiazidni diuretiki (TD);
2) zaviralci kalcijevih kanalčkov (CCB);
3) zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE);
4) zaviralci receptorjev angiotenzina II (AR);
5) β-blokatorji.
Glede na resnost antihipertenzivnega učinka daje monoterapija z zdravili prve izbire približno enak učinek. Učinkoviti so pri 55-45% primerov blage do zmerne hipertenzije.
Zaviralci angiotenzinske konvertaze
Zaviralce ACE delimo v tri razrede (tabela 2.4). Razred I vključuje lipofilne zaviralce ACE, kot je kaptopril; zaviralci ACE razreda II so predzdravila, ki postanejo aktivna po biotransformaciji v jetrih; Prototip teh zdravil je enalapril. Zdravila razreda II so razdeljena na tri podrazrede. Podrazred IIa vključuje zdravila, katerih aktivni presnovki se izločajo predvsem (več kot 60%) skozi ledvice. Aktivni presnovki zdravil podrazreda IIb imajo dve glavni poti izločanja (jetra in ledvice), medtem ko je za presnovke podrazreda IIc značilno pretežno jetrno (več kot 60 %) izločanje. Zaviralci ACE razreda III so hidrofilna zdravila, kot je lizinopril, ki se v telesu ne presnavljajo, ne vežejo na beljakovine in se izločajo preko ledvic.
Tabela 2.4.Razvrstitev zaviralcev angiotenzinske konvertaze
Angiotenzinska konvertaza sodeluje pri pretvorbi angiotenzina I v angiotenzin II (AT-II) in zaradi dodatne kininazne aktivnosti inaktivira bradikinin. Fiziološki učinki AT-II se izvajajo predvsem preko dveh vrst angiotenzinskih receptorjev - AT 1 in AT 2. Kot posledica aktivacije receptorjev AT 1 pride do vazokonstrikcije, kar povzroči povečanje perifernega žilnega upora in krvnega tlaka, stimulira sintezo in izločanje aldosterona, poveča reabsorpcijo Na + in vode, poveča BCC in krvni tlak. , poveča hipertrofijo in proliferacijo kardiomiocitov in gladkih mišičnih celic žilne stene. Prek aktivacije receptorjev AT 2 posreduje vazodilatacija, sproščanje dušikovega oksida (endotelijski relaksacijski faktor) in vazodilatacijskih prostaglandinov (PG), zlasti PGI 2 .
Zaviralci ACE, medtem ko zavirajo aktivnost ACE, hkrati vplivajo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) in kalikrein-kinin (Shema 2.1). Hkrati se zaradi zmanjšanja tvorbe AT-II oslabijo srčno-žilni in ledvični učinki aktivacije RAAS, zaradi kopičenja bradikinina pa se potencira vazodilatacijski učinek zaviralcev ACE. Poleg tega je za kvinapril značilna ponovna vzpostavitev delovanja ekstrasinaptičnih M1-holinergičnih receptorjev, ki se nahajajo v vaskularnem endoteliju in sodelujejo pri vazodilataciji.
Tako imajo zaviralci ACE naslednje hemodinamske učinke:
Razširitev arterij, zmanjšanje OPSS, znižanje krvnega tlaka, zmanjšanje naknadne obremenitve;
Razširitev žil, zmanjšanje predobremenitve;
Sekundarno zmanjšanje minutnega volumna srca z zmanjšanjem pred in po obremenitvi;
Povečana natriureza, diureza, zmanjšan BCC;
Povratni razvoj hipertrofije levega prekata;
Zaviranje razvoja hipertrofije gladkih mišic in fibroznih sprememb v arterijski steni, kar prispeva k vaskularni dilataciji.
Za zaviralce ACE je značilna nelinearna farmakokinetika, pri kateri se lahko učinkovitost zdravila in trajanje njegovega delovanja z naraščanjem odmerka nenadoma povečata. Odmerke zaviralcev ACE izberemo empirično, začenši z najnižjimi priporočenimi, pod nadzorom krvnega tlaka. BP potreben
Shema 2.1.Mehanizem delovanja zaviralcev ACE na celični in sistemski ravni
izmerjeno ob največjem učinku zdravila in na koncu intervala med odmerki (običajno 24 ur po zaužitju zaviralca ACE). dolgotrajno delovanje). Stopnja znižanja krvnega tlaka na vrhuncu delovanja zaviralca ACE ne sme presegati stopnje znižanja krvnega tlaka ob koncu intervala med odmerki za več kot 1,5-2-krat.
Glavne indikacije za uporabo zaviralcev ACE pri hipertenziji
Odpoved srca.
Disfunkcija levega prekata.
Premeščen MI.
diabetična nefropatija.
Nefropatija.
Hipertrofija LV.
atrijska fibrilacija.
presnovni sindrom.
Absolutne kontraindikacije za uporabo zaviralcev ACE pri hipertenziji
Nosečnost.
angioedem.
hiperkaliemija.
Prenašanje zaviralcev ACE je mogoče oceniti 3-5 dni, klinično učinkovitost pa ne prej kot po 10-14 dneh. Priporočeni odmerki zdravil so predstavljeni v tabeli. 2.5.
Stranski učinki zaviralcev ACE
1. Arterijska hipotenzija, ki se najpogosteje razvije po zaužitju prvega odmerka pri bolnikih s hudo disfunkcijo levega prekata ali stenozo ledvične arterije. Poleg tega je možno znižanje krvnega tlaka pri starejših bolnikih, pa tudi pri bolnikih, ki prejemajo nitrate, diuretike ali druga zdravila, ki znižujejo krvni tlak. Za zmanjšanje tveganja za razvoj hipotenzije pri teh kategorijah bolnikov je priporočljivo:
Začnite zdravljenje z majhnimi odmerki zdravil;
24-48 ur pred imenovanjem zaviralca ACE prenehajte jemati diuretike;
Po zaužitju prvega odmerka mora biti bolnik več ur v postelji.
Konec mize. 2.5
Opomba:* - pri starejših bolnikih se odmerek zmanjša za 2-krat.
2. Proteinurija in zvišan serumski kreatinin. Okvarjeno delovanje ledvic se običajno pojavi pri bolnikih z anamnezo ledvične bolezni, pa tudi pri enostranski ali obojestranski stenozi ledvičnih arterij. Da bi preprečili ta neželeni učinek, morate:
Začnite zdravljenje z zaviralci ACE z majhnimi odmerki;
Prilagodite odmerek zdravila glede na glomerularno filtracijo;
Dajte prednost zdravilom z dvojno potjo izločanja (skupini IIb in IIc);
Kontrolirajte raven kreatinina v prvih 3-5 dneh zdravljenja, nato pa enkrat na 3-6 mesecev.
3. Hiperkaliemija (>5,5 mmol/l). Verjetnost razvoja se poveča s sočasnim dajanjem diuretikov, ki varčujejo s kalijem, kalijevih pripravkov, nesteroidnih protivnetnih zdravil, pri bolnikih z diabetesom mellitusom, obstrukcijo sečil, intersticijskim nefritisom.
4. Nevtropenija. Ta zaplet se pogosto pojavi pri bolnikih z ledvično insuficienco ob predpisovanju imunosupresivov, prokainamida (novokainamida), pirazolonov.
5. Suh boleč kašelj - posledica intersticijskega edema tkiv zgornjih dihalnih poti (zaradi povečane vsebnosti bradikinina), pogosto omejuje uporabo zaviralcev ACE pri bolnikih z bronhopulmonalno patologijo. Pogostejša je pri ženskah, pripadnikih negroidne in mongoloidne rase ter pri kadilcih. Kašelj se običajno pojavi v prvih dneh zdravljenja z zaviralci ACE, včasih pa - več mesecev ali celo let po začetku zdravljenja. Izgine 1-2 tedna po ukinitvi zaviralcev ACE.
6. Quinckejev edem. Pojavi se predvsem pri ženskah v prvem tednu zdravljenja in izgine v nekaj urah po prenehanju jemanja zdravila. Verjetnost pojava ni odvisna od kemijske strukture
zaviralci ACE.
Izogibati se je treba sočasni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, zaviralce beta in diuretike, saj slednji blokirajo sintezo prostaglandinov in lahko povzročijo zadrževanje tekočine v telesu s poslabšanjem bolezni. (Shema 2.2). Najbolj nevarna sta indometacin in rofekoksib, najvarnejša je acetilsalicilna kislina.
Zaviralci receptorjev angiotenzina II
Losartan (Cozaar).
Valsartan (Diovan).
Olmesartan (Olmetek).
Irbesartan (Aprovel).
Kandesartan (Atakand).
Telmisartan (Pritor).
Eprosartan (Teveten).
Tasosartan.
Angiotenzin-konvertaza še zdaleč ni edini encim, ki zagotavlja tvorbo AT-II v telesu (ne predstavlja več kot 20% AT-II), preostalih 80% pa se sintetizira pod delovanjem drugih encimov ( kimaze itd.). Zato je eden od učinkovite pristope za zaviranje čezmerne aktivnosti RAAS je blokada angiotenzinskih receptorjev. Trenutno je precej velika skupina zdravila blokiranje receptorjev tipa 1 za angiotenzin II. Njihov mehanizem hipotenzivnega delovanja je povezan z oslabitvijo učinkov angiotenzina II, ki se izvajajo preko receptorjev AT1 (glej shemo 2.1). Blokada receptorjev AT1 vodi do širjenja perifernih žil, zmanjšanja perifernega žilnega upora in krvnega tlaka; poleg tega se zmanjša izločanje aldosterona, kar povzroči zmanjšanje reabsorpcije Na + in vode, bcc in krvnega tlaka. Proliferativni učinki angiotenzina II v zvezi s kardiomiociti in gladkimi mišičnimi celicami žilne stene so oslabljeni.
Blokatorji receptorjev AT1 (BAR) motijo mehanizem negativne povratne zveze, ki uravnava sintezo in sproščanje angiotenzinogena in renina v kri. Zato se pri dolgotrajni uporabi zdravil te skupine v krvi poveča vsebnost angiotenzinogena, renina, angiotenzina I in II. V pogojih blokade receptorjev AT1 z zdravili nastali angiotenzin II ne more delovati z njimi, kar povzroči dodatno stimulacijo receptorjev AT2, kar vodi do povečanja sinteze in sproščanja endotelijskega relaksacijskega faktorja (ERF), PGI 2 in povečana arterijska vazodilatacija (glejte shemo 2.1).
Shema 2.2.Predlagani mehanizmi za zmanjšanje učinkov antihipertenzivna zdravila pod vplivom nesteroidnih protivnetnih zdravil (Preobrazhensky D.V. et al., 2002)
Konec tabele
Po antihipertenzivnem delovanju so BAR primerljiva z drugimi antihipertenzivi prve izbire in jih bolniki bolje prenašajo. Poleg tega je pri bolnikih s hipertenzijo, zdravljenih z biološkimi zdravili (zlasti valsartanom), verjetnost razvoja novih primerov atrijske fibrilacije 17 % manjša, tveganje za vztrajno atrijsko fibrilacijo pa 32 % manjše kot pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce kalcijevih kanalčkov (zlasti amlodipin). ).).
Največji antihipertenzivni učinek BAP se razvije do 3.-4. tedna zdravljenja, po nekaterih poročilih pa tudi kasneje. Pomembno je omeniti, da BAR ne motijo fiziološkega poteka krivulje dnevnega (dnevno-nočnega) tlaka; zanje ni značilna niti hipotenzija prvega odmerka niti močno zvišanje krvnega tlaka po nenadni ukinitvi zdravila. Ugotovljena je bila enaka antihipertenzivna učinkovitost in prenašanje BAD pri bolnikih različnih starosti (vključno s tistimi nad 65 let), spola in rase.
Indikacije za uporabo BAR pri hipertenziji
Odpoved srca.
diabetična nefropatija.
Proteinurija/mikroalbuminurija.
atrijska fibrilacija.
presnovni sindrom.
intoleranca za ACE.
Absolutne kontraindikacije za uporabo BAR pri hipertenziji
Nosečnost.
Dvostranska stenoza ledvičnih arterij.
hiperkaliemija.
Število neželenih učinkov, ki se lahko razvijejo pri uporabi BAR, je majhno - občasno se lahko pojavijo glavobol, omotica, splošna šibkost, slabost. Po svojih organoprotektivnih lastnostih BAR verjetno niso slabši od zaviralcev ACE in so danes zdravila prve izbire pri zdravljenju arterijske hipertenzije, čeprav je končno mesto teh zdravil pri zdravljenju hipertenzije še mogoče pojasniti.
Blokatorji endotelinskih receptorjev
Darusentan.
Ena najmočnejših vazoaktivnih snovi so endotelijski peptidi endotelin (ET). Trije predstavniki tega se-
Meistva - ET-1, ET-2, ET-3 - proizvajajo različna tkiva, v katerih so prisotni kot modulatorji žilnega tonusa, celične proliferacije in sinteze hormonov. Kardiovaskularni učinki endotelina so posredovani preko specifičnih receptorjev tipa A (vazokonstrikcija) in tipa B (vazodilatacija), pri čemer prvi prevladujejo. Moč vazokonstriktorskega učinka ET je 30-krat večja kot pri AT-II.
Med zaviralci endotelinskih receptorjev (bosentan, sitaksentan, tezosentan, ambrisentan, darusentan) za zdravljenje arterijske hipertenzije (primarno rezistentne) je bil do sedaj predlagan le darusentan, vendar je dokončna sodba o njegovi učinkovitosti in varnosti možna šele po obsežnih raziskavah. raziskava je bila izvedena. klinične raziskave. Druga zdravila v tej skupini so se uporabljala pri zdravljenju srčnega popuščanja in pljučne hipertenzije.
zaviralci sinteze renina
Aliskiren (Rasilez).
Eden od pristopov k blokadi RAAS je njegova inhibicija v najzgodnejši fazi aktivacije (tvorba renina) s pomočjo specifičnih zaviralcev sinteze renina. Zdravila te skupine imajo sposobnost selektivnega blokiranja pretvorbe angiotenzinogena v AG-I, kar določa njihovo specifičnost. Zaradi tega pride do znižanja ravni angiotenzina I in angiotenzina II v krvi in sočasnega znižanja krvnega tlaka. Največje zmanjšanje aktivnosti renina v plazmi opazimo že 1 uro po zaužitju zdravila (300 mg) in traja 24 ur.S tečajem dajanja se resnost tega učinka ne zmanjša.
Učinkovitost aliskirena v monoterapiji (po predhodnih podatkih) je primerljiva z učinkovitostjo kombinacije dveh tradicionalno predpisanih antihipertenzivov. Poleg tega se lahko kombinira z diuretiki, zaviralci kalcijevih kanalčkov in zaviralci ACE.
Po incidenci neželenih učinkov (driska, glavobol, rinitis) je aliskiren primerljiv z losartanom. Dokončno sodbo o učinkovitosti in varnosti zdravila lahko damo po koncu velikih kliničnih raziskav.
β - zaviralci adrenergičnih receptorjev in mešani zaviralci adrenergičnih receptorjev
Druga skupina zdravil z izrazitim hipotenzivnim učinkom so β-blokatorji. Klasifikacija β-blokatorjev je predstavljena v predavanju Klinična farmakologija terapij. koronarna bolezen srca."
Mehanizem hipotenzivnega delovanja zaviralcev β je povezan predvsem z blokado β 1 -adrenergičnih receptorjev srca, kar vodi do zmanjšanja jakosti in pogostosti srčnih kontrakcij in s tem srčnega izliva. Z blokiranjem β1-adrenergičnih receptorjev jukstaglomerularnega aparata ledvic zdravila zmanjšajo sproščanje renina in posledično tvorbo angiotenzina II in aldosterona. Poleg tega neselektivni BB, ki blokirajo presinaptične β2-adrenergične receptorje, zmanjšajo sproščanje kateholaminov v sinaptično špranjo. Z zmanjšanjem aktivnosti SAS β-blokatorji povzročijo regresijo miokardne hipertrofije. β 1-adrenergični blokatorji z dodatnimi vazodilatacijskimi lastnostmi lahko zmanjšajo periferni žilni upor s širjenjem perifernih žil (glej predavanje Klinična farmakologija zdravljenja koronarne srčne bolezni). Osnovne informacije o uporabi β-blokatorjev pri hipertenziji so predstavljene v tabeli. 2.7.
Več stranskih učinkov zaviralcev β je predstavljenih v predavanju "Klinična farmakologija zdravil za zdravljenje koronarne bolezni".
Zdravila te skupine so sredstva izbire:
Za zdravljenje hipertenzije s hudo aktivacijo SAS in RAAS;
S kombinacijo hipertenzije s koronarno arterijsko boleznijo, tahiaritmijami, srčnim popuščanjem;
Pri nosečnicah (selektivni BAB);
V primeru intolerance ali ob prisotnosti kontraindikacij za imenovanje zaviralcev ACE in BAR.
Indikacije za uporabo β -adrenergični blokatorji pri hipertenziji
Angina.
Preložen miokardni infarkt.
Srčno popuščanje (bisoprolol, metoprololijev sukcinat, karvedilol, nebivolol - pri bolnikih, starejših od 70 let).
Tahiaritmije.
Nosečnost (v trimesečjih je sprejemljiva uporaba atenolola, propranolola, metoprololijevega tartrata, labetalola).
glavkom.
Konec tabele 2.7
Absolutne kontraindikacije za uporabo β -adrenergični blokatorji pri hipertenziji
Bronhialna astma.
AV blok II-III stopinj (v odsotnosti stalnega srčnega spodbujevalnika).
β -adrenergični blokatorji pri hipertenziji
Periferna vaskularna bolezen, Raynaudov sindrom.
presnovni sindrom.
Motena toleranca za glukozo.
Športniki in fizično aktivni bolniki.
Kronična obstruktivna pljučna bolezen.
Treba je opozoriti, da imajo zaviralci β (predvsem atenolol) najmanjšo učinkovitost pri preprečevanju možganske kapi v primerjavi z drugimi skupinami antihipertenzivnih zdravil (zaviralci ACE, BAR, diuretiki, zaviralci kalcijevih kanalčkov). Poleg tega obstajajo dokazi, da se zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zlasti v kombinaciji s tiazidnimi diuretiki, ne smejo uporabljati pri bolnikih s presnovnim sindromom ali z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni. Medtem pa so pri bolnikih s sladkorno boleznijo zaviralci β enako učinkoviti pri zmanjševanju tveganja za srčno-žilne zaplete kot pri bolnikih brez sladkorne bolezni.
Iz skupine mešanih blokatorjev za zdravljenje hipertenzije se najpogosteje uporablja karvedilol. Zdravilo blokira β 1 - in α 1 -adrenergične receptorje, poleg tega ima antioksidativno in antiproliferativno delovanje (v zvezi z gladkimi mišičnimi celicami). Začnite zdravljenje z odmerkom 12,5 mg, povprečni terapevtski odmerek je 25-50 mg / dan enkrat. Pri arterijski hipertenziji pri nosečnicah se lahko uporablja še en mešani blokator - labetalol.
Zaviralci kalcijevih kanalčkov
Razvrstitev zaviralcev kalcijevih kanalčkov je predstavljena v predavanju “Klinična farmakologija zdravil za zdravljenje koronarne srčne bolezni”.
Glede na pripadnost kemijskemu razredu lahko zaviralci kalcijevih kanalčkov vplivajo na vodilne patofiziološke
logični mehanizmi hipertenzije so povečanje OPSS (na primer dihidropiridini) ali povečanje IOC (predvsem fenilalkilamini). Poleg tega ta zdravila razširijo ledvične žile, izboljšajo ledvični pretok krvi in imajo antitrombocitni učinek. CCB ne vplivajo negativno na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov, ne povzročajo bronhospazma in ortostatske hipotenzije.
CCB so eno od izbirnih zdravil za zdravljenje hipertenzije v kombinaciji s paroksizmalno tahikardijo (derivati fenilalkilamina), bronhialno astmo.
Mehanizmi hipotenzivnega delovanja blokatorjev kalcijevih kanalčkov
Blokada počasnih kalcijevih kanalov miokarda in prevodnega sistema vodi do zmanjšanja moči in pogostosti srčnih kontrakcij, kar spremlja zmanjšanje minutnega volumna srca (zmanjšanje utripnega volumna in IOC). Ta mehanizem delovanja je bolj značilen za derivate fenilalkilamina.
Blokada kalcijevih kanalov v gladkih mišičnih celicah žil povzroči dilatacijo arteriol, zmanjšanje perifernega žilnega upora in krvnega tlaka. Ta mehanizem delovanja je osnova hipotenzivnega učinka derivatov dihidropiridina.
Poleg dejanskega antihipertenzivnega učinka CCB upočasni razvoj hipertrofije levega prekata in, kar je zelo pomembno, napredovanje ateroskleroze karotidnih in koronarnih arterij.
Indikacije za uporabo CCB pri hipertenziji
Dihidropiridinski CCB (dolgodelujoči in dolgodelujoči dihidropiridini: nifedipin, amlodipin, lacidipin itd.)
Angina.
Hipertrofija levega prekata.
Ateroskleroza karotidnih, koronarnih arterij.
Nosečnost.
AH v črnih.
Nedihidropiridinski CCB (verapamil, diltiazem)
Angina.
Ateroskleroza karotidnih arterij.
Supraventrikularne tahiaritmije.
Absolutne kontraindikacije za uporabo CCB pri hipertenziji
AV blok II-III stopnje (ne-dihidropiridinski blokatorji kalcijevih kanalčkov).
Srčno popuščanje (nedihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov).
Relativne kontraindikacije za uporabo CCB pri hipertenziji
Tahiaritmije (dolgodelujoči in dolgodelujoči dihidropiridini).
Srčno popuščanje (dolgodelujoči in dolgodelujoči dihidropiridini).
CCB imajo nekatere posebnosti vplivanja na različne "končne točke". Torej je v ozadju zdravljenja z zdravili te skupine tveganje za nastanek srčnega popuščanja in miokardnega infarkta nekoliko večje kot pri zdravljenju z drugimi antihipertenzivnimi zdravili. Hkrati CCB v nekoliko večji meri kot drugi antihipertenzivi zmanjšujejo tveganje za možganska kap.
Dodatne indikacije za predpisovanje dihidropiridinskih CCB so: starost bolnika, izolirana sistolična arterijska hipertenzija, prisotnost sočasne angine pektoris, periferna arterijska bolezen, znaki aterosklerotičnih sprememb karotidnih arterij, nosečnost. Pri nedihidropiridinskih zaviralcih kalcijevih kanalčkov so dodatne indikacije za predpisovanje sočasna angina pektoris pri naporu, znaki aterosklerotičnih sprememb v karotidne arterije, supraventrikularne aritmije.
Nekaj informacij o uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov pri hipertenziji je podanih v tabeli. 2.8.
Kratkodelujoči nifedipin (za razliko od njegovih dolgodelujočih oblik) ob dolgotrajni uporabi poslabša prognozo bolnikov s hipertenzijo, koronarno srčno boleznijo, zato se ne uporablja za sistematično zdravljenje hipertenzije.
Stranski učinki CCB
Blokada kalcijevih kanalčkov v srcu lahko povzroči bradikardijo, atrioventrikularno blokado, kardiodepresijo. Ti neželeni učinki so značilni za fenilalkilamine.
Posledica blokade kalcijevih kanalov perifernih žil je ortostatska hipotenzija, refleksna tahikardija. Poleg tega lahko bolniki doživijo: pordelost obraza, otekanje gležnjev nesrčnega izvora zaradi vazodilatacije, gingivitis, zaprtje.
Diuretiki
Široka uporaba diuretikov za antihipertenzivno terapijo je posledica dejstva, da je njihovo zdravljenje stroškovno učinkovito in ne povzroča pretiranega znižanja krvnega tlaka, zato ni potrebe po pogostem zdravniškem nadzoru; poleg tega zdravila ne povzročajo pojava povratnega udarca. Diuretiki so zdravila izbora pri zdravljenju hipertenzije pri starejših, tudi tistih s srčnim popuščanjem.
Razvrstitev diuretikov
1. Delovanje na debelem naraščajočem delu Henlejeve zanke (diuretiki zanke):
Furosemid (Lasix).
Bumetanid (Bufenox).
Piretanid (Arelix).
Etakrinska kislina (Uregit).
Torasemid (Diuver).
2. Delovanje na začetni del distalnega tubula:
2.1. Tiazidni diuretiki (derivati benzotiadiazina):
diklotiazid (hipotiazid).
Metolazon (Zaroksolin).
Ciklometiazid (ciklopentiazid).
Politiazid (Renese).
2.2. Netiazidni (tiazidom podobni) diuretiki:
Klopamid (Brinaldix).
Klortalidon (oksodolin).
Indapamid (Arifon).
Ksipamid (Aquaphor).
3. Delovanje na zaključni del distalni tubul in zbiralni kanali (diuretiki, ki varčujejo s kalijem):
3.1. Konkurenčni antagonisti aldosterona:
Spironolakton (Veroshpiron).
Eplerenon (Inspra).
Konec tabele 2.8
Opomba:* - za oblike podaljšanega delovanja.
3.2. Zaviralci natrijevih kanalčkov:
Triamteren (Dyteq).
Amilorid (Modamid).
4. Delovanje na proksimalni tubul (zaviralci karboanhidraze):
Acetazolamid (Diacarb).
5. Kombinirana zdravila:
Triampur (triamteren + diklotiazid).
Moduretik (amilorid + diklotiazid).
Fureza (furosemid + triamteren).
Spiro-D (furosemid + spironolakton).
Najpogosteje se za zdravljenje hipertenzije uporabljajo tiazidni in tiazidom podobni diuretiki. V mehanizmu njihovega hipotenzivnega delovanja lahko pogojno ločimo dve komponenti. Prvi je povezan z dejanskim diuretičnim učinkom in se izvaja na celični ravni z zaviranjem električno nevtralnega transporta Na + in Cl - skozi luminalno membrano distalnih zavitih tubulov, kar vodi do povečanega izločanja natrija in, posledično vodo. To spremlja zmanjšanje BCC in s tem zmanjšanje vračanja krvi v srce in minutnega volumna srca. Ta mehanizem je osnova pozitivnega učinka tiazidnih diuretikov v prvih tednih zdravljenja AH in je odvisen od odmerka (kaže se v odmerkih diuretikov).
Druga komponenta se kaže tudi, če je predpisana v nediuretičnih odmerkih in je posledica zmanjšanja OPSS zaradi:
Krepitev izločanja Na + in vode iz žilne stene, kar vodi do zmanjšanja njegove debeline in odziva na tlačne učinke;
Zmanjšana občutljivost adrenergičnih receptorjev na kateholamine;
Stimulacija sinteze vazodilatacijskih prostaglandinov;
Motnje metabolizma Ca 2+ in Na + v gladkih mišičnih celicah žil.
Primerjalne študije so pokazale, da ni pomembne razlike v antihipertenzivnem delovanju nizkih (manj kot 25 mg hidroklorotiazida na dan ali enakovredni odmerki drugih zdravil) in visokih odmerkov (več kot 25 mg) tiazidnih diuretikov. Hkrati bolniki veliko bolje prenašajo nizke odmerke diuretikov in jih ne spremljajo pomembne elektrolitske in presnovne motnje.
Za razliko od zaviralcev β so diuretiki enako učinkoviti pri preprečevanju srčno-žilnih zapletov tako pri bolnikih srednjih let kot pri starejših bolnikih s hipertenzijo in lahko izboljšajo dolgoročno prognozo teh bolnikov z arterijsko hipertenzijo. Diuretiki so učinkovitejši od zaviralcev β pri preprečevanju razvoja koronarne bolezni in smrti, zaradi česar so eno izmed zdravil prve izbire v začetnem zdravljenju hipertenzije.
Indikacije za uporabo diuretikov pri hipertenziji
Tiazidni in tiazidom podobni diuretiki (nizki odmerki):
Izolirana sistolična hipertenzija pri starejših.
Odpoved srca.
AH v črnih. Antagonisti aldosterona:
Odpoved srca.
Preložen miokardni infarkt. Diuretiki zanke:
Odpoved srca.
Končne faze bolezni ledvic.
Absolutne kontraindikacije za uporabo diuretikov pri hipertenziji
Protin (tiazidni diuretiki).
Ledvična odpoved (antagonisti aldosterona).
Hiperkaliemija (antagonisti aldosterona).
Relativne kontraindikacije za uporabo diuretikov pri hipertenziji
Nosečnost.
Metabolični sindrom (visoki odmerki in kombinacija z zaviralci β).
Neželeni učinki tiazidnih diuretikov
1. Ledvična (hipokalemija, hiponatriemija, hipomagneziemija, hiperkalciemija, presnovna alkaloza).
2. Ekstrarenalna (hiperglikemija, povezana z zaviranjem izločanja insulina s β-celicami Langerhansovih otočkov; hiperurikemija s pojavom protiničnega sindroma; zvišane ravni holesterola in trigliceridov v krvi; sekundarni hiperaldosteronizem pri dolgotrajni uporabi).
Za razliko od tiazidnih diuretikov je natriuretični učinek diuretikov Henlejeve zanke izrazitejši, antihipertenzivni učinek pa je šibkejši.
Opomba:* - možno dolgotrajno zdravljenje z nediuretičnimi odmerki tiazidov kot del kombiniranega antihipertenzivnega zdravljenja.
Mehanizem delovanja diuretikov zanke je povezan z blokado Na +, K + in dveh C1- ionov v debelem delu naraščajočega kolena nefronske zanke (Henlejeve zanke). Rezultat je povečanje diureze, zmanjšanje BCC, vračanje krvi v srce in minutni volumen srca. Poleg tega se zaradi povečane sinteze vazodilatacijskih prostaglandinov v žilni steni razširijo arteriole in vene, kar vodi na sistemski ravni do zmanjšanja perifernega žilnega upora, zmanjšanja post- in predobremenitve, minutnega volumna srca in ledvice do povečanja ledvičnega krvnega pretoka in posledično filtracije in natriureze.
Neželeni učinki diuretikov Henlejeve zanke so podobni tistim pri tiazidnih diuretikih (z izjemo vpliva na raven kalcija (hipokalciemija). Poleg tega se lahko pojavijo motnje v delovanju prebavil, ki se kažejo s slabostjo, izgubo apetita, bolečinami v trebuhu in dispeptičnimi simptomi.
Poleg tega se lahko pri dolgotrajni terapiji z diuretiki zmanjša njihov diuretični učinek zaradi razvoja sekundarnega hiperaldosteronizma.
Mehanizem delovanja antagonistov aldosterona temelji na blokadi aldosteronskih receptorjev, čemur sledi kršitev izvajanja glavnih učinkov mineralokortikoidov. V jedrskem aparatu ledvičnih epitelijskih celic to vodi do kršitve izražanja določenih genov, kar povzroči zmanjšanje sinteze permeaz in posledično povečanje natriureze in diureze ter zmanjšanje kalija izločanje v urin. Na sistemski ravni se to kaže v zmanjšanju aktivnosti RAAS, rahlem povečanju diureze (do 200 ml / dan) in zmanjšanju BCC. Antihipertenzivni učinek spironolaktona je še posebej izrazit v stanjih primarnega in sekundarnega hiperaldosteronizma.
Najpogosteje se antagonisti aldosterona uporabljajo v kombinaciji s tiazidnimi diuretiki ali diuretiki z zanko (če je potrebno, njihova dolgotrajna uporaba) za preprečevanje sekundarnega hiperaldosteronizma in hipokalemije. Učinek pri uporabi zdravil se razvije po približno 3 dneh in lahko traja do 3-4 tedne, da se doseže podroben klinični učinek. Stranski učinki so hiperkalemija, hormonske motnje (ginekomastija, zmanjšan libido, impotenca pri moških, menstrualne nepravilnosti, poglabljanje glasu pri ženskah).
Je bolj selektiven zaviralec aldosteronskih receptorjev kot spironolakton novo zdravilo eplerenon (Inspra). Njegova visoka selektivnost preprečuje večino stranskih učinkov endokrini sistem. Dejanski diuretični učinek zdravila je zanemarljiv.
Mehanizem delovanja drugega diuretika, ki varčuje s kalijem, triamterena, je povezan z blokado natrijevih kanalov v luminalni membrani epitelija zbiralnega kanala. Posledično se zmanjša sproščanje Na + iz lumna tubulov v celice. To vodi do zmanjšanja pretoka K + skozi bazalno membrano in zmanjšanja njegovega izločanja v urin. Antihipertenzivni učinek triamterena je povezan z zmanjšanjem volumna krvi v obtoku in minutnega volumna srca. Neželeni učinki: kristalurija, cilindrurija, urolitiaza.
Agonistiα 2-adrenergični receptorji
Klonidin (klonidin).
Gvanfacin (Estulik).
Metildopa (Dopegyt).
V zadnjih letih se je povečala pogostost uporabe za zdravljenje AH agonistov α 2 -adrenergičnih receptorjev - klonidina in gvanfacina, katerih mehanizem hipotenzivnega delovanja je povezan z aktivacijo inhibitornih α 2 -adrenergičnih in imidazolin I 1 receptorjev v CNS. , se je znatno zmanjšalo. Klonidin trenutno ni priporočljiv za sistematično zdravljenje hipertenzije in se uporablja predvsem za lajšanje hipertenzivnih kriz. Neželeni učinki zdravila so posledica aktivacije α2-adrenergičnih receptorjev in vključujejo suha usta, letargijo, depresijo, bradikardijo, sindrom odboja, razvoj tolerance.
Metildopa (Dopegyt) se v procesu presnove spremeni v metilnorepinefrin, ki aktivira zaviralne α2-adrenergične receptorje vazomotornega centra, kar vodi do zmanjšanja simpatičnih impulzov in krvnega tlaka. Poleg tega je »lažni« mediator, ki moti sinaptični prenos zaradi kompeticije z noradrenalinom v sinaptični špranje. Zdravljenje začnite z 250 mg 2-3 krat na dan, nato pa lahko dnevni odmerek povečate na 1 g v 2-3 odmerkih. Metildopa je tradicionalno zdravilo za zdravljenje arterijske hipertenzije pri nosečnicah.
Stranski učinki vključujejo letargijo, zaspanost, nočne groze, depresijo in parkinsonizem. Pri dolgotrajni uporabi se lahko pojavi avtoimunski miokarditis, hemolitična anemija in hepatitis.
Agonisti imidazolinskih receptorjev
Moksonidin (Physiotens).
Rilmenidin (Albarel).
Nov razred antihipertenzivov so agonisti imidazolinskih receptorjev, katerih mesto v zdravljenju hipertenzije se trenutno doloca. Mehanizem delovanja zdravil je povezan predvsem z aktivacijo centralnih imidazolinskih receptorjev I1, kar vodi do zatiranja aktivnosti simpatičnega živčnega sistema in znižanja krvnega tlaka. Poleg tega sodelujejo z imidazolinskimi receptorji v epiteliju ledvičnih tubulov, kar poveča natriurezo. Aktivirajo lahko tudi inhibitorne a2-adrenergične receptorje, vendar je afiniteta zdravil zanje veliko manjša kot za imidazolinske receptorje. V primerjavi s klonidinom imajo zdravila manj stranskih učinkov, toleranca se razvije nekoliko redkeje in praktično ne povzročajo sindroma odboja.
Indikacije za uporabo agonistov imidazolinskih receptorjev pri hipertenziji
presnovni sindrom
Absolutne kontraindikacije za uporabo agonistov imidazolinskih receptorjev pri hipertenziji
AV blok.
Hudo srčno popuščanje.
Huda depresija.
Moksonidin je predpisan v odmerku 0,1 mg peroralno enkrat na dan. Po 5-7 dneh se lahko odmerek poveča na 0,2 mg / dan enkrat (pod nadzorom krvnega tlaka), po 2-3 tednih se odmerek poveča na 0,4 mg / dan enkrat (ali 0,2 mg 2-krat na dan). . Največji dnevni odmerek je 0,6-0,8 mg.
Rilmenidin je predpisan 1 mg 1-krat na dan. Če po enem mesecu zdravljenja ni zadostnega učinka, se lahko odmerek poveča na 2 mg / dan v dveh deljenih odmerkih.
Simpatolitiki
Centralni simpatikolitiki (alkaloidi rauvolfije) trenutno niso priporočljivi za sistematično zdravljenje hipertenzije zaradi nizke učinkovitosti in velikega števila stranskih učinkov. Rezerpin v sinaptičnih končičih selektivno in vztrajno moti aktivni transport kateholaminov iz citosola v granule, zaradi česar se nevrotransmiterji uničijo z monoaminooksidazo. To vodi do izčrpanja zalog kateholamina, motenj sinaptičnega prenosa in znižanja krvnega tlaka. Za rezerpin je značilen počasen zmeren hipotenzivni učinek in izrazit psihosedativni učinek.
Neželeni učinki: depresija, povečano samomorilno vedenje, strah, zaspanost, nočne more. Poleg tega je zaradi aktivacije parasimpatičnega oddelka avtonomnega živčnega sistema možna bradikardija, atrioventrikularna blokada, povečana kislinska funkcija želodca, bronhospazem in nazalna kongestija.
A - adrenoblokatorji
Prazosin (Adverzuten).
Terazosin (Haytrin).
Doksazosin (Tonokardin).
Za zdravljenje hipertenzije se včasih uporabljajo zaviralci α 1 - prazosin, doksazosin, terazosin. Ta zdravila blokirajo α1-adrenergične receptorje perifernih žil, kar vodi do širjenja arteriol, zmanjšanja perifernega žilnega upora in krvnega tlaka. Poleg tega se zmanjša naknadna obremenitev in sekundarno zmanjša minutni volumen srca.
Indikacije za uporabo A -adrenergični blokatorji pri hipertenziji
Benigna hiperplazija prostate.
Motena toleranca za glukozo.
Dislipidemija.
Relativne kontraindikacije za uporabo α -adrenergični blokatorji pri hipertenziji
ortostatska hipotenzija.
Odpoved srca.
Zdravljenje z zaviralci adrenergičnih receptorjev α 1 se začne z najmanjšim odmerkom, ki ga mora bolnik vzeti pred spanjem.
menjava diuretikov (da bi se izognili pojavu "prvega odmerka", ki se kaže z ortostatsko hipotenzijo). Glavna prednost te skupine zdravil je njihov ugoden učinek na presnovne parametre (za razliko od β-blokatorjev in diuretikov). Vendar pa to izravnajo njihovi stranski učinki: ortostatska hipotenzija, nesrčni edem, tahikardija in hitro razvijajoča se toleranca. Poleg tega je pri nizkih odmerkih, ki jih bolniki razmeroma dobro prenašajo, hipotenzivni učinek zaviralcev α1 običajno nezadosten, pri visokih odmerkih pa se število neželenih učinkov močno poveča. Priporočeni odmerki zdravil so predstavljeni v tabeli. 2.10.
Tabela 2.10.Priporočeni odmerki in posamezni farmakokinetični parametri zaviralcev α 1 za zdravljenje arterijske hipertenzije
2.4. FARMAKOTERAPIJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE
Ciljne vrednosti krvnega tlaka
Treba si je prizadevati za znižanje krvnega tlaka na raven< 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень
visoko srčno-žilno tveganje (komorbidnosti srčno-žilnega sistema in ledvic - možganska kap, miokardni infarkt, ledvična disfunkcija, proteinurija) mora biti ciljna raven krvnega tlaka<130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.
Antihipertenzivna terapija
Pred tem se je široko uporabljala stopenjska shema za zdravljenje hipertenzije, ki je vključevala začetni predpis enega samega antihipertenzivnega zdravila v nizkih ali srednjih odmerkih, ki mu je sledilo povečevanje odmerka in (ali) kombinacija z drugimi zdravili, ki niso bila dovolj učinkovita v prejšnjih odmerkih. stopnja zdravljenja. Trenutno se domneva, da je potrebna začetna kombinirana terapija pri znatnem številu bolnikov s hipertenzijo.
Izbira antihipertenzivnega zdravila
Glavne prednosti antihipertenzivnega zdravljenja so posledica znižanja krvnega tlaka kot takega. V skladu z evropskimi smernicami za hipertenzijo (2007) so člani petih glavnih razredov antihipertenzivov (tiazidni diuretiki, zaviralci kalcijevih kanalčkov, zaviralci ACE, antagonisti angiotenzinskih receptorjev in zaviralci β) primerni za začetno in vzdrževalno antihipertenzivno zdravljenje v monoterapiji. ali v kombinaciji med seboj. Hkrati se zaviralci β, zlasti v kombinaciji s tiazidnimi diuretiki, ne smejo uporabljati pri bolnikih s presnovnim sindromom ali visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni. Ker veliko bolnikov potrebuje kombinacijo antihipertenzivov, prevelika pozornost pri izbiri prvega zdravila pogosto ni upravičena. Kljub temu obstaja veliko patoloških stanj, pri katerih je dokazana prednost nekaterih zdravil pred drugimi.
Izbirna zdravila pri predpisovanju antihipertenzivnega zdravljenja glede na sočasne bolezni ali stanja (Priporočila EOAS-ESC, 2007)
Opomba:Zaviralci ACE - zaviralci angiotenzinske konvertaze; CCB - zaviralci kalcijevih kanalčkov; BAR - zaviralci receptorjev angiotenzina II; BAB - β - adrenoblokatorji; AA so antagonisti aldosterona.
* - nedihidropiridinski CCB.
Navsezadnje je izbira določenega zdravila ali kombinacije zdravil odvisna od naslednjih dejavnikov:
predhodne izkušnje z zdravilom (razred zdravil) pri posameznem bolniku;
Prevladujoča učinkovitost in varnost zdravila pri danem profilu srčno-žilnega tveganja;
Prisotnost in narava sočasne (ne-srčne) patologije, ki lahko omejuje uporabo nekaterih razredov antihipertenzivnih zdravil (tabela 2.11);
Možnosti interakcije z drugimi antihipertenzivnimi zdravili in z zdravili, predpisanimi za druga stanja;
starost in rasa bolnika;
Značilnosti hemodinamike;
Stroški zdravljenja.
Tabela 2.11.Glavne kontraindikacije za imenovanje antihipertenzivnih zdravil, odvisno od sočasnih bolezni in stanj
Opomba:PEKS - implantirani srčni spodbujevalnik; AAB -α- blokatorji; CCB dgp - dihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov; CCB n / dgp - nedihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov; AIR so agonisti imidazolinskih receptorjev.
Kriteriji za izbiro monoterapije ali kombinacije antihipertenzivov
Klinične izkušnje kažejo, da monoterapija hipertenzije doseže ciljni krvni tlak le pri manjšini bolnikov, medtem ko velika večina bolnikov potrebuje kombinacijo dveh ali več antihipertenzivov.
Zdravljenje hipertenzije se lahko začne z monoterapijo ali s kombinacijo dveh antihipertenzivov v majhnih odmerkih. V prihodnosti lahko po potrebi povečate odmerek ali količino uporabljenih zdravil.
Z monoterapijo je priporočljivo začeti zdravljenje bolnikov z AH prve stopnje z nizkim ali zmernim srčno-žilnim tveganjem (shema 2.3). Na začetku je eno zdravilo predpisano v majhnem odmerku; če ni dovolj učinkovit, se odmerek poveča do polnega; če je neučinkovito ali se slabo prenaša, se zdravilo drugega razreda predpiše v nizkem in nato v polnem odmerku. Kriterij za "pozitiven odziv" na zdravljenje: znižanje krvnega tlaka ≥20 mm Hg. Umetnost. za sistolični in ≥10 mmHg. Umetnost. za diastolični krvni tlak. Ta taktika se imenuje sekvenčna monoterapija. Njegove pomanjkljivosti so, da je ciljne vrednosti krvnega tlaka v ozadju monoterapije mogoče doseči le pri 20-30% bolnikov, pogoste spremembe zdravil in odmerkov pa povečajo kompleksnost zdravljenja, zmanjšajo stopnjo zaupanja v zdravnika. in bolnikovega upoštevanja zdravljenja ter nepotrebnega odlašanja, potrebnega za normalizacijo krvnega tlaka. Z neučinkovitostjo monoterapije preidejo na kombinirano zdravljenje.
Kombinacija antihipertenzivnih zdravil je na začetku potrebna pri bolnikih s hipertenzijo II-III stopnje ali z visokim in zelo visokim srčno-žilnim tveganjem (glej sliko 2.3). Zdravljenje se lahko začne s kombinacijo "nizkih odmerkov", ki povzroči manj stranskih učinkov in zapletov kot monoterapija s polnim odmerkom. Če je nizkoodmerna kombinacija delno učinkovita, se lahko poveča odmerek ene ali obeh komponent ali pa se predpiše tretje zdravilo v majhnem odmerku. Nekateri bolniki lahko potrebujejo tri ali več polnih odmerkov zdravil, da dosežejo ciljni krvni tlak. Najpogosteje bolniki s sladkorno boleznijo, patologijo ledvic in hudimi sočasnimi boleznimi srčno-žilnega sistema potrebujejo kombinirano zdravljenje. Upoštevati je treba slabosti taktike začetne (začetne) kombinirane antihipertenzivne terapije: tveganje nerazumnega predpisovanja "dodatnega" zdravila, težave pri določanju
Shema 2.3.Taktika zdravljenja arterijske hipertenzije: izbira med monoterapijo in kombinirano terapijo (Priporočila EOAS-ESC, 2007)
delitev zdravila, ki je krivec za alergijo ali slabo prenašanje zdravljenja. Prednosti kombiniranega zdravljenja:
Hitreje kot z učinkovito monoterapijo doseganje ciljnega krvnega tlaka;
Večja učinkovitost pri nadzoru hipertenzije na splošno;
Boljša toleranca z manj izrazitimi stranskimi učinki;
Zmanjšanje časa in števila poskusov, potrebnih za izbiro učinkovite terapije, kar prispeva k povečanju zaupanja zdravnika in zaupanja bolnika vanj;
Možnost predpisovanja fiksnih kombinacij zdravil v eni tableti, kar poenostavi zdravljenje in poveča adherenco bolnika pri terapiji.
Medtem pa vseh antihipertenzivov ni mogoče učinkovito in varno kombinirati. Racionalna kombinacija zdravil mora imeti naslednje lastnosti:
Sumacija ali okrepitev hipotenzivnih učinkov, ki sestavljajo kombinacijo zdravil;
Kompenzacija protiregulacijskih mehanizmov, ki se sprožijo z uporabo vsakega od zdravil, ki sestavljajo kombinacijo;
Odsotnost neželenih učinkov, ki jih povzroča medsebojno delovanje kombiniranih zdravil;
Sposobnost učinkovitega preprečevanja subklinične poškodbe ciljnih organov in zmanjšanja tveganja za srčno-žilne zaplete glede na kontrolirane študije.
Učinkovitost različnih kombinacij iz večine razredov antihipertenzivov je predstavljena v tabeli. 2.12.
Tabela 2.12.Različne kombinacije antihipertenzivnih zdravil (Chazova I. E., Ratova L. G., 2006, s spremembami)
Leta 2007 so evropski strokovnjaki priporočili le šest racionalnih kombinacij petih glavnih razredov antihipertenzivnih zdravil za zdravljenje hipertenzije:
1) tiazidni diuretik + zaviralec ACE (TD + zaviralec ACE);
2) tiazidni diuretik + zaviralec receptorjev angiotenzina II (TD +
BAR);
3) zaviralec kalcijevih kanalčkov + zaviralec ACE (CCB + zaviralec ACE);
4) zaviralec kalcijevih kanalčkov + zaviralec receptorjev angiotenzina II (CCB + BAR);
5) zaviralec kalcijevih kanalčkov + tiazidni diuretik (CCB + TD);
6) zaviralec β + zaviralec kalcijevih kanalčkov (dihidropi-
ridin) (BAB + BPC).
Kombinacija tiazidnih diuretikov in zdravil, ki varčujejo s kalijem (triamteren, amilorid, spironolakton), je prav tako priznana kot primerna, proučuje se smiselnost kombinacije zaviralcev ACE in BAR, zaviralcev renina in tiazidnih diuretikov. Nedvomno učinkovita kombinacija tiazidnih diuretikov z zaviralci beta, ki je bila prej priporočena in uspešno uporabljena, je zdaj priznana kot nezaželena zaradi povečanih negativnih presnovnih učinkov. Ne sme se uporabljati pri bolnikih s tveganjem za diabetes mellitus in presnovni sindrom.
Najbolj učinkovite kombinacije zdravil
1. Trenutno je kombinacija zaviralca ACE in diuretika ena najpogosteje predpisanih. Njegova uporaba omogoča doseganje ciljne ravni krvnega tlaka pri več kot 80% bolnikov. V tem primeru:
Obstaja potenciranje antihipertenzivnih učinkov zdravil;
Zaviralci ACE zmanjšajo aktivnost RAAS, ki se poveča z dolgotrajno uporabo diuretikov;
Diuretik poveča učinkovitost zaviralcev ACE pri bolnikih z normo- in hiporeninskimi oblikami hipertenzije;
Zaviralci ACE preprečujejo razvoj hipokalemije v ozadju diuretikov;
Zaviralci ACE ne vplivajo na presnovo lipidov in zmanjšajo hiperurikemijo in hiperglikemijo, ki se pojavi pri jemanju diuretikov.
Ta kombinacija se priporoča predvsem bolnikom s srčnim popuščanjem, hipertrofijo levega prekata, diabetično nefropatijo. Učinkovit je tudi pri bolnikih s hudo hipertenzijo, pri starejših bolnikih z neuspehom monoterapije.
zaviralci ACE.
2. Po antihipertenzivnih učinkih so BAR podobni zaviralcem ACE, zato ima njihova kombinacija z diuretiki skoraj enake prednosti kot kombinacija zaviralcev ACE z diuretiki.
Kombinirana uporaba BAR in diuretika vodi do izrazitega znižanja krvnega tlaka pri bolnikih z visoko in nizko aktivnostjo renina.
3. Kombinacija zaviralcev ACE + CCB (kot tudi BAR + CCB) je učinkovita pri visoko- in nizkoreninski obliki hipertenzije. Uporaba teh zdravil omogoča:
Okrepiti hipotenzivni učinek;
Povečajte natriuretični učinek;
Za povečanje učinkovitosti zaviralcev ACE pri bolnikih z normo- in hiporeninskimi oblikami hipertenzije;
Povečajte učinkovitost dihidropiridinskih CCB z zaviranjem aktivnosti SAS zaviralcev ACE;
Zmanjšajte resnost edema nog med jemanjem CCB (najbolj značilno za dihidropiridinski CCB);
Zmanjšajte suh kašelj med jemanjem zaviralcev ACE;
Doseči organoprotektivno delovanje (vključno z nefroprotektivnim zaradi širjenja aferentnih arteriolov v ledvicah pod vplivom zaviralcev ACE ter aferentnih in eferentnih arteriol pod vplivom nedihidropiridinskih CCB);
Odpravite možnost negativnega vpliva na metabolizem lipidov, ogljikovih hidratov in purinov.
4. Kombinacija β-blokatorjev in CCB (derivati dihidropiridina) omogoča:
Doseči aditivnost hipotenzivnega učinka;
Zmanjšajte s pomočjo zaviralcev beta aktivacijo SAS, ki se razvije v začetni fazi uporabe dihidropiridina.
BPC;
Zmanjšajte resnost edema nog v ozadju jemanja
BKK.
Kombinacija je indicirana za bolnike s hipertenzijo s koronarno arterijsko boleznijo, pa tudi za bolnike s hudo hipertenzijo, neodzivno na monoterapijo.
5. Kombinacija CCB in diuretikov se ne zdi očitna, saj omogoča povečanje neželenih ortostatskih reakcij in kompenzacijsko povečanje aktivnosti sistema renin-angiotenzin. Istočasno:
Antihipertenzivni učinek obeh zdravil je izrazito potenciran;
Učinkovitost zdravljenja izolirane sistolične hipertenzije pri starejših bolnikih se poveča;
Poveča se resnost organoprotektivnih učinkov.
6. Kombinacija β-blokatorjev in diuretikov se še vedno zelo pogosto uporablja. V tem primeru:
Hipotenzivni učinki zdravil se potencirajo;
- β-blokatorji preprečujejo razvoj hipokalemije v ozadju diuretikov;
- β-blokatorji preprečujejo aktivacijo SAS in RAAS v ozadju imenovanja diuretikov.
Ta kombinacija ni le zelo učinkovita, ampak tudi poceni. Hkrati se s hkratnim dajanjem zaviralcev beta in diuretikov poveča njihov negativni učinek na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov, učinkovitost se zmanjša. Ta kombinacija se ne uporablja pri bolnikih s presnovnim sindromom in visokim tveganjem za sladkorno bolezen, za zmanjšanje neželenih učinkov na presnovo lipidov in glukoze pa se uporabljajo majhni odmerki diuretikov (kar ustreza največ 6,25-12,5 mg hidroklorotiazida).
7. Pri kombinirani uporabi zaviralca β z zaviralcem α 1 pride do:
Povečanje hipotenzivnega učinka;
Zmanjšanje β-blokatorjev aktivacije SAS, ki se razvije v začetni fazi uporabe α1-blokatorjev;
Zmanjšanje 1-blokatorjev vazospazma, ki ga povzročajo neselektivni β-blokatorji;
Zmanjšanje 1-blokatorjev neželenih učinkov β-blokatorjev na presnovo lipidov in ogljikovih hidratov.
Medtem so bili dolgoročni učinki takšne kombinacije antihipertenzivov malo raziskani.
8. Sodobna zdravila centralnega delovanja (agonisti imidazolinskih receptorjev) se dobro kombinirajo z vsemi drugimi razredi antihipertenzivnih zdravil. Vendar pa je pri kombiniranju z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta potrebna previdnost zaradi tveganja za razvoj bradikardije. Učinek te kombinacije na dolgoročno prognozo ni raziskan.
Obstajajo kombinirana zdravila z nizkimi in polnimi odmerki s fiksno sestavo glavnih antihipertenzivnih zdravil (tabela 2.13). Prednosti fiksnih racionalnih kombinacij vključujejo:
Enostavnost predpisovanja in postopka titracije odmerka, izboljšanje bolnikove privrženosti zdravljenju;
Medsebojno povečanje antihipertenzivnega učinka zdravil, vključenih v kombinirano dozirno obliko;
Povečanje števila bolnikov s stabilnim znižanjem krvnega tlaka zaradi večsmernega antihipertenzivnega učinka njegovih sestavnih delov;
Zmanjšanje pojavnosti neželenih učinkov, tako zaradi manjših odmerkov kombiniranih antihipertenzivov kot zaradi medsebojne nevtralizacije teh učinkov;
Zmanjšanje stroškov zdravljenja;
Izključitev možnosti uporabe iracionalnih kombinacij;
Najučinkovitejša organozaščita in zmanjšanje tveganja in števila srčno-žilnih zapletov.
Fiksne kombinacije imajo dve glavni slabosti:
Fiksnost odmerkov omejuje možnost spreminjanja odmerkov zdravil. Vendar se to reši z izdajanjem kombinacij, ki vsebujejo različne odmerke istih sestavin;
Določene težave pri prepoznavanju in povezovanju neželenih učinkov z vplivom ene ali druge sestavine zdravila.
Manj učinkovite kombinacije zdravil
Trenutno ni prepričljivih podatkov v prid uporabi kombinacij β-blokatorja + zaviralec ACE in β-blokatorja + BAR. Menijo, da obe zdravili delujeta v isti smeri - zmanjšata aktivnost RAAS, zato pri sočasni uporabi ne pride do okrepitve antihipertenzivnega učinka. Kljub temu obstajajo nekatere značilnosti delovanja zdravil, ki lahko povzročijo sinergizem njihovega antihipertenzivnega učinka. Tako se domneva, da je mogoče hiperreninemijo, ki je posledica zaviranja ACE, znatno zmanjšati s pomočjo zaviralcev beta, ki zavirajo izločanje renina v jukstaglomerularnem aparatu ledvic. Po drugi strani pa se lahko vazokonstrikcija, ki se pojavi pri predpisovanju BAB, znatno zmanjša z uporabo zaviralcev ACE, ki imajo vazodilatacijske lastnosti. Včasih je takšno kombinacijo mogoče priporočiti, ko huda tahikardija vztraja z nizko aktivnostjo RAAS. Pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem je potreba po zaviralcu ACE v kombinaciji z zaviralcem β nedvomna, pri bolnikih s hipertenzijo pa te kombinacije ni mogoče šteti za optimalno.
Tabela 2.13. Sestava nekaterih kombiniranih antihipertenzivnih zdravil
Nadaljevanje tabele 2.13
Konec mize. 2.13
Konec tabele 2.13
Opomba:* - v obliki sukcinata.
Kombinacija zaviralcev ACE in BAR se v klinični praksi uporablja izjemno redko, saj velja, da obe zdravili delujeta na različnih ravneh istega sistema – RAAS – in pri sočasni uporabi ne pride do potenciranega antihipertenzivnega učinka, saj BAR povzroči popolno zmanjšanje aktivnosti RAAS. Hkrati zaviralci ACE zavirajo reaktivno povečanje sinteze AT-II, ki ga povzroča BAR, in s tem oslabijo posredno stimulacijo angiotenzinskih receptorjev tipa II, ki velja za enega od pomembnih mehanizmov antihipertenzivnega učinka BAR. določena kombinacija je lahko uporabna in celo nepogrešljiva pri zdravljenju visokoreninskih oblik hipertenzije in za nefroprotekcijo pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo.
Neracionalne kombinacije zdravil
Neracionalne kombinacije vključujejo takšne kombinacije zdravil, katerih uporaba ne okrepi antihipertenzivnega učinka ali poveča stranske učinke. Sem spadajo kombinacije: β-blokator + CCB serije fenilalkilaminov, β-adrenergični blokator + zdravilo osrednjega delovanja, CCB serije dihidropiridina + α1-blokator.
Da bi zagotovili največjo učinkovitost zdravljenja hipertenzije, mora zdravnik upoštevati več pravil:
Priporočljivo je predpisati fiksno kombinacijo zdravil (v eni tableti), kar poenostavi režim in izboljša komplianco bolnika;
Da bi zagotovili 24-urni učinek z enkratnim odmerkom, je treba dati prednost zdravilom s podaljšanim delovanjem. To omogoča doseganje stabilnega hipotenzivnega učinka in trajne zaščite ciljnih organov, poleg tega - povečati bolnikovo pripadnost zdravljenju;
Učinkovitost 24-urnega nadzora krvnega tlaka je mogoče oceniti z merjenjem krvnega tlaka pred naslednjim odmerkom zdravila ali med ambulantnim spremljanjem;
Večjo pozornost je treba nameniti stranskim učinkom zdravil, saj so najpomembnejši razlog za zavrnitev zdravljenja (neprizadevanje za zdravljenje);
Pri nezapleteni hipertenziji in pri starejših bolnikih se obseg terapije postopoma povečuje, dokler ni dosežen ciljni krvni tlak;
Pri visokem srčno-žilnem tveganju mora biti ciljni krvni tlak
doseči čim prej, z metodo kombiniranega zdravljenja z razmeroma hitrim povečevanjem odmerka, skupaj z dejanskim antihipertenzivnim zdravljenjem, korekcijske dejavnike tveganja (hiperglikemija, hiperholesterolemija itd.) korigiramo v skladu s splošno sprejetimi standardi; - skrb za vzdrževanje bolnikove visoke adherence zdravljenju je temeljno pomembna sestavina zdravljenja hipertenzije, vključuje: načrtovanje rednih obiskov bolnika, medicinsko izobraževanje bolnika (vključno s šolami za hipertenzijo); razlaga bistva delovanja zdravil in pogovor o možnih stranskih učinkih; redna spodbuda glede na dosežene spremembe življenjskega sloga bolnika; spodbujanje samokontrole krvnega tlaka; vključenost svojcev v proces izvajanja zdravniških priporočil, preprost in razumljiv režim jemanja zdravil, vezan na dnevno rutino.
Kriteriji učinkovitosti antihipertenzivne terapije
Rezultate terapije lahko razdelimo na kratkoročne (immediate), srednjeročne (intermediate) in dolgoročne (long-term). Takojšnji rezultati so določeni po nekaj tednih ali mesecih zdravljenja in vključujejo znižanje krvnega tlaka na sprejemljivo raven, odsotnost stranskih učinkov, izboljšanje laboratorijskih parametrov, ustrezno upoštevanje zdravniških receptov in ugoden vpliv na kakovost življenja. . Vmesni rezultati, ki jih včasih imenujemo nadomestne končne točke zdravljenja, so pokazatelj učinkovitosti tekoče antihipertenzivne in organoprotektivne terapije. Vključujejo vpliv na stanje delovanja srca in ledvic, hipertrofijo levega prekata, napredovanje ateroskleroze, angino pektoris, vpliv na stanje presnove ogljikovih hidratov in lipidov. Dolgoročni rezultati predstavljajo končne točke zdravljenja in vključujejo ukrepe, kot so srčni, cerebrovaskularni in ledvični zapleti, aortna in periferna arterijska bolezen ter umrljivost (zaradi srčnih in nesrčnih vzrokov).
Kratkoročni kriteriji učinkovitosti antihipertenzivne terapije (1-6 mesecev od začetka zdravljenja)
Znižanje krvnega tlaka in/ali krvnega tlaka za 10% ali več ali doseganje ciljne ravni krvnega tlaka.
Odsotnost hipertenzivnih kriz.
Ohranjanje ali izboljšanje kakovosti življenja.
Vpliv na spremenljive dejavnike tveganja.
Srednjeročni kriteriji učinkovitosti antihipertenzivnega zdravljenja (več kot 6 mesecev od začetka zdravljenja)
Doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka.
Odsotnost poškodb ciljnih organov ali reverzibilna dinamika obstoječih zapletov.
Odprava spremenljivih dejavnikov tveganja.
Dolgoročna merila za učinkovitost antihipertenzivne terapije
Stabilno vzdrževanje krvnega tlaka na ciljni ravni.
Brez napredovanja poškodbe ciljnih organov.
Nadomestilo za obstoječe srčno-žilne zaplete.
2.5. ZDRAVLJENJE HIPERTENZIJSKIH KRIZ
Hipertenzivne krize (HCr) običajno razumemo kot stanja z nenadnim zvišanjem krvnega tlaka, ki so heterogena v kliničnih manifestacijah in prognozi ter lahko predstavljajo nevarnost za življenje ali zdravje. HCr lahko zaplete vse stopnje hipertenzije, najpogosteje pa se pojavijo v II-III. Nenadno zvišanje krvnega tlaka lahko povzroči nevropsihična travma, uživanje alkohola, ostra nihanja atmosferskega tlaka, ukinitev antihipertenzivne terapije itd. V patogenezi HCR so:
Vaskularni mehanizem - povečanje skupnega perifernega upora kot posledica povečanja vazomotornega (nevrohumoralni vplivi) in bazalnega (z zadrževanjem natrija) arteriolarnega tona;
Srčni mehanizem - povečanje minutnega volumna srca, kontraktilnosti miokarda in iztisnega deleža kot odgovor na povečanje srčnega utripa, volumna krvi v obtoku.
MS Kushakovsky (2004) razlikuje tri vrste hipertenzivnih kriz.
Nevrovegetativni. Ta vrsta hipertenzivne krize je najpogostejša. Krvni tlak se dvigne ponoči ali med prebujanjem, spremljajo ga vznemirjenost, hudi glavoboli, tahikardija. Krvni tlak hitro naraste: sistolični na 230-250 mm Hg. Art., Diastolični do 120-125 mm Hg. Umetnost.
pri edematozna oblika bolnik je zaviran, debel, letargičen, njegov obraz je zabuhel, diureza je močno zmanjšana.
Konvulzivna oblika je redka, opažena pri najhujšem poteku hipertenzije in se kaže z izgubo zavesti, toničnimi in kloničnimi konvulzijami.
Med hipertenzivnimi krizami ločimo nujna in nujna stanja. Nujne hipertenzivne krize (tip I HCR) so hipertenzivna stanja, za katera je značilno izrazito zvišanje krvnega tlaka (> 180/120 mm Hg), zapleteno z znaki nastajajoče ali napredujoče disfunkcije ciljnih organov (nestabilna angina pektoris, akutno popuščanje levega prekata, aortna disekcija anevrizme, eklampsija, možganska kap, edem papile itd.). Vendar tudi če zvišanje krvnega tlaka ne preseže 180/120 mm Hg. Art., vendar vodi do pojava ali poslabšanja simptomov poškodbe ciljnih organov, je treba takšno stanje obravnavati kot tip I HCr.
Da bi preprečili ali omejili poškodbe tarčnih organov v tem primeru, je potrebno takojšnje znižanje krvnega tlaka v prvih minutah in urah (ne nujno na normalno) z uporabo parenteralnih zdravil.
Nujna stanja pri hipertenzivnih krizah
Hipertenzivna encefalopatija.
AH z znaki popuščanja levega prekata.
hipertenzija pri miokardnem infarktu.
hipertenzija pri nestabilni angini.
AH pri disekciji aorte.
Huda hipertenzija, povezana s subarahnoidno krvavitvijo ali cerebrovaskularnim insultom.
Kriza pri feokromocitomu.
Hipertenzija pri zastrupitvi z amfetamini, LSD, kokainom ali ekstazijem.
AG med operacijo.
Huda preeklampsija ali eklampsija.
Začetni cilj zdravljenja nujnih hipertenzivnih stanj je znižanje srednjega arterijskega krvnega tlaka za največ 25 % v razponu od nekaj minut do ene ure s pomočjo parenteralnih antihipertenzivov. Pozneje, če je krvni tlak stabilen, se
v naslednjih 2-6 urah zmanjšati na 160 mm Hg. (sistolični) in 100-110 mm Hg. Umetnost. (diastolični) (možen je prehod na peroralne dozirne oblike). Hkrati se je treba izogibati pretiranemu znižanju krvnega tlaka, ki lahko povzroči ledvično, možgansko ali koronarno ishemijo. Če to raven krvnega tlaka dobro prenaša in je bolnikovo stanje klinično stabilno, se lahko v naslednjih 24-48 urah izvede nadaljnje postopno znižanje krvnega tlaka na normalno raven.
Bolniki z ishemična možganska kap pri katerih klinične študije niso pokazale koristi od nujnega antihipertenzivnega zdravljenja;
Bolniki z disekcijo aorte, pri katerih je treba sistolični krvni tlak znižati na< 100 мм рт. ст., если они это переносят.
Hipertenzivna nujna stanja (tip II HC) razumemo kot stanja, povezana z močnim zvišanjem krvnega tlaka brez progresivne disfunkcije ciljnih organov. To vključuje tudi primere asimptomatskega zvišanja krvnega tlaka ≥220 mm Hg. Umetnost. in/ali krvni tlak ≥120 mm Hg. Umetnost.
V teh primerih je potrebno postopno znižanje krvnega tlaka za 15-25% prvotnega ali ≤160/110 mm Hg. Umetnost. v 12-24 urah (z uporabo peroralnih antihipertenzivov). Ocena učinkovitosti in popravek nujne terapije se izvede po času, ki je potreben za začetek nastopa hipotenzivnega učinka zdravila (15-30 minut).
Za zaustavitev konvulzivne oblike hipertenzivne krize je dodatno predpisan diazepam (Seduxen, Relium, Sibazon) v odmerku 10-20 mg (2-4 ml 0,5% raztopine). Zdravilo se daje intravensko počasi, dokler napadi ne izginejo. Magnezijev sulfat lahko predpišete tudi 2,5 g intravensko bolus počasi (10 ml 25% raztopine v 10 ml 0,9% raztopine natrijevega klorida). V tem primeru je glavna nevarnost zastoj dihanja. Manj nevarno je intravensko kapljanje magnezijevega sulfata (10 ml 25% raztopine v 250 ml 0,9% raztopine natrijevega klorida). Pri depresiji dihanja je potrebno intravensko dajanje kalcijevega klorida.
Za zdravljenje hipertenzivnih kriz mora imeti zdravnik razmeroma majhen, a popoln, in kar je najpomembneje, dobro znan nabor antihipertenzivnih zdravil (tabela 2.14).
Tabela 2.14. Glavna zdravila za lajšanje hipertenzivne krize
Nadaljevanje tabele. 2.14
Nadaljevanje tabele 2.14
Nadaljevanje tabele. 2.14
Nadaljevanje tabele 2.14
Konec mize. 2.14
Konec tabele 2.14
Opomba:* - pri intravenskem dajanju klonidina je možno kratkotrajno zvišanje krvnega tlaka zaradi aktivacije perifernih α 1 - in α 2 -adrenergičnih receptorjev žil; ** - uvedba prek posebnega sistema; *** - lahko ponovite bolus po 5 minutah ali povečate infuzijo na 300 mcg / min.
Zahteve za parenteralno zdravilo za zdravljenje hipertenzivnih kriz
Kratek čas nastopa hipotenzivnega učinka in njegovega ohranjanja je 3-4 ure po prenehanju dajanja.
Od odmerka odvisen predvidljiv učinek.
Minimalni učinek na cerebralni in ledvični pretok krvi, kontraktilnost miokarda.
Učinkovitost pri večini bolnikov.
Pri večini bolnikov ni kontraindikacij za uporabo.
Minimalni obseg stranskih učinkov.
Zahteve za peroralni pripravek za zdravljenje hipertenzivnih kriz
Hiter (20-30 min) začetek hipotenzivnega delovanja po peroralnem zaužitju, ki traja 4-6 ur.
Od odmerka odvisen, predvidljiv hipotenzivni učinek.
Lahko se uporablja pri večini bolnikov (brez stranskih učinkov).
Razpoložljivost.
Po začetku antihipertenzivne terapije je zaželeno zdravniško opazovanje vsaj 6 ur za pravočasno odkrivanje morebitnih zapletov HCC (predvsem motenj možganska cirkulacija in miokardni infarkt) in neželeni učinki zdravljenja z zdravili (npr. ortostatska hipotenzija). Z razvojem ortostatske hipotenzije je priporočljiv počitek v postelji s spremljanjem krvnega tlaka. Pri čezmernem znižanju krvnega tlaka je možno intravensko kapljanje tekočine (na primer izotonične raztopine natrijevega klorida), pri vztrajni hipotenziji lahko terapiji dodamo vazopresorje (na primer dopamin).
LITERATURA
Almazov V. A.Hipertenzija / V. A. Almazov, E. V. Shlyakhto. - M., 2000. - 118 str.
Belousov Yu. B.Klinična farmakologija in farmakoterapija. - 2. izd., stereotipno / Yu B. Belousov, V. S. Moiseev, V. K. Lepakhin. - M .: Universum publishing, 2000. - 539 str.
Bondarenko B. B.Telmisartan - nov blokator receptorjev angiotenzina II / B. B. Bondarenko, Yu. B. Zima // Arterijska hipertenzija. - 2002. - T 8,? 3. - S. 82-84.
Vertkin A. L.Hipertenzivna kriza: od tradicionalnih idej do sodobnih kliničnih priporočil / A. L. Vertkin, M. I. Lukashov, O. B. Polosyants, N. I. Pentkovsky // Lečeči zdravnik. - 2007. - ? 6. - http://old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.
Giljarevski S. R. Blokatorji a1-adrenergičnih receptorjev po dokazih in dvomih ALLHAT / S. R. Gilyarevsky // Srce: revija za praktike
zdravniki. - 2003. - Letnik 2, ? 4. - S. 202-206.
Kobalava Zh. D.Hipertenzivne krize: ali obstajajo resnične polemike pri razvrščanju in zdravljenju? / Ž. D. Kobalava, K. M. Gudkov // Srce: revija za zdravnike. - 2003. - T 2,? 3. - S. 116-127.
Kobalava Zh. D.Osnovna načela zdravljenja arterijska hipertenzija: revidirano in novo / Zh. D. Kobalava, Yu. V. Kotovskaya // Srce: revija za zdravnike. - 2004. - Letnik 3, ? 2. - S. 75-79.
Konradi A. O.Uporaba centralno delujočih zdravil pri zdravljenju arterijske hipertenzije: dosežki in možnosti / A. O. Konradi // Arterijska hipertenzija. - 2002. - Dodatna številka. - S. 7-9.
Makolkin V.I.Kalcijevi antagonisti pri zdravljenju arterijske hipertenzije /
B. I. Makolkin // Ruski medicinski časopis. - 2003. - T. 11,? 9. -
C. 511-513.
Metelitsa V.I.Priročnik klinične farmakologije kardiovaskularnih zdravil. - 3. izd., revidirano. in dodatno / V. I. Metelitsa. - M .: MIA, 2005. - 1528 str.
Moiseev S.V.Kalcijevi antagonisti pri arterijski hipertenziji: praktični vidiki / SV Moiseev // Klinična farmakologija in terapija. - 2006. - T 15,? 3. - S. 32-36.
Preobraženski D.V. Zaviralci ACE in zaviralci AT1 v klinični praksi / D. V. Preobrazhensky, B. A. Sidorenko, T. A. Batyraliev. - M.:
Alliance-PRESID, 2002. - 224 str.
Preobraženski D.V. Diagnoza in zdravljenje arterijske hipertenzije. - 1. del. Izd. A / D. V. Preobraženski, B. A. Sidorenko. - M.: Alliance-PRESID,
2002. - 99 str.
Preobraženski D.V. Diagnoza in zdravljenje arterijske hipertenzije. - 1. del. Izd. B / D. V. Preobraženski, B. A. Sidorenko. - M.: Alliance-PRESID,
2002. - 254 str.
Preprečevanje, diagnosticiranje in zdravljenje arterijske hipertenzije. Ruska priporočila (druga revizija). - M., 2004. - 20 str.
Sidorenko B. A.Blokatorji AT1-angiotenzinskih receptorjev / B. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky. - M.: Informatik, 2001. - 200 str.
Terapevtski priročnik Univerze v Washingtonu / ur. M. Woodley, A. Whelan. - M .: Praksa, 1995. - 831 str.
Fofanova T.V.Zaviralci ACE + nizki odmerki tiazidnih diuretikov: idealna kombinacija za zdravljenje arterijske hipertenzije / T. V. Fofanova, F. T. Ageev // Srce: revija za praktike. - 2004. - Letnik 3, ? 2.-
strani 99-103.
Čazova I. E.Algoritem za diagnozo in zdravljenje arterijske hipertenzije / I. E. Chazova // Consilium-Medicum. - 2003. - T. 4,? 3. - S. 130-133.
Čazova I. E.Kombinirano zdravljenje arterijske hipertenzije: preprosto o kompleksu / I. E. Chazova, L. G. Ratova // Consilium-Medicum. - 2006. - T. 8,? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&action = 10.
2003 Evropsko združenje za hipertenzijo - Smernice Evropskega kardiološkega združenja za zdravljenje arterijske hipertenzije // J. Hypertens. - 2003. - Letn. 21. - Str. 1011-1053.
Atlas S.A.Sistem renin-angiotenzin aldosteron: patofiziološka vloga in farmakološka inhibicija / S. A. Atlas // About Manag. Care Pharm. - 2007. - Letn. 13, ? 8, dop. B.-P. 9-20.
Aulakh G.K.Posodobitev nepeptidnih antagonistov angiotenzinskih receptorjev in povezanih modulatorjev RAAS / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - Letn. 81,? 8. - Str. 615-639.
Bisognano J.D.Zaviralci kalcijevih kanalov, zaviralci angiotenzinskih receptorjev in zaviralci angiotenzinske konvertaze: učinkovitost v kombinaciji z diuretiki ali zaviralci beta za zdravljenje hipertenzije / J. D. Bisognano, T. McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Obvladovanje zdravstvenih tveganj. - 2007. - Letn. 3,? 5. - Str. 579-585.
Zdravila za srce in ožilje // Zdravila prihodnosti. - 2002. - Letn. 27,? 1. - Str. 61-103.
Cayley W. E. Jr.Ali so zaviralci beta učinkoviti pri zdravljenju hipertenzije? / W. E. Jr. Cayley // Am. fam. Zdravnik. - 2007. - Letn. 76,? 9. - Str. 1306-1308.
Chalmers J.Odbor WHO-ISH za smernice za hipertenzijo. 1999 Svetovna zdravstvena organizacija - smernice Mednarodnega združenja za hipertenzijo za zdravljenje hipertenzije / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - Letn. 17. - Str. 151-185.
Chobanian A.V.Sedmo poročilo skupne nacionalne komisije za preprečevanje, odkrivanje, vrednotenje in zdravljenje visokega krvnega tlaka / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black et al. // Srce: revija za praktike. - 2004. - Letnik 3, ? 5. - S. 224-261.
Goodman & GilmanS.Farmakološke osnove terapevtike / Ed. J. G. Hardman, deveta izdaja. New York et al.: McGraw-Hill, 1998. - 1905 str.
Gradman A. H., Kad R.Inhibicija renina pri hipertenziji // J Am Coll Cardiol. - 2008. - letn. 51,? 5. - Str. 519-528.
Odbor za smernice. 2003 Evropsko združenje za hipertenzijo - Smernice Evropskega združenja za kardiologijo za zdravljenje arterijske hipertenzije // J. Hypertension. - 2003. - Letn. 21. - Str. 1011-1053.
Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. Westerink, za študijsko skupino HOT. Učinki intenzivnega znižanja krvnega tlaka in aspirina z nizko bozo pri bolnikih s hipertenzijo: glavni rezultati randomiziranega preskušanja Hypertension Optimal Treatment (HOT) / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers et al. // Lancet. - 1998. - Letn. 351.-P
1755-1762.
Raziskovalci študije vrednotenja srčnih izidov (HOPE). Učinki angiotenzinske konvertaze v zaviralcu, ramiprilu, na srčno-žilne dogodke pri bolnikih z visokim tveganjem //
N. angl. J. Med. - 2000. - Zv. 342. - Str. 145-153.
Katzung B.G.Osnovna in klinična farmakologija. - Osma izdaja / B. G. Katzung. - New York et al.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 str.
Mancia G.Smernice za obvladovanje arterijske hipertenzije: delovna skupina za obvladovanje arterijske hipertenzije Evropskega združenja za hipertenzijo (ESH) in Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,
A. Dominiczak et al. // J. Hypertens. - 2007. - Letn. 25,? 6. - Str. 1105-1187.
Matchar D.B.Sistematični pregled: primerjalna učinkovitost zaviralcev angiotenzinske konvertaze in zaviralcev receptorjev angiotenzina II za zdravljenje esencialne hipertenzije / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando et al. // Ann Intern Med. - 2008. - letn. 148, ? 1. - Str. 16-29.
Meier P.Prihodnost zaviranja angiotenzina II v kardiovaskularni medicini / R. Meier, M. Maillard, M. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - Letn. 5, ? 1. - Str. 15-30.
Mustone A.L.Zaželene terapevtske značilnosti optimalnega antihipertenzivnega sredstva / A. L. Mustone // Zdravila. - 2006. - letn. 66,? 9. - Str. 1239-1252.
Nesbitt S.D.Kombinirano antihipertenzivno zdravljenje: optimizacija nadzora krvnega tlaka in zmanjšanje srčno-žilnega tveganja / S. D. Nesbitt // J. Clin. hipertenzija. - 2007. - Letn. 9, ? 11, dop. 4. - Str. 26-32.
Nussberger J.Prenašanje, farmakokinetika in farmakodinamični učinki zaviralca renina SPP 100 po večkratni peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Heart J. - 2001. - Zv. 22.-
Abst. P2294.
Oh B.-H.Aliskiren, peroralni zaviralec renina, zagotavlja učinkovitost, odvisno od odmerka, in vzdržljiv 24-urni nadzor krvnega tlaka pri bolnikih s hipertenzijo / B.-H. Oh
J. Mitchell, J. R. Herron et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - Letn. 49, ? 11. - Str. 1157-1163.
Remme W.J.Beta blokatorji ali zaviralci angiotenzinske konvertaze/zaviralci angiotenzinskih receptorjev: kaj bi moralo biti najprej? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -
vol. 25,? 4. - Str. 581-594.
Richard S.Vaskularni učinki antagonistov kalcijevih kanalčkov: novi dokazi / S. Richard // Droge. - 2005. - Letn. 65, dop. 2. - Str. 1-10.
Schmieder R.E.Zmanjšana incidenca novonastale atrijske fibrilacije z blokado receptorjev angiotenzina II: preskušanje VALUE / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius
et al. // J. Hypertens. - 2008. - letn. 26,? 3. - Str. 403-411.
Šesto poročilo Skupnega nacionalnega odbora za odkrivanje, vrednotenje in zdravljenje visokega krvnega tlaka (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - Letn. 157.-
P. 2413-2446.
Triggle D.J.Antagonisti kalcijevih kanalov: klinične uporabe - preteklost, sedanjost in prihodnost / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - Letn. 74, ? 1. - Str. 1-9.
Kandidat kemijskih znanosti O. BELOKONEVA.
Morda danes ni bolj pogoste kronične bolezni, kot je hipertenzija (visok krvni tlak). Tudi njegov počasen in na videz neopazen potek sčasoma vodi do usodnih posledic - srčni infarkt, možganska kap, srčno popuščanje, okvara ledvic. Že v prejšnjem stoletju so znanstveniki ugotovili, da ledvice proizvajajo beljakovino - renin, ki povzroča zvišanje krvnega tlaka v posodah. Toda šele 110 let kasneje je bilo s skupnimi prizadevanji biokemikov in farmakologov mogoče najti učinkovito zdravilo, ki bi se lahko uprlo nevarnemu delovanju dolgo znane snovi.
Znanost in življenje // Ilustracije
riž. 1. Jetrne celice nenehno sproščajo dolg peptid angiotenzinogen v krvni obtok.
riž. 2. Kardiovaskularni kontinuum: pot od hipertenzije do okvare srca, ožilja, ledvic in drugih organov.
riž. 3. Neposredni zaviralec renina (DRI) je vgrajen v aktivni center renina in mu preprečuje cepitev angiotenzinogena.
V zgodnjih devetdesetih letih je v Rusiji začelo naraščati število srčno-žilnih bolnikov. In zaenkrat pri nas stopnja umrljivosti delovno aktivnega prebivalstva presega evropske kazalnike. Predstavniki moške polovice prebivalstva so se izkazali za še posebej nestabilne za družbene kataklizme. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je pričakovana življenjska doba moških pri nas le 59 let. Ženske so se izkazale za bolj vzdržljive - v povprečju živijo 72 let. Vsak drugi prebivalec naše države umre zaradi bolezni srca in ožilja ter njihovih posledic - srčnega infarkta, kapi, srčnega popuščanja itd.
Eden glavnih vzrokov bolezni srca in ožilja je aterosklerotična žilna bolezen. zgosti pri aterosklerozi notranja lupinažile nastanejo tako imenovani plaki, ki zožijo ali popolnoma zamašijo svetlino arterije, kar moti prekrvitev vitalnih organov. Glavni vzrok aterosklerotičnih vaskularnih lezij je kršitev presnove maščob, predvsem povečanje holesterola.
Drugi prav tako pomemben in najpogostejši vzrok bolezni srca in ožilja je hipertenzija, ki se kaže z vztrajnim zviševanjem krvnega tlaka. Zvišanje krvnega tlaka vodi tudi do poškodb žil. Namreč, lumen posode se zoži, njena stena se zgosti (razvije se hipertrofija mišične plasti), poruši se celovitost notranje obloge posode, endotelija. Takšne spremembe imenujemo vaskularna remodelacija. Vse to vodi v dejstvo, da plovilo, ki ga prizadene ateroskleroza, izgubi elastičnost, preneha utripati pod vplivom pretoka krvi. Če lahko zdrave žile primerjamo s prožnimi gumijastimi cevmi, ki prenašajo pulzni val in dušenje turbulence krvnega pretoka, potem so patološke žile podobne kovinskemu cevovodu. Preoblikovanje žil prispeva k napredovanju ateroskleroze.
Hipertenzija kot vzrok srčnega infarkta in kapi
Hipertenzija pogosto ostane neopažena. Bolniki ne vedo, da so bolni, ne spremenijo svojega življenjskega sloga, ne gredo k zdravniku in ne jemljejo zdravil. Medtem lahko hipertenzijo glede na njen uničujoč učinek na telo imenujemo " tihi morilec". Če se bolezen hitro razvije, potem vodi do napredovanja ateroskleroze in na koncu do srčnega infarkta, možganske kapi, gangrene spodnjih okončin. Če bolezen traja dlje časa in ima telo čas, da se prilagodi zamašitvi krvnih žil, se razvijejo poškodbe srčne mišice (najprej hipertrofija, nato atrofija miokarda, ki vodi v kronično srčno popuščanje), ledvic (albuminurija - izguba beljakovine v urinu, okvarjeno delovanje ledvic in posledično odpoved ledvic) in presnovne motnje (intoleranca za glukozo in nato diabetes mellitus).
Vzroki hipertenzije niso povsem pojasnjeni, čeprav raziskave v tej smeri potekajo že več kot stoletje. Kako nastane hipertenzija in zakaj povzroča tako smrtonosne zaplete? Odgovor na ta vprašanja daje biokemija.
Molekule, ki zvišujejo krvni tlak
Vloga biokemičnih motenj pri razvoju hipertenzije je znana že dolgo. Leta 1897 je Robert Tigerstedt, profesor fiziologije na univerzi Karolinska v Stockholmu, po rodu Finec, na mednarodni konferenci v Moskvi oznanil svoje odkritje. Skupaj s svojim pomočnikom Perom Gustavom Bergmanom je odkril, da intravensko dajanje izvlečka ledvic povzroča zvišanje krvnega tlaka pri kuncih. Snov, ki zvišuje krvni tlak, se imenuje renin. Tigerstedtovo poročilo ni povzročilo senzacije, poleg tega je bila študija ocenjena kot majhna, nepomembna, narejena zaradi druge objave. Razočarani profesor je prekinil svoje raziskovanje in se leta 1900 vrnil v Helsinke. Bergman se je lotil medicinske prakse in znanstveni svet je za 40 let pozabil na pionirsko delo skandinavskih fiziologov.
Leta 1934 je kanadski znanstvenik Harry Goldblatt, delujoč v Kaliforniji, povzročil simptome arterijske hipertenzije pri psih tako, da je stisnil ledvično arterijo in sproščal beljakovinsko snov - renin iz ledvičnega tkiva. To je bil začetek odkritij na področju mehanizma uravnavanja krvnega tlaka. Res je Goldblattu uspelo pridobiti pripravek čistega renina šele po 30 letih.
Dobesedno leto po prvi objavi Goldblatta, leta 1935, sta se dve raziskovalni skupini hkrati - iz Buenos Airesa pod vodstvom Eduarda Mendeza in ameriške pod vodstvom Irvinga Pagea - neodvisno druga od druge, tudi s tehniko vpenjanja ledvične arterije, izolirali. druga snov, ki zvišuje arterijski tlak. Za razliko od velike beljakovinske molekule renina je bil to majhen peptid, sestavljen iz le osmih aminokislin. Ameriški raziskovalci so ga poimenovali hipertenzin, argentinski pa angiotonin. Leta 1958 so znanstveniki med neformalnim srečanjem ob kozarcu martinija primerjali rezultate svojih študij, ugotovili, da imajo opravka z isto spojino, in prišli do kompromisnega dogovora o himeričnem imenu peptida, ki so ga odkrili - angiotenzin.
Tako so bile odkrite glavne spojine, ki zvišujejo pritisk, manjkajo le povezovalni členi v mehanizmu razvoja hipertenzije. In so se pojavili. V poznih petdesetih letih 20. stoletja se je izoblikoval koncept delovanja renin-angiotenzinskega sistema (RAS).
Klasična ideja o delovanju RAS je prikazana na sl. 1.
Prav angiotenzin II z delovanjem na določene receptorje povzroči zvišanje krvnega tlaka in ob dolgotrajni aktivaciji RAS do dramatičnih posledic v obliki poškodb srca, ožilja, ledvic in na koncu do smrti (slika 2).
Najdenih je bilo več vrst receptorjev za angiotenzin II, med katerimi so najbolj raziskani receptorji tipa 1 in tipa 2. Ko angiotenzin II sodeluje z receptorji tipa 1, se telo odzove z vazospazmom in povečano proizvodnjo aldosterona. Aldosteron je hormon skorje nadledvične žleze, ki skrbi za zadrževanje tekočine v telesu, kar prispeva tudi k zvišanju krvnega tlaka. Receptorji tipa 1 so torej odgovorni za "škodljivo" delovanje angiotenzina II, torej za zvišanje krvnega tlaka. Nasprotno, interakcija angiotenzina II z receptorji tipa 2 vodi do ugodnega učinka v obliki vazodilatacije.
Kot se je izkazalo, destruktivni učinek angiotenzina II ni omejen na zvišanje tlaka. Nedavne študije kažejo, da vezava angiotenzina II na receptorje tipa 1 prispeva k razvoju ateroskleroze. Izkazalo se je, da angiotenzin II povzroča vnetje v stenah krvnih žil, spodbuja nastajanje reaktivnih kisikovih spojin in posledično moti strukturo in delovanje endotelija – celic, ki obdajajo stene krvnih žil. Disfunkcija endotelija vodi do razvoja ateroskleroze in preoblikovanja žilnih sten.
Tako ima sistem renin-angiotenzin (RAS) ključno vlogo tako pri povečanju pritiska kot pri razvoju ateroskleroze. Znanstveniki so ugotovili, da geni, odgovorni za delovanje beljakovin, ki sodelujejo pri ASD, določajo nagnjenost osebe k hipertenziji in boleznim srca in ožilja. Če so določeni geni aktivni, potem je tudi RAS hiperaktiviran, verjetnost za razvoj hipertenzije in srčno-žilnih bolezni pa se večkrat poveča.
Iskanje zdravil za hipertenzijo. Tri tarče v molekularni verigi
Takoj ko se je oblikoval koncept renin-angiotenzinskega sistema (RAS), so v njem takoj identificirali tri molekularne tarče, s pomočjo katerih je bilo mogoče preprečiti razvoj hipertenzije. Zato se je strategija iskanja novih zdravil razvila na treh glavnih področjih (glej sliko 1): iskanje zaviralcev renina; iskanje zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE); iskanje zaviralcev receptorjev angiotenzina II (ARB) tipa 1.
Encim renin je bil in ostaja najprivlačnejša tarča farmakologov, saj je ključna molekula RAS. Če renina ni, tudi angiotenzin II ne nastaja. Vendar prvih zaviralcev (snovi, ki zavirajo delovanje) renina, razvitih v 60. letih prejšnjega stoletja, ni bilo mogoče uporabiti v praksi zaradi nezadovoljivih farmakološke lastnosti in visoki stroški sinteze. Slabo so se absorbirali iz prebavil in jih je bilo treba dajati intravensko.
Po neuspehu renina so farmakologi začeli iskati drugo molekularno tarčo. Znanstvenikom je pomagala najti strupeno kačo Bothrops gararaca, katere ugriz povzroči dolgotrajno in včasih usodno znižanje krvnega tlaka. Leta 1960 je Brazilec Sergio Ferreiro začel iskati snov, ki jo vsebuje strup in povzroča "vaskularno paralizo". Leta 1968 so ugotovili, da je snov zaviralec encima, ki pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II. Tako so odkrili angiotenzinsko konvertazo (ACE). Leta 1975 se je pojavil kaptopril, prvi sintetični zaviralec ACE, ki ga je bilo mogoče jemati v obliki tablet in katerega učinkovitost drugi zaviralci ACE niso mogli preseči. To je bil preboj in pravi uspeh pri zdravljenju hipertenzije. Zdaj je število zaviralcev ACE zelo veliko, več kot 30 jih je.
Ob uspehih so se pojavili podatki o stranskih učinkih kaptoprila in drugih zaviralcev ACE, predvsem o pojavu izpuščaja, srbenja in bolečega suhega kašlja. Poleg tega tudi pri največjih odmerkih zaviralci ACE ne morejo popolnoma nevtralizirati škodljivih učinkov angiotenzina II. Poleg tega se tvorba angiotenzina II med zdravljenjem z zaviralci ACE zelo hitro obnovi zaradi alternativnih mehanizmov. Gre za tako imenovani učinek pobega, zaradi katerega zdravniki povečajo odmerek ali zamenjajo zdravilo.
V Evropi in ZDA so se v zadnjih 10 letih zaviralci ACE umaknili novemu razredu zdravil – zaviralcem angiotenzinskih receptorjev (ARB). Sodobni ARB popolnoma izklopijo "slabe" receptorje tipa 1, ne da bi vplivali na "koristne" receptorje tipa 2. Ta zdravila, med katerimi je bil prvi losartan, praktično nimajo učinka stranski učinki značilnost zaviralcev ACE, zlasti ne povzročajo suhega kašlja. ARB so tako dobri kot zaviralci ACE pri zniževanju krvnega tlaka in več. Nedavne študije kažejo, da zaviralci ACE in zaviralci angiotenzinskih receptorjev (ARB) preprečujejo poškodbe srca in ožilja ter celo izboljšajo stanje krvnih žil in miokarda, ki jih prizadene hipertenzija.
Nenavadno je, da če je kaptopril še vedno tako učinkovit kot novejši zaviralci ACE, se ARB nenehno izboljšujejo. Novejši ARB so bolj specifični za receptorje tipa 1 in ostanejo aktivni v telesu dlje.
Zadnji napad
Kljub uspehu zaviralcev ACE in zaviralcev angiotenzinskega receptorja angiotenzinskih receptorjev farmakologi še niso opustili upanja, da bodo "premagovali" snov, ki igra ključno vlogo pri hipertenziji, renin. Cilj je zelo privlačen – izklopiti molekulo, ki »sproži« biokemično kaskado RAS.
Več se pričakuje od zaviralcev renina popolna blokada sistemi za sintezo angiotenzina II. Encim renin katalizira pretvorbo angiotenzinogena, to pomeni, da sodeluje le z eno molekulo v biokemični kaskadi (slika 3). To pomeni, da zaviralci renina ne bi smeli imeti pomembnih stranskih učinkov, za razliko od zaviralcev ACE, ki ne vplivajo samo na ACE, ampak tudi na druge regulacijske sisteme.
Dolgotrajno iskanje zaviralcev renina je privedlo do sinteze več molekul, od katerih se je ena, aliskiren, že leta 2007 pojavila v arzenalu ameriških zdravnikov. Neposredni zaviralci renina (RDI) imajo veliko prednosti. Bolniki jih zlahka prenašajo, počasi se izločajo iz telesa, dobro (bolje kot zaviralci ACE) znižujejo pritisk, po prekinitvi ne povzročajo odtegnitvenega učinka.
Naša zgodba se je torej začela z reninom in se bo z njim končala. Razvoj znanosti je znanstvenikom končno omogočil, da se pred 110 leti odkritim proteinom »približajo« na povsem novi molekularni ravni. Morda pa je novo zdravilo šele začetek. Izkazalo se je, da renin ni le encim, ampak tudi hormon, ki sodeluje s posebnimi receptorji, odkritimi leta 2002. Verjetno ga zaviralci renina ne morejo le blokirati encimsko aktivnost ampak tudi motijo vezavo renina na reninske receptorje. Ta možnost se aktivno preučuje. Naslednji korak pri iskanju novih zdravil za zdravljenje hipertenzije je lahko sinteza zaviralcev reninskih receptorjev ali celo terapija na genski ravni. Obetaven je tudi razvoj zaviralcev encimov za sintezo aldosterona in drugih encimov – endopeptidaz. Ampak to je tema za drug članek.
Vsekakor pa bodo bolniki v bližnji prihodnosti imeli dostop do zdravil, ki so veliko boljša od vseh danes znanih in lahko obrnejo grozljivo statistiko umrljivosti zaradi bolezni srca in ožilja. Vse to je posledica znanstvenih raziskav in uvedbe razvoja znanstvenikov v medicinsko prakso.
Po nekomercialnem imenu zdravila za hipertenzijo lahko sklepamo o mehanizmu njegovega delovanja. Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) imajo v imenu končnico -pril (enalapril, lizinopril, ramipril). Zaviralci angiotenzinskih receptorjev (ARB) - končni sartan (valsartan, irbesartan, telmisartan). Zaviralce neposrednega renina (DRI) lahko ločimo po končnem kirenu (aliskiren, remikiren, enalkiren).
Nekomercialnega imena ne smemo zamenjevati z blagovno znamko. V imenih blagovnih znamk originalnih zdravil običajno ni pravil in vzorcev.
Glosar za članek
Blokatorji so snovi, ki blokirajo interakcijo fiziološko aktivnih snovi z receptorji.
Inhibitorji so snovi, ki blokirajo delovanje encimov.
Receptorji so beljakovinske molekule na površini celične membrane. Interakcija drugih molekul z njimi vodi do sprožitve verige reakcij znotraj celice.
Encimi so beljakovinske molekule, ki katalizirajo procese v živi celici.
etiologija hipotiroidizma pri mladih // Arch. Dis. otrok. -2000. - Vol. 83. - Str. 207-210.
41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutacije mitohondrijske DNA in človeška smrt // Naturwissenschaften. - 1990. - Št. 5. - S. 221-225.
42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternativne projekcije umrljivosti in invalidnosti glede na vzrok 1990-2002: študija globalnega bremena bolezni // Lancet. - 1997. - Letn. 349. - Str. 1498-1504.
43. Neill J.D., Bonos D.J. Odnos molekularne biologije do integrativne fiziologije // News in Physiol. sci. - 2003. - Letn. 8. - Str. 233-235.
44. Reaven G.M. Vloga odpornosti pri boleznih ljudi // Diabetes. -1988. - Vol. 37. - Str. 1595-1607.
45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Inzulinska rezistenca, presnovni sindrom in tveganje za srčno-žilne bolezni pri nediabetičnih ameriških Indijancih // The Strong Heart Study. Diabetes Care. - 2003. - Letn. 26. - Str. 861-867.
46. Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Aktivna in kognitivna pričakovana življenjska doba brez motenj: rezultati Melton Mowbray 75-zdravstvenih obrazov // Staranje. - 2001, nov. -Zv. 30(6). - Str. 509-515.
47 Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Srčna bolezen se začne v mladosti // Am. Srce izr. srečanje. - 1999, nov. 9. - Povzetek. # 2760. - Str. 1234-1241.
48. Spremembe in trendi pojavnosti sladkorne bolezni pri otrocih v Evropi. Študijska skupina EURODIAB ACE // Lancet. - 2000. - Zv. 355 (9207). - Str. 873-876.
49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Uporaba in zloraba HOME Modeling // Diabetes Care. - 2004. - Letn. 27. - Ne. 6. - R. 14871495.
Prejeto 10.03.2014
Vasiljev Aleksander Petrovič, dr. med. Sci., glavni raziskovalec, Oddelek za arterijsko hipertenzijo in koronarno insuficienco, Znanstveni oddelek za klinično kardiologijo, Podružnica Zvezne državne proračunske ustanove "Raziskovalni inštitut za kardiologijo" Sibirske podružnice Ruske akademije medicinskih znanosti "Tjumenski kardiološki center".
Naslov: 625026, Tyumen, ul. Melnikaite, 111. E-naslov: [e-pošta zaščitena] Streltsova Nina Nikolaevna, raziskovalka, Oddelek za arterijsko hipertenzijo in koronarno insuficienco, Znanstveni oddelek za klinično kardiologijo, Podružnica Zvezne državne proračunske ustanove "Raziskovalni inštitut za kardiologijo" Sibirske podružnice Ruske akademije medicinskih znanosti "Tjumenski kardiološki center". Naslov: 625026, Tyumen, ul. Melnikaite, 111. E-naslov: [e-pošta zaščitena]
UDK 616-08-035+616-08-031.81
O MOŽNOSTIH UPORABE DIREKTNEGA ZAVIRALCA RENINA ALISKIRENA ZA ZDRAVLJENJE DRUŽBENO POMEMBNIH BOLEZNI
A.F. Kolpakova
FSBI "Design and Technology Institute of Computer Engineering" SB RAS, Novosibirsk
E-naslov: [e-pošta zaščitena]
MOŽNOSTI UPORABE DIREKTNEGA ZAVIRALCA RENINA ALISKIRENA ZA ZDRAVLJENJE DRUŽBENO POMEMBNIH BOLEZNI
Inštitut za tehnologijo oblikovanja digitalne tehnike SB RAS, Novosibirsk
V pregledu so analizirani rezultati randomiziranih raziskav učinkovitosti in varnosti neposrednega zaviralca renina aliskirena pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo v kombinaciji z debelostjo, sladkorno boleznijo, menopavzo in okvaro ledvic; kronična ledvična bolezen, presnovni sindrom. Ugotovljeno je bilo, da ima aliskiren ne le hipotenzivne, ampak tudi kardio- in renoprotektivne učinke, kar lahko razširi indikacije za njegovo uporabo.
Ključne besede: direktni zaviralec renina, učinkovitost in varnost zdravljenja, organoprotektivni učinek.
Ta pregled analizira rezultate randomiziranih študij učinkovitosti in varnosti neposrednega zaviralca renina aliskirena pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo, povezano z debelostjo, sladkorno boleznijo, menopavzo, odpovedjo ledvic, kronično ledvično boleznijo in presnovnim sindromom. Avtorji sklepajo, da ima aliskiren poleg hipotenzivnega delovanja kardioprotektivne in renoprotektivne učinke, ki lahko razširijo indikacije za uporabo tega zdravila. Ključne besede: direktni zaviralec renina, učinkovitost in varnost zdravljenja, organoprotektivni učinek.
Uvod
Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije družbeno pomembne nenalezljive bolezni predstavljajo 63 % vseh smrti ali približno 36 milijonov smrti letno, kar povzroča ogromno škodo socialno-ekonomskemu razvoju večine držav sveta. V gospodarsko razvitih državah sveta zavzemajo vodilno mesto v strukturi obolevnosti in umrljivosti bolezni srca in ožilja (KVB), vključno z arterijsko hipertenzijo (AH). Približno 40% odraslega prebivalstva Ruske federacije ima povišan krvni tlak (BP). Znano je, da je AG najpomembnejši dejavnik tveganje za miokardni infarkt in možgansko kap, ki določata predvsem visoko umrljivost pri nas. Kljub napredku v učinkovitosti zdravljenja KVB število ljudi z nenadzorovano ali rezistentno hipertenzijo narašča. Problem je tudi nizka adherenca bolnikov na zdravljenje.
Študije zadnjih desetletij so dokazale vlogo simpatično-nadledvičnega in renin-angiotenzin-aldosteronskega (RAAS) sistema pri nastanku in napredovanju hipertenzije, srčnega popuščanja, kronične bolezni ledvic in sistemske ateroskleroze. Poleg tega je RAAS vključen v procese rasti in razvoja tkiv, modulacijo vnetja in apoptoze, pa tudi v potenciranje sinteze in izločanja številnih nevrohumoralnih snovi. Ključni člen v RAAS je encim renin, ki povzroči pretvorbo angiotenzinogena v angiotenzin I (AT1). AT1 se nadalje pretvori s pomočjo angiotenzinske konvertaze (ACE) v najbolj aktiven angiotenzin II (AT11) pri ljudeh. Tako se spremeni ton RAAS kot celote in posledično resnost povezanih pozitivnih in negativnih učinkov njegovih komponent na ciljna tkiva (miokard, žilna stena, ledvično tkivo), ki se realizira z interakcijo z receptorji AT1 in AT11 ter receptorji aldosterona. Če se naslednje stopnje aktivacije RAAS lahko izvedejo s sodelovanjem različnih encimov, potem tvorba AT1 iz angiotenzinogena ni mogoča brez sodelovanja renina. Če se osredotočimo na rezultate kliničnih študij, lahko trdimo, da je aktivnost renina v plazmi eden najbolj zanesljivih markerjev slabe prognoze KVB. Torej, L. Sechi et al. (2008) so v študiji 247 bolnikov z AH dokazali, da povečana aktivnost renina v plazmi povzroči nagnjenost k aktivaciji endotelijske in plazemske hemostaze in posledično poveča verjetnost tromboze, tudi na ravni mikrocirkulacije, ki seveda poslabša resnost poškodbe ciljnih organov. Ugotovljena je bila neposredna povezava med aktivnostjo renina v plazmi, koncentracijo fibrinogena v serumu, koncentracijo D-dimera in inhibitorja aktivatorja plazminogena tipa 1 v plazmi ter znaki hipertenzivne okvare srca in ledvic. Poleg tega obstaja veliko okoliščin, v katerih je lahko aktivnost renina v plazmi pri bolniku vztrajno povišana:
hipertenzija, presnovni sindrom, diabetes mellitus tipa 2, abdominalna debelost, kronične bolezni ledvice. Zdravila, ki blokirajo nadaljnje ravni RAAS, predvsem zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), kot tudi povečano izločanje natrija, zlasti tiazidni diuretiki, prav tako povzročajo povečano aktivnost renina v plazmi.
V zadnjih letih poteka farmakološki nadzor nad delovanjem RAAS v smeri omejevanja proizvodnje AT11 zaradi inhibicije ACE, blokade AT11 in receptorjev za aldosteron ter omejevanja izločanja renina, predvsem z uporabo p -blokatorji. Analiza mehanizma delovanja sodobnih antihipertenzivov, priporočenih kot zdravila prve izbire, ki vplivajo na RAAS, je pokazala, da vsi, z izjemo zaviralcev beta, vodijo do zvišanja ravni renina, prorenina in ACE. Tako uporabo diuretikov spremlja povečanje ravni prorenina, renina, aPf, AT1, AT11 v plazmi in AT11 v tkivih. Uporaba zaviralcev ACE je povezana z izrazitejšim povečanjem vsebnosti prorenina, renina, ACE in AT1. Ugotovljeno je bilo, da uporabo zaviralcev receptorjev AT1 (ARB) spremlja stimulacija vseh mediatorjev RAAS: znatno povečanje prorenin, renin, aPf, AT1, AT11 v plazmi in AT11 v tkivih.
Številne študije so pokazale, da je ustrezno zmanjšanje aktivnosti RAAS z zaviralci ACE, ARB ali aldosteronom prej postulirano kot dejansko doseženo, saj se razvije fenomen "pobega". Za premagovanje tega pojava se uporabljajo kombinacije zaviralca ACE + ARB + β-blokatorja, zaviralca ACE + spironolaktona. Tako je renin bil in ostaja najprivlačnejša tarča za farmakologe, saj je ključni člen v RAAS.
Namen študije: analizirati literaturne podatke o učinkovitosti in varnosti monoterapije in kombinirane terapije z neposrednim zaviralcem renina (RIR) za družbeno pomembne bolezni, kot so bolezni srca in ožilja, kronična ledvična bolezen, presnovni sindrom in diabetes mellitus.
Učinkovitost in varnost monoterapije z aliskirenom
Na pojav PIR lahko gledamo kot na način za doseganje popolnejšega nadzora nad aktivnostjo RAAS in premagovanje fenomena "pobega". Neposredni zaviralec renina aliskiren (Novartis, Švica) deluje tako, da se veže na aktivno mesto molekule renina, prepreči vezavo renina na angiotenzinogen in s tem blokira tvorbo AT1, prekurzorja ATP. Aliskiren je bil podvržen kliničnim preskušanjem, registriran je v mnogih državah sveta, vključno z Rusijo, in se priporoča za zdravljenje arterijske hipertenzije kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi.
Na podlagi analize nadzorovanih kliničnih preskušanj (RCT) sta učinkovitost in varnost aliskirena kot antihipertenziva pred
parata za monoterapijo. Tako so v 8-tedenski s placebom nadzorovani študiji ocenili učinkovitost in varnost A pri 672 bolnikih z AH I-II stopnje, odkrili so od odmerka odvisno zmanjšanje SBP in DBP. Antihipertenzivni učinek PIR je trajal še dva tedna po njegovi ukinitvi. Aliskiren so dobro prenašali in incidenca neželenih učinkov se ni razlikovala od placeba. Združena analiza kliničnih študij, ki je vključevala 8481 bolnikov, ki so prejemali PIR kot monoterapijo ali placebo, je pokazala, da je en sam odmerek PIR v odmerku 150 ali 300 mg na dan povzročil znižanje SBP za 12,5 in 15,2 mm Hg. Umetnost. v primerjavi z zmanjšanjem za 5,9 mm Hg. Umetnost. pri bolnikih, ki so prejemali placebo (str<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
Študija antihipertenzivnega učinka PIR v primerjavi z zaviralci ACE pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo je pokazala naslednje: PIR bistveno bolj zniža SBP in DBP kot ramipril. Po 12 tednih zdravljenja se SBP in DBP vrneta na izhodiščno vrednost hitreje po prekinitvi ramiprila kot po prekinitvi aliskirena. Primerjava antihipertenzivne učinkovitosti aliskirena, irbesartana in ramiprila po izpuščenem odmerku je pokazala, da je bilo v tem primeru doseženo znižanje krvnega tlaka pomembno večje v skupini PIR kot v skupini ramiprila.
Pri primerjavi terapevtskega potenciala PIR z drugimi antihipertenzivi se je izkazalo, da je PIR v razponu odmerkov 75, 150 in 300 mg/dan enako učinkovit kot hidroklorotiazid (HCT) v odmerkih 6,25, 12,5 in 25 mg. / dan dan . Hkrati je bila pri bolnikih z blago in zmerno hipertenzijo pogostost doseganja ciljne ravni krvnega tlaka pri uporabi PIR v odmerku 75 mg / dan 51,9%, pri povečanju dnevnega odmerka na 300 mg - 63,9. %. Po L.A Sica et al. (2006) je bilo treba za dosego ustreznega nadzora krvnega tlaka pri skoraj 45% bolnikov z blago do zmerno hipertenzijo, ki so prejemali aliskiren v dnevnem odmerku 150-300 mg, dodatno predpisati diuretik. Ugotovljeno je bilo, da je resnost antihipertenzivnega učinka aliskirena v razponu odmerkov 75-300 mg/dan enaka 100 mg/dan losartana.
Glede na študijo A.H. Gradman et al. (2005) je imel aliskiren v odmerku 150 mg/dan podobno učinkovitost in primerljivo varnost kot irbesartan v enakem odmerku. V 8-tedenskem RCT, ki je vključeval 1123 bolnikov z blago do zmerno hipertenzijo, se je monoterapija PIR v razponu odmerkov 75, 150 in 300 mg/dan izkazala za enako učinkovito kot monoterapija z valsartanom v odmerkih 80, 160 in 320 mg/dan. dan. dan. M. Weir et al. (2006) so v metaanalizi osmih randomiziranih študij, ki so vključevale 8570 bolnikov, ugotovili, da pri blagi in zmerni hipertenziji monoterapija z aliskirenom (75-600 mg / dan) povzroči znižanje krvnega tlaka, odvisno od odmerka, ne glede na starost. in spol bolnikov. Na splošno je treba ugotoviti, da
PIR učinkovito znižuje pisarniški in dnevni krvni tlak ter enakovredne odmerke drugih antihipertenzivnih zdravil; morda je nekoliko učinkovitejši od rutinsko uporabljenih odmerkov zaviralcev ACE in ARB. Slednja okoliščina je očitno povezana z dolgim časom, v katerem se koncentracija PIR zmanjša za 50%, zaradi česar je ustrezen nadzor krvnega tlaka dosežen v zgodnjih jutranjih urah. To dejstvo ima verjetno resen klinični pomen pri preprečevanju negativnih kardio- in cerebrovaskularnih dogodkov.
Visoka varnost aliskirena je bila ugotovljena tako pri zdravih prostovoljcih v prvi fazi preskušanj kot pri bolnikih s hipertenzijo. Pogostnost neželenih učinkov, zaradi katerih so bolniki zavrnili nadaljevanje študije, je bila primerljiva s tisto v skupini, ki je prejemala placebo. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili utrujenost, glavobol, hipotenzija, omotica in driska. Treba je opozoriti, da je pojavnost neželenih učinkov odvisna od odmerka zdravila. Pomembno je, da PIR ne vpliva na metabolizem endogenega bradikinina in snovi P, zato ne vodi do pojava kašlja in angioedema tako pogosto kot zaviralci ACE. Na splošno je prenašanje PIR primerljivo s prenašanjem antagonistov angiotenzinskih receptorjev in placeba. Bolniki z jetrno okvaro ne le dobro prenašajo aliskirena, temveč ima tudi farmakokinetični profil, neodvisen od resnosti jetrne okvare. Slednja okoliščina nam omogoča, da obravnavamo PIR kot zdravilo izbire pri bolnikih s hipertenzijo s sočasno blago do zmerno hepatocelularno insuficienco. Poleg tega obstajajo podatki o varnosti aliskirena pri bolnikih z ledvično insuficienco (s hitrostjo glomerulne filtracije več kot 35 ml / min / 1,73 m2), sladkorno boleznijo, debelostjo, presnovnim sindromom in srčnim popuščanjem, pa tudi v starejši starosti. skupine. Hkrati obstaja potencialno tveganje za poslabšanje ledvične funkcije v ozadju uporabe PIR v monoterapiji ali v kombinaciji z ARB pri bolnikih s klinično pomembno stenozo ledvične arterije, med parenteralno anestezijo, pa tudi pri bolnikih, ki prejemajo dolgo dolgotrajni visoki odmerki zaviralcev ciklooksigenaze-2.
Kombinirano zdravljenje, vključno z aliskirenom. V večini primerov potrebujejo bolniki s hipertenzijo kombinirano terapijo z dvema ali tremi antihipertenzivi za doseganje ciljnega krvnega tlaka. Klinične študije so pokazale, da se antihipertenzivna učinkovitost PIR poveča v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi. Tako je bilo ugotovljeno, da ima kombinirana uporaba aliskirena in valsartana sinergistični učinek na stopnjo znižanja krvnega tlaka in presega učinkovitost vsake od teh komponent v obliki monoterapije. Učinek aliskirena, valsartana in kombinacije teh zdravil na krvni tlak so proučevali v obsežni študiji v 312 kliničnih centrih (ZDA, Španija).
niya, Nemčija) s sodelovanjem 1797 bolnikov s hipertenzijo. Do konca 8. tedna zdravljenja je bilo ugotovljeno, da se je pod delovanjem kombinacije aliskirena in valsartana krvni tlak znatno znižal v večji meri kot pri uporabi samo aliskirena ali valsartana. Leta 2009 so bili objavljeni rezultati multicentrične kontrolirane klinične raziskave, v kateri so primerjali učinkovitost PIR in HCT (initial antihypertensive therapy) pri 1124 bolnikih s hipertenzijo; po potrebi smo tem zdravilom dodali amlodipin. Ob koncu obdobja monoterapije (12. teden) je postalo jasno, da PIR vodi do izrazitejšega znižanja krvnega tlaka kot HCT (-17,4/-12,2 v primerjavi s 4,7/-10,3 mm Hg, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .
W.B. White et al. (2010) so analizirali varnost in prenašanje PIR v kombinaciji z ARB in tiazidnimi diuretiki pri zdravljenju hipertenzije v 13 RCT, vključno z 9 kratkotrajnimi (8 tednov) in 4 dolgotrajnimi (2652 tednov) za obdobje do avgusta. 31, 2009. V teh Študija je vključevala 12.942 bolnikov s 1. in 2. stopnjo hipertenzije. Kratkotrajne študije so pokazale, da bolniki kombinacijo PIR z ARB (valsartan ali losartan) ali tiazidnim diuretikom prenašajo podobno kot monoterapijo s temi zdravili. Ti podatki so bili potrjeni tudi v dolgotrajnih študijah. Hkrati so v kratkotrajnih študijah pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo aliskirena + valsartana ali aliskirena + losartana, neželene učinke odkrili pri 32,2-39,6%, pri monoterapiji pa pri 30,0-39,6% bolnikov. V dolgotrajnih študijah so neželene učinke opazili pri 55,5% bolnikov, ki so prejemali kombinacijo aliskiren + losartan, pri 45% - aliskiren + diuretik, in se niso bistveno razlikovali od tistih pri monoterapiji z losartanom (53%) in diuretikom (48,9). .%). Z drugimi besedami, varnost in prenašanje kombinirane terapije z aliskirenom in ARB valsartanom ali losartanom sta bili podobni monoterapiji s temi zdravili.
Y. Liu et al. (2014) so na podlagi analize 19 RCT, vključno s 13614 hipertenzivnimi bolniki, ki so prejemali kombinirano terapijo aliskirena + amlodipina in aliskirena + hidrokloptiazida, ugotovili, da je kombinirana terapija povzročila pomembno (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .
Organoprotektivno delovanje aliskirena. V eks-
Študije na živalih so dokazale sposobnost aliskirena, da inducira vazodilatacijo ledvičnih arterij in poveča minutno diurezo, vodi do obrata albuminurije, zmanjša nastajanje superoksidnih radikalov, deluje protivnetno in antiaterosklerotično ter prispeva tudi k zmanjšanju krvavitve levega prekata. hipertrofija. Hkrati so bile reno- in kardioprotektivne lastnosti aliskirena primerljive z valsartanom.
Kardioprotektivni in nefroprotektivni učinek PIR je bil pri zdravljenju bolnikov s hipertenzijo in kronično ledvično boleznijo potrjen v številnih kliničnih študijah. S.C. Tang. et al. (2012) so ugotovili, da je pri bolnikih z nediabetično nefropatijo dodatek PIR losartanu pomembno zmanjšal proteinurijo. Avtorji pripisujejo nefroprotektivni učinek PIR zmanjšanju krožečih ravni interlevkina-6 in transformirajočega rastnega faktorja beta (TGF-b), ki so ga ugotovili.
Študija AVOID - Aliskiren pri ocenjevanju proteinurije pri sladkorni bolezni (del programa ASPIRE HIGHER), ki je vključevala tudi ruske klinične centre, je bila zasnovana za oceno potenciala aliskirena pri zaščiti ciljnih organov v različnih situacijah, za katere je značilno zelo visoko tveganje za potencialno smrtne zaplete. Pri 599 bolnikih z diabetično nefropatijo s hipertenzijo so preučevali učinek kombinacije največjih odmerkov losartana in aliskirena na izločanje albumina z urinom, ocenjeno z razmerjem albumin/kreatinin v urinu. Dodatek aliskirena (300 mg/dan) k losartanu (100 mg/dan) je spremljalo znatno zmanjšanje razmerja albumin/kreatinin v urinu za 20 %, vključno z zmanjšanjem tega razmerja za 50 % ali več pri 24,7 % bolnikov. bolniki. Hkrati je bilo s kombinacijo losartana s placebom zmanjšanje razmerja albumin / kreatinin v urinu za 50% ali več doseženo le pri 12,5%. Renoprotektivni učinek aliskirena ni bil odvisen od krvnega tlaka. V študiji M. Ohsawa et al. (2013) so pokazali, da dodatek aliskirena terapiji z ARB pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo s hipertenzijo povzroči pomembnejše znižanje krvnega tlaka in izboljšanje delovanja srca in ledvic v primerjavi z dodatkom benazeprila.
Glede na rezultate študije ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) dodajanje aliskirena standardnemu režimu zdravljenja kroničnega srčnega popuščanja (CHF) z znaki neugodne prognoze (trajno zvišanje plazemskega natriuretičnega peptida) in AH je omogočila izboljšanje kliničnega stanja, zmanjšanje razmerja med obsegom mitralne regurgitacije in območjem mitralne odprtine in transmitralnega pretoka krvi. Zahvaljujoč aliskirenu se je zmanjšala koncentracija označevalcev maladaptivne nevrohumoralne aktivacije (plazemske ravni možganskega natriuretičnega peptida (BNUP) in njegovega prekurzorja, koncentracija aldosterona v urinu in aktivnost renina v plazmi). Hkrati se je raven BNP med terapijo z dodatkom 150 mg aliskirena znižala 5-krat bolj kot pri standardni terapiji.
V randomizirani študiji ALLAY (The
Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) je vključevalo 465 hipertenzivnih bolnikov, ki so prejemali aliskiren v odmerku 300 mg, losartan - 100 mg na dan ali kombinacijo obeh. V ozadju jemanja PIR sta se aktivnost renina in koncentracija aldosterona v plazmi zmanjšala, vendar sta se ti kazalniki med zdravljenjem z losartanom povečali. Aliskiren je povzročil tudi zmanjšanje indeksa mase miokarda levega prekata, kar je odražalo regresijo hipertrofije pri bolnikih s hipertenzijo in prekomerno telesno težo. Kombinacija aliskirena in losartana je povzročila nadaljnje zmanjšanje hipertrofije levega prekata.
Klinične študije I.M. Fustei et al. (2013) so pokazali, da je antihipertenzivna terapija s PIR pri bolnikih s hipertenzivno nefropatijo in metaboličnim sindromom 3 mesece. občutno znižal raven holesterola, trigliceridov, kazalce insulinske rezistence in izboljšal delovanje ledvic (zmanjšanje mikroalbuminurije in povečanje glomerularne filtracije) ter funkcionalno stanje žilnega endotelija.
Rezultati zaključenih študij programa ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) in številnih drugih kratkoročnih RCT so pokazali visoko klinično učinkovitost in organoprotektivni učinek aliskirena tako v monoterapiji kot v kombiniranem zdravljenju. Vendar pa imata študiji ASPIRE in AVANTGARDE nasprotujoče si rezultate. Študija ASPIRE je pokazala, da dodajanje aliskirena k optimalnemu režimu zdravljenja bolnikov z miokardnim infarktom ne prepreči razvoja remodeliranja levega prekata, ampak vodi do izrazitejših neželenih učinkov v obliki ledvične disfunkcije, hipotenzije in hiperkaliemije.
Nekaj upanja je bilo povezanih z dvojno blokado RAAS s kombinacijo aliskirena in standardne terapije (zaviralci ACE ali ARB) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim tveganjem za srčno-žilne in ledvične zaplete. Študija ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (del programa ASPIRE HIGHER) je vključevala 8561 bolnikov. Primarni cilj te študije je bil oceniti učinkovitost dodajanja aliskirena standardnemu zdravljenju glede na učinek na kombinirano končno točko (srčno-žilna smrt in zapleti: uspešno oživljanje, miokardni infarkt brez smrtnega izida, možganska kap brez smrtnega izida, nenačrtovana hospitalizacija zaradi do kroničnega srčnega popuščanja; razvoj končne kronične odpovedi ledvic, podvojitev serumskega kreatinina, smrt zaradi vzrokov, povezanih z okvaro ledvic). Ta študija je bila predčasno prekinjena zaradi pomanjkanja učinkovitosti dodajanja aliskirena standardni terapiji in neželenih učinkov v obliki možganske kapi brez smrtnega izida, okvarjenega delovanja ledvic, hiperkaliemije in hipotenzije. Na podlagi ugotovitev kombinirano zdravljenje z aliskirenom in zaviralcem ACE ali ARB ni priporočljivo pri bolnikih z AD in sladkorno boleznijo ali ledvično insuficienco. Potem sta odbor za medicinske izdelke Evropske agencije za zdravila in ameriška agencija za hrano in zdravila poročala, da antihipertenzivi,
Poročilo G. Mihai in drugih ni v nasprotju z rezultati ALTITUDE. (2013), ki so v RCT ugotovili pospešeno napredovanje ateroskleroze aorte v primerjavi s placebom pri jemanju aliskirena v odmerku 300 mg na dan 36 tednov pri analizi rezultatov tridimenzionalnega slikanja z magnetno resonanco pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi. Zaradi tega dejstva je bila študija predčasno prekinjena.
Drugo razočaranje je bila objava rezultatov študije ASTRONAVT. Dodatek aliskirena k običajnemu zdravljenju srčnega popuščanja z zaviralci ACE, antagonisti aldosterona in zaviralci angiotenzinskih receptorjev naj bi dodatno vplival na umrljivost in tveganje ponovnega sprejema. Rezultati pa so pokazali pomembno pomanjkanje razlike med kontrolno skupino in skupino bolnikov, zdravljenih s kombinacijo zdravil z dodatkom aliskirena pri primarnih končnih točkah - številu hospitalizacij in smrti zaradi KVB. Hkrati se je v primerjavi s placebom povečalo tveganje za neželene učinke v obliki hiperkalemije, hipotenzije in odpovedi ledvic.
Tako so v literaturi nasprotujoči si podatki o rezultatih zdravljenja z aliskirenom v kombinaciji z zaviralcem ACE ali ARB. Ta spor je morda povezan z dejstvom, da je bilo v študiji ALTITUDE zdravljenje z visokim odmerkom (330 mg/dan) aliskirena v kombinaciji z visokimi odmerki zaviralca ACE ali zaviralca angiotenzinskih receptorjev angiotenzina. Nedavne študije W.P. Wu et al. (2012) so ugotovili, da je dodatek 150 mg aliskirena terapiji z zaviralci ACE ali ARB pri 103 kitajskih bolnikih s kronično ledvično boleznijo 6 mesecev. prispevalo k nadzoru krvnega tlaka in zmanjšanju proteinurije tako v skupini s sočasno sladkorno boleznijo tipa 2 kot brez nje. Hkrati niso opazili pomembnih sprememb hitrosti glomerularne filtracije in koncentracije kalija, poleg tega aliskiren ne le zmanjša aktivnost renina v plazmi, ampak vpliva tudi na izražanje prorenin receptorjev, ki igrajo pomembno vlogo pri presnovi kalija.
V Kanadi je bilo 903.346 bolnikov, starih 66 let in več, ki so bili hospitalizirani zaradi različnih stanj (hiperkaliemija, akutna ledvična ishemija, možganska kap), 28 mesecev zdravljenih z aliskirenom v kombinaciji z zaviralcem ACE ali ARB. Kot rezultat multivariatne analize je bilo ugotovljeno, da zdravljenje z aliskirenom ni bilo povezano s pomembnim povečanjem tveganja za hospitalizacijo zaradi hiperkalemije, možganske kapi ali akutne odpovedi ledvic. Zdravljenje PIR v kombinaciji z zaviralcem ACE ali ARB pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, sladkorno boleznijo, CHF 28 mesecev. tudi ne spremlja povečanje neželenih učinkov. Do podobnih zaključkov je prišel raziskovalec R.M. Touyz (2013) iz Kanade.
Zaključek
Tako na podlagi analize zgoraj
Glede na rezultate raziskav lahko sklepamo, da ima neposredni zaviralec renina aliskiren visok antihipertenzivni potencial, ugoden terapevtski profil, visoko varnost, dobro prenašanje in ima izrazit organoprotektivni učinek. Multicentrične randomizirane raziskave so dokazale učinkovitost in varnost kombiniranega zdravljenja aliskirena + amlodipina, aliskirena + amlodipina + hidroklorotiazida pri hipertenziji različnega izvora. Zato je aliskiren pri večini hipertenzivnih bolnikov indiciran kot dodaten razred antihipertenzivnih zdravil za kombinirano zdravljenje, kar se odraža v ruskih smernicah za diagnozo in zdravljenje arterijske hipertenzije (2010). V to skupino lahko uvrščamo tudi bolnike z ugotovljeno prekomerno aktivacijo RAAS, s hipertenzijo različnega izvora, metaboličnim sindromom, debelostjo, kronično odpovedjo ledvic, kronično ledvično boleznijo ter hipertenzijo pri ženskah v menopavzi in po menopavzi.
Vendar ostajajo številna nerešena vprašanja, zlasti kombinirano zdravljenje z aliskirenom in zaviralci ACE ali ARB, ki zahtevajo nadaljnje raziskave.
Literatura
1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. Zaviralci renina - nova smer pri zdravljenju arterijske hipertenzije // Ter. arhiv. - 2010. - št. 9. - S. 53-59.
2. Poročilo SZO o svetovnem stanju NCD. Analiza globalnega bremena nenalezljivih bolezni, njihovih dejavnikov tveganja in determinant. - Ženeva: WHO, 2011. - 176 str.
3. Diagnostika in zdravljenje arterijske hipertenzije. Ruska priporočila (četrta revizija) // Sistemska hipertenzija. - 2010. - št. 3. - S. 5-26.
4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Renin - tarča neposredne farmakološke blokade pri arterijski hipertenziji // Ter. arhiv. - 2009. - št. 8. - S. 5-9.
5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk et al. Vpliv antihipertenzivne terapije na funkcionalno stanje ledvic, kazalnike presnovnega statusa in aktivnost vnetja pri bolnikih s hipertenzivno nefropatijo // Bilten nujne in obnovitvene medicine. - 2013. - V. 14, št. 1. - S. 63-67.
6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Direktni zaviralec renina aliskiren - nove možnosti zaščite ledvic pri arterijski hipertenziji Klinična nefrologija. -2009. - št. 1 - S. 44-49.
7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Primerjalna učinkovitost in varnost aliskirena, peroralnega neposrednega zaviralca renina, in ramiprila pri hipertenziji: 6-mesečno, randomizirano, dvojno slepo preskušanje // Hipertenzija. - 2008. - letn. 26. - Str. 589-599.
8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Inhibicija renina z aliskirenom: kje smo zdaj in kam gremo? // J. Hypertens. - 2006. - letn. 24. - Str. 243-256.
9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Aliskiren in kombinacija zaviralca kalcijevih kanalčkov amlodipina kot začetna strategija zdravljenja za nadzor hipertenzije (ACCELERATE): randomizirano preskušanje z vzporednimi skupinami // Lancet. - 2011. - Letn. 377. - Str. 312-320.
10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren blaži ledvično vnetje in fibrozo, povzročeno z enostranskim ureterjem
obstrukcija pri miših // J. Urol. - 2011. - Letn. 186. - Str. 694-701.
11. 2013 ESH/ESC Smernice za obvladovanje arterijske hipertenzije. Delovna skupina za obvladovanje arterijske hipertenzije Evropskega združenja za hipertenzijo (ESH) in Evropskega kardiološkega združenja (ESC) // J. Hypertens.
2013. - Letn. 31. - Str. 1281-1357.
12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin in domnevni proreninski receptor, Hipertenzija. - 2005. - Letn. 46. - Str. 10691076.
13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. - Zv. 65, št. 14. - Str. 1323-1332.
14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Ledvični in hormonski odzivi na neposredno inhibicijo renina z aliskirenom pri zdravem človeku // Cirkulacija. - 2008. - letn. 117. - Ne. 25.-str. 3199-3205.
15. Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Vpliv aliskirena na umrljivost po odpustu in ponovni sprejem zaradi srčnega popuščanja med bolniki, hospitaliziranimi zaradi srčnega popuščanja: randomizirano preskušanje ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - Letn. 309. - Str. 1125-1135.
16 Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Različni učinki kombinacije aliskiren/amlodipin in monoterapije z visokimi odmerki amlodipina na endotelijsko funkcijo pri starejših hipertenzivnih bolnikih // Am. J. Hipertenzija. - 2014. - Letn. 27, št. 1. - Str. 1420.
17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. Brez povečanja neželenih učinkov med uporabo aliskirena pri bolnikih v Ontariu, ki prejemajo zaviralce angiotenzinske konvertaze ali blokatorje angiotenzinskih receptorjev // Can. J. Cardiol. - 2013. - Letn. 29. - Ne. 5.-P. 586-591.
18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, nov peroralno učinkovit zaviralec renina, zagotavlja antihipertenzivno učinkovitost in placebu podobno prenašanje, podobno zaviralcu receptorjev AT1 pri hipertenzivnih bolnikih // Circulation. - 2005. - Zv. 111. - Str. 1012-1018.
19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Neposredna inhibicija renina z aliskirenom pri debelih bolnikih z arterijsko hipertenzijo // Hipertenzija. - 2007. - Letn. 49, št. 5. - Str. 1047-1055.
20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. et al. Zaviralec renina aliskiren izboljša oslabljeno biološko uporabnost dušikovega oksida in ščiti pred aterosklerotičnimi spremembami // Hipertenzija. - 2008. - Zv. 52.-P. 563-557.
21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Jutranji porast krvnega tlaka kot napovedovalec tihe in klinične cerebrovaskularne bolezni pri starejših hipertonikih. Prospektivna študija // Circulation. - 2003. - Letn. 107. - Str. 1401-1406.
22. Kim S., Iwao H. Molekularni in celični mehanizmi kardiovaskularnih in ledvičnih bolezni, ki jih povzroča angiotenzin II // Pharmacol. Rev. - 2000. - Zv. 52, št. 5. - R. 11-34.
23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipin vs. aliskiren/hidroklorotiazid pri hipertenziji: posredna metaanaliza preskušanj, v katerih so primerjali obe kombinaciji z monoterapija // Am. J. Hipertenzija. - 2014. - Letn. 27, št. 2. - Str. 268-278.
24 Mende C.W. Uporaba neposredne inhibicije renina pri kronični ledvični bolezni // Cardiovasc. Droge Ther. - 2010. - Letn. 14.-str. 130-149.
25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Učinek aliskirena na napredovanje plaka pri ugotovljeni aterosklerozi z uporabo 3D MRI visoke ločljivosti (ALPINE): dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje [Elektronski vir] // J. Am. Srce izr. - 2013. - Letn. 2, št. 3.
Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.
26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Učinki peroralnega neposrednega zaviralca renina aliskirena pri bolnikih s simptomatskim srčnim popuščanjem // Circ. srčno popuščanje. - 2008. - letn. 1. - Str. 17-24.
27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Oslabljeno preoblikovanje srca po infarktu pri kronični ledvični bolezni je posledica čezmernega sproščanja renina // Lab. Investirajte. - 2012. - Letn. 92, št. 12. - Str. 17661776.
28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, peroralni renin
inhibitor, zagotavlja od odmerka odvisno učinkovitost in trajno 24-urno kontrolo krvnega tlaka pri bolnikih s hipertenzijo // Am. Coll. kardiol. - 2007. - Letn. 49. - Str. 1157-1163.
29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. Dodatek aliskirena zaviralcu angiotenzinskih receptorjev izboljša ambulantni profil krvnega tlaka in kardiorenalno funkcijo bolje kot dodatek benazeprila pri kronični ledvični bolezni // Int. Mol. sci. - 2013.
vol. 14. - Str. 15361-15375.
30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Učinkovitost in varnost kombinirane uporabe aliskirena in valsartana pri bolnikih s hipertenzijo: randomizirano, dvojno slepo preskušanje // Lancet. - 2007.
vol. 370. - Str. 221-229.
31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Kardiorenalne končne točke v preskušanju aliskirena za sladkorno bolezen tipa 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - Letn. 367. - Str. 2204-2213.
32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, peroralno učinkovit zaviralec renina, zagotavlja antihipertenzivno učinkovitost sam in v kombinaciji z valsartanom // Am. J. Hipertenzija. - 2007.
vol. 20. - Str. 11-20.
33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, zaviralec človeškega renina, izboljša srčno in ledvično poškodbo pri dvojno transgenih podganah // Hipertenzija. - 2005. - Letn. 46. - Str. 569576.
34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Testiranje aktivnosti renina v plazmi za vodenje zdravljenja s trojnim antirenin sistemom pri bolniku s hipertenzijo, ki jo je težko zdraviti // Ann. Pharmacother. - 2013.
vol. 47, št. 11. - Str. 1562-1568.
35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Dolgoročna antihipertenzivna učinkovitost in varnost peroralnega neposrednega zaviralca renina aliskirena. 12-mesečno randomizirano, dvojno slepo primerjalno preskušanje s hidroklorotiazidom // Circulation. -2009. - Vol. 119. - Str. 417-425.
36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Povezava plazemskega renina s protrombotičnim stanjem pri hipertenziji: pomen za poškodbe organov // Am. J. Hipertenzija. - 2008. - letn. 21, št. 12.
37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: pregled podatkov o učinkovitosti in varnosti s poudarkom na preteklih in nedavnih kliničnih preskušanjih // Ther. Adv. Kronična dis. - 2013. - Letn. 4, št. 5. - Str. 232-241.
38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, nov zaviralec renina, se dobro prenaša in ima trajne učinke na znižanje krvnega tlaka sam ali v kombinaciji s HCTZ med dolgotrajnim (52-tedenskim) zdravljenjem hipertenzije // Eur. Heart J. - 2006. - 27, povzetek supl. - Str. 121.
39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Aliskiren v raziskovalcih preskušanja hipertrofije levega prekata (ALLAY). Učinek neposrednega zaviralca renina aliskirena, zaviralca angiotenzinskih receptorjev losartana ali obojega na maso levega prekata pri bolnikih s hipertenzijo in hipertrofijo levega prekata // Cirkulacija. -2009. - Vol. 119. - Str. 530-537.
40. Solomon S., Sung H., Shah A. et al. Vpliv neposrednega zaviralca renina aliskirena na preoblikovanje levega prekata po miokardnem infarktu s sistolično disfunkcijo // Eur. srce J.
2011. - letn. 32. - Str. 1227-1234.
41. Staessen JA, Li Y., Thijs L. Znižanje krvnega tlaka in kardiovaskularna preventiva: posodobitev, vključno s poskusi sekundarne preventive 2003-2004 // Hypertens. Res. - 2005. - Zv. 28. - Str. 385-407.
42. Stanton A. Terapevtski potencial zaviranja renina pri zdravljenju srčno-žilnih motenj // Am. J. Cardiovasc. zdravila. - 2003. - Letn. 3. - Str. 389-394.
43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Prekinitev podaljšanega zdravljenja z ramiprilom pri hipertenzivnih bolnikih: učinki na reninangiotenzinski sistem // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.
vol. 10, št. 5. - Str. 474-483.
44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Aliskiren zniža domači krvni tlak in albuminurijo pri bolnikih s hipertenzivno nefrosklerozo // Clin. Exp. Nefrol. - 2013. - Letn. 17, št. 3.-
45. Spence J.D. Fiziološko prilagajanje zdravljenja pri odporni hipertenziji // Current Cardiology Reviews. - 2010. - Letn. 6.-str. 119-123.
46. Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren v kombinaciji z losartanom pri imunoglobulinski A nefropatiji: odprta pilotna študija // Nephrol. Dial. presaditev. - 2012. - Letn. 27, št. 2. - Str. 613618.
47. Touyz R.M. Kombinirano antihipertenzivno zdravljenje z aliskirenom in zaviralci sistema renin-angiotenzin - pomiritev, vendar z opozorilom // Can. J. Cardiol. - 2013.
vol. 29, št. 5. - Str. 521-523.
48. Turnbull F. Učinek različnih režimov zniževanja krvnega tlaka na glavne srčno-žilne dogodke: rezultati prospektivno zasnovanih pregledov randomiziranih preskušanj // Lancet. - 2003. - Zv. 362. - Str. 1527-1535.
49. Uresin Y., Taylor A., Kilo C. et al. Učinkovitost in varnost neposrednega zaviralca renina aliskirena in ramiprila samega ali v kombinaciji pri bolnikih s sladkorno boleznijo in hipertenzijo // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Letn. 8. - Str. 190-198.
50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Inhibicija renina z aliskirenom zagotavlja aditivno antihipertenzivno učinkovitost, če se uporablja v kombinaciji s hidroklorotiazidom // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - Str. 217-226.
51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, varnost in prenašanje peroralnega zaviralca renina aliskirena pri bolnikih z jetrno okvaro // Clin. Pharmacol. - 2007. - Letn. 47, št. 2. - Str. 192-200.
52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Pomanjkanje farmakokinetičnih interakcij aliskirena, novega neposrednega zaviralca renina za zdravljenje hipertenzije, z antihipertenzivi amlodipinom, valsartanom, hidrokloro-tiazidom (HCTZ) in ramiprilom pri zdravih prostovoljcih // Int. J.Clin. Prakt.
2006. - letn. 60. - Str. 1343-1356.
53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II in endotelij: različni signali in učinki // Hipertenzija. - 2005.
vol. 45. - Str. 163-169.
54. Weir M.R. Priložnosti za zmanjšanje srčno-žilnega tveganja z zaviralci receptorjev angiotenzina II // Trenutna poročila o hipertenziji. - 2002. - Letn. 4. - Str. 333-335.
55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihipertenzivna učinkovitost in varnost peroralnega zaviralca renina aliskirena pri bolnikih s hipertenzijo: združena analiza // Eur. Heart J. - 2006. - Zv. 27, povzetek dop. - Str. 299.
56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Primerjalni učinek neposredne inhibicije renina in blokade AT1R na poškodbo pregrade glomerularne filtracije pri transgeni podgani Ren2 // Am. J Physiol. Ledvična fiziol. - 2010. - Letn. 298.-P. 655-661.
57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Varnost in prenašanje neposrednega zaviralca renina aliskirena v kombinaciji z zaviralci angiotenzinskih receptorjev in tiazidnimi diuretiki: združena analiza kliničnih izkušenj 12.942 bolnikov // J. Clin. hipertenzija. (Greenwich). - 2010. - Letn. 12, št. 10. - Str. 765775.
58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. Retrospektivna študija aliskirena in losartana pri nediabetični kronični ledvični bolezni // World Journal of Nefrology. - 2013. - Letn. 2, št. 4. - Str. 129135.
59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Dodatno zdravljenje z aliskirenom učinkovito zmanjša proteinurijo pri kronični bolezni ledvic: odprto prospektivno preskušanje [Elektronski vir] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.
60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Učinkovitost neposrednega zaviralca renina, aliskirena, pri bolnikih z odporno hipertenzijo // Int. Heart J. - 2013. - Letn. 54, št. 2. - Str. 88-92.
Prejeto 12.3.2014
Kolpakova Alla Fedorovna, dr. med. znanosti, profesor, vodilni raziskovalec, Laboratorij za bio-
Informatika FGBU "Oblikovalsko-tehnološki inštitut za računalništvo" SB RAS. Naslov: 630090, Novosibirsk, ul. akad. Rzhanova, 6. E-pošta: [e-pošta zaščitena]
UDK 616.24-008.331.1-085
ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORJEV PRI ZDRAVLJENJU PLJUČNE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE (PREGLED LITERATURE)
S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1
1FGBU "Novosibirsk Raziskovalni inštitut za patologijo obtočil po imenu akademika E.N. Meshalkina" Ministrstva za zdravje Rusije 2Državna regionalna klinična bolnišnica Novosibirsk E-pošta: [e-pošta zaščitena]
ANTAGONIST ENDOTELINSKIH RECEPTORJEV PRI ZDRAVLJENJU PLJUČNE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE (PREGLED LITERATURE)
S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1
zvezna državna ustanova "Novosibirsk Research Institute of Circulation Patology n.a. acac1. E.N. Meshalkin" Ministrstva za zdravje Ruske federacije Državna regionalna bolnišnica Novosibirsk
Ta analitični članek ponuja pregled literature o uporabi antagonistov endotelinskih receptorjev pri zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije (PAH). Obravnavani sta glavni zdravili, ki se pogosto uporabljata v praksi: bosentan (Traklir) in ambrisentan. Trenutno sta obe zdravili te skupine registrirani v Rusiji. Članek predstavlja glavne klinične študije o uporabi antagonistov endotelinskih receptorjev.
Ključne besede: pljučna arterijska hipertenzija, bosentan (traclear), ambrisentan.
Ta analitični članek ponuja pregled literature o uporabi antagonistov endotelinskih receptorjev pri zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije. Avtorji obravnavajo uporabo dveh glavnih zdravil, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi: bosentan (Tracleer) in ambrisentan. Obe zdravili sta bili registrirani v Ruski federaciji. Članek predstavlja izsledke glavnih kliničnih preskušanj antagonistov endotelinskih receptorjev. Ključne besede: pljučna arterijska hipertenzija, bosentan (Tracleer), ambrisentan.
Pljučna arterijska hipertenzija (PAH) je bolezen, za katero je značilna vaskularna obstrukcija in različne stopnje vazokonstrikcije, ki vodijo do povečanega pljučnega žilnega upora in srčnega popuščanja desnega prekata (RHF). Brez zdravljenja PAH sčasoma povzroči razvoj RVF in smrt. Mediana preživetja nezdravljenih bolnikov je 2,8 leta. Epidemiološki podatki so različni, vendar je razširjenost bolezni v Evropi ocenjena na 15 primerov na milijon ljudi.
Patofiziološki mehanizmi, na katerih temelji razvoj PAH, vključujejo disfunkcijo pljučnega ožilja, ki vodi do neravnovesja vazoaktivnih snovi in proliferacijskih faktorjev, kar vodi do razvoja vaskularnega preoblikovanja in pljučne vazokonstrikcije. Endotelin (ET) velja za pomembnega mediatorja razvoja PAH. Ugotovljeno je bilo, da se pri PAH poveča raven ET-1, kar prispeva k napredovanju bolezni. Ugotovljena pomembna korelacija
med ravnmi endotelina 1 v serumu in resnostjo bolezni, merjeno s pljučnim žilnim uporom (PVR), srednjim tlakom v pljučni arteriji (MPAP) in tlakom v desnem atriju. Podrobna priporočila za zdravljenje PAH, ki temeljijo na dokazih, so bila že objavljena.
Obstajata dva farmakološka pristopa k zdravljenju bolezni: uporaba zdravil skupine podporne ali simptomatske terapije (namenjena zmanjšanju stopnje vazokonstrikcije, dispneje in trombemboličnih zapletov) in uporaba zdravil, ki vplivajo na patofiziološke mehanizme razvoja. bolezni. Antagonisti receptorjev ET-1 so zdravila, ki lahko omejijo tako vazokonstriktorne kot proliferativne učinke endotelina in tako izboljšajo klinični potek bolezni.
Tracleer (bosentan) je prvi in trenutno
