Sonniferi Si tratta di sostanze che favoriscono l'inizio del sonno, ne normalizzano la profondità, la fase, la durata e prevengono i risvegli notturni.

Si distinguono i seguenti gruppi:

1) derivati ​​dell'acido barbiturico (fenobarbital, ecc.);

2) farmaci benzodiazepinici (nitrazepam, ecc.);

3) farmaci piridinici (ivadal);

4) farmaci della serie pirrolone (imovan);

5) derivati ​​dell'etanolammina (donormil).

Requisiti per i sonniferi:

1. Deve agire rapidamente, indurre un sonno profondo e lungo (6-8 ore).

2. Indurre un sonno il più simile possibile al normale sonno fisiologico (non disturbare la struttura).

3. Deve avere una sufficiente ampiezza di azione terapeutica, non deve provocare effetti collaterali, accumulo, assuefazione, dipendenza mentale e fisica.

Classificazione sonniferi, in base al principio della loro azione e della struttura chimica

Ipnotici: agonisti dei recettori delle benzadiazepine

1 Derivati ​​delle benzodiazepine

Nitrazepam

Lorazepam

Diazepam

Fenazepam

Temazepam

Flurazepam

2. Farmaci di diverse strutture chimiche

Zolpidem

Zopiclone

1. Composti eterociclici

Derivati ​​dell'acido barbiturico (barbiturici)

Etaminale - sodio

2. Composti alifatici

Cloralio idrato

Ipnotici: agonisti dei recettori delle benzadiazepine

Le benzodiazepine sono un ampio gruppo di sostanze i cui farmaci vengono utilizzati come ipnotici, ansiolitici, antiepilettici e rilassanti muscolari.

Questi composti stimolano i recettori delle benzodiazepine nelle membrane dei neuroni del sistema nervoso centrale, che sono allostericamente associati ai recettori GABAA. Quando i recettori delle benzodiazepine vengono stimolati, aumenta la sensibilità dei recettori GABAA al GABA (neurotrasmettitore inibitorio).

Quando i recettori GABAA sono eccitati, i canali C1 si aprono; Gli ioni C1~ entrano nelle cellule nervose, questo porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare. L'azione delle benzodiazepine aumenta la frequenza di apertura dei canali C1. Pertanto, le benzodiazepine migliorano i processi di inibizione nel sistema nervoso centrale.

Benzodiazepine(BD) stimolano i recettori delle benzodiazepine e quindi aumentano la sensibilità dei recettori GABA al GABA. Sotto l'azione del GABA, i canali Cl si aprono e si sviluppa l'iperpolarizzazione della membrana neuronale. Effetti farmacologici delle benzodiazepine: 1) ansiolitico (eliminazione dei sentimenti di ansia, paura, tensione); 2) sedativo; 3) sonniferi; 4) rilassante muscolare; 5) anticonvulsivante; 6) amnestico (a dosi elevate, le benzodiazepine provocano amnesia anterograda per circa 6 ore, che può essere utilizzata per la premedicazione prima dell'intervento chirurgico).

Per l'insonnia, le benzodiazepine favoriscono l'inizio del sonno e ne aumentano la durata. Tuttavia, la struttura del sonno cambia leggermente: diminuisce la durata delle fasi del sonno REM (sonno con movimenti oculari rapidi, sonno paradossale: periodi di 20-25 minuti, che si ripetono più volte durante il sonno, accompagnati da sogni e movimenti rapidi bulbi oculari- Movimenti oculari rapidi).

L'efficacia delle benzodiazepine come ipnotici è senza dubbio facilitata dalle loro proprietà ansiolitiche: ansia, tensione e reazione eccessiva agli stimoli ambientali vengono ridotte.

Nitrazepam(radedorm, eunoctin) viene prescritto per via orale 30-40 minuti prima di coricarsi. Il farmaco riduce le reazioni eccessive agli stimoli estranei, favorisce l'inizio del sonno e garantisce il sonno per 6-8 ore.

Con l'uso sistematico del nitrazepam possono comparire i suoi effetti collaterali: letargia, sonnolenza, diminuzione dell'attenzione, reazioni lente; possibile diplopia, nistagmo, prurito, eruzione cutanea. Altre benzodiazepine utilizzate per i disturbi del sonno includono flunitrazepam (Rohypnol), diazepam (Seduxen), midazolam (Dormikum), estazolam, flurazepam, temazepam, triazolam.

Con l'uso sistematico delle benzodiazepine si sviluppa la dipendenza dalla droga mentale e fisica. È caratteristica una sindrome da astinenza pronunciata: ansia, insonnia, incubi, confusione, tremore. A causa del loro effetto miorilassante, le benzodiazepine sono controindicate nella miastenia grave.

Le benzodiazepine sono generalmente poco tossiche, ma a dosi elevate possono causare depressione del sistema nervoso centrale con compromissione respiratoria. In questi casi, viene somministrato per via endovenosa uno specifico antagonista dei recettori delle benzodiazepine, il flumazenil.

Stimolanti dei recettori delle benzodiazepine non benzodiazepinici

Zolpidem (ivadal) e zopiclone (imovan) hanno scarsi effetti sulla struttura del sonno, non hanno un pronunciato effetto miorilassante e anticonvulsivante, non causano sindrome da astinenza e sono quindi meglio tollerati dai pazienti. Sonniferi di tipo narcotico

Questo gruppo comprende derivati ​​​​dell'acido barbiturico: pentobarbital, ciclobarbital, fenobarbital e cloralio idrato. A dosi elevate, queste sostanze possono avere un effetto narcotico.

Barbiturici- sonniferi altamente efficaci; favorire l'inizio del sonno, prevenire risvegli frequenti e aumentare la durata totale del sonno. Il meccanismo del loro effetto ipnotico è associato al potenziamento dell'effetto inibitorio del GABA. I barbiturici aumentano la sensibilità dei recettori GABAA e quindi attivano i canali C1 e provocano l'iperpolarizzazione della membrana neuronale. Inoltre, i barbiturici hanno un effetto inibitorio diretto sulla permeabilità della membrana neuronale.

I barbiturici interrompono significativamente la struttura del sonno: accorciano i periodi di sonno rapido (paradossale) (fase REM).

L'uso cronico di barbiturici può portare a disturbi dell'attività nervosa superiore.

Una brusca cessazione dell'uso sistematico di barbiturici si manifesta sotto forma di sindrome da astinenza (sindrome da rinculo), in cui la durata del sonno REM aumenta eccessivamente, accompagnata da incubi.

Con l'uso sistematico dei barbiturici si sviluppa la dipendenza fisica dalla droga.

Pentobarbital(etaminale sodico, Nembutal) assunto per via orale 30 minuti prima di coricarsi; la durata dell'azione è di 6-8 ore. Dopo il risveglio è possibile la sonnolenza.

Ciclobarbital ha un effetto più breve - circa 4 ore. L'effetto collaterale è meno pronunciato. Viene utilizzato principalmente per i disturbi del sonno.

Fenobarbital(luminale) agisce più lentamente e dura circa 8 ore; ha un effetto collaterale pronunciato (sonnolenza). Attualmente è usato raramente come sonnifero. Il farmaco è usato per trattare l'epilessia.

L'avvelenamento acuto da barbiturici si manifesta con coma e depressione respiratoria. Non esistono antagonisti specifici dei barbiturici. Gli anallettici per avvelenamenti gravi con barbiturici non ripristinano la respirazione, ma aumentano il bisogno di ossigeno del cervello - la carenza di ossigeno peggiora.

Le principali misure per l'avvelenamento da barbiturici sono metodi di rimozione accelerata dei barbiturici dal corpo. Il metodo migliore è l'emosorbimento. In caso di avvelenamento con sostanze dializzabili si ricorre all'emodialisi, in caso di avvelenamento con farmaci che vengono escreti dai reni almeno parzialmente inalterati si ricorre alla diuresi forzata.

Gli ipnotici con azione di tipo narcotico comprendono anche il composto alifatico cloralio idrato. Non disturba la struttura del sonno, ma è usato raramente come sonnifero, poiché ha proprietà irritanti. A volte il cloralio idrato viene utilizzato nei clisteri medicinali per fermare l'agitazione psicomotoria. Analgesici narcotici

Il dolore è una sensazione soggettiva spiacevole che, a seconda della sua localizzazione e intensità, ha una diversa colorazione emotiva, segnalando un danno o una minaccia per l'esistenza dell'organismo e mobilitando i suoi sistemi di difesa volti a evitare consapevolmente l'azione di un fattore dannoso e la formazione di fattori aspecifici reazioni che garantiscono questo evitamento.

Analgesici(dal greco an - negazione, logus - dolore) - questo è un gruppo di farmaci che sopprimono selettivamente la sensibilità al dolore senza disattivare la coscienza e altri tipi di sensibilità (tattile, barometrica, ecc.)

Gli analgesici narcotici sono farmaci che sopprimono il dolore e, con somministrazioni ripetute, causano dipendenza fisica e mentale, ad es. tossicodipendenza Classificazione degli analgesici narcotici. 1. Agonisti:

Promedolo;

Fentanil;

Sufentanil

2. Agonisti – antagonisti (agonisti parziali):

Pentazocina;

Nalbufina

butorfano

buprenorfina

3. Antagonisti:

Naloxone.

Meccanismo d'azione degli analgesici narcotici

È causata dall'interazione della NA con i recettori degli oppiacei, localizzati principalmente nelle membrane presinaptiche e che svolgono un ruolo inibitorio. Il grado di affinità della NA per i recettori degli oppiacei è proporzionale all'attività analgesica.

Sotto l'influenza di NA, la trasmissione interneuronale viene interrotta impulsi dolorifici a diversi livelli del sistema nervoso centrale. Ciò si ottiene come segue:

Gli NA imitano gli effetti fisiologici degli endopioidi;

Il rilascio dei “mediatori” del dolore nella fessura sinaptica e la loro interazione con i nocicettori posti a livello postsinaptico vengono interrotti. Di conseguenza, la conduzione dell'impulso doloroso e la sua percezione nel sistema nervoso centrale vengono interrotte. Alla fine si verifica l'analgesia.

Indicazioni per l'uso di analgesici narcotici 1. Per eliminare il dolore nei pazienti affetti da cancro.

2. Nel periodo postoperatorio per eliminare il dolore e prevenire lo shock.

3. In caso di infarto miocardico (in stato pre-infarto) e in caso di shock traumatico.

4. Per una tosse riflessa, se il paziente ha una lesione al torace.

5. Per alleviare il dolore durante il parto.

6. Per coliche - renali - promedolo (poiché non influisce sul tono tratto urinario), per colica biliare - lixir. La codeina può essere utilizzata come antitosse in caso di tosse secca e debilitante dovuta a pertosse, bronchite grave o polmonite.

Controindicazioni alla prescrizione di analgesici narcotici: 1.disturbi respiratori, depressione respiratoria.

2. L'aumento della pressione intracranica, poiché la morfina aumenta la pressione intracranica, può scatenare l'epilessia.

3. La prescrizione di farmaci ai bambini di età inferiore a 2 anni è controindicata. Ciò è dovuto al fatto che i bambini hanno una funzione fisiologica centro respiratorio si forma entro 3-5 anni, ed è possibile ottenere la paralisi del centro respiratorio e la morte con l'uso di farmaci, poiché il suo effetto sul centro respiratorio è praticamente assente.

Clinica per avvelenamento acuto da analgesici narcotici

Euforia;

Ansia;

Bocca asciutta;

Sentire caldo;

Vertigini, mal di testa;

Sonnolenza;

Urgenza di urinare;

Coma;

Miosi seguita da midriasi;

Raro (fino a cinque movimenti respiratori al minuto), respiro superficiale;

La pressione sanguigna è ridotta.

Fornire assistenza in caso di avvelenamento con analgesici narcotici

Eliminazione dei disturbi respiratori mediante ventilatore con intubazione tracheale;

Somministrazione di antidoti (nalorfina, naloxone);

Lavanda gastrica.

Morfina

Farmacodinamica.

1. Effetti sul sistema nervoso centrale:

Analgesia;

Effetto sedativo (ipnotico);

Depressione respiratoria;

Diminuzione della temperatura corporea;

Effetto antiemetico (emetico);

Effetto antitosse;

Euforia (disforia);

Aggressività ridotta;

Effetto ansiolitico;

Aumento della pressione intracranica;

Diminuzione del desiderio sessuale;

Assuefazione;

Soppressione del centro della fame;

Ipermanifestazioni dei riflessi del ginocchio e del gomito.

2. Effetti sul tratto gastrointestinale:

Aumento del tono degli sfinteri (Oddi, vie biliari, vescica);

Aumento del tono degli organi cavi;

Inibizione della secrezione biliare;

Diminuzione della secrezione pancreatica;

Diminuzione dell'appetito.

3. Effetti su altri organi e sistemi:

Tachicardia che si trasforma in bradicardia;

Iperglicemia.

Farmacocinetica della morfina.

Indipendentemente dalla via di ingresso nel corpo, gli NA vengono ben assorbiti nel sangue e penetrano rapidamente nel cervello, attraverso la placenta e nel latte materno. La biodisponibilità quando somministrato per via orale è del 60%, quando somministrato per via intramuscolare e sottocutanea – 100%. L'emivita è di 3-5 ore. Smash dopo amministrazione intramuscolare e sottocutanea dopo 20 minuti. Durante il processo di biotrasformazione, il 35% del farmaco interagisce in modo reversibile con l'albumina sierica. Nella fase I della biotrasformazione, l'NA subisce dimetilazione e diacetilazione. Nella fase II si formano composti accoppiati con acido glucuronico. Escrezione – 75% con l'urina, 10% con la bile.

Indicazioni per l'uso della morfina

1. Prevenzione dello shock doloroso quando:

Pancreatite acuta;

Peritonite;

Ustioni, gravi lesioni meccaniche.

2. Per premedicazione, nel periodo preoperatorio.

3. Per alleviare il dolore nel periodo postoperatorio (se gli analgesici non narcotici sono inefficaci).

4. Sollievo dal dolore nei pazienti affetti da cancro.

5. Attacchi di colica renale ed epatica.

6. Per alleviare il dolore durante il travaglio.

7. Per neuroleptanalgesia e tranquillaanalgesia (un tipo di anestesia generale con conservazione della coscienza).

Controindicazioni

1. Bambini sotto i tre anni e anziani (a causa di depressione respiratoria);

2. lesione cerebrale traumatica (dovuta a depressione respiratoria e aumento della pressione intracranica);

3. con addome “acuto”.

Effetti collaterali morfina

1. Nausea, vomito;

2. bradicardia;

3. vertigini.

Promedol

Effetto farmacologico:

Agonista dei recettori oppioidi (principalmente recettori mu), ha un effetto analgesico (più debole e più breve della morfina), antishock, antispasmodico, uterotonico e lieve ipnotico.

Attiva il sistema antinocicettivo endogeno e quindi interrompe la trasmissione interneuronale degli impulsi del dolore a vari livelli del sistema nervoso centrale e modifica anche la colorazione emotiva del dolore.

In misura minore della morfina, deprime il centro respiratorio e stimola anche i centri del nervo vago e il centro del vomito.

Ha un effetto antispasmodico sulla muscolatura liscia degli organi interni (in effetto spasmogenico è inferiore alla morfina), favorisce la dilatazione della cervice durante il parto, aumenta il tono e migliora le contrazioni miometriali.

Con la somministrazione parenterale, l'effetto analgesico si sviluppa dopo 10-20 minuti, raggiunge il massimo dopo 40 minuti e dura 2-4 ore o più (con anestesia epidurale - più di 8 ore)

I. Ipnotici NON NARCOTICI

TIPO DI AZIONE

Agonisti dei recettori delle benzodiazepine

Derivati ​​delle benzodiazepine

A) farmaci ad azione breve:

TRIAZOLAM(ALCIONE)

MIDAZOLAM(DORMICO)

B) farmaci con durata d'azione media:

NOZEPAM(OXAZEPAM, TAZEPAM)

LORAZEPAM(ATIVAN)

TEMAZEPAM(NORMISON, RESTORIL)

NITRAZEPAM(RADEDORM, EUNOCTIN, NITROSAN)

B) farmaci lunga recitazione:

FLUNITRAZEPAM(ROHYNOL, SOMNUBENE)

FENAZEPAM

DIAZEPAM(RELANIUM,SIBAZON)

Preparazioni di diverse strutture chimiche

- derivato del ciclopirrolone

ZOPICLONE(IMOVAN, RELAKSON, PIKLODORM)

- derivato dell'imidazopiridina

ZOLPIDEM(IVADAL, SANVAL)

- derivato pirazolopirimidinico.

ZALEPLON ( ANDANTE )

2. Agonisti dei recettori della melatonina (analoghi sintetici della melatonina)

RAMELTEONE ( ROSERHAM )

3. H1 - bloccanti dei recettori dell'istamina (derivato dell'etanolamina)

DOSSILAMINA(DONORMIL)

II. farmaci ipnotici con narcotico

TIPO DI AZIONE

Composti eterociclici (derivati ​​dell'acido barbiturico)

FENOBARBITALE ( LUMINOSO)

ETAMINAL-SODIO(PENTOBARBITALE, NEMBUTAL)

Composti alifatici

OSSIBUIRRATO DI SODIO

BROMOMIZZATO ( BROMURALE)

CLORO IDRATO

DERIVATI DELLE BENZODIAZEPINE

MECCANISMO DI AZIONE

I farmaci interagiscono con speciali recettori delle benzodiazepine (BR). Esistono 3 sottotipi di recettori BR ω (ω 1, ω 2, ω 3). I recettori ω 1 si trovano nella corteccia emisferi cerebrali, ipotalamo, sistema limbico, ω 2 e ω 3 - nel midollo spinale e periferico sistema nervoso. Si ritiene che l'effetto ipnotico delle benzodiazepine sia dovuto al legame preferenziale ai recettori ω 1. L'attivazione dei recettori ω 2 e ω 3 è accompagnata dallo sviluppo di effetti anticonvulsivanti e miorilassanti centrali.

I BR fanno parte del complesso recettoriale macromolecolare GABA A, che comprende recettori sensibili al GABA, alle benzodiazepine e ai barbiturici, nonché agli ionofori del cloro. A causa dell'interazione allosterica con recettori specifici, le benzodiazepine aumentano l'affinità del GABA per i recettori GABA A e potenziano l'effetto inibitorio del GABA. C'è un'apertura più frequente degli ionofori del cloro. Allo stesso tempo, aumenta il flusso di ioni cloro nei neuroni, il che porta ad un aumento del potenziale postsinaptico inibitorio. Allo stesso tempo, l'attività del GABA non aumenta, il che determina l'assenza di effetti narcotici nelle benzodiazepine.

CARATTERISTICHE DELL'AZIONE

1. Hanno attività ansiolitica (eliminano sentimenti di ansia, irrequietezza, tensione e hanno un sonnifero e in piccole dosi un effetto calmante (sedativo). Eliminare stress mentale, che favorisce la calma e lo sviluppo del sonno.

2. Ridurre il tono muscoli scheletrici(l'effetto è associato alla soppressione dei riflessi polisinaptici a livello del midollo spinale) e mostrano attività anticonvulsivante.

3. Potenziare l'effetto delle sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale, inclusi alcol e anestetici.

4. Hanno un effetto amnesico (causano amnesia anterograda).

5. Quando si usano benzodiazepine, soprattutto a lungo termine farmaci attivi Durante il giorno sono possibili effetti collaterali che si manifestano sotto forma di sonnolenza, letargia e rallentamento delle reazioni. Pertanto, le benzodiazepine non devono essere prescritte ai pazienti attività professionale che richiede una reazione rapida e una maggiore attenzione.

6. Con una cancellazione improvvisa, è possibile il fenomeno del “rinculo”.

7. Con l'uso ripetuto di benzodiazepine si sviluppa la dipendenza e per ottenere lo stesso effetto ipnotico è necessario aumentare la dose del farmaco.

8. Con l'uso prolungato è possibile lo sviluppo della tossicodipendenza (sia mentale che fisica).

9. Accorciano la fase del sonno REM, ma in misura minore rispetto ai derivati ​​dell'acido barbiturico.

Il principio dell'azione GABA-mimetica delle benzodiazepine e dei barbiturici.

Viene presentato un diagramma schematico del complesso del recettore GABA A-benzodiazepina-barbiturico con uno ionoforo del cloro:

I - stato di riposo; II - aumento della conduttività dei canali del cloruro sotto l'influenza del GABA. Le benzodiazepine (III) e i barbiturici (IV) potenziano allostericamente gli effetti del GABA. Il flusso di ioni cloro nel neurone aumenta, il che aumenta l'effetto inibitorio. GABA A-R - recettore GABA A; BD-R - recettore delle benzodiazepine; B-R - recettore dei barbiturici

INDICAZIONI PER L'USO

1. Insonnia associata ad ansia situazione stressante, cambio improvviso di fuso orario.

2. Neurosi (nitrazepam, nozepam, fenazepam)

3. Sollievo dalle convulsioni (fenazepam, diazepam)

4. Astinenza da alcol (nitrazepam, fenazepam, diazepam)

5. Ai fini della premedicazione durante l'anestesia (flunitrazepam, diazepam)

6. Induzione dell'anestesia (flunitrazepam)

7. Dermatosi pruriginose (diazepam).

EFFETTI COLLATERALI

1. Effetto post-sonnia (più pronunciato nei farmaci ad azione lunga e intermedia):

· - sonnolenza;

· - letargia, debolezza muscolare;

· - rallentamento delle reazioni mentali e motorie;

· - compromissione della coordinazione dei movimenti e della capacità di concentrazione;

· - amnesia anterograda (perdita di memoria per eventi attuali);

· - perdita del desiderio sessuale;

· - ipotensione arteriosa;

· - aumento della secrezione bronchiale.

ECCEZIONE: nosepam non disturba la struttura fisiologica del sonno, non provoca effetti collaterali.

2. Reazione paradossale all'assunzione di farmaci di questo gruppo: euforia, mancanza di sensazione di riposo, stato ipomaniacale, allucinazioni.

3. "Fenomeno di rimbalzo" (più tipico per i farmaci con durata d'azione lunga e media) - con sospensione improvvisa del farmaco: "insonnia ricorrente", incubi, cattivo umore, irritabilità, vertigini, tremori, mancanza di appetito.

4. Nei pazienti con malattie polmonari esiste il rischio di ipoventilazione e ipossiemia, poiché diminuiscono il tono dei muscoli respiratori e la sensibilità del centro respiratorio all'anidride carbonica.

5. Peggioramento del decorso dei disturbi respiratori durante il sonno. A causa dell'effetto miorilassante centrale del prodotto. benzodiazepina, si verifica uno squilibrio nei movimenti dei muscoli - dilatatori dell'ugola, del palato molle e della faringe, che porta all'occlusione delle vie respiratorie superiori, al flusso d'aria nel Vie aeree che è accompagnato dal russare. Alla fine dell'episodio, l'ipossia provoca un "mezzo risveglio" che riporta il tono muscolare allo stato di veglia e riprende la respirazione.

CONTROINDICAZIONI

1. Dipendenza dalla droga

2. Insufficienza respiratoria.

3. Miastenia grave.

4. Prescritto con cautela per: epatite colestatica, insufficienza renale, lesioni cerebrali organiche, malattie polmonari ostruttive, depressione.

I sonniferi facilitano l'addormentamento, aumentano la profondità e la durata del sonno e sono usati per trattare l'insonnia (insonnia).
I disturbi del sonno sono diffusi in mondo moderno: il 90% delle persone ha sofferto di insonnia almeno una volta, il 38 - 45% della popolazione è insoddisfatto del proprio sonno, 1/3 della popolazione soffre di disturbi del sonno episodici o persistenti che richiedono un trattamento. L'insonnia è una delle cose gravi problemi medici negli anziani. In psicogenicamente causato nevrotico e disturbi psicotici la frequenza dell'insonnia raggiunge l'80%.
La veglia viene attivata e mantenuta dalla formazione reticolare ascendente del mesencefalo, che ha un effetto attivante non specifico sulla corteccia cerebrale. Nel tronco cerebrale durante la veglia predomina l'attività delle sinapsi colinergiche e adrenergiche. L'elettroencefalogramma (EEG) della veglia è desincronizzato: alta frequenza e bassa ampiezza. I neuroni generano potenziali d'azione in modo asincrono, in modo individuale, continuo e frequente.
La durata del sonno nei neonati è di 12 - 16 ore al giorno, negli adulti - 6 - 8 ore, negli anziani - 4 - 6 ore Il sonno è regolato dal sistema ipnogeno del tronco encefalico. La sua inclusione è associata ai ritmi biologici. I neuroni dell’ipotalamo dorsale e laterale secernono il neurotrasmettitore orexina A (ipocretina), che controlla il ciclo sonno-veglia. comportamento alimentare, attività dei sistemi cardiovascolare ed endocrino.
Secondo la polisonnografia (elettroencefalografia, elettrooculografia, elettromiografia), la struttura del sonno è divisa in fasi lente e veloci, combinate in cicli di 1,5 - 2 ore. Durante il sonno notturno si alternano 4 - 5 cicli. Nei cicli serali il sonno REM è rappresentato molto poco; nei cicli mattutini la sua quota aumenta. In totale, il sonno a onde lente occupa il 75-80%, il sonno REM - 20

• 25% della durata del sonno.

Sonno NREM (sonno sincronizzato, proencefalo, sonno con movimenti oculari non rapidi)
Il sonno NREM è supportato dal sistema di sincronizzazione del talamo, dell'ipotalamo anteriore e dei neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe. La funzione del GABA, della serotonina e delle sinapsi colinergiche predomina nel tronco encefalico. Anche il sonno profondo con un ritmo 5 sull’EEG è regolato dal peptide 5-sonno. L'EEG del sonno a onde lente è sincronizzato: alta ampiezza e bassa frequenza. Il cervello funziona come un insieme di neuroni che generano in modo sincrono raffiche di impulsi a bassa frequenza. Gli scarichi si alternano a lunghe pause di silenzio.
Durante la fase del sonno a onde lente, il tono dei muscoli scheletrici, la temperatura corporea, la pressione sanguigna, la frequenza respiratoria e la frequenza cardiaca diminuiscono moderatamente. La sintesi di ATP e la secrezione dell'ormone della crescita aumentano, sebbene il contenuto proteico nei tessuti diminuisca. È stato suggerito che il sonno a onde lente sia necessario per ottimizzare il controllo organi interni. Il tono predomina nella fase del sonno a onde lente divisione parasimpatica sistema nervoso autonomo; nei malati sono possibili broncospasmo, arresto respiratorio e cardiaco.
A seconda della profondità, il sonno a onde lente si compone di quattro fasi:

1. - sonno superficiale o sonnolenza (ritmi a, p e 0 sull'EEG);
2. - dormire con i fusi del sonno (fusi del sonno e ritmo 0);
3. - IV - sogno profondo con 5 onde.

Sonno REM (sonno paradosso, desincronizzato, post-cerebrale, sonno con movimenti oculari rapidi)
Il sonno REM è regolato dalla formazione reticolare del rombencefalo (locus coeruleus, nucleo delle cellule giganti), che eccita la corteccia occipitale (visiva). La funzione delle sinapsi colinergiche predomina nel tronco cerebrale. L'EEG del sonno REM è desincronizzato. C'è un completo rilassamento dei muscoli scheletrici, movimenti rapidi dei bulbi oculari, aumento della respirazione, del polso e un leggero aumento della pressione sanguigna. Il dormiente sogna. Aumenta la secrezione di adrenalina e glucocorticoidi e aumenta il tono simpatico. Nei malati nella fase del sonno REM c'è il rischio di infarto miocardico, aritmia e dolore dovuto all'ulcera peptica.
Il sonno REM, creando una modalità speciale di funzionamento della corteccia cerebrale, è necessario per la protezione psicologica, il rilascio emotivo, la selezione delle informazioni e il consolidamento della memoria a lungo termine, l'oblio delle informazioni non necessarie e la formazione di programmi per la futura attività cerebrale. IN

Durante il sonno REM, la sintesi di RNA e proteine ​​nel cervello aumenta.
Una carenza di sonno a onde lente è accompagnata da fatica cronica, ansia, irritabilità, diminuzione delle prestazioni mentali, squilibrio motorio. La durata insufficiente del sonno REM porta a difficoltà nell'affrontare le relazioni interpersonali e problemi professionali, agitazione, allucinazioni. I compiti complessi che richiedono attenzione attiva potrebbero non essere compromessi, ma i compiti semplici potrebbero diventare più difficili.
Quando privato di una delle fasi del sonno periodo di recupero si verifica un’iperproduzione compensatoria. I più vulnerabili sono il sonno REM e gli stadi profondi (III - IV) del sonno lento.
I sonniferi sono prescritti solo per l'insonnia cronica (disturbi del sonno per 3

• 4 settimane). Esistono tre generazioni di sonniferi:

1. generazione - derivati ​​dell'acido barbiturico (barbiturici);

Tabella 30. Sonniferi

Una droga	Nomi commerciali	Vie di somministrazione	Indicazioni per l'uso	T1/2H	Continua per quanto riguarda T Azioni, H
Derivati ​​delle benzodiazepine
NITRAZEPAM	BERLIDORM NITROSAN RADEDORM EUNOCTIN	Dentro	Insonnia, nevrosi, astinenza da alcol	25	6-8
FLUNITRAZEPA M	ROHYNOL DUBBIO	Dentro, nei muscoli, nella vena	Insonnia, premedicazione durante l'anestesia, anestesia di induzione	20-30	6-8
TEMAZEPAM	NORMISON RESTORIL SIGNOPAM	Dentro	Insonnia	11±b	3-5
OXAZEPAM	NOZEPAM TAZEPAM	Dentro	Insonnia, nevrosi	8±2,4	2-3
TRIAZOLAM	ALCIO	Dentro	Insonnia	3±1	2-3
ZOPICLONE	IMOVAN RELAKSON SOMNOL	Dentro	Insonnia	5	4-5
ZOLPIDEM	IVADAL NITREST	Dentro	Insonnia	0,7 3,5	2-3
SODIO OSSIBUIRRATO		Dentro, in una vena	Insonnia con sonno REM predominante, sollievo delle convulsioni, anestesia		2-7
Derivati ​​dell'etanolammina
DOSSILAMINA	DONORMIL	Dentro l'insonnia		11-12	3-5
Barbiturici
FENOBARBITALE	LUMINOSO	Dentro, nei muscoli, nella vena	Insonnia, epilessia, sollievo dalle convulsioni	80 120	6-8
ETAMINAL- SODIO (PENTOBARBITALE)	NEMBUTAL	All'interno, nel retto, nei muscoli, nelle vene	Insonnia, anestesia, sollievo dalle convulsioni	15-20	5-6

Tabella 31. Effetto dei sonniferi sulla durata e sulla struttura del sonno

Nota. | - aumento, 4 - diminuzione, - nessuna variazione.

1. generazione - derivati ​​​​di benzodiazepina, etanolamina, composti alifatici;
2. generazione - derivati ​​​​del ciclopirrolone e dell'imidazopiridina. Informazioni sui sonniferi

i mezzi sono riportati nella tabella. 30 e 31.
I tentativi di trattare l'insonnia con sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale sono noti fin dall'antichità. Le erbe venivano usate come sonniferi, bevande alcoliche, la droga oppio laudano. Nel 2000 a.C. e. Gli Assiri migliorarono il sonno con gli alcaloidi della belladonna nel 1550. Gli egiziani usavano l'oppio contro l'insonnia. A metà del XIX secolo. Bromuri, cloralio idrato, paraldeide, uretano e sulfonale furono introdotti nella pratica medica.
L'acido barbiturico (malonilurea, 2,4,6-triossoesaidropirimidina) fu sintetizzato nel 1864 da Adolf Bayer nel laboratorio del famoso chimico Friedrich August Kekule a Gand (Paesi Bassi). Il nome dell'acido deriva dalle parole Barbara (Santa, nel cui giorno della memoria la Bayer effettuò la sintesi) e urea - urea. L'acido barbiturico ha un debole effetto sedativo e non ha proprietà ipnotiche. L'effetto ipnotico si manifesta nei suoi derivati, che hanno radicali arilici e alchilici nel carbonio in quinta posizione. Il primo farmaco ipnotico di questo gruppo, il barbital (Veronal), fu proposto per la pratica medica nel 1903. farmacologi tedeschi
E. Fisher e I. Mering (il nome Veronal è dato in onore della città italiana di Verona, dove nella tragedia di W. Shakespeare “Romeo e Giulietta” il personaggio principale ha preso una soluzione con un forte effetto ipnotico). Il fenobarbital è stato utilizzato per il trattamento dell'insonnia e dell'epilessia dal 1912. Sono stati sintetizzati più di 2.500 barbiturici, di cui circa 10 sono stati utilizzati nella pratica medica in tempi diversi.
Dalla metà degli anni '60. I derivati ​​delle benzodiazepine sono diventati i leader tra i sonniferi. Sono assunti dall'85% delle persone che soffrono di insonnia. Sono stati ottenuti 3.000 composti di questo gruppo, significato medico in momenti diversi aveva 15 farmaci.
Un ipnotico ideale dovrebbe aiutare addormentarsi velocemente se assunti in dose minima, non presentano vantaggi nell'aumentare la dose (per evitarne l'aumento da parte dei pazienti stessi), riducono il numero dei risvegli notturni, allungano la durata del sonno. Non dovrebbe disturbare la struttura fisiologica del sonno, della memoria, della respirazione e di altri elementi vitali funzioni importanti, causano assuefazione, dipendenza da farmaci e insonnia “ricorrente”, creano pericolo di overdose, si trasformano in metaboliti attivi, hanno una lunga emivita, hanno cattiva influenza come ti senti dopo il risveglio. L'efficacia della terapia con ipnotici viene valutata utilizzando scale psicometriche, metodi polisonnografici e concentrandosi anche sulle sensazioni soggettive.
La farmacodinamica dei farmaci ipnotici di tre generazioni differisce nell'ordine di comparsa degli effetti con l'aumento delle dosi di farmaci. I barbiturici a piccole dosi causano contemporaneamente effetti ipnotici, ansiolitici, amnesici, anticonvulsivanti e miorilassanti centrali. Il sonno che provocano è caratterizzato come “forzato”, vicino al sonno narcotico. Le benzodiazepine hanno inizialmente un effetto ansiolitico e sedativo; con l'aumentare della dose si aggiunge un effetto ipnotico, anticonvulsivante e miorilassante centrale; I derivati ​​​​del ciclopirrolone e dell'imidazopiridina a piccole dosi mostrano effetti sedativi e ipnotici e, con l'aumento della dose, mostrano anche effetti ansiolitici e anticonvulsivanti.
CARATTERISTICHE DEGLI ipnotici Derivati ​​delle benzodiazepine
La benzodiazepina è un anello 1,4-diazepinico a sette membri legato al benzene.
Gli ipnotici del gruppo delle benzodiazepine, che forniscono effetti anti-ansia, sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti centrali, sono vicini ai tranquillanti. I loro effetti sono dovuti al legame con i recettori delle benzodiazepine ω1, ω2 e ω5. I recettori Co si trovano nella corteccia cerebrale, nell'ipotalamo e nel sistema limbico; i recettori ω2 e ω5 si trovano nel midollo spinale e nel sistema nervoso periferico; Tutti i recettori delle benzodiazepine migliorano allostericamente la cooperazione del GABA con i recettori GABAA, che è accompagnato da un aumento della conduttività del cloro dei neuroni, dallo sviluppo di iperpolarizzazione e inibizione. La reazione con i recettori delle benzodiazepine avviene solo in presenza di GABA.
I derivati ​​delle benzodiazepine, agendo come agonisti sui recettori delle benzodiazepine ω1, ω2 e ω5, aumentano l'inibizione GABAergica. La reazione con i recettori ω1 potenzia l'inibizione indotta dal GABA della corteccia cerebrale e dei centri emotivi dell'ipotalamo e del sistema limbico (ippocampo, amigdala). L'attivazione dei recettori ω2 e ω5 è accompagnata da

sviluppo di effetti anticonvulsivanti e miorilassanti centrali.
I derivati ​​delle benzodiazepine facilitano l'addormentamento, riducono il numero dei risvegli notturni e attività motoria in un sogno, prolunga il sonno. Nella struttura del sonno causato dalle benzodiazepine con durata d'azione media (TEMAZEPAM) e ad azione prolungata (NITRAZEPAM, FLUNITRAZEPAM), predomina la fase II del sonno a onde lente, sebbene gli stadi III - IV e il sonno REM siano ridotti meno rispetto alla prescrizione barbiturici. L'effetto post-sonnia si manifesta con sonnolenza, letargia, debolezza muscolare, rallentamento delle reazioni mentali e motorie, compromissione della coordinazione dei movimenti e della capacità di concentrazione, amnesia anterograda (perdita di memoria per eventi attuali), perdita del desiderio sessuale, ipotensione arteriosa, aumento della secrezione bronchiale. L'effetto collaterale è particolarmente pronunciato nei pazienti anziani che soffrono di deficit cognitivi. Oltre ai disturbi del movimento e alla diminuzione dell'attenzione, sperimentano il disorientamento nello spazio e nel tempo, uno stato confusionale, una reazione inadeguata agli eventi esterni e uno squilibrio.
Il farmaco a breve durata d'azione OXAZEPAM non altera la struttura fisiologica del sonno. Il risveglio dopo l'assunzione di oxazepam non è accompagnato da sintomi postumi. TRIAZOLAM provoca disartria, grave compromissione della coordinazione motoria, disturbi pensiero astratto, memoria, attenzione, allunga i tempi delle reazioni di scelta. Questi effetti collaterali limitano l'uso del triazolam nella pratica medica.
Una reazione paradossale all'assunzione di benzodiazepine è possibile sotto forma di euforia, mancanza di riposo, stato ipomaniacale e allucinazioni. Quando si interrompe rapidamente l'assunzione di sonniferi, si verifica una sindrome di rimbalzo con disturbi di insonnia "ricorrente", incubi, cattivo umore, irritabilità, vertigini, tremore e mancanza di appetito. Alcune persone continuano a prendere sonniferi non tanto per migliorare il sonno, ma per eliminare i sintomi spiacevoli dei sintomi di astinenza.
L'effetto ipnotico dei farmaci a lunga durata d'azione dura 3-4 settimane. uso sistematico di farmaci ad azione breve - da 3 a 14 giorni. Nessuno degli studi ha confermato la presenza di un effetto ipnotico delle benzodiazepine dopo 12 settimane. uso regolare.
I derivati ​​delle benzodiazepine in dosi ipnotiche solitamente non compromettono la respirazione, causando solo lievi effetti ipotensione arteriosa e tachicardia. I pazienti con malattie polmonari sono a rischio di ipoventilazione e ipossiemia, poiché diminuiscono il tono dei muscoli respiratori e la sensibilità del centro respiratorio all'anidride carbonica.
I composti benzodiazepinici come miorilassanti centrali possono peggiorare il decorso dei disturbi respiratori durante il sonno. Questa sindrome si verifica nel 37% delle persone, più spesso negli uomini di età superiore ai 40 anni con eccesso di peso corporeo. Con l'apnea (dal greco a - negazione, ppoe - respirazione), il flusso respiratorio si interrompe o diventa inferiore al 20% dell'originale, con ipopnea - inferiore al 50%. Il numero di episodi è di almeno 10 all'ora, la loro durata è di 10 - 40 s.
L'occlusione delle vie respiratorie superiori si verifica a causa di uno squilibrio nei movimenti dei muscoli - dilatatori dell'ugola, del palato molle e della faringe. Il flusso d'aria nelle vie respiratorie viene interrotto, il che è accompagnato dal russamento. Alla fine dell'episodio, l'ipossia provoca un "mezzo risveglio" che riporta il tono muscolare allo stato di veglia e riprende la respirazione. I disturbi respiratori durante il sonno sono accompagnati da ansia, depressione, sonnolenza diurna, mal di testa mattutino, enuresi notturna, ipertensione arteriosa e polmonare, aritmia, angina pectoris, circolazione cerebrale, problemi sessuali.
I sonniferi del gruppo delle benzodiazepine sono ben assorbiti se assunti per via orale, il loro legame con le proteine ​​del sangue è del 70 - 99%. Concentrazione dentro liquido cerebrospinale lo stesso che nel sangue. Nelle molecole di nitrazepam e flunitrazepam, prima il gruppo nitro viene ridotto a gruppo amminico, poi il gruppo amminico viene acetilato. Il triazolam è ossidato dal citocromo P-450. L'α-ossitriazolam e l'oxazepam e il temazepam immodificati aggiungono acido glucuronico (vedi diagramma nella lezione 29).
I derivati ​​delle benzodiazepine sono controindicati nella tossicodipendenza, insufficienza respiratoria, miastenia grave. Sono prescritti con cautela per l'epatite colestatica, l'insufficienza renale, le lesioni cerebrali organiche, le malattie polmonari ostruttive, la depressione e la predisposizione alla tossicodipendenza.

Derivati ​​del ciclopirrolone e dell'imidazopiridina
Il derivato del ciclopirrolone ZOPICLONE e il derivato dell'imidazopiridina ZOLPIDEM come ligandi dei siti di legame delle benzodiazesi allosteriche nel complesso recettoriale GABAA migliorano l'inibizione GABAergica nel sistema limbico. Lo zopiclone agisce sui recettori delle benzodiazepine ω1 e ω2, mentre lo zolpidem agisce solo sul recettore ω1.
I farmaci hanno un effetto ipnotico selettivo, non alterano la struttura fisiologica del sonno e di tipo bioritmologico e non formano metaboliti attivi. I pazienti che assumono zopiclone o zolpidem non avvertono una sensazione di sonno “artificiale” al risveglio, appare una sensazione di vivacità e freschezza, le prestazioni, la velocità delle reazioni mentali e la vigilanza aumentano; L'effetto ipnotico di questi farmaci dura una settimana dopo l'interruzione dell'uso, la sindrome da rinculo non si verifica (la prima notte è possibile solo il deterioramento del sonno). A dosi elevate, lo zopiclone presenta proprietà ansiolitiche e anticonvulsivanti.
Zopiclone e zolpidem hanno una biodisponibilità del 70% se assunti per via orale e vengono rapidamente assorbiti dall'intestino. Il legame proteico dello zopiclone è del 45%, zolpidem del 92%. I farmaci penetrano bene attraverso le barriere istoematiche, comprese le barriere ematoencefaliche e placentari. Lo zopiclone, con la partecipazione dell'isoenzima ZA4 del citocromo epatico P-450, viene convertito in N-ossido con debole attività farmacologica e in due metaboliti inattivi. I metaboliti vengono escreti nelle urine (80%) e nella bile (16%). Zolpidem viene ossidato dallo stesso isoenzima in tre sostanze inattive, che vengono escrete nelle urine (1% immodificate) e nella bile. Nelle persone di età superiore ai 70 anni e con malattie del fegato, l'eliminazione rallenta, in caso di insufficienza renale cambia in modo insignificante;
Zopiclone e zolpidem, solo se assunti in dosi elevate, causano vertigini, sonnolenza, depressione, irritabilità, confusione, amnesia e dipendenza nell'1-2% dei pazienti. Durante l'assunzione di zopiclone, il 30% dei pazienti lamenta amarezza e secchezza delle fauci. I farmaci sono controindicati nell'insufficienza respiratoria, nell'apnea ostruttiva notturna, malattie gravi fegato, gravidanza, bambini sotto i 15 anni di età. Durante allattamento al senoè vietato l'uso di zopiclone (concentrazione in latte maternoè pari al 50% della concentrazione nel sangue), è consentito usare zolpidem con cautela (concentrazione - 0,02%).
Derivati ​​alifatici
OSSIBUIRRATO DI SODIO (GHB) viene convertito in GABA. Si assume per via orale come sonnifero. La durata del sonno è variabile e varia da 2 - 3 a 6 - 7 ore. Il meccanismo d'azione dell'idrossibutirrato di sodio è discusso nella lezione 20.
La struttura del sonno quando viene prescritto l'idrossibutirrato di sodio differisce poco da quella fisiologica. Entro i limiti delle fluttuazioni normali, è possibile il prolungamento del sonno REM e del sonno lento allo stadio IV. Non ci sono effetti collaterali o sindrome da rinculo.
L'effetto dell'idrossibutirrato di sodio è dose-dipendente: a piccole dosi ha effetti analgesici e sedativi, a dosi medie ha effetti ipnotici e anticonvulsivanti, a dosi elevate ha effetti anestetici.
Derivati ​​dell'etanolammina
La DOXYLAMINE blocca i recettori dell'istamina H e i recettori M-colinergici nella formazione reticolare. In termini di efficacia contro l'insonnia, è paragonabile ai derivati ​​delle benzodiazepine. Il farmaco ha un effetto collaterale durante il giorno, poiché la sua emivita è di 11 - 12 ore. Viene escreto immodificato (60%) e sotto forma di metaboliti inattivi nelle urine e nella bile. Gli effetti collaterali della doxilamina causati dal blocco dei recettori M-colinergici periferici comprendono secchezza delle fauci, compromissione dell'accomodazione, costipazione, disuria e aumento della temperatura corporea. Negli anziani, la doxilamina può causare delirio. È controindicato nei casi di ipersensibilità, glaucoma ad angolo chiuso, malattie uretroprostatiche e nei bambini sotto i 15 anni di età. Smettere di allattare durante l'assunzione di doxilamina.
Barbiturici
Nel gruppo dei barbiturici è stata mantenuta l'importanza relativa dell'ETAMINAL-SODIO e del FENOBARBITALE. L'etaminal sodico ha un effetto ipnotico dopo 10 - 20 minuti, il sonno dura 5 - 6 ore.

Il fenobarbital agisce in 30 - 40 minuti per 6 - 8 ore.
I barbiturici sono ligandi dei recettori dei barbiturici. A piccole dosi, aumentano allostericamente l'effetto del GABA sui recettori GABAA. Allo stesso tempo, lo stato aperto dei canali del cloro si allunga, l'ingresso degli anioni del cloro nei neuroni aumenta e si sviluppano l'iperpolarizzazione e l'inibizione. A dosi elevate, i barbiturici aumentano direttamente la permeabilità al cloro delle membrane neuronali. Inoltre, inibiscono il rilascio dei mediatori eccitatori del sistema nervoso centrale - acetilcolina e acido glutammico, e bloccano i recettori AMPA (recettori quisqualati) dell'acido glutammico.
I barbiturici sopprimono il sistema di veglia - formazione reticolare mesencefalo, che favorisce il sonno. Viene inibito anche il sistema ipnogenico del rombencefalo, responsabile del sonno REM. Di conseguenza, predomina l'influenza sincronizzante sulla corteccia cerebrale del sistema del sonno lento - talamo, ipotalamo anteriore e nuclei del rafe.
I barbiturici facilitano l'addormentamento e aumentano la durata totale del sonno. Lo schema del sonno è dominato dalle fasi II e III del sonno a onde lente, mentre le fasi superficiali I e la fase profonda IV del sonno a onde lente e del sonno REM sono ridotte. La mancanza di sonno REM ha conseguenze indesiderabili. È possibile lo sviluppo di nevrosi e persino di psicosi. La sospensione dei barbiturici è accompagnata da un'iperproduzione del sonno REM con frequenti risvegli, incubi e una sensazione di attività mentale incessante. Invece di 4 - 5 episodi di sonno REM per notte, si verificano 10 - 15 e persino 25 - 30 episodi. Quando si assumono barbiturici per 5-7 giorni, il ripristino della struttura fisiologica del sonno avviene solo dopo 5-7 settimane. I pazienti sviluppano dipendenza psicologica.
I barbiturici hanno effetti antiipossici, anticonvulsivanti e antiemetici. L'etaminal sodico viene iniettato in una vena per l'anestesia non inalatoria. Il fenobarbital è prescritto per l'epilessia.
I barbiturici sono forti induttori degli enzimi metabolici. Nel fegato raddoppiano la biotrasformazione degli ormoni steroidei, del colesterolo, degli acidi biliari, delle vitamine D, K, acido folico e farmaci con clearance metabolica. L'induzione è accompagnata dallo sviluppo di osteopatia simile al rachitismo, emorragia, anemia macrocitica, trombocitopenia e incompatibilità metabolica con la farmacoterapia combinata. I barbiturici aumentano l’attività dell’alcool deidrogenasi e dell’acido 8-aminolevulinico sintetasi. Quest'ultimo effetto è pericoloso a causa dell'esacerbazione della porfiria.
Nonostante l'effetto induttore, il fenobarbital subisce un accumulo materiale (emivita - 100 ore) e ha effetti collaterali sotto forma di sonnolenza, depressione, debolezza, compromissione della coordinazione dei movimenti, mal di testa, vomito. Il risveglio avviene in uno stato di lieve euforia, presto sostituito da irritabilità e rabbia. L'effetto collaterale dell'etaminale sodico è meno pronunciato.
I barbiturici sono controindicati in gravi malattie epatiche e renali, porfiria, miastenia grave, grave aterosclerosi cerebrale, miocardite, grave malattia coronarica malattie cardiache, tireotossicosi, feocromocitoma, adenoma prostatico, glaucoma ad angolo chiuso, alcolismo, intolleranza individuale. Nell'insonnia dolorosa provocano il delirio aumentando la percezione del dolore.
FARMACOTERAPIA PER L'INSONNIA
I termini "insonnia" o "insonnia" indicano disturbi nella quantità, qualità o tempi del sonno, che sono accompagnati da deterioramento del funzionamento psicofisiologico diurno - sonnolenza diurna, ansia, difficoltà di concentrazione, perdita di memoria, mal di testa mattutino, ipertensione arteriosa(principalmente mattina e diastolica). I fattori eziologici dell'insonnia sono molteplici: jet lag, stress, stato nevrotico, depressione, schizofrenia, abuso di alcol, malattie metaboliche endocrine, disturbi organici del cervello, dolore, sindromi patologiche durante il sonno (apnea, disturbi del movimento tipo di mioclono).
Sono note le seguenti varianti cliniche dell'insonnia:

• presomnico (presto) - difficoltà ad addormentarsi con prolungamento del tempo di insorgenza del sonno di oltre 30 minuti (a volte si formano "paura del letto", "rituali della buonanotte");
• intrasomnico (moderato) - frequenti risvegli notturni, dopo i quali il paziente non riesce ad addormentarsi per molto tempo, con una sensazione di sonno superficiale;
• post-sonnico (tardivo) - risvegli precoci dolorosi, quando il paziente, sentendosi privato del sonno, non riesce ad addormentarsi.

Circa il 60% delle persone lamenta difficoltà ad addormentarsi, il 20% risvegli precoci, il resto

• per entrambi i disturbi. I pazienti riferiscono di insonnia se la durata soggettiva del sonno è inferiore a 5 ore per tre notti consecutive o se la sua qualità è compromessa. In situazioni in cui la durata del sonno è normale, ma la sua qualità è cambiata, i pazienti percepiscono la loro condizione come se fosse normale
  insonnia. Con l'insonnia presomnia si verificano frequenti transizioni dagli stadi I e II del sonno a onde lente alla veglia. Nei pazienti con insonnia intrasomnica, il sonno a onde lente si sposta verso un registro superficiale con una diminuzione degli stadi profondi III e IV. Particolarmente difficile da sopportare è la predominanza della fase rapida nella struttura del sonno con incubi, sensazione di esaurimento e mancanza di riposo.

I principi di base della farmacoterapia per l’insonnia sono i seguenti:

• la terapia inizia con misure igieniche, psicoterapia, autorelax e l'uso di sedativi a base di erbe;
• preferire ipnotici con effetto breve (oxazepam, zopiclone, zolpidem, doxilamina);
• per l'insonnia episodica, i sonniferi vengono prescritti secondo necessità;
• si consiglia di prescrivere sonniferi in dosi minime in modo intermittente - a giorni alterni, due giorni, il terzo giorno, solo nei fine settimana;
• la durata del ciclo di terapia non deve superare le 3 - 4 settimane, se è richiesto un trattamento a lungo termine, vengono effettuate "vacanze dal farmaco" (interruzioni dalla prescrizione), i farmaci vengono interrotti entro 1 - 2 mesi, riducendo la dose del 25% per trimestre del periodo di sospensione;
• si raccomanda ai pazienti anziani di assumere sonniferi a metà dose, monitorando attentamente l'interazione dei sonniferi con altri farmaci, tenendo conto del deterioramento cognitivo, del prolungamento dell'emivita, di un maggiore rischio di cumulo, della sindrome da rinculo e della dipendenza dal farmaco ;
• in caso di apnea notturna non è consentito assumere sonniferi;
• Se la durata del sonno oggettivamente registrata è di almeno 6 ore, in caso di insoddisfazione soggettiva (percezione distorta del sonno o agnosia del sonno) si utilizza la psicoterapia al posto della farmacoterapia.

L'insonnia da presomnia viene trattata con maggior successo. Per accelerare il sonno si utilizzano benzodiazepine a breve durata d'azione (oxazepam) o nuovi sonniferi (zopiclone, zolpidem, doxilamina). Per l'insonnia intrasomnica con incubi e reazioni autonomiche, i neurolettici sedativi vengono utilizzati a piccole dosi (levomepromazina, tioridazina, clorprotixene, clozapina) e tranquillanti (sibazone, fenazepam). Il trattamento dei disturbi post-sonnia nei pazienti con depressione viene effettuato con l'aiuto di antidepressivi che hanno un effetto sedativo (amitriptilina). L'insonnia postsonnica sullo sfondo dell'aterosclerosi cerebrale viene trattata con ipnotici a lunga durata d'azione (nitrazepam, flunitrazepam) in combinazione con farmaci che migliorano l'afflusso di sangue al cervello (Cavinton, Tanakan).
Per l'insonnia dovuta allo scarso adattamento ai cambiamenti di fuso orario, è possibile utilizzare APIK MELATONIN, che contiene l'ormone della ghiandola pineale melatonina e vitamina B6 (piridossina). La secrezione naturale di melatonina aumenta con l'oscurità. Aumenta la sintesi di GABA e serotonina nel mesencefalo e nell'ipotalamo, è coinvolto nella termoregolazione, ha un effetto antiossidante, stimola il sistema immunitario (attiva gli aiutanti G, le cellule natural killer e la produzione di interleuchine). La piridossina favorisce la produzione di melatonina nella ghiandola pineale ed è necessaria per la sintesi del GABA e della serotonina. Quando prendi la melatonina apica, dovresti evitare l'illuminazione intensa. Il farmaco è controindicato nella leucemia, Malattie autoimmuni, diabete mellito, epilessia, depressione, gravidanza, allattamento al seno.
I sonniferi non vengono prescritti in regime ambulatoriale a piloti, conducenti di trasporti, operai edili che lavorano in quota, operatori che svolgono lavori di responsabilità e altre persone la cui professione richiede reazioni mentali e motorie rapide, nonché durante la gravidanza e l'allattamento.

AVVELENAMENTO DA FARMACI SONNI
Avvelenamento acuto
I derivati ​​delle benzodiazepine, avendo un ampio spettro di effetti terapeutici, raramente causano avvelenamenti acuti con esito fatale. In caso di avvelenamento si verificano prima allucinazioni e disturbi
si verificano l'articolazione, il nistagmo, l'atassia, l'atonia muscolare, quindi il sonno, il coma, la depressione respiratoria, la depressione cardiaca e il collasso.
Un antidoto specifico per ipnotici e tranquillanti di questo gruppo è l'antagonista del recettore delle benzodiazepine FLUMAZENIL (ANEXAT). Alla dose di 1,5 mg occupa il 50% dei recettori; 15 mg di flumazenil bloccano completamente il centro allosterico delle benzodiazepine nel complesso recettoriale GABAA. L'emivita del flumazenil è breve - 0,7 - 1,3 ore a causa dell'intensa biotrasformazione nel fegato. Il farmaco viene iniettato in vena lentamente, cercando di evitare i sintomi del “risveglio rapido” (eccitazione, disorientamento, convulsioni, tachicardia, vomito). In caso di avvelenamento con benzodiazepine ad azione prolungata, viene somministrato nuovamente. Il flumazenil nei pazienti con epilessia può causare un attacco di convulsioni, in caso di dipendenza dai derivati ​​​​delle benzodiazepine - sindrome da astinenza, in caso di psicosi - la loro esacerbazione.
L'avvelenamento da barbiturici è il più grave. Si verifica quando si verifica un sovradosaggio accidentale (automatismo del farmaco) o intenzionale (tentativo di suicidio). Il 20-25% delle persone ricoverate in un centro antiveleni terziario ha assunto barbiturici. La dose letale è di circa 10 dosi terapeutiche: per i barbiturici ad azione breve - 2

• 3 g, per barbiturici ad azione prolungata - 4 - 5 g.

Il quadro clinico dell'intossicazione da barbiturici è caratterizzato da una grave depressione del sistema nervoso centrale. Sintomi tipici gli avvelenamenti sono i seguenti:

• sonno che si trasforma in coma come anestesia, ipotermia, costrizione delle pupille (in caso di grave ipossia, le pupille si dilatano), inibizione dei riflessi - corneale, pupillare, doloroso, tattile, tendineo (in caso di avvelenamento con analgesici narcotici, i riflessi tendinei sono preservato e perfino rafforzato);
• depressione del centro respiratorio (diminuisce la sensibilità all'anidride carbonica e all'acidosi, ma non agli stimoli ipossici riflessi dai glomeruli carotidei);
• broncorrea con quadro di edema polmonare (aumento attività secretiva le ghiandole bronchiali non sono causate da un aumento influenza parasimpatica sui bronchi e non viene eliminato dall'atropina);
• alterata dissociazione dell'ossiemoglobina, ipossia, acidosi;
• indebolimento dell'attività cardiaca dovuto al blocco dei canali del sodio dei cardiomiociti e disturbi bioenergetici;
• collasso causato dall'inibizione del centro vasomotore, blocco dei recettori H-colinergici dei gangli simpatici e effetto antispasmodico miotropico sui vasi sanguigni;
• anuria a causa di ipotensione arteriosa.

Complicazioni di avvelenamento da barbiturici: atelettasia, polmonite, edema cerebrale, insufficienza renale, dermatomiosite necrotizzante. La morte avviene per paralisi del centro respiratorio.
In caso di emergenza, vengono eseguite misure di rianimazione volte ad accelerare l'eliminazione del veleno. Per l'avvelenamento con etaminale e altri barbiturici con clearance metabolica, la dialisi peritoneale è la più efficace. L'eliminazione dei barbiturici con clearance renale come il fenobarbital viene accelerata mediante emodialisi (l'eliminazione aumenta di 45-50 volte), emosorbimento e, con funzionalità renale preservata, diuresi forzata. Per diuresi forzata, carico idrico e somministrazione endovenosa diuretici (mannitolo, furosemide, bumetanide). Il diuretico osmotico mannitolo viene versato prima a filo, poi goccia a goccia in una soluzione di glucosio al 5% oppure soluzione salina cloruro di sodio alternativamente. I potenti diuretici furosemide e bumetanide vengono utilizzati in una soluzione di glucosio al 5%. Per correggere la composizione elettrolitica e il pH del sangue, vengono iniettati in vena cloruro di potassio e bicarbonato di sodio.
Il bicarbonato di sodio crea un ambiente alcalino nell'urina primaria, mentre i barbiturici, in quanto acidi deboli, si dissociano in ioni, perdono la loro solubilità nei lipidi e la loro capacità di

riassorbimento. La loro eliminazione accelera di 8 - 10 r

* Effetto sedativo (calmante) sul sistema nervoso centrale - si manifesta in dosi 5-10 volte inferiori rispetto ai sonniferi.

* Vasodilatatore, ipotensivo.

* Anticonvulsivanti (fenobarbital, cloralio idrato, ecc.)

* Effetto anestetico - in dosi superiori agli ipnotici (barbiturici).

* Effetto antispasmodico sugli organi muscolari lisci (barbiturici).

* Effetto potenziante su altri farmaci con proprietà simili (neurolettici), ecc.

* Causa l'"induzione" degli enzimi epatici microsomiali, che contribuisce all'inattivazione di altri farmaci - questo è caratteristico solo dei barbiturici.

Indicazioni per l'uso: disturbi del sonno, condizioni nevrotiche; COME anticonvulsivanti; malattia ipertonica ( fasi iniziali); per potenziare l'azione di neurolettici, analgesici, anestetici, ecc.

Effetti collaterali: crea dipendenza - questa complicazione a causa del fatto che con l'uso sistematico dei sonniferi loro effetto terapeutico si indebolisce e questo comporta la necessità di aumentare la dose del farmaco. Lo sviluppo della tolleranza è associato alla capacità di provocare l'induzione degli enzimi epatici microsomiali coinvolti nell'inattivazione di questi farmaci. L’assuefazione è trasversale. Per prevenire la dipendenza è necessario interrompere la terapia con sonniferi e non prescrivere questi farmaci senza indicazioni sufficienti.

Dipendenza- sviluppo della tossicodipendenza. L'uso incontrollato a lungo termine di sonniferi può causare dipendenza da essi, ad es. tossicodipendenza. Ciò si verifica più spesso con i farmaci ad azione breve e media. La probabilità di questa complicanza aumenta con l'aumentare della dose del farmaco. L'astinenza (astinenza dall'assunzione del farmaco) si manifesta con irritabilità, aggressività, insonnia, tremori o convulsioni. Potrebbero verificarsi vomito, calo della pressione sanguigna e delirio.

Il trattamento viene effettuato in ospedali psichiatrici speciali.

Reazioni allergiche sotto forma di eruzioni cutanee, l'ittero si manifesta nel 3-5% dei pazienti che assumono sistematicamente barbiturici (fenobarbital).

Classificazione dei sonniferi:

Derivati ​​delle benzodiazepine: nitrazepam (sin. eunoctin, radedorm), triazolam (somneton), flunitrazepam (roipnolo).

Derivati ​​dell'acido barbiturico (barbiturici) - fenobarbital, etaminal sodico, barbital sodico, ciclobarbital.

Sonniferi di altri gruppi: bromizal, metaqualone, zopyrone (imovan).

Nitrazepam - nitrazepam. sinonimi: eunoctin, berlidorm, radedorm.

Di proprietà farmacologiche vicino ai tranquillanti benzodiazepinici. Oltre all'effetto ipnotico, ha un effetto tranquillante, ansiolitico (anti-ansia), rilassante muscolare e anticonvulsivante.

Il meccanismo d'azione è dovuto alla capacità del farmaco di potenziare l'effetto inibitorio del GABA nelle sinapsi cerebrali, dovuto al legame del nitrozepam con specifici recettori delle benzodiazepine. Rafforza l'effetto di altri ipnotici e analgesici. Sotto l'influenza del nitrozepam, la profondità e la durata del sonno aumentano (fino a 6-8 ore).

Indicazioni per l'uso: vari tipi di insonnia; nevrosi, psicopatia; schizofrenia (in combinazione con altri farmaci); sindrome maniaco-depressiva, crisi epilettiche di grande male; per premedicazione.

Effetti collaterali: sonnolenza, letargia, scarsa coordinazione dei movimenti, mal di testa, stupore.

Controindicazioni: gravidanza, danni al fegato e ai reni, conducenti di trasporti. L'uso simultaneo di alcol è inaccettabile.

Dosaggio: come sonnifero - mezz'ora prima di coricarsi - 0,005-0,01 g; per i bambini: 0,00125-0,005 g per dose, a seconda dell'età.

Modulo per il rilascio: compresse da 0,005 e 0,01.

Barbiturici

L'acido barbiturico stesso non ha un effetto ipnotico; quando gli atomi di idrogeno nella posizione C 5 vengono sostituiti da radicali alchilici, si ottengono barbiturici con un effetto ipnotico pronunciato.

Il meccanismo dell'effetto ipnotico dei barbiturici è dovuto all'effetto inibitorio sull'attivazione della formazione reticolare del tronco cerebrale. Inoltre i barbiturici hanno un effetto stimolante sulle strutture GABAergiche. Il GABA è noto per essere un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale.

I barbiturici sono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale. Allo stesso tempo, vengono assorbiti più velocemente sali di sodio(etaminale sodico). La durata dell'azione dei barbiturici è determinata dal grado di legame (5-75%) con l'albumina plasmatica, nonché dalla conversione nel corpo e dal rilascio da esso. Penetrano facilmente attraverso le barriere ematoencefaliche e placentari e possono passare nel latte delle madri che allattano. La loro biotrasformazione avviene nel fegato e l'escrezione da parte dei reni.

I barbiturici si dividono in:

Farmaci ad azione prolungata: fenobarbital, barbital sodico, durata dell'effetto ipnotico - 7-8 ore.

Durata media dell'azione: etaminal sodico, ciclobarbital - 4-6 ore.

Quando reintrodotti nel corpo, i barbiturici possono accumularsi. Ciò è particolarmente pronunciato nei farmaci a lunga durata d'azione (fenobarbital) ed è associato alla loro lenta eliminazione dall'organismo. Sotto l'influenza dei barbiturici si verifica un deficit nella fase del sonno REM. Quando i farmaci vengono interrotti, si verifica il fenomeno del "rinculo" - letargia, affaticamento, reazioni psicomotorie compromesse, si sviluppa l'attenzione - questa condizione è anche chiamata effetto collaterale.

Fenobarbital - Fenobarbital

Ha proprietà sedative, ipnotiche, anticonvulsivanti e antispasmodiche.

Inoltre, è ampiamente utilizzato per l'epilessia, la corea e la paralisi spastica, perché più forte di altri barbiturici, riduce l'eccitabilità dei centri motori del cervello. Si sposa bene con preparati a base di belladonna, papaverina e altri farmaci antispastici e ipotensivi.

Dosaggio: come sonnifero - prescritto per via orale (per adulti) 0,1-0,2 g per dose. Il sonno avviene entro 30-60 minuti e dura fino a 8 ore. Bambini, a seconda dell'età, 0,005-0,0075 g per dose. Come sedativo e antispasmodico: 0,01-0,05 g 2-3 volte al giorno. Come anticonvulsivante (per l'epilessia) - per gli adulti, iniziando con una dose di 0,05 g 2 volte al giorno, aumentando gradualmente la dose fino alla cessazione delle convulsioni, ma non più di 0,6 g al giorno.

Effetti collaterali: oppressione generale aumento della sonnolenza, atassia, diminuzione della pressione sanguigna, eruzioni cutanee, alterazioni del sangue.

Controindicazioni: gravi danni al fegato e ai reni.

Dosi più elevate: per adulti per via orale - singola 0,2 g, giornaliera - 0,5 g.

Modulo per il rilascio: polvere, compresse da 0,05 e 0,1; per i bambini - 0,005.

Incluso nei seguenti farmaci: BELLATAMINAL, TEPAFILLINE, CORVALOL.

Etaminale sodico - aethaminalum-natrium

È usato come sedativo e ipnotico, meno spesso come anestetico.

Dosaggio: come sonnifero si prescrivono per via orale 0,1-0,2 g (per gli adulti) e 0,01-0,1 g per i bambini, a seconda dell'età. Può essere somministrato per via rettale in clisteri da 0,2-0,3 g. Somministrato per via endovenosa sotto forma di soluzione fresca sterile al 5% da 5-10 ml.

Modulo per il rilascio: polvere, compresse 0.1.

bromizzato - bromizovalum

Ha un effetto ipnotico calmante e debole (a grandi dosi).

Dosaggio: come sonnifero - 0,6-0,75 mezz'ora prima di coricarsi. Per l'insonnia, la corea e la pertosse, ai bambini vengono prescritti 0,3-0,1-0,05 g per dose, a seconda dell'età.

Modulo per il rilascio: polvere, compresse 0,3.

metaqualone - metaqalone- Sin.: dormogeno, motolone, dormotina.

Ha proprietà ipnotiche, sedative, anticonvulsivanti, potenzia l'effetto di analgesici e neurolettici.

Se assunto per via orale, il sonno avviene entro 15-30 minuti e dura 6-8 ore.

Dosaggio: assumere la compressa 0,5 ore prima di coricarsi.

Effetti collaterali: occasionalmente sintomi dispeptici.

Modulo per il rilascio: compresse 0,2 g.